CN109715612A - 促生长素抑制素调节剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文描述了作为促生长素抑制素调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于促生长素抑制素活性调节的病况、疾病或病症的方法。
Description
交叉引用
本申请要求2016年7月14日提交的美国临时专利申请62/362,493和2016年10月21日提交的美国临时专利申请62/411,338的权益，这些临时申请各自通过引用整体并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明是根据国立卫生研究院的SBIR基金1R44NS092231-01在美国政府的支持下作出的。
技术领域
本文描述了作为促生长素抑制素(somatostatin)调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
促生长素抑制素(somatostatin)是一种肽激素，其通过与G蛋白偶联的促生长素抑制素受体相互作用以及抑制许多次级激素的释放来调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经鉴定了六种亚型促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)，它们由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码。调节特定亚型促生长素抑制素受体或其组合对于治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症是有吸引力的。
发明内容
本文描述的化合物是促生长素抑制素调节剂化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节所述亚型促生长素抑制素受体蛋白质中的一种或多种。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节所述亚型促生长素抑制素受体蛋白质中的两种或更多种。被配制成长效注射剂的促生长素抑制素肽类似物，如奥曲肽和帕瑞肽，常规用来使激素水平正常化，以用于治疗分泌GH的腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和类癌肿瘤。遗憾的是，这些类似物仅在大约一半的患有GH腺瘤的肢端肥大症患者中有效，并且类癌肿瘤患者由于SST2A受体的内化和脱敏而经常变得对治疗产生抗性。此外，这些肽类药物非常昂贵，并且需要频繁前往医生诊室进行疼痛注射，这可能导致注射部位反应。本文描述的化合物是在结构上不同于肽类似物的分子。本文描述的化合物是促生长素抑制素调节剂，它是激素分泌的有效抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
其中：
RA为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环A被取代，则环A被m个Ra和n个Rb取代；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在一个方面，式(A)化合物具有式(I)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
其中：
环A为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
本文还描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
本文还描述了治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素受体活性调节的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用小分子非肽基化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该小分子非肽基化合物经口服施用。在一些实施方案中，该小分子非肽基化合物是本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该小分子非肽基化合物是本文所述的SSTR2调节剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该疾病或病况是肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、眼科疾病或病况、神经病、肾病、呼吸系统疾病或病况、癌症、疼痛、神经变性疾病或病况、炎性疾病或病况、精神科疾病或病况，或其组合。
上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药而施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药而施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，本文提供的化合物经口服施用于人。
提供了这样的制品，其包括包装材料，在该包装材料内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质，或用于治疗、预防或改善将会受益于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质的疾病或病况的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，详述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
促生长素抑制素(SST)，也称为促生长素释放抑制因子(SRIF)，最初作为14个氨基酸的肽从绵羊下丘脑中分离出来(Brazeau等人,Science179,77-79,1973)。随后分离出N-末端延伸的28个氨基酸的肽，它与14个氨基酸的促生长素抑制素具有相似的生物活性(Pradayrol等人,FEBS Letters,109,55-58,1980；Esch等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,77,6827–6831,1980)。SST是由几种细胞类型响应于其他神经肽、神经递质、激素、细胞因子和生长因子而产生的调节肽。SST通过内分泌和旁分泌途径起作用以影响其靶细胞。这些效应中的许多与其他激素的分泌抑制有关，最显著的是生长激素(GH)。它们由中枢神经系统(CNS)和肠中的多种细胞类型产生，并具有多种功能，包括调节生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素以及许多其他抗增殖激素的分泌。
促生长素抑制素的这些多效性作用由六种促生长素抑制素受体蛋白质(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)介导。这六种促生长素抑制素受体蛋白质由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码(Reisine和Bell,Endocr Rev.16,427-442,1995；Patel和Srikant,Trends Endocrinol Metab 8,398-405,1997)。所有这些受体都是GPCR超家族的A类亚组的成员。SST2A受体是人类肿瘤中表达最广泛的亚型，并且是借此抑制GH分泌的主要受体。除非另有说明，否则术语SSTR2表示SSTR2a。
可以选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型或其组合。在一些实施方案中，相对于其他促生长素抑制素受体亚型或其组合选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型可用于多种临床应用。在一些实施方案中，相对于其他促生长素抑制素受体亚型选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型减少了在多种临床应用中不希望的副作用。
例如，SSTR2活性的调节介导了对从垂体前叶释放生长激素(GH)和从胰腺释放胰高血糖素的抑制。SSTR2还参与许多其他生物学功能，例如但不限于细胞增殖、伤害感受、炎症和血管生成。在一些实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗肢端肥大症、肠神经内分泌肿瘤、疼痛、神经病、肾病和炎症，以及由异常血管生长引起的视网膜病。在一些其他实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗关节炎、疼痛、癌症、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、库欣病(Cushing’s disease)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和眼科病症如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和格雷夫斯眼病等。
在一些实施方案中，SSTR4激动剂表现出抗炎和抗伤害感受作用。
在一些实施方案中，SSTR3激动剂抑制胰岛素分泌。
在一些实施方案中，SSTR5激动剂抑制胰岛素分泌。另外，SSTR5还参与调节生长激素的释放。
促生长素抑制素肽及其受体亚型也在脑中广泛表达，其活性的破坏或降低可能与一些精神病和神经变性疾病有关。例如，精神分裂症患者的大脑皮层和海马中的促生长素抑制素浓度降低，并且该患者组中最一致的神经病理学发现之一是表达促生长素抑制素的皮质抑制性中间神经元的缺陷。促生长素抑制素也在与癫痫发作有关的大脑区域中高度表达，并且还被认为在癫痫中具有重要作用。促生长素抑制素水平在阿尔茨海默症和帕金森病患者的海马中降低，提示其信号传导的恢复，作为神经变性的潜在药物靶标。
在一个方面，本文所述的化合物是SSTR2的调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物相对于其他促生长素抑制素受体选择性地调节SSTR2的活性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物适于口服施用于需要用促生长素抑制素调节剂治疗的哺乳动物。
在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂可用于广泛的治疗应用。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗多种疾病或病况，例如但不限于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、视网膜病和其他眼科病症、神经病、肾病、呼吸系统疾病、癌症、疼痛、神经变性疾病、炎性疾病，以及精神科病症和神经变性病症。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗哺乳动物的肢端肥大症。
在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂抑制哺乳动物中各种激素和营养因子的分泌。在一些实施方案中，所述化合物用于抑制某些内分泌分泌，例如但不限于GH、胰岛素、胰高血糖素和催乳素。某些内分泌分泌的抑制可用于治疗诸如肢端肥大症等病症；内分泌肿瘤，如类癌、VIP瘤(VIPomas)、胰岛素瘤和胰高血糖素瘤；或糖尿病和糖尿病相关的病理，包括视网膜病、神经病和肾病。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制胰腺、胃和肠中的外分泌分泌，以用于治疗与诸如AIDS或霍乱等疾病相关的病症，如胰腺炎、瘘、出血性溃疡和腹泻。可通过施用本文所述化合物治疗的涉及营养因子如IGF-1(以及一些内分泌因子)的自分泌或旁分泌分泌的病症包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌(小细胞和非小细胞表皮样瘤)，以及肝细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠和胰腺腺癌(导管型)、软骨肉瘤和黑素瘤、糖尿病视网膜病变，以及与血管移植和血管成形术后再狭窄相关的动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制神经原性炎症的介质(例如P物质或速激肽)，并且可用于治疗类风湿性关节炎；银屑病；局部炎症，如与晒伤、湿疹或其他瘙痒源有关的；炎性肠病；肠易激综合征；变态反应，包括哮喘和其他呼吸系统疾病。在一些其他实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在中枢神经系统中起神经调节剂的作用，并且可用于治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆、疼痛和头痛。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在涉及内脏血流的病症中提供细胞保护，该病症包括肝硬化和食管静脉曲张。
化合物
式(A)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是促生长素抑制素受体调节剂。在一些实施方案中，式(A)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是SSTR2受体调节剂。在一些实施方案中，该促生长素抑制素受体调节剂是促生长素抑制素受体激动剂。
在一个方面，本文描述了式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
其中：
RA为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环A被取代，则环A被m个Ra和n个Rb取代；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在式(A)化合物的一些实施方案中：
RA为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环A被取代，则环A被m个Ra和n个Rb取代；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环、取代的杂环烷基和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在一个方面，式(A)化合物具有式(AI)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
其中：
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；p为1或2；q为0、1或2。
在一个方面，式(A)或式(AI)化合物具有式(I)的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物、对映异构体或前药：
其中：
环A为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
环A为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者在同一N原子上的两个与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列出的替代基团的子集。例如，在一些实施方案中，m为1或2。在其他实施方案中，m为1。在一些其他实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，q为0、1或2。在一些实施方案中，q为1或2。在一些实施方案中，q为0或1。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。
在一些实施方案中，R4和R6各自独立地选自氢和-CH3；R7为氢、-CH3或-CH2CH3；或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢和-CH3。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-；L2为-CH2-或不存在；L3为-CH2-、-CH2CH2-或不存在。在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-；L2为-CH2-或不存在；L3为-CH2-、-CH2CH2-或不存在。
在一些实施方案中，X为CRf；Y为CRf；且Z为CRf。
在一些实施方案中，X为N；Y为CRf；且Z为CRf。
在一些实施方案中，X为CRf；Y为N；且Z为CRf。
在一些实施方案中，X为CRf；Y为CRf；且Z为N。
在一些实施方案中，X为N；Y为N；且Z为CRf。
在一些实施方案中，X为CRf；Y为N；且Z为N。
在一些实施方案中，X为N；Y为N；且Z为N。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Id)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(If)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，Re为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；且每个Rf独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14。
在一些实施方案中，Re为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每个Rf独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些实施方案中，环A为单环碳环或单环杂环。
在一些实施方案中，环A为单环碳环，其为苯基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，RA为
在一些实施方案中，RA为为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
在一些实施方案中，为 n为0、1或2。
在一些实施方案中，环A为双环碳环，其为萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。
在一些实施方案中，环A为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂环，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂环。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，为 n为0、1或2。
在一些实施方案中，为 n为0、1或2。
在一些实施方案中，为 n为0、1或2。
在一些实施方案中，为 n为0、1或2。
在一些实施方案中，环A为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的双环杂环，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的双环杂环。
在一些实施方案中，环A为双环杂环，其为喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、哌啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮杂吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚啉酮基、异吲哚啉酮基或喹啉酮基。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；且每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14或-CH2NR15C(＝O)R14；且每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；且每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14或-CH2NR15C(＝O)R14；且每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2CH2OH；每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3。
在一些实施方案中，环B为单环碳环或单环杂环。
在一些实施方案中，环B为单环碳环，其为苯基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基。
在一些实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，环B为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。
在一些实施方案中，为 q为0、1或2。
在一些实施方案中，环B为双环碳环，其为萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。
在一些实施方案中，环B为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环5元或6元杂环，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂环。
在一些实施方案中，环B为单环5元或6元杂环，其为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为单环6元杂环，其为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，为 q为0、1或2。在一些实施方案中，为 q为0、1或2。
在一些实施方案中，为q为0、1或2。
在一些实施方案中，为q为0、1或2。
在一些实施方案中，为 q为0、1或2。
在一些实施方案中，RB为 q为0、1或2。
在一些实施方案中，环B为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的双环杂环，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的双环杂环。
在一些实施方案中，环B为双环杂环，其为喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、氮杂吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚啉酮基、异吲哚啉酮基或喹啉酮基。
在一些实施方案中，每个每个Rc独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；且每个Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C＝N(R14)OR15或N(R15)SO2R14；且Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的单环4-7元杂环、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)、-O-(未取代的或取代的C1-C4杂烷基)、-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14或-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-C(＝NOCH3)H、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH(CF3)NH2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝NOCH3)H、-CH2C(＝O)NH2、-NH2、NHCO2CH3、NHSO2CH3、NH(C＝O)NHCH3、NH(C＝O)NHOCH3、CH(CF3)NH2；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、CONH2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(＝O)NH2、-CH(＝NOCH3)、-SO2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2OCH3、-OCF3、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-NH2、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO2CH3；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOCH3、NH2、NHCO2CH3、NH(C＝O)NHOCH3、CH2(C＝O)NH2；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环。
在一些实施方案中，式(AI)化合物具有式(AII)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
其中：
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环苯基、或者未取代的或取代的吡啶基，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；p为1或2；q为0、1或2。
在一些实施方案中，式(AII)或式(I)化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
其中：
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
每个Rf独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R7为氢、或者未取代的或取代的C1-C4烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CHR8-；
L2为-CH2-或不存在；
L3为-CH2-、-CH2CH2-或不存在；
R7为氢或C1-C4烷基；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中：
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
m为1或2；n为0、1或2；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
每个Rf独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R7为氢、或者未取代的或取代的C1-C4烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CHR8-；
L2为-CH2-或不存在；
L3为-CH2-、-CH2CH2-或不存在；
R8为氢或C1-C4烷基；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在一些实施方案中，L2为-CH2-；L3为-CH2-。
在一些实施方案中，L2不存在；L3为-CH2CH2-。
在一些实施方案中，L2不存在；L3不存在。
在一些实施方案中，L2为或不存在；L3为-CH2-。
在一些实施方案中，R1为氢；R2为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；R3为氢；R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；或者R3和R5一起形成键或-CH2-或-CH2CH2-；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元饱和含N杂环；R7为氢或C1-C4烷基；或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元含N的C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，R1为氢；R2为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C6杂环烷基；R3为氢；R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；或者R3和R5一起形成键或-CH2-或-CH2CH2-；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元饱和含N杂环；R7为氢或C1-C4烷基；或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元含N的C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，R1为氢；R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的吡咯烷酮基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；R3为氢；R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；R7为氢、-CH3或-CH2CH3；或者R2和R7与它们所附接的氮原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的吡咯烷酮基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，R1为氢；R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的吡咯烷酮基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；R3为氢；R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；R7为氢、-CH3或-CH2CH3；或者R2和R7与它们所附接的氮原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的吡咯烷酮基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-。
在一些实施方案中，L1不存在。
在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-。在一些实施方案中，L1为-CH2-。
在一些实施方案中，为 在一些实施方案中，为 在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为 在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为其中环C为未取代的或取代的含N的C2-C6杂环烷基。
在一些实施方案中，为 在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，式(AII)化合物具有式(A2)的以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
其中：
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的吡啶基，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、OH或-OR14；
每个Rf独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R5选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIIa)、式(AIIb)、式(AIIc)、式(AIId)、式(AIIe)、式(AIIf)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIIa)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药。
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIIb)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药。
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIIc)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药。
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIId)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药。
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIIe)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药。
在一些实施方案中，式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIIf)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药。
在一些实施方案中，Re为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；每个Rf独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C＝N(R14)OR15；且每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2或-CH2N(R15)2；且每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或-CH2CH2OH；每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、-OCF3。
在一些实施方案中，RB为
在一些实施方案中，RB为在一些实施方案中，RB为在一些实施方案中，RB为
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C＝N(R15)OR15或N(R15)SO2R14；且Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的单环4-7元杂环、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)、-O-(未取代的或取代的C1-C4杂烷基)、-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14或-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH(CF3)NH2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-CH2C(＝O)NH2、-NH2、NHCO2CH3、NHSO2CH3、NH(C＝O)NHCH3、NH(C＝O)NHOCH3、CH(CF3)NH2；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(＝O)NH2、-CONHCH3、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOCH3、NH2、NHCO2CH3、NH(C＝O)NHOCH3、CH2(C＝O)NH2；或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环。
在一些实施方案中，式(AI)、式(AII)或式(A2)化合物具有式(AIII)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，R7为氢或甲基。
在一些实施方案中，式(AIII)化合物具有式(AIIIa)、式(AIIIb)、式(AIIIc)、式(AIIId)、式(AIIIe)、式(AIIIf)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，为 在其他实施方案中，为在一些实施方案中，为在其他实施方案中，为在一些实施方案中，为 在其他实施方案中，为在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，R1为氢；R2为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C6杂环烷基；R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元饱和含N杂环。
在一些实施方案中，R1为氢；R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(IIIa)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(AIII)化合物具有以下结构之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(IIIb)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(AIII)化合物具有以下结构之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，R1为氢；且R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基或氧杂环丁基。在一些实施方案中，R2为氢；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、或者未取代的或取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，R1为氢；且R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基或氧杂环丁基。在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，R7为氢或甲基。
在一些实施方案中，R8为氢或甲基或乙基。
在一些实施方案中，式(AI)、式(AII)或式(A2)化合物具有式(AV)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(AV)化合物具有式(AVa)、式(AVb)、式(AVc)、式(AVd)、式(AVe)、式(AVf)的以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(AV)化合物具有以下结构之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，式(AV)化合物具有以下结构之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物、单个对映异构体或前药：
在一些实施方案中，RB为R1为氢；R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基或叔丁基或氧杂环丁基；
R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，RB为R1为氢；R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基或叔丁基或氧杂环丁基；R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，Ra为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；Rb为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOCH3、-NH2、-NHCO2CH3、-NH(C＝O)NHOCH3、-CH2(C＝O)NH2；Re为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；R1为氢；R2为氢；R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环6元杂环，该杂环选自未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、或者未取代的或取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，Ra为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3或-OCF3；Rb为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；每个Rc独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-OCH3、-OCF3、-CONH2、-C(C＝NOH)H、-C(C＝NOCH3)H；每个Rd独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-OCH3、-OCF3；R1为氢；R2为氢；R5为氢；或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的吗啉基。
在一些实施方案中，R1为氢；且R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-羧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、3-羧基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、环丁基或氧杂环丁基。在一些其他实施方案中，R1为氢；且R2为甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基或叔丁基或氧杂环丁基；或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、或者未取代的或取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，R1为氢；且R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-羧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、3-羧基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、环丁基或氧杂环丁基。在一些其他实施方案中，R1为氢；且R2为甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基或叔丁基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，为表1、表2、表3或表4中所述的A。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R5为氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2CH2CH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)CH2CH3、-S(＝O)CH(CH3)2、-S(＝O)CH2CH2CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2CH(CH3)2、-S(＝O)2CH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CN、甲基、乙基、氟乙基、正丙基、氟丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丁基。在一些实施方案中，R5为氢、氟代或甲氧基。
在一些实施方案中，RA为在一些实施方案中，RA为表1、表2、表3或表4中所述的在一些实施方案中，为表1、表2、表3或表4中所述的
在一些实施方案中，RB为在一些实施方案中，RB如表1、表2、表3或表4中所述。在一些实施方案中，为表1、表2、表3或表4中所述的RB。
在一些实施方案中，Re如表1中所述。
在一些实施方案中，为表1、表2、表3或表4中所述的A。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
其中，
Ra、Rb、A和RB如表1、表2、表3或表4中所述；
Re如表1中所述。
在一些实施方案中，Ra、Rb、A、RB和Re如表1中所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
其中，
Ra、Rb、A和RB如表1、表2、表3或表4中所述。
在一些实施方案中，Ra、Rb、A和RB如表2中所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
其中，
Ra、Rb、A和RB如表1、表2、表3或表4中所述。
在一些实施方案中，Ra、Rb、A和RB如表3中所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
其中，
Ra、Rb、A和RB如表1、表2、表3或表4中所述。
在一些实施方案中，Ra、Rb、A和RB如表4中所述。
本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
示例性的式(I)化合物包括以下表格中描述的化合物：
表1：
表1中的化合物被命名为：
1-1：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-2：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-3：1-[6,7-二氯-3-(3,5-二甲基苯基)噌啉-4-基]哌啶-4-胺；
1-4：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-5：
3-{4-[反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-6：
3-{4-[顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-7：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-8：
5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-9：
4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-10：
3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-11：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-12：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-13：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-14：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-15：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-3-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-16：
5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-17：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-18：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-19：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-20：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-21：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-22：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-23：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-24：
4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-6-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-25：
3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-26：
3-{4-[反式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-27：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-28：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-29：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-6-氟苯酚；
1-30：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-31：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-32：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-33：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-34：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺
1-35：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-36：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-37：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-38：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-39：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-40：
3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-41：
3-{4-[反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-42：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-43：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
1-44：
2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]吡啶-4-甲酰胺；
1-45：
2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-6-氟-3-甲基苯酚；
1-46：3-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-47：
3-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-48：
3-{4-[顺式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-49：
3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-50：
3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{1,7-二氮杂螺壬烷-7-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-51：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-52：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-53：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-54：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-55：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
1-56：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
1-57：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
1-58：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈。
在一些实施方案中，本文提供了表1所述化合物的药学上可接受的盐。
表2：
表2中的化合物被命名为：
2-1：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-2：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-3：
3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-4：
3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}苄腈；
2-5：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苄腈；
2-6：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯酚；
2-7：6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-8：
4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-9：
5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-10：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-11：1-[3-(3,5-二氯苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-12：
3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-13：
3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-14：
3-{4-[3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
2-15：
3-{4-[3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-16：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-17：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-18：3-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈。
2-19：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-20：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-21：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-22：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-23：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-24：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-25：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-26：3-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟苯甲酰胺；
2-27：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-28：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-氟丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-29：3-(4-{3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-30：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-31：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-32：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-33：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧杂环丁-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-34：3-(4-{3-[(环戊基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-35：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-4-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-36：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-37：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-38：2-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-6-氟-3-甲基苯酚；
2-39：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-40：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-41：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(1-羟基丁烷-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-42：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-43：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-44:3-[4-(3-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-45：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧杂环戊烷-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-46：3,6-二氟-2-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]苯酚；
2-47：3-(4-{3-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-48：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-49：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-50：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-51：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-52：2,6-二氟-4-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]苯酚；
2-53：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-54：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-55：4-氟-6-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-56：2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸；
2-57：4-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}丁酸；
2-58：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-59：3-{4-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-60：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-61：3-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-62：3-{4-[(3R,4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-63：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-64：2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙基乙酸酯；
2-65：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羟基乙氧基)苄腈；
2-66：3-{4-[(3R,4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-67：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
2-68：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-69：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-70：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-71：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-72：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-73：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苄腈；
2-74：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-75：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-甲腈；
2-76：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
2-77：2-氨基-3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苄腈；
2-78：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-79：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-[(乙氧基亚氨基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-80：6-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-81：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-[-(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-82：3-(4-{3-[(1S)-1-氨基丙基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-83：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-84：3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-85：6-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-甲酰胺；
2-86：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}甲烷磺酰胺；
2-87：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈；
2-88：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯酚；
2-89：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-90：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-91：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-92：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-93：反式-4-氨基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-乙炔基-2-羟基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸丙-2-酯；
2-94：顺式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-95：3-{4-[反式-4-氨基-3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-96：3-{4-[顺式-4-氨基-3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-97：3-{4-[反式-4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-98：3-{4-[顺式-4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-99：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-100：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-101：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-102：3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-103：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-104：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-105：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-106：3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-107：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-108：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-109：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-110：2-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-111：2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-112：2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-113：顺式-4-氨基-1-[6-(3,5-二氟-2-羟基-6-甲基苯基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-醇；
2-114：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-115：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-116：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-117：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-3,4-二氟-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-118：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4-氟-6-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-119：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-120：顺式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-121：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-122：顺式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-123：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-124：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-125：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氰基吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-126：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-127：1-(6-{3-氯-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-128：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(羟基亚氨基)甲基]苄腈；
2-129：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-130：1-(6-{3-氯-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-131：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苄腈；
2-132：1-{6-[3-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-胺；
2-133：1-{6-[2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3-氟苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-胺；
2-134：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-3,4-二氟苯酚；
2-135：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯-3,4-二氟苯酚；
2-136：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-4-氟苯酚；
2-137：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯酚；
2-138：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯苯酚
2-139：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-140：1-(2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；
2-141：6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氯-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-142：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
2-143：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯；
2-144：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯酚；
2-145：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸；
2-146：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺；
2-147：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羟基苄腈；
2-148：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯；
2-149：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺；
2-150：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯酚；
2-151：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺；
2-152：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-153：N-[(2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亚甲基]羟胺；
2-154：N-[(2-{4-[(反式)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)亚甲基]羟胺；
2-155：N-[(2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亚甲基]羟胺；
2-156：4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑并l-2-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；
2-157：4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑并l-5-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；
2-158：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-159：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-160：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-3,4,6-三氟苯酚；
2-161：1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-(2,3,5-三氟-6-羟基苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-醇；
2-162：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-羟基吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；
2-163：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯基}-3-甲氧基脲；
2-164：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-165：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-166：1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-167：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯；
2-168：1-(6-{5-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-169：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-胺；
2-170：(反式)-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯；
2-171：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-172：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；
2-173：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-174：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-175：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
2-176：1-(6-{5-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-177：4-氨基-5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；
2-178：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-胺；
2-179：2-氨基-3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟苄腈；
2-180：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-181：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-胺；
2-182：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯；
2-183：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-184：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-185：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}氨基甲酸甲酯；
2-186：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；
2-187：4-氨基-5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；
2-188：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-[(羟基亚氨基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-189：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；
2-190：3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-191：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-192：1-(6-{5-氯-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-193：3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-194：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-195：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-196：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-197：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-198：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-199：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3,3-二甲基脲；
2-200：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{6-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-201：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基甲基碳酸酯；
2-202：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基苯基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-203：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-4-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-204：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-205：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-206：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-207：1-(2-{4-[顺式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；
2-208：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲基脲；
2-209：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-210：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-211：1-[6-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-212：1-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-甲氧基脲；
2-213：4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-214：N-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸甲酯；
2-215：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-216：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(丙烷-2-基氧基)脲；
2-217：反式-1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺；
2-218：N-(2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-氰基苯基)氨基甲酸甲酯；
2-219：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-220：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-221：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-222：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；
2-223：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-224：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-225：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-226：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-227：顺式-4-氨基-1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)哌啶-3-醇；
2-228：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-乙氧基脲；
2-229：1-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-6-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-230：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-2-甲氧基乙酰胺；
2-231：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氰基甲氧基)苄腈；
2-232：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-233：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基))脲；
2-234：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；
2-235：N-(2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)氨基甲酸甲酯；
2-236：1-(2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；
2-237：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-238：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基))脲；
2-239：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-240：1-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]苯基}-3-甲氧基脲；
2-241：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-溴-3,4-二氟苯酚；
2-242：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈；
2-243：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-244：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
2-245：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
2-246：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；
2-247：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；
2-248：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇；
2-249：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-胺；
2-250：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-3-胺；
2-251：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-羟基吡啶-4-甲腈；
2-252：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈；
2-253：N-[(4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚甲基]羟胺
2-254：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羟基吡啶-3-甲腈；
2-255：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}嘧啶-5-胺；
2-256：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-4-醇；
2-257：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-258：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；
2-259：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-2-醇；
2-260：N-[(4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)亚甲基]羟胺；
2-261：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氟吡啶-4-甲腈；
2-262：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
2-263：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-醇；
2-264：N-[(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亚甲基]羟胺；
2-265：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-3-胺；
2-266：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-4-胺；
2-267：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-环丙基吡啶-4-胺；
2-268：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
2-269：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
2-270：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-271：3-[3-(3,5-二氟苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-272：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-胺；
2-273：1-(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲；
2-274：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-乙炔基吡啶-4-胺；
2-275：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氯吡啶-3-胺；
2-276：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-环丙基吡啶-3-胺；
2-277：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺；
2-278：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧杂环丁-3-基)苯酚；
2-279：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧杂环丁-2-基)苯酚；
2-280：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧杂环丁-3-基)吡啶-3-胺；
2-281：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧杂环丁-2-基)吡啶-3-胺；
2-282：3-氨基-2-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]吡啶-4-甲腈；
2-283：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-胺；
2-284：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲氧基吡啶-3-胺；
2-285：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-286：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-287：2-{4-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
2-288：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
2-289：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
2-290：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
2-291：(5-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
2-292：(5-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
2-293：3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；
2-294：3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；
2-295：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；
2-296：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；
2-297：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；
2-298：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；
2-299：3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-300：3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈。
在一些实施方案中，本文提供了表2所述化合物的药学上可接受的盐。
表3：
表3中的化合物被命名为：
3-1：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟苯甲酰胺；
3-2：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
3-3：
4-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-4：
5-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-5：
6-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-6：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氯-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
3-7：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2-羟基苄腈；
3-8：
2-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟苯酚。
3-9：6-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-10：6-{8-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-11：4-{8-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基}-6-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-12：4-{8-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-1H,2H,3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
在一些实施方案中，本文提供了表3所述化合物的药学上可接受的盐。
表4：
表4中的化合物被命名为：
4-1：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈；
4-2：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈；
4-3：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
4-4：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈；
4-5：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-6：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-7：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-8：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-9：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-10：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-11：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-12：2-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-13：5-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
4-14：5-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
4-15：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-16：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-17：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-18：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-19：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-20：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-21：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-22：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-23：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-24：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-25：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-26：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-27：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-28：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-29：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-30：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-31：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-32：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-33：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-34：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-35：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-36：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-37：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-38：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-39：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-40：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-41：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-42：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-43：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-44：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-45：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-46：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺。
在一些实施方案中，本文提供了表4所述化合物的药学上可接受的盐。
在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本发明的范围内。此外，本文所述的化合物可以以未溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文所提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任意组分以有害的方式相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐通常在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。而且，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于，1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(对位)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，将式(I)化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与碱反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，式(I)化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以未溶剂化以及溶剂化的形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的有机基团(例如，烷基基团、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基基团或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其他手段标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P和33P。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一个方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或改变的代谢途径以减少不希望的代谢物或降低的剂量需求。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。例如，在一些实施方案中，当存在一个立体中心时，式(I)化合物以R构型存在。在其他实施方案中，当存在一个立体中心时，式(I)化合物以S构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，式(I)化合物以RR构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，式(I)化合物以RS构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，式(I)化合物以SS构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，式(I)化合物以SR构型存在。
本文提出的化合物包括所有非对映异构体、单独的对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或经由手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或在适当溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶等方法来获得单个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单个对映异构体，从而将式(I)化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述的化合物的共价非对映异构体衍生物进行式(I)化合物的单独对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，式(I)化合物的非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行式(I)化合物的立体异构体的分离。Jean Jacques,AndreCollet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley AndSons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
通过使用手性超临界流体色谱法(SFC)或手性高效液相色谱法(HPLC)，可以从外消旋混合物中分离单个对映异构体。在一些实施方案中，通过使用手性SFC或手性HPLC将本文所述的对映异构体彼此分离。在一些实施方案中，使用手性SFC或手性HPLC将包含一个或多个手性中心的式(I)化合物(例如，包含反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基)部分的式(I)化合物)分离成单个对映异构体。多种条件和合适的柱是可以获得的。
Daicel多糖手性固定相(CSP)是用于手性SFC分离的柱之一。在一些实施方案中，Daicel分析固定化和包被的CHIRALPAK和CHIRALCEL HPLC柱可用于SFC分析。
在一些实施方案中，采用不同浓度的有机改性剂，在四个主要固定化相(CHIRALPAK IA、IB、IC和ID)和四个主要包袱柱(CHIRALPAK AD和AS以及CHIRALCEL OD和OJ)上针对使用SFC柱的适合性进行筛选。有多种柱相可供选择，包括但不限于OD和OJ，OX和OZ氯化相，以及一系列基于互补纤维素的CHIRALCEL相，包括OA、OB、OC、OF、OG和OK。
预期用于分离对映异构体的手性选择剂的非限制性实例包括直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3-氯,4-甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三((S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。
预期用于分离对映异构体的手性柱的非限制性实例包括CHIRALPAK IA SFC、CHIRALPAK AD-H SFC、CHIRALPAK IB SFC、CHIRALCEL OD-H SFC、CHIRALPAK IC SFC、CHIRALPAK ID SFC、CHIRALPAK IE SFC、CHIRALPAK IF SFC、CHIRALPAK AZ-H SFC、CHIRALPAK AS-H SFC、CHIRALPAK AY-H SFC、CHIRALCEL OJ-H SFC、CHIRALCEL OX-H SFC和CHIRALCEL OZ-H SFC。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物不能。进一步或替代地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰基氧基烷基衍生物、N-烷基氧基酰基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编著,Elseview,1985和Method in Enzymology,Widder,K.等人,编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,于A Textbook ofDrug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,1991,第5章,p.113-191；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一篇文献均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团用于形成前药，其中该羟基基团并入到酰基氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖脂、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团为一种前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基基团提供酯或酰胺(即，前药)，该酯或酰胺随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生如本文所述的式(I)化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基团中的任何一个以合适的方式官能化，以提供前药部分。在一些实施方案中，前药部分如上所述。
在一些实施方案中，本文所述化合物上的取代基的身份和布置有助于使不希望的活性减至最小。例如，在一些实施方案中，不期望的活性包括不希望的hERG抑制。在一些实施方案中，与芳环上缺乏羟基和相邻氰基两者、存在羟基而不存在相邻氰基或者存在氰基而不存在相邻羟基相比，芳环上存在羟基和相邻氰基显著降低了不希望的hERG抑制。例如，在一些实施方案中，当RB是取代人或未取代的2-羟基-3-氰基苯基时，观察到不希望的hERG抑制的显著降低。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外温育并分析所得的化合物来进行鉴定。
化合物的合成
本文所述的式(I)化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
化合物使用标准有机化学技术如在例如March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其他反应条件。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案A所述制备。
方案A
在BCl3和AlCl3的存在下，苯胺与芳基乙腈的Friedel-Crafts酰化形成化合物I。化合物I在强酸如HCl的存在下与NaNO2反应形成噌啉-4-醇，然后用POCl3进行氯化。形成化合物II。在Et3N或DIEA的存在下用相应的环胺进行亲核芳族取代产生化合物III。通过有机金属偶合反应如与RBB(OH)2或其硼酸酯的Suzuki–Miyaura反应引入RB，随后使用适当的脱保护方法如酸除去所有保护基团，得到化合物IV。
在一些其他实施方案中，本文所述的化合物如方案B所述制备。
方案B：
市售的1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮在强酸如HCl的存在下用NaNO2处理，以形成噌啉-4-醇，随后溴化导致形成化合物V。在POCl3/PCl5的存在下，在回流条件下将化合物V转化为化合物VI。在Et3N或DIEA的存在下用相应的环胺进行亲核芳族取代得到化合物VII。与RBB(OH)2或其硼酸酯和RA(OH)2或其硼酸酯的两个连续但选择性的Suzuki–Miyaura反应，以及随后使用适当的脱保护方法如酸去除所有保护基团，导致形成化合物IV。如果R2在脱保护之后或脱保护之前是氢，则还通过SN2反应或还原胺化引入针对IV的R2的烷基、取代的烷基或氧杂环丁基。或者，通过与相应锌试剂的Negishi偶合反应，或Buchwald-Hartwig胺化，或在Et3N的存在下用相应环状饱和胺进行亲核芳族取代，来引入RA。
在一些其他实施方案中，如方案C所示合成中间体VIII。
方案C
化合物VII在钯催化剂如Pd2dba3和配体如X-Phos的存在下与双(频哪醇合)二硼反应，形成硼酸酯VIIa，随后与RBX(X＝Cl、Br、OTf或I)进行选择性Suzuki-Miyaura反应导致化合物VIII的形成。按照方案B中从VIII到IV的相同路线，制得最终的所需化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案D所述制备。
方案D
在Et3N或DIEA的存在下，通过在氯代基团上用相应的环胺进行亲核替代，将化合物IX转化为化合物X。与RBB(OH)2或其硼酸酯的选择性Suzuki-Miyaura反应产生XI，XI也通过形成硼酯(Xa)和与RBX(X＝Cl、Br或I)的选择性Suzuki-Miyaura反应的两步程序制备。与RA(OH)2或其硼酸酯的Suzuki-Miyaura以及使用适当的脱保护方法如酸除去所有保护基团导致形成化合物XII。
在一些实施方案中，使用V作为起始材料，如方案E所述制备本文所述的化合物。
方案E
在Et3N或DIEA的存在下，通过用相应环胺进行亲核芳族取代，将化合物IX转化为化合物XIII。与RBB(OH)2和RAB(OH)2的两个连续但选择性的Suzuki-Miyaura，以及随后使用适当的脱保护方法如酸去除所有保护基团，导致化合物XIV的形成。如果必要，可以在XIII处引入R2取代，其中R2为氢，XIII可以在强碱如NaH下与R2X(X＝Br、I、OMs、OTf)反应。如果必要，也可以在XIV上引入R2取代，其中R2为氢。用还原剂如NaBH(OAc)3或NaBH4进行醛或酮的还原胺化，得到R2取代的XIV。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案F所述制备。
方案F
化合物XVI通过XV在6N HCl中在回流条件下脱甲基化以及在碱的存在下用三氟甲磺酸酐形成三氟甲磺酸酯的两步程序来制备。化合物XVI经历与RBB(OH)2或其硼酸酯的选择性Suzuki-Miyaura反应，得到XVII。在Et3N的存在下，通过用相应环胺的亲核芳族取代，将化合物XVII转化为化合物XVIII。与RA(OH)2或其硼酸酯的Suzuki-Miyaura反应以及使用适当的脱保护方法如酸除去所有保护基团导致形成化合物XIX。
在一些实施方案中，本文所述的化合物XIX如方案G所述制备。
方案G
通过在Et3N的存在下用相应环胺的选择性亲核芳族取代，以及与RA(OH)2或其硼酸酯的Suzuki-Miyaura反应，将化合物XV转化为XX。化合物XXI通过XX在6N HCl中在回流条件下脱甲基化以及在碱的存在下用三氟甲磺酸酐形成三氟甲磺酸酯的两步程序来制备。与RBB(OH)2的Suzuki-Miyaura反应以及使用适当的脱保护方法如酸去除所有保护基团导致形成化合物XIX。
在一些实施方案中，本文所述的化合物XIV如方案H所述制备。
方案H
通过在Et3N的存在下用相应环胺进行选择性亲核芳族取代将化合物IX转化为XXII，随后是与RB(OH)2或其硼酸酯以及与RA(OH)2或其硼酸酯的两个连续但选择性的Suzuki–Miyaura反应，然后用众所周知的方法将游离醇基团转化为溴化物或甲磺酸酯，然后用R2R1NH替换该基团，产生XIV(如果必要，可以进行RB、R2或R1上的保护基团的脱保护)。
在一些实施方案中，将由上述方法获得的化合物制备为外消旋或非对映异构体混合物。在一些其他实施方案中，通过使用诸如手性HPLC、手性超临界流体色谱系统(SFC)、模拟移动床色谱法(SMB)等常用手性分离方法分离这些化合物的外消旋混合物，以获得光学纯的(或光学富集的)异构体。
在一些其他实施方案中，通过使用结晶方法或常用的非手性色谱方法，如硅胶色谱法或手性色谱法，如手性HPLC、手性超临界流体色谱系统(SFC)、模拟移动床色谱法(SMB)等，分离这些化合物的非对映异构体混合物，以获得光学纯的(或光学富集的)异构体。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例中所概述的那样合成。
某些术语
除非另有说明，否则在本申请中所用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织的目的，而不应理解为限制所描述的主题。
如本文使用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例而言，被称为"C1-C6"的基团表示该部分中存在一到六个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，"C1-C4烷基"表示该烷基中存在一到四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基基团是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1到10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1到10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1到10个碳原子”意味着该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”基团是指二价的烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。在一些实施方案中，亚烷基为-CH2-。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
“羟基烷基”是指其中一个氢原子被羟基替代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基是C1-C4羟基烷基。典型的羟基烷基包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH等。
“氨基烷基”是指其中一个氢原子被氨基替代的烷基。在一些实施方案中，氨基烷基是C1-C4氨基烷基。典型的氨基烷基包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为包含1-2个选自O、N(例如–NH-或-N(C1-C4烷基)-)和S的杂原子的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为包含1-2个O原子的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C4杂烷基。示例性的杂烷基包括但不限于-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2SH、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2SCH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2-CH2N(CH2CH3)2等。在一些实施方案中，a杂烷基为-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3，或-CH2CH2OCH2CH2OCH3。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族(芳香)”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个与碳不同的原子的“杂环状”环或“杂环”区分开。在一些实施方案中，碳环是单环碳环或双环碳环。在一些实施方案中，碳环是单环碳环。碳环是非芳族的或芳族的。非芳族碳环是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，碳环是双环碳环。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括芳基和环烷基。
如本文所用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是苯基、萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基是单价或双价的(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺戊基、降冰片基和双环戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。
术语“卤代”或可替代的“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一到四个杂原子的杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3到10个原子，但条件为任何环均不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3到10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5到10个原子的环。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环己烷基、3-氮杂双环庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并咪唑-2(3H)-酮基、苯并噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的(如果这样是可能的)。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环均是芳族的。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族的”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。杂芳基基团的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”是指这样的环烷基，其中环烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
当由键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时，术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其他基团所取代，该一个或多个其他基团单独且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(无环的或环状的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续有害的影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的，术语“共施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病症状的临床显著减少所需的、包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下的适当的“有效”量任选地采用诸如剂量递增研究的技术进行确定。
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而得的产物，并且其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“制品”和“药剂盒”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物如黑猩猩，以及其他猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。
如本文所用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状，预防其他症状，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻由疾病或病况引起的状况，或终止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。采用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)中，这些文献通过引用以其公开内容并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于，通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可通过例如手术中的局部输注、局部施用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物，而局部施用于需要治疗的区域。还可通过在病变组织或器官部位处直接注射来施用。
在一些实施方案中，适于口服施用的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服施用的制剂应为适合于该施用的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭核设置有合适的包衣。为达到该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型呈现于例如安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
药物组合物还可配制为贮库型(depot)制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射而施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
对于经颊或舌下施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的药物组合物包括适用于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适用于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部施用，活性成分可构成制剂的0.001％到10％w/w，例如1％到2％(重量)。
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其他方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入施用，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规的试剂，例如，适合于口服施用的那些试剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素活性调节的疾病或病况的药物。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定治疗有效量。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过待治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的施用，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便缓解或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况出现改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状的变化，将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而变化，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，通常，针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-2000mg的范围内。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分开的剂量呈现，该分开的剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单个治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，该变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
上述方面中的任何方面是这样的进一步的实施方案，其中将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的施用或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。
联合治疗
在某些情况下，将至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，该佐剂自身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所感受到的益处。
在一个具体的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共施用，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所感受的总体益处均简单地为两种治疗剂的加和，或者患者感受到协同益处。
对于本文所述的联合疗法，共施用的化合物的剂量根据采用的共施用的药物的类型、采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂共施用时，其与该一种或多种其他治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，所述多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一统一的形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发展病况或疾病倾向的受试者，以便阻止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长可变化，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。
实施例
缩写：
BINAP：(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；
DCE：1,2-二氯乙烷；
DCM：二氯甲烷；
DIEA或DIPEA：二异丙基乙胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；
IPA：异丙醇；
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；
PTS：对甲苯磺酸；
Pd(amphos)Cl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)；
Pd2dba3：三(二亚芐基丙酮)二钯(0)；
(pinB)2：双(频哪醇合)二硼；
rt或RT：室温；
Rt：保留时间；
SFC：超临界流体色谱法；
SST：促生长素抑制素；
SSTR：促生长素抑制素受体；
TEA：三甲胺；
TFA：三氟乙酸；
Xphos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；
hrs：小时；
h或hr：小时。
提供以下实施例仅仅是为了说明目的，而并非限制此处提供的权利要求的范围。
化合物的合成
实施例1：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺(化合物编号1-4)
步骤1-1，1-(2-氨基-5-溴-4-氯-苯基)-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-乙酮的制备：在冰冷却下，向1M-BCl3(17.2mL，18mmol，在DCM中)在DCE(30mL)中的溶液中添加4-溴-3-氯-苯胺(3.5g，16.9mmol)。搅拌30min后，将混合物依次用(3-氟-5-甲基-苯基)-乙腈(5.0g，42mmol)和AlCl3(2.5g，18mmol)处理。将反应回流2天，并冷却至室温。将反应用2N-HCl(16mL)猝灭，并在80℃下搅拌1h。将反应用DCM(2x)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.8g，30％)。MS(M+H)+＝356.1。
步骤1-2，6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-4-醇的制备：向1-(2-氨基-5-溴-4-氯-苯基)-2-(3-氟-5-甲基-苯基)-乙酮(1.7g，4.8mmol)在5N-HCl(20mL)中的冰冷却下的悬浮液中缓慢添加NaNO2(510mg，7.3mmol)的H2O(3mL)溶液。将反应在85℃下搅拌1.5h，并冷却至室温。过滤固体沉淀物，并将过滤的固体在MeOH中研磨，得到细固体粉末。将固体产物再次过滤，用MeOH洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.1g，64％)。MS(M+H)+＝367.0。
步骤1-3，6-溴-4,7-二氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉的制备：将6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-4-醇(1.1g，3mmol)和POCl3(10mL)的混合物在100℃下搅拌2.5h。在反应进行期间，该不均匀溶液变为澄清溶液。将反应冷却至室温，并在冰冷却下缓慢倾入冰(约40g)中。收集固体沉淀物，用H2O洗涤，在MeOH中研磨，再次过滤，并干燥，得到标题化合物(1.1g，96％)。MS(M+H)+＝385.3。
步骤1-4，{1-[6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：将6-溴-4,7-二氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉(0.38g，0.98mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.6mmol)、三乙胺(0.66mL，4.9mmol)和IPA(6mL)充入密封管中，并将该混合物在130℃下搅拌20h。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N-HCl洗涤(2x)，干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.21g，39％)。MS(M+H)+＝549.6。
步骤1-5，{1-[6-(3-氨基甲酰基-5-氟-苯基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：将{1-[6-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)、3-氨基甲酰基-5-氟苯硼酸(25mg，0.14mmol)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(6.5mg，0.009mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)在二氧杂环己烷/H2O(10/1＝2mL/0.2mL)中的混合物用N2脱气5min，然后密封。将反应混合物在80℃下搅拌1h，并冷却至室温。将反应通过celite垫过滤，并真空去除挥发性溶剂。将残余物通过柱色谱法直接纯化，得到标题化合物(30mg，54％)。MS(M+H)+＝608.3。
步骤1-6，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-6-基]-5-氟-苯甲酰胺的制备：将{1-[6-(3-氨基甲酰基-5-氟-苯基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.049mmol)和TFA(0.3mL)在DCM(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。去除挥发性溶剂后，将残余物通过使用反相C18柱直接纯化，得到标题化合物(15.5mg，62％)。MS(M+H)+＝508.4。
步骤1-7，HCl盐的制备：将步骤1-6中描述的产物溶解于二氧杂环己烷或DCM中。将得到的溶液用在二氧杂环己烷中的4N-HCl(约2当量)处理，并在室温下搅拌10min。将溶液在高真空下浓缩，得到作为HCl盐的最终产物。
以与实施例1中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
实施例2：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈(化合物编号1-18)
步骤2-1，6-溴-噌啉-4-醇的制备：向1-(2-氨基-5-溴-苯基)-乙酮(5.000g，23.35mmol)在5N HCl(水溶液)(70mL)中的0℃悬浮液中缓慢添加亚硝酸钠(1.933g，28.01mmol)的H2O(5mL)溶液。在0℃下搅拌15min后，将反应溶液在85℃下加热1hr。将混合物冷却至室温，并通过真空过滤来收集固体，并用水洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(3.947g，产率75.1％)。MS(M+H)+＝225.2。
步骤2-2，3,6-二溴-噌啉-4-醇的制备：向6-溴-噌啉-4-醇(3.947g，17.54mmol)和乙酸钠(2.589g，31.57mmol)在AcOH(25mL)中的100℃悬浮液中添加溴(1.4mL，27.16mmol)在AcOH(18mL)中的溶液。将混合物在100℃下加热1hr。将混合物冷却至室温，并用水(150mL)稀释。通过真空过滤来收集固体，并用水洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(5.141g，产率96.5％)。MS(M+H)+＝304.9。
步骤2-3，6-溴-3,4-二氯-噌啉的制备：向3,6-二溴-噌啉-4-醇(3.611g，11.88mmol)中添加POCl3(15mL，160.5mmol)和PCl5(2.527g，12.14mmol)。将混合物在120℃下加热2hr。将混合物冷却至室温，并倾入冰中。将悬浮液搅拌约30min直至固体粉碎。通过真空过滤来收集固体，并用水洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(3.119g，产率94.5％)。MS(M+H)+＝279.0。
步骤2-4，[1-(6-溴-3-氯-噌啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：将6-溴-3,4-二氯-噌啉(2.000g，7.197mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.162g，10.79mmol)和二异丙基乙胺(5.0mL，28.72mmol)在IPA(20mL)中的悬浮液在密封管中在120℃下加热过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.117g，产率66.6％)。MS(M+H)+＝443.4。
步骤2-5，{1-[3-氯-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向[1-(6-溴-3-氯-噌啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.400g，0.905mmol)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(0.314g，1.086mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(58.9mg，0.0452mmol)和K3PO4·H2O(0.834g，3.620mmol)的混合物中添加THF(6mL)和水(0.6mL)。将混合物用N2鼓泡10min，然后在室温下搅拌1hr。将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取(1x)。将合并的有机物浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.396g，产率83.6％)。MS(M+H)+＝524.3。
步骤2-6，{1-[3-(3-氯-5-甲基-苯基)-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向在密封管中{1-[3-氯-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.0954mmol)、3-氯-5-甲基苯基硼酸(19.5mg，0.114mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(8.1mg，10mol％)和K2CO3(39.6mg，0.286mmol)的混合物中添加二氧杂环己烷(3mL)和水(0.3mL)。将反应混合物用N2(气体)鼓泡10min，然后在100℃下加热30min。由于未反应的起始材料，添加更多的3-氯-5-甲基苯基硼酸(13.0mg，0.0763mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(8.1mg)和K2CO3(39.6mg)。经N2(气体)鼓泡5min后，将反应继续在95℃下再加热30min。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化和通过C18反相柱色谱法纯化(第二次纯化)。合并纯级分，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，并浓缩以去除MeCN。将水性残余物用DCM萃取(2x)，并将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干，得到呈棕色固体的标题化合物(34.8mg，产率59.4％)。MS(M+H)+＝614.3。
步骤2-7，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基-苯基)-噌啉-6-基]-2-羟基-苄腈的制备：向{1-[3-(3-氯-5-甲基-苯基)-6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-噌啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(34.8mg，0.0567mmol)在二氧杂环己烷(0.5mL)中的溶液中添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌1hr。通过真空过滤来收集固体，并用二氧杂环己烷和己烷洗涤，得到呈橙色固体的作为2HCl盐的标题化合物(25.7mg，产率84.4％)。MS(M+H)+＝470.5。
以与实施例2中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
实施例3：
3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺(化合物编号1-25)
步骤3-1，
3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺的制备：将3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-噌啉-6-基]-5-氟-苯甲酰胺(10mg，0.019mmol)、1-氟-2-碘乙烷(35mg，1.9mmol)和Et3N(12mL，0.08mmol)在IPA(1.5mL)中的混合物充入密封管中，然后在125℃下搅拌过夜。去除挥发性溶剂后，将残余物通过反相C18柱色谱法纯化，得到标题化合物，通过实施例1的步骤1-7中所描述的类似方式将其转化为HCl盐(3.0mg，25％)。MS(M+H)+＝554.4。
以与实施例3中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 1-32 | 606.3 |
| 1-33 | 556.2 |
实施例4：3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈(化合物编号2-2)
步骤4-1，[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(14.0mmol，3.9g)的无水DMSO(40mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(10mL)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.0当量,28mmol，5.6g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的溶液在140℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到4.0g呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝442.6。
步骤4-2A(方法A)，1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol，440mg)和2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.4当量，1.4mmol，460mg)的THF(5.0mL)溶液中添加PdCl2dppf(0.1当量，0.1mmol，75mg)和KOAc(3.0当量，3.0mmol，300mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.5mL水。将得到的混合物在80℃下加热1h。LCMS分析显示约50％起始材料已经转化为所需产物。另外添加2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.4当量，1.4mmol，460mg)、PdCl2dppf(0.1当量，0.1mmol，75mg)和KOAc(3.0当量，3.0mmol，300mg)，并将得到的溶液在80℃下另外加热2h。将反应溶液与硅胶合并，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到0.512g呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝567.6。
步骤4-2B(方法B)，1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：
1)步骤4-2B-1，{1-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：将Pd2(dba)3(0.05当量，0.35mmol，323mg)和Xphos(0.10当量，0.70mmol，335mg)添加至无水二氧杂环己烷(25mL)中。使N2鼓泡通过反应溶液5min。在N2下，添加[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(3.1g，7.07mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(1.5当量，10.6mmol，2.70g)和KOAc(3.0当量，21.2mmol，2.1g)。将反应溶液在100℃下加热4h。将乙酸乙酯(50mL)添加至反应混合物中，并过滤所得悬浮液。将得到的滤液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～40％)洗脱，得到2.26g{1-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。MS(M+H)+＝488.5。
2)步骤4-2B-2，1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(2.12g，4.34mmol)和3-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄腈(1.3当量，5.6mmol，1.61g)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中添加PdCl2dppf(0.1当量，0.43mmol，320mg)和KOAc(3.0当量，13.02mmol，1.28g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加1.0mL水。将反应溶液在100℃下加热1.5h，且LCMS分析表明起始材料已经完全耗尽。将反应溶液用水和盐水后处理，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到1.34g所需产物。MS(M+H)+＝567.5。
步骤4-3，{1-[6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向(1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5mmol，283mg)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加Pd(amphos)Cl2(0.1当量，0.05mmol，37mg)、3,5-二氟苯基硼酸(3.0当量，1.5mmol，250mg)和K2CO3(4.0当量，2.0mmol，276mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.5mL水。将得到的混合物在95℃下加热0.5h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用硅胶浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到0.170g呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝645.6。
步骤4-4，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈的制备：向{1-[6-[3-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(170mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M)浓缩，得到作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝457.5。
以与实施例4中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
实施例5：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羟基苄腈(化合物编号3-2)
步骤5-1，[1-(3-氯-6-甲氧基-萘啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：将密封管中7,8-二氯-2-甲氧基-萘啶(1.000g，4.364mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1.311g，6.545mmol)和DIEA(2.30mL，13.2mmol)在IPA(20mL)中的悬浮液在120℃下加热9hr。由于未反应的起始材料，在另外添加哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1.311g，6.545mmol)和DIEA(2.30mL，13.2mmol)后，将反应再继续9hr(重复两次)。反应未完全(74％转化率)但使其停止。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.0g，产率58.0％)。MS(M+H)+＝393.2。
步骤5-2，{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-甲氧基-萘啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封管中[1-(3-氯-6-甲氧基-萘啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.53mmol)、3-氟-5-甲基苯基硼酸(0.78g，5.06mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.21g，0.25mmol)和K2CO3(1.05g，7.59mmol)的混合物中添加二氧杂环己烷(20mL)和水(2mL)。将反应混合物用N2鼓泡10min，然后在100℃下加热1hr。由于未反应的起始材料，在另外添加3-氟-5-甲基苯基硼酸(0.78g，5.06mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.211g，0.253mmol)和K2CO3(1.049g，7.590mmol)后，将反应在100℃下持续加热1hr。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，然后通过C18反相柱色谱法纯化。合并纯级分，用饱和NaHCO3(水溶液)碱化，并浓缩以去除MeCN。通过真空过滤来收集水性残余物中的固体，并用水洗涤，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.8g，产率68.0％)。MS(M+H)+＝467.2。
步骤5-3，{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-羟基-萘啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-甲氧基-萘啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.74g，1.58mmol)中添加6N HCl(水溶液)(20mL)，并将混合物在回流下加热7hr。将混合物冷却至0℃，并用固体NaOH中和。通过真空过滤来收集固体，得到呈灰白色固体的去Boc产物(0.47g)。MS(M+H)+＝353.4。向去Boc产物在THF(10mL)中的悬浮液中添加TEA(0.19mL，1.4mmol)和Boc2O(0.32mL，1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水猝灭，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物用MTBE研磨，并通过真空过滤来收集固体，得到呈白色固体的标题化合物(0.40g，产率58.5％)。MS(M+H)+＝453.3。
步骤5-4，三氟-甲烷磺酸8-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基-苯基)-萘啶-2-基酯的制备：向{1-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-6-羟基-萘啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(287.4mg，0.64mmol)在DCM(7mL)中的0℃溶液中添加TEA(0.35mL，2.5mmol)，随后缓慢加入Tf2O(0.21mL，1.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min。将混合物用水猝灭，并将有机层分离。将有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(151.1mg，产率40.7％)。MS(M+H)+＝585.3。
步骤5-5，{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-萘啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向三氟-甲烷磺酸8-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基-苯基)-萘啶-2-基酯(57.8mg，0.0989mmol)、5-氟-2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(60.7mg，0.198mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(6.4mg，0.0049mmol)和K3PO4·H2O(91.1mg，0.396mmol)的混合物中添加THF(4mL)和水(0.4mL)。将混合物用N2(气体)鼓泡10min，然后在室温下搅拌2hr。将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取(1x)。将合并的有机物浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(82.9mg，产率55.3％)。MS(M+H)+＝616.6。
步骤5-6，
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羟基苄腈的制备：向{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-萘啶-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(82.9mg，0.134mmol)中添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌1hr。将混合物浓缩至干，并将残余物用DCM研磨。通过真空过滤来收集固体，并用DCM和己烷洗涤，得到呈黄色固体的作为2HCl盐的标题化合物(68.3mg，产率93.7％)。MS(M+H)+＝472.3。
以与实施例5中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 3-1 | 474.3 |
| 3-3 | 487.5 |
| 3-4 | 469.5 |
| 3-5 | 487.4 |
实施例6：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺(化合物编号1-31)
步骤6-1，
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺的制备：向密封管中充入
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺(40mg，0.078mmol)、3-氧杂环丁酮(45mg，0.62mmol)、NaOAc(7mg，0.078mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(66mg，0.31mmol)和DCM(3mL)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，并用饱和NaHCO3(约1mL)猝灭。将反应用DCM稀释，用H2O洗涤，用无水MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过反相C18柱色谱法纯化，得到标题化合物(9mg，20％)。MS(M+H)+＝566.5。
实施例7：
3-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈(化合物编号2-18)
步骤7-1，[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮杂环丁-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(2.0mmol，0.554g)的无水MeCN(10mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2mL)和3-(boc-氨基甲基)氮杂环丁烷的HCl盐(1.5当量，3.0mmol，0.666g)。将反应溶液在90℃下加热2hr。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并用水(30mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到0.6g呈灰白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝426.0，428.2。
步骤7-2，{1-[3-氯-6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮杂环丁-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol，427mg)和5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.3当量，1.3mmol，412mg)的THF(5.0mL)溶液中添加三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)复合物(0.05当量，0.05mmol，65mg)和K3PO4·H2O(3.0当量，3.0mmol，691mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.5mL水。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用EtOAc(50mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到460mg呈油性泡沫的所需产物。MS(M+H)+＝527.3。
步骤7-3，{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-氯-6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(0.3mmol，160mg)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中添加Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.2当量，0.06mmol，42mg)、3-氟-5-甲基苯基硼酸(4.0当量，1.2mmol，186mg)和K2CO3(5.0当量，1.5mmol，207mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.3mL水。将得到的混合物在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到118mg呈黄色泡沫的所需产物。MS(M+H)+＝601.4。
步骤7-4，{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基}-乙基-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(0.066mmol，40mg)的无水DMF(0.5mL)和THF(1.0mL)溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(4.0当量，0.254mmol，10.6mg)和碘乙烷(3.0当量，0.19mmol，0.0164mL)。将得到的溶液在环境温度下搅拌0.5h。LCMS分析显示约60％转化为所需产物。另外添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(4.0当量，0.254mmol，10.6mg)和碘乙烷(3.0当量，0.19mmol，0.0164mL)，并将反应混合物再搅拌1h。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～70％)洗脱，得到25mg所需产物。MS(M+H)+＝629.6。
步骤7-5，
3-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈的制备：向氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基}-乙基-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加TFA(0.2mL)。将得到的溶液在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并将得到的残余物通过反相C18色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～30％)洗脱。合并纯级分，并浓缩，得到20mg作为TFA盐的所需产物。MS(M+H)+＝485.4。
以与实施例6中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-24 | 503.0 |
| 2-25 | 499.3 |
| 2-26 | 487.5 |
| 2-27 | 515.5 |
| 2-28 | 517.1 |
| 2-31 | 499.1 |
实施例8：
3-[4-(3-环丙基氨基甲基-氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基-苄腈(化合物编号2-29)
步骤8-1，氮杂环丁-3-基-甲醇的制备：在环境温度下，向3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.34mmol，1.0g)的无水二氧杂环己烷(3mL)溶液中添加在二氧杂环己烷中的4.0M HCl(6mL)。将反应溶液在相同温度下搅拌2hr。将反应混合物浓缩，并在高真空下干燥，得到0.66g呈无色油状物的所需产物的HCl盐。将该物质不经进一步纯化而用于下一步。
步骤8-2，[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮杂环丁-3-基]-甲醇的制备：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(5.0mmol，1.38g)的无水DMSO(25mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4mL)和氮杂环丁-3-基-甲醇HCl盐(0.9当量，4.45mmol，560mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的溶液在140℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/二氯甲烷(0～50％)洗脱，得到818mg呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+：327.3，329.2。
步骤8-3，3-[3-氯-4-(3-羟基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苄腈的制备：向[1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-氮杂环丁-3-基]-甲醇(1.58mmol，516mg)和5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.2当量，1.9mmol，598mg)的THF(8.0mL)溶液中添加三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)复合物(0.05当量，0.078mmol，102mg)和K3PO4·H2O(3.0当量，4.73mmol，1.10g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.8mL水。将所得混合物在环境温度下搅拌1h。LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/二氯甲烷(0～50％)洗脱，得到456mg呈灰白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝428.3。
步骤8-4，5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-羟基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苄腈的制备：向3-[3-氯-4-(3-羟基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苄腈(1.065mmol，456mg)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.2当量，0.21mmol，151mg)、3-氟-5-甲基苯基硼酸(3.0当量，3.2mmol，492mg)和K2CO3(5.0当量，5.3mmol，735mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加1.0mL水。将得到的混合物在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/二氯甲烷(0～85％)洗脱，得到314mg呈黄色泡沫的所需产物。MS(M+H)+＝502.0。
步骤8-5，3-[4-(3-溴甲基-氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苄腈的制备：在0℃下，向5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-羟基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苄腈(200mg，0.40mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)中添加四溴甲烷(1.55当量，0.62mmol，216mg)和三苯基膦(1.45当量，0.58mmol，154mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌3hr，且LCMS分析显示反应不完全。在0℃下另外添加四溴甲烷(0.5当量，0.21mmol，70mg)和三苯基膦(0.48当量，0.19mmol，50mg)，并将反应溶液在环境温度下再搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机物浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～40％)洗脱，得到151mg呈白色泡沫的所需产物。MS(M+H)+＝564.4，566.3。
步骤8-6，3-[4-(3-环丙基氨基甲基-氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苄腈的制备：向3-[4-(3-溴甲基-氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苄腈(0.05mmol，29mg)的MeCN溶液(1mL)中添加NaHCO3(6.0当量，0.3mmol，25mg)和环丙胺(0.1mL)。将所得混合物在90℃下加热4hr，且LCMS显示反应完成。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机物浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/二氯甲烷(0～10％)洗脱，得到18mg呈黄色油状物的所需产物。MS(M+H)+＝541.5。
步骤8-7，3-[4-(3-环丙基氨基甲基-氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基-苄腈的制备：向3-[4-(3-环丙基氨基甲基-氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苄腈的二氯甲烷溶液(0.5mL)中添加三氟乙酸(0.2mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并将得到的残余物通过反相C18色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～30％)洗脱。合并纯级分，并浓缩，得到13mg作为TFA盐的所需产物。MS(M+H)+＝497.5。
实施例9：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-吡咯烷-1-基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈(化合物编号2-30)
步骤9-1，甲烷磺酸1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基酯的制备：在环境温度下，向5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-羟基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苄腈(步骤8-4，0.19mmol，95mg)的无水THF(2mL)溶液中添加三乙胺(2.2当量，0.42mmol，0.058mL)和甲烷磺酰氯(2.2当量，0.42mmol，0.032mL)。1h后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～70％)洗脱，得到79mg呈黄色油状物的所需产物。MS(M+H)+＝580.2。
步骤9-2，5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基-苯基)-4-(3-吡咯烷-1-基甲基-氮杂环丁-1-基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈的制备：向甲烷磺酸1-[6-(3-氰基-5-氟-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲基-苯基)-喹啉-4-基]-氮杂环丁-3-基甲基酯(39mg，0.069mmol)的DMF溶液(1.5mL)中添加吡咯烷(20当量，1.4mmol，0.11mL)。将得到的混合物在80℃下加热1.5hr，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用甲醇/二氯甲烷(0～20％)洗脱。合并纯级分，并用在EtOEt中的HCl(2.0M，1mL)浓缩，得到12.2mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝511.6。
实施例10：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羟基乙氧基)苄腈(化合物编号2-65)
步骤10-1，{1-[6-(3-氰基-2-羟基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：在环境温度下，向3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈(2-2)(2.0mmol，1.06g)的HCl盐的DCM(20mL)悬浮液中添加三乙胺(4.0当量，8.0mmol，1.14mL)和二碳酸二叔丁酯(1.1当量，2.2mmol，0.51mL)。1h后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用MgSO4干燥。将有机层浓缩，并在高真空下干燥，得到1.10g呈黄色粉末的所需产物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝557.2。
步骤10-2，乙酸2-{2-[4-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙酯的制备：向{1-[6-(3-氰基-2-羟基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.20mmol)的DMF溶液(2.0mL)中添加K2CO3(2.0当量，0.4mmol，52mg)和2-溴乙酸乙酯(5.5当量，1.1mmol，0.12mL)。将得到的混合物在80℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到68mg所需产物。MS(M+H)+＝643.5。
步骤10-3，{1-[6-[3-氰基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向乙酸2-{2-[4-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙酯(68mg，0.11mmol)的THF溶液(1.0mL)中添加MeOH(0.5mL)和NaOH(4.0M，0.5mL)水溶液。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到68mg所需产物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝601.6。
步骤10-4，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羟基乙氧基)苄腈的制备：向{1-[6-[3-氰基-2-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的MeOH溶液(0.2mL)中添加在二氧杂环己烷中的HCl(4.0M，1.5mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。添加MTBE(5mL)以使所需产物以油状物析出，并倒出澄清层。将得到的油状物用EtOH浓缩，得到呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝501.3。
实施例11：2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸(化合物编号2-56)
步骤11-1，{2-[4-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙酸叔丁酯的制备：向{1-[6-(3-氰基-2-羟基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.10mmol)的DMF溶液(1.0mL)中添加K2CO3(5.0当量，0.5mmol，70mg)和溴乙酸叔丁酯(2.0当量，0.2mmol，0.04mL)。将得到的混合物在80℃下加热0.5h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到30mg所需产物。MS(M+H)+＝671.6。
步骤11-2，2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸的制备：向{2-[4-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-6-氰基-苯氧基}-乙酸叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M)浓缩，得到1.6mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝515.4。
以与实施例11中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-57 | 543.3 |
| 2-67 | 549.6 |
| 2-72 | 515.5 |
| 2-73 | 513.4 |
| 2-204 | 529.3 |
| 2-231 | 496.6 |
用过量氯化氢处理，由2-73制备实施例2-67。
实施例12：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈(化合物编号2-60)
步骤12-1，顺式-4-氨基-哌啶-3-醇的制备：向顺式-4-氨基-1-boc-3-羟基哌啶(1.0mmol，216mg)的二氧杂环己烷溶液(1.0mL)中添加在二氧杂环己烷中的HCl(4.0M，2.0mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液浓缩，得到160mg所需产物的HCl盐。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝117.2。
步骤12-2，顺式-4-氨基-1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-哌啶-3-醇的制备：向6-溴-3,4-二氯-喹啉(0.6mmol，170mg)的无水DMSO(2.0mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.4mL)和顺式-4-氨基-哌啶-3-醇的HCl盐(1.16当量，130mg，0.69mmol)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的溶液在135℃下加热8h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机物浓缩，并在高真空下干燥，得到50mg呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝356.1，358.1。
步骤12-3，顺式-3-[4-(4-氨基-3-羟基-哌啶-1-基)-3-氯-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苄腈的制备：向顺式-4-氨基-1-(6-溴-3-氯-喹啉-4-基)-哌啶-3-醇(50mg，0.14mmol)的THF溶液(2.0mL)中添加2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.5当量，0.2mmol，58mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.1当量，0.014mmol，14mg)、K3PO4·H2O(3.0当量，0.42mmol，97mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.2mL水。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h，且LCMS分析显示70％转化为所需产物。添加2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(0.75当量，0.1mmol，29mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.007mmol，7mg)和K3PO4·H2O(1.5当量，0.21mmol，45mg)，并将反应混合物在N2下再搅拌0.5h。LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝439.4。
步骤12-4，顺式-3-[4-(4-氨基-3-羟基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苄腈的制备：向来自步骤12-3的粗物质的二氧杂环己烷溶液(1.5mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.02mmol，14mg)、3,5-二氟苯基硼酸(0.5mmol，75mg)和K2CO3(0.5mmol，70mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.15mL水。将得到的混合物在95℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机物浓缩，并在高真空下干燥，得到26mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝517.4。
步骤12-5，顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈的制备：将顺式-3-[4-(4-氨基-3-羟基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-甲氧基甲氧基-苄腈(24mg)与在二氧杂环己烷中的4.0M HCl(1.0mL)和MeOH(0.1mL)合并。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h。添加MTBE(1.5mL)，并滤出固体，将其过滤后收集。将得到的固体通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3和NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机物浓缩，并在高真空下干燥，得到26mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝473.3。
以与实施例12中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代，其中使用或不使用步骤12-5：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-58 | 517.4 |
| 2-61 | 487.5 |
| 2-62 | 531.3 |
| 2-63 | 491.3 |
| 2-66 | 487.5 |
| 2-219 | 487.5 |
实施例13：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]哌啶-4-胺(化合物编号2-74)
步骤13-1，[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：向3-溴-4,6-二氯-喹啉(10.0mmol，2.77g)的无水DMSO(40mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(10mL)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.0当量，20.0mmol，4.0g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的溶液在135℃下加热2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到2.84g呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝440.4，442.4。
步骤13-2，{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，1.41mmol)的THF溶液(10mL)中添加3,5-二氟苯基硼酸(1.5当量，4.23mmol，677mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.07mmol，75mg)、K3PO4·H2O(3.0当量，4.2mmol，1.95g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加1.0mL水。得到的混合物在环境温度下搅拌1h，且LCMS分析显示75％转化为所需产物。另外添加3,5-二氟苯基硼酸(0.75当量，2.11mmol，340mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.025当量，0.035mmol，37mg)和K3PO4·H2O(1.5当量，2.1mmol，0.97g)，并将反应混合物在环境温度下再搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到1.12g呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝474.2。
步骤13-3，{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.9mmol)的二氧杂环己烷溶液(15mL)中添加Pd2(dba)3(0.05当量，0.0.09mmol，87mg)、Xphos(0.10当量，0.19mmol，91mg)、双(频哪醇合)二硼烷(2.0当量，3.8mmol，965mg)和KOAc(3.0当量，5.1mmol，560mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的混合物在100℃下加热3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到0.87g呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝566.5。
步骤13-4，(1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.1mmol，56mg)的THF溶液(1.0mL)中添加3-溴-5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-吡啶(1.2当量，0.12mmol，30mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.005mmol，6.5mg)、K3PO4·H2O(3.0当量，0.3mmol，69mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.1mL水。得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl、NaHCO3和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到18mg呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝607.2。
步骤13-5，1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基胺的制备：向(1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(18mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。有机溶液浓缩，得到7mg最终化合物。MS(M+H)+＝507.4。
以与实施例13中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-75 | 497.5 |
| 2-76 | 515.5 |
| 2-77 | 456.6 |
| 2-132 | 513.3 |
| 2-181 | 462.2 |
| 2-241 | 548.2 |
使用适当的底物和试剂，以与实施例13中所述类似的方式制备以下化合物。例如，使用Pd(amphos)Cl2作为催化剂，经100℃加热，在二氧杂环己烷/水中的K2CO3的存在下进行步骤13-4中所述的Suzuki偶合，并用HCl或TFA去除Boc保护基团：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-141 | 506.3 |
| 2-142 | 473.1 |
| 2-169 | 446.3 |
| 2-99 | 493.3 |
| 2-177 | 457.4 |
| 2-178 | 446.4 |
| 2-179 | 492.3 |
| 2-187 | 453.3 |
| 2-211 | 431.5 |
| 2-250 | 446.0 |
| 2-229 | 489.4 |
| 2-234 | 504.2 |
| 2-242 | 511.5 |
实施例14：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈(化合物编号2-69)
步骤14-1，{1-[6-氯-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤13-1)(660mg，1.50mmol)的THF溶液(10mL)中添加3-氟-5-羟基苯基硼酸(1.5当量，2.25mmol，351mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.075mmol，75mg)和K3PO4·H2O(3.0当量，4.5mmol，1.03g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加1.0mL水。得到的混合物在环境温度下搅拌1h，且LCMS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到561mg呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝472.3。
步骤14-2，{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-氯-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.64mmol，300mg)的二氧杂环己烷溶液(4mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.064mmol，45mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.5当量，1.0mmol，289mg)和K2CO3(1.5当量，1.0mmol，138mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.40mL水。将得到的混合物在95℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到400mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝599.5。
步骤14-3，(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-氟-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-羟基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.16mmol，100mg)的DMF溶液(1.0mL)中分批添加3-甲苯磺酰基氧基氧杂环丁烷(10当量，1.6mmol，365mg)和K2CO3(10当量，1.6mmol，220mg)。将得到的混合物在80℃下加热5hr。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到28mg呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝655.2。
步骤14-4，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈的制备：向{(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-氟-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(28mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。有机溶液浓缩，得到8mg最终化合物。MS(M+H)+＝511.5。
以与实施例13中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-68 | 497.5 |
实施例15：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈(化合物编号2-70)
步骤15-1，{1-[6-氯-3-(3-氟-5-甲酰基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向[1-(3-溴-6-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤13-1)(757mg，1.72mmol)的THF溶液(10mL)中添加3-氟-5-甲酰基苯基硼酸(1.5当量，2.58mmol，433mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.086mmol，86mg)和K3PO4·H2O(3.0当量，5.16mmol，1.18g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加1.0mL水。得到的混合物在环境温度下搅拌1h，且LCMS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到440mg呈白色固体的所需产物。MS(M+H)+＝484.4。
步骤15-2，{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲酰基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-氯-3-(3-氟-5-甲酰基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.50mmol，241mg)的二氧杂环己烷溶液(5mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.05mmol，35mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(1.5当量，0.75mmol，218mg)和K2CO3(1.5当量，0.75mmol，105mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.50mL水。将得到的混合物在95℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到270mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝611.3。
步骤15-3，(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-氟-5-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲酰基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.05mmol，30mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加O-甲基-羟胺的HCl盐(2.0当量，0.10mmol，9mg)和吡啶(10当量，0.5mmol，0.02mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌2hr，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。粗反应溶液不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝640.5。
步骤15-4，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈的制备：向由步骤15-3得到的粗溶液中添加三氟乙酸(0.4mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液浓缩，得到6mg最终化合物。MS(M+H)+＝496.5。
以与实施例15中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-79 | 510.5 |
实施例16：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈(化合物编号2-71)
步骤16-1，(1-{6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-[3-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基甲基)-5-氟-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3-氟-5-甲酰基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤15-2)(0.05mmol，30mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加3,3-二氟-氮杂环丁烷的HCl盐(6.0当量，0.30mmol，40mg)、三乙胺(6当量，0.3mmol，0.042mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(12当量，0.6mmol，130mg)。将得到的混合物在环境温度下搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。得到的残余物不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝688.4。
步骤16-2，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈的制备：向由步骤16-1得到的粗产物的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加三氟乙酸(0.2mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液浓缩，得到7mg最终化合物。MS(M+H)+＝544.4。
实施例17：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苄腈(化合物编号2-78)
步骤17-1，1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基胺的制备：向{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤13-2)(0.5mmol，233mg)的二氯甲烷溶液(4.0mL)中添加三氟乙酸(1.0mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。得到的残余物不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝374.0。
步骤17-2，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苄腈的制备：向1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基胺(0.50mmol，180mg)的二氧杂环己烷溶液(6mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.05mmol，34mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(2.0当量，1.0mmol，289mg)和K2CO3(2.0当量，1.0mmol，138mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.60mL水。将得到的混合物在95℃下加热1h，且LCMS分析显示约50％转化为所需产物。添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.05mmol，34mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(2.0当量，1.0mmol，289mg)和K2CO3(2.0当量，1.0mmol，138mg)，并将得到的混合物再加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(0.2M，0.7mL)浓缩，得到55mg作为HCl盐的所需产物。MS(M+H)+＝501.3。
以与实施例17中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-194 | 519.4 |
实施例18，2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-甲氧基亚氨基甲基-苯酚(化合物编号2-81)
步骤18-1，{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(3-甲酰基-2-羟基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol，57mg)的二氧杂环己烷溶液(1mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.01mmol，7.8mg)、3-溴-2-羟基-苯甲醛(2.0当量，0.2mmol，40mg)和K2CO3(2.0当量，0.2mmol，28mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.1mL水。将得到的混合物在95℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用EtOAc/己烷(0～40％)洗脱，得到30mg所需产物。MS(M+H)+＝560.23。
步骤18-2，(1-{3-(3,5-二氟-苯基)-6-[2-羟基-3-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯基]-喹啉-4-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(3-甲酰基-2-羟基-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.054mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加O-甲基-羟胺的HCl盐(2.0当量，0.10mmol，9mg)和吡啶(10当量，0.5mmol，0.04mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌2h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。粗反应溶液不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝589.5。
步骤18-3，2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-甲氧基亚氨基甲基-苯酚的制备：向由步骤18-2得到的粗溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。有机溶液浓缩，得到6mg标题化合物。MS(M+H)+＝489.4。
以与实施例18中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-115 | 485.4 |
| 2-166 | 489.4 |
| 2-168 | 474.3 |
| 2-176 | 528.1 |
| 2-188 | 463.2 |
| 2-152 | 478.2 |
| 2-192 | 494.4 |
| 2-116 | 503.4 |
| 2-195 | 460.3 |
| 2-196 | 460.5 |
| 2-200 | 460.2 |
| 2-202 | 491.3 |
| 2-203 | 460.3 |
| 2-213 | 485.4 |
| 2-217 | 503.2 |
与实施例18类似地制备以下化合物，不同之处在于，在环境温度下，在THF/水中的K3PO4·H2O的存在下，使用三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)催化剂，进行Suzuki偶合：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-126 | 477.3 |
| 2-129 | 491.3 |
实施例19，N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯(化合物编号2-83)
步骤19-1，{1-[6-(2-氨基-3,5-二氟-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol，112mg)的二氧杂环己烷溶液(2mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.02mmol，15mg)、2-溴-4,6-二氟-苯胺(2.0当量，0.4mmol，84mg)和K2CO3(2.0当量，0.4mmol，56mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.2mL水。将得到的混合物在95℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用EtOAc/己烷(0～40％)洗脱，得到62mg所需产物。MS(M+H)+＝567.4。
步骤19-2，{1-[6-(3,5-二氟-2-甲氧羰基氨基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-(2-氨基-3,5-二氟-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1.0)溶液中添加吡啶(13当量，0.0.65mmol，0.052mL)和氯甲酸甲酯(6.0当量，0.30mmol，0.03mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌2h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。粗反应溶液不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝625.6。
步骤19-3，N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯的制备：向由步骤19-2得到的粗溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在EtOEt中的HCl浓缩，得到7mg作为HCl盐的所需产物。MS(M+H)+＝525.3。
以与实施例19中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-86 | 545.3 |
| 2-230 | 535.5 |
实施例20，3-(4-{3-[(1S)-1-氨基丙基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈(化合物编号2-82)
步骤20-1，3-[(R)-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：，向氮气下3-甲酰基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，2.700mmol)和(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸酰胺(327.2mg，2.700mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加无水硫酸铜(II)(948.0mg，5.940mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过Celite过滤，并将滤液真空浓缩至干，得到呈无色胶状物的粗标题化合物。(M+1)+：289.3。
步骤20-2，3-[(S)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丙基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：向氮气、-78℃下的上述粗3-[((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.700mmol)(来自步骤20-1)在DCM(20mL)中的溶液中滴加在THF中的0.9M乙基溴化镁溶液(4.5mL，4.05mmol)。将混合物在-78℃下搅拌4hr。将混合物用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭，并升温至室温。将混合物用DCM萃取(1x)，并将有机层真空浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色胶状物的含有32％(R,R)-非对映异构体的标题化合物(738.1mg，2.317mmol，产率85.8％)。MS(M+1)+：319.2。
步骤20-3，3-((S)-1-氨基-丙基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：向3-[(S)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丙基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.942mmol)(来自步骤20-2)在MeOH(5mL)中的0℃溶液中添加在二氧杂环己烷中的4N HCl溶液(0.31mL)，并将混合物在0℃下搅拌5hr。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)猝灭，并用DCM萃取(2x)。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩至干，得到呈灰白色胶状物的粗标题化合物。MS(M+1)+：215.0。
步骤20-4，3-((S)-1-苄氧羰基氨基-丙基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：向粗3-((S)-1-氨基-丙基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤20-3)在DCM(5mL)中的溶液中添加碳酸苄酯2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(330.0mg，1.324mmol)，并将混合物在室温下搅拌1hr。将混合物用水猝灭，并将有机层分离，并真空浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(222.2mg，0.638mmol，产率67.7％)。MS(M+1)+：349.6。
步骤20-5，((S)-1-氮杂环丁-3-基-丙基)-氨基甲酸苄酯的制备：向3-((S)-1-苄氧羰基氨基-丙基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(222.2mg，0.638mmol)(来自步骤3)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物真空浓缩至干，并再溶解于EtOAc中。将有机溶液用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩至干，得到呈淡黄色胶状物的粗标题化合物(158.4mg，产率100％)。MS(M+1)+：249.2。
实施例21，3-{4-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈(化合物编号2-59)
步骤21-1，{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-3-氟-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：向{1-[6-氯-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-3-氟-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(类似于步骤13-2进行制备)(0.08mmol，40mg)的二氧杂环己烷溶液(1.0mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.25当量，0.02mmol，15mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(2.0当量，0.16mmol，47mg)和K2CO3(2.3当量，0.18mmol，25mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.10mL水。将得到的混合物在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到25mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝619.6。
步骤21-2，3-{4-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈的制备：向{1-[6-(3-氰基-2-甲氧基甲氧基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-3-氟-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(1.5mL)中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。浓缩有机溶液，得到8mg最终化合物。MS(M+H)+＝475.3。
与化合物2-59类似地制备化合物2-92，不同之处在于，使用Pd(amphos)Cl2催化剂，在二氧杂环己烷/水中的K2CO3的存在下，经100℃加热，进行Suzuki偶合。(M+H)+＝481.5。
实施例22：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈(化合物编号2-87)
步骤22-1，N-[1-(6-{3-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：在0℃下，向{1-[6-(3-氰基-2-羟基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(1.5当量，0.81mmol，0.133mL)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.1当量，0.60mmol，0.0675mL)。将得到的混合物在相同温度下搅拌2h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到187mg所需产物。MS(M+H)+＝645.6。
步骤22-2，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈的制备：向N-[1-(6-{3-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(187mg，0.29mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并将得到的混合物在0℃下搅拌0.5h。另外添加0.5mL三氟乙酸，并将反应溶液在0℃下搅拌1h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。将含有所需产物的纯级分合并，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。MS(M+H)+＝545.4。
实施例23：反式-3-{4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈(化合物编号2-84)
步骤23-1，反式-N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向反式-N-{1-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.686mmol，346mg)(与实施例13步骤13-2中所述化合物类似地制备，不同之处在于使用反式-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)的二氧杂环己烷溶液(6.6mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.20当量，0.13mmol，97mg)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(2.0当量，1.36mmol，418mg)和K2CO3(3.0当量，2.06mmol，284mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.66mL水。将得到的混合物在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到273mg呈黄色泡沫的所需产物。MS(M+H)+＝631.5。
步骤23-2，反式-3-{4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈的制备：在下0℃，向反式-N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(188mg，0.30mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加在1.0mL二氯甲烷中的三氟乙酸(0.23mL)。0.5h后，另外添加0.5mL三氟乙酸，并将反应溶液在0℃下搅拌1h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用MeOH/DCM(0～10％)洗脱，得到24mg所需产物。MS(M+H)+＝531.1。
实施例24，2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]6-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯酚(化合物编号2-88)
步骤24-1，2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴苯酚的制备：向3-溴-2-羟基苯甲酸(1.0mmol，217mg)的DMF溶液(5mL)中添加三乙胺(3.0当量，3.0mmol，0.415mL)、HATU(1.5当量，1.5mmol，570mg)和氮杂环丁烷的HCl盐(1.5当量，1.5mmol，141mg)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到95mg呈黄色泡沫的所需产物。MS(M+H)+＝631.5。
步骤24-2，N-(1-{6-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-羟基苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-溴苯酚(0.2mmol，52mg)的二氧杂环己烷溶液(2.0mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.02mmol，14mg)、N-{1-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(1.0当量，0.2mmol，112mg)(与实施例13中步骤13-3中化合物所述类似地制备)和K2CO3(2.5当量，0.5mmol，67mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.20mL水。将得到的混合物在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到40mg所需产物。MS(M+H)+＝611.4。
步骤24-3，2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]6-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯酚的制备：向N-(1-{6-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-羟基苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO 3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用EtOEt中的HCl(2.0M，0.5mL)浓缩，得到8mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝511.5。
实施例25，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羟基苄腈(化合物编号2-147)
步骤25-1，3-溴-5-氯-4-氟-2-羟基苄腈的制备：向4-氯-2,5-二氟苯酚(803mg，4.46mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中滴加在5mL二氯甲烷中的溴(1.2当量，5.35mmol，0.28mL)。将得到的混合物在密封管中在40℃下加热2h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物在乙酸乙酯/己烷(1:4)中制成浆液保持1h，并过滤，得到940mg所需产物。
步骤25-2，3-溴-5-氯-4-氟-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈的制备：在0℃下，向3-溴-5-氯-4-氟-2-羟基苄腈(940mg，3.76mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(1.5当量，5.64mmol，0.93mL)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.5当量，5.64mmol，0.64mL)。将得到的混合物在相同温度下搅拌2h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～15％)洗脱，得到939mg呈白色固体的所需产物。
步骤25-3，N-[1-(6-{3-氯-5-氰基-2-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向N-{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.21mmol，121mg，步骤13-3)的THF溶液(2.0mL)中添加3-溴-5-氯-4-氟-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈(2.0当量，0.21mmol，142mg)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.01mmol，14mg)、K3PO4·H2O(3.0当量，0.63mmol，148mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.2mL水。得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl、NaHCO3和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～40％)洗脱，得到24mg呈黄色固体的所需产物。MS(M+H)+＝697.5。
步骤25-4，3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羟基苄腈的制备：向N-[1-(6-{3-氯-2,5-二氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(24mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用EtOEt中的HCl(2.0M，0.2mL)浓缩，得到4.4mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝509.2。
以与实施例25中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-150 | 486.3 |
| 2-161 | 498.3 |
| 2-134 | 502.2 |
实施例26，1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲(化合物编号2-139)
步骤26-1，N-{1-[6-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：向N-{1-[3-(3,5-二氟-苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(1.0当量，0.2mmol，112mg，步骤13-3)的二氧杂环己烷溶液(2.0mL)中添加Pd(amphos)Cl2(0.10当量，0.02mmol，14mg)、2-溴-4,6-二氟-苯胺(0.4mmol，80mg)和K2CO3(2.5当量，0.5mmol，67mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加0.20mL水。将得到的混合物在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到29mg所需产物。MS(M+H)+＝567.4。
步骤26-2，N-{1-[6-(3,5-二氟-2-异氰酸苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备：将N-{1-[6-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.051mmol)溶解于0.5mL二氯甲烷中，随后添加三乙胺(2.2当量，0.11mmol，0.016mL)。在0℃下，将得到的混合物滴加至三光气(0.4当量，0.02mmol，6.0mg)的二氯甲烷溶液(0.5mL)中。15min后，将反应溶液升温至环境温度，并搅拌0.5h。粗反应溶液不经进一步纯化而用于下一步。
步骤26-3，N-[1-(6-{3,5-二氟-2-[(甲氧基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向O-甲基-羟胺HCl盐(3.0当量，0.15mmol，13mg)的无水DMF溶液(1.0mL)中添加三乙胺(4.4当量，0.20mmol，0.032mL)。所得悬浮液冷却至0℃，并滴加来自步骤26-2的粗反应溶液。将反应溶液在环境温度下搅拌10min，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩，并在高真空下干燥，得到23mg所需产物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝640.4。
步骤26-4，1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲的制备：向N-[1-(6-{3,5-二氟-2-[(甲氧基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(23mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用EtOEt中的HCl(2.0M，0.5mL)浓缩，得到8.0mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝540.4。
使用实施例26中所述的类似方法制备以下化合物，并根据需要用适当的试剂和底物来替代。作为步骤26-2的替代步骤，通过用二氧杂环己烷中的3-甲氧基-1-(4-硝基苯)脲处理相应的苯胺中间体来制备化合物2-215、2-237。
实施例27，N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯(化合物编号2-148)
步骤27-1，N-{2-[4-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯的制备：在0℃下，将N-{1-[6-(3-氰基-2-异氰酸苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.065mmol，与实施例26步骤26-2类似地制备)的二氯甲烷溶液(0.9mL)添加至1.0mL MeOH中，并将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h。将反应溶液浓缩，并在高真空下干燥，得到25mg所需产物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+H)+＝614.5。
步骤27-2，N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯的制备：向N-{2-[4-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯(25mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在EtOEt中的HCl(2.0M，0.5mL)浓缩，得到5.8mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝514.5。
使用实施例27中所述的类似方法制备以下化合物，并根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-165 | 537.5 |
| 2-167 | 526.3 |
| 2-171 | 504.3 |
| 2-173 | 519.4 |
| 2-125 | 515.5 |
| 2-180 | 550.5 |
| 2-184 | 520.4 |
| 2-197 | 521.4 |
| 2-123 | 543.4 |
| 2-205 | 546.4 |
| 2-209 | 503.4 |
| 2-214 | 489.4 |
| 2-218 | 540.2 |
| 2-235 | 551.2 |
实施例28，反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯(化合物编号2-143)
步骤28-1，反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸甲酯的制备：使用与“实施例4，步骤4-1”中所述方法类似的方法，由6-溴-3,4-二氯喹啉(225.1mg，0.813mmol)和反式-(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸甲酯(140.0mg，0.542mmol)制得呈淡棕色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝499.8。
步骤28-2，反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸甲酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-3”中所述方法类似的方法，由反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸甲酯(108.0mg，0.217mmol)和2-(甲氧基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(74.8mg，0.260mmol)制得呈淡棕色胶状物的标题化合物。MS(M+1)+＝581.1。
步骤28-3，反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸甲酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸甲酯(125.9mg，0.217mmol)和(3,5-二氟苯基)硼酸(51.4mg，0.326mmol)制得呈淡黄色胶状物的标题化合物。MS(M+1)+＝659.5。
步骤28-4，反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备：使用与“实施例5，步骤5-6”中所述方法类似的方法，由反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸甲酯(14.0mg，0.0213mmol)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝515.5。
使用实施例28中所述的类似方法制备以下化合物，并根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-170 | 515.6 |
| 2-94 | 482.4 |
实施例29，反式-4-氨基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸(化合物编号2-145)
步骤29-1，反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸的制备：向反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸甲酯(106.0mg，0.161mmol)在THF/MeOH/H2O(3:1:1，2mL)混合溶剂中的0℃溶液中添加一水合氢氧化锂(33.8mg，0.805mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4hr。将混合物用1N HCl(水溶液)中和，并浓缩以去除有机溶剂。将水性残余物用水稀释，并用1N HCl(水溶液)酸化至pH 3。通过真空过滤来收集固体，并用水洗涤，得到呈黄色固体的标题化合物(74.4mg，0.115mmol，产率71.4％)。(M+1)+＝645.3。
步骤29-2，反式-4-氨基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸的制备：使用与“实施例5，步骤5-6”中所述方法类似的方法，由反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸(15.0mg，0.0233mmol)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝501.2。
实施例30，反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺(化合物编号2-146)
步骤30-1，N-反式-3-氨基甲酰基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封管中反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸(30.0mg，0.0465mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(26.5mg，0.0617mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.12mL，0.689mmol)。在室温下搅拌5min后，添加氯化铵(24.9mg，0.465mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过反相柱色谱法纯化(用饱和NaHCO3(水溶液)中和)，得到呈黄色固体的标题化合物(19.4mg，0.0301mmol，产率64.7％)。MS(M+1)+＝644.1。
步骤30-2，反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺的制备：使用与“实施例5，步骤5-6”中所述方法类似的方法，由N-[反式-3-氨基甲酰基-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(19.4mg，0.0301mmol)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝500.3。
以与实施例30中所述类似的方式制备以下化合物，并根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-151 | 527.9 |
实施例31，反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(化合物编号2-149)
步骤31-1，N-[反式-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)氨基甲酰基}哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例24，步骤24-1”中所述方法类似的方法，由反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-3-甲酸(28.4mg，0.0441mmol)和[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺(8.7mg，0.0575mmol)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝778.4。
步骤31-2，反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺的制备：向N-[反式-1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)氨基甲酰基}哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(28.0mg，0.0360mmol)中添加(甲基硫基)苯(0.05mL)和2,2,2-三氟乙酸(0.25mL)。将混合物在80℃下加热过夜。将混合物真空浓缩至干，并将残余物通过反相柱色谱法纯化(用饱和NaHCO3(水溶液)中和)，得到呈黄色固体的标题化合物(15.9mg，0.0310mmol，产率86.1％)。MS(M+1)+＝514.0。
实施例32，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基}喹啉-6-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(化合物编号2-80)
步骤32-1，反式-6-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例4，步骤4-1”中所述方法类似的方法，由6-溴-3,4-二氯喹啉(137mg，0.495mmol)和反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.413mmol)制得呈棕色胶状物的标题化合物。MS(M+1)+＝484.4。
步骤32-2，反式-6-[3-氯-6-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例4，步骤4-3”中所述方法类似的方法，由反式-6-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.232mmol)和(77mg，0.278mmol)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝554.4。
步骤32-3，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯：使用与“实施例4，步骤4-3”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-氯-6-(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.223mmol)和3,-5-二氟苯基硼酸(70mg，0.443mmol)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+：632.5。
步骤32-4，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基}喹啉-6-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮的制备：使用与“实施例5，步骤5-6”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-5-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.120mmol)和在二氧杂环己烷中的HCl(4.0M，3.0mL)制得呈黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝532.1。
实施例33，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基}喹啉-6-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物编号2-85)
步骤33-1，反式-1-苄基6-叔丁基八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1,6-二甲酸酯的制备：向反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-甲酸叔丁酯(400mg，1.81mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加苄氧羰基N-琥珀酰亚胺(1.3当量，2.35mmol，583mg)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0-40％)洗脱，得到540mg呈无色油状物的所需产物。MS(M+1)+＝377.4。
步骤33-2，反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：向反式-1-苄基6-叔丁基八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1,6-二甲酸酯(500mg，1.33mmol)的二氧杂环己烷溶液(1.5mL)中添加在二氧杂环己烷中的HCl(3.5mL，4.0M)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌2h。将得到的悬浮液过滤，并用己烷洗涤后收集固体，得到375.5mg作为HCl盐的所需产物。MS(M+1)+＝277.0。
步骤33-3，反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：向3-溴-4,6-二氯-喹啉(1.2当量，1.44mmol，399mg)的无水DMSO(5.0mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL)和反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的HCl盐(1.20mmol，376mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的溶液在130℃下加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液浓缩，并在高真空下干燥，得到239mg所需产物。MS(M+H)+＝516.3。
步骤33-4，反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例13，步骤13-2”中所述方法类似的方法，由反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(239mg，0.464mmol)和3,-5-二氟苯基硼酸(2.0当量，0.928mmol，147mg)制得呈白色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝550.5。
步骤33-5，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例13，步骤13-3”中所述方法类似的方法，由反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(130mg，0.236mmol)制备标题化合物。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。该物质不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝642.5。
步骤33-6，反式-6-[6-(6-氨基甲酰基吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(0.118mmol)和6-溴-吡啶-2-甲酸酰胺(0.263mmol，55mg)制得呈白色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝636.4。
步骤33-7，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基}喹啉-6-基]吡啶-2-甲酰胺的制备：将反式-6-[6-(6-氨基甲酰基吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(30.4mg)与三氟乙酸(0.5mL)和茴香硫醚(0.1mL)合并，并将得到的混合物在60℃下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M，0.5mL)浓缩，得到23mg作为HCl盐的所需产物。MS(M+H)+＝502.4。
以与实施例33中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。通过使用MOM保护的2-溴-3-羟基-异烟腈来制备化合物2-251。通过使用3,4-二甲氧基苄基保护的3-溴-5-氟-吡啶-4-醇来制备化合物2-256。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-100 | 535.4 |
| 2-245 | 477.4 |
| 2-247 | 488.4 |
| 2-249 | 477.4 |
| 2-251 | 500.4 |
| 2-252 | 557.3 |
| 2-255 | 475.2 |
| 2-256 | 493.3 |
| 2-257 | 505.2 |
实施例34，反式-2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基}喹啉-6-基]-6-氟苯酚(化合物编号2-144)
步骤34-1，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-氟-2-羟基苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(实施例33，步骤33-4)(50mg，0.09mmol)和3-氟-2-羟基苯基-硼酸(2.0当量，0.18mmol，28mg)制得呈白色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝626.4。
步骤34-2，反式-2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-{八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基}喹啉-6-基]-6-氟苯酚的制备：使用与“实施例33，步骤33-7”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-氟-2-羟基苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(30mg)制得呈白色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝492.4。
实施例35，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(甲氧基亚氨基甲基)苯酚(化合物编号2-243)
步骤35-1，3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的制备：在0℃下，向3-溴-2-羟基苯甲醛(4.144g，20mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中添加N,N-二异丙基乙胺(1.5当量，30mmol，4.95mL)和甲氧基甲基氯(1.5当量，30mmol，2.28mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～25％)洗脱，得到4.575g所需产物。MS(M+H)+＝245.2,246.9。
步骤35-2，2-(甲氧基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛的制备：向3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(10mml，2.45g)的无水二氧杂环己烷(30mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.10当量，1.0mmol，731mg)、双(频哪醇合)二硼烷(2.0当量，20mmol，5.08g)和KOAc(3.0当量，30mmol，2.94g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min。将反应溶液在80℃下加热2h。另外添加Pd(dppf)Cl2(0.05当量，0.5mmol，350mg)、双(频哪醇合)二硼烷(1.0当量，10mmol，2.5g)，并用N2鼓泡。将得到的溶液在80℃下加热24h。将反应溶液通过celite垫过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～5％)洗脱，得到6.01g标题化合物。
步骤35-3，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(0.166mmol)和2-(甲氧基甲氧基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(0.33mmol)制得呈白色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝680.4。
步骤35-4，3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苯甲醛的制备：将反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(30mg，0.044mmol)与三氟乙酸(0.4mL)和茴香硫醚(0.02mL)合并。将得到的混合物在60℃下加热1h，然后冷却至环境温度。添加MTBE，并在过滤后收集滤出的固体。该物质不经纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝502.4。
步骤35-5，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(甲氧基亚氨基甲基)苯酚的制备：使用与“实施例18，步骤18-2”中所述方法类似的方法，由3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苯甲醛(20mg)制备标题化合物。MS(M+1)+＝531.4。
以与实施例35中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代：
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-221 | 527.3 |
| 2-253 | 505.4 |
实施例36：2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸(化合物编号2-201)
步骤36-1，2-[4-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基甲基碳酸酯的制备：在0℃下，向{1-[6-(3-氰基-2-羟基-苯基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.30mmol)的DCM溶液(3.0mL)中添加吡啶(8.0当量，0.0.24mmol，0.19mL)和氯甲酸甲酯(4.0当量，1.2mmol，0.090mL)。将得到的混合物在80加热在相同温度下0.5h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到135mg所需产物。MS(M+H)+＝615.4。
步骤36-2，2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基甲基碳酸酯的制备：向2-[4-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基甲基碳酸酯(135mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(20当量，4.4mmol，0.34mL)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌3h。将MTBE添加至反应溶液中，并将固体产物滤出。将收集的固体通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～80％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用MTBE萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M三氟乙酸)浓缩，得到55mg作为TFA盐的最终化合物。MS(M+H)+＝515.4。
实施例37：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈(化合物编号2-224)
步骤37-1，反式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的制备：向1-L密封管中装入7-氧杂-3-氮杂双环庚烷-3-甲酸苄酯(40g，171.48mmol，1.00当量)、乙醇(400mL)、铵(400mL)。将得到的溶液在油浴中在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后用700mL水稀释。将有机物用3x 300mL乙酸乙酯萃取出，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。如此得到27g(63％)呈黄色油状物的所需产物。MS(M+H)+＝251.1。
步骤37-2，反式-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的制备：向1-L圆底烧瓶中装入反式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(27g，107.87mmol，1.00当量)、二氯甲烷(300mL)、(Boc)2O(23.5g，107.67mmol，1.00当量)、三乙胺(16.4g，162.07mmol，1.50当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物经由硅胶柱纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱。合并含有所需产物的级分，并真空浓缩。如此得到24g(63％)呈黄色油状物的反式-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯。MS(M+H)+＝351.2。
步骤37-3，N-[反式-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向经氮气惰性气氛吹扫并保持的1-L圆底烧瓶中装入反式-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(24g，68.49mmol，1.00当量)、甲醇(400mL)和碳载钯(2.4g，10％)。将得到的溶液在H2气氛下室温搅拌2h。将固体滤出。将混合物真空浓缩。如此得到14.5g(98％)呈白色固体的N-[反式-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。MS(M+H)+＝217.1。
步骤37-4，N-[反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸酯的制备：向经氮气惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中装入6-溴-3,4-二氯喹啉(8.5g，30.69mmol，1.00当量)、NMP(80mL)、DIEA(7.9g，61.13mmol，2.00当量)、N-[反式-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(7.9g，36.53mmol，1.20当量)。将得到的溶液在油浴中在130℃下搅拌过夜，冷却至室温，然后用300mL水稀释，并用3x 100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用2x 300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在过滤固体后浓缩。将残余物经由硅胶柱纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。将含有所需产物的级分合并，并真空浓缩，得到9g(64％)呈白色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝456.1。
步骤37-5，N-[1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-氧代哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向500-mL 3颈圆底烧瓶中装入N-[反式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲叔丁酸酯(9g，19.70mmol，1.00当量)、二氯甲烷(150mL)，向其中分批添加戴斯-马丁氧化剂(13g，1.50当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，然后用10mL Na2S2O3水溶液猝灭。将混合物用3x 200mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用2x 200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并通过过滤去除固体后浓缩，得到9g(100％)呈白色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝454.0。
步骤37-6，N-[顺式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向经氮气惰性气氛吹扫并保持的500-mL 3颈圆底烧瓶中装入N-[(1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-氧代哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(9g，19.79mmol，1.00当量)、无水四氢呋喃(100mL)。将烧瓶冷却至-78℃，随后逐滴加入L-selectride(25.7mL，1.30当量)。将得到的溶液在-60℃下搅拌2h，然后通过加入30mL乙醇猝灭。将混合物用200mL NH4Cl饱和水溶液稀释。将固体滤出后，将得到的溶液用3x 200mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在去除固体后浓缩，将粗品在C18柱上通过制备型HPLC纯化，得到5g(55％)呈白色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝456.1。
步骤37-7，顺式-4-氨基-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶-3-醇的制备：向250-mL圆底烧瓶中装入N-[顺式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4.8g，10.51mmol，1.00当量)、二氯甲烷(50mL)。随后在0℃搅拌下向其中逐滴加入三氟乙酸(6mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2h。得到的混合物真空浓缩，得到4.5g(91％)呈黄色油状物的作为TFA盐的顺式-4-氨基-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶-3-醇。MS(M+H)+＝356.0。
步骤37-8，N-[(顺式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：在搅拌下，向0℃下的在二氯甲烷(80mL)中的顺式-4-氨基-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)哌啶-3-醇(4.5g，9.56mmol，1.00当量)中滴加三乙胺(5g，49.41mmol，5.00当量)，随后分批加入Cbz-OSu(3g，1.20当量)。将得到的溶液在室温下再搅拌3h，然后用300mL H2O稀释。将混合物用3x 100mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并将过滤固体后真空浓缩，如此得到3.57g(76％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+H)+＝490.0。
步骤37-9，N-[顺式-1-[3-氯-6-(3-氰基-2-羟基苯基)喹啉-4-基]-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：使用与“实施例7，步骤7-2”中所述方法类似的方法，由N-[顺式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(98mg，0.20mmol)和3-氰基-2-羟基苯基硼酸(0.5mg，0.81mmol)制备标题化合物。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。粗品不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝529.2。
步骤37-10，N-[顺式-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-基}-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：使用与“实施例10，步骤10-2”中所述方法类似的方法，由粗品N-[顺式-1-[3-氯-6-(3-氰基-2-羟基苯基)喹啉-4-基]-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯和甲氧基乙基溴(0.8mmol，0.125mL)制备标题化合物。MS(M+1)+＝587.4。
步骤37-11，N-[顺式-1-{6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由N-[顺式-1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-4-基}-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(0.078mmol,46mg)和3-氟-5-甲基-苯基硼酸(0.235mmol，36mg)制备标题化合物。MS(M+1)+＝661.4。
步骤37-12，3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈的制备：使用与“实施例33，步骤33-7”中所述方法类似的方法，由N-[顺式-1-{6-[3-氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基}-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(0.05mmol，32mg)制备标题化合物。MS(M+1)+＝527.3。
以与实施例37中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。使用步骤37-10中所述的烷基化条件，随后如步骤37-12中所述去除保护基团，由2-219制备化合物2-220。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-220 | 545.3 |
| 2-225 | 531.2 |
| 2-232 | 549.5 |
实施例38：顺式-4-氨基-1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)哌啶-3-醇(化合物编号2-227)
步骤38-1，N-[顺式-1-[3-氯-6-(3-氟-2-甲酰基苯基)喹啉-4-基]-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向经氮气惰性气氛吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中装入N-[顺式-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.26mmol，1.00当量，在“实施例37，步骤37-6”中制备)、四氢呋喃/H2O(3mL)、(3-氟-2-甲酰基苯基)硼酸(177.6mg，1.06mmol，4.00当量)、K3PO4(168mg，0.79mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3氯仿(14.4mg，0.05当量)、P(t-Bu)3(7.2mg，0.10当量)。将得到的溶液在30℃下搅拌4h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，如此得到100mg(76％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝500.2。
步骤38-2，N-[顺式-1-[6-(3-氟-2-甲酰基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸酯的制备：向经氮气惰性气氛吹扫并保持的8-mL小瓶中装入N-[顺式-1-[3-氯-6-(3-氟-2-甲酰基苯基)喹啉-4-基]-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol，1.00当量)、(3-氟-5-甲基苯基)硼酸(62mg，0.40mmol，2.00当量)、Pd(amphos)Cl2(9mg，0.05当量)、K3PO4(65mg，0.31mmol，3.00当量)、甲苯/H2O(2mL)。将得到的溶液在100℃下搅拌10h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到60mg(52％)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝574.2。
步骤38-3，N-[顺式-1-(6-[3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向8-mL小瓶中装入N-[顺式-1-[6-(3-氟-2-甲酰基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、吡啶(41mg，0.52mmol，3.00当量)、HO-NH2.HCl(15mg，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，然后真空浓缩，得到80mg(粗品)呈淡黄色固体的标题化合物。MS(M+1)+＝589.3。
步骤38-4，顺式-4-氨基-1-(6-{3-氟-2-(羟基亚氨基甲基)苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)哌啶-3-醇的制备：向8-mL小瓶中装入N-[顺式-1-(6-[3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)、三氟乙酸(0.25mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化，得到28.5mg(40％)呈黄色固体的标题产物。MS(M+1)+＝489.2。
实施例39：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羟基吡啶-3-甲腈(化合物编号2-254)
步骤39-1，5-溴-4-羟基吡啶-3-甲腈的制备：向4-羟基吡啶-3-甲腈(1.0mmol，120mg)的HOAc溶液(2.2mL)中添加在1.0mL HOAc中的Br2(1.2当量，1.2mmol，0.062mL)。将得到的溶液在90℃下加热4h。将反应溶液浓缩，并在i-PrOH(3mL)中制成浆液，并过滤，得到100mg所需产物。MS(M+1)+＝199.1。
步骤39-2，5-溴-4-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲腈的制备：向5-溴-4-羟基吡啶-3-甲腈(77mg，0.4mmol)的DMF溶液(1.0mL)中添加K2CO3(2.0当量，0.8mmol，110mg)和溴丙烯(1.5当量，0.6mmol，0.052mL)。将得到的混合物在70℃下加热0.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/DCM(0～50％)洗脱，得到35mg所需产物。MS(M+H)+＝239.1。
步骤39-3，反式-6-{6-[5-氰基-4-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氢吡啶-3-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由5-溴-4-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲腈(0.07mmol，17mg)和反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯(0.1mmol，在实施例33的步骤33-5中制备)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩。得到的粗物质不经纯化而用于下一步。MS(M+1)+：674.5。
步骤39-4，反式-6-[6-(5-氰基-4-羟基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯的制备：向粗品反式-6-{6-[5-氰基-4-氧代-1-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氢吡啶-3-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸酯的THF溶液(1.0mL)中添加Pd2(dba)3(0.1当量，0.007mmol，7.0mg)、dppb(0.2当量，0.014mmol，7.0mg)和硫代水杨酸(4.5当量，0.32mmol，50mg)。将得到的溶液在N2下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，浓缩。得到的粗物质不经纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝634.4。
步骤39-5，5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羟基吡啶-3-甲腈的制备：使用与“实施例33，步骤33-7”中所述方法类似的方法，由粗品反式-6-[6-(5-氰基-4-羟基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸苄酯制备标题化合物。MS(M+1)+＝500.4。
实施例40：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇(化合物编号2-258)
步骤40-1，2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶的制备：在0℃下，向2-溴-4-甲基-吡啶-3-醇(0.516mmol，100mg)的二氯甲烷溶液(3.0mL)中添加DIPEA(1.5当量，0.774mmol，0.13mL)和氯甲基甲醚(1.5当量，0.774mmol，0.06mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～25％)洗脱，得到80mg标题产物。MS(M+H)+＝232.2。
步骤40-2，反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：向3-溴-4,6-二氯-喹啉(5.78mmol，1.6g)的无水DMSO(8mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.0当量，23.1mmol，3.82mL)和反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(1.0当量，5.78mmol，1.4g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并将得到的溶液在140℃下加热6h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到1.31g呈白色固体的标题产物。MS(M+H)+＝482.2。
步骤40-3，反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：向反式-6-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(2.05g，4.24mmol)的THF溶液(25mL)中添加3,5-二氟-苯基硼酸(2.0当量，6.48mmol，1.34g)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(0.05当量，0.21mmol，276mg)和K3PO4·H2O(4.0当量，17.0mmol，3.9g)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并添加2.5mL水。得到的混合物在环境温度下搅拌1h，且LCMS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到1.80g呈白色固体的标题产物。MS(M+H)+＝516.3。
步骤40-4，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：将Pd2(dba)3(0.05当量，0.0.01mmol，9.2mg)和Xphos(0.10当量，0.02mmol，9.6mg)、反式-6-[6-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol，103mg)、双(频哪醇合)二硼烷(2.0当量，0.4mmol，102g)和KOAc(3.0当量，0.6mmol，59mg)添加至无水二氧杂环己烷(2mL)中。使N2鼓泡通过反应溶液5min。将反应溶液在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。粗反应溶液不经进一步处理而用于下一步。MS(M+H)+＝608.4。
步骤40-5，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基]喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：向来自步骤40-4的粗溶液中添加2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶(3.0当量，0.6mmol，139mg)、Pd(Amphos)Cl2(0.15当量，0.03mmol，21mg)、K2CO3(3.0当量，0.6mmol，83mg)和H2O(0.2mL)。使N2鼓泡通过反应溶液5min。将反应溶液在100℃下加热1h，且LCMS分析显示起始材料完全耗尽。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到55mg所需产物。MS(M+H)+＝633.5。
步骤40-6，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇的制备：向反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基]喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(55mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加TFA(0.25mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。将有机溶液用在EtOEt中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到34mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝489.4。
以与实施例40中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。化合物2-259由2-溴-3-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶制备，并通过在茴香硫醚的存在下在TFA中在90℃下加热来去除保护基团。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-259 | 493.4 |
| 2-263 | 475.1 |
实施例41：N-[(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亚甲基]羟胺(化合物编号2-264)
步骤41-1，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲酰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol粗品，“实施例40，步骤40-4”)和3-溴-2-甲酰基吡啶(1.25当量，0.25mmol，50mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到64mg所需产物。MS(M+1)+＝587.5。
步骤41-2，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：向反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲酰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(64mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加吡啶(8.0当量，0.88mmol，0.07mL)和羟胺的HCl盐(4.0当量，0.44mmol，32mg)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。LCMS分析显示起始材料完全耗尽，并形成所需产物。反应溶液不经进一步纯化而用于下一步。
步骤41-3，N-[(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亚甲基]羟胺的制备：向来自步骤41-4的粗二氯甲烷溶液中添加TFA(0.75mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。将有机溶液用在EtOEt中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到42mg作为HCl盐的标题化合物。MS(M+H)+＝502.4。
以与实施例41中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-260 | 505.3 |
| 2-266 | 531.3 |
实施例42：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈(化合物编号2-262)
步骤42-1，反式-6-[6-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.3mmol粗品，“实施例40，步骤40-4”)和2-氯-3-氟-4-氰基吡啶(3.0当量，1.0mmol，156mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物不经纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝602.5。
步骤42-2，反式-6-[6-(4-氰基-3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：向粗品反式-6-[6-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的DMSO溶液(3.0mL)中添加DIPEA和2,4-二甲氧基苄胺(0.3mL)。将得到的混合物在130℃下加热3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到150mg标题化合物。MS(M+1)+＝749.5.
步骤42-3，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈的制备：将反式-6-[6-(4-氰基-3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(150mg)与TFA(3.0mL)和茴香硫醚(0.2mL)合并。将得到的混合物在60℃下加热1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机溶液用在EtOEt中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到44mg作为HCl盐的标题化合物。MS(M+H)+＝499.2。
以与实施例42中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-282 | 495.4 |
实施例43，3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺(化合物编号2-246)
步骤43-1，反式-6-[6-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol粗品，“实施例40，步骤40-4”)和3-溴-2-氨基吡啶(2.0当量，0.4mmol，71mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物不经纯化而用于下一步。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到70mg标题化合物。MS(M+1)+＝574.6。
步骤43-2，3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺的制备：向反式-6-[6-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(70mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加TFA(0.25mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。将有机溶液用在EtOEt中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到44mg作为HCl盐的标题化合物。MS(M+H)+＝474.2。
以与实施例43中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-261 | 502.4 |
| 2-265 | 492.4 |
| 2-268 | 519.3 |
| 2-267 | 514.5 |
| 2-283 | 474.0 |
| 2-284 | 504.4 |
实施例44，5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈(化合物编号2-244)
步骤44-1，反式-6-[6-(4-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol粗品，“实施例40，步骤40-4”)和4-氨基-5-溴烟腈(1.5当量，0.23mmol，47mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物不经纯化而用于下一步。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到53mg所需产物。MS(M+1)+＝599.4。
步骤44-2，5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈的制备：向反式-6-[6-(4-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(53mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加TFA(0.25mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到44mg作为HCl盐的最终化合物。MS(M+H)+＝499.4。
实施例45，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺(化合物编号2-269)
步骤45-1，反式-6-[6-(3-氨基-4-甲酰基吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol粗品，“实施例40，步骤40-4”)和3-氨基-2-溴吡啶-4-甲醛(2.0当量，0.30mmol，64mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用MeOH/DCM(0～3％)洗脱，得到60mg所需产物。MS(M+1)+＝602.5。
步骤45-2，反式-6-(6-{3-氨基-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：向反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲酰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(60mg)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中添加吡啶(8.0当量，0.80mmol，0.08mL)和甲氧基胺的HCl盐(4.0当量，0.40mmol，32mg)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。LCMS分析显示完全耗尽起始材料，并形成所需产物。反应溶液不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝631.5。
步骤45-3，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺的制备：向来自步骤45-2的粗二氯甲烷溶液中添加TFA(1.0mL)。将得到的混合物在环境温度下搅拌0.5h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到47mg作为HCl盐的标题化合物。MS(M+H)+＝531.4。
实施例46，3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇(化合物编号2-248)
步骤46-1，3-溴-2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶的制备：在0℃下，向3-溴-2-羟基吡啶(2.0mmol，348mg)的THF溶液(5.0mL)中添加PPh3(1.5当量，3.0mmol，786mg)、3,4-二甲氧基苄醇(1.2当量，2.4mmol，0.356mL)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.2当量，2.4mmol，0.46mL)。然后将得到的混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用EtOAc/己烷(0～30％)洗脱，得到227mg标题化合物。MS(M+1)+＝324.0。
步骤46-2，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.42mmol，后处理并用Na2SO4干燥后浓缩的粗品，“实施例40，步骤40-4”)和3-溴-2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶(1.66当量，0.69mmol，227mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。得到的残余物不经纯化而用于下一步。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到86mg标题化合物。MS(M+1)+＝725.7。
步骤46-3，3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇的制备：将(4aR,8aR)-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(86mg)与TFA(1.5mL)和茴香硫醚(0.3mL)合并。将得到的混合物在90℃下搅拌22h。将反应溶液浓缩，并通过C18反相色谱法纯化，其中用MeCN/水(0～40％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3/NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥。将有机溶液用在乙醚中的HCl(2.0M，1.0mL)浓缩，得到18mg作为HCl盐的标题化合物。MS(M+H)+＝475.2。
实施例47，3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈(化合物编号4-1)
步骤47-1，6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-醇的制备：向6-溴-1,8-萘啶-4-醇(1.14g，5.07mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中添加NCS(0.81g，6.08mmol)。将混合物在100℃下加热1hr，然后冷却至室温。将固体通过真空过滤收集，并用乙酸和水洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(0.73g，2.79mmol，产率55.1％)。(M+1)+＝259.0。
步骤47-2，6-溴-3,4-二氯-1,8-萘啶的制备：向6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-醇(0.73g，2.79mmol)中添加POCl3(3mL)，并将混合物在130℃下加热25min。将混合物倾入冰中，并通过真空过滤收集固体，用水洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(0.66g，2.36mmol，产率84.6％)。(M+1)+＝279.0。
步骤47-3，N-[1-(6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封管中6-溴-3,4-二氯-1,8-萘啶(0.657g，2.364mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.916g，3.546mmol)的混合物中添加DMSO(8mL)和DIEA(1.2mL，6.892mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。将混合物用水稀释，并通过真空过滤收集固体，用水洗涤。将粗固体通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈淡橙色固体的标题化合物(0.92g，2.09mmol，产率88.3％)。(M+1)+＝441.3。
步骤47-4，N-(1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,8-萘啶-4-基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封管中N-[1-(6-溴-3-氯-1,8-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.275g，0.622mmol)、2-甲氧基甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(0.216g，0.747mmol)、三(二亚芐基丙酮)二钯/三叔丁基鏻四氟硼酸盐混合物(摩尔比：1/1.2)(40.5mg，0.031mmol)和K3PO4·H2O(0.57g，2.49mmol)的混合物中添加THF(5mL)和水(0.5mL)。将混合物用N2(气体)鼓泡10min，然后在室温下搅拌45min。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈中度棕色固体的标题化合物(211.4mg，0.40mmol，产率64.8％)。MS(M+1)+＝524.4。
步骤47-5，N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-4-基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封管中N-(1-{3-氯-6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,8-萘啶-4-基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(106.8mg，0.20mmol)、3,5-二氟苯基硼酸(64.4mg，0.41mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(14.4mg，0.02mmol)和K2CO3(84.6mg，0.61mmol)的混合物中添加二氧杂环己烷(3mL)和水(0.3mL)。将混合物用N2(气体)鼓泡10min，然后在100℃下加热50min。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈棕色胶状物的标题化合物(104.8mg，0.17mmol，产率85.3％)。MS(M+1)+＝602.6。
步骤47-6，3-[5-(4-氨基-哌啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈的制备：向N-(1-{6-[3-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-4-基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(104.8mg，0.17mmol)在DCM(0.8mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌1hr。将混合物浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(55.5mg，0.12mmol，产率69.5％)。MS(M+1)+＝458.2。
以与实施例47中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 4-2 | 454.0 |
| 4-3 | 472.0 |
| 4-4 | 470.4 |
实施例48，3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈(化合物编号2-270)
步骤48-1，3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁-3-基}吗啉-4-甲酸苄酯的制备：向3-(吗啉-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.82mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.5当量，1.24mmol，310mg)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到286mg呈无色油状物的标题化合物。MS(M+1)+＝377.5。
步骤48-2，3-(氮杂环丁-3-基)吗啉-4-甲酸苄酯的制备：将3-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁-3-基}吗啉-4-甲酸苄酯(286mg)与在二氧杂环己烷中的HCl(4.0M，4.0mL)合并，并将得到的混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到200mg作为HCl盐的标题化合物。MS(M+1)+＝277.1。
步骤48-3，3-[1-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)氮杂环丁-3-基]吗啉-4-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-2”中所述方法类似的方法，由3-(氮杂环丁-3-基)吗啉-4-甲酸苄酯(0.72mmol)和3-溴-4,6-二氯-喹啉(1.40当量，1.0mmol)制备标题化合物。MS(M+1)+＝516.2。
步骤48-4，3-{1-[6-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮杂环丁-3-基}吗啉-4-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-3”中所述方法类似的方法，由3-[1-(3-溴-6-氯喹啉-4-基)氮杂环丁-3-基]吗啉-4-甲酸苄酯(50mg)制备标题化合物。将反应粗品进行后处理，干燥，浓缩，并不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝546.5。
步骤48-5，3-{1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮杂环丁-3-基}吗啉-4-甲酸苄酯的制备：使用与“实施例12，步骤12-4”中所述方法类似的方法，由粗品3-{1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮杂环丁-3-基}吗啉-4-甲酸苄酯和3-氰基-2-羟基苯基-硼酸(5.0当量，0.5mmol，75mg)制备呈白色固体的标题化合物。将反应粗品进行后处理，干燥，浓缩，并不经进一步纯化而用于下一步。MS(M+1)+＝629.4。
步骤48-6，3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈的制备：使用与“实施例33，步骤33-7”中所述方法类似的方法，由粗品3-{1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]氮杂环丁-3-基}吗啉-4-甲酸苄酯(50mg)制备标题化合物。MS(M+1)+＝495.5。
以与实施例48中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-271 | 499.3 |
实施例49，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺(化合物编号2-277)
步骤49-1，反式-6-[6-(3-氨基-4-氯吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例40，步骤40-5”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(0.275mmol粗品，“实施例40，步骤40-4”)和2-溴-4-氯-吡啶-3-氨基吡啶(2.0当量，0.55mmol，120mg)制备标题化合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到82mg所需产物。MS(M+1)+＝608.3。
步骤49-2，反式-6-(6-{3-氨基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯：向反式-6-[6-(3-氨基-4-氯吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.041mmol)和1-三丁基甲锡烷基-2-三甲基甲硅烷基乙炔(3.0当量，0.123mmol，0.048mL)的甲苯溶液中添加Pd(Amphos)Cl2(0.2当量，5.9mg)。使N2鼓泡通过反应溶液5min，并在100℃下加热8h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/己烷(0～50％)洗脱，得到16mg标题化合物。MS(M+1)+＝670.6。
步骤49-3，2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺的制备：在0℃下，向THF/MeOH溶液(2:1，3.0mL)中添加反式-6-(6-{3-氨基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.024mmol)和K2CO3(3.0当量，10mg)。将得到的混合物在相同温度下搅拌0.5h。将混合物过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，并添加TFA(0.2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌0.5h。将混合物浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到标题化合物。MS(M+1)+＝498.4。
以与实施例49中所述类似的方式制备以下化合物，根据需要用适当的试剂和底物来替代。
| 化合物编号 | MS(M+H)<sup>+</sup> |
| 2-272 | 512.4 |
| 2-274 | 498.3 |
实施例50，1-(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲(化合物编号2-273)
步骤50-1，反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(甲氧基氨基甲酰基)氨基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯的制备：使用与“实施例26，步骤26-3”中所述方法类似的方法，由反式-6-[6-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.16mmol，“实施例43，步骤43-1”)制备标题化合物。MS(M+1)+＝647.3。
步骤50-2，1-(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲的制备：使用与“实施例26，步骤26-4”中所述方法类似的方法，由反式-6-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(甲氧基氨基甲酰基)氨基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-1-甲酸叔丁酯(43mg)制备标题化合物。MS(M+1)+＝547.4。
实施例51，化合物2-19至2-190和2-193的手性SFC分离
3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈(2-19，2.1g)的两种对映异构体为3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈(2-190)和3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈(2-193)。使用以下描述的条件通过手性SFC来分离这两个对映异构体。Thar SFC 350，柱：CHIRALPAKAD-H，50x250mm，5um；流动相A：CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的MeOH；流速：150g/min；梯度：50％B；注入体积：1mL(在MeOH中57.5mg/mL)；循环时间：4min；检测器，220nm。如此收集了呈淡黄色固体的峰1(对映异构体A；Rt＝1.924min；837.7mg)和呈淡黄色固体的峰2(对映异构体B，Rt＝3.493min；830.1mg)。
对于2-190和2-193两者，MS(M+1)+＝499.2。
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg式(I)化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及可选的酸或碱来调节pH。将混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例A-2：口服溶液
为制备用于口服递送的药物组合物，将足量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，得到20mg/mL的溶液。
实施例A-3：口服片剂
通过将20-50重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素以及1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服施用的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例A-5：局部凝胶组合物
为制备药用局部凝胶组合物，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部施用的容器如管中。
实施例B-1：SSTR试验
SSTR激动剂的功能测定
总体概述：所有五种SSTR亚型均是Gi偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)，当该G蛋白偶联受体被激动剂激活时导致细胞内环AMP(cAMP)的减少。因此，细胞内cAMP水平的测量可用于评价本发明化合物是否是SSTR亚型的激动剂(John Kelly,Troy Stevens,W.JosephThompson和Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。人SSTR2细胞内cAMP测定如下所述。人SSTR1、3、4和5测定遵循与SSTR2相同的方案。
cAMP测定方案：
在测定前4天，将5,000个稳定表达人SSTR2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1,ATCC#CCL-61)接种在96孔组织培养处理板的每个孔中补充有10％供体牛血清(Gemini Bio-Products#100-506)、100U/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM L-谷氨酰胺(Gemini Bio-Products#400-110)和0.2mg/mL潮霉素B(GoldBio#31282-04-9)的Ham's F12生长培养基(ThermoFisher#10-080-CM)中。将细胞在37℃、5％CO2和95％湿度下培养。在测定当天，吸出培养基，并用50μL在测定缓冲液[1x Hank’s平衡盐溶液(ThermoFisher#SH3058802)、0.5mM HEPES pH 7.4、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，VWR#200002-790)]中的1.6μM NKH477(Sigma#N3290)加本发明化合物的各种稀释液来处理细胞。将细胞在37℃下温育20分钟(本发明化合物的终浓度通常为0-10,000nM)。用50μL裂解缓冲液(HRTF cAMP试剂盒，Cisbio)处理细胞。将裂解物转移至384孔板中，并添加cAMP检测和可视化抗体，并在室温下温育1-24小时。使用Tecan M1000Pro多孔板读取仪读取时间分辨荧光信号。通过向标准曲线进行回归来计算细胞内cAMP浓度，并相对于本发明化合物的浓度作图，并使用标准方法计算化合物的EC50。所有数据操作均以GraphPad Prism v6进行。
通过评价经由人SST2R的cAMP活性的抑制，在下表中证明了化合物的说明性生物活性，其中A表示<10nM；B表示≥10nM且<100nM；C表示≥100nM且<1000nM；D表示≥1000nM。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。
Claims (47)
1.具有式(A)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
其中：
RA为未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、未取代的或取代的双环碳环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环A被取代，则环A被m个Rc和n个Rd取代；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、未取代的或取代的双环碳环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R4和R6各自独立地选自氢和-CH3；
R7为氢、-CH3或-CH2CH3；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢和-CH3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
L1为不存在、-CH2-、-CHCH3-或-CH(CH2CH3)-；
L2为-CH2-或不存在；
L3为-CH2-、-CH2CH2-或不存在。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
X为CRf；Y为CRf；且Z为CRf；
或者X为N；Y为CRf；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为N；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为CRf；且Z为N；
或者X为N；Y为N；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为N；且Z为N；
或者X为N；Y为N；且Z为N。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
Re为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；且
每个Rf独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
Re为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3；
每个Rf独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RA为未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的单环碳环、或者未取代的或取代的单环杂环；
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、或者未取代的或取代的单环杂环。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RA为未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环5元或6元杂芳基、或者未取代的或取代的含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环5元或6元杂芳基；
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环5元或6元杂芳基、或者未取代的或取代的含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RA为未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的呋喃基、未取代的或取代的吡咯基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的三唑基、未取代的或取代的四唑基、未取代的或取代的异噁唑基、未取代的或取代的异噻唑基、未取代的或取代的噁二唑基、未取代的或取代的噻二唑基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的吡嗪基、未取代的或取代的哒嗪基、或者未取代的或取代的三嗪基；
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的呋喃基、未取代的或取代的吡咯基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的三唑基、未取代的或取代的四唑基、未取代的或取代的异噁唑基、未取代的或取代的异噻唑基、未取代的或取代的噁二唑基、未取代的或取代的噻二唑基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的吡嗪基、未取代的或取代的哒嗪基、或者未取代的或取代的三嗪基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RA为
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RA为
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RA为
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
其中：
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的苯基、或者未取代的或取代的吡啶基，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
每个Rf独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-CN、-OH或-OR14；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R7为氢、或者未取代的或取代的C1-C4烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CHR8-；
L2为-CH2-或不存在；
L3为-CH2-、-CH2CH2-或不存在；
R7为氢或C1-C4烷基；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RB为
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RB为
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RB为
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
RB为
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C＝N(R14)OR15；且
每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Ra独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14或-CH2NR15C(＝O)R14；且
每个Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)或-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；
每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Rc独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的C1-C4杂烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C＝N(R15)OR15或N(R15)SO2R14；且
Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C4烷基、未取代的或取代的C1-C4氟烷基、未取代的或取代的单环4-7元杂环、-CN、-OH、-O-(未取代的或取代的C1-C4烷基)、-O-(未取代的或取代的C1-C4杂烷基)、-O-(未取代的或取代的C1-C4氟烷基)、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、-N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14或-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-C(＝NOCH3)H、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH(CF3)NH2、氮杂环丁基或吡咯烷基；
每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NHOCH3、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-CH2C(＝O)NH2、-NH2、NHCO2CH3、NHSO2CH3、NH(C＝O)NHCH3、NH(C＝O)NHOCH3、CH(CF3)NH2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环杂环。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；
每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOCH3、NH2、NHCO2CH3、NH(C＝O)NHOCH3、CH2(C＝O)NH2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元单环杂环。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
X为CRf；Y为CRf；且Z为CRf；
或者X为N；Y为CRf；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为N；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为CRf；且Z为N；
或者X为N；Y为N；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为N；且Z为N；
或者X为N；Y为N；且Z为N；
L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-；
且L2为-CH2-，且L3为-CH2-；
或者L2不存在，且L3为-CH2CH2-；
或者L2不存在，或L3不存在。
或者L2不存在，或L3为-CH2-。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
R1为氢；
R2为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C6杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C6杂环烷基；
R3为氢；
R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或-CH2-或-CH2CH2-；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元饱和含N杂环；
R7为氢或C1-C4烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4元至7元含N的C2-C8杂环烷基。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
R1为氢；
R2为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2CH3、
-CH(CH3)2、环丙基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；
R3为氢；
R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基；
R7为氢、-CH3或-CH2CH3；
或者R2和R7与它们所附接的氮原子一起形成未取代的或取代的单环4元至7元杂环，该杂环选自未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
32.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
33.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体：
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
R1为氢；且
R2为氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、正丙基、异丙基、环丙基、3-氟丙基、3-甲氧基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基或叔丁基或氧杂环丁基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的氮杂环丁基、未取代的或取代的吡咯烷基、未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、未取代的或取代的哌嗪基、或者未取代的或取代的氮杂环庚基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
R1为氢；且
R2为氢。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Ra独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH；
每个Rb独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；
每个Rc独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NOH)H、-C(＝NOCH3)H、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、氮杂环丁基或吡咯烷基；
每个Rd独立地为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2OCH3、-CH2OH、-OCH2CH2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHOCH3、-NH2、-NHCO2CH3、-NH(C＝O)NHOCH3、-CH2(C＝O)NH2；
Re为氢、F、Cl、Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；
每个Rf为氢；
R1为氢；
R2为氢；
R5为氢、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-OCF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环6元杂环，该杂环选自未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的吗啉基、未取代的或取代的硫代吗啉基、或者未取代的或取代的哌嗪基。
37.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，其中：
每个Ra独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OH或-CH2CH2OH
每个Rb独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3或-OCF3；
每个Rc独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3；
每个Rc独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NOH)H或-C(＝NOCH3)H；
每个Rd独立地为氢、F、Cl、-CH3、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或-NH2；
X为CRf；Y为CRf；且Z为CRf；
或者X为N；Y为CRf；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为N；且Z为CRf；
或者X为CRf；Y为CRf；且Z为N；
Re为氢、F或Cl；
每个Rf为氢；
R1为氢；
R2为氢；
R5为氢；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的吗啉基。
38.一种化合物，其为：
1-1：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-2：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-3：1-[6,7-二氯-3-(3,5-二甲基苯基)噌啉-4-基]哌啶-4-胺；
1-4：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-5：
3-{4-[反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-6：
3-{4-[顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-7：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；1-8：
5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-9：
4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-10：
3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-11：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-12：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-13：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-14：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-15：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-3-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-16：
5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-17：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-18：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-19：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-20：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-21：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-2-羟基苄腈；
1-22：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-23：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-24：
4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-6-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-25：
3-[7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-26：
3-{4-[反式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-27：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-28：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
1-29：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-6-氟苯酚；
1-30：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-31：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-32：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-33：
3-[3-(3,5-二氯苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-34：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺
1-35：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-36：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(2-氟乙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-37：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-38：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-39：
3-[7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-40：
3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{4-[(氧杂环丁-3-基)氨基]哌啶-1-基}噌啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
1-41：
3-{4-[反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-42：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-43：
6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
1-44：
2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-氯-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]吡啶-4-甲酰胺；
1-45：
2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基]-6-氟-3-甲基苯酚；
1-46：3-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-47：
3-{4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-48：
3-{4-[顺式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-49：
3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
1-50：
3-[3-(3-氯-5-甲基苯基)-4-{1,7-二氮杂螺壬烷-7-基}噌啉-6-基]-5-氟苯甲酰胺；
1-51：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氯苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-52：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-53：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-54：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基}-2-羟基苄腈；
1-55：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
1-56：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
1-57：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)噌啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
1-58：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)噌啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体。
39.一种化合物，其为：
2-1：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-2：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-3：
3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-4：
3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}苄腈；
2-5：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苄腈；
2-6：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苯酚；
2-7：6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-甲酰胺；2-8：
4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-9：
5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-10：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-11：1-[3-(3,5-二氯苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-12：
3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-13：
3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-14：
3-{4-[3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟苯甲酰胺；
2-15：
3-{4-[3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-16：
3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-17：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-18：3-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈。
2-19：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-20：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-21：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-22：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-23：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-24：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-25：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-26：3-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟苯甲酰胺；
2-27：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-28：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-氟丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-29：3-(4-{3-[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-30：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-31：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-32：3-{4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-3-(3-氯-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-33：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧杂环丁-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-34：3-(4-{3-[(环戊基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-35：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-4-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-36：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(哌嗪-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-37：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧杂环己烷-4-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-38：2-(4-{3-[(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-6-氟-3-甲基苯酚；
2-39：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-40：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-41：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(1-羟基丁烷-2-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-42：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-43：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-44:3-[4-(3-{[乙基(2-羟基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
2-45：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(氧杂环戊烷-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-46：3,6-二氟-2-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]苯酚；
2-47：3-(4-{3-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-48：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-49：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-50：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-51：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-52：2,6-二氟-4-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]苯酚；
2-53：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-54：5-氟-3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(3-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-1-基)喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-55：4-氟-6-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-{3-[(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}喹啉-6-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-56：2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙酸；
2-57：4-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}丁酸；
2-58：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-59：3-{4-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-60：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-61：3-{4-[(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-62：3-{4-[(3R,4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-63：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-64：2-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯氧基}乙基乙酸酯；
2-65：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-羟基乙氧基)苄腈；
2-66：3-{4-[(3R,4S)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-67：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；
2-68：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-69：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-[3-氟-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-70：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-氟-5-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-71：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-72：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-73：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苄腈；
2-74：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-[5-氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-75：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-甲腈；
2-76：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-(氮杂环丁-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
2-77：2-氨基-3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]苄腈；
2-78：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-79：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-{3-[(乙氧基亚氨基)甲基]-5-氟苯基}喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-80：6-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-81：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-[-(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-82：3-(4-{3-[(1S)-1-氨基丙基]氮杂环丁-1-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基)-5-氟-2-羟基苄腈；
2-83：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-84：3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-85：6-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-甲酰胺；
2-86：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}甲烷磺酰胺；
2-87：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苄腈；
2-88：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯酚；
2-89：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-90：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-91：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-92：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-93：反式-4-氨基-1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-(3-乙炔基-2-羟基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸丙-2-酯；
2-94：顺式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-95：3-{4-[反式-4-氨基-3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-96：3-{4-[顺式-4-氨基-3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-97：3-{4-[反式-4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-98：3-{4-[顺式-4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-99：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-100：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-101：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-102：3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-103：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-104：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-105：3-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-106：3-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-107：3-{4-[顺式-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-108：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-109：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-110：2-{4-[反式-十氢吡啶并[3,4-b]氧氮杂-7-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-111：2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-112：2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟-3-甲基苯酚；
2-113：顺式-4-氨基-1-[6-(3,5-二氟-2-羟基-6-甲基苯基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-醇；
2-114：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-115：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-116：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氟-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-117：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-3,4-二氟-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-118：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4-氟-6-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-119：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-120：顺式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-121：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-122：顺式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-5,6-二氟-2-羟基苯基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲腈；
2-123：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-124：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-125：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氰基吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-126：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-127：1-(6-{3-氯-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-128：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(羟基亚氨基)甲基]苄腈；
2-129：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-130：1-(6-{3-氯-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-131：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苄腈；
2-132：1-{6-[3-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-胺；
2-133：1-{6-[2-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-3-氟苯基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基}哌啶-4-胺；
2-134：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-3,4-二氟苯酚；
2-135：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯-3,4-二氟苯酚；
2-136：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯-4-氟苯酚；
2-137：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯酚；
2-138：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氯苯酚
2-139：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-140：1-(2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；
2-141：6-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氯-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
2-142：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮；
2-143：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯；
2-144：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯酚；
2-145：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸；
2-146：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺；
2-147：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氯-4-氟-2-羟基苄腈；
2-148：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯；
2-149：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺；
2-150：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-3,4,6-三氟苯酚；
2-151：反式-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]-N,N-二甲基哌啶-3-甲酰胺；
2-152：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-153：N-[(2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亚甲基]羟胺；
2-154：N-[(2-{4-[(反式)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)亚甲基]羟胺；
2-155：N-[(2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-6-氟苯基)亚甲基]羟胺；
2-156：4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑并l-2-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；
2-157：4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-[3-氟-2-(1H-咪唑并l-5-基)苯基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉；
2-158：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-159：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-4,5-二氟-2-羟基苄腈；
2-160：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基}-3,4,6-三氟苯酚；
2-161：1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-(2,3,5-三氟-6-羟基苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-醇；
2-162：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-羟基吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；
2-163：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氯苯基}-3-甲氧基脲；
2-164：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-165：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-166：1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-167：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基}氨基甲酸甲酯；
2-168：1-(6-{5-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-169：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-胺；
2-170：(反式)-4-氨基-1-[6-(3-氰基-2-羟基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯；
2-171：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-172：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；
2-173：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-174：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-175：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
2-176：1-(6-{5-氟-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-177：4-氨基-5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；
2-178：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-胺；
2-179：2-氨基-3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4,5-二氟苄腈；
2-180：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-181：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-胺；
2-182：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯；
2-183：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-184：N-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}氨基甲酸甲酯；
2-185：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}氨基甲酸甲酯；
2-186：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氯吡啶-4-基}-3-甲氧基脲；
2-187：4-氨基-5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-3-甲腈；
2-188：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{5-[(羟基亚氨基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-189：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；
2-190：3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-191：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-192：1-(6-{5-氯-4-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-4-基)哌啶-4-胺；
2-193：3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-羟基苄腈；
2-194：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苄腈；
2-195：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-196：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-197：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-198：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-199：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3,3-二甲基脲；
2-200：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{6-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-201：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-氰基苯基甲基碳酸酯；
2-202：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基苯基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-203：1-[3-(3,5-二氟苯基)-6-{2-[(羟基亚氨基)甲基]吡啶-4-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-204：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-205：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-206：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-207：1-(2-{4-[顺式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；
2-208：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氰基-3,4-二氟苯基}-3-甲基脲；
2-209：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}氨基甲酸甲酯；
2-210：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-氟苯基}-3-甲氧基-3-甲基脲；
2-211：1-[6-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-212：1-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-甲氧基脲；
2-213：4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-214：N-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基甲酸甲酯；
2-215：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-216：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(丙烷-2-基氧基)脲；
2-217：反式-1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺；
2-218：N-(2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-氰基苯基)氨基甲酸甲酯；
2-219：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-220：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-221：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-222：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-甲氧基脲；
2-223：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-224：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-225：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-226：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-227：顺式-4-氨基-1-(6-{3-氟-2-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-4-基)哌啶-3-醇；
2-228：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-乙氧基脲；
2-229：1-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-6-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}喹啉-4-基]哌啶-4-胺；
2-230：N-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-2-甲氧基乙酰胺；
2-231：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-2-(氰基甲氧基)苄腈；
2-232：顺式-3-{4-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈；
2-233：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4,6-二氟苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基))脲；
2-234：3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；
2-235：N-(2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)氨基甲酸甲酯；
2-236：1-(2-{4-[反式-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基}-4,6-二氟苯基)-3-甲氧基脲；
2-237：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-4-氰基-6-氟苯基}-3-甲氧基脲；
2-238：1-{2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-氰基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基))脲；
2-239：1-{3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-甲基吡啶-2-基}-3-甲氧基脲；
2-240：1-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]苯基}-3-甲氧基脲；
2-241：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-6-溴-3,4-二氟苯酚；
2-242：5-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)喹啉-6-基]-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈；
2-243：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(1E)-(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-244：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
2-245：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
2-246：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；
2-247：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；
2-248：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-醇；
2-249：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-胺；
2-250：2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基]-4-甲基吡啶-3-胺；
2-251：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-羟基吡啶-4-甲腈；
2-252：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈；
2-253：N-[(4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚甲基]羟胺；
2-254：5-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-羟基吡啶-3-甲腈；
2-255：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}嘧啶-5-胺；
2-256：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-4-醇；
2-257：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-258：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；
2-259：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-2-醇；
2-260：N-[(4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)亚甲基]羟胺；
2-261：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氟吡啶-4-甲腈；
2-262：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
2-263：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-醇；
2-264：N-[(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)亚甲基]羟胺；
2-265：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟吡啶-3-胺；
2-266：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-4-胺；
2-267：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-环丙基吡啶-4-胺；
2-268：4-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-5-胺；
2-269：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
2-270：3-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-271：3-[3-(3,5-二氟苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]-2-羟基苄腈；
2-272：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-胺；
2-273：1-(3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-基)-3-甲氧基脲；
2-274：3-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-乙炔基吡啶-4-胺；
2-275：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氯吡啶-3-胺；
2-276：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-环丙基吡啶-3-胺；
2-277：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-乙炔基吡啶-3-胺；
2-278：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧杂环丁-3-基)苯酚；
2-279：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-(氧杂环丁-2-基)苯酚；
2-280：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧杂环丁-3-基)吡啶-3-胺；
2-281：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-(氧杂环丁-2-基)吡啶-3-胺；
2-282：3-氨基-2-[3-(3-氟-5-甲基苯基)-4-[3-(吗啉-3-基)氮杂环丁-1-基]喹啉-6-基]吡啶-4-甲腈；
2-283：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-3-胺；
2-284：2-{4-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲氧基吡啶-3-胺；
2-285：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-286：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-6-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯酚；
2-287：2-{4-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
2-288：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
2-289：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
2-290：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
2-291：(5-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
2-292：(5-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
2-293：3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；
2-294：3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}吡啶-2-胺；
2-295：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；
2-296：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-胺；
2-297：2-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；
2-298：2-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-4-甲基吡啶-3-醇；
2-299：3-{4-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
2-300：3-{4-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-3-(3,5-二氟苯基)喹啉-6-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体。
40.一种化合物，其为：
3-1：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟苯甲酰胺；
3-2：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
3-3：
4-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-4：
5-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-5：
6-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-6：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氯-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
3-7：
3-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-2-羟基苄腈；3-8：
2-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基]-6-氟苯酚。
3-9：6-[8-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-10：6-{8-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-4-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-11：4-{8-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-7-(3-氟-5-甲基苯基)-1,5-萘啶-2-基}-6-氟-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；
3-12：4-{8-[反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-7-(3,5-二氟苯基)-1,5-萘啶-2-基}-1H,2H,3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体。
41.一种化合物，其为：
4-1：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈；
4-2：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈；
4-3：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-5-氟-2-羟基苄腈；
4-4：3-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基]-2-羟基苄腈；
4-5：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-6：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-7：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-8：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-9：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-10：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-5-氟-2-羟基苄腈；
4-11：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-12：2-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-13：5-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
4-14：5-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-氨基吡啶-3-甲腈；
4-15：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-16：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-17：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-18：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-19：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-20：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-3-氨基吡啶-4-甲腈；
4-21：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-22：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-23：2-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-24：2-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-胺；
4-25：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-26：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-27：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-28：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-29：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-30：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-31：3-{5-[(4αR,8αR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-32：3-{5-[(4αS,8αS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-33：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-34：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}-2-羟基苄腈；
4-35：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-36：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-37：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-38：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-39：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-40：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-41：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-42：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-氟苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-43：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-44：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3-氯-5-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-45：3-{5-[(4aR,8aR)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
4-46：3-{5-[(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]噁嗪-6-基]-6-(3,5-二氯苯基)-1,8-萘啶-3-基}吡啶-2-胺；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体。
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。
44.根据权利要求42所述的药物组合物，其中该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。
45.具有式(A)结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体在治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素受体亚型2(SSTR2)活性调节的疾病或病况中的用途：
其中：
RA为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环A，该环A为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环A被取代，则环A被m个Ra和n个Rb取代；
每个Ra和Rb独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2或-C(＝NOR15)R15；
m为1或2；n为0、1或2；
或者如果一个Ra和一个Rb在环A的相邻原子上，则相邻的Ra和Rb基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
RB为未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C2-C6烯基、未取代的或取代的C2-C6炔基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、或者未取代的或取代的环B，该环B为未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或者未取代的或取代的双环杂环，其中如果环B被取代，则环B被p个Rc和q个Rd取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的单环杂环、-CN、-OH、-OR14、-C(＝O)R15、-OC(＝O)R15、-CO2R15、-CH2CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)OR14、-NR15C(＝O)NR15OR14、-C(＝O)NR15OR15、-CH2C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-CH2N(R15)2、-CH(CF3)N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-CH2NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2N(R15)2、-C(＝NOR15)R15、N(R15)SO2R14、-C(＝O)NR15S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR15C(＝O)R14、-C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝NR15)N(R15)2、-NR15C(＝CR14R15)N(R15)2、-C(＝O)NR15C(＝NR15)N(R15)2或-C(＝O)NR15C(＝CR14R15)N(R15)2；
p为1或2；q为0、1或2；
或者如果一个Rc和一个Rd在环B的相邻原子上，则相邻的Rc和Rd基团与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的5元或6元单环碳环或者未取代的或取代的5元或6元单环杂环；
X为CRf或N；
Y为CRf或N；
Z为CRf或N；
Re为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
每个Rf独立地为氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR14、-CO2R15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)2、-NR15C(＝O)R14、-SR14、-S(＝O)R14、-SO2R14或-SO2N(R15)2；
R1和R2独立地为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成环C，该环C为未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
R3和R5各自独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、-SR14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14、-N(R15)2、-CN、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R3和R5一起形成键或C1-C2亚烷基；
或者R2和R5与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的4-7元饱和含N杂环；
R4和R6各自独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
R7为氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、或者未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R2和R7与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的含N的C2-C8杂环烷基；
L1不存在或为-CR8R9-；
L2为-CR10R11-或不存在；
L3为-(CR12R13)t-或不存在；
t为1或2；
每个R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基和未取代的或取代的C1-C6氟烷基；
或者R5和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R5和R13与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
或者R7和R8与它们所附接的居间原子一起形成未取代的或取代的单环碳环或者未取代的或取代的单环杂环；
每个R14独立地选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
每个R15独立地选自氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6杂烷基、未取代的或取代的C3-C10环烷基、取代的或未取代的C2-C10杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的两个R15与它们所附接的N原子一起形成未取代的或取代的含N杂环；
其中每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个Rs基团取代，该Rs基团独立地选自卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
每个R16独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个R16基团与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R17独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
46.根据权利要求45所述的用途，其中式(A)化合物具有权利要求1-41中任一项所述的化合物的结构，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、非对映异构体混合物或单个对映异构体。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的用途，其中所述疾病或病况为肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、眼科疾病或病况、神经病、肾病、呼吸系统疾病或病况、癌症、疼痛、神经变性疾病或病况、炎性疾病或病况、精神科疾病或病况，或其组合。
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