TWI789355B - 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 - Google Patents

生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI789355B
TWI789355B TW106123557A TW106123557A TWI789355B TW I789355 B TWI789355 B TW I789355B TW 106123557 A TW106123557 A TW 106123557A TW 106123557 A TW106123557 A TW 106123557A TW I789355 B TWI789355 B TW I789355B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
quinolin
fluoro
difluorophenyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
TW106123557A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201805276A (zh
Inventor
趙建
韓相敦
金孫熙
世苗 王
運飛 朱
Original Assignee
美商克林提克斯醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 filed Critical 美商克林提克斯醫藥股份有限公司
Publication of TW201805276A publication Critical patent/TW201805276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI789355B publication Critical patent/TWI789355B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本文所闡述者係為生長抑制素(somatostatin)調節劑之化合物、製備該等化合物之方法、包括該等化合物之醫藥組合物及藥劑及使用該等化合物治療可受益於生長抑制素活性調節之病狀、疾病或病症之方法。

Description

生長抑制素(SOMATOSTATIN)調節劑及其用途
本文闡述作為生長抑制素(somatostatin)調節劑之化合物、製備該等化合物之方法、包括該等化合物之醫藥組合物及藥劑及使用該等化合物治療受益於調節生長抑制素活性之病狀、疾病或病症之方法。
生長抑制素係調控內分泌系統且經由與G蛋白偶合生長抑制素受體進行相互作用且抑制諸多二級激素之釋放來影響神經傳遞及細胞增殖之肽激素。已鑑別出6種亞型生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)且其係由5種不同生長抑制素受體基因所編碼。特定亞型生長抑制素受體或其組合之調節可吸引人地治療受益於調節生長抑制素活性之病狀、疾病或病症。
本文所闡述之化合物係生長抑制素調節劑化合物。在一些實施例中，本文所闡述之化合物調節一或多種亞型生長抑制素受體蛋白。在一些實施例中，本文所闡述之化合物調節兩種或更多種亞型生長抑制素受體蛋白。通常使用調配為積存注射物之生長抑制素肽類似物(例如奧曲肽(octreotide)及(pasireotide))來正規化激素濃度以用於治療GH分泌腺瘤、胰臟神經內分泌腫瘤及類癌腫瘤。不幸的是，該等類似物僅有效用於約一 半之GH腺瘤肢端肥大症患者，且類癌腫瘤患者通常因SST2A受體之內化及去敏化而變得對療法具有抗性。另外，該等肽藥物極其昂貴且需要頻繁之醫師辦公室訪視以進行可引起注射位點反應之疼痛注射。本文所闡述之化合物係在結構上不同於肽類似物之分子。本文所闡述之化合物係作為激素分泌之強力抑制劑之生長抑制素調節劑。
在一態樣中，本文闡述式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0004-1
其中：RA係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基或未經取代或經取代之環A，該環A係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環A經取代，則環A經1-2個Ra及0-2個Rb取代；Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經 取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；RB係未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基或未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環B經取代，則環B經1-2個Rc及0-2個Rd取代；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每一Rf獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1- C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R4及R6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；R7係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基或未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CR8R9-；L2係-CR10R11-或不存在；L3係-(CR12R13)t-或不存在；t為1或2；R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R5及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R5及R13與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R7及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經 取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在一態樣中，式(A)化合物具有式(I)結構或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0009-2
其中：環A係單環碳環、二環碳環、單環雜環或二環雜環；Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；m為1或2；n為0、1或2；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；環B係單環碳環、二環碳環、單環雜環或二環雜環；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未 經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每一Rf獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14 或-SO2N(R15)2；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R4及R6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；R7係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基或未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CR8R9-；L2係-CR10R11-或不存在；L3係-(CR12R13)t-或不存在；t為1或2； R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R5及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R5及R13與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R7及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2； 每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
本文亦闡述包括本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中，調配醫藥組合物以用於藉由靜脈內投與、皮下投與、經口投與、吸入、經鼻投與、經皮投與或經眼投與來投與哺乳動物。在一些實施例中，調配醫藥組合物以用於藉由經口投與來投與哺乳動物。在一些實施例中，醫藥組合物係呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏劑或洗劑。在一些實施例中，該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊形式。
本文亦闡述治療受益於調節生長抑制素受體活性之哺乳動物之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與小分子非肽基化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，經口投與小分子非肽基化合物。在一些實施例中，小分子非肽基化合物係如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。。在一些實施例中，小分子非肽基化合物係如本文所闡述之SSTR2調節劑或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，疾病或病狀係肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、眼部疾病或病狀、神經病變、腎病變、呼吸疾病或病狀、癌症、疼痛、神經退化疾病或病狀、發炎性疾病或病狀、精神病學疾病或病狀或其組合。
在任一上文所提及之態樣中係其他實施例，其中將有效量式(I)化合 物或其醫藥上可接受之鹽：(a)全身性投與哺乳動物；及/或(b)投與經口哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與哺乳動物；及/或(d)藉由吸入投與；及/或(e)藉由經鼻投與來投與；或及/或(f)藉由注射投與哺乳動物；及/或(g)局部投與哺乳動物；及/或(h)藉由眼部投與來投與；及/或(i)經直腸投與哺乳動物；及/或(j)非全身性或局部投與哺乳動物。
在任一上文所提及態樣中係包括有效量化合物之單一投與之其他實施例，包含將化合物每天投與一次或在一天內向哺乳動物投與化合物多次之其他實施例。在一些實施例中，以連續投藥時間表投與化合物。在一些實施例中，以連續日投藥時間表投與化合物。
在本文所揭示之任一實施例中，哺乳動物係人類。
在一些實施例中，將本文所提供之化合物經口投與人類。
提供製品，其包含包裝材料、位於包裝材料內之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及標記，該標記指示使用該化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、醫藥上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物來調節一或多種亞型生長抑制素受體蛋白或治療、預防或改善受益於調節一或多種亞型生長抑制素受體蛋白之疾病或病狀之一或多種症狀。
自下列詳細說明可明瞭本文所闡述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應理解，詳細說明及具體實例儘管指示具體實施例，但僅以闡釋性方式給出，此乃因熟習此項技術者自此詳細說明可明瞭涵蓋於本發明之精神及範圍內之各種變化及修改。
交叉參考
本申請案主張2016年7月14日提出申請之美國臨時專利申請案第62/362,493號及2016年10月21日提出申請之美國臨時專利申請案第62/411,338號之權益，該等申請案者中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。
關於聯邦贊助研究之聲明
本發明係由國家衛生研究院(National Institutes of Health)在美國政府支持下以SBIR許可號1R44NS092231-01來進行。
生長抑制素(SST)亦稱為生長素釋放抑制因子(SRIF)，其最初係以14-胺基酸肽形式自羊下丘腦所分離(Brazeau等人，Science 179,77-79,1973)。隨後分離出與14-胺基酸生長抑制素具有類似生物活性之N-末端延伸28-胺基酸肽(Pradayrol等人，FEBS Letters,109,55-58,1980；Esch等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,77,6827-6831,1980)。SST係由若干細胞類型因應於其他神經肽、神經傳遞質、激素、細胞介素及生長因子所產生之調節肽。SST經由內分泌及旁分泌路徑發揮作用以影響其靶細胞。許多該等效應與其他激素(最尤其係生長激素(GH))之分泌之抑制相關。其係藉由中樞神經系統(CNS)及腸中之眾多種細胞類型所產生且具有多種功能(包含調節生長激素(GH)、胰島素、升糖素以及許多其他抗增殖性激素之分泌)。
生長抑制素之該等多效性作用係由6種生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)調介。6種生長抑制素受體蛋白係由5種不同生長抑制素受體基因編碼(Reisine及Bell，Endocr Rev.16,427-442,1995；Patel及Srikant,Trends Endocrinol Metab 8,398-405,1997)。所有受體皆係GPCR超家族之A類亞群之成 員。SST2A受體係人類腫瘤中之最廣泛表現亞型且係阻抑GH分泌之顯性受體。除非另外陳述，否則術語SSTR2意指SSTR2a。
可選擇性調節任一生長抑制素受體亞型或其組合。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型選擇性調節任一生長抑制素受體亞型或其組合可用於各種臨床應用中。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型選擇性調節任一生長抑制素受體亞型可減少各種臨床應用中之不期望副效應。
舉例而言，調節SSTR2活性可調介來自垂體前葉之生長激素(GH)釋放及來自胰臟之升糖素釋放之抑制。SSTR2亦涉及許多其他生物功能，例如(但不限於)細胞增殖、傷害感受、發炎及血管生成。在一些實施例中，使用選擇性SSTR2調節劑來治療肢端肥大症、腸神經內分泌腫瘤、疼痛、神經病變、腎病變及發炎以及源自異常血管生長之視網膜病變。在一些其他實施例中，使用選擇性SSTR2調節劑來尤其治療關節炎、疼痛、癌症、發炎性腸病、刺激性腸症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、庫興氏病(Cushing’s disease)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群及眼部病症(例如年齡相關性黃斑退化(AMD)、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫及格雷夫斯眼病(Graves ophthalmology))。
在一些實施例中，SSTR4激動劑展現抗發炎性及抗傷害感受性效應。
在一些實施例中，SSTR3激動劑抑制胰島素分泌。
在一些實施例中，SSTR5激動劑抑制胰島素分泌。另外，SSTR5亦涉及調節生長激素之釋放。
生長抑制素肽及其受體亞型亦廣泛表現於腦中且其活性之破壞或減 弱可能涉及若干精神病學及神經退化疾病。舉例而言，腦皮質及海馬體中之生長抑制素濃度在精神分裂症中有所減小且此患者群中之大部分一致神經病理學發現之一係缺少表現生長抑制素之皮質抑制性中間神經元。生長抑制素亦高度表現於與發作有關之腦區域中且亦視為在癲癇中具有重要作用。生長抑制素濃度在阿茲海默氏病(Alzheimer’s)及帕金森氏病(Parkinson’s)患者之海馬體中有所降低，從而表明恢復其信號傳導可作為神經退化之潛在藥物靶。
在一態樣中，本文所闡述之化合物係SSTR2調節劑。在一些實施例中，本文所闡述之化合物相對於其他生長抑制素受體選擇性調節SSTR2之活性。
在一些實施例中，本文闡述適於經口投與需要使用生長抑制素調節劑進行治療之哺乳動物之化合物。
在一些實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑可用於寬範圍之治療應用中。在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來治療各種疾病或病狀，例如(但不限於)肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、視網膜病變及其他眼部病症、神經病變、腎病變、呼吸疾病、癌症、疼痛、神經退化疾病、發炎性疾病以及精神病學及神經退化病症。在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來治療哺乳動物之肢端肥大症。
在一些實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑抑制哺乳動物中之各種激素及營養因子之分泌。在一些實施例中，使用該等化合物來阻抑某些內分泌分泌物，例如(但不限於)GH、胰島素、升糖素及泌乳素。阻抑某些內分泌分泌物可用於治療諸如以下等病症：肢端肥大症；內 分泌腫瘤，例如類癌、胰腺瘤、胰島素瘤及升糖素瘤；或糖尿病及糖尿病相關病況(包含視網膜病變、神經病變及腎病變)。在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來阻抑胰臟、胃及腸中之外分泌分泌物、治療諸如胰臟炎、瘺管、出血潰瘍及與諸如AIDS或霍亂等疾病有關之腹瀉等病症。可藉由投與本文所闡述之化合物來治療之涉及營養因子(例如IGF-1，以及一些內分泌因子)之自分泌或旁分泌分泌之病症包含乳癌、前列腺癌及肺癌(小細胞及非小細胞表皮樣)以及肝細胞瘤、神經胚細胞瘤、結腸及胰臟腺癌(導管型)、軟骨肉瘤及黑色素瘤、糖尿病視網膜病變及與血管移植及血管成形術後再狹窄有關之動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，使用本文所闡述之生長抑制素受體調節劑來阻抑神經性發炎之媒介物(例如物質P或速激肽)，且可用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬、局部發炎(例如與曬傷、濕疹或其他搔癢源有關者)、發炎性腸病、刺激性腸症候群、過敏(包含氣喘及其他呼吸疾病)。在一些其他實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑用作中樞神經系統中之神經調節劑且可用於治療阿茲海默氏病及其他形式之失智症、疼痛及頭痛。在一些實施例中，本文所闡述之生長抑制素受體調節劑在涉及內臟血流之病症(包含硬化及食管靜脈曲張)中提供細胞保護。
化合物
式(A)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥上可接受之溶劑合物)係生長抑制素受體調節劑。在一些實施例中，式(A)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥上可接受之溶劑合物)係SSTR2受體調節劑。在一些實施例中，生長抑制素受體調節劑係生長抑制素受體激動劑。
在一態樣中，本文闡述式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0019-3
其中：RA係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基或未經取代或經取代之環A，該環A係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環A經取代，則環A經1-2個Ra及0-2個Rb取代；Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或- C(=NOR15)R15；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；RB係未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基或未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環B經取代，則環B經1-2個Rc及0-2個Rd取代；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經 取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每一Rf獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環； R4及R6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；R7係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基或未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CR8R9-；L2係-CR10R11-或不存在；L3係-(CR12R13)t-或不存在；t為1或2；R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R5及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R5及R13與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R7及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代 或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在式(A)化合物之一些實施例中：RA係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基或未經取代或經取代之環A，該環A係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環A經取代，則環A經1-2個Ra及0-2個Rb取代；Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未 經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；RB係未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基或未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環B經取代，則環B經1-2個Rc及0-2個Rd取代；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N； Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每一Rf獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R4及R6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；R7係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基或未經取代或經取代之C1- C6氟烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CR8R9-；L2係-CR10R11-或不存在；L3係-(CR12R13)t-或不存在；t為1或2；R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R5及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R5及R13與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R7及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環、經取代雜環烷基及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在一態樣中，式(A)化合物具有式(AI)結構或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0027-4
其中： RB係未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之二環碳環、未經取代或經取代之單環雜環或未經取代或經取代之二環雜環，其中若環B經取代，則環B經1-2個Rc及0-2個Rd取代。
在一態樣中，式(A)或式(AI)之化合物具有式(I)結構或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、非對映異構體混合物、對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0028-5
其中：環A係單環碳環、二環碳環、單環雜環或二環雜環；Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、- SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；m為1或2；n為0、1或2；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；環B係單環碳環、二環碳環、單環雜環或二環雜環；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N； Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每一Rf獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R4及R6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；R7係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基或未經取代或經取代之C1- C6氟烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CR8R9-；L2係-CR10R11-或不存在；L3係-(CR12R13)t-或不存在；t為1或2；R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R5及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R5及R13與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R7及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中：環A係單環碳環、二環碳環、單環雜環或二環雜環；Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；m為1或2；n為0、1或2；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未 經取代或經取代之5員或6員單環雜環；環B係單環碳環、二環碳環、單環雜環或二環雜環；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；每一Rf獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經 取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R4及R6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；R7係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基或未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CR8R9-；L2係-CR10R11-或不存在；L3係-(CR12R13)t-或不存在；t為1或2；R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R5及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環 碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R5及R13與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；或R7及R8與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之單環碳環或未經取代或經取代之單環雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個基團與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環； 每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
對於任一及所有實施例而言，取代基係選自所列示替代項之子組。舉例而言，在一些實施例中，m為1或2。在其他實施例中，m為1。在一些其他實施例中，m為2。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。
在一些實施例中，q為0、1或2。在一些實施例中，q為1或2。在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。
在一些實施例中，R4及R6各自獨立地選自由氫及-CH3組成之群；R7係氫、-CH3或-CH2CH3；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R8、R9、R10、R11、R12及R13各自獨立地選自由氫及-CH3組成之群。
在一些實施例中，L1不存在、係-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-；L2係-CH2-或不存在；L3係-CH2-、-CH2CH2-或不存在。在一些實施例中，L1係不存在或-CH2-；L2係-CH2-或不存在；L3係-CH2-、-CH2CH2-或不存在。
在一些實施例中，X係CRf；Y係CRf；且Z係CRf。
在一些實施例中，X係N；Y係CRf；且Z係CRf。
在一些實施例中，X係CRf；Y係N；且Z係CRf。
在一些實施例中，X係CRf；Y係CRf；且Z係N。
在一些實施例中，X係N；Y係N；且Z係CRf。
在一些實施例中，X係CRf；Y係N；且Z係N。
在一些實施例中，X係N；Y係N；且Z係N。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0037-6
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0038-7
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ic)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0038-8
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Id)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0039-9
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ie)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0039-10
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(If)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0040-11
在一些實施例中，Re係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；且每一Rf獨立地係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14。
在一些實施例中，Re係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每一Rf獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些實施例中，環A係單環碳環或單環雜環。
在一些實施例中，環A係單環碳環，其係苯基、C3-C6環烷基或C5-C6環烯基。
在一些實施例中，環A係苯基。
在一些實施例中，RA係
Figure 106123557-A0305-02-0041-12
。
在一些實施例中，RA係
Figure 106123557-A0305-02-0041-13
，係
Figure 106123557-A0305-02-0041-14
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0041-15
係
Figure 106123557-A0305-02-0041-16
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0041-17
係
Figure 106123557-A0305-02-0041-18
。
在一些實施例中，環A係環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0041-19
係
Figure 106123557-A0305-02-0041-20
，
Figure 106123557-A0305-02-0041-21
，
Figure 106123557-A0305-02-0041-22
，
Figure 106123557-A0305-02-0041-23
，或
Figure 106123557-A0305-02-0041-24
；n為0、1或2。
在一些實施例中，環A係二環碳環，其係萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。
在一些實施例中，環A係含有1-4個N原子及0或1個O或S原子之單環雜環或含有0-4 N個原子及1個O或S原子之單環雜環。
在一些實施例中，環A係單環雜環，其係呋喃基、吡咯基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，環A係單環雜環，其係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0042-25
係
Figure 106123557-A0305-02-0042-573
Figure 106123557-A0305-02-0042-27
，
Figure 106123557-A0305-02-0042-28
，
Figure 106123557-A0305-02-0042-29
，或
Figure 106123557-A0305-02-0042-30
，n為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0042-31
係
Figure 106123557-A0305-02-0042-32
，
Figure 106123557-A0305-02-0042-33
，或
Figure 106123557-A0305-02-0042-34
；n為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0042-35
係
Figure 106123557-A0305-02-0042-36
，
Figure 106123557-A0305-02-0042-37
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-38
Figure 106123557-A0305-02-0043-39
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-40
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-41
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-43
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-44
，或
Figure 106123557-A0305-02-0043-45
；n為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0043-47
係
Figure 106123557-A0305-02-0043-48
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-50
，
Figure 106123557-A0305-02-0043-46
Figure 106123557-A0305-02-0044-51
，
Figure 106123557-A0305-02-0044-52
，
Figure 106123557-A0305-02-0044-53
，
Figure 106123557-A0305-02-0044-54
，或
Figure 106123557-A0305-02-0044-55
；n為0、1或2。
在一些實施例中，環A係含有1-4個N原子及0或1個O或S原子之二環雜環或含有0-4個N原子及1個O或S原子之二環雜環。
在一些實施例中，環A係二環雜環，其係喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、
Figure 106123557-A0305-02-0044-445
啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮雜吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚酮基、異吲哚酮基或喹啉酮基。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2，且每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、- NR15C(=O)R14或-CH2NR15C(=O)R14；且每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；且每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14或-CH2NR15C(=O)R14；且每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、- CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2CH2OH；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3。
在一些實施例中，環B係單環碳環或單環雜環。
在一些實施例中，環B係單環碳環，其係苯基、C3-C6環烷基或C5-C6環烯基。
在一些實施例中，環B係苯基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0046-56
係
Figure 106123557-A0305-02-0046-57
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0046-58
係
Figure 106123557-A0305-02-0046-59
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0047-60
係
Figure 106123557-A0305-02-0047-61
，
Figure 106123557-A0305-02-0047-62
，
Figure 106123557-A0305-02-0047-63
，或
Figure 106123557-A0305-02-0047-64
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0047-65
係
Figure 106123557-A0305-02-0047-66
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0047-67
係
Figure 106123557-A0305-02-0047-68
。
在一些實施例中，環B係環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0047-69
係
Figure 106123557-A0305-02-0047-70
，
Figure 106123557-A0305-02-0047-71
，
Figure 106123557-A0305-02-0047-72
，或
Figure 106123557-A0305-02-0047-73
；q為0、1或2。
在一些實施例中，環B係二環碳環，其係萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。
在一些實施例中，環B係含有1-4個N原子及0或1個O或S原子之單環5員或6員雜環或含有0-4個N原子及1個O或S原子之單環雜環。
在一些實施例中，環B係單環5員或6員雜環，其係呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，環B係單環6員雜環，其係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0048-74
係
Figure 106123557-A0305-02-0048-76
Figure 106123557-A0305-02-0048-77
，或
Figure 106123557-A0305-02-0048-78
；q為0、1或2。在一些實施例 中，
Figure 106123557-A0305-02-0048-79
係
Figure 106123557-A0305-02-0048-80
，
Figure 106123557-A0305-02-0048-81
，或
Figure 106123557-A0305-02-0049-82
；q為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0049-83
係
Figure 106123557-A0305-02-0049-84
；q為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0049-85
係
Figure 106123557-A0305-02-0049-87
；q為0、1或2。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0049-88
係
Figure 106123557-A0305-02-0049-89
Figure 106123557-A0305-02-0050-92
Figure 106123557-A0305-02-0050-93
，
Figure 106123557-A0305-02-0050-94
，或
Figure 106123557-A0305-02-0050-95
；q為0、1或2。
在一些實施例中，RA係
Figure 106123557-A0305-02-0050-96
，
Figure 106123557-A0305-02-0050-97
，
Figure 106123557-A0305-02-0050-98
，
Figure 106123557-A0305-02-0050-91
Figure 106123557-A0305-02-0050-99
，
Figure 106123557-A0305-02-0050-100
，，
Figure 106123557-A0305-02-0050-101
或
Figure 106123557-A0305-02-0050-102
；q為0、1或2。
在一些實施例中，環B係含有1-4個N原子及0或1個O或S原子之二環雜環或含有0-4個N原子及1個O或S原子之二環雜環。
在一些實施例中，環B係二環雜環，其係喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、
Figure 106123557-A0305-02-0051-446
啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮雜吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚酮基、異吲哚酮基或喹啉酮基。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；且每一Rd獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、- NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C=N(R14)OR15或N(R15)SO2R14；且Rd獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之單環4-7員雜環、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)、-O-(未經取代或經取代之C1-C4雜烷基)、-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14或-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、- CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHOCH3、-C(=O)N(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-C(=NOCH3)H、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH(CF3)NH2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(=O)NHOCH3、-C(=NOCH3)H、-CH2C(=O)NH2、-NH2、NHCO2CH3、NHSO2CH3、NH(C=O)NHCH3、NH(C=O)NHOCH3、CH(CF3)NH2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經 取代之5員或6員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、CONH2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-CH(=NOCH3)、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2OCH3、-OCF3、-CH2OH、-C(=O)NH2、-CH2C(=O)NH2、-NH2、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或毗咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOCH3、NH2、NHCO2CH3、NH(C=O)NHOCH3、CH2(C=O)NH2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子 一起形成未經取代或經取代之5員單環雜環。
在一些實施例中，式(AI)化合物具有式(AII)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0055-103
其中：RB係未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之單環苯基或未經取代或經取代之吡啶基，其中若環B經取代，則環B經1-2個Rc及0-2個Rd取代。
在一些實施例中，式(AII)或式(I)之化合物具有式(II)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0056-104
其中：Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；m為1或2；n為0、1或2；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、 -CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；每一Rf獨立地係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基； R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R7係氫或未經取代或經取代之C1-C4烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CHR8-；L2係-CH2-或不存在；L3係-CH2-、-CH2CH2-或不存在；R7係氫或C1-C4烷基；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C16雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或 經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在式(II)化合物之一些實施例中：Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；m為1或2；n為0、1或2；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2； p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；每一Rf獨立地係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3及R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或C1-C2伸烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；R7係氫或未經取代或經取代之C1-C4烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之含N之 C2-C8雜環烷基；L1係不存在或-CHR8-；L2係-CH2-或不存在；L3係-CH2-、-CH2CH2-或不存在；R8係氫或C1-C4烷基；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環； 每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在一些實施例中，L2係-CH2-；L3係-CH2-。
在一些實施例中，L2不存在；L3係-CH2CH2-。
在一些實施例中，L2不存在；L3不存在。
在一些實施例中，L2係不存在；L3係-CH2-。
在一些實施例中，R1氫；R2係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R3係氫；R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、C1-C6烷基及C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形成鍵或-CH2-或-CH2CH2-；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4員至7員飽和含N雜環；R7係氫或C1-C4烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4員至7員含N之C2-C8雜環烷基。
在一些實施例中，R1氫；R2係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C6雜環烷基；R3係氫；R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R3及R5一起形 成鍵或-CH2-或-CH2CH2-；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4員至7員飽和含N雜環；R7係氫或C1-C4烷基；或R2及R7與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4員至7員含N之C2-C8雜環烷基。
在一些實施例中，R1氫；R2係氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之吡咯啶酮基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基；R3係氫；R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基；R7係氫、-CH3或-CH2CH3；或R2及R7與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未 經取代或經取代之吡咯啶酮基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R1氫；R2係氫、-CH3、-CH3CH3、-CH2CH2OCH3、CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之吡咯啶酮基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基；R3係氫；R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、或-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基；R7係氫、-CH3或-CH2CH3；或R2及R7與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代 或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之吡咯啶酮基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，L1不存在、係-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-。
在一些實施例中，L1不存在。
在一些實施例中，L1係-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-。在一些實施例中，L1係-CH2-。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0065-105
係
Figure 106123557-A0305-02-0065-106
，
Figure 106123557-A0305-02-0065-107
，
Figure 106123557-A0305-02-0065-108
或
Figure 106123557-A0305-02-0065-109
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0065-110
係
Figure 106123557-A0305-02-0066-111
或
Figure 106123557-A0305-02-0066-112
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0066-113
係
Figure 106123557-A0305-02-0066-114
或
Figure 106123557-A0305-02-0066-115
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0066-116
係
Figure 106123557-A0305-02-0066-117
或
Figure 106123557-A0305-02-0066-118
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0067-119
係
Figure 106123557-A0305-02-0067-120
或
Figure 106123557-A0305-02-0067-121
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0067-122
係
Figure 106123557-A0305-02-0067-123
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0067-124
係
Figure 106123557-A0305-02-0068-125
Figure 106123557-A0305-02-0068-126
，
Figure 106123557-A0305-02-0068-127
，
Figure 106123557-A0305-02-0068-128
，
Figure 106123557-A0305-02-0068-129
或
Figure 106123557-A0305-02-0068-130
。在一些實 施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0068-131
係
Figure 106123557-A0305-02-0068-132
或
Figure 106123557-A0305-02-0068-133
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0068-134
係
Figure 106123557-A0305-02-0068-135
，
Figure 106123557-A0305-02-0068-136
，
Figure 106123557-A0305-02-0068-137
或
Figure 106123557-A0305-02-0068-138
。在 一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0069-139
係
Figure 106123557-A0305-02-0069-140
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0069-141
係
Figure 106123557-A0305-02-0069-142
，
Figure 106123557-A0305-02-0069-143
，
Figure 106123557-A0305-02-0069-144
或
Figure 106123557-A0305-02-0069-145
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0069-146
係
Figure 106123557-A0305-02-0069-147
，其中環C係未經取代或經取代之含N之C2-C6雜環烷基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0069-148
係
Figure 106123557-A0305-02-0070-149
Figure 106123557-A0305-02-0070-150
，
Figure 106123557-A0305-02-0070-151
，
Figure 106123557-A0305-02-0070-152
，或
Figure 106123557-A0305-02-0070-153
。 在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0070-154
係
Figure 106123557-A0305-02-0070-155
，
Figure 106123557-A0305-02-0070-156
，或
Figure 106123557-A0305-02-0070-157
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0070-158
係
Figure 106123557-A0305-02-0071-159
，
Figure 106123557-A0305-02-0071-160
，或
Figure 106123557-A0305-02-0071-161
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0071-162
係
Figure 106123557-A0305-02-0071-163
Figure 106123557-A0305-02-0071-164
，
Figure 106123557-A0305-02-0071-165
，
Figure 106123557-A0305-02-0071-166
，或
Figure 106123557-A0305-02-0071-167
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0072-168
係
Figure 106123557-A0305-02-0072-170
，
Figure 106123557-A0305-02-0072-171
，或
Figure 106123557-A0305-02-0072-172
。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0072-173
係
Figure 106123557-A0305-02-0072-174
。在一些實施 例中，
Figure 106123557-A0305-02-0072-175
係
Figure 106123557-A0305-02-0072-176
。
在一些實施例中，式(AII)化合物具有式(A2)之下列結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0073-177
其中：Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；m為1或2；n為0、1或2；或若一個Ra及一個Rb位於環A之毗鄰原子上，則毗鄰Ra及Rb基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；RB係未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之吡啶基，其中若環B經取代，則環B經1-2個Rc及0-2個Rd取代；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未 經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、OH或-OR14；每一Rf獨立地係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基； 或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4-7員飽和含N雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2； 每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIIa)、式(AIIb)、式(AIIc)、式(AIId)、式(AIIe)、式(AIIf)之結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0076-444
Figure 106123557-A0305-02-0077-179
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIIa)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥。
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIIb)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥。
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIIc)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥。
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIId)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥。
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(IIe)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥。
在一些實施例中，式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIIf)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥。
在一些實施例中，Re係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每一Rf獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C=N(R14)OR15；且每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2或-CH2N(R15)2；且每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)或-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3。
在一些實施例中，每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或-CH2CH2OH；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、-OCF3。
在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0079-180
，
Figure 106123557-A0305-02-0079-181
，
Figure 106123557-A0305-02-0079-182
，或
Figure 106123557-A0305-02-0079-183
。
在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0080-184
。在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0080-185
。在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0080-186
。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2-C=N(R15)OR15或N(R15)SO2R14；且Rd獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之單環4-7員雜環、-CN、-OH、-O-(未經取代或經取代之C1-C4烷基)、-O-(未經取代或經取代之C1-C4雜烷基)、-O-(未經取代或經取代之C1-C4氟烷基)、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14或-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰 Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHOCH3、-C(=O)N(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH(CF3)NH2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(=O)NHOCH3、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-CH2C(=O)NH2、-NH2、NHCO2CH3、NHSO2CH3、NH(C=O)NHCH3、NH(C=O)NHOCH3、CH(CF3)NH2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
在一些實施例中，每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、 -CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-CONHCH3、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOCH3、NH2、NHCO2CH3、NH(C=O)NHOCH3、CH2(C=O)NH2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員單環雜環。
在一些實施例中，式(AI)、式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AIII)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0082-187
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物具有式(III)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0083-188
在一些實施例中，R7係氫或甲基。
在一些實施例中，式(AIII)化合物具有式(AIIIa)、式(AIIIb)、式(AIIIc)、式(AIIId)、式(AIIIe)、式(AIIIf)之結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0083-189
Figure 106123557-A0305-02-0084-190
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0084-191
係
Figure 106123557-A0305-02-0084-192
，
Figure 106123557-A0305-02-0084-193
，
Figure 106123557-A0305-02-0084-194
或
Figure 106123557-A0305-02-0084-195
。在其他實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0085-196
係
Figure 106123557-A0305-02-0085-197
或
Figure 106123557-A0305-02-0085-198
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0085-199
係
Figure 106123557-A0305-02-0085-200
。在其他實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0085-201
係
Figure 106123557-A0305-02-0085-202
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0085-203
係
Figure 106123557-A0305-02-0085-204
或
Figure 106123557-A0305-02-0085-205
。在其他實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0085-206
係
Figure 106123557-A0305-02-0085-207
。在一些實 施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0085-208
係
Figure 106123557-A0305-02-0085-209
。
在一些實施例中，R1氫；R2係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、 未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C6雜環烷基；R5各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4員至7員飽和含N雜環。
在一些實施例中，R1氫；R2係氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基；R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、或-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經 取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIa)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0087-210
在一些實施例中，式(AIII)化合物具有下列結構中之一者或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0087-211
Figure 106123557-A0305-02-0088-212
在一些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIb)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0088-213
在一些實施例中，式(AIII)化合物具有下列結構中之一者或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0089-214
在一些實施例中，R1係氫；且R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基或氧雜環丁基。在一些實施例中，R2係氫；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基或未經取代或經取代之六氫吡嗪基。
在一些實施例中，R1係氫；且R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基或氧雜環丁基。在一些實施例中，R2係氫。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物具有式(IV)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0090-215
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物具有式(V)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0090-216
在一些實施例中，R7係氫或甲基。
在一些實施例中，R8係氫或甲基或乙基。
在一些實施例中，式(AI)、式(AII)或式(A2)之化合物具有式(AV)結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0091-217
在一些實施例中，式(AV)化合物具有式(AVa)、式(AVb)、式(AVc)、式(AVd)、式(AVe)、式(AVf)之下列結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0091-218
Figure 106123557-A0305-02-0092-219
在一些實施例中，式(AV)化合物具有下列結構中之一者或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0093-220
在一些實施例中，式(AV)化合物具有下列結構中之一者或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物、個別對映異構體或前藥：
Figure 106123557-A0305-02-0094-222
在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0094-223
；R1氫；R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、環丁基或第三丁基或氧雜環丁基； R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0095-224
或
Figure 106123557-A0305-02-0095-225
；R1氫；R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、環丁基或第三丁基或氧雜環丁基；R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，Ra係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；Rb係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或- OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOCH3、-NH2、-NHCO2CH3、-NH(C=O)NHOCH3、-CH2(C=O)NH2；Re係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；R1氫；R2係氫；R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成未經取代或經取代之單環6員雜環選自未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基或未經取代或經取代之六氫吡嗪基。
在一些實施例中，Ra係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3或-OCF3；Rb係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-OCH3、-OCF3、-CONH2、-C(C=NOH)H、-C(C=NOCH3)H；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-OCH3、-OCF3；R1氫；R2係氫；R5係氫；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成未經取代或經取代之嗎啉基。
在一些實施例中，R1係氫；且R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2- 羥乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-甲基胺基乙基、2-二甲基胺基乙基、2-羧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、3-羧基丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、環丁基或氧雜環丁基。在一些其他實施例中，R1係氫；且R2係甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、環丁基或第三丁基或氧雜環丁基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基或未經取代或經取代之六氫吡嗪基。
在一些實施例中，R1係氫；且R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-甲基胺基乙基、2-二甲基胺基乙基、2-羧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、3-羧基丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、環丁基或氧雜環丁基。在一些其他實施例中，R1係氫；且R2係甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、環丁基或第三丁基或氧雜環丁基。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0097-226
係如表1、表2、表3或表4中所闡述之A。
在一些實施例中，R3係氫。
在一些實施例中，R5係氫、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2CH2CH3、-S(=O)CH3、-S(=O)CH2CH3、-S(=O)CH(CH3)2、-S(=O)CH2CH2CH3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-S(=O)2CH(CH3)2、-S(=O)2CH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CN、甲基、乙基、氟乙基、正丙基、氟丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或環丁基。在一些實施例中，R5係氫、氟或甲氧基。
在一些實施例中，RA係
Figure 106123557-A0305-02-0098-227
。在一些實施例中，RA係 如表1、表2、表3或表4中所闡述之
Figure 106123557-A0305-02-0098-228
。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0098-229
係如表1、表2、表3或表4中所闡述之
Figure 106123557-A0305-02-0098-230
。
在一些實施例中，RB係
Figure 106123557-A0305-02-0098-231
。在一些實施例中，RB係如 表1、表2、表3或表4中所闡述。在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0098-232
係如表1、表2、表3或表4中所闡述之RB。
在一些實施例中，Re係如表1中所闡述。
在一些實施例中，
Figure 106123557-A0305-02-0099-233
係如表1、表2、表3或表4中所闡述之A。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物具有下列結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
Figure 106123557-A0305-02-0099-234
其中，Ra、Rb、A及RB係如表1、表2、表3或表4中所闡述；Re係如表1中所闡述。
在一些實施例中，Ra、Rb、A、RB及Re係如表1中所闡述。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物具有下列結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
Figure 106123557-A0305-02-0099-235
其中，Ra、Rb、A及RB係如表1、表2、表3或表4中所闡述。
在一些實施例中，Ra、Rb、A及RB係如表2中所闡述。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物具有下列結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
Figure 106123557-A0305-02-0100-236
其中，Ra、Rb、A及RB係如表1、表2、表3或表4中所闡述。
在一些實施例中，Ra、Rb、A及RB係如表3中所闡述。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物具有下列結構或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
Figure 106123557-A0305-02-0100-237
其中，Ra、Rb、A及RB係如表1、表2、表3或表4中所闡述。
在一些實施例中，Ra、Rb、A及RB係如表4中所闡述。
本文涵蓋上文對於各個變量所闡述基團之任一組合。在本說明書通 篇中，熟習該領域之技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
實例性式(I)化合物包含下列各表中所闡述之化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0101-238
Figure 106123557-A0305-02-0102-239
Figure 106123557-A0305-02-0103-240
Figure 106123557-A0305-02-0104-241
Figure 106123557-A0305-02-0105-242
Figure 106123557-A0305-02-0106-243
Figure 106123557-A0305-02-0107-244
Figure 106123557-A0305-02-0108-245
Figure 106123557-A0305-02-0109-246
表1中之化合物命名如下：1-1：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0109-447
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-2：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0109-448
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-3：1-[6,7-二氯-3-(3,5-二甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0109-449
啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；1-4：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0109-450
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-5：3-{4-[反式-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0109-451
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺； 1-6：3-{4-[順式-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-452
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-7：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-453
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-8：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-454
啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-9：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-455
啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-10：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-456
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-11：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-457
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-12：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-458
啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-13：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-459
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-14：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-460
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-15：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-462
啉-3-基]-5-氟苯甲醯胺；1-16：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-463
啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-17：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0110-464
啉-6-基]- 2-羥基苯甲腈；1-18：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-465
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-19：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-466
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-20：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-467
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-21：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-468
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-22：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-469
啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-23：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-471
啉-6-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-24：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-472
啉-6-基]-6-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-25：3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0111-473
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-26：3-{4-[反式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-474
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-27：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-475
啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-28：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0111-476
啉-6-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮； 1-29：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0112-477
啉-6-基]-6-氟苯酚；1-30：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0112-478
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-31：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-479
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-32：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-480
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-33：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-481
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-34：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0112-482
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺1-35：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-483
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-36：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-484
啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-37：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-485
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-38：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-486
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-39：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0112-487
啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-40：3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶- 1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0113-488
啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-41：3-{4-[反式-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-489
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-42：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-490
啉-6-基]吡啶-2-甲醯胺；1-43：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-491
啉-6-基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺；1-44：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-492
啉-6-基]吡啶-4-甲醯胺；1-45：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-493
啉-6-基]-6-氟-3-甲基苯酚；1-46：3-{4-[(3S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-494
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-47：3-{4-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-496
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-48：3-{4-[順式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-498
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-49：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-499
啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-50：3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基}
Figure 106123557-A0305-02-0113-500
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-51：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0113-501
啉-6-基}-2-羥基苯甲腈； 1-52：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-502
啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-53：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-503
啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-54：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-504
啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-55：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-505
啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；1-56：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-506
啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；1-57：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-507
啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；1-58：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0114-508
啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈。
在一些實施例中，本文提供表1中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
Figure 106123557-A0305-02-0114-247
Figure 106123557-A0305-02-0115-248
Figure 106123557-A0305-02-0116-249
Figure 106123557-A0305-02-0117-250
Figure 106123557-A0305-02-0118-251
Figure 106123557-A0305-02-0119-252
Figure 106123557-A0305-02-0120-253
Figure 106123557-A0305-02-0121-254
Figure 106123557-A0305-02-0122-255
Figure 106123557-A0305-02-0123-256
Figure 106123557-A0305-02-0124-257
Figure 106123557-A0305-02-0125-258
Figure 106123557-A0305-02-0126-259
Figure 106123557-A0305-02-0127-260
Figure 106123557-A0305-02-0128-261
Figure 106123557-A0305-02-0129-262
Figure 106123557-A0305-02-0130-263
Figure 106123557-A0305-02-0131-264
Figure 106123557-A0305-02-0132-265
Figure 106123557-A0305-02-0133-266
Figure 106123557-A0305-02-0134-267
Figure 106123557-A0305-02-0135-268
Figure 106123557-A0305-02-0136-269
Figure 106123557-A0305-02-0137-270
Figure 106123557-A0305-02-0138-271
Figure 106123557-A0305-02-0139-272
Figure 106123557-A0305-02-0140-273
Figure 106123557-A0305-02-0141-274
Figure 106123557-A0305-02-0142-275
Figure 106123557-A0305-02-0143-276
Figure 106123557-A0305-02-0144-277
Figure 106123557-A0305-02-0145-278
Figure 106123557-A0305-02-0146-279
Figure 106123557-A0305-02-0147-280
Figure 106123557-A0305-02-0148-281
Figure 106123557-A0305-02-0149-282
Figure 106123557-A0305-02-0150-283
Figure 106123557-A0305-02-0151-284
Figure 106123557-A0305-02-0152-285
Figure 106123557-A0305-02-0153-286
Figure 106123557-A0305-02-0154-287
Figure 106123557-A0305-02-0155-288
Figure 106123557-A0305-02-0156-289
Figure 106123557-A0305-02-0157-290
Figure 106123557-A0305-02-0158-291
Figure 106123557-A0305-02-0159-292
Figure 106123557-A0305-02-0160-293
表2中之化合物命名如下：2-1：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-2：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-3：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-4：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}苯甲腈；2-5：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯甲腈；2-6：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯酚；2-7：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-甲醯胺；2-8：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-9：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-10：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟 -2-羥基苯甲腈；2-11：1-[3-(3,5-二氯苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-12：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-13：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-14：3-{4-[3-(胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；2-15：3-{4-[3-(胺基甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-16：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-17：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-18：3-(4-{3-[(乙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈。2-19：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-20：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-21：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-22：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉- 6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-23：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-24：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-氟乙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-25：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(丙-2-基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-26：3-(4-{3-[(乙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟苯甲醯胺；2-27：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-28：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-氟丙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-29：3-(4-{3-[(環丙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-30：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-31：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-32：3-{4-[3-(胺基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-33：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧雜環丁-3-基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈； 2-34：3-(4-{3-[(環戊基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-35：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(嗎啉-4-基甲基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-36：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(六氫吡嗪-1-基甲基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-37：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(噁烷-4-基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-38：2-(4-{3-[(乙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-6-氟-3-甲基苯酚；2-39：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-40：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-41：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(1-羥基丁-2-基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-42：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-43：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-44：3-[4-(3-{[乙基(2-羥乙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-45：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧雜環戊烷-3-基)胺基] 甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-46：3,6-二氟-2-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}喹啉-6-基]苯酚；2-47：3-(4-{3-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-48：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-49：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-50：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(六氫吡啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-51：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羥基丙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-52：2,6-二氟-4-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}喹啉-6-基]苯酚；2-53：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-羥基丙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-54：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-羥基丙基)胺基]甲基}氮雜環丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-55：4-氟-6-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}喹啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-56：2-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸； 2-57：4-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}丁酸；2-58：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-59：3-{4-[(3R,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-60：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-61：3-{4-[(3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-62：3-{4-[(3R,4S)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-63：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-64：乙酸2-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酯；2-65：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲腈；2-66：3-{4-[(3R,4S)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-67：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1,3-二羥基丙-2-基)氧基]苯甲醯胺；2-68：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基] 喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-69：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-70：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-71：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-72：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-73：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈；2-74：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-75：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈；2-76：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲醯胺；2-77：2-胺基-3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯甲腈；2-78：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-79：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-[(乙氧基亞胺基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈； 2-80：6-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-81：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-[-(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-82：3-(4-{3-[(1S)-1-胺基丙基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-83：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-84：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-85：6-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-甲醯胺；2-86：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}甲烷磺醯胺；2-87：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲腈；2-88：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯酚；2-89：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-90：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-91：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3-氟-5-甲 氧基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-92：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六-氫吡啶-3-甲腈；2-93：反式-4-胺基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-乙炔基-2-羥基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸丙-2-基酯；2-94：順式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-95：3-{4-[反式-4-胺基-3-(2-羥基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-96：3-{4-[順式-4-胺基-3-(2-羥基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-97：3-{4-[反式-4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-98：3-{4-[順式-4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-99：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-100：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-101：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-102：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈； 2-103：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-104：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-105：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-106：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-107：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-108：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-109：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-110：2-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-111：2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-112：2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-113：順式-4-胺基-1-[6-(3,5-二氟-2-羥基-6-甲基苯基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-醇；2-114：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4- 氟-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-115：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-116：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-117：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-3,4-二氟-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-118：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4-氟-6-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-119：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-120：順式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-121：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-122：順式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-123：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-124：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯；2-125：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氰基吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯； 2-126：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-127：1-(6-{3-氯-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-128：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯甲腈；2-129：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-130：1-(6-{3-氯-2-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-131：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯甲腈；2-132：1-{6-[3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-胺；2-133：1-{6-[2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-3-氟苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-胺；2-134：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-3,4-二氟苯酚；2-135：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯-3,4-二氟苯酚；2-136：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-4-氟苯酚；2-137：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6- 氯苯酚；2-138：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯苯酚2-139：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；2-140：1-(2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；2-141：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氯-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-142：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-2-酮；2-143：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-144：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯酚；2-145：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸；2-146：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲醯胺；2-147：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羥基苯甲腈；2-148：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯； 2-149：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺；2-150：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯酚；2-151：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N,N-二甲基六氫吡啶-3-甲醯胺；2-152：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-153：N-[(2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亞甲基]羥基胺；2-154：N-[(2-{4-[(反式)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)亞甲基]羥基胺；2-155：N-[(2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亞甲基]羥基胺；2-156：4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；2-157：4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑-5-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；2-158：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-159：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-160：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲 氧基苯基)喹啉-6-基}-3,4,6-三氟苯酚；2-161：1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-(2,3,5-三氟-6-羥基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-醇；2-162：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-羥基吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；2-163：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯基}-3-甲氧基脲；2-164：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；2-165：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-166：1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-167：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯；2-168：1-(6-{5-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-169：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-胺；2-170：(反式)-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-171：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯； 2-172：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；2-173：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-174：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；2-175：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；2-176：1-(6-{5-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-177：4-胺基-5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；2-178：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-胺；2-179：2-胺基-3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟苯甲腈；2-180：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-181：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-胺；2-182：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯；2-183：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6- 基]-5-氟吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-184：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯；2-185：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}胺基甲酸甲酯；2-186：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；2-187：4-胺基-5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；2-188：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-[(羥基亞胺基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-189：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；2-190：3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-191：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-192：1-(6-{5-氯-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-193：3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-194：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈； 2-195：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-196：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-197：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-198：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-199：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3,3-二甲脲；2-200：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{6-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-201：碳酸2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基酯甲酯；2-202：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]-6-甲基苯基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-203：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-4-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-204：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-205：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-206：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6- 基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-207：1-(2-{4-[順式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；2-208：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲基脲；2-209：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-210：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-211：1-[6-(3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-212：1-{4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-甲氧基脲；2-213：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-214：N-{4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}胺基甲酸甲酯；2-215：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-216：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(丙-2-基氧基)脲；2-217：反式-1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-甲氧基六氫吡啶-4-胺； 2-218：N-(2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-氰基苯基)胺基甲酸甲酯；2-219：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-220：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-221：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-222：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；2-223：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟苯基}-3-甲氧基脲；2-224：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-225：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-226：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-227：順式-4-胺基-1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇；2-228：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-乙氧基脲；2-229：1-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-6-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]-1-甲基- 1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-230：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-2-甲氧基乙醯胺；2-231：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氰基甲氧基)苯甲腈；2-232：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-233：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)脲；2-234：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；2-235：N-(2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)胺基甲酸甲酯；2-236：1-(2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；2-237：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；2-238：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)脲；2-239：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-240：1-{4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]苯基}-3-甲氧基脲； 2-241：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-溴-3,4-二氟苯酚；2-242：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈；2-243：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-244：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；2-245：4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；2-246：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；2-247：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；2-248：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇；2-249：4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-胺；2-250：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-3-胺；2-251：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-羥基吡啶-4-甲腈；2-252：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯 基)喹啉-6-基}-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈；2-253：N-[(4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)亞甲基]羥基胺2-254：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羥基吡啶-3-甲腈；2-255：4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}嘧啶-5-胺；2-256：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-4-醇；2-257：4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-258：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；2-259：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-2-醇；2-260：N-[(4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)亞甲基]羥基胺；2-261：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氟吡啶-4-甲腈；2-262：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；2-263：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-醇； 2-264：N-[(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亞甲基]羥基胺；2-265：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-3-胺；2-266：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-4-胺；2-267：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-環丙基吡啶-4-胺；2-268：4-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-5-胺；2-269：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；2-270：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(嗎啉-3-基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-271：3-[3-(3,5-二氟苯基)-4-[3-(嗎啉-3-基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-272：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-胺；2-273：1-(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲；2-274：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-乙炔基吡啶-4-胺；2-275：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯 基)喹啉-6-基}-4-氯吡啶-3-胺；2-276：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-環丙基吡啶-3-胺；2-277：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺；2-278：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧雜環丁-3-基)苯酚；2-279：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧雜環丁-2-基)苯酚；2-280：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧雜環丁-3-基)吡啶-3-胺；2-281：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧雜環丁-2-基)吡啶-3-胺；2-282：3-胺基-2-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(嗎啉-3-基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]吡啶-4-甲腈；2-283：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-胺；2-284：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲氧基吡啶-3-胺；2-285：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-286：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚； 2-287：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；2-288：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；2-289：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；2-290：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；2-291：(5-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；2-292：(5-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；2-293：3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；2-294：3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；2-295：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；2-296：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；2-297：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；2-298：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二 氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；2-299：3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-300：3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈。
在一些實施例中，本文提供表2中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
Figure 106123557-A0305-02-0186-294
Figure 106123557-A0305-02-0187-295
Figure 106123557-A0305-02-0188-296
表3中之化合物命名如下：
3-1：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟苯甲醯胺；
3-2：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；
3-3：4-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-4：5-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-5：6-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-6：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氯-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；
3-7：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2-羥基苯甲腈；
3-8：2-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟苯酚。
3-9：6-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-10：6-{8-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-11：4-{8-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基}-6-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-12：4-{8-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-1H,2H,3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
在一些實施例中，本文提供表3中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
表4：
Figure 106123557-A0305-02-0190-297
Figure 106123557-A0305-02-0191-298
Figure 106123557-A0305-02-0192-299
Figure 106123557-A0305-02-0193-300
Figure 106123557-A0305-02-0194-301
Figure 106123557-A0305-02-0195-302
Figure 106123557-A0305-02-0196-303
Figure 106123557-A0305-02-0197-304
Figure 106123557-A0305-02-0198-305
表4中之化合物命名如下：4-1：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈；4-2：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈；4-3：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-4：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈；4-5：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-6：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-7：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈； 4-8：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-9：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-10：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-11：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-12：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-13：5-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；4-14：5-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；4-15：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-16：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-17：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-18：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-19：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3- 氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-20：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-21：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-22：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-23：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-24：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-25：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-26：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-27：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-28：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-29：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-30：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈； 4-31：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-32：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-33：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-34：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-35：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-36：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-37：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-38：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-39：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-40：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-41：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-42：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3- 氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-43：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-44：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-45：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-46：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺。
在一些實施例中，本文提供表4中所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本文所闡述之化合物係呈醫藥上可接受之鹽之形式。具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物亦包含於本發明範圍內。另外，本文所闡述之化合物可以非溶合形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶合形式存在。本文所呈現化合物之溶合形式亦視為本文所揭示之化合物。
本文所用之「醫藥上可接受」係指材料(例如載劑或稀釋劑)不會消除化合物之生物活性或性質且相對無毒性，亦即將材料投與個體而不引起不期望生物效應或以有害方式與組合物中所含之任一組分相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指由以下組成之治療活性劑形式：治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子之組合，或在替代實施例中治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子之組合。Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use.國際純化學及應用化學聯合會 (International Union of Pure and Applied Chemistry),Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl及C.G.Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA,2002。醫藥鹽通常較非離子物質更加可溶且可更迅速溶於胃及腸液中且由此可用於固體劑型中。另外，因其溶解性通常隨pH而變化，故可選擇性溶於消化道之一部分或另一部分中，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣來操縱。同樣，因成鹽分子可與中性形式達成平衡，故可調節生物膜中之通過性。
在一些實施例中，藉由使式(I)化合物與酸進行反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物(亦即游離鹼形式)係鹼性且與有機酸或無機酸發生反應。無機酸包含(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包含(但不限於)1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基水楊酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天門冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid、decanoic acid)；己酸(caproic acid、hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid、octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環拉酸(cyclamic acid)；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖醛酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；苦杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；撲酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；水楊酸；癸二 酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一烯酸。
在一些實施例中，將式(I)化合物製備為氯鹽、磷酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。
在一些實施例中，藉由使式(I)化合物與鹼進行反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物係酸性且與鹼發生反應。在該等情況下，式(I)化合物之酸性質子由金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子)代替。在一些情形下，本文所闡述之化合物與有機鹼(例如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺、二環己基胺、參(羥甲基)甲胺)進行配位。在其他情形下，本文所闡述之化合物與胺基酸(例如(但不限於)精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成鹽。用於與化合物形成鹽之可接受無機鹼包含酸性質子，包含(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及諸如此類。在一些實施例中，將本文所提供之化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽或銨鹽。
應理解，所提及醫藥上可接受之鹽包含溶劑加合形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)進行結晶過程期間形成。在溶劑係水時形成水合物，或在溶劑係醇時形成醇合物。本文所闡述化合物之溶劑合物係在本文所闡述製程期間方便地製得或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式存在。
本文所闡述之方法及調配物包含使用具有式(I)結構之化合物之N-氧化物(若適當)或醫藥上可接受之鹽以及具有相同類型活性之該等化合物的 活性代謝物。
在一些實施例中，式(I)化合物之有機基團(例如烷基、芳香族環)上之位點易於發生各種代謝反應。在有機基團上納入適當取代基將減少、最小化或消除此代謝路徑。在具體實施例中，適於減小或消除芳香族環對代謝反應之易感性之取代基係(僅舉例而言)鹵素、氘、烷基、鹵代烷基或氘代烷基。
在另一實施例中，本文所闡述之化合物係以同位素方式(例如使用放射性同位素)或藉由另一方式(包含(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記)來標記。
本文所闡述之化合物包含同位素標記之化合物，除一或多個原子由原子量或質量數不同於自然界中常見原子量或質量數之原子代替外，該等化合物與本文所呈現各種式及結構中所列舉之化合物相同。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P及33P。在一態樣中，經同位素標記之本文所闡述化合物(例如納入諸如3H及14C等放射性同位素者)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。在一態樣中，使用同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或改變代謝路徑以減少不期望代謝物或降低劑量需求。
在一些實施例中，式(I)化合物擁有一或多個立體中心且每一立體中心以R或S構形獨立存在。舉例而言，在一些實施例中，在存在一個立體中心時，式(I)化合物以R構形存在。在其他實施例中，在存在一個立體中心時，式(I)化合物以S構形存在。在一些實施例中，在存在兩個立體中心 時，式(I)化合物以RR構形存在。在一些實施例中，在存在兩個立體中心時，式(I)化合物以RS構形存在。在一些實施例中，在存在兩個立體中心時，式(I)化合物以SS構形存在。在一些實施例中，在存在兩個立體中心時，式(I)化合物以SR構形存在。
本文所呈現之化合物包含所有非對映異構體、個別對映異構體、阻轉異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包含所有順式、反式、順位、反位、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當混合物。
若期望，則藉由諸如以下等方法來獲得個別立體異構體：立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體或藉由非對掌性或對掌性層析管柱分離非對映異構體或在適當溶劑或溶劑混合物中結晶及重結晶。在某些實施例中，可藉由以下方式將式(I)化合物製備為其個別立體異構體：使該化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑進行反應以形成一對非對映異構化合物/鹽；分離該等非對映異構體；且回收光學純之個別對映異構體。在一些實施例中，使用本文所闡述化合物之共價非對映異構體衍生物來拆分式(I)化合物之個別對映異構體。在另一實施例中，藉由分離/拆分技術基於溶解性差異來分離式(I)化合物之非對映異構體。在其他實施例中，藉由層析或藉由形成非對映異構鹽且藉由重結晶或層析或其任一組合來分離式(I)化合物之立體異構體。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些實施例中，藉由立體選擇性合成來獲得立體異構體。
可藉由使用對掌性超臨界流體層析(SFC)或對掌性高效液相層析 (HPLC)自外消旋混合物分離個別對映異構體。在一些實施例中，藉由使用對掌性SFC或對掌性HPLC來使本文所闡述之對映異構體彼此分離。在一些實施例中，使用對掌性SFC或對掌性HPLC將包含一或多個對掌性中心之式(I)化合物(例如包含部分反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基之式(I)化合物)分離成個別對映異構體。可利用眾多種條件及適宜管柱。
Daicel多醣對掌性固定相(CSP)係用於對掌性SFC分離之管柱。在一些實施例中，可使用Daicel分析型經固定及塗覆CHIRALPAK及CHIRALCEL HPLC管柱進行SFC分析。
在一些實施例中，在4個主要固定相(CHIRALPAK IA、IB、IC及ID)及4個主要經塗覆管柱(CHIRALPAK AD及AS及CHIRALPAK OD及OJ)使用不同濃度之有機改質劑來篩選使用SFC管柱之適合性。可利用各種管柱相，包含(但不限於)OD及OJ、OX及OZ氯化相及多種基於補充纖維素之CHIRALCEL相(包含OA、OB、OC、OF、OG及OK)。
涵蓋用於分離對映異構體之對掌性選擇劑之非限制性實例包含直鏈澱粉參(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)、纖維素參(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)、纖維素參(3,5-二氯苯基胺基甲酸酯)、直鏈澱粉參(3-氯苯基胺基甲酸酯)、直鏈澱粉參(3,5-二氯苯基胺基甲酸酯)、直鏈澱粉參(3-氯、4-甲基苯基胺基甲酸酯)、直鏈澱粉參((S)-α-甲基苄基胺基甲酸酯)、直鏈澱粉參(5-氯-2-甲基苯基胺基甲酸酯)、纖維素參(4-甲基苯甲酸酯)、纖維素參(4-氯-3-甲基苯基胺基甲酸酯)及纖維素參(3-氯-4-甲基苯基胺基甲酸酯)。
涵蓋用於分離對映異構體之對掌性管柱之非限制性實例包含CHIRALPAK IA SFC、CHIRALPAK AD-H SFC、CHIRALPAK IB SFC、CHIRALCEL OD-H SFC、CHIRALPAK IC SFC、CHIRALPAK ID SFC、CHIRALPAK IE SFC、CHIRALPAK IF SFC、CHIRALPAK AZ-H SFC、CHIRALPAK AS-H SFC、CHIRALPAK AY-H SFC、CHIRALCEL OJ-H SFC、CHIRALCEL OX-H SFC及CHIRALCEL OZ-H SFC。
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物製備為前藥。「前藥」係指在活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常有用之原因在於，在一些情況下，其比母體藥物更易於投與。其可(例如)具有口服投與之生物可用度，而母體藥物則沒有。另外或或者，前藥亦較母體藥物在醫藥組合物中具有改良之溶解性。在一些實施例中，對前藥進行設計以增強有效水溶性。前藥之實例係(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與但然後發生代謝水解以提供活性實體之本文所闡述化合物。前藥之又一實例係與酸基團結合之短肽(聚胺基酸)，其中該肽經代謝而展現活性部分。在某些實施例中，在活體內投與後，前藥以化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或過程以酶促方式代謝成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。
本文所闡述之化合物之前藥包含(但不限於)酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷基氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、席夫鹼(Schiff base)、胺基酸偶聯物、磷酸酯及磺酸酯。例如參見Design of Prodrugs,Bundgaard,A.編輯，Elseview,1985及Method in Enzymology,Widder,K.等人編輯；Academic,1985，第42卷，第309-396頁；Bundgaard,H.「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，1991，第5章，第113-191頁；及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一者皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，使用本文所揭示化合物中之羥基來形成前藥，其中將羥基納入醯氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、醣酯、醚及諸如此類中。在一些實施例中，本文所揭示化合物中之羥基係前藥，其中然後使羥基在活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，使用羧基來提供酯或醯胺(亦即前藥)，然後使酯或醯胺在活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，將本文所闡述化合物製備為烷基酯前藥。
本文所闡述化合物之前藥形式包含於申請專利範圍之範圍內，其中前藥在活體內代謝而產生如本文所闡述之式(I)化合物。在一些情形下，一些本文所闡述化合物係另一衍生物或活性化合物之前藥。
在一些實施例中，以適宜方式對羥基、胺基及/或羧酸基團中之任一者實施官能化以提供前藥部分。在一些實施例中，前藥部分係如上文所闡述。
在一些實施例中，取代基在本文所闡述化合物上之身份及放置會幫助最小化不期望活性。舉例而言，在一些實施例中，不期望活性包含不期望hERG抑制。在一些實施例中，與缺乏羥基及毗鄰氰基、存在羥基但不含毗鄰氰基或存在氰基但不含毗鄰羥基時相比，該兩個基團在芳香族環上之存在會顯著減小不期望hERG抑制。舉例而言，在一些實施例中，在RB係經取代或未經取代之2-羥基-3-氰基苯基時，觀察到不期望hERG抑制顯著減小。
在額外或其他實施例中，本文所闡述之化合物在投與有需要之有機 體時經代謝而產生代謝物，然後利用該代謝物產生期望效應(包含期望治療效應)。
本文所揭示化合物之「代謝物」係化合物代謝時所形成該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」涉及化合物代謝時所形成化合物之生物活性衍生物。本文所用之術語「代謝」係指有機體改變特定物質之過程(包含(但不限於)水解反應及由酶催化之反應)之總和。因此，酶可使化合物產生特定結構改變。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子轉移至芳香族醇、脂肪醇、羧酸、胺及游離硫氫基上。本文所揭示化合物之代謝物視情況藉由下列方式進行鑑別：將化合物投與宿主並分析來自宿主之組織試樣，或將化合物與肝細胞在活體外一起培育並分析所得化合物。
化合物之合成
使用標準合成技術或使用業內已知方法與本文所闡述方法之組合來合成本文所闡述之式(I)化合物。
除非另外指示，否則採用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學等習用方法。
使用標準有機化學技術(例如闡述於(例如)March’s Advanced Organic Chemistry，第6版，John Wiley and Sons,Inc中者)來製備化合物。可採用用於本文所闡述合成轉變之替代反應條件，例如改變之溶劑、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一些實施例中，如反應圖A中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖A
Figure 106123557-A0305-02-0211-306
使用芳基乙腈在BCl3及AlCl3存在下對苯胺實施夫裡德耳-誇夫特醯化(Friedel-Crafts acylation)可形成化合物I。使化合物I與NaNO2在強酸(例如HCl)存在下進行反應以形成
Figure 106123557-A0305-02-0211-444
啉-4-醇，且隨後使用POCl3實施氯化以形成化合物II。使用相應環狀胺在Et3N或DIEA存在下實施親核芳香族取代可得到化合物III。藉由使用RBB(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0211-445
酸酯進行有機金屬偶合反應(例如鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction))來引入RB且隨後使用適當去保護方法(例如酸)去除所有保護基團以產生化合物IV。
在一些其他實施例中，如反應圖B中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖B：
Figure 106123557-A0305-02-0212-307
使用NaNO2在強酸(例如HCl)存在下處理市售1-(2-胺基-5-溴苯基)乙酮以形成
Figure 106123557-A0305-02-0212-447
啉-4-醇，且隨後實施溴化以形成化合物V。在回流條件下於POCl3/PCl5存在下將化合物V轉化成化合物VI。使用相應環狀胺在Et3N或DIEA存在下實施親核芳香族取代可產生化合物VII。使用RBB(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0212-448
酸酯及RA(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0212-449
酸酯實施兩個連續但選擇性之鈴木-宮浦反應且隨後使用適當去保護方法(例如酸)去除所有保護基團以形成化合物IV。亦在去保護之後或在去保護之前藉由SN2反應或還原胺化(若R2係氫)引入用於IV之R2之烷基、經取代烷基或氧雜環丁基。或者，藉由Negishi偶合反應(使用相應鋅試劑)或Buchwald-Hartwig胺化或親核芳香族取代(使用相應環狀飽和胺在Et3N存在下)來引入RA。
在一些其他實施例中，如反應圖C中所概述來合成中間體VIII。
反應圖C
Figure 106123557-A0305-02-0213-308
使化合物VII與雙(頻哪醇)二硼在鈀觸媒(例如Pd2dba3)及配體(例如X-Phos)存在下進行反應以形成
Figure 106123557-A0305-02-0213-451
酸酯VIIa，且隨後使用RBX(X=Cl、Br、OTf或I)實施選擇性鈴木-宮浦反應以形成化合物VIII。遵循反應圖B中自VIII至IV之相同途徑，製備最終期望化合物。
在一些實施例中，如反應圖D中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0213-309
藉由在Et3N或DIEA存在下用相應環狀胺親核置換氯來使化合物IX轉化成化合物X。使用RBB(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0213-452
酸酯實施選擇性鈴木-宮浦反應可產 生XI，其亦藉由兩步驟序列經由形成
Figure 106123557-A0305-02-0214-453
酸酯(Xa)且使用RBX(X=Cl、Br或I)實施選擇性鈴木-宮浦反應來製備。使用RA(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0214-454
酸酯實施鈴木-宮浦反應且使用適當去保護方法(例如酸)去除所有保護基團可形成化合物XII。
在一些實施例中，如反應圖E中所闡述使用V作為起始材料來製備本文所闡述之化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0214-310
藉由親核芳香族取代使用相應環狀胺在Et3N或DIEA存在下來將化合物IX轉化成化合物XIII。使用RBB(OH)2及RAB(OH)2實施兩個連續但選擇性之鈴木-宮浦反應，且隨後使用適當去保護方法(例如酸)去除所有保護基團以形成化合物XIV。若需要，則可在R2係氫之XIII中引入R2取代，XIII可與R2X(X=Br、I、OMs、OTf)在強鹼(例如NaH下)發生反應。若需要，則亦可在R2係氫之XIV中引入R2取代。可使用還原試劑(例如NaBH(OAc)3或NaBH4)且使用醛或酮實施還原胺化以提供R2取代之XIV。
在一些實施例中，如反應圖F中所闡述來製備本文所闡述之化合物。
反應圖F
Figure 106123557-A0305-02-0215-311
藉由兩步驟序列經由在回流條件下於6N HCl中對XV實施去甲基化且使用三氟甲磺酸酐在鹼存在下形成三氟甲磺酸酯來製備化合物XVI。化合物XVI與RBB(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0215-455
酸酯發生選擇性鈴木-宮浦反應以產生XVII。藉由親核芳香族取代使用相應環狀胺在Et3N存在下來將化合物XVII轉化成化合物XVIII。使用RA(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0215-456
酸酯實施鈴木-宮浦反應且使用適當去保護方法(例如酸)去除所有保護基團可形成化合物XIX。
在一些實施例中，如反應圖G中所闡述來製備本文所闡述之化合物XIX。
反應圖G
Figure 106123557-A0305-02-0216-312
藉由選擇性親核芳香族取代使用相應環狀胺在Et3N存在下且藉由鈴木-宮浦反應使用RA(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0216-457
酸酯來將化合物XV轉變成XX。藉由兩步驟序列經由在回流條件下於6N HCl中對XX實施去甲基化且使用三氟甲磺酸酐在鹼存在下形成三氟甲磺酸酯來製備化合物XXI。使用RBB(OH)2實施鈴木-宮浦反應且使用適當去保護方法(例如酸)去除所有保護基團來形成化合物XIX。
在一些實施例中，如反應圖H中所闡述來製備本文所闡述之化合物XIV。
Figure 106123557-A0305-02-0217-313
藉由選擇性親核芳香族取代使用相應環狀胺在Et3N存在下來將化合物IX轉變成XXII，且使用RB(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0217-458
酸酯且然後使用RA(OH)2或其
Figure 106123557-A0305-02-0217-459
酸酯實施兩個連續但選擇性之鈴木-宮浦反應，隨後使用熟知方法將游離醇基團轉化成溴化物或甲磺酸酯，然後使用R2R1NH置換該基團以產生XIV(若需要，則可對RB、R2或R1上之保護基團實施去保護)。
在一些實施例中，將自上文所提及方法獲得之化合物製備為外消旋或非對映異構體混合物。在一些其他實施例中，藉由使用常用對掌性分離方法(例如對掌性HPLC、對掌性超臨界流體層析系統(SFC)、模擬移動床層析(SMB)及諸如此類)來分離化合物之外消旋混合物以獲得光學純(或光學富集)異構體。
在一些其他實施例中，藉由使用結晶方法或常用非對掌性層析方法(例如矽膠層析)或對掌性層析方法(例如對掌性HPLC、對掌性超臨界流體層析系統(SFC)、模擬移動床層析(SMB)及諸如此類)來分離化合物之非對映異構體混合物以獲得光學純(或光學富集)異構體。
在一些實施例中，如實例中所概述來合成本文所闡述之化合物。
某些術語
除非另外陳述，否則本申請案中所用之下列術語皆具有下文所給出之定義。術語「包含(including)」以及其他形式(例如「包含(include、 includes及included)」)之使用不具有限制性。本文所用之各部分標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所闡述標的物。
如本文中所使用，C1-Cx包含C1-C2、C1-C3......C1-Cx。僅舉例而言，稱為「C1-C6」之基團指示，在該部分中存在1至6個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C1-C4烷基」指示在烷基中具有1至4個碳原子，亦即，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
「烷基」係指脂肪族烴基。烷基係具支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C1-C10烷基。每當其在本文中出現時，諸如「1至10個」等數值範圍係指所給範圍中之每一整數；舉例而言，「1至10個碳原子」意指該烷基係由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至高達且包含10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。在一些實施例中，烷基係C1-C6烷基。在一態樣中，烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。典型烷基包含(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基。任一上文所提及之單價烷基可藉由自烷基去除第二氫原子而變成伸烷基。在一些實施例中，伸烷基係C1-C6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基係C1-C4伸烷基。典型伸烷基包含(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及諸如此類。在一些實施例中，伸烷基係-CH2-。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基)xHy基團，其中x為0且y為2，或其中x為1且y為1，或其中x為2且y為0。
「羥基烷基」係指一個氫原子由羥基代替之烷基。在一些實施例中，羥基烷基係C1-C4羥基烷基。典型羥基烷基包含(但不限於)-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH及諸如此類。
「胺基烷基」係指一個氫原子由胺基代替之烷基。在一些實施例中，胺基烷基係C1-C4胺基烷基。典型胺基烷基包含(但不限於)-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2及諸如此類。
術語「烯基」係指存在至少一個碳-碳雙鍵之烷基類型。在一實施例中，烯基具有式-C(R)=CR2，其中R係指烯基之剩餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R係H或烷基。在一些實施例中，烯基選自乙烯基(亦即乙烯基)、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及諸如此類。烯基之非限制性實例包含-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CHCH3及-CH2CH=CH2。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳三鍵之烷基類型。在一實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R係H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。炔基之非限制性實例包含-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合)之烷基。雜烷基在雜烷 基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一態樣中，雜烷基係C1-C6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基係包含1-2個選自O、N(例如-NH-或-N(C1-C4烷基)-)及S之雜原子之C1-C6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基係包含1-2個O原子之C1-C6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基係C1-C4雜烷基。實例性雜烷基包含(但不限於)-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2SH、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SCH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2及諸如此類。在一些實施例中，雜烷基係-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH2OCH3。
術語「芳香族」係指具有含有4n+2個π電子之離域π電子之平面環，其中n係整數。術語「芳香族」包含碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳香族」)(例如吡啶)。該術語包含單環或稠合環多環(亦即共用毗鄰環原子對之環)基團。
術語「碳環(carbocyclic或carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子皆為碳原子之環或環系統。因此，該術語將碳環與環主鏈含有至少一個不同於碳之原子之「雜環(heterocyclic ring或heterocycle)」區分開來。在一些實施例中，碳環係單環碳環或二環碳環。在一些實施例中，碳環係單環碳環。碳環係非芳香族或芳香族。非芳香族碳環係飽和或部分不飽和的。在一些實施例中，碳環係二環碳環。在一些實施例中，二環碳環之兩個環中之至少一者係芳香族。在一些實施例中，二環碳環之兩個環皆係芳香族。碳環包含芳基及環烷基。
如本文中所使用，術語「芳基」係指形成環之每一原子皆為碳原子之芳香族環。在一態樣中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基係C6-C10芳基。端視結構，芳基係單自由基或雙自由基(亦即伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂肪族、非芳香族基團，其中形成環之原子(亦即骨架原子)中之每一者皆為碳原子。在一些實施例中，環烷基係螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳香族環稠合，且附接點位於並非芳香族環碳原子之碳處。環烷基包含具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降莰基及二環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基係C3-C6環烷基。
術語「鹵基」或替代地「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基係氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子代替之烷基。在一態樣中，氟烷基係C1-C6氟烷基。
術語雜環「(heterocycle或heterocyclic)」係指在環中含有1至4個雜原子之雜芳香族環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之每一雜原子係選自O、S及N，其中每一雜環基團在其環系統中具有3至10個原子，且條件係任一環皆不含兩個毗鄰O或S原子。非芳香族雜環基(亦稱為雜環烷基)包含在其環系統中具有3至10個原子之環且芳香族雜環基包含在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包含苯并稠合環系統。非芳香族雜環基之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶酮 基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異二氫吲哚-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹嗪基。芳香族雜環基之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、
Figure 106123557-A0305-02-0222-446
啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。前述基團係C-附接(或C-連接)或N-附接(若可能)。舉例而言，衍生自吡咯之基團包含吡咯-1-基(N-附接)或吡咯-3-基(C-附接)。另外，衍生自咪唑之基團包含咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆係N-附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆係C-附接)。雜環基包含苯并稠合環系統。非芳香族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代，例如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，二環雜環之兩個環中之至少一者係芳香族。在一些實施例中，二環雜環之兩個環皆係芳 香族。
術語「雜芳基」或替代地「雜芳香族」係指包含一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。雜芳基之闡釋性實例包含單環雜芳基及二環雜芳基。單環雜芳基包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包含吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、
Figure 106123557-A0305-02-0223-460
啉、酞嗪、喹唑啉、喹喏啉、1,8-萘啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基係C1-C9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係C1-C5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，二環雜芳基係C6-C9雜芳基。
術語「雜環烷基」係指環烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合)之環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係環氧乙基、氮丙啶基、氧雜環丁基、噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。術語雜環烷基亦包含所有環形式之碳水化合物，包含(但不限於)單醣、二 醣及寡醣。在一態樣中，雜環烷基係C2-C10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係C4-C10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子、0-2個O原子及0-1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子或兩個部分之間之化學鍵，此時認為由鍵接合之原子係較大子結構之一部分。在一態樣中，在本文所闡述基團係鍵時，所提及基團不存在，由此可在剩餘鑑別基團之間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分通常視為包埋於分子中或附加至分子上之化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意指，所提及基團視情況經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4烷基)、-S(=O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(=O)C1-C4烷基及-S(=O)2C1-C4烷基。在一些實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3及-OCF3。在一些實施例中， 經取代基團經前述基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂肪族碳原子(非環或環狀)上之可選取代基包含側氧基(=O)。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之一般健康無持續性不利效應。
本文所用之術語「調節」係指直接或間接與靶相互作用以改變靶活性，其包含(僅舉例而言)增強靶活性、抑制靶活性、限制靶活性或擴展靶活性。
如本文所使用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之分子。相互作用包含(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係激動劑。
本文所用之術語「投與(administer、administering、administration)」及類似用語係指可用於使得能夠將化合物或組合物遞送至生物作用之期望位點之方法。該等方法包含(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包含靜脈內注射、皮下注射、腹膜腔內注射、肌內注射、血管內注射或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟知可用於本文所闡述之化合物及方法之投與技術。在一些實施例中，經口投與本文所闡述之化合物及組合物。
本文所用之術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包含該等藥劑以相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。
本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病狀之一或多種症狀減輕一定程度之所投與藥劑或化合物的量。結果包含減少疾病之體徵、症狀或病因及/或緩解生物系統之任何其他期望變 化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需要之包括本文所揭示化合物之組合物之量。任一個別情形中之適宜「有效」量皆係視情況使用諸如劑量漸增研究等技術來測定。
如本文中所使用，術語「增強(enhance或enhancing)」意指增加期望效應之效力或延長其持續時間。因此，就增強治療藥劑之效應而言，術語「增強」係指增加其他治療藥劑對系統之效應之效力或延長其持續時間之能力。本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療藥劑在期望系統中之效應之量。
本文所用之術語"醫藥組合"意指自混合或組合一種以上活性成分產生之產品，且包含活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意指將活性成分(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助試劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指將活性成分(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助試劑作為單獨實體同時、並行或依序投與患者而無具體間隔時間限制，其中該投與在患者體內提供有效量之兩種化合物。後者亦適用於混合劑療法，例如投與三種或更多種活性成分。
術語「製品」及「套組」係作為同義詞來使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包含(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類、非人類靈長類，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包含齧齒動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。在一態樣中，哺乳動物係人類。
本文所用之術語「治療(treat、treating或treatment)」包含緩解、減 弱或改善疾病或病狀之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病狀，例如預防性及/或治療性阻止疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、使疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀所引起之狀況或使疾病或病狀之症狀終止。
醫藥組合物
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物調配成醫藥組合物。以習用方式使用一或多種有利於將活性化合物處理成在醫藥上使用之製劑之醫藥上可接受之非活性成分來調配醫藥組合物。合適調配物端視所選投與途徑而定。本文所闡述醫藥組合物之概述參見(例如)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯之Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物單獨投與或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與。可藉由任一使得能夠將化合物遞送至作用位點之方法來投與本文所闡述之化合物及組合物。該等方法包含(但不限於)經由以下方式進行遞送：腸途徑(包含經口、胃或十二指腸饋送管、直腸栓劑及直腸灌腸)、非經腸途徑(注射或輸注，包含動脈內、心內、真皮內、十二指腸內、髓內、肌內、骨內、腹膜腔內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經 皮、經黏膜、舌下、經頰及局部(包含皮上、真皮、灌腸、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、陰道)投與，但最適宜途徑可取決於(例如)接受者之病狀及病症。僅舉例而言，可藉由(例如)手術期間之局部輸注、局部施加(例如乳霜或軟膏劑)、注射、導管或植入來將本文所闡述之化合物局部投與需要治療之區域。亦可藉由直接注射於患病組織或器官之位點來進行投與。
在一些實施例中，適於經口投與之醫藥組合物呈現為以下形式：離散單元，例如膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之活性成分；粉劑或粒劑；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實施例中，活性成分呈現為濃注、舐劑或膏糊。
可經口使用之醫藥組合物包含錠劑、由明膠製成之推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之密封軟膠囊。錠劑可藉由壓製或模製視情況與一或多種輔助成分一起製得。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓縮自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該活性成分視情況可與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。經模製錠劑可藉由在適宜機器中模製利用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。在一些實施例中，該等錠劑經包覆或刻痕且經調配以緩慢或受控釋放其活性成分。所有用於經口投與之調配物皆應具有適於該投與之劑量。推合式膠囊可含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之摻合物。在軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣藥丸核心具有適宜包衣。出於此目的，可使用濃醣溶液，其可視 情況含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯啶酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。亦可將染料或顏料添加至錠劑或醣衣藥丸包衣中以供鑑別或描述不同活性化合物劑量組合。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由注射(例如藉由濃注或連續輸注)進行非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型存在，例如存於安瓿(ampoule)或於多劑量容器中，同時添加有防腐劑。該等組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸乳劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)呈現，且可以粉劑形式儲存或儲存於冷凍亁燥(凍亁)條件下，從而僅需在即將使用之前添加無菌液體載劑(例如鹽水或無菌無熱原水)。臨時注射溶液及懸浮液可自先前所闡述之種類之無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。
適於非經腸投與之醫藥組合物包含活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。適宜親脂溶劑或媒劑包含脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或三甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有能增加該懸浮液黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。視情況，懸浮液亦可含有適宜穩定劑或增加該等化合物之溶解度之試劑以容許製備高濃度溶液。
醫藥組合物亦可調配為儲積製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如經皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。因此，舉例而言，化合物可使用適 宜聚合或疏水性材料(例如作為於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂調配，或作為微溶衍生物(例如作為微溶鹽)。
對於經口腔或舌下投與而言，組合物可採用以習用方式調配之錠劑、菱形錠劑、軟錠或凝膠形式。該等組合物可在矯味基質(例如蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包括活性成分。
可經局部(亦即藉由非全身投與)來投與醫藥組合物。此包含將本發明化合物外部施加至表皮或頰腔及將此一化合物滴注至耳朵、眼睛及鼻子中，從而化合物不顯著進入血流中。與之相比，全身投與係指經口、靜脈內、腹膜腔內及肌內投與。
適於局部投與之醫藥組合物包含適於滲透穿過皮膚到達發炎位點之液體或半液體製劑(例如凝膠、擦劑、洗劑、乳霜、軟膏劑或膏糊)及適於投與眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。對於局部投與而言，活性成分可包括0.001%至10% w/w(例如1重量%至2重量%)之調配物。
自吹入器、霧化器、加壓包或遞送氣溶膠噴霧之其他便利構件來便利地遞送用於藉由吸入投與之醫藥組合物。加壓包可包括適宜推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體。在加壓氣溶膠之情形下，劑量單位可藉由提供閥門以遞送計量量來確定。或者，對於藉由吸入或吹入投與而言，醫藥製劑可採用乾粉組合物形式，例如化合物及適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以可藉助吸入器或吹入器投與粉末之單位劑型呈現，例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包。
應理解，除上文特別提及之成分外，本文所闡述之化合物及組合物亦可包含業內習用於所論述調配物類型之其他試劑，舉例而言，適於經口 投與者可包含矯味劑。
投藥方法及治療方案
在一實施例中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來製備用於治療受益於調節生長抑制素活性之哺乳動物之疾病或病狀的藥劑。治療需要治療之哺乳動物中本文所闡述之任一疾病或病狀之方法涉及以治療有效量向該哺乳動物投與包含至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物的醫藥組合物。
在某些實施例中，投與含有本文所闡述化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在治療性應用中，將該等組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病或病狀之至少一種症狀之量投與已患疾病或病狀之患者。對於此應用有效之量取決於疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷。可藉由包含(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定治療有效量。
在預防性應用中，將含有本文所闡述化合物之組合物投與易感染特定疾病、病症或病狀或另外具有特定疾病、病症或病狀風險之患者。此一量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，確切量亦取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。在用於患者中時，對於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。在一態樣中，預防性治療包含向先前經歷所治療疾病之至少一種症狀且目前正緩解之哺乳動物投與包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀復發。
在患者病狀未改善之某些實施例中，遵醫囑長期(亦即較長時間段，包含貫穿患者生命持續時間)投與化合物以改善或以其他方式控制或限制 患者疾病或病狀之症狀。
在患者病狀得以改良後，視需要投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低至可保持疾病、病症或病狀改良之水準。然而，在某些實施例中，任一症狀復發時，患者需要長期間歇治療。
對應於此一量之給定藥劑之量可根據諸如以下等因素而變化：特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物之特徵(例如體重)，但亦根據該病例之特定情況來確定，包含(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、所治療病狀及所治療哺乳動物。
一般而言，成年人類治療所採用之劑量通常在0.01mg/天至2000mg/天範圍內。在一實施例中，期望劑量可便利地以單一劑量或分開劑量同時或以適當間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次分劑量。
在一實施例中，適於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01mg/kg/體重至約50mg/kg/體重。在一些實施例中，根據關於個體治療方案之多個變量，日劑量或劑型中之活性量比本文指定範圍低或高。在各個實施例中，日劑量及單位劑量根據多個變量而變化，該等變量包含(但不限於)所用化合物之活性、所治療之疾病或病狀、投與方式、各個體之要求、所治療疾病或病狀之嚴重程度及醫師之判斷。
藉由標準醫藥程序來測定細胞培養物或實驗動物中之該等治療方案之毒性及治療功效，包含(但不限於)測定LD50及ED50。毒性與治療效果間之劑量比係治療指數，並且將其表示為LD50與ED50之比率。在某些實施例中，將自細胞培養物分析及動物研究獲得之數據用於調配用於哺乳動物(包含人類)中之治療有效之日劑量範圍及/或治療有效單位劑量量。在一些 實施例中，本文所闡述化合物之日劑量量在包含具有最小毒性之ED50之循環濃度範圍內。在某些實施例中，根據所採用劑型及所利用投與途徑，日劑量範圍及/或單位劑量量在此範圍內有所變化。
在上文所提及之態樣中之任一者中係其他實施例，其中將有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：(a)全身性投與哺乳動物；及/或(b)經口投與哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與哺乳動物；及/或(e)局部投與哺乳動物；及/或(f)非全身性或局部投與哺乳動物。
在任一上文所提及態樣中係包括有效量化合物之單一投與之其他實施例，包含(i)將化合物每天一次投與哺乳動物或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次之其他實施例。
在任一上述態樣中係包括多次投與有效量化合物之其他實施例，包含以下其他實施例：其中：(i)連續或間歇地投與化合物：以單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包括休藥期(drug holiday)，其中暫時中斷投與化合物或暫時減小所投與化合物之劑量；在休藥期結束時，重新開始投用化合物。在一實施例中，休藥期之長度自2天至1年不等。
組合治療
在某些情況下，適當地組合投與至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑。
在一實施例中，藉由投與佐劑來增強本文所闡述一種化合物之治療 效力(亦即，佐劑本身具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對患者之總體治療益處)。或者，在一些實施例中，藉由投與本文所闡述一種化合物與亦具有治療益處之另一藥劑(其亦包含治療方案)來增加患者經歷之益處。
在一具體實施例中，共投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑，其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病狀之不同態樣，由此提供大於單獨投與任一治療劑時之總體益處。
在任一情形下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者經歷之總體益處僅為兩種治療劑之累加，或患者經歷協同益處。
對於本文所闡述之組合療法而言，共投與化合物之劑量端視所用共藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病狀等而有所變化。在其他實施例中，在與一或多種其他治療劑共投與時，將本文所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
在組合療法中，以任何順序或甚至同時投與多種治療劑(其中之一者係本文所闡述化合物中之一者)。若同時投與，則(僅舉例而言)以單一、統一形式或多種形式(例如作為單一丸劑或作為兩個單獨丸劑)提供多種治療劑。
在疾病或病狀發作之前、期間或之後投與式(I)或其醫藥上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物之時間可變。因此，在一實施例中，本文所闡述化合物係以預防方式使用，且連續投與具有發生病狀或疾病傾向之個體以預防疾病或病狀發作。在另一實施例中，可在症狀發作期間或在症狀發作後儘可能快地向個體投與該等化合物及組合物。在具 體實施例中，在檢測到或懷疑疾病或病狀發作之後在切實可行情況下儘快投與本文所闡述化合物並持續治療疾病所需之時間長度。在一些實施例中，治療所需之時長有所變化，且治療時長經調節以適用於每一個體之具體需要。
實例
縮寫：
BINAP：(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)；DCE：1,2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIEA或DIPEA：二異丙基乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；IPA：異丙醇；NBS：N-溴琥珀醯亞胺；NCS：N-氯琥珀醯亞胺；PTS：對甲苯磺酸；Pd(amphos)Cl2：雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)；Pd2dba3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；(pinB)2：雙(頻哪醇)二硼；rt或RT：室溫；Rt：滯留時間； SFC：超臨界流體層析；SST：生長抑制素；SSTR：生長抑制素受體；TEA：三甲胺；TFA：三氟乙酸；Xphos：2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯；hrs：小時；h或hr：小時僅出於闡釋目的提供下列實例且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。
化合物之合成
實例1：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0236-461
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺(1-4號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0236-314
步驟1-1，1-(2-胺基-5-溴-4-氯-苯基)-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-乙酮之製備：在冰冷卻下，向1M-BCl3(17.2mL，18mmol，於DCM中)於DCE(30mL)中之溶液中添加4-溴-3-氯-苯基胺(3.5g，16.9mmol)。在攪拌30分鐘之後，使用(3-氟-5-甲基-苯基)-乙腈(5.0g，42mmol)及AlCl3(2.5g，18mmol)依序處理混合物。將反應液回流2天並冷卻至室溫。使用2N- HCl(16mL)終止反應並在80℃下攪拌1小時。使用DCM(2×)萃取反應液，且使用無水Na2SO4乾燥合併之有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(1.8g，30%)。MS(M+H)+=356.1
步驟1-2，6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0237-462
啉-4-醇之製備：在冰冷卻下，向1-(2-胺基-5-溴-4-氯-苯基)-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-乙酮(1.7g，4.8mmol)於5N-HCl(20mL)中之懸浮液中緩慢添加於H2O(3mL)中之NaNO2(510mg，7.3mmol)。將反應液在85℃下攪拌1.5小時，且冷卻至室溫。過濾固體沈澱物，且在MeOH中研磨所過濾固體以產生精細固體粉末。再次過濾固體產物，使用MeOH洗滌，並乾燥以提供標題化合物(1.1g，64%)。MS(M+H)+=367.0。
步驟1-3，6-溴-4,7-二氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0237-463
啉之製備：將6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0237-464
啉-4-醇(1.1g，3mmol)及POCl3(10mL)之混合物在100℃下攪拌2.5小時。在反應進展期間，異質溶液變為澄清溶液。將反應液冷卻至室溫，並在冰冷卻下緩慢傾倒至冰(約40g)中。收集固體沈澱物，使用H2O洗滌，在MeOH中研磨，再次過濾，並乾燥以提供標題化合物(1.1g，96%)。MS(M+H)+=385.3。
步驟1-4，{1-[6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0237-465
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：將6-溴-4,7-二氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0237-466
啉(0.38g，0.98mmol)、六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(320mg，1.6mmol)、三乙胺(0.66mL，4.9mmol)及IPA(6mL)填充至密封管中，且將混合物在130℃下攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，使用1N-HCl(2×)洗滌，乾燥，並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(0.21g，39%)。MS(M+H)+=549.6。
步驟1-5，{1-[6-(3-胺甲醯基-5-氟-苯基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0238-467
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：使用N2將{1-[6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0238-468
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(50mg，0.09mmol)、3-胺甲醯基-5-氟苯
Figure 106123557-A0305-02-0238-469
酸(25mg，0.14mmol)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(6.5mg，0.009mmol)及K2CO3(25mg，0.18mmol)於二噁烷/H2O(10/1=2mL/0.2mL)中之混合物脫氣5分鐘，且然後密封。將反應混合物攪拌在80℃下1小時並冷卻至室溫。經由矽藻土墊過濾反應液，且在真空下去除揮發性溶劑。藉由管柱層析直接純化殘餘物以提供標題化合物(30mg，54%)。MS(M+H)+=608.3。
步驟1-6，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0238-470
啉-6-基]-5-氟-苯甲醯胺之製備：將{1-[6-(3-胺甲醯基-5-氟-苯基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0238-471
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(30mg，0.049mmol)及TFA(0.3mL)於DCM(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在去除揮發性溶劑之後，藉由使用反相C18管柱來直接純化殘餘物以提供標題化合物(15.5mg，62%)。MS(M+H)+=508.4。
步驟1-7，HCl鹽之製備：將步驟1-6中所闡述之產物溶於二噁烷或DCM中。使用於二噁烷中之4N-HCl(約2當量)處理所得溶液並攪拌在室溫下10分鐘。在高真空下濃縮溶液以得到HCl鹽形式之最終產物。
以類似於實例1中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0238-315
Figure 106123557-A0305-02-0239-316
實例2：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0239-472
啉-6-基]-2-羥基苯甲腈(1-18號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0239-317
步驟2-1，6-溴-
Figure 106123557-A0305-02-0239-475
啉-4-醇之製備：在0℃下，向1-(2-胺基-5-溴-苯基)-乙酮(5.000g，23.35mmol)於5N HCl(水溶液)(70mL)中之懸浮液中緩慢添加亞硝酸鈉(1.933g，28.01mmol)於H2O(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌15分鐘之後，將反應溶液在85℃下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫且藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌以提供褐色固體形式之標題化合物(3.947g，75.1%產率)。MS(M+H)+=225.2。
步驟2-2，3,6-二溴-
Figure 106123557-A0305-02-0239-473
啉-4-醇之製備：在100℃下，向6-溴-
Figure 106123557-A0305-02-0239-474
啉-4-醇(3.947g，17.54mmol)及乙酸鈉(2.589g，31.57mmol)於AcOH(25mL)中之懸浮液中添加溴(1.4mL，27.16mmol)於AcOH(18mL)中之溶 液。將混合物在100℃下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫並使用水(150mL)稀釋。藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌以提供褐色固體形式之標題化合物(5.141g，96.5%產率)。MS(M+H)+=304.9。
步驟2-3，6-溴-3,4-二氯-
Figure 106123557-A0305-02-0240-476
啉之製備：向3,6-二溴-
Figure 106123557-A0305-02-0240-477
啉-4-醇(3.611g，11.88mmol)中添加POCl3(15mL，160.5mmol)及PCl5(2.527g，12.14mmol)。將混合物在120℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫並傾倒至冰中。將懸浮液攪拌約30分鐘直至固體脫離為止。藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌以提供褐色固體形式之標題化合物(3.119g，94.5%產率)。MS(M+H)+=279.0。
步驟2-4，[1-(6-溴-3-氯-
Figure 106123557-A0305-02-0240-478
啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯之製備：將6-溴-3,4-二氯-
Figure 106123557-A0305-02-0240-479
啉(2.000g，7.197mmol)、六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(2.162g，10.79mmol)及二異丙基乙胺(5.0mL，28.72mmol)於密封管中之IPA(20mL)中之懸浮液在120℃下加熱過夜。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化以提供黃色固體形式之標題化合物(2.117g，66.6%產率)。MS(M+H)+=443.4。
步驟2-5，{1-[3-氯-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0240-480
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向[1-(6-溴-3-氯-
Figure 106123557-A0305-02-0240-481
啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(0.400g，0.905mmol)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(0.314g，1.086mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(58.9mg，0.0452mmol)及K3PO4．H2O(0.834g，3.620mmol)之混合物中添加THF(6mL)及水(0.6mL)。使用N2將混合物鼓泡10分鐘且然後在室溫下攪拌1小時。分離有機層且使用EtOAc(1×)萃取水 層。將合併之有機物濃縮至乾燥且藉由矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物(0.396g，83.6%產率)。MS(M+H)+=524.3。
步驟2-6，{1-[3-(3-氯-5-甲基-苯基)-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0241-483
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-氯-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0241-484
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(50.0mg，0.0954mmol)、3-氯-5-甲基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0241-485
酸(19.5mg，0.114mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(8.1mg，10mol%)及K2CO3(39.6mg，0.286mmol)於密封管中之混合物中添加二噁烷(3mL)及水(0.3mL)。使用N2(g)將反應混合物鼓泡10分鐘且然後在100℃下加熱30分鐘。因未反應起始材料，添加額外之3-氯-5-甲基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0241-486
酸(13.0mg，0.0763mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(8.1mg)及K2CO3(39.6mg)。在N2(g)鼓泡5分鐘之後，繼續反應且在95℃下再加熱30分鐘。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析及C18反相管柱層析(第2純化)純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3(水溶液)鹼化，並濃縮以去除MeCN。使用DCM(2×)萃取水性殘餘物且藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機物並濃縮至乾燥以提供褐色固體形式之標題化合物(34.8mg，59.4%產率)。MS(M+H)+=614.3。
步驟2-7，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0241-487
啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈之製備：向{1-[3-(3-氯-5-甲基-苯基)-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0241-488
啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(34.8mg，0.0567mmol)於二噁烷(0.5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4N HCl(1.0mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由真空過濾收集固體並使用二噁烷及己烷洗滌以提供2 HCl鹽及橙色固體形式之標題化合物 (25.7mg，84.4%產率)。MS(M+H)+=470.5。
以類似於實例2中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0242-318
實例3：3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0242-489
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺(1-25號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0242-319
步驟3-1，3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0242-490
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺之製備：將3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1- 基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-
Figure 106123557-A0305-02-0243-491
啉-6-基]-5-氟-苯甲醯胺(10mg，0.019mmol)、1-氟-2-碘乙烷(35mg，1.9mmol)及Et3N(12mL，0.08mmol)於IPA(1.5mL)中之混合物填充至密封管中且然後在125℃下攪拌過夜。在去除揮發性溶劑之後，藉由反相C18管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物，藉由類似於實例1之步驟1-7中所闡述之方式轉化成HCl鹽(3.0mg，25%)。MS(M+H)+=554.4。
以類似於實例3中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0243-320
實例4：3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(2-2號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0243-321
步驟4-1，[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(14.0mmol，3.9g)之無水DMSO(40mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(10mL)及六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(2.0當量，28mmol，5.6g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將所得溶液在140℃下加熱1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到4.0g白色固體形式 之期望產物。MS(M+H)+=442.6。
步驟4-2A(方法A)，1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(1.0mmol，440mg)及2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3，2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.4當量，1.4mmol，460mg)之THF(5.0mL)溶液中添加PdCl2dppf(0.1當量，0.1mmol，75mg)及KOAc(3.0當量，3.0mmol，300mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.5mL水。將所得混合物在80℃下加熱1小時。LCMS分析展示約50%之起始材料已轉化成期望產物。添加額外之2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.4當量，1.4mmol，460mg)、PdCl2dppf(0.1當量，0.1mmol，75mg)及KOAc(3.0當量，3.0mmol，300mg)且將所得溶液在80℃下再加熱2小時。將反應溶液與矽膠合併並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到0.512g白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=567.6。
步驟4-2B(方法B)，1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：
1)步驟4-2B-1，{1-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：將Pd2(dba)3(0.05當量，0.35mmol，323mg)及Xphos(0.10當量，0.70mmol，335mg)添加至無水二噁烷(25mL)中。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘。在N2下添加[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(3.1g，7.07mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(1.5當量，10.6mmol，2.70g)及 KOAc(3.0當量，21.2mmol，2.1g)。將反應溶液在100℃下加熱4小時。將乙酸乙酯(50mL)添加至反應混合物中且過濾所得懸浮液。濃縮所獲得濾液並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~40%)洗脫之矽膠層析純化以得到2.26g{1-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯。MS(M+H)+=488.5。
2)步驟4-2B-2，1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(2.12g，4.34mmol)及3-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲腈(1.3當量，5.6mmol，1.61g)之二噁烷(15mL)溶液中添加PdCl2dppf(0.1當量，0.43mmol，320mg)及KOAc(3.0當量，13.02mmol，1.28g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加1.0mL水。將反應溶液在100℃下加熱1.5小時且LCMS分析指示起始材料已完全消耗。使用水及鹽水處理反應溶液，使用Na2SO4乾燥，濃縮並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到1.34g期望產物。MS(M+H)+=567.5。
步驟4-3，{1-[6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向(1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯(0.5mmol，283mg)之二噁烷(5mL)溶液中添加Pd(amphos)Cl2(0.1當量，0.05mmol，37mg)、3,5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0245-492
酸(3.0當量，1.5mmol，250mg)及K2CO3(4.0當量，2.0mmol，276mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.5mL水。將所得混合物在95 ℃下加熱0.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用矽膠濃縮反應溶液並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到0.170g白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=645.6。
步驟4-4，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈之製備：向{1-[6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(170mg)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(2.0M)濃縮有機溶液以得到HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=457.5。
以類似於實例4中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0246-574
Figure 106123557-A0305-02-0247-323
實例5：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈(3-2號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0247-324
步驟5-1，[1-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯之製備：將7,8-二氯-2-甲氧基-[1,5]萘啶(1.000g，4.364mmol)、六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(1.311g，6.545mmol)及DIEA(2.30mL，13.2mmol)於密封管中之IPA(20mL)中之懸浮液在120℃下加熱9小時。因未反應起始材料，在添加額外之六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(1.311g，6.545mmol)及DIEA(2.30mL，13.2mmol)(重複兩次)之後，再繼續反應9小時。反應未完成(轉化74%)，但已停止。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化以提供淺黃色固體形式之標題化合物(1.0g，58.0%產率)。MS(M+H)+=393.2。
步驟5-2，{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向密封管中之[1-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(1.0g，2.53mmol)、3-氟-5-甲基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0248-493
酸(0.78g，5.06mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.21g，0.25mmol)及K2CO3(1.05g，7.59mmol)之混合物中添加二噁烷(20mL)及水(2mL)。使用N2將反應混合物鼓泡10分鐘且然後在100℃下加熱1小時。因未反應起始材料，在添加額外之3-氟-5-甲基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0248-494
酸(0.78g，5.06mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.211g，0.253mmol)及K2CO3(1.049g，7.590mmol)之後，繼續反應且在100℃下加熱1小時。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化且然後藉由C18反相管柱層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3(水溶液)鹼化並濃縮以去除MeCN。藉由真空過濾收集來自水性殘餘物之固體並使用水洗滌以提供淺黃色固體形式之標題化合物(0.8g，68.0%產率)。MS(M+H)+=467.2。
步驟5-3，{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-羥基-[1,5]萘啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.74g，1.58mmol)中添加6N HCl(水溶液)(20mL)且將混合物在回流下加熱7小時。將混合物冷卻至0℃且使用固體NaOH中和。藉由真空過濾收集固體以提供灰白色固體形式之去Boc產物(0.47g)。MS(M+H)+=353.4。向去Boc產物於THF(10mL)中之懸浮液中添加TEA(0.19mL，1.4mmol)及Boc2O(0.32mL，1.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水將混合物驟冷且分離有機層，藉由無水Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。使用 MTBE研磨殘餘物且藉由真空過濾收集固體以提供白色固體形式之標題化合物(0.40g，58.5%產率)。MS(M+H)+=453.3。
步驟5-4，三氟-甲磺酸8-(4-第三丁氧基羰基胺基-六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基酯之製備：在0℃下，向{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-羥基-[1,5]萘啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(287.4mg，0.64mmol)於DCM(7mL)中之溶液中添加TEA(0.35mL，2.5mmol)，隨後緩慢添加Tf2O(0.21mL，1.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。使用水將混合物驟冷且分離有機層。濃縮有機層並藉由矽膠管柱層析純化以提供褐色固體形式之標題化合物(151.1mg，40.7%產率)。MS(M+H)+=585.3。
步驟5-5，{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向三氟-甲磺酸8-(4-第三丁氧基羰基胺基-六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基酯(57.8mg，0.0989mmol)、5-氟-2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(60.7mg，0.198mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(6.4mg，0.0049mmol)及K3PO4．H2O(91.1mg，0.396mmol)之混合物中添加THF(4mL)及水(0.4mL)。使用N2(g)將混合物鼓泡10分鐘且然後在室溫下攪拌2小時。分離有機層且使用EtOAc(1×)萃取水層。將合併之有機物濃縮至乾燥且藉由矽膠層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物(82.9mg，55.3%產率)。MS(M+H)+=616.6。
步驟5-6，3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈之製備：向{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧 基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(82.9mg，0.134mmol)中添加於二噁烷中之4N HCl(2.0mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥且使用DCM研磨殘餘物。藉由真空過濾收集固體並使用DCM及己烷洗滌以提供2 HCl鹽及黃色固體形式之標題化合物(68.3mg，93.7%產率)。MS(M+H)+=472.3。
以類似於實例5中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0250-325
實例6：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0250-495
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺(1-31號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0250-326
步驟6-1，3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
Figure 106123557-A0305-02-0250-496
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺之製備：向密封管中裝填3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0250-497
啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺(40mg，0.078mmol)、3-氧雜環丁酮(45mg，0.62mmol)、NaOAc(7mg，0.078mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(66mg，0.31mmol)及DCM(3mL)。將混 合物在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫並使用飽和NaHCO3(約1mL)驟冷。使用DCM稀釋反應液，使用H2O洗滌，使用無水MgSO4乾燥，並濃縮。藉由反相C18管柱層析純化殘餘物以提供標題化合物(9mg，20%)。MS(M+H)+=566.5。
實例7：3-(4-{3-[(乙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈(2-18號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0251-327
步驟7-1，[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮雜環丁-3-基甲基]-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(2.0mmol，0.554g)之無水MeCN(10mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2mL)及3-(boc-胺基甲基)氮雜環丁烷之HCl鹽(1.5當量，3.0mmol，0.666g)。將反應溶液在90℃下加熱2小時。使用50mL乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水(30mL)及鹽水(10mL)洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到0.6g灰白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=426.0，428.2。
步驟7-2，{1-[3-氯-6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮雜環丁-3-基甲基]-胺基甲酸第三丁基酯(1.0mmol，427mg)及5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.3當量，1.3mmol，412mg)之THF(5.0mL)溶液中添加 參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)複合物(0.05當量，0.05mmol，65mg)及K3PO4．H2O(3.0當量，3.0mmol，691mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.5mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用EtOAc(50mL)稀釋反應溶液並使用鹽水洗滌。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到460mg油性發泡體形式之期望產物。MS(M+H)+=527.3。
步驟7-3，{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-氯-6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.3mmol，160mg)之二噁烷(3mL)溶液中添加Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.2當量，0.06mmol，42mg)、3-氟-5-甲基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0252-498
酸(4.0當量，1.2mmol，186mg)及K2CO3(5.0當量，1.5mmol，207mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.3mL水。將所得混合物在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應溶液並使用鹽水洗滌。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到118mg黃色發泡體形式之期望產物。MS(M+H)+=601.4。
步驟7-4，{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基}-乙基-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.066mmol，40 mg)之無水DMF(0.5mL)及THF(1.0mL)溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)(4.0當量，0.254mmol，10.6mg)及碘乙烷(3.0當量，0.19mmol，0.0164mL)。將所得溶液在環境溫度下攪拌0.5小時。LCMS分析展示約60%轉化成期望產物。添加額外之氫化鈉(於礦物油60%中之分散液)(4.0當量，0.254mmol，10.6mg)及碘乙烷(3.0當量，0.19mmol，0.0164mL)且將反應混合物再攪拌1小時。使用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應溶液並使用鹽水(5mL)洗滌。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~70%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到25mg期望產物。MS(M+H)+=629.6。
步驟7-5，3-(4-{3-[(乙基胺基)甲基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈之製備：向氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基}-乙基-胺基甲酸第三丁基酯之二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加TFA(0.2mL)。將所得溶液在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液且藉由使用MeCN/水(0~30%)洗脫之反相C18層析純化所獲得殘餘物。合併純淨部分並濃縮以得到20mg TFA鹽形式之期望產物。MS(M+H)+=485.4。
以類似於實例6中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0253-328
實例8：3-[4-(3-環丙基胺基甲基-氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基-苯甲腈(2-29號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0254-329
步驟8-1，氮雜環丁-3-基-甲醇之製備：在環境溫度下，向3-羥甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(5.34mmol，1.0g)之無水二噁烷(3mL)溶液中添加於二噁烷中之4.0M HCl(6mL)。將反應溶液在相同溫度下攪拌2小時。濃縮反應混合物並在高真空下乾燥以得到0.66g無色油狀物形式之期望產物之HCl鹽。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟8-2，[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮雜環丁-3-基]-甲醇之製備：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(5.0mmol，1.38g)之無水DMSO(25mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4mL)及氮雜環丁-3-基-甲醇HCl鹽(0.9當量，4.45mmol，560mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將所得溶液在140℃下加熱1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到818mg白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+：327.3，329.2。
步驟8-3，3-[3-氯-4-(3-羥甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之製備：向[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮雜環丁-3-基]-甲醇(1.58mmol，516mg)及5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.2當量，1.9mmol， 598mg)之THF(8.0mL)溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)複合物(0.05當量，0.078mmol，102mg)及K3PO4．H2O(3.0當量，4.73mmol，1.10g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.8mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應溶液並使用鹽水洗滌。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到456mg灰白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=428.3。
步驟8-4，5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-羥甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之製備：向3-[3-氯-4-(3-羥甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈(1.065mmol，456mg)之二噁烷(10mL)溶液中添加Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.2當量，0.21mmol，151mg)、3-氟-5-甲基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0255-499
酸(3.0當量，3.2mmol，492mg)及K2CO3(5.0當量，5.3mmol，735mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加1.0mL水。將所得混合物在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯(40mL)稀釋反應溶液並使用鹽水洗滌。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0~85%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到314mg黃色發泡體形式之期望產物。MS(M+H)+=502.0。
步驟8-5，3-[4-(3-溴甲基-氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之製備：在0℃下，向5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-羥甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈(200mg，0.40mmol)之二氯甲烷溶液(6mL)中添加四溴甲烷 (1.55當量，0.62mmol，216mg)及三苯基膦(1.45當量，0.58mmol，154mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌3小時且LCMS分析展示反應並未完全完成。在0℃下添加額外之四溴甲烷(0.5當量，0.21mmol，70mg)及三苯基膦(0.48當量，0.19mmol，50mg)且將反應溶液在環境溫度下再攪拌1小時。使用二氯甲烷(40mL)稀釋反應混合物，使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機物並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~40%)洗脫之矽膠層析純化以得到151mg白色發泡體形式之期望產物。MS(M+H)+=564.4，566.3。
步驟8-6，3-[4-(3-環丙基胺基甲基-氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之製備：向3-[4-(3-溴甲基-氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈(0.05mmol，29mg)之MeCN溶液(1mL)中添加NaHCO3(6.0當量，0.3mmol，25mg)及環丙胺(0.1mL)。將所得混合物在90℃下加熱4小時且LCMS展示反應已完成。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機物並藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0~10%)洗脫之矽膠層析純化以得到18mg黃色油狀物形式之期望產物。MS(M+H)+=541.5。
步驟8-7，3-[4-(3-環丙基胺基甲基-氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基-苯甲腈之製備：向3-[4-(3-環丙基胺基甲基-氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之二氯甲烷溶液(0.5mL)中添加三氟乙酸(0.2mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液且藉由使用MeCN/水(0~30%)洗脫之反相C18層析純化所獲得殘餘物。合併純淨部分並濃縮以得到13mg TFA鹽形式之期望產物。MS(M+H)+=497.5。
實例9：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-吡咯啶-1-基甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(2-30號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0257-330
步驟9-1，甲磺酸1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基酯之製備：在環境溫度下，向5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-羥甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈(步驟8-4，0.19mmol，95mg)之無水THF(2mL)溶液中添加三乙胺(2.2eq，0.42mmol，0.058mL)及甲磺醯氯(2.2當量，0.42mmol，0.032mL)。在1小時之後，使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~70%)洗脫之矽膠層析純化以得到79mg黃色油狀物形式之期望產物。MS(M+H)+=580.2。
步驟9-2，5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-吡咯啶-1-基甲基-氮雜環丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈之製備：向甲磺酸1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮雜環丁-3-基甲基酯(39mg，0.069mmol)之DMF溶液(1.5mL)中添加吡咯啶(20當量，1.4mmol，0.11mL)。將所得混合物在80℃下加熱1.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用甲醇/ 二氯甲烷(0~20%)洗脫之矽膠層析純化。合併村部分並使用於EtOEt中之HCl(2.0M，1mL)濃縮以得到12.2mg黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=511.6。
實例10：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲腈(2-65號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0258-331
步驟10-1，{1-[6-(3-氰基-2-羥基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：在環境溫度下，向3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(2-2)之HCl鹽(2.0mmol，1.06g)之DCM(20mL)懸浮液中添加三乙胺(4.0當量，8.0mmol，1.14mL)及二碳酸二第三丁基酯(1.1當量，2.2mmol，0.51mL)。在1小時之後，使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水洗滌並使用MgSO4乾燥。濃縮有機層並在高真空下乾燥以得到1.10g黃色粉末形式之期望產物。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=557.2。
步驟10-2，乙酸2-{2-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙基酯之製備：向{1-[6-(3-氰基-2-羥基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(112mg，0.20mmol)之DMF溶液(2.0mL)中添加K2CO3(2.0當量，0.4mmol，52mg)及2-溴乙酸乙酯(5.5當量，1.1mmol，0.12 mL)。將所得混合物在80℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到68mg期望產物。MS(M+H)+=643.5。
步驟10-3，{1-[6-[3-氰基-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向乙酸2-{2-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙基酯(68mg，0.11mmol)之THF溶液(1.0mL)中添加MeOH(0.5mL)及NaOH水溶液(4.0M，0.5mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層以得到68mg期望產物。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=601.6。
步驟10-4，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲腈之製備：向{1-[6-[3-氰基-2-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之MeOH溶液(0.2mL)中添加於二噁烷中之HCl(4.0M，1.5mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。添加MTBE(5mL)以使期望產物以油狀析出且傾析澄清層。使用EtOH濃縮所得油狀物以得到黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=501.3。
實例11：2-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸(2-56號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0260-332
步 驟11-1，{2-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-(3-氰基-2-羥基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(56mg，0.10mmol)之DMF溶液(1.0mL)中添加K2CO3(5.0當量，0.5mmol，70mg)及溴乙酸第三丁基酯(2.0當量，0.2mmol，0.04mL)。將所得混合物在80℃下加熱0.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到30mg期望產物。MS(M+H)+=671.6。
步驟11-2，2-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸之製備：向{2-[4-(4-第三丁氧基羰基胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙酸第三丁基酯(30mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(2.0M)濃縮有機溶液以得到1.6mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=515.4。
以類似於實例11中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質 來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0261-333
經由2-73使用過度氯化氫處理來製備實例2-67。
實例12：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈(2-60號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0261-334
步驟12-1，順式-4-胺基-六氫吡啶-3-醇之製備：向順式-4-胺基-1-boc-3-羥基六氫吡啶(1.0mmol，216mg)之二噁烷溶液(1.0mL)中添加於二噁烷中之HCl(4.0M，2.0mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。濃縮反應溶液以得到160mg期望產物之HCl鹽。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=117.2。
步驟12-2，順式-4-胺基-1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-3-醇之製備：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(0.6mmol，170mg)之無水DMSO(2.0mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL)及順式-4-胺基-六氫吡啶-3-醇之HCl鹽(1.16當量，130mg，0.69mmol)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將 所得溶液在135℃下加熱8小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化所獲得殘餘物。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機物並在高真空下乾燥以得到50mg白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=356.1，358.1。
步驟12-3，順式-3-[4-(4-胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-基)-3-氯-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之製備：向順式-4-胺基-1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-3-醇(50mg，0.14mmol)之THF溶液(2.0mL)中添加2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.5當量，0.2mmol，58mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.1當量，0.014mmol，14mg)、K3PO4．H2O(3.0當量，0.42mmol，97mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.2mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時且LCMS分析展示70%轉化成期望產物。添加2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(0.75當量，0.1mmol，29mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.007mmol，7mg)及K3PO4．H2O(1.5當量，0.21mmol，45mg)且將反應混合物在N2下再攪拌0.5小時。LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮以得到粗產物，粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=439.4。
步驟12-4，順式-3-[4-(4-胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟- 苯基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈之製備：向來自步驟12-3之粗製材料之二噁烷溶液(1.5mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.02mmol，14mg)、3,5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0263-500
酸(0.5mmol，75mg)及K2CO3(0.5mmol，70mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.15mL水。將所得混合物在95℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化所獲得殘餘物。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機物並在高真空下乾燥以得到26mg黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=517.4。
步驟12-5，順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈之製備：將順式-3-[4-(4-胺基-3-羥基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲腈(24mg)與於二噁烷(1.0mL)及MeOH(0.1mL)中之4.0M HCl合併。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。添加MTBE(1.5mL)且沈澱出固體，在過濾之後收集。藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化所獲得固體。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3及NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機物並在高真空下乾燥以得到26mg黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=473.3。
以類似於實例12中所闡述之方式、視需要代替使用適當試劑及基質且使用或不使用步驟12-5來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0263-335
Figure 106123557-A0305-02-0264-336
實例13：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺(2-74號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0264-337
步驟13-1，[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向3-溴-4,6-二氯-喹啉(10.0mmol，2.77g)之無水DMSO(40mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(10mL)及六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(2.0當量，20.0mmol，4.0g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將所得溶液在135℃下加熱2小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到2.84g白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=440.4，442.4。
步驟13-2，{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(1.2g，1.41mmol)之THF溶液(10mL)中添加3,5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0264-501
酸(1.5當量，4.23mmol，677mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.07 mmol，75mg)、K3PO4．H2O(3.0當量，4.2mmol，1.95g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加1.0mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且LCMS分析展示75%轉化成期望產物。添加額外之3,5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0265-502
酸(0.75當量，2.11mmol，340mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.025當量，0.035mmol，37mg)及K3PO4．H2O(1.5當量，2.1mmol，0.97g)且將反應混合物在環境溫度下再攪拌1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到1.12g白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=474.2。
步驟13-3，{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.9g，1.9mmol)之二噁烷溶液(15mL)中添加Pd2(dba)3(0.05當量，0.09mmol，87mg)、Xphos(0.10當量，0.19mmol，91mg),、雙(頻哪醇)二硼烷(2.0當量，3.8mmol，965mg)及KOAc(3.0當量，5.1mmol，560mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將所得混合物在100℃下加熱3小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到0.87g白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=566.5。
步驟13-4(1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1- [3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.1mmol，56mg)之THF溶液(1.0mL)中添加3-溴-5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶(1.2當量，0.12mmol，30mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.005mmol，6.5mg)、K3PO4．H2O(3.0當量，0.3mmol，69mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.1mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用飽和NH4Cl、NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到18mg白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=607.2。
步驟13-5，1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基胺之製備：向(1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯(18mg)之二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機溶液以得到7mg最終化合物。MS(M+H)+=507.4。
以類似於實例13中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0266-338
Figure 106123557-A0305-02-0267-339
以類似於實例13中所闡述之方式使用適當基質及試劑來製備下列化合物。舉例而言，使用Pd(amphos)Cl2作為觸媒在於二噁烷/水中之K2CO3存在下藉由在100℃下加熱來實施步驟13-4中所闡述之鈴木偶合且使用HCl或TFA去除Boc保護基團：
Figure 106123557-A0305-02-0267-340
實例14：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈(2-69號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0268-341
步驟14-1，{1-[6-氯-3-(3-氟-5-羥基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(來自步驟13-1)(660mg，1.50mmol)之THF溶液(10mL)中添加3-氟-5-羥基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0268-503
酸(1.5當量，2.25mmol，351mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.075mmol，75mg)及K3PO4．H2O(3.0當量，4.5mmol，1.03g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加1.0mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且LCMS分析展示完全轉化成期望產物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到561mg白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=472.3。
步驟14-2，{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-羥基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-氯-3-(3-氟-5-羥基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.64mmol，300mg)之二噁烷溶液(4mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.064mmol，45mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.5當量，1.0mmol，289mg)及K2CO3(1.5當量，1.0mmol，138mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.40mL 水。將所得混合物在95℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到400mg黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=599.5。
步驟14-3，(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-氟-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-羥基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.16mmol，100mg)之DMF溶液(1.0mL)中逐份添加3-甲苯磺醯基氧基氧雜環丁烷(10當量，1.6mmol，365mg)及K2CO3(10當量，1.6mmol，220mg)。將所得混合物在80℃下加熱5小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到28mg白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=655.2。
步驟14-4，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈之製備：向{(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-氟-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯(28mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機溶液以得到8mg最終化合物。MS(M+H)+=511.5。
以類似於實例13中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0270-342
實例15：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈(2-70號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0270-343
步驟15-1，{1-[6-氯-3-(3-氟-5-甲醯基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基]-胺基甲酸第三丁基酯(來自步驟13-1)(757mg，1.72mmol)之THF溶液(10mL)中添加3-氟-5-甲醯基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0270-504
酸(1.5當量，2.58mmol，433mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.086mmol，86mg)及K3PO4．H2O(3.0當量，5.16mmol，1.18g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加1.0mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且LCMS分析展示完全轉化成期望產物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到440mg白色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=484.4。
步驟15-2，{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲醯基- 苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-氯-3-(3-氟-5-甲醯基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.50mmol，241mg)之二噁烷溶液(5mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.05mmol，35mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(1.5當量，0.75mmol，218mg)及K2CO3(1.5當量，0.75mmol，105mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.50mL水。將所得混合物在95℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到270mg黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=611.3。
步驟15-3，(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-氟-5-(甲氧基亞胺基-甲基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲醯基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.05mmol，30mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加O-甲基-羥基胺之HCl鹽(2.0當量，0.10mmol，9mg)及吡啶(10當量，0.5mmol，0.02mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。粗製反應溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=640.5。
步驟15-4，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈之製備：向自步驟15-3獲得之粗製溶液中添加三氟乙酸(0.4mL)且將將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純 化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機溶液以得到6mg最終化合物。MS(M+H)+=496.5。
以類似於實例15中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0272-344
實例16：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈(2-71號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0272-345
步驟16-1，(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基甲基)-5-氟-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲醯基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(步驟15-2)(0.05mmol，30mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加3,3-二氟-氮雜環丁烷之HCl鹽(6.0當量，0.30mmol，40mg)、三乙胺(6當量，0.3mmol 0.042mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(12當量，0.6mmol，130mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌17小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用飽和NH4Cl洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。所獲得殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=688.4。
步驟16-2，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈之製備：向自步驟16-1獲得之粗產物之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加三氟乙酸(0.2mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機溶液以得到7mg最終化合物。MS(M+H)+=544.4。
實例17：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈(2-78號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0273-348
步驟17-1，1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基胺之製備：向{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(來自步驟13-2)(0.5mmol，233mg)之二氯甲烷溶液(4.0mL)中添加三氟乙酸(1.0mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用飽和NaHCO3洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。所獲得殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=374.0。
步驟17-2，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈之製備：向1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基胺(0.50mmol，180mg)之二噁烷溶液(6mL)中添加 Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.05mmol，34mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(2.0當量，1.0mmol，289mg)及K2CO3(2.0當量，1.0mmol，138mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.60mL水。將所得混合物在95℃下加熱1小時且LCMS分析展示約50%轉化成期望產物。添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.05mmol，34mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(2.0當量，1.0mmol，289mg)及K2CO3(2.0當量，1.0mmol，138mg)且將所得混合物再加熱1h。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化所獲得殘餘物。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(0.2M，0.7mL)濃縮有機溶液以得到55mg HCl鹽形式之期望產物。MS(M+H)+=501.3。
以類似於實例17中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0274-349
實例18，2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-甲氧基亞胺基甲基-苯酚(2-81號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0274-350
步驟18-1，{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(3-甲醯基-2-羥基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.10mmol，57mg)之二噁烷溶液(1mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.01mmol，7.8mg)、3-溴-2-羥基-苯甲醛(2.0當量，0.2mmol，40mg)及K2CO3(2.0當量，0.2mmol，28mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.1mL水。將所得混合物在95℃下加熱1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用EtOAc/己烷(0~40%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到30mg期望產物。MS(M+H)+=560.23。
步驟18-2，(1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[2-羥基-3-(甲氧基亞胺基-甲基)-苯基]-喹啉-4-基}-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(3-甲醯基-2-羥基-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(30mg，0.054mmol)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加O-甲基-羥基胺之HCl鹽(2.0當量，0.10mmol，9mg)及吡啶(10當量，0.5mmol，0.04mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。粗製反應溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=589.5。
步驟18-3，2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-甲氧基亞胺基甲基-苯酚之製備：向自步驟18-2獲得之粗製溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾 燥。濃縮有機溶液以得到6mg標題化合物。MS(M+H)+=489.4。
以類似於實例18中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0276-351
類似於實例18來製備下列化合物，只是使用參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)觸媒在K3PO4．H2O存在下於THF/水中在環境溫度下來實施鈴木偶合：
Figure 106123557-A0305-02-0276-353
實例19，N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯(號2-83化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0277-354
步驟19-1，{1-[6-(2-胺基-3,5-二氟-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(0.20mmol，112mg)之二噁烷溶液(2mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.02mmol，15mg)、2-溴-4,6-二氟-苯基胺(2.0當量，0.4mmol，84mg)及K2CO3(2.0當量，0.4mmol，56mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.2mL水。將所得混合物在95℃下加熱1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用EtOAc/己烷(0~40%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到62mg期望產物。MS(M+H)+=567.4。
步驟19-2，{1-[6-(3,5-二氟-2-甲氧基羰基胺基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-(2-胺基-3,5-二氟-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(30mg，0.05mmol)之二氯甲烷(1.0)溶液中添加吡啶(13當量，0.0.65mmol，0.052mL)及氯甲酸甲酯(6.0當量，0.30mmol，0.03mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。粗製反應溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=625.6。
步驟19-3，N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6- 基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯之製備：向自步驟19-2獲得之粗製溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl濃縮有機溶液以得到7mg HCl鹽形式之期望產物。MS(M+H)+=525.3。
以類似於實例19中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0278-355
實例20，3-(4-{3-[(1S)-1-胺基丙基]氮雜環丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羥基苯甲腈(2-82號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0278-356
步驟20-1，3-[(R)-(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基亞胺基)-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之製備：在氮下，向3-甲醯基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500.0mg，2.700mmol)及(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸醯胺(327.2mg，2.700mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加無水硫酸銅(II)(948.0mg，5.940mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。經由矽藻土過濾混合物且將濾液在真空中濃縮至乾燥以提供無色膠形式之粗製標題化合 物。(M+1)+：289.3。
步驟20-2，3-[(S)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基)-丙基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之製備：在氮及-78℃下，向上述粗製3-[((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基亞胺基)-甲基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2.700mmol)(來自步驟20-1)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之0.9M乙基溴化鎂溶液(4.5mL，4.05mmol)。將混合物在-78℃下攪拌4小時。使用飽和NH4Cl(水溶液)將混合物驟冷並升溫至室溫。使用DCM(1×)萃取混合物且將有機層在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色膠形式之含有32%(R,R)-非對映異構體之標題化合物(738.1mg，2.317mmol，85.8%產率)。MS(M+1)+：319.2。
步驟20-3，3-((S)-1-胺基-丙基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之製備：在0℃下，向3-[(S)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基)-丙基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(300.0mg，0.942mmol)(來自步驟20-2)於MeOH(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4N HCl溶液(0.31mL)且將混合物在0℃下攪拌5小時。使用飽和NaHCO3(水溶液)將混合物驟冷並使用DCM(2×)萃取。藉由無水Na2SO4乾燥合併之有機物並在真空中濃縮至乾燥以提供灰白色膠形式之粗製標題化合物。MS(M+1)+：215.0。
步驟20-4，3-((S)-1-苄基氧基羰基胺基-丙基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯之製備：向粗製3-((S)-1-胺基-丙基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(來自步驟20-3)於DCM(5mL)中之溶液中添加碳酸苄基酯2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯(330.0mg，1.324mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。使用水將混合物驟冷且分離有機層並在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以提供無色膠形式之標題化合物(222.2mg，0.638 mmol，67.7%產率)。MS(M+1)+：349.6。
步驟20-5，((S)-1-氮雜環丁-3-基-丙基)-胺基甲酸苄基酯之製備：向3-((S)-1-苄基氧基羰基胺基-丙基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(222.2mg，0.638mmol)(來自步驟3)於DCM(2.0mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮至乾燥並再溶於EtOAc中。使用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌有機溶液，藉由無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮至乾燥以提供淺黃色膠形式之粗製標題化合物(158.4mg，100%產率)。MS(M+1)+：249.2。
實例21，3-{4-[(3R,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈(2-59號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0280-357
步驟21-1，{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-3-氟-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之製備：向{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-3-氟-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(類似於步驟13-2製得)(0.08mmol，40mg)之二噁烷溶液(1.0mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.25當量，0.02mmol，15mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(2.0當量，0.16mmol，47mg)及K2CO3(2.3當量，0.18mmol，25mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.10mL水。將所得混合物在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。 分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到25mg黃色固體形式之期望產物。MS(M+H)+=619.6。
步驟21-2，3-{4-[(3R,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈之製備：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-3-氟-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯之二氯甲烷溶液(1.5mL)中添加三氟乙酸(0.5mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機溶液以得到8mg最終化合物。MS(M+H)+=475.3。
類似於化合物2-59來製備化合物2-92，只是使用Pd(amphos)Cl2觸媒在K2CO3存在下於二噁烷/水中藉由在100℃下加熱來實施鈴木偶合。(M+H)+=481.5。
實例22：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲腈(2-87號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0281-358
步驟22-1，N-[1-(6-{3-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：在 0℃下，向{1-[6-(3-氰基-2-羥基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(300mg，0.54mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5當量，0.81mmol，0.133mL)及2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.1當量，0.60mmol，0.0675mL)。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用飽和NH4Cl洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到187mg期望產物。MS(M+H)+=645.6。
步驟22-2，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲腈之製備：向N-[1-(6-{3-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(187mg，0.29mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)及且將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。添加額外0.5mL三氟乙酸且將反應溶液在0℃下攪拌1小時。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用飽和NaHCO3洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化所獲得殘餘物。合併含有期望產物之純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。MS(M+H)+=545.4。
實例23：反式-3-{4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈(2-84號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0283-359
步驟23-1，反式-N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-甲氧基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：向反式-N-{1-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-3-甲氧基六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(0.686mmol，346mg)(類似於實例13之步驟13-2中所闡述之化合物製得，但使用反式-N-(3-甲氧基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯)之二噁烷溶液(6.6mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.20當量，0.13mmol，97mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(2.0當量，1.36mmol，418mg)及K2CO3(3.0當量，2.06mmol，284mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.66mL水。將所得混合物在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到273mg黃色發泡體形式之期望產物。MS(M+H)+=631.5。
步驟23-2，反式-3-{4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈之製備：在0℃下，向反式-N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-甲氧基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(188mg，0.30mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加於1.0mL二氯甲烷中之三氟乙酸(0.23mL)。在0.5小時之後，添加額外0.5mL三氟乙酸且將反應溶液在0℃下攪拌1小時。使用二 氯甲烷稀釋反應溶液，使用飽和NaHCO3洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用MeOH/DCM(0~10%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到24mg期望產物。MS(M+H)+=531.1。
實例24，2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]6-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯酚(2-88號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0284-360
步驟24-1，2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-溴苯酚之製備：向3-溴-2-羥基苯甲酸(1.0mmol，217mg)之DMF溶液(5mL)中添加三乙胺(3.0當量，3.0mmol，0.415mL)、HATU(1.5當量，1.5mmol，570mg)及氮雜環丁烷之HCl鹽(1.5當量，1.5mmol，141mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到95mg黃色發泡體形式之期望產物。MS(M+H)+=631.5。
步驟24-2，N-(1-{6-[3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-羥基苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：向2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-6-溴苯酚(0.2mmol，52mg)之二噁烷溶液(2.0mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.02mmol，14mg)、N-{1-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量，0.2mmol，112mg)(類似於實例13之步 驟13-3中所闡述之化合物製得)及K2CO3(2.5當量，0.5mmol，67mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.20mL水。將所得混合物在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到40mg期望產物。MS(M+H)+=611.4。
步驟24-3，2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]6-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯酚之製備：向N-(1-{6-[3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-羥基苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(40mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，0.5mL)濃縮有機溶液以得到8mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=511.5。
實例25，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羥基苯甲腈(2-147號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0285-361
步驟25-1，3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯甲腈之製備：向4-氯-2,5-二氟苯酚(803mg，4.46mmol)之二氯甲烷溶液(15mL)中逐滴添加於5mL二氯 甲烷中之溴(1.2當量，5.35mmol，0.28mL)。將所得混合物在40℃下於密封管中加熱2小時。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用鹽水洗滌，使用Na2SO4乾燥，並濃縮。將所獲得殘餘物在乙酸乙酯/己烷(1：4)中製成漿液1小時並過濾以得到940mg期望產物。
步驟25-2，3-溴-5-氯-4-氟-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲腈之製備：在0℃下，向3-溴-5-氯-4-氟-2-羥基苯甲腈(940mg，3.76mmol)之二氯甲烷溶液(40mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5當量，5.64mmol，0.93mL)及2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.5當量，5.64mmol，0.64mL)。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用飽和NH4Cl洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~15%)洗脫之矽膠層析純化以得到939mg白色固體形式之期望產物。
步驟25-3，N-[1-(6-{3-氯-5-氰基-2-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向N-{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(0.21mmol，121mg，步驟13-3)之THF溶液(2.0mL)中添加3-溴-5-氯-4-氟-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲腈(2.0當量，0.21mmol，142mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.01mmol，14mg)、K3PO4．H2O(3.0當量，0.63mmol，148mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.2mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用飽和NH4Cl、NaHCO3及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~40%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到24mg黃色固體形式之期望產物。 MS(M+H)+=697.5。
步驟25-4，3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羥基苯甲腈之製備：向N-[1-(6-{3-氯-2,5-二氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(24mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，0.2mL)濃縮有機溶液以得到4.4mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=509.2。
以類似於實例25中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0287-362
實例26，1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲(2-139號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0287-363
步驟26-1，N-{1-[6-(2-胺基-3,5-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯之製備：向N-{1-[3-(3,5-二氟-苯 基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量，0.2mmol，112mg，步驟13-3)之二噁烷溶液(2.0mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10當量，0.02mmol，14mg)、2-溴-4,6-二氟-苯基胺(0.4mmol，80mg)及K2CO3(2.5當量，0.5mmol，67mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加0.20mL水。將所得混合物在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到29mg期望產物。MS(M+H)+=567.4。
步驟26-2，N-{1-[6-(3,5-二氟-2-異氰酸基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯之製備：將N-{1-[6-(2-胺基-3,5-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(29mg，0.051mmol)溶於0.5mL二氯甲烷中，隨後添加三乙胺(2.2當量，0.11mmol，0.016mL)。將所得混合物在0℃下逐滴添加至三光氣(0.4當量，0.02mmol，6.0mg)之二氯甲烷溶液(0.5mL)中。在15分鐘之後，將反應溶液升溫至環境溫度並攪拌0.5小時。粗製反應溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟26-3，N-[1-(6-{3，5-二氟-2-[(甲氧基胺甲醯基)胺基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向O-甲基-羥基胺HCl鹽(3.0當量，0.15mmol，13mg)之無水DMF溶液(1.0mL)中添加三乙胺(4.4當量，0.20mmol，0.032mL)。將所得懸浮液冷卻至0℃，且逐滴添加來自步驟26-2之粗製反應溶液。將反應溶液在環境溫度下攪拌10分鐘且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋 反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥，濃縮並在高真空下乾燥以得到23mg期望產物。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=640.4。
步驟26-4，1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲之製備：向N-[1-(6-{3,5-二氟-2-[(甲氧基胺甲醯基)胺基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(23mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，0.5mL)濃縮有機溶液以得到8.0mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=540.4。
使用如實例26中所闡述之類似方法且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。藉由使用於二噁烷中之3-甲氧基-1-(4-硝基苯基)脲處理相應苯胺中間體作為步驟26-2之替代步驟來製備化合物2-215、2-237。
Figure 106123557-A0305-02-0289-575
Figure 106123557-A0305-02-0290-365
實例27，N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯(2-148號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0290-366
步驟27-1，N-{2-[4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-基)-3- (3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯之製備：在0℃下，向N-{1-[6-(3-氰基-2-異氰酸基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁基酯(0.065mmol，類似於實例26之步驟26-2製得)之二氯甲烷溶液(0.9mL)中添加1.0mL MeOH且將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。濃縮反應溶液並在高真空下乾燥以得到25mg期望產物。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+H)+=614.5。
步驟27-2，N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯之製備：向N-{2-[4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯(25mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，0.5mL)濃縮有機溶液以得到5.8mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=514.5。
使用如實例27中所闡述之類似方法且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0291-576
Figure 106123557-A0305-02-0292-368
實例28，反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸甲酯(2-143號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0292-370
步驟28-1，反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備：自6-溴-3,4-二氯喹啉(225.1mg，0.813mmol)及反式-第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯(140.0mg，0.542mmol)，使用類似於「實例4，步驟4-1」中所闡述之方法來製備淺褐色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=499.8。
步驟28-2，反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備：自反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯(108.0mg，0.217mmol)及2-(甲氧基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲腈(74.8mg，0.260mmol)，使用類似於「實例12，步驟12-3」中所闡述之方法來製備淺褐色膠形式之標題化合物。MS(M+1)+= 581.1。
步驟28-3，反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備：自反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯(125.9mg，0.217mmol)及(3,5-二氟苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0293-505
酸(51.4mg，0.326mmol)，使用類似「實例12，步驟12-4」於中所闡述之方法來製備淺黃色膠形式之標題化合物。MS(M+1)+=659.5。
步驟28-4，反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸甲酯之製備：自反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯(14.0mg，0.0213mmol)，使用類似於「實例5，步驟5-6」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=515.5。
使用如實例28中所闡述之類似方法且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0293-371
實例29，反式-4-胺基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸(2-145號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0294-372
步驟29-1，反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸之製備：在0℃下，向反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸甲酯(106.0mg，0.161mmol)於THF/MeOH/H2O(3：1：1，2mL)之混合溶劑中之溶液中添加一水合氫氧化鋰(33.8mg，0.805mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌4小時。使用1N HCl(水溶液)中和混合物並濃縮以去除有機溶劑。使用水稀釋水性殘餘物且使用1N HCl(水溶液)酸化至pH 3。藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌以提供黃色固體形式之標題化合物(74.4mg，0.115mmol，71.4%產率)。(M+1)+=645.3。
步驟29-2，反式-4-胺基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸之製備：自反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸(15.0mg，0.0233mmol)，使用類似於「實例5，步驟5-6」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=501.2。
實例30，反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲醯胺(2-146號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0295-373
步驟30-1，N-反式-3-胺甲醯基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸(30.0mg，0.0465mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(26.5mg，0.0617mmol)於密封管中之DMF(2mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.12mL，0.689mmol)。在室溫下攪拌5分鐘之後，添加氯化銨(24.9mg，0.465mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由反相管柱層析純化混合物(使用飽和NaHCO3(水溶液)中和)以提供黃色固體形式之標題化合物(19.4mg，0.0301mmol，64.7%產率)。MS(M+1)+=644.1。
步驟30-2，反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲醯胺之製備：自N-[反式-3-胺甲醯基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(19.4mg，0.0301mmol)，使用類似於「實例5，步驟5-6」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=500.3。
以類似於實例30中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0296-374
實例31，反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺(2-149號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0296-375
步驟31-1，N-[反式-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺甲醯基}六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：自反式-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-3-甲酸(28.4mg，0.0441mmol)及[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺(8.7mg，0.0575mmol)，使用類似於「實例24，步驟24-1」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=778.4。
步驟31-2，反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺之製備：向N-[反式-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺甲醯基}六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(28.0mg，0.0360mmol)中添加(甲基硫基)苯(0.05mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.25mL)。將混合物在80℃下加熱過夜。將混合物在真空中濃縮至乾燥且藉由反相管柱層析(使用飽和NaHCO3(水溶液)中和)純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物(15.9mg，0.0310mmol，86.1%產率)。MS (M+1)+=514.0。
實例32，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基}喹啉-6-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(2-80號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0297-376
步驟32-1，反式-6-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自6-溴-3,4-二氯喹啉(137mg，0.495mmol)及反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(100mg，0.413mmol)，使用類似於「實例4，步驟4-1」中所闡述之方法來製備褐色膠形式之標題化合物。MS(M+1)+=484.4。
步驟32-2，反式-6-[3-氯-6-(7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(112mg，0.232mmol)及(77mg，0.278mmol)，使用類似於「實例4，步驟4-3」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=554.4。
步驟32-3，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯：自反式-6-[3-氯-6-(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(123mg，0.223mmol)及3,-5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0297-506
酸(70mg，0.443mmol)，使用類似 於「實例4，步驟4-3」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+：632.5。
步驟32-4，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基}喹啉-6-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(76mg，0.120mmol)及於二噁烷中之HCl(4.0M，3.0mL)，使用類似於「實例5，步驟5-6」中所闡述之方法來製備黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=532.1。
實例33，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基}喹啉-6-基]吡啶-2-甲醯胺(2-85號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0298-377
步驟33-1，反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1,6-二甲酸1-苄基酯6-第三丁基酯之製備：向反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-甲酸第三丁基酯(400mg，1.81mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加苄基氧基羰基N-琥珀醯亞胺(1.3當量，2.35mmol，583mg)且將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應溶液並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0-40%)洗脫之矽膠層析純化以得到540mg無色油狀物形式之期望產物。MS(M+1)+=377.4。
步驟33-2，反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：向反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1,6-二甲酸1-苄基酯6-第三丁基酯 (500mg，1.33mmol)之二噁烷溶液(1.5mL)中添加於二噁烷中之HCl(3.5mL，4.0M)且將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時。過濾所得懸浮液且在使用己烷洗滌之後收集固體以得到375.5mg HCl鹽形式之期望產物。MS(M+1)+=277.0。
步驟33-3，反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：向3-溴-4,6-二氯-喹啉(1.2當量，1.44mmol，399mg)之無水DMSO(5.0mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.0mL)及反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之HCl鹽(1.20mmol，376mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將所得溶液在130℃下加熱過夜。使用二氯甲烷稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化所獲得殘餘物。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。濃縮有機溶液並在高真空下乾燥以得到239mg期望產物。MS(M+H)+=516.3。
步驟33-4，反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：自反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(239mg，0.464mmol)及3,-5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0299-507
酸(2.0當量，0.928mmol，147m,)，使用類似於「實例13，步驟13-2」中所闡述之方法來製備白色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=550.5。
步驟33-5，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：自反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲 酸苄基酯(130mg，0.236mmol)，使用類似於「實例13，步驟13-3」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水洗滌，使用Na2SO4乾燥並濃縮。此材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=642.5。
步驟33-6，反式-6-[6-(6-胺甲醯基吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(0.118mmol)及6-溴-吡啶-2-甲酸醯胺(0.263mmol，55mg)，使用類似於「實例12，步驟12-4」中所闡述之方法來製備白色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=636.4。
步驟33-7，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基}喹啉-6-基]吡啶-2-甲醯胺之製備：將反式-6-[6-(6-胺甲醯基吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(30.4mg)與三氟乙酸(0.5mL)及茴香硫醚(0.1mL)合併且將所得混合物在60℃下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(2.0M，0.5mL)濃縮有機溶液以得到23mg HCl鹽形式之期望產物。MS(M+H)+=502.4。
以類似於實例33中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。藉由使用經MOM保護之2-溴-3-羥基-異菸鹼甲腈來製備化合物2-251。藉由使用經3,4-二甲氧基苄基保護之3-溴-5-氟-吡啶-4-醇來製備化合物2-256。
Figure 106123557-A0305-02-0301-378
實例34，反式-2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基}喹啉-6-基]-6-氟苯酚(2-144號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0301-379
步驟34-1，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-氟-2-羥基苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：自反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(實例33，步驟33-4)(50mg，0.09mmol)及3-氟-2-羥基苯基-
Figure 106123557-A0305-02-0301-508
酸(2.0當量，0.18mmol，28mg)，使用類似於「實例12，步驟12-4」中所闡述之方法來製備白色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=626.4。
步驟34-2，反式-2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基}喹啉-6-基]-6-氟苯酚之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3- 氟-2-羥基苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(30mg)，使用類似於「實例33，步驟33-7」中所闡述之方法來製備白色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=492.4。
實例35，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(甲氧基亞胺基甲基)苯酚(2-243號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0302-380
步驟35-1，3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛之製備：在0℃下，向3-溴-2-羥基苯甲醛(4.144g，20mmol)之二氯甲烷溶液(100mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5當量，30mmol，4.95mL)及甲氧基甲基氯(1.5當量，30mmol，2.28mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用飽和NH4Cl洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~25%)洗脫之矽膠層析純化以得到4.575g期望產物。MS(M+H)+=245.2，246.9。
步驟35-2，2-(甲氧基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛之製備：向3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(10mml，2.45g)之無水二噁烷(30mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.10當量，1.0mmol，731mg)、雙(頻哪醇)二硼烷(2.0當量，20mmol，5.08g)及KOAc(3.0當量，30mmol，2.94g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘。將反應溶液在80℃下加熱2小時。添加額外之Pd(dppf)Cl2(0.05當量，0.5mmol，350mg)、雙(頻哪醇)二硼烷(1.0當量，10mmol，2.5g)並使用N2鼓泡。將所得溶液 在80℃下加熱24小時。經由矽藻土墊過濾反應溶液並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~5%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到6.01g標題化合物。
步驟35-3，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-甲醯基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(0.166mmol)及2-(甲氧基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(0.33mmol)，使用類似於「實例12，步驟12-4」中所闡述之方法來製備白色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=680.4。
步驟35-4，3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲醛之製備：將反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-甲醯基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(30mg，0.044mmol)與三氟乙酸(0.4mL)及茴香硫醚(0.02mL)合併。將所得混合物在60℃下加熱1小時且然後冷卻至環境溫度。添加MTBE且在過濾之後收集沉墜出之固體。此材料未經純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=502.4。
步驟35-5，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(甲氧基亞胺基甲基)苯酚之製備：自3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲醛(20mg)，使用類似於「實例18，步驟18-2」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=531.4。
以類似於實例35中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質 來製備下列化合物：
Figure 106123557-A0305-02-0304-381
實例36：2-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸(2-201號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0304-382
步驟36-1，碳酸2-[4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基酯甲酯之製備：在0℃下，向{1-[6-(3-氰基-2-羥基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三丁基酯(167mg，0.30mmol)之DCM溶液(3.0mL)中添加吡啶(8.0當量，0.0.24mmol，0.19mL)及氯甲酸甲酯(4.0當量，1.2mmol，0.090mL)。將所得混合物在相同溫度下加熱0.5小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水及鹽水洗滌，並使用Na2SO4乾燥。濃縮有機層並藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到135mg期望產物。MS(M+H)+=615.4。
步驟36-2，碳酸2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基酯甲酯之製備：向碳酸2-[4-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基酯甲酯(135mg)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(20當量，4.4mmol，0.34 mL)且將所得混合物在環境溫度下攪拌3小時。將MTBE添加至反應溶液中且固體產物沉墜出以得到55mg TFA鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=515.4。
實例37：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(2-224號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0305-383
步驟37-1，反式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯之製備：向1-L密封管中放置7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯(40g，171.48mmol，1.00當量)、乙醇(400mL)、銨(400mL)。將所得溶液在70℃下於油浴中攪拌過夜。濃縮混合物且然後使用700mL水稀釋。使用3×300mL乙酸乙酯萃取出有機物且合併有機層並藉由無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此得到27g(63%)黃色油狀物形式之期望產物。MS(M+H)+=251.1。
步驟37-2，反式-4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯之製備：向1-L圓底燒瓶中放置反式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(27g，107.87mmol，1.00當量)、二氯甲烷(300mL)、(Boc)2O(23.5g，107.67mmol，1.00當量)、三乙胺(16.4g，162.07mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並濃縮。經由使用乙酸乙酯/石油醚(2：1)洗脫之矽膠管柱純化殘餘物。合併含有期望產物之部分 並在真空下濃縮。此得到24g(63%)黃色油狀物形式之反式-4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯。MS(M+H)+=351.2。
步驟37-3，N-[反式-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向經惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L圓底燒瓶中放置反式-4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(24g，68.49mmol，1.00當量)、甲醇(400mL)及碳載鈀(2.4g，10%)。將所得溶液在室溫及H2氣氛下攪拌2小時。過濾出固體。在真空下濃縮混合物。此得到14.5g(98%)白色固體形式之N-[反式-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯。MS(M+H)+=217.1。
步驟37-4，N-[反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸酯之製備：向經惰性氮氣氛吹掃且維持之250-mL圓底燒瓶中放置6-溴-3,4-二氯喹啉(8.5g，30.69mmol，1.00當量)、NMP(80mL)、DIEA(7.9g，61.13mmol，2.00當量)、N-[反式-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(7.9g，36.53mmol，1.20當量)。將所得溶液在130℃下於油浴中攪拌過夜，冷卻至室溫且然後使用300mL水稀釋，並使用3×100mL乙酸乙酯萃取。合併有機層並使用2×300mL鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在過濾固體之後濃縮。經由使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脫之矽膠管柱純化殘餘物。合併含有期望產物之部分並在真空下濃縮以得到9g(64%)白色固體形式之標題化合物。MS(M+H)+=456.1。
步驟37-5，N-[1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-側氧基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置N-[反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(9g，19.70mmol，1.00當量)、二氯甲烷(150mL)，以若干份添加戴斯-馬丁過碘烷 (Dess-Martin periodinane)(13g，1.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然後使用10mL Na2S2O3水溶液驟冷。使用3×200mL二氯甲烷萃取混合物且使用2×200mL鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在經由過濾去除固體之後濃縮，從而得到9g(100%)白色固體形式之標題化合物。MS(M+H)+=454.0。
步驟37-6，N-[順式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向經惰性氮氣氛吹掃且維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置N-[(1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-側氧基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(9g，19.79mmol，1.00當量)、無水氧雜環戊烷(100mL)。將燒瓶冷卻至-78℃，隨後逐滴添加三異丁基硼氫化理(L-selectride)(25.7mL，1.30當量)。將所得溶液在-60℃下攪拌2小時，然後藉由添加30mL乙醇來驟冷。使用200mL飽和NH4Cl水溶液稀釋混合物。在過濾出固體之後，使用3×200mL二氯甲烷萃取所得溶液且藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並在去除固體之後濃縮。藉由Prep HPLC在C18管柱上純化粗製物以得到5g(55%)白色固體形式之標題化合物。MS(M+H)+=456.1。
步驟37-7，順式-4-胺基-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇之製備：向250-mL圓底燒瓶中放置N-[順式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(4.8g，10.51mmol，1.00當量)、二氯甲烷(50mL)。隨後在攪拌及0℃下逐滴添加三氟乙酸(6mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物以得到4.5g(91%)TFA鹽之黃色油狀物形式之順式-4-胺基-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇。MS(M+H)+=356.0。
步驟37-8，N-[(順式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯之製備：在0℃及攪拌下，向於二氯甲烷(80mL)中之順式-4-胺基-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇(4.5g，9.56mmol，1.00當量)中逐滴添加三乙胺(5g，49.41mmol，5.00當量)，隨後以若干份添加Cbz-OSu(3g，1.20當量)。將所得溶液在室溫下再攪拌3小時且然後使用300mL H2O稀釋。使用3×100mL二氯甲烷萃取混合物且使用200mL鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在過濾固體之後在真空下濃縮以得到3.57g(76%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS(M+H)+=490.0。
步驟37-9，N-[順式-1-[3-氯-6-(3-氰基-2-羥基苯基)喹啉-4-基]-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯之製備：自N-[順式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(98mg，0.20mmol)及3-氰基-2-羥基苯基
Figure 106123557-A0305-02-0308-509
酸(0.5mg，0.81mmol)，使用類似於「實例7，步驟7-2」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應溶液，使用水及鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥，並濃縮。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=529.2。
步驟37-10，N-[順式-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-基}-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯之製備：自粗製N-[順式-1-[3-氯-6-(3-氰基-2-羥基苯基)喹啉-4-基]-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯及甲氧基乙基溴(0.8mmol，0.125mL)，使用類似於「實例10，步驟10-2」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=587.4。
步驟37-11，N-[順式-1-{6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯之製備： 自N-[順式-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-基}-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(0.078mmol，46mg)及3-氟-5-甲基-苯基
Figure 106123557-A0305-02-0309-510
酸(0.235mmol，36mg)，使用類似於「實例12，步驟12-4」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=661.4。
步驟37-12，3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈之製備：自N-[順式-1-{6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸苄基酯(0.05mmo，32mg)，使用類似於「實例33，步驟33-7」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=527.3。
以類似於實例37中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。使用步驟37-10中所闡述之烷基化條件且隨後如步驟37-12中所闡述去除保護基團自2-219來製備化合物2-220。
Figure 106123557-A0305-02-0309-384
實例38：順式-4-胺基-1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇(2-227號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0309-385
步驟38-1，N-[順式-1-[3-氯-6-(3-氟-2-甲醯基苯基)喹啉-4-基]-3-羥 基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向瓶經惰性氮氣氛吹掃且維持之50-mL圓底燒中放置N-[順式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(120mg，0.26mmol，1.00當量，在「實例37，步驟37-6」中製得)、四氫呋喃/H2O(3mL)、(3-氟-2-甲醯基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0310-511
酸(177.6mg，1.06mmol，4.00當量)、K3PO4(168mg，0.79mmol，3.00當量)、Pd2(dba)3氯仿(14.4mg，0.05當量)、P(t-Bu)3(7.2mg，0.10當量)。將所得溶液在30℃下攪拌4小時且然後在真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗脫之矽膠管柱純化殘餘物以得到100mg(76%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=500.2。
步驟38-2，N-[順式-1-[6-(3-氟-2-甲醯基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸酯之製備：向經惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放置N-[順式-1-[3-氯-6-(3-氟-2-甲醯基苯基)喹啉-4-基]-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(100mg，0.20mmol，1.00當量)、(3-氟-5-甲基苯基)
Figure 106123557-A0305-02-0310-512
酸(62mg，0.40mmol，2.00當量)、Pd(amphos)Cl2(9mg，0.05當量)、K3PO4(65mg，0.31mmol，3.00當量)、甲苯/H2O(2mL)。將所得溶液在100℃下攪拌10小時且然後在真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗脫之矽膠管柱純化殘餘物以得到60mg(52%)淺黃色固體形式之標題化合物。MS(M+1)+=574.2。
步驟38-3，N-[順式-1-(6-[3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向8-mL小瓶中放置N-[順式-1-[6-(3-氟-2-甲醯基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(60mg，0.10mmol，1.00當量)、甲醇(2mL)、吡啶(41mg，0.52mmol，3.00當 量)、HO-NH2.HCl(15mg，2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且然後在真空下濃縮以得到80mg淺黃色固體形式之標題化合物(粗製物)。MS(M+1)+=589.3。
步驟38-4，順式-4-胺基-1-(6-{3-氟-2-(羥基亞胺基甲基)苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇之製備：向8-mL小瓶中放置N-[順式-1-(6-[3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-羥基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(80mg，0.14mmol，1.00當量)、二氯甲烷(1mL)、三氟乙酸(0.25mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時且然後在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製物以得到28.5mg(40%)黃色固體形式之標題產物。MS(M+1)+=489.2。
實例39：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羥基吡啶-3-甲腈(2-254號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0311-386
步驟39-1，5-溴-4-羥基吡啶-3-甲腈之製備：向4-羥基吡啶-3-甲腈(1.0mmol，120mg)之HOAc溶液(2.2mL)中添加於1.0mL HOAc中之Br2(1.2當量，1.2mmol，0.062mL)。將所得溶液在90℃下加熱4小時。濃縮反應溶液且在i-PrOH(3mL)中製成漿液並過濾以得到100mg期望產物。MS(M+1)+=199.1。
步驟39-2，5-溴-4-側氧基-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲腈之製備：向5-溴-4-羥基吡啶-3-甲腈(77mg，0.4mmol)之DMF溶液(1.0mL) 中添加K2CO3(2.0當量，0.8mmol，110mg)及烯丙基溴(1.5當量，0.6mmol，0.052mL)。將所得混合物在70℃下加熱0.5小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由使用乙酸乙酯/DCM(0~50%)洗脫之矽膠層析純化以得到35mg期望產物。MS(M+H)+=239.1。
步驟39-3，反式-6-{6-[5-氰基-4-側氧基-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氫吡啶-3-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：自5-溴-4-側氧基-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲腈(0.07mmol，17mg)及反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯(0.1mmol，在實例33之步驟33-5中製得)，使用類似於「實例12，步驟12-4」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥，濃縮。所獲得粗製材料未經純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+：674.5。
步驟39-4，反式-6-[6-(5-氰基-4-羥基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯之製備：向粗製反式-6-{6-[5-氰基-4-側氧基-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氫吡啶-3-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸酯之THF溶液(1.0mL)中添加Pd2(dba)3(0.1當量，0.007mmol，7.0mg)、dppb(0.2當量，0.014mmol，7.0mg)及硫基水楊酸(4.5當量，0.32mmol，50mg)。將所得溶液在N2下攪拌1小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥，濃縮。所獲得粗製材料未經純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=634.4。
步驟39-5，5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羥基吡啶-3-甲腈之製備：自粗製反式-6-[6-(5-氰基-4-羥基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸苄基酯，使用類似於「實例33，步驟33-7」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=500.4。
實例40：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇(2-258號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0313-387
步驟40-1，2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶之製備：在0℃下，向2-溴-4-甲基-吡啶-3-醇(0.516mmol，100mg)之二氯甲烷溶液(3.0mL)中添加DIPEA(1.5當量，0.774mmol，0.13mL)及氯甲基甲基醚(1.5當量，0.774mmol，0.06mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用水洗滌，使用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~25%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到80mg標題產物。MS(M+H)+=232.2。
步驟40-2，反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：向3-溴-4,6-二氯-喹啉(5.78mmol，1.6g)之無水DMSO(8mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.0當量，23.1mmol，3.82mL)及反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(1.0當量，5.78mmol，1.4g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且將所得溶 液在140℃下加熱6小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到1.31g白色固體形式之標題產物。MS(M+H)+=482.2。
步驟40-3，反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：向反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(2.05g，4.24mmol)之THF溶液(25mL)中添加3,5-二氟-苯基
Figure 106123557-A0305-02-0314-513
酸(2.0當量，6.48mmol，1.34g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(0.05當量，0.21mmol，276mg)及K3PO4．H2O(4.0當量，17.0mmol，3.9g)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘且添加2.5mL水。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時且LCMS分析展示完全轉化成期望產物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用MgSO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到1.80g白色固體形式之標題產物。MS(M+H)+=516.3。
步驟40-4，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：將Pd2(dba)3(0.05當量，0.01mmol，9.2mg)及Xphos(0.10當量，0.02mmol，9.6mg)、反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.2mmol，103mg)、雙(頻哪醇)二硼烷(2.0當量，0.4mmol，102g)及KOAc(3.0當量，0.6mmol，59mg)添加至無水二噁烷(2mL)中。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘。將反應溶液 在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。粗製反應溶液未經進一步處理即用於下一步驟中。MS(M+H)+=608.4。
步驟40-5，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基]喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：向來自步驟40-4之粗製溶液中添加2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶(3.0當量，0.6mmol，139mg)、Pd(Amphos)Cl2(0.15當量，0.03mmol，21mg)、K2CO3(3.0當量，0.6mmol，83mg)及H2O(0.2mL)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘。將反應溶液在100℃下加熱1小時且LCMS分析展示起始材料完全消耗。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到55mg期望產物。MS(M+H)+=633.5。
步驟40-6，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇之製備：向反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基]喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(55mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加TFA(0.25mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用Na2SO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到34mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=489.4。
以類似於實例40中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。自2-溴-3-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶來製備化 合物2-259且藉由在90℃下於TFA中在茴香硫醚存在下加熱來去除保護基團。
Figure 106123557-A0305-02-0316-388
實例41：N-[(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亞甲基]羥基胺(2-264號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0316-389
步驟41-1，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲醯基吡啶-3-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.2mmol粗製物，「實例40，步驟40-4」)及3-溴-2-甲醯基吡啶(1.25當量，0.25mmol，50mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到64mg期望產物。MS(M+1)+=587.5。
步驟41-2，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：向反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲醯基吡啶-3-基)喹啉-4-基]-八氫-1H- 吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(64mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加吡啶(8.0當量，0.88mmol，0.07mL)及羥基胺之HCl鹽(4.0當量，0.44mmol，32mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。LCMS分析展示起始材料完全消耗且形成期望產物。反應溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟41-3，N-[(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亞甲基]羥基胺之製備：向來自步驟41-4之粗製二氯甲烷溶液中添加TFA(0.75mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用Na2SO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到42mg HCl鹽形式之標題化合物。MS(M+H)+=502.4。
以類似於實例41中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0317-390
實例42：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈(2-262號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0317-391
步驟42-1，反式-6-[6-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.3mmol粗製物，「實例40，步驟40-4」)及2-氯-3-氟-4-氰基吡啶(3.0當量，1.0mmol，156mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。所獲得殘餘物未經純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=602.5。
步驟42-2，反式-6-[6-(4-氰基-3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：向粗製反式-6-[6-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之DMSO溶液(3.0mL)中添加DIPEA及2,4-二甲氧基苄基胺(0.3mL)。將所得混合物在130℃下加熱3小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到150mg標題化合物。MS(M+1)+=749.5。
步驟42-3，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈之製備：將反式-6-[6-(4-氰基-3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(150mg)與TFA(3.0mL)及茴香硫醚(0.2mL)合併。將所得混合物在60℃下加熱1小時。濃縮反應 溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用MgSO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到44mg HCl鹽形式之標題化合物。MS(M+H)+=499.2。
以類似於實例42中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0319-392
實例43，3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺(2-246號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0319-393
步驟43-1，反式-6-[6-(2-胺基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.2mmol粗製物，「實例40，步驟40-4」)及3-溴-2-胺基吡啶(2.0當量，0.4mmol，71mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。所獲得殘餘物未經純化即用於下一步驟中。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到70mg標題化合物。 MS(M+1)+=574.6。
步驟43-2，3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺之製備：向反式-6-[6-(2-胺基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(70mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加TFA(0.25mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用Na2SO4乾燥。使用於EtOEt中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到44mg HCl鹽形式之標題化合物。MS(M+H)+=474.2。
以類似於實例43中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0320-394
實例44，5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈(2-244號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0321-395
步驟44-1，反式-6-[6-(4-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.15mmol粗製物，「實例40，步驟40-4」)及4-胺基-5-溴菸鹼甲腈(1.5當量，0.23mmol，47mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。所獲得殘餘物未經純化即用於下一步驟中。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到53mg期望產物。MS(M+1)+=599.4。
步驟44-2，5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈之製備：向反式-6-[6-(4-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(53mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加TFA(0.25mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用Na2SO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到44mg HCl鹽形式之最終化合物。MS(M+H)+=499.4。
實例45，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺(2-269號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0322-396
步驟45-1，反式-6-[6-(3-胺基-4-甲醯基吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.15mmol粗製物，「實例40，步驟40-4」)及3-胺基-2-溴吡啶-4-甲醛(2.0當量，0.30mmol，64mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用MeOH/DCM(0~3%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到60mg期望產物。MS(M+1)+=602.5。
步驟45-2，反式-6-(6-{3-胺基-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：向反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲醯基吡啶-3-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(60mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加吡啶(8.0當量，0.80mmol，0.08mL)及甲氧基胺之HCl鹽(4.0當量，0.40mmol，32mg)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS分析展示起始材料完全消耗且形成期望產物。反應溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=631.5。
步驟45-3，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺之製備：向來自步驟45-2之粗製二氯甲烷溶液中添加TFA(1.0mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用Na2SO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到47mg HCl鹽形式之標題化合物。MS(M+H)+=531.4。
實例46,3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇(2-248號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0323-397
步驟46-1，3-溴-2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶之製備：在0℃下，向3-溴-2-羥基吡啶(2.0mmol，348mg)之THF溶液(5.0mL)中添加PPh3(1.5當量，3.0mmol，786mg)、3,4-二甲氧基苄醇(1.2當量，2.4mmol，0.356mL)及偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)(1.2當量，2.4mmol，0.46mL)。然後將所得混合物在室溫下攪拌4小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用EtOAc/己烷(0~30%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到227mg標題化合物。MS(M+1)+=324.0。
步驟46-2，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯 之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.42mmol，在後處理並使用Na2SO4乾燥之後濃縮粗製物，「實例40，步驟40-4」)及3-溴-2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶(1.66當量，0.69mmol，227mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。所獲得殘餘物未經純化即用於下一步驟中。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到86mg標題化合物。MS(M+1)+=725.7。
步驟46-3，3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇之製備：將(4aR,8aR)-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(86mg)與TFA(1.5mL)及茴香硫醚(0.3mL)合併。將所得混合物在90℃下攪拌22小時。濃縮反應溶液並藉由使用MeCN/水(0~40%)洗脫之C18反相層析純化。合併純淨部分，使用飽和NaHCO3/NaCl中和，使用乙酸乙酯萃取並使用Na2SO4乾燥。使用於乙醚中之HCl(2.0M，1.0mL)濃縮有機溶液以得到18mg HCl鹽形式之標題化合物。MS(M+H)+=475.2。
實例47,3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈(4-1號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0325-398
步驟47-1，6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-醇之製備：向6-溴-1,8-萘啶-4-醇(1.14g，5.07mmol)於乙酸(20mL)中之溶液中添加NCS(0.81g，6.08mmol)。將混合物在100℃下加熱1小時且然後冷卻至室溫。藉由真空過濾收集固體並使用乙酸及水洗滌以提供褐色固體形式之標題化合物(0.73g，2.79mmol，55.1%產率)。(M+1)+=259.0。
步驟47-2，6-溴-3,4-二氯-1,8-萘啶之製備：向6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-醇(0.73g，2.79mmol)中添加POCl3(3mL)且將混合物在130℃下加熱25分鐘。將混合物傾倒至冰中且藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌以提供褐色固體形式之標題化合物(0.66g，2.36mmol，84.6%產率)。(M+1)+=279.0。
步驟47-3，N-[1-(6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯之製備：向密封管中6-溴-3,4-二氯-1,8-萘啶(0.657g，2.364mmol)及六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(0.916g，3.546mmol)之混合物中添加DMSO(8mL)及DIEA(1.2mL，6.892mmol)。將混合物在130℃下加熱過夜。使用水稀釋混合物且藉由真空過濾收集固體並使用水洗滌。藉由矽膠管柱層析純化粗製固體以提供淺橙色固體形式之標題化合物(0.92g，2.09mmol，88.3%產率)。(M+1)+=441.3。
步驟47-4，N-(1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,8-萘啶-4-基}六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：向密封管中N-[1-(6-溴- 3-氯-1,8-萘啶-4-基)六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.275g，0.622mmol)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-苯甲腈(0.216g，0.747mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三-第三丁基鏻混合物(莫耳比率：1/1.2)(40.5mg，0.031mmol)及K3PO4．H2O(0.57g，2.49mmol)之混合物中添加THF(5mL)及水(0.5mL)。使用N2(g)將混合物鼓泡10分鐘且然後在室溫下攪拌45分鐘。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化以提供中褐色固體形式之標題化合物(211.4mg，0.40mmol，64.8%產率)。MS(M+1)+=524.4。
步驟47-5，N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-4-基}六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：向密封管中N-(1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,8-萘啶-4-基}六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(106.8mg，0.20mmol)、3,5-二氟苯基
Figure 106123557-A0305-02-0326-514
酸(64.4mg，0.41mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(14.4mg，0.02mmol)及K2CO3(84.6mg，0.61mmol)之混合物中添加二噁烷(3mL)及水(0.3mL)。使用N2(g)將混合物鼓泡10分鐘且然後在100℃下加熱50分鐘。濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化以得到褐色膠形式之標題化合物(104.8mg，0.17mmol，85.3%產率)。MS(M+1)+=602.6。
步驟47-6，3-[5-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-6-(3,5-二fluro苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈之製備：向N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-4-基}六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(104.8mg，0.17mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液中添加TFA(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物並藉由C18反相管柱層析純化以提供黃色固體形式之標題化合物(55.5mg，0.12mmol，69.5%產率)。 MS(M+1)+=458.2。
以類似於實例47中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0327-399
實例48，3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(嗎啉-3-基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈(2-270號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0327-400
步驟48-1，3-{1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁-3-基}嗎啉-4-甲酸苄基酯之製備：向3-(嗎啉-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(200mg，0.82mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(1.5當量，1.24mmol，310mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。使用二氯甲烷稀釋反應溶液，使用水洗滌，使用Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到286mg無色油狀物形式之標題化合物。MS(M+1)+=377.5。
步驟48-2，3-(氮雜環丁-3-基)嗎啉-4-甲酸苄基酯之製備：將3-{1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁-3-基}嗎啉-4-甲酸苄基酯(286mg)與於二噁烷中之HCl(4.0M，4.0mL)合併且將所得混合物在環境溫度下攪拌1小 時。濃縮反應混合物以得到200mg HCl鹽形式之標題化合物。MS(M+1)+=277.1。
步驟48-3，3-[1-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)氮雜環丁-3-基]嗎啉-4-甲酸苄基酯之製備：自3-(氮雜環丁-3-基)嗎啉-4-甲酸苄基酯(0.72mmol)及3-溴-4,6-二氯-喹啉(1.40當量，1.0mmol)，使用類似於「實例40，步驟40-2」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=516.2。
步驟48-4，3-{1-[6-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮雜環丁-3-基}嗎啉-4-甲酸苄基酯之製備：自3-[1-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)氮雜環丁-3-基]嗎啉-4-甲酸苄基酯(50mg)，使用類似於「實例40，步驟40-3」中所闡述之方法來製備標題化合物。後處理反應粗製物，乾燥，濃縮且未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=546.5。
步驟48-5，3-{1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮雜環丁-3-基}嗎啉-4-甲酸苄基酯之製備：自粗製3-{1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮雜環丁-3-基}嗎啉-4-甲酸苄基酯及3-氰基-2-羥基苯基-
Figure 106123557-A0305-02-0328-515
酸(5.0當量，0.5mmol，75mg)，使用類似於「實例12，步驟12-4」中所闡述之方法來製備白色固體形式之標題化合物。後處理反應粗製物，乾燥，濃縮且未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(M+1)+=629.4。
步驟48-6，3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(嗎啉-3-基)氮雜環丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈之製備：自粗製3-{1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮雜環丁-3-基}嗎啉-4-甲酸苄基酯(50mg)，使用類似於「實例33，步驟33-7」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=495.5。
以類似於實例48中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0329-401
實例49，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺(2-277號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0329-402
步驟49-1，反式-6-[6-(3-胺基-4-氯吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(0.275mmol粗製物，「實例40，步驟40-4」)及2-溴-4-氯-吡啶-3-胺基吡啶(2.0當量，0.55mmol，120mg)，使用類似於「實例40，步驟40-5」中所闡述之方法來製備標題化合物。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到82mg期望產物。MS(M+1)+=608.3。
步驟49-2，反式-6-(6-{3-胺基-4-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-2-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯：向反式-6-[6-(3-胺基-4-氯吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(26mg，0.041mmol) 及1-三丁基錫烷基-2-三甲基矽基乙炔(3.0當量，0.123mmol，0.048mL)之甲苯溶液中添加Pd(Amphos)Cl2(0.2當量，5.9mg)。使N2鼓泡通過反應溶液5分鐘並在100℃下加熱8小時。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，使用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由使用乙酸乙酯/己烷(0~50%)洗脫之矽膠層析純化所獲得殘餘物以得到16mg標題化合物。MS(M+1)+=670.6。
步驟49-3，2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺之製備：在0℃下，向THF/MeOH溶液(2：1，3.0mL)中添加反式-6-(6-{3-胺基-4-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-2-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(16mg，0.024mmol)及K2CO3(3.0當量，10mg)。將所得混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。過濾混合物並濃縮。將所獲得殘餘物溶於二氯甲烷(1.0mL)中且添加TFA(0.2mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。濃縮混合物並藉由C18反相管柱層析純化以提供標題化合物。MS(M+1)+=498.4。
以類似於實例49中所闡述之方式且視需要代替使用適當試劑及基質來製備下列化合物。
Figure 106123557-A0305-02-0330-404
實例50，1-(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲(2-273號化合物)
Figure 106123557-A0305-02-0331-405
步驟50-1，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(甲氧基胺甲醯基)胺基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯之製備：自反式-6-[6-(2-胺基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(92mg，0.16mmol，「實例43，步驟43-1」)，使用類似於「實例26，步驟26-3」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=647.3。
步驟50-2，1-(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲之製備：自反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(甲氧基胺甲醯基)胺基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-1-甲酸第三丁基酯(43mg)，使用類似於「實例26，步驟26-4」中所闡述之方法來製備標題化合物。MS(M+1)+=547.4。
實例51，化合物2-19至2-190及2-193之對掌性SFC分離
3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈(2-19，2.1g)之兩種對映異構體係3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈(2-190)及3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈(2-193)。藉由對掌性SFC使用如下文所闡述之條件來分離兩種對映異構體。Thar SFC 350，管柱： CHIRALPAK AD-H，50×250mm，5um；移動相A：CO2；移動相B：含有0.1%二乙胺之MeOH；流速：150g/min；梯度：50%B；注射體積：1mL(57.5mg/mL於MeOH中)；循環時間：4分鐘；檢測器，220nm。此得到呈淺黃色固體之峰1(對映異構體A；Rt=1.924分鐘；837.7mg)及呈淺黃色固體之峰2(對映異構體B，Rt=3.493分鐘；830.1mg)之集合。
對於2-190及2-193而言，MS(M+1)+=499.2。
實例A-1：非經腸醫藥組合物
為製備適於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之非經腸醫藥組合物，將1-100mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之水溶性鹽溶於無菌水中且然後與10mL 0.9%無菌鹽水混合。視情況添加適宜緩衝劑以及可選酸或鹼以調節pH。將混合物納入適於藉由注射投與之劑量單位形式中。
實例A-2：口服溶液
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將足量式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽添加至水中(以及可選增溶劑、可選緩衝劑及味道掩蔽賦形劑)以提供20mg/mL溶液。
實例A-3：口服錠劑
藉由混合20-50重量%式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、20-50重量%微晶纖維素、1-10重量%低取代羥丙基纖維素及1-10重量%硬脂酸鎂或其他適當賦形劑來製備錠劑。藉由直接壓縮來製備錠劑。將壓縮錠劑之總重量維持於100-500mg。
實例A-4：口服膠囊
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將10-500mg式(I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽與澱粉或其他適宜粉末摻合物混合。將混合物納入適於經口投與之諸如硬質明膠膠囊等口服劑量單位中。
在另一實施例中，將10-500mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽置於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬質明膠)中且封閉膠囊。
實例A-5：局部凝膠組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與羥丙基纖維素、丙二醇、肉豆蔻酸異丙基酯及純化醇(USP)混合。然後將所得凝膠混合物納入適於局部投與之容器(例如導管)中。
實例B-1：SSTR分析
用於SSTR2激動劑之功能分析
總體概述：所有5種SSTR亞型皆係在由激動劑活化時引起細胞內環狀AMP(cAMP)降低之Gi偶合之G蛋白偶合受體(GPCR)。因此，可使用細胞內cAMP濃度之量測來評價本發明化合物是否為SSTR亞型之激動劑(John Kelly,Troy Stevens,W.Joseph Thompson及Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。人類SSTR2細胞內cAMP分析闡述於下文中。人類SSTR1、3、4及5分析遵循與SSTR2相同之方案。
cAMP分析方案：
在分析之前4天，將5,000個穩定表現人類SSTR2之中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cell)(CHO-K1，ATCC CCL-61號)平鋪於96孔組織培養物處理板之每一孔中之Ham’s F12生長培養基(ThermoFisher 10-080-CM號，補充有10%供體牛血清(Gemini Bio-產品號100-506)、100U/mL青黴素(penicillin)、100ug/mL鏈黴素(streptomycin)、2mM L-麩 醯胺酸(Gemini Bio-產品號400-110)及0.2mg/mL潮黴素(hygromycin)B(GoldBio 31282-04-9號))中。在37℃、5% CO2及95%濕度下培養細胞。在分析當天，抽出培養基且使用50μL 1.6μM NKH477(Sigma N3290號)加上本發明化合物之各種稀釋液在分析緩衝液[1×漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution)(ThermoFisher SH3058802號)、0.5mM pH 7.4 HEPES、0.1%牛血清白蛋白、0.2mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX，VWR 200002-790號)]中處理細胞。將細胞在37℃下培育20分鐘(本發明化合物之最終濃度通常為0-10,000nM)。使用50μL裂解緩衝液(HRTF cAMP套組，Cisbio)處理細胞。將裂解物轉移至384孔板中且添加cAMP檢測及觀察抗體並在室溫下培育1-24小時。使用Tecan M1000Pro多板讀取器讀取時間解析螢光信號。藉由回歸至標準曲線來計算細胞內cAMP濃度並針對本發明化合物之濃度繪圖且使用標準方法計算化合物之EC50。所有數據操作皆係以GraphPad Prism v6進行。
藉由評估經由人類SST2R抑制cAMP活性來將化合物之闡釋性生物活性顯示於下表中，其中A意指<10nM；B意指
Figure 106123557-A0305-02-0334-516
10nM且<100nM；C意指
Figure 106123557-A0305-02-0334-517
100nM且<1000nM；D意指
Figure 106123557-A0305-02-0334-518
1000nM
Figure 106123557-A0305-02-0334-406
Figure 106123557-A0305-02-0335-407
Figure 106123557-A0305-02-0336-408
Figure 106123557-A0305-02-0337-409
Figure 106123557-A0305-02-0338-410
Figure 106123557-A0305-02-0339-411
Figure 106123557-A0305-02-0340-412
Figure 106123557-A0305-02-0341-413
Figure 106123557-A0305-02-0342-414
Figure 106123557-A0305-02-0343-415
Figure 106123557-A0305-02-0344-416
本文所闡述實例及實施例僅用於例示性目的且熟習此項技術之人員所建議之各種修改或變化皆包含於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。
Figure 106123557-A0101-11-0002-1

Claims (32)

  1. 一種具有以下式(A2)結構的化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，
    Figure 106123557-A0305-02-0345-417
     其中：Ra及Rb各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(=NOR15)R15；m為1或2；n為0、1或2；RB係未經取代或經取代之環B，該環B係未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之吡啶基，其中若該環B經取代，則該環B經p個Rc及q個Rd取代；Rc及Rd各自獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未 經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取代之單環碳環、未經取代或經取代之單環雜環、-CN、-OH、-OR14、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14、-C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=NR15)N(R15)2、-NR15C(=CR14R15)N(R15)2、-C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2或-C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2；p為1或2；q為0、1或2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則該等毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環，或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環；X係CRf或N；Y係CRf或N；Z係CRf或N；Re係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每一Rf獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；R1及R2獨立地係氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C1-C6氟烷基、未經取代或經取 代之C3-C6環烷基或經取代或未經取代之C2-C6雜環烷基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之含N之C2-C8雜環烷基；R5係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR14、-SR14、-S(=O)R14、-S(=O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(=O)OR15、-C(=O)N(R15)2、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基及未經取代或經取代之C1-C6氟烷基；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之4至7員飽和含N雜環；每一R14獨立地選自未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；及每一R15獨立地選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C1-C6雜烷基、未經取代或經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；或同一N原子上之兩個R15與其所附接之N原子一起形成未經取代或經取代之含N雜環；其中每一經取代烷基、經取代氟烷基、經取代雜烷基、經取代碳環及經取代雜環經一或多個獨立地選自由以下組成之群之Rs基團取代：鹵素、C1-C6烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(=O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(=O)R17、-SR16、-S(=O)R17、-SO2R17 及-SO2N(R16)2；每一R16獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R16基團與其所附接之N原子一起形成含N雜環；及每一R17獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、苯基、苄基、5員雜芳基及6員雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該式(A2)之化合物具有式(AIIa)、式(AIIb)、式(AIIc)或式(AIId)之結構，或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
    Figure 106123557-A0305-02-0348-418
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14或-CH2NR15C(=O)R14；每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN或-OH；RB係
    Figure 106123557-A0305-02-0349-419
    ，
    Figure 106123557-A0305-02-0349-420
    ，
    Figure 106123557-A0305-02-0349-421
    或
    Figure 106123557-A0305-02-0349-422
    ；每一Rc獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-N(R15)SO2R14；且每一Rd獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之單環4至7員雜環、-CN、-OH、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、- C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14或-C(=NR15)N(R15)2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則該等毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環，或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：每一Ra獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14或-CH2NR15C(=O)R14；每一Rb獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之C1-C4雜烷基、-CN或-OH；RB係
    Figure 106123557-A0305-02-0350-581
    ，
    Figure 106123557-A0305-02-0350-580
    或
    Figure 106123557-A0305-02-0350-428
    ；每一Rc獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取 代或經取代之C1-C4氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SR14、-S(=O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-N(R15)SO2R14；且每一Rd獨立地係氫、鹵素、未經取代或經取代之C1-C4烷基、未經取代或經取代之C1-C4氟烷基、未經取代或經取代之單環4至7員雜環、-CN、-OH、-C(=O)R15、-OC(=O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(=O)N(R15)2、-OC(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)N(R15)2、-NR15C(=O)OR14、-NR15C(=O)NR15OR14、-C(=O)NR15OR15、-CH2C(=O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(=O)R14、-CH2NR15C(=O)R14、-SO2N(R15)2、-C(=NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(=O)NR15S(=O)2R14、-S(=O)2NR15C(=O)R14或-C(=NR15)N(R15)2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則該等毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環碳環，或未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、- OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHOCH3、-C(=O)N(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-C(=NOCH3)H、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHCH3、-CH2C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH(CF3)NH2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、- OCF3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(=O)NHOCH3、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-CH2C(=O)NH2、-NH2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-NH(C=O)NHCH3、-NH(C=O)NHOCH3或-CH(CF3)NH2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則該等毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員或6員單環雜環。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；且每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOCH3、-NH2、-NHCO2CH3、-NH(C=O)NHOCH3或-CH2(C=O)NH2；或若一個Rc及一個Rd位於環B之毗鄰原子上，則該等毗鄰Rc及Rd基團與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之5員單環雜環。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物具有下列結構，或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
    Figure 106123557-A0305-02-0354-429
     其中：R1係氫；且R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、環丁基或第三丁基或氧雜環丁基；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成環C，該環C係未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中： 每一Ra獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOCH3、-NH2、-NHCO2CH3、-NH(C=O)NHOCH3或-CH2(C=O)NH2；Re係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rf係氫；R1係氫；R2係氫；且R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環6員雜環：未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基或未經取代或經取代之六氫吡 嗪基。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：每一Ra獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；每一Rb獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或-NH2；X係CRf；Y係CRf；且Z係CRf；或X係N；Y係CRf；且Z係CRf；或X係CRf；Y係N；且Z係CRf；或X係CRf；Y係CRf；且Z係N；Re係氫、F或Cl；每一Rf係氫；R1係氫；R2係氫；且R5係氫；或R2及R5與其所附接之插入原子一起形成未經取代或經取代之嗎啉基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物具有下式(AVa)、式(AVb)、式(AVc)、式(AVd)、式(AVe)、式(AVf)之結構，或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
    Figure 106123557-A0305-02-0357-430
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中： RB係
    Figure 106123557-A0305-02-0358-431
    。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物具有下式(AVb)之結構，或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體：
    Figure 106123557-A0305-02-0358-432
     其中： RB係
    Figure 106123557-A0305-02-0358-433
    ；R1係氫；R2係氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、異丙基、環丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、環丁基或第三丁基或氧雜環丁基；且 R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成選自以下之未經取代或經取代之單環4員至7員雜環：未經取代或經取代之氮雜環丁基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基、未經取代或經取代之六氫吡嗪基或未經取代或經取代之氮雜環庚烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：Ra係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；Rb係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=NOH)H、-C(=NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮雜環丁基或吡咯啶基；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOCH3、-NH2、-NHCO2CH3、-NH(C=O)NHOCH3或-CH2(C=O)NH2； Re係氫、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；R1係氫；R2係氫；R5係氫、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3或-C(=O)N(CH3)2；或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成未經取代或經取代之單環6員雜環選自未經取代或經取代之六氫吡啶基、未經取代或經取代之嗎啉基、未經取代或經取代之硫嗎啉基或未經取代或經取代之六氫吡嗪基。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中：Ra係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3或-OCF3；Rb係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每一Rc獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-OCH3、-OCF3、-CONH2、-C(=NOH)H或-C(=NOCH3)H；每一Rd獨立地係氫、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-OCH3或-OCF3；R1係氫；R2係氫；R5係氫； 或R2及R5與其所附接之氮原子一起形成未經取代或經取代之嗎啉基。
  15. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物係：1-1：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-519
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-2：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-520
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-4：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-521
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-5：3-{4-[反式-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-522
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-6：3-{4-[順式-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-523
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-7：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-524
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-8：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-525
    啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-9：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-526
    啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-10：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0361-527
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺； 1-11：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-528
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-12：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-529
    啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-13：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-530
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-14：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-531
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-15：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-532
    啉-3-基]-5-氟苯甲醯胺；1-16：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-533
    啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-17：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-534
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-18：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-535
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-19：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-536
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-20：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-537
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-21：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-538
    啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；1-22：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0362-539
    啉-6-基]- 5-氟-2-羥基苯甲腈；1-23：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-540
    啉-6-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-24：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-541
    啉-6-基]-6-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-25：3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0363-542
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-26：3-{4-[反式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-543
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-27：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-544
    啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-28：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-545
    啉-6-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；1-29：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-546
    啉-6-基]-6-氟苯酚；1-30：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0363-547
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-31：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0363-550
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-32：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0363-549
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-33：3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0363-548
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺； 1-35：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0364-551
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-36：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0364-552
    啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-37：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0364-553
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-38：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0364-554
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-39：3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0364-555
    啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-40：3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧雜環丁-3-基)胺基]六氫吡啶-1-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0364-556
    啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；1-41：3-{4-[反式-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0364-557
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-42：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0364-558
    啉-6-基]吡啶-2-甲醯胺；1-43：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0364-559
    啉-6-基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺；1-44：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0364-560
    啉-6-基]吡啶-4-甲醯胺；1-45：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0364-561
    啉-6-基]-6-氟-3-甲基苯酚；1-48：3-{4-[順式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基 苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-562
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-49：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-563
    啉-6-基}-5-氟苯甲醯胺；1-50：3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基}
    Figure 106123557-A0305-02-0365-564
    啉-6-基]-5-氟苯甲醯胺；1-51：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氯苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-565
    啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-52：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-566
    啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-53：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-567
    啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-54：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-568
    啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；1-55：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-569
    啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；1-56：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-570
    啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；1-57：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-571
    啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；1-58：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)
    Figure 106123557-A0305-02-0365-572
    啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體。
  16. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物係：2-1：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-2：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-3：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-4：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}苯甲腈；2-5：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯甲腈；2-6：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯酚；2-7：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-甲醯胺；2-8：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-9：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-10：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-16：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]- 5-氟-2-羥基苯甲腈；2-19：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-20：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-56：2-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸；2-57：4-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}丁酸；2-58：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-59：3-{4-[(3R,4R)-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-60：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-61：3-{4-[(3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-62：3-{4-[(3R,4S)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-63：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-65：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲腈； 2-66：3-{4-[(3R,4S)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-67：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1,3-二羥基丙-2-基)氧基]苯甲醯胺；2-68：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-69：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-70：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-72：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-73：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈；2-74：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[5-氟-4-(氧雜環丁-3-基氧基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-75：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈；2-76：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲醯胺；2-77：2-胺基-3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯甲腈；2-78：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2- (甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-79：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-{3-[(乙氧基亞胺基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羥基苯甲腈；2-80：6-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-81：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-[-(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-83：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-84：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-85：6-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-甲醯胺；2-86：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}甲烷磺醯胺；2-87：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲腈；2-88：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯酚；2-89：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-90：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈； 2-91：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-92：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-93：反式-4-胺基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-乙炔基-2-羥基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸丙-2-基酯；2-94：順式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-95：3-{4-[反式-4-胺基-3-(2-羥基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-96：3-{4-[順式-4-胺基-3-(2-羥基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-97：3-{4-[反式-4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-98：3-{4-[順式-4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-99：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-100：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-101：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-102：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯 基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-103：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-104：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-105：3-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-106：3-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-107：3-{4-[順式-4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-108：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-109：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-110：2-{4-[反式-十氫吡啶并[3,4-b][1,4]氧氮呯-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-111：2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-112：2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；2-113：順式-4-胺基-1-[6-(3,5-二氟-2-羥基-6-甲基苯基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-醇； 2-114：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-115：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-116：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-117：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-3,4-二氟-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-118：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4-氟-6-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-119：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-120：順式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-121：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-122：順式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羥基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲腈；2-123：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-124：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯；2-125：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6- 基]-5-氰基吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯；2-126：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-127：1-(6-{3-氯-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-128：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯甲腈；2-129：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-130：1-(6-{3-氯-2-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-131：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯甲腈；2-132：1-{6-[3-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-胺；2-133：1-{6-[2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-3-氟苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}六氫吡啶-4-胺；2-134：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-3,4-二氟苯酚；2-135：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯-3,4-二氟苯酚；2-136：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-4-氟苯酚； 2-137：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯酚；2-138：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯苯酚2-139：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；2-140：1-(2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；2-141：6-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氯-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；2-142：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-2-酮；2-143：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-144：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯酚；2-145：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸；2-146：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲醯胺；2-147：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羥基苯甲腈；2-148：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6- 基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯；2-149：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基六氫吡啶-3-甲醯胺；2-150：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯酚；2-151：反式-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N,N-二甲基六氫吡啶-3-甲醯胺；2-152：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-153：N-[(2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亞甲基]羥基胺；2-154：N-[(2-{4-[(反式)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)亞甲基]羥基胺；2-155：N-[(2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亞甲基]羥基胺；2-156：4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；2-157：4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑-5-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；2-158：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈；2-159：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羥基苯甲腈； 2-160：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-3,4,6-三氟苯酚；2-161：1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-(2,3,5-三氟-6-羥基苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-4-醇；2-162：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-羥基吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；2-163：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯基}-3-甲氧基脲；2-164：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；2-165：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-166：1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-167：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}胺基甲酸甲酯；2-168：1-(6-{5-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-169：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-胺；2-170：(反式)-4-胺基-1-[6-(3-氰基-2-羥基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-171：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6- 基]-5-氟吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯；2-172：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；2-173：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-174：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；2-175：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；2-176：1-(6-{5-氟-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-177：4-胺基-5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；2-178：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-胺；2-179：2-胺基-3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟苯甲腈；2-180：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-181：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-胺；2-182：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}胺基甲酸甲酯； 2-183：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-184：N-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯；2-185：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}胺基甲酸甲酯；2-186：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；2-187：4-胺基-5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；2-188：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-[(羥基亞胺基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-189：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；2-190：3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-191：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-192：1-(6-{5-氯-4-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-4-胺；2-193：3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羥基苯甲腈；2-194：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5- 氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲腈；2-195：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-196：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-197：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-198：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-199：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3,3-二甲脲；2-200：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{6-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-201：碳酸2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基酯甲酯；2-202：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]-6-甲基苯基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-203：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羥基亞胺基)甲基]吡啶-4-基}喹啉-4-基]六氫吡啶-4-胺；2-204：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-205：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}胺基甲酸甲酯； 2-206：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-207：1-(2-{4-[順式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；2-208：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲基脲；2-209：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}胺基甲酸甲酯；2-210：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；2-213：4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-215：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-216：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(丙-2-基氧基)脲；2-217：反式-1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-甲氧基六氫吡啶-4-胺；2-218：N-(2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-氰基苯基)胺基甲酸甲酯；2-219：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-220：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯 基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-221：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-222：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；2-223：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟苯基}-3-甲氧基脲；2-224：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-225：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈；2-226：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-227：順式-4-胺基-1-(6-{3-氟-2-[(羥基亞胺基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)六氫吡啶-3-醇；2-228：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-乙氧基脲；2-230：N-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-2-甲氧基乙醯胺；2-231：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氰基甲氧基)苯甲腈；2-232：順式-3-{4-[4-胺基-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈； 2-233：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)脲；2-234：3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；2-235：N-(2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)胺基甲酸甲酯；2-236：1-(2-{4-[反式-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；2-237：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；2-238：1-{2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)脲；2-239：1-{3-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；2-240：1-{4-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]苯基}-3-甲氧基脲；2-241：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-溴-3,4-二氟苯酚；2-242：5-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈；2-243：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(1E)-(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-244：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯 基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；2-246：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；2-247：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；2-248：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇；2-250：2-[4-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-3-胺；2-251：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-羥基吡啶-4-甲腈；2-252：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈；2-254：5-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羥基吡啶-3-甲腈；2-256：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-4-醇；2-258：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；2-259：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-2-醇；2-261：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氟吡啶-4-甲腈； 2-262：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；2-263：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-醇；2-264：N-[(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亞甲基]羥基胺；2-265：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-3-胺；2-266：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-4-胺；2-267：3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-環丙基吡啶-4-胺；2-269：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；2-273：1-(3-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲；2-275：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氯吡啶-3-胺；2-276：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-環丙基吡啶-3-胺；2-278：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧雜環丁-3-基)苯酚；2-279：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯 基)喹啉-6-基}-6-(氧雜環丁-2-基)苯酚；2-280：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧雜環丁-3-基)吡啶-3-胺；2-281：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧雜環丁-2-基)吡啶-3-胺；2-283：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-胺；2-284：2-{4-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲氧基吡啶-3-胺；2-285：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-286：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亞胺基)甲基]苯酚；2-287：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；2-288：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；2-289：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；2-290：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；2-291：(5-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈； 2-292：(5-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；2-293：3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；2-294：3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；2-295：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；2-296：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；2-297：2-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；2-298：2-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；2-299：3-{4-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；2-300：3-{4-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體。
  17. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物係：3-1：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2- 基]-5-氟苯甲醯胺；3-2：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；3-3：4-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；3-4：5-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；3-5：6-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；3-6：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氯-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；3-7：3-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2-羥基苯甲腈；3-8：2-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟苯酚。3-9：6-[8-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；3-10：6-{8-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-4-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；3-11：4-{8-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基}-6-氟-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；3-12：4-{8-[反式-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-1H,2H,3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮； 或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體。
  18. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物係：4-1：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈；4-2：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈；4-3：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-4：3-[5-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羥基苯甲腈；4-5：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-6：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-7：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-8：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-9：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-10：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二 氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羥基苯甲腈；4-11：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-12：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-13：5-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；4-14：5-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b]嗎啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-胺基吡啶-3-甲腈；4-15：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-16：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-17：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-18：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-19：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-20：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-胺基吡啶-4-甲腈；4-21：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺； 4-22：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-23：2-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-24：2-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亞胺基)甲基]吡啶-3-胺；4-25：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-26：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-27：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-28：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-29：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-30：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-31：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-32：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-33：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6- (3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-34：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羥基苯甲腈；4-35：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-36：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-37：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-38：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-39：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-40：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-41：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-42：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-43：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-44：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺； 4-45：3-{5-[(4αR,8αR)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；4-46：3-{5-[(4αS,8αS)-八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體。
  19. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物具有如下結構中之一者：
    Figure 106123557-A0305-02-0392-435
    Figure 106123557-A0305-02-0393-436
    Figure 106123557-A0305-02-0394-437
    Figure 106123557-A0305-02-0395-438
    Figure 106123557-A0305-02-0395-439
    、
    Figure 106123557-A0305-02-0395-440
    、
    Figure 106123557-A0305-02-0395-441
    或
    Figure 106123557-A0305-02-0395-442
    ；或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體。
  20. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，其中該化合物具有下列結構：
    Figure 106123557-A0305-02-0395-443
  21. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
  23. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體之用途，其係用於製備用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、眼部疾病或病狀、神經病變、腎病變、呼吸疾病或病狀、癌症、疼痛、神經退化疾病或病狀、發炎性疾病或病狀、精神病學疾病或病狀或其組合之藥劑。
  24. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體之用途，其係用於製備用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或其組合之藥劑。
  25. 一種醫藥組合物，其包括如請求項15、16、17、18或19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
  27. 一種如請求項15、16、17、18或19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體之用途，其係用於製備用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、眼部疾病或病狀、神經病變、腎 病變、呼吸疾病或病狀、癌症、疼痛、神經退化疾病或病狀、發炎性疾病或病狀、精神病學疾病或病狀或其組合之藥劑。
  28. 一種如請求項15、16、17、18或19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體之用途，其係用於製備用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或其組合之藥劑。
  29. 一種醫藥組合物，其包括如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
  31. 一種如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體之用途，其係用於製備用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、眼部疾病或病狀、神經病變、腎病變、呼吸疾病或病狀、癌症、疼痛、神經退化疾病或病狀、發炎性疾病或病狀、精神病學疾病或病狀或其組合之藥劑。
  32. 一種如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽、非對映異構體混合物或個別對映異構體之用途，其係用於製備用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或其組合之藥劑。
TW106123557A 2016-07-14 2017-07-14 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 TWI789355B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662362493P 2016-07-14 2016-07-14
US62/362,493 2016-07-14
US201662411338P 2016-10-21 2016-10-21
US62/411,338 2016-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201805276A TW201805276A (zh) 2018-02-16
TWI789355B true TWI789355B (zh) 2023-01-11

Family

ID=60941935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106123557A TWI789355B (zh) 2016-07-14 2017-07-14 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途

Country Status (24)

Country Link
US (6) US9896432B2 (zh)
EP (2) EP4163276A1 (zh)
JP (2) JP6967577B2 (zh)
KR (2) KR20210134838A (zh)
CN (2) CN109715612B (zh)
AU (2) AU2017296392B2 (zh)
BR (1) BR112019000692A8 (zh)
CA (1) CA3030423A1 (zh)
DK (1) DK3484865T3 (zh)
ES (1) ES2931472T3 (zh)
HR (1) HRP20221279T1 (zh)
HU (1) HUE060182T2 (zh)
IL (1) IL264178B2 (zh)
LT (1) LT3484865T (zh)
MX (1) MX2019000588A (zh)
NZ (1) NZ750174A (zh)
PL (1) PL3484865T3 (zh)
PT (1) PT3484865T (zh)
RS (1) RS63776B1 (zh)
SG (1) SG11201900349VA (zh)
TW (1) TWI789355B (zh)
UA (1) UA125393C2 (zh)
WO (1) WO2018013676A1 (zh)
ZA (1) ZA201900317B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109715612B (zh) 2016-07-14 2022-09-16 克林提克斯医药股份有限公司 促生长素抑制素调节剂及其用途
EA201992083A1 (ru) 2017-03-16 2020-03-18 Кринетикс Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы соматостатина и их применения
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
HRP20220852T1 (hr) * 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina
WO2019157458A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3807248A4 (en) * 2018-05-29 2021-10-27 Council of Scientific and Industrial Research BICYCLIC TOPOISOMERASE I INHIBITOR COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
WO2020061046A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3999509A4 (en) * 2019-07-17 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF SOMATOSTATIN MODULATORS
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
MX2023002761A (es) * 2020-09-09 2023-04-03 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulaciones de un modulador de somatostatina.
IL305011A (en) 2021-02-17 2023-10-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Crystal forms of a somatostatin modulator
US20220387420A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Uses of a somatostatin modulator for the treatment of disease
JPWO2023054104A1 (zh) 2021-09-28 2023-04-06
IL314054A (en) * 2022-01-11 2024-09-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Uses of a somatostatin modulator to treat carcinoid syndrome
WO2023238112A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of paltusotine and process for preparation thereof
WO2024089668A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Basecamp Bio Inc. Somatostatin receptor 2 agonists and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008051272A2 (en) * 2006-03-13 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
EP2871179A1 (en) * 2012-07-03 2015-05-13 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1035154A (en) 1910-05-16 1912-08-13 Ernest G Clark Machine for rectifying perforated music and masters.
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
PL372295A1 (en) * 2002-02-04 2005-07-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as npy antagonists
WO2005024416A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
EP1773343A4 (en) * 2004-07-13 2009-05-13 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
US20060183763A1 (en) 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
ES2391575T3 (es) 2005-12-05 2012-11-27 Xenoport, Inc. Mesilato de profármaco de Levodopa, sus composiciones y sus usos
CA2643983A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Amgen, Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1996574A1 (en) 2006-03-08 2008-12-03 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
CA2806332C (en) 2010-07-30 2017-11-14 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
US9884828B2 (en) 2011-05-23 2018-02-06 Imago Pharmaceuticals, Inc. Substituted cinnolines as inhibitors of LRRK2 kinase activity
US8871756B2 (en) 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
DE102011113749A1 (de) 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
US20140228417A1 (en) 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
AU2013331505A1 (en) * 2012-10-16 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
CA2925651A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CA2943643A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2017003724A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
SI3889145T1 (sl) 2015-12-17 2024-05-31 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-kinolini kot antagonisti tlr7/8 in njihove uporabe za zdravljenje imunskih motenj
JP6870082B2 (ja) 2016-07-07 2021-05-12 プランテックス・リミテッド 二メシル酸パルボシクリブの固体形態
CN109715612B (zh) 2016-07-14 2022-09-16 克林提克斯医药股份有限公司 促生长素抑制素调节剂及其用途
HRP20220852T1 (hr) 2018-01-17 2022-10-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Postupak za izradu modulatora somatostatina
WO2020061046A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3999509A4 (en) 2019-07-17 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF SOMATOSTATIN MODULATORS
MX2023002761A (es) 2020-09-09 2023-04-03 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulaciones de un modulador de somatostatina.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008051272A2 (en) * 2006-03-13 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
EP2871179A1 (en) * 2012-07-03 2015-05-13 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes

Also Published As

Publication number Publication date
IL264178B2 (en) 2024-05-01
US9896432B2 (en) 2018-02-20
BR112019000692A2 (pt) 2019-04-24
JP2019520415A (ja) 2019-07-18
US20180016252A1 (en) 2018-01-18
HRP20221279T1 (hr) 2022-12-23
PL3484865T3 (pl) 2023-01-09
IL264178B1 (en) 2024-01-01
NZ750174A (en) 2023-04-28
US11414397B2 (en) 2022-08-16
US20190382367A1 (en) 2019-12-19
EP3484865A4 (en) 2019-12-25
RS63776B1 (sr) 2022-12-30
WO2018013676A1 (en) 2018-01-18
JP2022028675A (ja) 2022-02-16
US10351547B2 (en) 2019-07-16
US10597377B2 (en) 2020-03-24
US20190002431A1 (en) 2019-01-03
UA125393C2 (uk) 2022-03-02
ES2931472T3 (es) 2022-12-29
TW201805276A (zh) 2018-02-16
HUE060182T2 (hu) 2023-02-28
PT3484865T (pt) 2022-11-03
CN109715612B (zh) 2022-09-16
ZA201900317B (en) 2022-10-26
AU2017296392A1 (en) 2019-02-28
AU2020277122A1 (en) 2020-12-24
KR20190026914A (ko) 2019-03-13
EP3484865B1 (en) 2022-09-14
LT3484865T (lt) 2022-11-10
BR112019000692A8 (pt) 2022-03-03
CA3030423A1 (en) 2018-01-18
JP6967577B2 (ja) 2021-11-17
US20220380337A1 (en) 2022-12-01
SG11201900349VA (en) 2019-02-27
IL264178A (en) 2019-02-28
DK3484865T3 (da) 2022-10-31
KR102324042B1 (ko) 2021-11-09
CN109715612A (zh) 2019-05-03
EP3484865A1 (en) 2019-05-22
CN115557929A (zh) 2023-01-03
US20200190053A1 (en) 2020-06-18
AU2017296392B2 (en) 2020-09-24
US10875839B2 (en) 2020-12-29
KR20210134838A (ko) 2021-11-10
US20210171492A1 (en) 2021-06-10
MX2019000588A (es) 2019-09-09
EP4163276A1 (en) 2023-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI789355B (zh) 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途
JP7365347B2 (ja) ソマトスタチンモジュレーターおよびその使用
EP3041841B1 (en) Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof
TW202019923A (zh) 作為Ｒｈｏ－激酶抑制劑之酪胺酸醯胺衍生物
KR20210113287A (ko) 할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도
JP2010521521A (ja) セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアゼチジン化合物
CN113412113A (zh) 氨基嗪酰胺
KR20230157981A (ko) 인자 xiia 저해제
TW201708226A (zh) 吲哚衍生物
EA040023B1 (ru) Модуляторы соматостатина и их применения
TW201625545A (zh) 取代唑化合物及糖尿病治療藥
AU2002334837B2 (en) Triazepine derivatives as neurotrophic agents