TW202132288A - Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ相關的ｋ＋通道）通道功能的調節劑 - Google Patents

Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ相關的ｋ＋通道）通道功能的調節劑 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種式(I)之化合物：其中，所有符號係如以下說明書中所定義。本發明亦揭示一種包含該化合物之醫藥組成物、製備該化合物之方法、包含該化合物之套組以及使用該化合物以預防及/或治療於哺乳動物中與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之失調有關的疾病之方法。

Description

TREK(TWIK相關的K+通道)通道功能的調節劑
本發明係關於用於預防及/或治療K2P K+通道之相關疾病的化合物、組成物及方法，尤指TREK-1、TREK-2或TREK-1和TREK-2兩者的調節劑均可提供治療效果之TREK(TWIK相關之K+通道)功能障礙。
鉀(K+)通道為生物體的幾乎每個細胞均有表達之膜蛋白。K+通道次單元(~80個基因)可分為三個主要結構類別，係包括shaker型電位門控(Kv)、內向整流(Kir)及雙孔域K+通道(K2P)(Kubo et al.,Pharmacol Rev.2005,57,509,Gutman,et al.Pharmacol Rev.2005,57,473,Goldstein et al.Pharmacol Rev.2005,57,527)。K+通道的第三家族係發現於20年前(Leasge et al.EMBO J.1996,15,1004)。至今，已確定15種人類K2P K+通道，並將其分為6個結構子群，TWIK、TREK(TWIK相關的K+通道)、TASK(TWIK相關的酸敏性K+通道)、TALK(TWIK相關的鹼性pH活化K+通道)、THIK(串聯孔域鹵乙烷抑制K+通道)及TRESK(TWIK相關的脊椎K+通道)(Enyedi et al.Physiol.Rev.2010,90,559)。K2P K+通道係負責背景或「洩 漏」K+電流。這些通道係由包含膜拉伸、溫度、酸中毒、脂質及吸入式麻醉劑的各種物理及化學刺激所調控。此外，通道活性係緊密地受到膜受體刺激及第二傳訊者磷酸化途徑的控制(TRENDs in Neurosci.2001)。
TREK-1和TREK-2係屬於TREK之子群，其係受到藉由溶血磷脂和包含二十碳四烯酸之PUFA活化的熱門控及機械門控K+通道。TREK-1和TREK-2係經由PKA和PKC磷酸化受到G-蛋白質耦合受體的調控(Channels(Austin).2011 Sep-Oct；5(5)：402-9)。TREK-1基因係廣泛表達於CNS及有限分布的周圍系統。於CNS中，TREK-1表達係最高於紋狀體組織(striatal tissue)、尾狀核(caudate)及核殼(putamen)、以及脊椎、胎腦(foetal brain)、杏仁核及視丘。於周圍系統，TREK-1表達可見於心臟、胃及小腸。TREK-2基因係具有相比於TREK-1的類似表達趨勢，而具有高表達特別於尾狀核、核殼及胎腦。然而，相對於TREK-1，TREK-2亦高度表達於小腦(cerebellum)及胼胝體(corpus callosum)以及數個周圍組織，尤其是腎臟(Mol.Brain Res.2001,86,101)。
TREK-1缺陷小鼠係表現增加的血清素(5-HT)神經傳遞效能以及抗憂鬱之表現型(Nature Neurosci.2006,9,1134)。Spadin為一種天然存在的肽，阻斷TREK-1並導致抗憂鬱效果快速發作(Br.J.Pharmacol.2014,172,771)。此外，如氟西汀(fluoxetine)及帕羅西汀(paroxetine)之抗憂鬱劑係直接抑制TREK通道(Nat.Neurosci.2006,9,1134；Br.J.Pharmacol.2005,144,821)。因此，以小分子抑制TREK-1有望治療憂鬱症及其它情緒疾病(Front.Pharmacol.2018,9,863)。
TREK-1的抑制係保護小鼠免於麻醉引起之認知功能障礙，加上其於海馬迴中的高密度，TREK-1係針對揮發性麻醉劑及其它具有認知缺陷的CNS疾病所引起之記憶障礙的潛在治療靶標(Neurobiology of Learning and Memory,2017,145,199)。相較於健康對照組，思覺失調症(schizophrenia)患者之海馬迴中的TREK-1基因表達增加(Neuropsychopharmacology 2010,35,239-57.)。鞘內注射靶向TREK-1的microRNA改善坐骨神經慢性壓迫性損傷引起之神經病變性疼痛(Neurochem Res.2018,43,1143)，表明TREK-1的抑制可能對於認知障礙和神經病變性疼痛有效。TREK-1的減弱(knockdown)顯著地抑制體外及體內的前列腺癌細胞增殖，並誘導G1/S細胞週期停滯(Cancer Res.2008,68,1197-203.,Oncotarget.2015,6,18460-8)。TREK-1亦於人類卵巢癌細胞中過度表達，以及TREK-1抑制劑(薑黃素及L-甲硫胺酸)之治療壓抑卵巢癌細胞增殖並增加晚期細胞凋亡(Clin.Transl.Oncol.2013,15,910-8.)。因此，TREK-1抑制劑可使用於前列腺癌及卵巢癌的治療。
TREK-1通道的壓抑已顯示出有助於AVP對CRH所引起之ACTH分泌的增強作用。因此，增加TREK-1通道的開放將對抗CRH和AVP對促腎上腺皮質素細胞(corticotropes)電興奮性的刺激作用，反而減少應激誘導之ACTH的釋放，致使人們相信TREK-1活化劑亦有用於皮質醇異常高量級的疾病，例如，庫欣氏症(Cushing's syndrome)(Endocrinology 2015,156,3661)。TREK-1活化劑亦有用於鼻炎(Sci Rep.2015,5,9191)、急性呼吸窘迫症候群(急性肺損傷)(Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2015,308,L731)、膀胱過動症(J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313250)、肌萎縮性脊髓側索 硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(Mol.Pharmacol.2000,57,906)、敗血症(J.Surg.Res.2015,193,816)、胰臟癌(Biochim.Biophys.Acta.2016,1862,1994)。
神經調壓素(neurotensin,NT)係經由NT受體介導的內嗅皮質II層星狀神經元中的PLC/PKC途徑之活化，導致膜電位去極化並增強神經元興奮性，以壓抑TREK-2電流。此外，於TREK-2剔除(KO)小鼠中，NT誘導之位置學習(spatial learning)增強作用係減少，表明TREK-2抑制劑可能有用於認知障礙的治療，例如，阿茲海默症(J.Neurosci.2014,34,7027-42.)。TREK-2係表達於人類膀胱癌細胞，其中TREK-2有助於調控靜止膜電位。TREK-2KD減低細胞增殖(Korean J.Physiol.Pharmacol.2013,17,511-6.)。因此，TREK-2抑制劑亦可能有效於膀胱癌的治療。
TREK-2通道係表達於腎臟、腎近曲小管上皮細胞，而多囊蛋白(polycystins)保護腎上皮細胞免於機械應激的細胞凋亡，且此功能係經由TREK-2的開放所介導(Cell Rep.2012,1,241)。因此，TREK-2活化劑有用於自體顯性多囊性腎臟疾病的治療。於缺血後，TREK-2通道於星狀膠質細胞為功能上調且解救星狀膠質之麩胺酸緩衝，致使咸信TREK-2活化劑有用於缺血(Open Neurosci J.2009,3,40)。內嗅皮質係與記憶的鞏固及回憶、阿茲海默症、思覺失調症及顳葉癲癇密切相關。去甲腎上腺素為一種神經傳導物，其對於生理功能和神經系統疾病具有重要作用。去甲腎上腺素係藉由α2A腎上腺素受體介導的蛋白激酶A途徑之抑制，以活化TREK-2，從而導致膜電位過極化並降低神經元興奮性(J.Biol Chem.2009,284,10980,ACS Chem Neurosci.2016 Sep 22(WEB ASAP))。
藉由小分子抑制劑之選擇性抑制TREK-1對於憂鬱症、思覺失調症、包含失智症之認知疾患、神經病變性疼痛、中風、前列腺癌和卵巢癌具有潛在的治療效果(Nat.Neurosci.2006,9,1134,Neuropsychopharmacology 2010,35,239,Neurobiol.Learn Mem.2017,145,199,Neurochem Res.2018,43,1143,Neurosci Lett.2018,671,93,Cancer Res.2008,68,1197,Clin.Transl.Oncol.2013,15,910)。
藉由小分子活化劑之選擇性活化TREK-1對於疼痛、鼻炎、心房纖維顫動(atrial fibrillation)、急性呼吸窘迫症候群、大腦缺血、膀胱過動症、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、麻醉、神經退化性疾病、敗血症、胰臟癌及庫欣氏症具有潛在的治療效果(Nat.Commun.2013,4,2941,Sci.Rep.2015,5,9191,Life Sci.2014,97,107,EMBO J.2004,23,2684,Mol.Pharmacol.2000,57,906,Biochim.Biophys.Acta.2016,1862,1994,Endocrinology 2015,156,3661)。
藉由小分子抑制劑之選擇性抑制TREK-2對於包含失智症之認知疾患、中風及膀胱癌具有潛在的治療效果(J.Neurosci.2014,34,7027,Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,327,1163,Korean J.Physiol.Pharmacol.2013,17,511)。TREK-2的表達量級於急性大腦缺血大鼠模型之皮質及海馬迴中係增加(Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,327,1163-9.)。因此，TREK-2抑制劑可能有用於中風的治療。
藉由小分子活化劑之選擇性活化TREK-2對於疼痛、局部缺血、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨質疏鬆症、麻醉、顳葉癲癇及思覺失調症具有潛在的治療效果(J.Neurosci.2014,34,1494,Open Neurosci J.2009,3,40, Cell Rep.2012,1,41,J.Bone Miner.Res.2005,20,1454,Neurosci.Lett.2016,619,54,J.Biol.Chem.2009,284,10980,ACS Chem Neurosci.2016 WEB ASAP)。
所有上述疾病均可藉由TREK1/TREK2雙重抑制劑或活化劑有效治療，且對於TREK1和TREK2具有不同程度之偏好。
儘管K2P通道的研究和TREK1/TREK2之藥理通道取得進展，仍然缺乏作為TREK1、TREK2或TREK1和TREK2抑制劑，且對於治療與K2P K+相關的神經、發炎、呼吸、腎臟及心血管疾病有效的有力、有效和選擇性的化合物，尤其是TREK1、TREK2或TREK1和TREK2抑制劑可提供治療效果之TREK(與TWIK相關的K+通道)功能障礙，或者缺乏作為TREK1、TREK2或TREK1和TREK2活化劑，且對於治療與K2P K+相關的疾病有效的有力、有效和選擇性的化合物，尤其是TREK1、TREK2或TREK1和TREK2活化劑可提供治療效果之TREK(與TWIK相關的K+通道)功能障礙。
PTL1係揭示一種由式(A)表示之化合物或其藥學上可容許之鹽：
Figure 109136897-A0202-12-0006-349
；其中
HyA為具有1至2個氮之5至6員雜芳環等；
環AA係為苯基、吡啶基等；
L2A為
Figure 109136897-A0202-12-0007-350
等；
各個RXA係獨立為氫等；
環BA為苯基、具有獨立選自氮、氧或硫之1至4個雜原子之5至6員單環雜芳環等；
各個R1A係獨立選自RA等；
各個RA係獨立為氫、選自C1至6脂肪系、3至8員飽和或部分不飽和單環碳環之視需要經取代基團等；
L1A係視需要經取代之C1至4員直鏈或支鏈飽和或不飽和二價烴鏈等；
各個R2A和R3A係獨立選自RA、鹵素、氰基、ORA等；
各個m及n係獨立為1、2、3、4或5；以及p為0、1、2或3；
為芳香烴受體之抑制劑，且有用於治療癌症。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[PTL1]WO2019/036657
一態樣中，揭示一種式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽；其中，所有記號之定義係如下所述。
Figure 109136897-A0202-12-0008-351
亦揭示一種包含該化合物之醫藥組成物、製備該化合物之方法、包含該化合物之套組以及使用該化合物之方法，用於預防及/或治療疾病之組成物及套組，如與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之功能障礙有關，且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可為哺乳動物提供治療效果之神經及/或心理疾患疾病，或者與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之功能障礙有關，且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可為哺乳動物提供治療效果之疾患。
圖1係顯示於新奇事物認知任務(Novel Object Recognition Task)中化合物12所導致的MK-801誘導之缺陷的逆轉。縱軸係表示認知指數，橫軸係表示投予之媒介物(vehicle)、媒介物+MK-801或試驗化合物。(*p<0.05係相較於以媒介物+MK-801治療的組(Dunnett試驗)，#p<0.07係相較於以媒介物+MK-801治療的組(Dunnett試驗))
揭示一種TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之調節劑。
亦即，本發明係關於：
[1]一種式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽：
Figure 109136897-A0202-12-0009-352
其中；
L係選自(1)鍵結、(2)C2至C4-伸炔基、(3)C2至C4-伸烯基、(4)-(C1至C10-伸烷基)-O-、(5)-O-(C1至C10-伸烷基)-、(6)-(6至10員芳基)、(7)-(5至15員雜芳基)-、(8)-(3至15員雜環)-以及(9)-(C3至C10-環烷)-；
W係選自(1)CH、(2)CR4以及(3)N；
Z係選自(1)CH、(2)CR5以及(3)N；
R4及R5係各自獨立地選自(1)氰基、(2)鹵素、(3)五鹵硫基、(4)C1至C10-硫烷基、(5)C1至C10-烷氧基、(6)C1至C10烷基、(7)C2至C10-烯基、(8)C2至C10-炔基、(9)-ORb、(10)6至10員芳基、(11)5至15員雜芳基、(12)C3至C10環烷基、(13)C2至C10-雜烷基、(14)3至15員雜環以及(15)-(CRcRd)n-Q，
其中，R4或R5中各個(4)至(8)可視需要經1至10個鹵素取代，且R4或R5中各個(10)至(14)可視需要經選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基取代；
Rb係選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基；
Rc係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
Rd係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
或者，當Rc及Rd為C1至C10-烷基時，Rc及Rd可視需要與其連接之碳原子一起形成C3至C10-環烷基；
n為0、1、2、3或4；
Q係選自(1)鹵素、(2)氰基、(3)-OR201、(4)-SR202、(5)-C(=O)R203、(6)-C(=O)OR204、(7)-S(=O)R205、(8)-SO2R206、(9)-N(R207)2、(10)-C(=O)N(R208)2、(11)-SO2N(R209)2、(12)6至15員芳基、(13)5至15員雜芳基、(14)C3至C10-環烷基以及(15)3至15員雜環，其中Q中各個(12)至(15)可視需要經選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基取代；
R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208及R209係各自獨立地選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基，且多個R207、R208及R209可為彼此相同或不同；
Figure 109136897-A0202-12-0010-353
係選自(1)經R3取代之1,2,3-三唑、(2)經R3取代之吡咯、(3)經R3取代之吡唑、(4)經R3取代之異噁唑、(5)經R3取代之異噻唑、(6)經R3取代之咪唑、(7)經R3取代之呋喃以及(8)經R3取代之噻吩；
其中，Y係選自(1)CH、(2)CR3、(3)N、(4)NH、(5)NR3、(6)O以及(7)S，
U係選自(1)CH、(2)CR3、(3)CRX、(4)N、(5)NH、(6)NR3、(7)NRX、(8)O以及(9)S，
V係獨立地選自(1)CH、(2)CRX、(3)N、(4)NH、(5)NRX、(6)O以及(7)S，
Y和U之一者為NR3或CR3，且另一者不為NR3或CR3。
Figure 109136897-A0202-12-0011-148
為單鍵或雙鍵，
RX係選自(1)NH2、(2)鹵素、(3)C1至C4-烷基以及(4)C1至C4-鹵烷基；
R係選自(1)6至15員芳基以及(2)5至15員雜芳基，且各自可視需要經1至5個R6取代；
其中，多個R6可為彼此相同或不同；
R6係選自(1)鹵素、(2)氰基、(3)五鹵硫基、(4)C1至C10-烷基、(5)C1至C10-硫烷基、(6)C1至C10-烷氧基、(7)C2至C10-烯基、(8)C2至C10-炔基以及(9)-ORb，其中，R6中各個(4)至(6)可視需要經1至10個鹵素取代；
R1係選自(1)C1至C10-烷基、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷氧基、(4)C1至C10-鹵烷基、(5)C1至C10-鹵烷氧基以及(6)氰基；
R21係選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基、(3)鹵素、(4)C1至C10-烷氧基、(5)C1至C10-鹵烷基、(6)C1至C10-鹵烷氧基以及(7)氰基；
R2係選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基、(3)C1至C10-烷氧基、(4)氰基以及(5)C3至C10環烷基，其可視需要經選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基取代；
R3係選自(1)鹵素或者(2)
Figure 109136897-A0202-12-0012-354
；
其中，R7係選自(1)C3至C10-烷基、(2)-(C2至C10-伸烷基)-氰基、(3)-(C1至C10-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)、(4)-(C1至C10-伸烷基)-O-(C1至C10-烷基)以及(5)-(C1至C10-伸烷基)-(CR71R72)p-R73，且R7中各個(1)至(5)可視需要經1至10個鹵素取代；
其中，R71係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
R72係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
或者，當R71和R72為C1至C10-烷基時，R72可視需要與其連接之碳原子一起形成C3至C10-環烷基，其中，C3至C10-環烷基可視需要經選自(1)鹵素及(2)氰基之1至10個取代基取代；
p為0、1、2、3或4；
R73係選自(1)-OR101、(2)-SR102、(3)-C(=O)R103、(4)-C(=O)OR104、(5)-S(=O)R105、(6)-SO2R106、(7)-N(R107)2、(8)-C(=O)N(R108)2、(9)-SO2N(R109)2、(10)6至15員芳基、(11)5至15員雜芳基、(12)C3至C10-環烷基以及(13)3至15員雜環，其中R73中的各個(10)至(13)可視需要經選自(1) 鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基取代；
R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108及R109係各自獨立地選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基，且多個R107、R108及R109可為彼此相同或不同；
M係選自(1)鍵結或者(2)可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C10-伸烷基；
環B係選自(1)可視需要經1至5個R8取代之C3至C10-環烷基、(2)可視需要經1至5個R9取代之3至15員雜環、(3)可視需要經1至5個R10取代之6至15員芳基以及(4)可視需要經1至5個R11取代之5至15員雜芳基；
其中，多個R8、R9、R10或R11可為彼此相同或不同。
R8、R9、R10及R11係各自獨立地選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基、(3)氰基、(4)-C(=O)-(C1至C10-烷基)、(5)-C(=O)-(C3至C10-環烷基)、(6)-C(=O)-(3至15員雜環)、(7)-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)、(8)-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)、(9)-C(=O)-O-(3至15員雜環)、(10)-C(=O)-NR81-(C1至C10-烷基)、(11)-C(=O)-NR82-(C3至C10-環烷基)、(12)-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)、(13)-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)、(14)-NR85-C(=O)-(C3至C10-環烷基)、(15)-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)、(16)-NR87-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)、(17)-NR88-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)、(18)-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)、(19)-SO2-(C1至C10-烷基)以及(20)側氧基；
其中，R8、R9、R10或R11中各個(2)、(4)、(7)、(10)、(13)、(16)以及(19)可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C10-烷氧基之1至10個取代基所取代，且R8、R9、R10或R11中各個(5)、(6)、(8)、(9)、(11)、(12)、(14)、(15)、(17)及(18)可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C10-烷氧基、(4)C1至C10-烷氧基及(5)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基所取代；
R81、R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88以及R89係獨立地選自(1)氫及(2)C1至C4-烷基。
[2]一種根據前述[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0014-355
其中，
Figure 109136897-A0202-12-0014-356
係選自(1)經R3取代之1,2,3-三唑、(2)經R3取代之吡咯、(3)經R3取代之吡唑以及(4)經R3取代之咪唑，其中，Y1係獨立地選自CR3或NR3；
U1係選自(1)CH、(2)NRX以及(3)N；
V1係選自(1)CH以及(2)N；
其它記號係如前述[1]中所定義。
[3]一種根據前述[2]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-1)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0015-357
其中，所有記號係如前述[1]或[2]中所定義。
[4-1]一種根據前述[3]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，R1為C1至C4-烷基、鹵素、C1至C4-烷氧基、C1至C4-鹵烷基或C1至C4-鹵烷氧基(較佳為C1至C4-烷基、C1至C4-鹵烷基或鹵素，更佳為C1至C4-烷基或者鹵素，最佳為甲基或鹵素)；
R2為鹵素、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基(較佳為C1至C4-烷基或鹵素，更佳為鹵素)；
R21為氫、C1至C4-烷基、鹵素、C1至C4-烷氧基、C1至C4-鹵烷基或C1至C4-鹵烷氧基(較佳為氫)；
Figure 109136897-A0202-12-0015-358
為
Figure 109136897-A0202-12-0015-359
、
Figure 109136897-A0202-12-0015-360
或
Figure 109136897-A0202-12-0015-361
(較佳為
Figure 109136897-A0202-12-0015-362
)；
Rx為NH2、鹵素或甲基(較佳為NH2或甲基)；
R3為可視需要經1至10個鹵素取代之-(C2至C6-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C1至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1至C6- 烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C1至C6-伸烷基)-O-(C1至C6-烷基)、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環、可視需要經1至5個R10取代之6至10員芳基、可視需要經1至5個R11取代之5至10員雜芳基、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環)、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R10取代之6至10員芳基)或-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R11取代之5至10員雜芳基)(較佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C2至C4-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)或-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環)，更佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C2至C4-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環、-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)、或-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環)，最佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C2至C4-伸烷基)-氰基(較佳為-(C2至C4-伸烷基)-氰基)、可視需要經1至10個鹵 素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)(較佳為-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基))、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之4至7員雜環、-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)或者-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之4至7員雜環)；
R8為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代之C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可經1至5個選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4- 鹵烷基)、-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基之取代基取代的3至10元雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或者可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)(較佳為鹵素、氰基、可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)、-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基)之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，更佳為氰基、-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至3個取代基取代的甲基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)；
R9為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至-C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3 至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)(較佳為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經1至5個選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、 (2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)、可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)；更佳為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至3個取代基取代的甲基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)、 可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基))；
R10為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4- 烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)(較佳為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1 至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)，更佳為鹵素、氰基或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基)；
R11為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3 至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)(較佳為鹵素，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經1至5個選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基以及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH 以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)，更佳為鹵素、氰基或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH以及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基)；
R為可視需要經1至5個R6或者可視需要經1至5個R6取代之5至10員雜芳基所取代之6至10員芳基(較佳為可視需要經1至3個R6取代之6至10員芳基或5員雜芳基，更佳為可視需要經1至3個R6取代之硫苯基或苯基，最佳為可視需要經1至3個R6取代之苯基)；
R6為鹵素、氰基、可視需要經1至5個鹵素取代之C1-C4-烷基或可視需要經1至5個鹵素取代之C1-C4-烷氧基(較佳為鹵素、可視需要經1至5個鹵素取代之C1-C4-烷基、可視需要經1至5個鹵素取代之C1-C4-烷氧基，更佳為鹵素或可視需要經1至3個鹵素取代之甲基)，
以及，多個R6、R8、R9、R10或R11可為彼此相同或不同。
[4-2]一種根據前述[3]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中R2為鹵素。
[5]一種根據前述[3]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-2)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0026-363
其中，
R1a係選自(1)鹵素以及(2)C1至C10-烷基(較佳為C1至C4烷基)；
R5a係選自(1)氫、(2)鹵素以及(3)C1至C10-烷基(較佳為C1至C4烷基)；
R2a係為鹵素；
以及，其它記號係如同前述[1]中所定義。
[6]一種根據前述[3]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-3)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0026-364
其中，所有記號係如同前述[1]或[5]中所定義。
[7]一種根據前述[5]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-4)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0027-365
其中，所有記號係如同前述[1]或[5]中所定義。
[8]一種根據前述[5]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-5)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0027-366
其中，R1b係選自(1)鹵素以及(2)C1至C10-烷基(較佳為C1至C4烷基)；
以及，其它記號係如同前述[1]或[5]中所定義。
[9]一種根據前述[8]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-6)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0028-367
其中，所有記號係如同前述[1]、[5]或[8]中所定義。
[10]一種根據前述[8]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-7)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0028-368
其中，所有記號係如同前述[1]、[5]或[8]中所定義。
[11]一種根據前述[1]至[10]中任一者記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，R為可視需要經1至5個R6取代之苯基。
[12]一種根據前述[2]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-1-7b)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0029-369
其中，RY為可視需要經1至5個R6取代之苯基；
環D1係選自(1)苯以及(2)5員雜芳基；
R3Z為
Figure 109136897-A0202-12-0029-370
；
其中，M1Z係選自(1)鍵結或者(2)可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C4-伸烷基；
以及，其它記號係如同前述[1]中所定義。
[13]一種根據前述[12]記載之化合物，其中，環D1係選自
Figure 109136897-A0202-12-0029-371
、
Figure 109136897-A0202-12-0029-372
、
Figure 109136897-A0202-12-0029-373
、
Figure 109136897-A0202-12-0029-374
、
Figure 109136897-A0202-12-0029-375
或 者
Figure 109136897-A0202-12-0029-376
；
其中，右邊箭頭係與6員環之連接位置，且左邊箭頭係與RY之連接位置。
[14]一種根據前述[2]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ia-1-2b)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0030-377
其中，所有記號係如同前述[1]或[12]中所定義。
[15]一種根據前述[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ib)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0030-378
其中，
Figure 109136897-A0202-12-0030-379
係選自(1)經R3取代之1,2,3-三唑、(2)經R3取代之吡咯、(3)經R3取代之吡唑以及(4)經R3取代之咪唑；
其中，Y2係選自(1)CH以及(2)N；
U2係選自(1)CR3以及(2)NR3；
V2係地選自(1)CH、(2)CRX以及(3)N；
R1c係選自(1)C1至C10-烷基、(2)鹵素以及(3)C1至C10-鹵烷基；
以及，其它記號係如同前述[1]所定義。
[16]一種根據前述[15]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ib-1)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0031-380
其中，所有記號係如同前述[1]或[15]所定義。
[17]一種根據前述[16]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ib-2)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0031-381
其中，所有記號係如同前述[1]或[15]所定義。
[18]一種根據前述[17]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，R2為鹵素。
[19]一種根據前述[18]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係下式(Ib-3)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0032-382
其中，R2b為鹵素；
R3b為
Figure 109136897-A0202-12-0032-383
；
其中，M1係選自(1)鍵結以及(2)可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C10-伸烷基，
環C係選自(1)可視需要經1至5個R13取代之C3至C10-環烷基，(2)可視需要經1至5個R14取代之3至15員雜環以及(3)可視需要經1至5個R15取代之5至15員雜芳基；
其中，多個R13、R14或R15可為相同或為彼此不同；
R13、R14以及R15係各自獨立選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基、(3)-C(=O)-(C1至C10-鹵烷基)、(4)氰基、(5)-C(=O)-(C1至C10-烷基)、(6)-C(=O)-(C3至C10-環烷基)、(7)-C(=O)-(3至15員雜環)以及(8)側氧基；
其它記號係如同前述[1]或[15]所定義。
[20]一種根據[15]至[19]中任一者記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，R為可視需要經1至5個R6取代之苯基。
[21]一種根據前述[1]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，該化合物為
(1)1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(2)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(3)(R)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(4)(S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(5)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(6)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(7)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(8)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(9)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(10)1-((3R,4R)-1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(11)1-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(12)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(13)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(14)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(15)1-((1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(16)(S)-1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(17)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(18)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(19)4-氯-1-[(3S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺或
(20)4-氯-1-[(3R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺。
[22]一種醫藥組成物，其係包括式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽以及藥學上可容許之載體。
[23]一種根據前述[22]記載之醫藥組成物，其中，該式(I)之化合物為式(Ia)之化合物。
[24]一種根據前述[23]記載之醫藥組成物，其為TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑。
[25]一種根據前述[22]記載之醫藥組成物，其中，該式(I)之化合物為式(Ib)之化合物。
[26]一種根據前述[25]記載之醫藥組成物，其為TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑。
[27]一種根據前述[23]記載之醫藥組成物，其係與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的預防劑及/或治療劑。
[28]一種根據前述[27]記載之醫藥組成物，其中，該與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病為神經及/或精神疾病。
[29]一種根據前述[28]記載之醫藥組成物，其中，該神經及/或精神疾病係選自憂鬱症、思覺失調症、焦慮症、躁鬱症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、22q11.2缺失症候群、神經病變性疼痛或腦梗塞。
[30]一種根據前述[25]記載之醫藥組成物，其係與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或 TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的預防劑及/或治療劑。
[31]一種根據前述[30]記載之醫藥組成物，其中，該與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病係選自疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。
[32]一種藥物，其係包括式(Ia)之化合物或其藥學上可容許之鹽與選自典型抗精神性藥物及非典型抗精神性藥物之至少一者。
[33]一種藥物，其係包括式(Ia)之化合物或其藥學上可容許之鹽與選自苯二氮平抗焦慮藥物、噻吩並二氮平(thienodiazepine)抗焦慮藥物、非苯二氮平抗焦慮藥物、CRF拮抗劑、神經激肽-1(NK-1)拮抗劑、三環抗憂鬱劑、四環抗憂鬱劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、三唑并吡啶抗憂鬱劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和特異性血清基能抗憂鬱劑(NaSSA)、去甲腎上腺素及多巴胺去抑制藥物(NDDI)及選擇性血清素再攝取增強劑(SSRE)之至少一者。
[34]一種藥物，其包括式(Ib)之化合物或其藥學上可容許之鹽與選自烷基化劑、抗代謝物、抗癌抗生素、植物系製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、 抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、免疫檢查點抑制劑及免疫調節劑至少一者。
[35]一種預防及/或治療哺乳動物中與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的方法，係包括對有此需要的哺乳動物以治療有效量投予根據前述[2]至[14]及[21]中任一化合物或其藥學上可容許之鹽。
[36]一種根據前述[35]記載之方法，其中，該哺乳動物中與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病為哺乳動物中與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之神經及/或精神疾病。
[37]一種根據前述[36]記載之方法，其中，該與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之神經及/或精神疾病係選自憂鬱症、思覺失調症、焦慮症、躁鬱症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、22q11.2缺失症候群、神經病變性疼痛或腦梗塞。
[38]一種預防及/或治療與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的方法，係包括對有此需要的哺乳動物 以治療有效量投予根據前述[15]至[20]中任一化合物或其藥學上可容許之鹽。
[39]一種根據前述[38]記載之方法，其中，該與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病係選自疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。
[40]一種式(Ia)之化合物或其藥學上可容許之鹽，其用於預防及/或治療與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之神經及/或精神疾病。
[41]一種式(Ib)之化合物或其藥學上可容許之鹽，其用於預防及/或治療與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病。
[42]一種式(Ia)之化合物或其藥學上可容許之鹽的用途，其用於製備與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之神經及/或精神疾病的預防劑及/或治療劑。
[43]一種式(Ib)之化合物或其藥學上可容許之鹽的用途，其用於製備與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且 TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的預防劑及/或治療劑。
[44]一種套組，其包含根據前述[2]至[14]或[21]記載之任一化合物或其藥學上可容許之鹽，以及下列一或多者：(a)至少一種已知降低TREK1通道活性之製劑；(b)至少一種已知降低TREK2通道活性之製劑；(c)至少一種已知預防及/或治療於哺乳動物中與TREK通道之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的製劑；(d)預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的指令；以及(e)投予與認知行為治療有關之化合物的指令。
[45]一種套組，其係包含根據前述[15]至[20]記載之任一化合物或其藥學上可容許之鹽，以及下列一或多者：(a)至少一種已知增加TREK1通道活性之製劑；(b)至少一種已知增加TREK2通道活性之製劑；(c)至少一種已知預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之通道活性有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的製劑；以及(d)預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之通道活性有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的指令。
本發明揭露一種TREK(TWIK相關K+通道)-子型1及2(TREL1及TREK2)之調節劑，尤其是抑制劑或活化劑、其製備方法、包含其的醫藥組成物以及以其預防及/或治療與TREK通道功能障礙相關的神 經、精神、發炎、呼吸、腎臟和心血管疾病之方法。該化合物包括但不限於，
(1)1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(2)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(3)(R)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(4)(S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(5)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(6)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(7)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(8)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(9)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(10)1-((3R,4R)-1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(11)1-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(12)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(13)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(14)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(15)1-((1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(16)(S)-1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(17)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(18)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(19)4-氯-1-[(3S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺或
(20)4-氯-1-[(3R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺，或其藥學上可容許之鹽。
定義
除非另外定義，本發明中所有技術及科學術語均具有本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解之意義。如有矛盾之處，以本發明包含之定義為準。儘管與本發明所述相似或相同之方法和材料可用於實踐或測試本發明，下文中描述較佳的方法及材料。本發明提及之所有出版物、專利申請案、專利及其它參考文獻係作為參考而以其整體併入本發明中。本發明所揭示之材料、方法及實施例僅為例示性而非意圖限制本發明。
本發明所使用之術語「包括」、「包含」、「具有」、「可」、「含有」及其變體為不排除其它行為或結構之開放式過渡片語、術語或文字。除非上下文另外明確指出，單數形式「一」及「該」包含複數形式。無論是否明確指出，本發明亦考慮「包括」、「由…組成」及「實質上由…組成」本發明所示之具體實施態樣或元件的其它實施態樣。
於本發明中，與數量結合使用之修飾詞「約」包括所指之值，且具有本文所指示之定義(例如，該值至少包括特定數量之與測量相關的誤差程度)。該修飾詞「約」亦應視為揭示兩個端點的絕對值所定義之範圍。例如，詞語「從約2至約4」亦揭示「從2至4」。術語「約」可指所指之數字的正負10%。例如，「約10%」可表示9至11%之範圍，且「約1」可指0.9至1.1。「約」之其它定義可自上下文中明顯得知，例如，四捨五入，因此，「約1」亦可表示自0.5至1.4。
特定官能基團和化學術與之定義係詳述於下文中。針對本發明，根據元素週期表(CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.，封面內頁)以識別化學元素，且特定官能基團一般係如本文中所定義者。此外，有機化學之一般原理及特定功能部位和反應性係揭示於 Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987；前述各者之整體內容係經由引用併入本文中。
於本發明之一些情況中，烴基取代基(例如，烷基、烷氧基、烯基、伸烯基、炔基、伸烷基、伸炔基、環烷基、環烷烴、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基或硫烷基)中的碳原子數量係由前綴之「Cx至Cy」表示，其中，x為取代基中的最小的碳原子數且y為最大的碳原子數。因此，舉例而言，「C1至C3-烷基」係指含有1至3個碳原子的烷基取代基，「C1至C10-烷氧基」係指含有1至10個碳原子的烷氧基取代基，「C2至C10-烯基」係指含有2至10個碳原子的烯基取代基，「C2至C4-伸烯基」係指含有2至4個碳原子的伸烯基取代基，「C2至C10-炔基」係指含有2至10個碳原子的炔基取代基，「C2至C10-伸烷基」係指含有2至10個碳原子的伸烷基取代基，「C2至C4-伸炔基」係指含有2至4個碳原子的伸炔基取代基，「C3至C10-環烷基」係指含有3至10個碳原子的環烷基取代基，「C3至C10-環烷烴」係指含有3至10個碳原子的環烷烴，「C1至C10-鹵烷基」係指含有1至10個碳原子的鹵烷基取代基，「C1至C10-鹵烷氧基」係指含有1至10個碳原子的鹵烷氧基取代基，「C2至C10-雜烷基」係指 含有2至10個碳原子的雜烷基取代基或者「C1至C10-硫烷基」係指含有1至10個碳原子的硫烷基取代基。
於本發明中，術語「烷基」意指含有1至10個碳原子的直鏈狀或支鏈狀之飽和烴鏈。術語「低級烷基」或「C1至C6-烷基」意指含有1至6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀之鏈烴。術語「C1至C4-烷基」意指含有1至4個碳原子的直鏈狀或支鏈狀之鏈烴。烷基的代表性實例可包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
作為R4之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。R4之C1至C10烷基更佳為甲基。
作為R4中的取代基之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R5之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。R5之C1至C10烷基更佳為甲基。
作為R5中的取代基之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為Rb之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為Rc之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為Rd之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為Q中的取代基之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R201之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R202之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R203之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R204之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R205之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R206之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R207之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R208之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R209之C1至C10烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為RX之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R7之C3至C10-烷基，較佳為C4至C8-烷基。
作為R7中的-(C1至C10-烯基)-NH-C(=O)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C6-烷基。R7中的-(C1至C10-烯基)-NH-C(=O)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基更佳為C3至C6-烷基。
作為R7中的-(C1至C10-烯基)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C6-烷基。R7中的-(C1至C10-烯基)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基更佳為C3至C6-烷基。
作為R71之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R72之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R73中的取代基之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R101之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R102之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R103之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R104之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R105之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R106之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R107之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R108之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R109之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R6之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R6之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R1之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R1之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R21之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R2之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R2之C3至C10-烷基中的取代基之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9中的-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R9中的-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R10中的-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11中的-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9中的-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10中的-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11中的-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的-C(=O)-NR81-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9中的-C(=O)-NR81-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10中的-C(=O)-NR81-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。作為R11中的-C(=O)-NR81-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R8中的-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，更佳為甲基。
作為R9中的-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10中的-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11中的-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的-NR87-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9中的-NR87-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10中的-NR87-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11中的-NR87-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的-SO2-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9中的-SO2-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10中的-SO2-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11中的-SO2-(C1至C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R8中的取代基之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R9中的取代基之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R10中的取代基之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R11中的取代基之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R81之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R82之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R83之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R84之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R85之C1至C4-烷基，較佳為甲基。作為R86之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R87之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R88之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R89之C1至C4-烷基，較佳為甲基。
作為R1a之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R1a之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R5a之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R5a之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R1b之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R1b之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R1c之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。R1c之C1至C10-烷基更佳為甲基。
作為R13之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R14之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R15之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R13中的-C(=O)-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R14中的-C(=O)-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
作為R15中的-C(=O)-(C1-C10-烷基)之C1至C10-烷基，較佳為C1至C4-烷基。
於本發明中，術語「烷氧基」係指藉由氧原子與母體分子部分連接之如本發明所定義之烷基基團。烷氧基之代表性實例係包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和三級丁氧基。
作為R4之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R5之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R6之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R1之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R21之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R8中的取代基之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R9中的取代基之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R10中的取代基之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
作為R11中的取代基之C1至C10-烷氧基，較佳為C1至C4-烷氧基。
於本發明中，術語「烯基」意指含有至少一個碳-碳雙鍵及2至10個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烴鏈。
作為R4之C2至C10-烯基，較佳為C2至C4-烯基。
作為R5之C2至C10-烯基，較佳為C2至C4-烯基。
作為R6之C2至C10-烯基，較佳為C2至C4-烯基。
於本發明中，術語「伸烯基」係指衍生自含有至少一個碳-碳雙鍵及2至10個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烴鏈的二價基團。
作為L之C2至C4-伸烯基，較佳為伸乙烯基。
於本發明中，術語「炔基」意指含有至少一個碳-碳參鍵及2至10個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烴鏈。
作為R4之C2至C10-炔基，較佳為C2至C4-炔基。
作為R5之C2至C10-炔基，較佳為C2至C4-炔基。
作為R6之C2至C10-炔基，較佳為C2至C4-炔基。
於本發明中，術語「烷氧基烷基」係指藉由如本發明所定義之烷基連接至母體分子部分之如本發明所定義的烷氧基。
於本發明中，術語「烷氧基氟烷基」係指藉由如本發明所定義之氟烷基連接至母體分子部分之如本發明所定義的烷氧基。
於本發明中，術語「伸烷基」係指衍生自1至10個碳原子之直鏈狀或支鏈狀鏈烴的二價基團，例如，2至5個碳原子。伸烷基的代表性實例係包括但不限於-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-和-CH(CH3)-。
作為L中的-(C1至C10-伸烷基)之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C4-伸烷基。L中的-(C1至C10-伸烷基)之C1至C10-伸烷基更佳為-CH2-。
作為L中的-O-(C1至C10-伸烷基)之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C4-伸烷基。L中的-O-(C1至C10-伸烷基)之C1至C10-伸烷基更佳為-CH2-。
作為R7中的C2至C10-伸烷基-氰基之C2至C10伸烷基，較佳為C2至C6-伸烷基。R7中的C2至C10-伸烷基-氰基之C2至C10-伸烷基更佳為C2至C4-伸烷基。
作為R7中的-(C1-C10-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C6-伸烷基。R7中的-(C1-C10-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-伸烷基更佳為C3至C6-伸烷基。
作為R7中的-(C1-10-伸烷基)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C6-伸烷基。R7中的-(C1-10-伸烷基)-O-(C1-C10-烷基)之C1至C10-伸烷基更佳為C3至C6-伸烷基。
作為R7中的-(C1-10-伸烷基)-(CR71R72)p-R73之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C6-伸烷基。R7中的-(C1-10-伸烷基)-(CR71R72)p-R73之C1至C10-伸烷基更佳為C3至C6-伸烷基。
作為M之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C4-伸烷基。M之C1至C10-伸烷基更佳為C1至C2-伸烷基。
作為M1之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C4-伸烷基。M1之C1至C10-伸烷基更佳為C1至C2-伸烷基。
作為M1z之C1至C4-伸烷基，較佳為C1至C2-伸烷基。M1z之C1至C4-伸烷基更佳為伸甲基或伸乙基。
作為Ma之C1至C10-伸烷基，較佳為C1至C6-伸烷基。Ma之C1至C4-伸烷基更佳為C1至C2-伸烷基。Ma之C1至C10-伸烷基更佳為伸甲基或伸乙基。
於本發明中，術語「伸炔基」係指衍生自含有至少一個碳-碳參鍵及2至10個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烴鏈的二價基團。
作為L之C2至C4-伸炔基，較佳為伸炔基。
於本發明中，術語「烷基胺基」意指藉由如本發明所定義之胺基連接至母體分子部分的如本發明所定義之至少一種烷基。
於本發明中，術語「醯胺」意指-C(O)NRE-或-NREC(O)-，其中RE可為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基或雜烷基。
於本發明中，術語「胺基烷基」意指藉由如本發明所定義之伸烷基連接至母體分子部分的如本發明所定義之至少一種胺基。
於本發明中，術語「胺基」意指-NRFRG，其中RF和RG可為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基或雜烷基。於胺基烷基或任何胺基連接兩個其它部分之任何其它部分的情況下，胺基可為-NRH-，其中RH可為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基或雜烷基。
於本發明中，術語「芳基」係指苯基或雙環稠合環系統。雙環稠合環系統係例如為連接至母體分子部分並與如本發明所定義的環烷基、苯基、如本發明所定義的雜芳基或如本發明所定義的雜環稠合之苯酚。該雙環稠合環系統係由不多於15個原子所組成。術語「6至15員芳基」意指由6至15個原子組成之環系統。術語「6至10員芳基」意指由6至10個原子組成之環系統。芳基之代表性實例係包括但不限於吲哚基、萘基、 苯基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、吲唑-5-基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、苯并呋喃-5-基。
作為L之-(6至15員芳基)，較佳為6至10員芳基。
作為R4之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。
作為R5之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。
作為Q之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。
作為R之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。R之6至15員芳基更佳為苯基。
作為R73之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。
作為環B之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。
作為環D之6至15員芳基，較佳為6至10員芳基。環D更佳為苯基。
於本發明中，術語「氰基烷基」意指藉由如本發明所定義之伸烷基連接至母體分子部分之至少一種-CN基。
於本發明中，術語「氰基氟烷基」意指藉由如本發明所定義之氟烷基連接至母體分子部分之至少一種-CN基。
於本發明中，術語「環烷氧基」係指藉由氧原子連接至母體分子部分之如本發明所定義的環烷基。
於本發明中，術語「環烷基」係指含有3至10個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵之單碳環系統或雙碳環系統。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。「環烷基」亦包括碳環系統，其中環烷基連接至母體分子部 分並與如本發明所定義之芳基(例如，苯基)、如本發明所定義之雜芳基或如本發明所定義之雜環稠合。環烷基的代表性實例包括但不限於4,5,6,7-四氫-1H-引唑基。該雙碳環系統為與單碳環系統稠合的單碳環系統、螺環烷基或橋接的單碳環系統，其中該環之兩個非相鄰原子由1、2、3、4個碳原子之伸烷基橋所連接。雙碳環系統之代表性實例包括但不限於螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.5]壬烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。
作為R4之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C6-環烷基。
作為R5之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C6-環烷基。
作為Rc和Rd與其連接之碳原子一起形成之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為Q之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C8-環烷基。
作為R2之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C6-環烷基。
作為R71和R72與其連接之碳原子一起形成之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R73之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C8-環烷基。
作為環B之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C8-環烷基。
作為R8中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。R8中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。R8中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基最佳為環丙基。
作為R9中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。R9中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。R9中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基最佳為環丙基。
作為R10中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。R10中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。R10中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基最佳為環丙基。
作為R11中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。R11中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。R11中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基最佳為環丙基。
作為R8中之-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R9中之-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R10中之-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R11中之-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R8中之-C(=O)-NR82-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R9中之-C(=O)-NR82-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R10中之-C(=O)-NR82-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R11中之-C(=O)-NR82-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R8中之-NR85-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R9中之-NR85-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R10中之-NR85-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R11中之-NR85-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R8中之-NR88-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R9中之-NR88-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R10中之-NR88-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R11中之-NR88-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為環C之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C8-環烷基。
作為R13中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R14中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為R15中之-C(=O)-(C3至C10-環烷基)的C3至C10-環烷基，較佳為C3至C7-環烷基。
作為環Ba之C3至C10-環烷基，較佳為C3至C8-環烷基。
於本發明中所用之術語「環烷」係指含有3至10個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之單碳環系統或雙碳環系統。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷或環癸烷。「環烷基」亦包含碳環系統，其中環烷基連接到母體分子部分並與本發明所定義之芳基(例如，苯基)、本發明所定義之雜芳基或本發明所定義之雜環耦合。環烷基的代表性實例包括但不限於4,5,6,7-四氫-1H-引唑。該雙碳環系統為與單碳環系統稠合的單碳環系統、螺環烷基或橋接的單碳環系統，其中該環之兩個非相鄰原子係由1、2、3、4個碳原子之伸烷基橋所連接。雙碳環系統之代表性實例包括但不限於螺[2.2]戊烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.5]壬烷、雙環[2.2.1]庚烷或雙環[2.2.2]辛烷。
作為L中的-(C3至C10-環烷)-中的C3至C10-環烷，較佳為C3至C6-環烷。
於本發明中所用之術語「環烯基」意指含有至少一個碳-碳雙鍵之非芳香族單環或多環系統，較佳每個環係具有5至10個碳原子。例示性單環環烯基環係包括環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
於本發明中所用之術語「氟烷基」意指本發明所定義之烷基，其中一、二、三、四、五、六、七或八個氫原子係經氟取代。氟烷基之代表性實例包括但不限於2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基以及例如3,3,3-三氟丙基之三氟丙基。
於本發明中所用之術語「氟烷氧基」意指藉由氧原子連接至母體分子部分之本發明所定義之至少一種氟烷基。氟烷氧基之代表性實例包括但不限於二氟甲氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
於本發明中所用之術語「鹵素」或「鹵」意指Cl、Br、I或F。
於本發明中所用之術語「鹵烷基」意指本發明所定義之烷基，其中一、二、三、四、五、六、七或八個氫原子係經鹵素取代。
作為R4中的取代基之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R5中的取代基之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為Rb之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為Rc之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為Rd之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為Q中的取代基之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R201之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R202之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R203之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R204之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R205之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R206之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R207之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R208之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R209之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為RX之C1至C4-鹵烷基，較佳為可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C4-鹵烷基。
作為R1之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R21之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R2之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R2的C3至C10-環烷基中之取代基的C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R71之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R72之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R73中之取代基的C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R101之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R102之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R103之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R104之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R105之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R106之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R107之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R108之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R109之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R8中之取代基的C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R9中之取代基的C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R10中之取代基的C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R11中之取代基的C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R1c之C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R13之-C(=O)-(C1至C10-鹵烷基)，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R14之-C(=O)-(C1至C10-鹵烷基)，較佳為C1至C4-鹵烷基。
作為R15之-C(=O)-C1至C10-鹵烷基，較佳為C1至C4-鹵烷基。
於本發明中所用之術語「鹵烷氧基」意指藉由氧原子連接至母體分子部分的本發明所定義之至少一種鹵烷基。
作為R1之C1至C10-鹵烷氧基，較佳為C1至C4-鹵烷氧基。
作為R21之C1至C10-鹵烷氧基，較佳為C1至C4-鹵烷氧基。
於本發明中所用之術語「鹵環烷基」意指如本發明所定義之環烷基中之一或多個氫原子經鹵素置換。
於本發明中所用之術語「雜烷基」意指本發明所定義之烷基，其中一個或多個碳原子經選自S、O、P或N之雜原子所取代。雜烷基之代表性實例包括但不限於烷基醚、二級和三級烷基胺、胺化物和烷基硫化物。
作為R4之C2至C10-雜烷基，較佳為C2至C4-雜烷基。
作為R5之C2至C10-雜烷基，較佳為C2至C4-雜烷基。
於本發明中所用之術語「雜芳基」係指芳香族單環或芳香族雙環系統。術語「5至15員雜芳基」意指環系統中包含5至15個原子。術語「5至10員雜芳基」意指環系統中包含5至10個原子。術語「5員雜芳基」意指環系統中包含5個原子。芳香族單環為含有選自N、O及S之至少一個雜原子(例如，獨立選自O、S及N之2、3或4個雜原子)的五或六員環。五員芳香族單環係具有兩個雙鍵，且六員芳香族單環係具有三個雙鍵。雙環雜芳基之示例為連接至母體分子部分且與本發明所定義之單環環烷基、本發明所定義之單環芳基、本發明所定義之單環雜芳基或本發明所定義之單環雜環稠合之單環雜芳基環。所述芳香族雙環系統由不多於十五個原子所組成。雜芳基之代表性實例包括但不限於吲哚基、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基、嘧啶-5-基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑-1,3-基、吡唑-1,4-基、吡咯基、苯并吡唑基、1,2,3-三唑基、噻吩基、噻吩-2-基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噻唑-5-基、四唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、嘌呤基、異吲哚基、喹噁啉基、吲唑基、喹唑啉基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、異喹啉基、喹啉基、喹啉-3-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、萘啶基、吡啶并咪唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑 并[5,4-d]嘧啶-2-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基。
作為L之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。L之-(5至15員雜芳基)-更佳為5員雜芳基。
作為R4之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。
作為R5之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。
作為Q之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。
作為R之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。R之-(5至15員雜芳基)-更佳為5員雜芳基。R之-(5至15員雜芳基)-最佳為噻吩基。
作為R73之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。
作為環B之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。
作為環C之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。
作為環D之-(5至15員雜芳基)-，較佳為5至10員雜芳基。環D之-(5至15員雜芳基)-更佳為5員雜芳基。
作為環R1之5員雜芳基，較佳為吡唑基或噁二唑基。環R1之5員雜芳基更佳為
Figure 109136897-A0202-12-0063-384
、
Figure 109136897-A0202-12-0063-385
、
Figure 109136897-A0202-12-0063-386
、
Figure 109136897-A0202-12-0063-387
、
Figure 109136897-A0202-12-0063-388
或者
Figure 109136897-A0202-12-0063-389
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與RY之連接位置。環R1之5員雜芳基最佳為
Figure 109136897-A0202-12-0064-390
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與RY之連接位置。作為環Ba之5至15員雜芳基，較佳為5至10員雜芳基。
於本發明中所用之術語「雜環」或「雜環的」意指由三至十五個原子組成之單環的雜環、雙環的雜環或三環的雜環。術語「3至15員雜環」意指由3至15個原子組成之環系統。術語「3至10員雜環」意指由3至10個原子組成之環系統。術語「4至6員雜環」意指由4至6個原子組成之環系統。該單環的雜環為含有至少一個獨立選自由O、N及S所組成群組之雜原子的三-、四-、五-、六-、七-或八-員環。該三-或四-員環係含有零或一個雙鍵及一個選自自由O、N及S所組成群組之雜原子。該五-員環係含有零或一個雙鍵及一、二或三個選自自由O、N及S所組成群組之雜原子。該六-員環係含有零、一或二個雙鍵及一、二或三個選自自由O、N及S所組成群組之雜原子。該七-及八-員環係含有零、一、二或三個雙鍵及一、二或三個選自自由O、N及S所組成群組之雜原子。單環的雜環之代表性實例包括但不限於氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氮雜環丁烷-3-基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環丙烷基(aziridinyl)、二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷-2-基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基(1,3-dithiolanyl)、1,3-二硫雜環己烷基(1,3-dithianyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、嗎啉-2-基、2-側氧-3-哌啶基、2-側氧氮雜環庚-3-基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、氧雜環辛烷基(oxocanyl)、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌啶基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯啶-3-基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、1,2-噻嗪基、1,3-噻嗪基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫嗎啉基、1,1-二氧基硫嗎啉基(硫嗎啉碸)、硫吡喃基、三硫雜環己基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基和7-氧雜雙環[2.2.1]庚基。該雙環的雜環為稠合至苯基之單環雜環或稠合至單環環烷基之單環雜環或稠合至單環環烯基之單環雜環或稠合至單環雜環之單環雜環或螺雜環基或橋接單環雜環系統，其中該環的兩個不相鄰原子透過1、2、3或4個碳原子的伸烷基橋或2、3或4個碳原子的伸烯基橋、1、2、3或4個碳原子的烷氧基橋及1、2個氧原子連接。雙環的代表性實例包括但不限於苯并吡喃基、苯并硫吡喃基、苯并二氫吡喃、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫異喹啉、2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基、2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、氮雜雙環[3.1.0]己基(包括3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)、2,3-二氫-1H-吲哚基、6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基、7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、異吲哚基、八氫環戊[c]吡咯基、八氫環戊基[c]吡咯-5-基、八氫吡咯并吡啶基、四氫異喹啉基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基。
三環的雜環係例示為稠合至苯基之雙環雜環或稠合至單環雜環之單環環烷基或稠合至單環環烯基之雙環雜環或稠合至單環雜環之雙 環雜環或橋接雙環雜環，其中該雙環的兩個不相鄰原子透過1、2、3或4個碳原子的伸烷基橋或2、3或4個碳原子的伸烯基橋連接。三環雜環的示例包括但不限於八氫-2,5-環氧基戊烯、六氫-2H-2,5-甲基環戊[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲基環戊[c]呋喃、氮雜金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)和氧雜金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。該單環、雙環及三環的雜環係透過該環中所含之任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分，且可為不飽和或飽和。作為L中的-(3至15員雜環)-之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。L中的-(3至15員雜環)-之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R4的3至15員雜環，較佳為4至6員雜環。
作為R5的3至15員雜環，較佳為4至6員雜環。
作為Q的3至15員雜環，較佳為4至6員雜環。
作為R73的3至15員雜環，較佳為4至6員雜環。
作為環B的3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。環B的3至15員雜環更佳為4至7員雜環。環B的3至15員雜環進一步更佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜庚烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,4-二氮雜環庚烷、高嗎啉(homomorpholine)、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷或3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。環B的3至15員雜環最佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷。環B的3至15員雜環尤其最佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶。
作為R8中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R8中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R9中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R9中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R10中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R10中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R11中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R11中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R8中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R8中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R9中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R9中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R10中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R10中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R11中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R11中的-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R8中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R8中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R9中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R9中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R10中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R10中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R11中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R11中的-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R8中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R8中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R9中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R9中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R10中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R10中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R11中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R11中的-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R11中的-NR83-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R11中的-NR83-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R8中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R8中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R9中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R9中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R10中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R10中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R11中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R11中的-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R13中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R13中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R14中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R14中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為R15中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。R15中的-C(=O)-(3至15員雜環)之3至15員雜環更佳為4至6員雜環。
作為環Ba的3至15員雜環，較佳為3至10員雜環。環Ba的3至15員雜環更佳為4至7員雜環。環Ba的3至15員雜環進一步更佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,4-二氮雜環庚烷、高嗎啉(homomorpholine)、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷或3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。環Ba的3至15員雜環最佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷。環Ba的3至15員雜環尤其最佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶。
於本發明中所用之術語「羥基(hydroxyl)」或「氫氧基(hydroxy)」意指-OH基。
於本發明中所用之術語「羥烷基」意指透過如本發明所定義的伸烷基連接至母體分子部分之至少一個-OH基。
於本發明中所用之術語「羥氟烷基」意指透過如本發明所定義的氟烷基連接至母體分子部分之至少一個-OH基。
於本發明中所用之術語「五鹵氫硫基」包括但不限於SF5。
於本發明中所用之術語「硫烷基(thioalkyl)」意指透過硫原子連接至母體分子部分之如本發明所定義的烷基。
作為R4之C1至C10-硫烷基，較佳為C1至C4-硫烷基。
作為R5之C1至C10-硫烷基，較佳為C1至C4-硫烷基。
作為R6之C1至C10-硫烷基，較佳為C1至C4-硫烷基。
於本發明中所用之術語「磺胺(sulfonamide)」意指-S(O)2NRK-或者-NRKS(O)-，其中RK可為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環、烯基或雜環基。
於本發明中所用之術語「
Figure 109136897-A0202-12-0071-149
」指代為單鍵(─)或雙鍵(═)。
對於本發明所描述之化合物，可根據原子和取代基的允許價態選擇其基團及取代基，使得選擇和取代產生穩定的化合物，例如，不會自發進行轉化(例如，透過重排、環化、脫去等)的穩定化合物。
於本發明中所用之術語「活化劑」係指減少或使靶受體蛋白之活性消失的分子實體(molecular entity)(例如但不限於，配體及所揭示的化合物)。
於本發明中所用之術語「抑制劑」係指增強靶受體蛋白之活性的分子實體(例如但不限於，配體及所揭示的化合物)。
於本發明中所用之術語「配體」係指可與受體聯合或結合以形成複合物並介導、預防或緩和生物學效應的天然或合成的分子實體。因 此，該術語「配體」包括異位調節劑、抑制劑、活化劑、促效劑、拮抗劑、天然基質及天然基質的類似物。
於本發明中所用之術語「天然配體」及「內源配體」可互換使用，且係指於自然中發現的天然存在之配體，其與受體結合。
於本發明中所用之術語「鉈流量測定」係指一種用於監測TREK通道活性之基於螢光的測定法。鉀很容易經由TREK通道的孔流通，鉈為鉀的同族元素。鉈流量係使用稱為Thallos的商購鉈敏感螢光染料進行測量。詳細方法係描述於下文中。
於本發明中所用之術語「膜片鉗技術(patch clamp technique)」係指用於評估TREK通道藥理學之「黃金標準」。詳細方法係描述於下文中。
於本發明中所用之術語「MK-801誘導之新穎物件識別試驗(novel object recognition test)」係指用於評估思覺失調認知障礙的動物模型中之體內功效的實驗。詳細方法係描述於下文中。MK-801亦稱為地佐環平(dixocilpine)。
於本發明中所用之術語「TREK抑制劑」係指直接或間接抑制動物中的通道的任何外源投予之化合物或試劑，尤其是哺乳動物，例如，人。
於本發明中所用之術語「TREK活化劑」係指直接或間接活化動物中的通道的任何外源投予之化合物或試劑，尤其是哺乳動物，例如，人。
於本發明中所用之術語「TREK調節劑」係指直接或間接活化或抑制動物中的通道的任何外源投予之化合物或試劑，尤其是哺乳動物， 例如，人。為清楚起見，本發明中所用之術語「TREK調節劑」係指任何TREK活化劑或TREK抑制劑。
於本發明中所用之術語「功能異常」係指誘導動物通道活化或抑制的任何異常功能，尤其是哺乳動物，例如，人。
對於本發明列舉的數值範圍，明確預期該數值範圍之間具有相同準確度的每個中間數字。舉例而言，對於6至9之範圍，除6和9以外，數字7和8係明確預期，而對於6.0至7.0之範圍，數字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0係明確預期。
化合物
於一態樣中，本發明係揭示一種式(I)的化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0073-391
或其藥學上可容許之鹽，其中：所有符號係如下文所定義。
式(I)的化合物為TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之調節劑。
於一些實施態樣中，該化合物為式(Ia)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0073-392
或其藥學上可容許之鹽，其中：所有符號係如下文所定義。
式(Ia)之化合物為TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1)：
Figure 109136897-A0202-12-0074-393
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-4)：
Figure 109136897-A0202-12-0074-394
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-5)：
Figure 109136897-A0202-12-0075-395
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-2)：
Figure 109136897-A0202-12-0075-396
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-3)：
Figure 109136897-A0202-12-0075-397
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-4)：
Figure 109136897-A0202-12-0076-398
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-5)：
Figure 109136897-A0202-12-0076-399
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-6)：
Figure 109136897-A0202-12-0077-400
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-7)：
Figure 109136897-A0202-12-0077-401
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-1)：
Figure 109136897-A0202-12-0078-402
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-1a)：
Figure 109136897-A0202-12-0078-403
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-2)：
Figure 109136897-A0202-12-0078-404
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-2a)：
Figure 109136897-A0202-12-0079-405
(其中，R3a係選自(1)R7a或(2)
Figure 109136897-A0202-12-0079-406
；
其中，R7a係選自(1)C1至C10-伸烷基-氰基，(2)C1至C10-伸烷基-NH-C(=O)-O-C1至C10-烷基，(3)C1至C10-伸烷基-O-C1-C10-烷基以及(4)C1至C10-伸烷基-(CR71R72)p-R73，各個(1)至(4)可視需要經1至10個鹵素取代；
Ma係選自(1)鍵結或(2)可視需要經1至10個鹵素取代之C1至C10-伸烷基；
環Ba係選自(1)可視需要經1至5個R8取代之C3至C10-環烷基，(2)可視需要經1至5個R9取代之3至15員雜環，(3)可視需要經1至5個R10取代之6至15員芳基以及(4)可視需要經1至5個R11取代之5至15員雜芳基；以及其他符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3)：
Figure 109136897-A0202-12-0080-407
(其中，環D係選自(1)6至15員芳基及(2)5至15員雜芳基，以及所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-7a)：
Figure 109136897-A0202-12-0080-408
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3a)：
Figure 109136897-A0202-12-0080-409
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3b)：
Figure 109136897-A0202-12-0081-410
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3c)：
Figure 109136897-A0202-12-0081-411
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3d)：
Figure 109136897-A0202-12-0081-412
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3e)：
Figure 109136897-A0202-12-0082-413
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-3f)：
Figure 109136897-A0202-12-0082-414
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-6)：
Figure 109136897-A0202-12-0083-415
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ia)之化合物較佳為式(Ia-1-6a)：
Figure 109136897-A0202-12-0083-416
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(I)之化合物較佳為式(Ia-1-4a)、式(Ia-1-7b)或式(Ia-1-2b)：
Figure 109136897-A0202-12-0083-417
Figure 109136897-A0202-12-0084-418
Figure 109136897-A0202-12-0084-419
或其藥學上可容許之鹽，其中，環D1係選自
Figure 109136897-A0202-12-0084-420
、
Figure 109136897-A0202-12-0084-421
、
Figure 109136897-A0202-12-0084-422
、
Figure 109136897-A0202-12-0084-423
、
Figure 109136897-A0202-12-0084-424
或者
Figure 109136897-A0202-12-0084-490
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與RY之連接位置，以及其他符號如下文所定義。
於一些實施態樣中，該式(I)之化合物較佳為式(Ia-1-4b)、式(Ia-1-7b)或式(Ia-1-2b)：
Figure 109136897-A0202-12-0085-426
Figure 109136897-A0202-12-0085-427
Figure 109136897-A0202-12-0085-428
 或其藥學上可容許之鹽，其中，環D1選自
Figure 109136897-A0202-12-0086-429
、
Figure 109136897-A0202-12-0086-430
、
Figure 109136897-A0202-12-0086-431
、
Figure 109136897-A0202-12-0086-432
、
Figure 109136897-A0202-12-0086-433
或者
Figure 109136897-A0202-12-0086-434
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與RY之連接位置，以及其他符號係如下文所定義。
於一些實施態樣中，該式(I)之化合物為式(Ib)之化合物：
Figure 109136897-A0202-12-0086-435
或其藥學上可容許之鹽，其中，所有符號係如下文所定義。
該式(Ib)之化合物為TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑。
於一些實施態樣中，該式(Ib)之化合物較佳為式(Ib-1)：
Figure 109136897-A0202-12-0086-436
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ib)之化合物較佳為式(Ib-2)：
Figure 109136897-A0202-12-0087-437
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ib)之化合物較佳為式(Ib-2-1)：
Figure 109136897-A0202-12-0087-438
(其中，所有符號係如下文所定義)。
於一些實施態樣中，該式(Ib)之化合物較佳為式(Ib-3)：
Figure 109136897-A0202-12-0088-439
(其中，所有符號係如下文所定義)。
L較佳為鍵結、C2至C4-伸炔基(較佳為伸乙炔)、C2至C4-伸烯基(較佳為伸乙烯)、-(C1至C4-伸烷基)-O(較佳為-CH2-O-)、-(6至10員芳基)-或-(5至10員雜芳基)-。L更佳為C2至C4-伸炔基(較佳為伸乙炔)、-(C1至C4-伸烷基)-O(較佳為-CH2-O-)或-(5至10員雜芳基)-(較佳為5員雜芳基)。L最佳為C2至C4-伸炔基(較佳為伸乙炔)。L亦最佳為-(5至10員雜芳基)-。
W較佳為CH或CR4。W更佳為CH。
Z較佳為CR5或N。Z更佳為N。
R4較佳為氰基、鹵素或可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷基。R4更佳為鹵素或可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷基。R4最佳為鹵素或甲基。
R5較佳為氰基、鹵素或可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷基。R5更佳為鹵素或可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷基。R5最佳為鹵素或甲基。R5尤佳為甲基。
Rb較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。Rb更佳為氫或C1至C4-烷基。
Rc較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
Rd較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
Rc和Rd較佳與碳原子連接在一起，以形成C3至C10-環烷基。Rc和Rd更佳與碳原子連接在一起，以形成C3至C7-環烷基。
n較佳為1、2、3或4。
Q較佳為鹵素、氰基、可視需要經選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基的1至5個取代基取代之6至10員芳基、可視需要經選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基的1至5個取代基取代之5至10員雜芳基、可視需要經選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基的1至5個取代基取代之C3至C8-環烷基或可視需要經選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基的1至3個取代基取代之4至6員雜環。
Q更佳為鹵素、氰基、可視需要經選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基的1至5個取代基取代之C3至C8-環烷基或可視需要經選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基的1至3個取代基取代之4至6員雜環。
R201較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R202較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R203較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R204較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R205較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R206較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R207較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R208較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R209較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
Figure 109136897-A0202-12-0090-440
較佳為經R3取代之吡咯或經R3取代之吡唑。
Figure 109136897-A0202-12-0090-441
更佳為經R3取代之吡唑。
Y較佳為CH、CR3、N、NH或NR3。Y更佳為CR3或NR3。Y亦更佳為CH、N或NH。Y最佳為N或NH。
U較佳為CH、CR3、CRX、N、NH、NR3或NRX。U更佳為CH、CRX、N、NH或NRX。U亦更佳為NR3。
V較佳為CH、CRX、N、NH或NRX。V更佳為CH、CRX、N、NH或NRX。V最佳為CH、N或NH。
RX較佳為NH2、鹵素或甲基。RX更佳為NH2或甲基。
R較佳為可視需要經1至5個R6取代之6至10員芳基或可視需要經1至5個R6取代之5至10員雜芳基。R更佳為可視需要經1至3個R6取代之芳基。R亦更佳為可視需要經1至3個R6取代之5員雜芳基。R進一步更佳為硫苯基或可視需要經1至5個R6取代之苯基。R最佳為可視需要經1至5個R6取代之苯基。
R6較佳為鹵素、氰基、可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷基或可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷氧基。R6更佳 為鹵素、可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷基或可視需要經1至5個鹵素取代之C1至C4-烷氧基。R6最佳為鹵素或可視需要經1至3個鹵素取代之甲基。
R1較佳為C1至C4-烷基、鹵素、C1至C4-烷氧基、C1至C4-鹵烷基或C1至C4-鹵烷氧基。R1更佳為C1至C4-烷基、C1至C4-鹵烷基或鹵素。R1最佳為甲基或鹵素。
R21較佳為氫、C1至C4-烷基、鹵素、C1至C4-烷氧基、C1至C4-鹵烷基或C1至C4-鹵烷氧基。R21更佳為氫。
R2較佳為鹵素、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。R2更佳為烷基或鹵素。R2最佳為鹵素。
R3較佳為可視需要經1至10個鹵素取代之-(C2至C6-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C1至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C1至C6-伸烷基)-O-(C1至C6-烷基)、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環、可視需要經1至5個R10取代之6至10員aryl或可視需要經1至5個R11取代之5至10員雜芳基、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-cyclo烷基)、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環)、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R10取代之6至10員aryl)或-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R11取代之5至10員雜芳基)。
R3更佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C2至C4-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)- O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環、-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)或-(C1至C4-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環)。
R3進一步較佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C2至C4-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環、-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)或-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環)。
R3最佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C2至C4-伸烷基)-氰基(較佳為-(C2至C4-伸烷基)-氰基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C3至C6-烷基)、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)(較佳為-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基))、可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之4至7員雜環、-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基)或-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R9取代之4至7員雜環)。
R7較佳為可視需要經1至10個鹵素取代之-(C2至C6-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C1至C6-伸烷基)-NH-C(=O)- O-(C1至C6-烷基)或可視需要經1至10個鹵素取代之-(C1至C6-伸烷基)-O-(C1至C6-烷基)。
R7更佳為-(C2至C4-伸烷基)-氰基、可視需要經1至10個鹵素取代之-(C3至C6-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C3至C6-烷基)或-(C3至C6-伸烷基)-O-(C3至C6-烷基)。
R7最佳為-(C2至C4-伸烷基)-氰基。
R71較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。R71更佳為C1至C4-烷基。
R72較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。R71更佳為C1至C4-烷基。
R71和R72較佳與碳原子連接在一起，以形成C3至C7-環烷基。
p較佳為1、2、3或4。p更佳為1。
R7較佳為可視需要經1至10個選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基之取代基取代的C3至C8-環烷基或者可視需要經1至5個選自(1)鹵素，(2)C1至C4-烷基及(3)C1至C4-鹵烷基之取代基取代的4至6員雜環。
R101較佳為C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R102較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R103較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R104較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R105較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R106較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R107較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R108較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
R109較佳為氫、C1至C4-烷基或C1至C4-鹵烷基。
Figure 109136897-A0202-12-0094-442
中之M較佳為鍵結或可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C4-伸烷基。
M更佳為鍵結或可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C2-伸烷基。
Figure 109136897-A0202-12-0094-443
中之環B較佳為可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環或可視需要經1至5個R11取代之5至10員雜芳基。
環B更佳為可視需要經1至5個R8取代之C3至C8-環烷基或可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環。環B進一步更佳為可視需要經1至3個R9取代之4至7員雜環。
環B亦進一步更佳為可視需要經1至3個R9取代之氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,4-二氮雜環庚烷、高嗎啉、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷或3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。
環B最佳為可視需要經1至3個R9取代之氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃或1,4-二噁烷。
環B尤佳為可視需要經1至3個R9取代之氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶。
環B之R8較佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的氰基，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經1至5個選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或者可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R8更佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經1至5個選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)、-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)。
R8最佳為氰基，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至3個取代基取代的甲基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)。
環B之R9較佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及 (3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R9更佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷 氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R9最佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至3個取代基取代的甲基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、 (4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)或者可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)。
環B之R10較佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4- 烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R10更佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)、-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取 代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R10最佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基或氰基。
環B之R11較佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-NH-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的 3至10員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R11更佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基，氰基，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C(=O)-NH-(C1至C4-烷基)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-NH-C(=O)-(C1至C4-烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的C3至C7-環烷基)，-NH-C(=O)-(可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至C4-烷基、(4)C1至C4-烷氧基及(5)C1至C4-鹵烷基之1至5個取代基取代的4至6員雜環)，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取 代的-NH-C(=O)-O-(C1至C4-烷基)或可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的-SO2-(C1至C4-烷基)。
R11最佳為鹵素，可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C4-烷氧基之1至5個取代基取代的C1至C4-烷基或氰基。
R81較佳為氫。R82較佳為氫。R83較佳為氫。R84較佳為氫。R85較佳為氫。R86較佳為氫。R87較佳為氫。R88較佳為氫。R89較佳為氫。
Figure 109136897-A0202-12-0103-444
較佳為經R3取代之吡咯或經R3取代之吡唑。
Figure 109136897-A0202-12-0103-445
更佳為經R3取代之吡唑。
Y1較佳為CR3或NR3。Y1更佳為NR3。
U1較佳為CH、NRX或N。U1更佳為N。
V1較佳為CH或N。V1更佳為CH。
R1a較佳為氫。
R1a亦較佳為C1至C4-烷基。R1a更佳為甲基。
R5a較佳為氫。
R5a亦較佳為鹵素或C1至C4-烷基。R5a更佳為鹵素或甲基。R5a進一步更佳為甲基。
R1b較佳為氫。
R1b亦較佳為C1至C4-烷基。R1b更佳為甲基。
Figure 109136897-A0202-12-0103-446
較佳為經R3取代之吡唑。
Y2較佳為N。
U2較佳為NR3。
V2較佳為CH或CRX。V2更佳為CH。
R1c較佳為C1至C4-烷基或鹵素。R1c更佳為甲基或鹵素。
R3b較佳為
Figure 109136897-A0202-12-0104-447
。
R3b更佳為-(C1至C10-伸烷基)-(可視需要經1至5個R14取代之3至15員雜環)。
R3b進一步更佳為-(C1至C10-伸烷基)-(可視需要經1至5個R14取代之3至10員雜環)。
R3b最佳為-(C1至C2-伸烷基)-(可視需要經1至5個R14取代之3至10員雜環)。
Figure 109136897-A0202-12-0104-448
之M1較佳為C1至C4-伸烷基。M1更佳為C1至C2-伸烷基。
Figure 109136897-A0202-12-0104-449
之環C較佳為可視需要經1至5個R13取代之C3至C7-環烷基或者可視需要經1至5個R14取代之3至10員雜環。
R13較佳為C1至C4-烷基、-C(=O)-(C1至C4-烷基)、-C(=O)-(C3至C7-環烷基)、-C(=O)-(3至10員雜環)或側氧基。
R14較佳為C1至C4-烷基、-C(=O)-(C1至C4-烷基)、-C(=O)-(C3至C7-環烷基)、-C(=O)-(3至10員雜環)或側氧基。
R15較佳為C1至C4-烷基、-C(=O)-(C1至C4-烷基)、-C(=O)-(C3至C7-環烷基)、-C(=O)-(3至10員雜環)或側氧基。
R3a的R7a較佳為可視需要經1至5個鹵素取代之-(C1-C6-伸烷基)-氰基、可視需要經1至5個鹵素取代之-(C1-C4-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1-C4烷基)或可視需要經1至5個鹵素取代之-(C1-C4-伸烷基)-O-(C1-C4-烷基)。
Figure 109136897-A0202-12-0105-450
之Ma較佳為鍵結或-(C1至C6-伸烷基)。Ma更佳為鍵結或-(C1至C4-伸烷基)。
Figure 109136897-A0202-12-0105-451
之環Ba較佳為可視需要經1至5個R8取代之C3至C10-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環或可視需要經1至5個R11取代之5至10員雜環。
環Ba更佳為可視需要經1至5個R8取代之C3至C10-環烷基、可視需要經1至5個R9取代之3至10員雜環。環Ba最佳為可視需要經1至3個R9取代之3至10員雜環。
環D較佳為5至10員雜環。環D更佳為吡唑基或噁二唑基。環D最佳為
Figure 109136897-A0202-12-0105-452
、
Figure 109136897-A0202-12-0105-453
、
Figure 109136897-A0202-12-0105-454
、
Figure 109136897-A0202-12-0105-455
、
Figure 109136897-A0202-12-0105-456
或者
Figure 109136897-A0202-12-0105-457
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與R之連接位置。
環D1較佳為吡唑基或噁二唑基。環D1更佳為
Figure 109136897-A0202-12-0106-458
、
Figure 109136897-A0202-12-0106-459
、
Figure 109136897-A0202-12-0106-460
、
Figure 109136897-A0202-12-0106-461
、
Figure 109136897-A0202-12-0106-462
或者
Figure 109136897-A0202-12-0106-463
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與RY之連接位置。環D1之5員雜環最佳為
Figure 109136897-A0202-12-0106-464
 其中，右邊箭頭與6員環之連接位置，且左邊箭頭與RY之連接位置。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-1)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-1a)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-2)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-2a)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-2b)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3a)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3b)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3c)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3d)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3e)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-3f)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-4)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-4a)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-4b)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-5)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-6)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-6a)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-7a)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-1-7b)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-2)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-3)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-4)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-5)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-6)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ia-7)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ib)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ib-1)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ib-2)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ib-2)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ib-2-1)。
於某些具體例中，該式(I)亦較佳為式(Ib-3)。
於某些具體例中，該化合物較佳但不限於，
(1)1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(2)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(3)(R)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(4)(S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(5)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(6)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(7)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(8)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(9)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(10)1-((3R,4R)-1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(11)1-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(12)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(13)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(14)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(15)1-((1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(16)(S)-1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(17)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(18)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
(19)4-氯-1-[(3S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺或
(20)4-氯-1-[(3R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺，或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為(R)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為(S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-((3R,4R)-1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-((1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為(S)-1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為4-氯-1-[(3S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，較佳之化合物為4-氯-1-[(3R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺或其藥學上可容許之鹽。
該式(I)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、L、W、Z、Y、U、V、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、L、W、Z、Y1、U1、V1、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、Y1、U1、V1、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-1)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、Y1、U1、V1、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-1a)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1、R2、R21及R3的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-2)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、Y1、U1、V1、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-2a)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1、R2、R21及R3a的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-2a)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之RY、W、Z、R1、R2、R21及R3z的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、W、Z、Y1、U1、V1、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3a)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、R1a、R2a、R3及R5a的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3b)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、R1a、R2a、R5a及R7的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3c)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環B、環D、M、R1a、R2a及R5a的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3d)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、R1b、R2a、R21及R3的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3e)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、R1b、R2a、R21及R7的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-3f)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、M、R1b、R2a及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-4)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1、R2、R21及R3的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-5)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1、R2、R21、R3及RX的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-6)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、Y1、U1、V1、R1、R2、R21、R3及RX的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-6a)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1、R2a、R21、R3及RX的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-2)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、R1a、R2a、R3及R5a的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-3)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、R1a、R2a、R3、R5a及R7的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-4)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環B、M、R1a、R2a及R5a的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-5)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、R1b、R2a、R21及R3的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-6)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、R1b、R2a、R21及R7的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-7)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環B、M、R1b、R2a及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-7a)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、環D、W、Z、R1、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ia-1-7b)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之RY、環D1、W、Z、R1、R2、R21及R3z的較佳實施例之化合物。
該式(Ib)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、L、W、Z、Y2、U2、V2、R1c、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ib-1)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、Y2、U2、V2、R1c、R2及R21的較佳實施例之化合物。
該式(Ib-2)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1c、R2、R21及R3的較佳實施例之化合物。
該式(Ib-2-1)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1c、R2、R21、R3及RX的較佳實施例之化合物。
該式(Ib-3)之化合物較佳為組合一些或全部上述提及之R、W、Z、R1c、R2b、R21及R3b的較佳實施例之化合物。
作為TREK之抑制劑，該式(I)較佳為式(Ia)。作為TREK之活化劑，該式(I)較佳為式(Ib)。
作為TREK之抑制劑，與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2雙重之功能障礙有關，其中TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果的疾病較佳為神經及/或精神疾病。
與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2雙重之功能障礙有關，其中TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果的疾病更佳為憂鬱症、思覺失調症、焦慮症、躁鬱症、阿茲海默症、帕金森氏 症、亨汀頓氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、22q11.2缺失症候群、神經病變性疼痛或腦梗塞。
與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2雙重之功能障礙有關，其中TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果的疾病進一步更佳為憂鬱症、思覺失調症、焦慮症或躁鬱症。與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2雙重之功能障礙有關，其中TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果的疾病最佳為憂鬱症或思覺失調症。
作為TREK之活化劑，與TREK1、TREK2或TREK1/TREK2雙重之功能障礙有關，其中TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑可提供治療效果的疾病較佳為疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、22q11.2缺失症候群、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。
化合物的名稱係使用作為PerkinElmer的CHEMDRAW(註冊商標)ULTRA或Advanced Chemistry Development的ACD/Name(註冊商標)的一部分的結構=名稱(Sturcture=Name)命名算法進行指定。這些程式通常根據IUPAC命名法以命名化合物。本發明之說明書中使用的化合物名稱亦根據IUPAC命名法命名。
於本發明中，除非另外指明，符號：
Figure 109136897-A0202-12-0116-465
係表示取代基鍵結至紙面的背面(換言之，α構型)，符號：
Figure 109136897-A0202-12-0116-466
係表示取代基鍵結至紙面的正 面(換言之，β構型)，符號：
Figure 109136897-A0202-12-0117-467
係表示α構型或β構型，符號：
Figure 109136897-A0202-12-0117-468
，只要該符號係於非對稱碳原子上被取代，其係表示α構型和β構型之化合物。
該化合物可以立體異構物存在，其中存在非對稱或掌性中心。該立體異構物為「R」或「S」，此取決於掌性碳原子周圍的取代基之構型。於本發明中所用之術語「R」和「S」係如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,in Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義之構型。本發明揭示之內容涵蓋各種立體異構物及其混合物，且這些立體異構物及其混合物具體包含於本發明之範圍內。立體異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物以及鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。該化合物的各個立體異構體可以由含有非對稱或掌性中心的市售起始原料進行合成製備，或者藉由製備外消旋混合物，之後藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知的拆分方法製備。這些拆分方法係例示為(1)，將鏡像異構物之混合物連接至掌性輔助劑，並藉由再結晶法或層析法分離所得到的非鏡像異構物之混合物，以自輔助劑中選擇性釋放光學純產物，如Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell,“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry,”5th edition(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,England中所述，或(2)於掌性色譜管柱直接分離光學鏡像異構物之混合物，或(3)分段再結晶法。
應理解的是，該化合物可具有互變異構形式及幾何異構物，且亦構成本發明所揭示的實施態樣。
本發明亦包括同位素標記的化合物，其與式(I)中所述相同，惟事實上一個或多個原子係經原子質量或質量數與自然界中一般發現的原子質量或質量數不同的原子所取代。適用於包含於本發明的化合物中之同位素之示例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，例如但不限於，分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。由於較高的代謝穩定性，故使用較重的同位素取代可提供一些治療優點，例如，增加體內半衰期或減少劑量需求，因此，於一些情況中可能為較佳的。該化合物可摻入用於醫學影像和用於確定受體分佈之正子發射斷層掃描(positron-emitting tomography，PET)的正子發射同位素。可摻入式(I)之化合物中的合適正子發射同位素為11C、13N、15O及18F。同位素標記的式(I)之化合物可一般藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的常規技術或類似於所附實施例中描述的方法，使用適合的同位素標記之試劑替代非同位素標記之試劑。
藥學上可容許之鹽
本發明所揭示的化合物可以藥學上可容許之鹽存在。術語「藥學上可容許之鹽」指化合物的鹽或兩性離子(zwitterion)，其為水溶性或油溶性或分散性，適合用於治療且無不適當的毒性、刺激性和過敏反應，並具有相稱的利益/風險比，且對預期用途有效。可於化合物的最終分離和純化過程中或者藉由使化合物的胺基和合適的酸單獨反應，以製備鹽。舉例而言，化合物可溶解於合適的溶劑(例如但不限於，甲醇和水)中，並以至少一當量的酸(例如，鹽酸)進行處理。可沉澱出所得之鹽，且藉由過濾分離並於減壓下乾燥該鹽。或者，可於減壓下移除該溶劑和過量的酸，以提供 鹽。鹽的代表性實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、富馬酸鹽(fumarate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(naphthalene sulfonate)、菸酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽(picrate)、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸的、氫溴酸的、硫酸的、磷酸的等等。該化合物之胺基亦可以烷基氯、溴化物和碘化物進行季銨化，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、十二烷基(lauryl)、十四烷基(myristyl)、十八烷基(stearyl)等等。
鹼性加成鹽可於最終分離和純化所揭示化合物的過程中，藉由使羧基與合適的鹼，例如金屬陽離子(例如，鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者有機的一級、二級或三級胺，進行反應以製備。可製備例如衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普羅卡因(procaine)、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺(1-ephenamine)和N,N'-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等的四級胺鹽。
於本發明中，本發明的化合物的全部提及均包括式(I)之化合物或其鹽、溶劑化物、或共晶。
式(I)所示之化合物或其鹽可為非溶劑形式，或與藥學上可容許的溶劑，例如水或乙醇，呈溶劑形式。較佳的溶劑化物包括水合物。式(I)所示之化合物或其鹽可藉由已知的方法轉化為溶劑化物。
式(I)所示之化合物可與適當的共晶形成劑形成共晶。作為共晶，較佳係與藥學上可容許的共晶形成劑形成的藥學上可容許的共晶。該共晶通常定義為由兩個或更多不同分子藉由不同於離子鍵之分子間作用力所形成的晶體。此外，共晶可為中性分子和鹽的複合物。共晶可藉由已知的方法自溶劑中再結晶以製備，例如，熔融結晶或使組成物理粉碎在一起。適合的共晶形成劑包括WO第2006/007448號專利申請案中所描述者。
式(I)所示之化合物可以前藥進行投予。式(I)所示之化合物的前藥係指藉由與酶、胃酸等等進行反應，於體內轉化為式(I)所示之化合物的化合物。式(I)所示之化合物的前藥的示例包括，當式(I)所示之化合物具有胺基時，胺基被醯化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，式(I)所示之化合物，其中其胺基被轉化為二十烷醯基(eicosanoyl)、芳基、戊基胺基羰基、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯基甲基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、三級丁基等等)；當式(I)所示之化合物具有羥基時，羥基被醯化、烷基化、磷酸化或轉化為硼酸鹽的化合物(例如，式(I)所示之化合物，其中其羥基被轉化為乙醯基、棕櫚醯基、丙醯基、新戊醯基、丁二醯基、富馬醯基、丙胺醯基、二甲基胺基甲基羰基或等等)；當式(I)所示之化合物具有羧基時，羧基被酯化或醯胺化的化合物(例如，式(I)所示之化合物，其中其羧基被轉化為甲酯、乙酯、異丙酯、苯酯、 羧甲酯、二甲基胺基甲酯、新戊醯氧基甲酯、鄰苯二甲酸酯、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環-4-基)甲酯、1-{[((環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、甲基胺等等)等等。該式(I)所示之化合物的前藥可為於生理條件下轉化為式(I)所示之化合物的化合物，例如，於“Iyakuhin no Kaihatsu”,vol.7“Bunshi Sekkei”,p.163-198,1990,Hirokawa Shoten Co.中所揭示者。
一般合成
式(I)之化合物可透過合成方法或透過代謝方法進行製備。透過代謝方法製備化合物包括於人類或動物中(體內)進行或於體外進行的方法。
於下列方案的描述中所使用的縮寫為：AcOH為乙酸；DCE為1,2-二氯乙烷；DIEA或DIPEA是N,N-二異丙基乙胺；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；IPA為異丙醇；HATU為1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽；MW為微波(係指微波反應器)；PyClU為1-(氯-1-吡咯基亞甲基)吡咯鎓六氟磷酸鹽。
式(I)之化合物，尤其是A6、A8、A11、A12、A15和A17的乙炔基-吡唑化合物，可以如方案I至X所示進行合成。
方案I
Figure 109136897-A0202-12-0121-469
其中，X1係選自(1)鹵素、(2)甲苯磺酸鹽、(3)甲磺酸鹽及(4)三氟甲磺酸鹽，以及其它符號係如下文所定義。
如方案I中所示，化合物A1可於所屬技術領域中所周知的薗頭耦合反應(Sonogashira coupling)條件下與各種炔烴耦合，以提供中間產物A2。舉例而言，該反應可於鹼(例如，DIEA)和銅來源(例如，碘化銅)的存在下，於例如二甲基甲醯胺的溶劑中，以例如Pd(PPh3)2Cl2之鈀催化劑，加熱至約60℃以進行。
方案II
Figure 109136897-A0202-12-0122-470
其中，X2係選自(1)鹵素、(2)甲苯磺酸鹽、(3)甲磺酸鹽及(4)三氟甲磺酸鹽，以及其它符號係如下文所定義。
方案II係說明往中間產物A4和位置異構物(regioisomer)A5的一般路徑。中間產物A3可藉由溶劑(例如，DMF)中的鹼(例如，K2CO3)，以適當的耦合同伴(例如，R3-X2，其中，X2為鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)於加熱(例如約100℃)下進行烷基化，以提供酯，所屬技術領域中具有通常知識者可將其分離。該酯可於標準條件下(例如，NaOH，DMF/水)進行水解，以提供羧酸A4或A5。
方案IIa
Figure 109136897-A0202-12-0123-471
其中，所有符號係如下文所定義。
方案IIa係說明往中間產物A4的一般路徑。中間產物A3可使用醇(例如，R3-OH)以標準光延條件(例如，PPh3和偶氮二羧酸二異丙酯)，於溶劑中進行烷基化，以提供酯。該酯可於標準條件下(例如，NaOH、THF/MeOH)進行水解，以提供羧酸A4。
方案III
Figure 109136897-A0202-12-0123-472
其中，所有符號係如下文所定義。
方案III係說明往式(A6)之化合物的一般路徑。化合物A6可藉由標準胺耦合條件(例如，PyClU、吡啶、DCE)，加熱至約60℃以形成。
方案IV
Figure 109136897-A0202-12-0123-473
其中，R41係選自(1)C1至C10-烷基、(2)C3至C10-環烷基及(3)3至15員雜環，以及其它符號係如下文所定義。
如方案IV中所示，中間產物A7於酸條件(例如，TFA/DCM)下可提供二級胺，其後續可於標準醯胺耦合條件(例如，HATU、DIEA、羧酸)下進行耦合。
方案V
Figure 109136897-A0202-12-0124-474
其中，所有符號係如下文所定義。
方案V係說明通往中間產物A9之一般路徑。化合物A9可藉由標準醯胺形成條件(例如，氯化銨、HATU、DIEA及DMF)與中間產物A4於加熱至60℃之條件以形成。
方案VI
Figure 109136897-A0202-12-0124-475
其中，X3係選自(1)鹵素、(2)甲苯磺酸鹽、(3)甲磺酸鹽及(4)三氟甲磺酸鹽，以及其它符號係如下文所定義。
方案VI係說明往化合物A11的一般路徑。化合物A11可藉由於標準鈀交叉耦合條件下(例如，Pd2(dba)3、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、Cs2CO3、DMF)，耦合醯胺A9與中間產物A11以形成。
方案VII
Figure 109136897-A0202-12-0125-476
其中，R22係選自(1)-C1至C10-烷基、(2)-C3至C10-環烷基及(3)-3至15員雜環，以及其它符號係如下文所定義。
如方案VII中所示，該中間產物A7於酸條件下(例如，TFA/DCM)可提供二級胺，其隨後可與異腈和鹼耦合，以形成脲A12。
方案VIII
Figure 109136897-A0202-12-0125-477
其中，所有符號係如下文所定義。
方案VIII係說明往芳基酯A13和A14之一般路徑。中間產物A13和A14可藉由有機金屬交叉耦合條件(例如，Cu(OAc)2、吡啶及DCM)結合硼酸或酯和酯A3以形成。
方案IX
Figure 109136897-A0202-12-0126-478
其中，所有符號係如下文所定義。
方案IX係說明往式(A15)之化合物的一般路徑。化合物A15可藉由標準醯胺耦合條件(例如，PyClU、吡啶、DCE)，加熱至約60℃以形成。
方案X
Figure 109136897-A0202-12-0126-479
其中，R41為C1至C10-烷基；以及其它符號係如下文所定義。
如方案X中所示，該中間產物A16於酸條件下(例如，TFA/DCM)可提供二級胺，其隨後可於標準醯耦合條件下(例如，HATU、DIEA、羧酸)耦合，以形成醯胺A17。
對於在吡唑的氮原子上具有哌啶的化合物，亦可於如方案IV、VII或X所述之相同反應條件下合成於吡唑的氮原子上經吡咯啶取代之化合物，
式(I)之化合物，尤其是A20之鍵結吡唑的化合物，可以如方案XI至XII所示進行合成。
方案XI
Figure 109136897-A0202-12-0127-480
其中，X4係選自(1)鹵素、(2)甲苯磺酸鹽、(3)甲磺酸鹽及(4)三氟甲磺酸鹽，以及其它符號係如下文所定義。
如方案XI所示，中間產物A19可自中間產物A4和醯胺A18之間的標準醯胺耦合條件(例如，PyClU、吡啶、DCE)以形成。化合物A20可於標準鈴木(Suzuki)條件(例如，鈀來源、Cs2SO3以及二噁烷/水)下形成。
方案XII
Figure 109136897-A0202-12-0127-481
其中，X5係選自(1)鹵素、(2)甲苯磺酸鹽、(3)甲磺酸鹽及(4)三氟甲磺酸鹽，以及其它符號係如下文所定義。
化合物A21可於標準鈴木條件(例如，鈀來源、Cs2SO3以及二噁烷/水)下形成。
方案XIII
Figure 109136897-A0202-12-0128-482
其中，所有符號係如下文所定義。
方案XIII係說明往式(A20)之化合物的替代路徑。化合物20可使用醯胺A21和羧酸A4加熱至60℃，藉由標準醯胺耦合條件(例如，PyClU、吡啶、DCE)以形成。
式(I)之化合物，特別是A23之-CH2O-吡唑化合物，可如方案XIV所示進行合成。
方案XIV
Figure 109136897-A0202-12-0128-483
其中，所有符號係如下文所定義。
如方案XIV所示，化合物A23可使用醯胺A22和羧酸A4，藉由標準醯胺耦合條件(例如，HATU、DIEA、DMF)以形成。
式(I)之化合物，特別是A27之伸乙炔基-胺基吡唑化合物，可如方案XV至XVI所示進行合成。
方案XV
Figure 109136897-A0202-12-0129-484
其中，X2係選自(1)鹵素、(2)甲苯磺酸鹽、(3)甲磺酸鹽及(4)三氟甲磺酸鹽，以及其它符號係如下文所定義。
方案XV係說明往中間產物A25及位置異構物A26的一般路徑。中間產物A24可於溶劑(例如，DMF)中使用合適的耦合同伴(例如，R3-X2，其中X2為鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)、鹼(例如，K2CO3)，於加熱下(例如，約100℃)以提供酯，其可由所屬技術領域中具有通常知識者所分離。該酯可於標準條件下(例如，NaOH，DMF/水)進行水解，以提供羧酸A25或A26。
方案XVI
Figure 109136897-A0202-12-0129-485
其中，所有符號係如下文所定義。
如方案XVI所示，化合物A27可由中間產物A26和醯胺A2之間的標準醯胺耦合條件(例如，PyClU、吡啶、DCE)以形成，之後透過酸條件下之Boc基團的標準去保護條件(例如，TFA/DCM)。
於每一反應中用作起始材料的化合物為已知或可輕易由已知方法所製備的。
可藉由有機合成技術領域中具有通常知識者所周知的方法分離和純化化合物和中間產物。分離和純化方法的常規方法之實例可包括但不限於，在例如，矽膠、氧化鋁或自烷基矽烷基衍生之二氧化矽之固體撐體(solid support)進行色層分離、藉由於高溫或低溫下再結晶並視需要使用活性碳進行預處理、薄層色層分離、於各種壓力下進行蒸餾、於真空下昇華及磨碎，如“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”,5th edition(1989),by Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell,pub.Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,England中的例子所述。
本發明所揭示的化合物可以具有至少一個鹼性氮，藉此，該化合物可以酸進行處理，以形成所需的鹽。舉例而言，化合物可在室溫或高於室溫與酸進行反應，以提供所需的鹽，其係經沉積並於冷卻後藉由過濾而收集。適用於該反應之酸的實例包括但不限於，酒石酸、乳酸、琥珀酸，以及苯乙醇(mandelic)酸、苯乳酸(atrolactic)、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富馬酸、馬來酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸(malic)、苯乙酸、天門冬胺酸或麩胺酸等。
每個步驟的反應條件和反應時間可根據所用之特定反應物和所用之反應物中存在的取代基而改變。「實施例」部分提供特定過程。反應可以常規方式進行，例如，藉由自殘留物中移除溶劑並根據所屬技術領域中通常已知的方法進一步純化，例如但不限於，結晶、蒸餾、萃取、研磨和色層分離法。除非另有說明，否則起始材料和試劑為市售的或者所屬技術領域中具有通常知識者可使用化學文獻中所述的方法由市售原料而製備。如果原料不是市售的，則可藉由選自標準有機化學技術、與已知的合成類似的技術、結構相似之化合物的技術或類似於上述方案或於合成實施例部分中描述的過程的技術。
包括適當操作反應條件、合成途徑的試劑和順序、保護與反應條件不相容的任何化學官能性以及在該方法的反應順序中的適當位置進行去保護的常規實驗係包括於本發明之範圍中。合適的保護基團以及使用這種合適的保護基團進行保護和去保護不同取代基的方法為所屬技術領域中具有通常知識者所周知的；其實例可於Greene之書名為Protective Groups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley & Sons,NY(2006)的書中之PGM Wuts and TW Greene中找到，其藉由引用以整體併入本發明中。本發明之化合物的合成可藉由類似於上述合成方案中所述或特定實施例之方法來完成。
當需要本發明所揭示之化合物的光學形式時，可使用光學活性起始材料進行本發明所述的方法之一而獲得(例如，藉由適當的反應步驟的非對稱誘導而製備)，或者使用標準程序(例如，色譜分離、再結晶或酶催化拆分)以拆分化合物或中間產物之立體異構物混合物。
同樣地，當需要化合物之純幾何異構物時，可使用純幾何異構物作為起始材料進行本發明所述的方法之一而獲得，或者使用例如色譜分離之標準程序以拆分化合物或中間產物之幾何異構物混合物。
應理解的是，本發明所描述的合成方案及具體實施例係例示性且不應視為限制本發明之範圍，本發明之範圍係如所附之申請專利範圍中所定義。合成方法和具體實施例的所有替代、修飾和均等方案均包含於申請專利範圍之範圍中。
TREK1和TREK2之活化劑或抑制劑的活性TREK1和TREK2之活化劑或抑制劑的活性之測試條件係如下文所述。除非另外指出，實施例中的活性數據係藉由方法1進行測量。
TREK1鉈流量測定
方法1；
將穩定表現人類TREK-1的CHO-K1細胞接種於384孔培養板上，培養過夜，並於隔日裝入Thallos染料。將於分別的培養板上製備的測試化合物或對照化合物((3-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基)胺甲酸三級-丁基酯)或0.3%之DMSO(對照媒介物)添加至細胞培養板上，並培育10分鐘，接著以鉈刺激緩衝液處理該細胞，以啟動鉈流。為測量所測試化合物之功效及效力，以下列公式計算螢光強度(△比例)及抑制作用%的變化：
△比例=(於添加鉈後25秒的螢光強度)/(添加鉈之前的平均螢光強度)
抑制作用%={1-(測試化合物的△比例-10μM之對照化合物的△比例)/(0.3%之DMSO的△比例-10μM之對照化合物的△比例)}×100
方法2；
於測定日，將穩定表現人類TREK-1的CHO-K1細胞接種於384孔培養板上，並裝入Thallos染料。將測試化合物或對照化合物((3-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基)胺甲酸三級-丁基酯)或0.3%之DMSO(對照媒介物)直接添加至細胞培養板上並培育10分鐘，接著以鉈刺激緩衝液處理該細胞，以啟動鉈流。為測量所測試化合物之功效及效力，以下列公式計算螢光強度(△比例)及抑制作用%的變化：
△比例=(於添加鉈後25秒的螢光強度)/(添加鉈之前的平均螢光強度)
抑制作用%={1-(測試化合物的△比例-10μM之對照化合物的△比例)/(0.3%之DMSO的△比例-10μM之對照化合物的△比例)}×100
TREK-2鉈流量測定
方法1；
將穩定表現人類TREK-2的HEK293細胞接種於384孔培養板上，培養過夜，並於隔日裝入Thallos染料。將於分別的培養板上製備的測試化合物或對照化合物((3-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基)胺甲酸三級-丁基酯)或0.3%之DMSO(對照媒介物)添加至細胞培養板上，並培育10分鐘，接著以鉈刺激緩衝液處理該細胞，以啟動鉈流。
為測量所測試化合物之功效及效力，以下列公式計算螢光強度(△比例)及抑制作用%的變化：
△比例=(於添加鉈後25秒的螢光強度)/(添加鉈之前的平均螢光強度)
抑制作用%={1-(測試化合物的△比例-10μM之對照化合物的△比例)/(0.3%之DMSO的△比例-10μM之對照化合物的△比例)}×100
膜片箝制技術(patch clamp technique)
方法1；
將穩定表現人類TREK-1的CHO-K1細胞或穩定表現人類TREK-2的HEK293細胞接種於蓋玻片上，於膜片箝制技術的全細胞組態中箝制電壓。將細胞的電壓箝制於-80mV之保持電位，並於500msec步進至0mV。電壓接著於500msec期間自-120mV斜升至+80mV。這樣的步進-斜升規程每10秒進行重複。浴液含有以下組成：135mM的NaCl、5mM的KCl、2mM的CaCl2、1mM的MgCl2、5mM的D-葡萄糖、10mM的HEPES、10mM的蔗糖(以NaOH、300mosmol/kg的H2O調整至pH值7.4)。移液溶液含有以下組成：135mM的KCl、2mM的MgCl2、1mM的EGTA、10mM的HEPES、2mM的Na2ATP(以KOH、285mosmol/kg H2O調整至pH值7.35)。以對照化合物((3-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基)胺甲酸三級-丁基酯)之添加作為終止TREK-2的實驗，從而測定最大的抑制作用。使用以下公式以0mV計算測試化合物對電流的影響：
對於表現TREK-1通道的CHO細胞：抑制作用%=(1-後電流/前電流)×100
對於表現TREK-2通道的HEK293細胞：抑制作用%={1-(後電流-10μM之對照化合物存在的電流)/(前電流-10μM之對照化合物存在的電流)}×100
於某些實驗中，本發明所揭示的化合物活化或抑制TREK1通道係響應鉈流量測定中之鉈螢光的增加或減少或者於膜片箝制電生理測定中於0mV所測量之電流的增加或減少。
本發明所揭示之化合物可透過活化或抑制機制或者異位調節機制活化或抑制TREK-1及/或TREK-2。
MK-801-誘導之新奇事物認知測試：
使用6週齡的雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠進行測試。在測試當天，使大鼠單獨於空箱中習慣10分鐘。於1小時前以口服投予本發明所揭示的化合物，之後在獲得試驗的30分鐘前投予MK-801(0.2mg/kg，皮下注射(s.c.))10分鐘。以80分鐘的試驗間間隔進行10分鐘的保留試驗。大鼠係允許於獲得試驗中探索相同的物品。於保留試驗中，以新的物品替代獲得試驗中所使用的其中一個物品。測量保留試驗中的舔、嗅或碰觸的探索時間。以認知指數(對新奇物品之探索時間/總探索時間)測定各個化合物於口服(p.o.)劑量為0.1、1、3或10mg/kg的功效。藉由Dunnett檢定統計分析MK-801/載體及MK-801/經化合物治療的群組。
本發明所揭示的化合物可選擇性抑制TREK1。本發明所揭示的化合物可選擇性抑制TREK2。本發明所揭示的化合物可以不同程度抑制TREK1和TREK2兩者。本發明所揭示之化合物可透過競爭性拮抗機制或者異位、非競爭性機制抑制TREK-1及/或TREK-2。
本發明所揭示之化合物可於具有IC50小於或等於TREK1或TREK2之IC50之經TREK1或TREK2-轉染的CHO-K1細胞中抑制TREK1及/或TREK2應答。換言之，本發明所揭示之化合物可具有TREK1相對TREK2之選擇性，本發明所揭示之化合物可具有TREK2相對TREK1之選擇性，或者不具有選擇性。舉例而言，於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物可以約5倍小於、約10倍小於、約20倍小於、約30倍小於、 約50倍小於、約100倍小於、約200倍小於、約300倍小於、約400倍小於或大於約500倍小於TREK2之IC50抑制TREK1的應答。於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物可以約5倍小於、約10倍小於、約20倍小於、約30倍小於、約50倍小於、約100倍小於、約200倍小於、約300倍小於、約400倍小於或大於約500倍小於TREK1之IC50抑制TREK2的應答。於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物可以相當的IC50抑制TREK1和TREK2的應答。
本發明所揭示的化合物可選擇性活化TREK1。本發明所揭示的化合物可選擇性活化TREK2。本發明所揭示的化合物可以不同程度活化TREK1和TREK2兩者。本發明所揭示之化合物可透過競爭性拮抗機制或者異位、非競爭性機制活化TREK1及/或TREK2。
本發明所揭示之化合物可於具有IC50小於或等於TREK1或TREK2之IC50之經TREK1或TREK2-轉染的CHO-K1細胞中活化TREK1及/或TREK2應答。換言之，本發明所揭示之化合物可具有TREK1相對TREK2之選擇性，本發明所揭示之化合物可具有TREK2相對TREK1之選擇性，或者不具有選擇性。舉例而言，於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物可以約5倍小於、約10倍小於、約20倍小於、約30倍小於、約50倍小於、約100倍小於、約200倍小於、約300倍小於、約400倍小於或大於約500倍小於TREK2之EC50活化TREK1的應答。於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物可以約5倍小於、約10倍小於、約20倍小於、約30倍小於、約50倍小於、約100倍小於、約200倍小於、約300倍小於、約400倍小於或大於約500倍小於TREK1之EC50活化TREK2 的應答。於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物可以相當的EC50活化TREK1和TREK2的應答。
醫藥組成物及製劑
本發明所揭示之化合物可摻入適合投予受試者之醫藥組成物(例如，可為人類或非人類之患者)。本發明所揭示之化合物亦可作為製劑而提供，例如，乾燥噴霧分散製劑。
該醫藥組成物及製劑可包括「治療有效量」或「預防有效量」係指於必要的劑量和時間內達到所欲之治療結果的有效量。所屬技術領域中具有通常知識者可測定組成物之治療有效量，並可依據如個體之疾病狀態、性別及體重等因素以及該組成物於個體中引起期望的反應之能力進行改變。治療有效量亦是指本發明所揭示之化合物(例如，式(I)之化合物)的任何毒性或有害作用均不超過治療有益效果的量。「預防有效量」係指於必要的劑量和時間內達到所欲之預防結果的有效量。通常，由於預防劑量係在疾病之前或於疾病前期用於受試者中，故預防有效量將小於治療有效量。
舉例而言，式(I)之化合物的治療有效量可為口服投藥至患者每天一次至數次，每次約0.01mg至約1000mg、每次約0.05mg至約500mg、每次約0.1mg至約500mg、每次約0.5mg至約300mg、每次約1mg至約250mg、每次約5mg至約200mg及每次約10mg至約150mg，或者非腸道投予或每天靜脈內連續投予30分鐘至24小時，每次約0.01mg至約1000mg、每次約0.05mg至約500mg、每次約0.1mg至約500mg、每次約0.5mg至約300mg、每次約1mg至約250mg、每次 約5mg至約200mg及每次約10mg至約150mg。每天可投藥至患者一次至數次。
不用提的是，如上所述，所使用之治療有效量係根據不同情況進行改變。因此，於一些情況下，低於上述指定範圍的治療有效量可能就足夠，於一些情況下，需要高於上述指定範圍的治療有效量。
該醫藥組成物及製劑可包括藥學上可容許之載體。本發明中所用之術語「藥學上可容許之載體」意指無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或製劑輔助劑的任何類型。根據調配者的判斷，可作為藥學上可容許之載體的材料之一些示例為糖，例如但不限於乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如但不限於羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃芪(tragacanth)粉末；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如但不限於可可脂和栓劑蠟；油，例如但不限於花生油、棉籽油、紅花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；酯類，例如但不限於，油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂(agar)；緩衝劑，例如但不限於，氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原(pyrogen-free)水；等滲透生理食鹽水；林格氏(Ringer's)液；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒的兼容潤滑劑，例如但不限於十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味及加香劑、防腐劑及抗氧化劑。
因此，該化合物及其藥學上可容許之鹽可經調配為藉由例如，固體劑型、眼藥水、局部油基製劑、注射劑、吸入劑(藉由口腔或鼻子)、植入物或者口服、頰、腸胃外或直腸給藥進行投予。技術或製劑通常可於 “Remington's Pharmaceutical Sciences,”(Meade Publishing Co.,Easton,Pa.)中找到。於生產和儲存的條件下，治療組成物通常必須為無菌及穩定的。
本發明所揭示的化合物的投予途徑和組成物的形式將決定所用載體之類型。該組成物可為各種形式，例如，適合全身投予(例如，口腔、直腸、鼻、舌下、頰、植入物或腸胃外)或局部投予(例如，經皮、肺、鼻、耳朵、眼睛、脂質傳遞系統或離子導入法)。
用於全身投予的載體通常包括稀釋劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑、抗氧化劑、防腐劑、助流劑、溶劑、懸浮劑、保濕劑、界面活性劑、其組合等等中的至少一種。所有載體於組成物中均為視需要的。
合適的稀釋劑包括糖，例如，葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，例如，丙二醇；碳酸鈣；碳酸鈉；糖醇，例如，甘油；甘露醇；以及山梨糖醇。於全身性或局部性組成物中之稀釋劑的量通常為約50%至約90%。
合適的潤滑劑包括二氧化矽、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、硫酸鈣；以及液體潤滑劑，例如，聚乙二醇和例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可樹油的植物油。全身性或局部性組成物中之潤滑劑的量通常為約5至約10%。
合適的黏著劑包括聚乙烯吡咯啶酮；矽酸鋁鎂；澱粉，例如，玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；明膠；黃芪膠；纖維素及其衍生物，例如，羧甲 基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。全身性組成物中之黏著劑的量通常為約5至約50%。
合適的崩解劑包括瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、發泡混台物、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基澱粉鈉、羥乙酸澱粉鈉、黏土和離子交換樹脂。全身性或局部性組成物中之崩解劑的量通常為約0.1%至約10%。
合適的著色劑包括如FD&C染料之著色劑。當使用時，全身性或局部性組成物中之著色劑的量通常為約0.005至約0.1%。
合適的調味劑包括薄荷醇、薄荷和水果調味劑。當使用時，全身性或局部性組成物中之調味劑的量通常為約0.1至約1.0%。
合適的甜味劑包括阿斯巴甜和糖精。全身性或局部性組成物中之甜味劑的量通常為約0.001至約1%。
合適的抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚(「BHA」)、二丁基羥基甲苯(「BHT」)和維生素E。全身性或局部性組成物中之抗氧化劑的量通常為約0.1至約5%。
合適的防腐劑包括苯扎氯銨，對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。全身性或局部性組成物中之防腐劑的量通常為約0.01至約5%。
合適的助流劑包括二氧化矽。全身性或局部性組成物中之助流劑的量通常為約1至約5%。
合適的溶劑包括水、等滲透生理食鹽水、油酸乙酯、甘油、羥基化蓖麻油、如乙醇之醇類和磷酸鹽緩衝溶液。全身性或局部性組成物中之溶劑的量通常為約0至約100%。
合適的懸浮劑包括AVICEL RC-591(得自Philadelphia，PA的FMC公司)和藻酸鈉。全身性或局部性組成物中之懸浮劑的量通常為約1至約8%。
合適的界面活性劑包括卵磷脂、聚山梨酯80和月桂基硫酸鈉，以及得自Wilmington，Delaware的Atlas Powder公司的TWEENS。合適的界面活性劑包括C.T.F.A.Cosmetic Ingredient Handbook,1992,pp.587-592；Remington's Pharmaceutical Sciences,15th Ed.1975,pp.335-337；以及McCutcheon's Volume 1,Emulsifiers & Detergents,1994,North American Edition,pp.236-239所揭示者。全身性或局部性組成物中之界面活性劑的量通常為約0.1%至約5%。
雖然全身性組成物中的組成之量可根據所製備的全身性組成物的類型而變化，然而，一般而言，全身性組成物包括0.01%至50%的活性化合物(例如式(I)之化合物)和50%至99.99%的一種或多種載劑。腸胃外投予的組成物通常包含0.1%至10%的活性劑和90%至99.9%之包含稀釋劑和溶劑的載體。
口服投予的組成物可具有各種劑型。例如，包括錠劑、膠囊、顆粒、和散裝粉末之固體形式。這些口服劑型包括安全及有效量，通常至少約5%的活性劑，特別地，約25%至約50%的活性物。口服劑型組成物包含約50%至約95%的載體，特別地，約50%至約75%。
錠劑可為壓片的、研製錠劑的、腸溶的、糖的、薄膜的、或多次壓片的。錠劑通常包含活性成分和包含選自稀釋劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑、助流劑及其組合的成份的載體。具體 的稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素。具體的黏著劑包括澱粉、明膠和蔗糖。具體的崩解劑包括藻酸和交聯羧甲基纖維素。具體的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。具體的著色劑為FD&C染料，可以作為外觀而添加。咀嚼的錠劑較佳包含甜味劑，例如，阿斯巴甜和糖精，或者調味劑，例如薄荷醇、薄荷、水果調味劑或其組合。
膠囊(包括植入物、定時釋放和持續釋放製劑)通常於包含明膠之膠囊中包括活性化合物(例如，式(I)之化合物)以及包含前述一種或多種上述稀釋劑的載體。顆粒通常包含本發明所揭示之化合物，以及較佳之助流劑，例如二氧化矽，以改善流動性。植入物可為生物可降解的或非生物可降解的類型。
用於口服組成物的載體中之組成的選擇係取決於次要考慮因素，例如，味道、成本和儲存穩定性，此對於本發明的目的並不重要。
固體組合物可以經由常規方法進行塗覆，通常係用pH或時間相關的塗層進行塗覆，以使本發明所揭示的化合物在腸胃道中、於所需應用處附近或於不同的點和時間釋放，以擴展所需的作用。塗層通常包括選自由鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯、乙基纖維素、EUDRAGIT(註冊商標)塗層(購自Evonik Industries of Essen，Germany)、蠟以及蟲膠所組成群組之一種或多種。
口服組成物可具有液體形式。舉例而言，合適的液體形式包括水溶液、乳液、懸浮液、由非發泡顆粒重組的溶液、由非發泡顆粒重組的懸浮液、由發泡顆粒重組的發泡製劑、酏劑(elixir)，酊劑(tincture)、糖漿等。口服液體投予組成物通常包括本發明所揭示之化合物和載體，亦即， 選自稀釋劑、著色劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、溶劑、懸浮劑和界面活性劑的載體。口服液體組成物較佳包含一種或多種選自著色劑、調味劑和甜味劑的成分。
可用於全身遞送目的化合物的其它組成物包括舌下、頰和鼻之劑型。該等組成物通常包含一種或多種可溶性填充物質，例如，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇之稀釋劑；例如，阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素之黏著劑。該等組成物可進一步包括潤滑劑、著色劑、調味劑、甜味劑、抗氧化劑和助流劑。
本發明所揭示之化合物可視需要經局部投予。可以任何形式局部施用至皮膚的局部性組成物，包括固體、溶液、油、乳霜、軟膏、凝膠、乳液、洗劑、免洗型和沖洗型髮調理劑、乳類、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼片等等。局部性組成物包括：本發明所揭示之化合物(例如，式(I)之化合物)和載體。局部性組成物的載體較佳有助於該化合物滲透到皮膚。載體可進一步包括一種或多種視需要的組份。
與本發明所揭示之化合物結合使用的載體的量係足以提供每單位劑量化合物的實際投予量之組合物。以下參考文獻中描述了用於製備可用於本發明方法的劑型的技術和組成物：Modern Pharmaceutics,Chapters 9 and 10,Banker & Rhodes,eds.(1979)；Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981)；以及Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,2nd Ed.,(1976)。
載體可以包括單一成分或兩種或更多種成分的組合。在局部性組成物中，載體包括局部性載體。合適的局部性載體包括選自磷酸鹽緩 衝鹽水、等滲透水、去離子水、單官能醇、對稱醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和維生素E的油、礦物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯、二甲基異山梨醇酯、蓖麻油、其組合等。特別來說，於皮膚應用的載體包括丙二醇、二甲基異山梨醇和水，更特別地，磷酸鹽緩衝鹽水、等滲透水、去離子水、單官能醇和對稱醇。
局部用組成物的載體可進一步包括一種或多種選自潤滑劑、推進劑、溶劑、增濕劑、增稠劑、粉末、香料、顏料和防腐劑的組成，這些全部皆為任選的。
合適的潤膚劑包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異辛酯、油醇，月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷基-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、癸二酸二正丁酯、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉荳蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉荳蔻酯、油酸癸酯、肉荳蔻酸肉荳蔻酯及其組合。用於皮膚的特定潤膚劑包括硬脂醇和聚二甲基矽氧烷。在基於皮膚的局部性組成物中之潤膚劑的量通常為約5%至約95%。
合適的推進劑包括丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其組合。於局部性組成物中之推進劑的量通常為約0%至約95%。
合適的溶劑包括水、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃及其組合。具體的溶劑包括乙醇和等位醇。於局部性組成物中之溶劑的量通常為約0%至約95%。
合適的增濕劑包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯啶酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原白、鄰苯二甲酸二丁酯、明膠及其組合。具體的保濕劑包括甘油。於局部性組成物中之保濕劑的量通常為0%至95%。
於局部性組成物中之增稠劑的量通常為0%至95%。
合適的粉末包括β-環糊精、羥丙基環糊精、白堊、滑石粉、富勒土、高嶺土、澱粉、膠類、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨膨潤石、三烷基芳基銨膨潤石、化學改性的矽酸鋁鎂、有機改性的膨潤石黏土、水合矽酸鋁、氣相二氧化矽、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、乙二醇單硬脂酸酯及其組合。於局部性組成物中之粉末的量通常為0%至95%。
於局部性組成物中之香料的量通常為約0%至約0.5%，特別是約0.001%至約0.1%。
合適的pH調節添加劑包括足以調節局部性醫藥組成物之pH值的HCl或NaOH。
於某些具體例中，以一般方法混合下列組份並進行銃壓，以得到10,000個錠劑，每個含有5毫克之活性成分。
‧1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(50g)；
‧羧甲基纖維素鈣(崩解劑)(20g)；
‧硬脂酸鎂(潤滑劑)(10g)；
‧微晶纖維素(920g)。
噴霧乾燥分散製劑
本發明所揭示之化合物可調配為噴霧乾燥分散體(SDD)。噴霧乾燥分散體為藥物在聚合物基質中的單相、無定形分子分散體。此為一種具有化合物分子「溶解」於固體基質中的固體溶液。可藉由將藥物和聚合物溶解於有機溶劑中，之後將溶液噴霧乾燥，以得到噴霧乾燥分散體。將噴霧乾燥用於藥物應用可得到無定形分散體，其生物藥物分類系統(Biopharmaceutics Classification System，BCS)II類(高滲透性，低溶解度)和IV類(低滲透性，低溶解度)藥物的溶解度增加。選擇配方和工藝條件，以使溶劑從液滴中快速蒸發，故沒有足夠的時間進行相分離或結晶。SDD已展現長期穩定性和可製造性。例如，SDD已展現保質期超過2年。SDD的優點包括但不限於，提高水溶性差的化合物的口服生物利用度、以傳統固體劑型(例如，錠劑和膠囊)的遞送、可重製、可控制和可擴展的製程以及對具有廣泛物理性質之結構多樣的不溶化合物的廣泛適用性。
於一具體例中，本發明可提供一種噴霧乾燥分散製劑，包括式(I)之化合物。
使用方法
本發明所揭露之化合物、醫藥組成物及製劑可用於治療疾病，例如，與K2P K+通道相關的神經、精神、發炎、呼吸、腎臟和心血管 疾病，尤其是TREK(TWIK相關的K+通道)功能障礙，其中TREK1、TREK2或TREK1和TREK2兩者之活化劑或抑制劑可提供治療效果。
治療疾病
本發明所揭露之化合物、醫藥組成物及製劑可用於預防及/或治療疾病，例如，神經及/或精神疾病、與TREK通道有關之功能障礙，其中TREK1、TREK2或TREK1和TREK2兩者之活化劑或抑制劑可提供治療效果。預防及/或治療的方法可包括對有此預防及/或治療需要之個體投予治療有效量之式(Ia)化合物，或者包括治療有效量之式(Ia)化合物的醫藥組成物。
於某些實施態樣中，本發明提供一種增強認知及/或治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物中的例如思覺失調症和憂鬱症之精神症狀的方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式(Ia)之化合物或包括治療有效量之式(Ia)之化合物的醫藥組成物的步驟。
本發明所揭示之化合物及組成物於治療、預防、改善、控制或減少與選擇性TREK通道抑制有關的各種疾病之風險。因此，本發明提供一種治療或預防個體之疾病的方法，包括以治療該個體之疾病的治療有效量對該個體投予至少一種本發明所揭示之化合物或者至少一種本發明所揭示之醫藥組成物的步驟。
本發明亦提供一種用於預防及/或治療個體之一種或多種與TREK通道活性有關之疾病的方法，包括對該個體投予治療有效量的式(Ia)之化合物或者包含治療有效量的式(Ia)之化合物的醫藥組成物的步驟。
於某些實施態樣中，本發明提供一種用於預防及/或治療與TREK通道功能障礙相關之疾病的方法，其中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可於哺乳動物中提供治療效果，該方法包括對該哺乳動物投予治療有效量之至少一種本發明所揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽，或者包含至少一種本發明所揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽的醫藥組成物的步驟。
於某些實施態樣中，活化TREK-1及/或2的所揭示之化合物和組成物具有利用性於預防及/或治療疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。
於某些實施態樣中，本發明所揭示之化合物及組成物具有利用性於治療及/或預防各種與TREK-1及或2的抑制作用有關的神經、精神及認知疾病或癌症，其中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果，包括一種或多種下列病症或疾病：思覺失調症、精神障礙NOS、短期精神性疾病、類思覺失調症、分類情感性疾患、妄想症、共享型精神疾病、災難性思覺失調症、產後精神病、精神性憂鬱症、精神性崩潰、遲發性精神病、黏液水腫性精神病、職能精神病(occupational psychosis)、經期精神病、續發性精神疾病(secondary psychotic disorder)、具有精神病特徵的第I型雙極性疾患、物質誘發的精神病、神經病變性疼痛、前列腺及卵巢囊腫癌症。於某些實施態樣中，該精神病係與選自重度 憂鬱症、產後憂鬱症、難治型憂鬱症、情感疾病、雙極性疾患、電解質異常、阿茲海默症、神經疾病、低血糖症、後天免疫缺乏症候群(AIDS)、狼瘡、創傷後壓力症候群及22q11.2缺失症候群之疾病有關的精神病。
於某些實施態樣中，該神經疾病係選自腦腫瘤、路易氏體(Lewy bodies)失智症、腦血管失智症、多發性硬化症、類肉瘤病(sarcoidosis)、萊姆病(Lyme disease)、梅毒、阿茲海默症、帕金森氏症及抗NMDA受體腦炎(anti-NMDAR encephalitis)。
於某些具體例中，該精神病選自思覺失調症、短期精神性疾病、類思覺失調症、分類情感性疾患、妄想症及共享型精神疾病。於某些具體例中，該思覺失調症選自災難性思覺失調症、緊張型思覺失調症、妄想型思覺失調症、殘留型思覺失調症、混亂型思覺失調症及未分化型思覺失調症。於某些具體例中，該疾病選自類分裂性人格障礙、分裂性人格障礙及妄想型人格障礙。於某些具體例中，該精神病由於一般病況(medical condition)所引起的，且其物質誘發或藥物誘發的。
於某些具體例中，對於神經疾病，思覺失調症、短期精神性疾病、類思覺失調症、分類情感性疾患、妄想症及共享型精神疾病係較佳的。
本發明所用之術語「思覺失調症」包括思覺失調症之負性症狀及與思覺失調症有關之認知障礙(cognitive impairment associated with schizophrenia，CIAS)。
於某些具體例中，本發明提供一種用於預防及/或治療認知障礙的方法，包括對有此需要的患者投予治療有效量之本發明所揭示之化 合物或組成物。於某些具體例中，該認知障礙包括失智症(與阿茲海默症、局部缺血、多發梗塞性失智症、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏症、亨汀頓氏症、皮克氏(Pick's)病、庫賈氏(Creutzfeldt-Jakob)病、周產期窒息、其它一般病況或藥物濫用)、譫妄症、失憶症、物質引起的持續性譫妄症、HIV疾病引起之失智症、亨汀頓氏症引起之失智症、帕金森氏症引起之失智症、帕金森-肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)失智綜合症、阿茲海默型失智症、年齡相關性認知缺損及輕度認知障礙。
精神疾病診斷與統計手冊的第四版之文字修訂(DSM-IV-TR)(2000，美國精神醫學學會，Washington DC)提供一種診斷工具，包括包含失智症之認知障礙，譫妄症、失憶症及年齡相關性認知缺損。精神疾病診斷與統計手冊的第五版(DSM-5)(2013，美國精神醫學學會，Washington DC)提供一種神經認知症(NCDs)的診斷工具，該神經認知症包括譫妄症，其次是重度NCD之症狀、輕度NCD及其病因亞型。該重度或輕度NCD亞型包括阿茲海默症引起之NCD、血管型NCD、路易氏體NCD、帕金森氏症引起之NCD、額顳葉NCD、創傷性腦損傷引起之NCD、HIV感染引起之NCD、物質/藥物引發之NCD、亨汀頓氏症引起之NCD、普里昂(prion)疾病引起之NCD、其它病況引起之NCD、多重病因引起之NCD及未明示之NCD。DSM-5中之NCD分類係涵蓋後天性疾病，其主要臨床缺陷為認知障礙之群組，而非發展性疾病。本發明中所用之術語「認知障礙」包括預防及/或治療DSM-IV-TR或DSM-5中所述的認知障礙和神經認知障礙。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知精神疾病具有替 代的命名法、疾病分類學及分類系統，且所述系統隨著醫學和科學進步而發展。因此，術語「認知障礙」旨在包含其它診斷來源中描述的類似疾病。
於某些具體例中，本發明提供一種預防及/或治療思覺失調症或精神病之方法，包括對有此需要之患者投予治療有效量的本發明所揭示之化合物或組成物。特定的思覺失調症或精神病理為妄想型、混亂型、緊張型或未分化型思覺失調症及物質引發之精神疾病。DSM-IV-TR提供一種包括妄想型、混亂型、緊張型、未分化型或殘留型思覺失調症及物質引發之精神疾病的診斷工具。DSM-5消除思覺失調症之亞型，而是包括一種對思覺失調症核心症狀的嚴重程度的量綱方法，以獲得具有精神病之個體於症狀類型和嚴重程度方面的異質性。本發明所用之術語「思覺失調症或精神病」包括預防及/或治療DSM-IV-TR或DSM-5中所述的精神疾病。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將認知精神疾病具有替代的命名法、疾病分類學及分類系統，且所述系統隨著醫學和科學進步而發展。因此，術語「思覺失調症或精神病」旨在包含其它診斷來源中描述的類似疾病。
於某些具體例中，本發明提供一種用於預防及/或治療疼痛的方法，包括對有此需要的患者投予治療有效量之本發明所揭示之化合物或組成物。特定的疼痛的實施態樣為骨頭或關節疼痛(骨關節炎)、重複性動作疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、術後疼痛(一般手術、婦科的)、慢性疼痛及神經病變性疼痛。
該化合物或組成物可進一步對於預防、治療、控制、改善或減少本文所記載之疾病、病症和病狀之方法有用。該化合物或組成物結合 其它劑可進一步對於預防、治療、控制、改善或減少前述疾病、病症和病狀之方法有用。
對於預防及/或治療需要TREK通道(TREK1、TREK2或雙重TREK1/2)之抑制作用的病症，合適的劑量可為每天約0.01至500mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。該劑量可為每天約1至約300mg，或每天約5至約200mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。適合的劑量可為每天約1至250mg、每天約5至約200mg或每天約10至150mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。於此範圍內，該劑量可為每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。對於口服，該組成物可以含有1.0至500毫克之活性成分的錠劑形式提供，特別是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400或500毫克之活性成分，對治療的患者之劑量進行症狀調整。該化合物可以每天1至4次的規則投予，較佳為每天一次或兩次。可調整這種劑量規則以提供最佳的治療反應。應理解的是，然而，任何特定患者之特定劑量及配藥頻率均可改變，且取決於各種因素，包括所用之具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用長度、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、投予方式和時間、排泄率、藥物組合、特定疾病的嚴重程度及接受治療的宿主。
於某些具體例中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病可選自精神病、思覺失調症、行為規範障礙、破壞性行為障礙、雙極性疾患、焦慮症之精神發作、與精神病有關之焦慮症、如嚴重的重度憂鬱症之精神情感疾病、與精神病有關之情感疾病、急性躁症、與雙極性疾患有關之憂鬱症、與思覺失調症有關之情感疾 病、與智能遲滯有關之行為表現、自閉症、動作障礙疾病、妥瑞氏(Tourette's)症、運動不能僵直性症候群、與帕金森氏症有關之動作障礙疾病、遲發性運動障礙、藥物誘發及基於神經退化之異動症、注意力不集中過動症、認知障礙、失智症及記憶障礙。
於某些具體例中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病為阿茲海默症。
本發明所揭示之化合物、醫藥組成物及製劑可用於與TREK通道功能障礙有關之疾病的預防及/或治療之方法，其中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑可提供治療效果。該預防及/或治療之方法可包括對有該預防及/或治療之需要的個體投予治療有效量之式(Ib)之化合物或者包含治療有效量的式(Ib)之化合物的醫藥組成物。
於某些具體例中，本發明提供一種於哺乳動物中增強的認知的方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量的式(Ib)之化合物或者包含治療有效量的式(Ib)之化合物的醫藥組成物之步驟。
本發明所揭示之化合物及組成物對於治療、預防、改善、控制或減少與TREK通道功能障礙有關之各種疾病有用，其中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑可提供治療效果。因此，本發明所提供於個體中預防及/或治療疾病的方法包括以預防及/或治療該個體之疾病的有效量，對該個體投予至少一種本發明所揭示之化合物或至少一種本發明所揭示之醫藥組成物之步驟。
本發明亦提供一種於個體中預防及/或治療一種或多種與TREK通道功能障礙有關之疾病的方法，包括對該個體投予治療有效量的 式(Ib)之化合物或者包含治療有效量的式(Ib)之化合物的醫藥組成物之步驟。
於某些具體例中，本發明提供一種預防及/或治療一種或多種與TREK通道功能障礙有關之疾病的方法，其中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑於哺乳動物中可提供治療效果，包括對該哺乳動物投予治療有效量之至少一種本發明所揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽，或包含至少一種本發明所揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽的醫藥組成物。
對於預防及/或治療需要TREK通道(TREK1、TREK2或雙重TREK1/2)之活化作用的病症，合適的劑量可為每天約0.01至500mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。該劑量可為每天約1至約300mg，或每天約5至約200mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。適合的劑量可為每天約1至250mg、每天約5至約200mg或每天約10至150mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。於此範圍內，該劑量可為每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg，其可以單劑量或多劑量投予患者。對於口服，該組成物可以含有1.0至500毫克之活性成分的錠劑形式提供，特別是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400或500毫克之活性成分，對治療的患者之劑量進行症狀調整。該化合物可以每天1至4次的規則投予，較佳為每天一次或兩次。可調整這種劑量規則以提供最佳的治療反應。應理解的是，然而，任何特定患者之特定劑量及配藥頻率均可改變，且取決於各種因素，包括所用之具體化合物的活性、該化合物的 代謝穩定性和作用長度、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、投予方式和時間、排泄率、藥物組合、特定疾病的嚴重程度及接受治療的宿主。
於某些具體例中，TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病可選自疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。
共-治療方法
本發明進一步涉及投予選擇性的TREK通道抑制劑，以改善認知或行為療法之治療結果。換言之，於某些具體例中，本發明涉及一種共治療方法，包括對哺乳動物投予有效量及劑量之至少一種本發明所揭示之化合物或及藥學上可容許之鹽的步驟。
於某些具體例中，投予改善認知或行為療法之治療結果。與認知或行為療法有關之投予可為連續或週期性的。投予不須與治療同時進行，可於治療之前、期間及/或之後進行。例如，可於投予化合物之前或之後的1、2、3、4、5、6、7天內提供認知或行為療法。作為另一個例子，可於投予化合物之前或之後1、2、3或4週內提供認知或行為療法。作為又一個例子，可以在所投予之化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個半衰期期間內之前或之後提供認知或行為療法。
應理解的是，本發明所揭示之共治療方法可與本發明所揭示之化合物、組成物、套組及用途一起使用。
組合療法
於本發明所述之使用方法中，額外的治療劑可與本發明所揭示之化合物及組成物同時或依序投予。依序投予包括於本發明所揭示之化合物及組成物之前或之後。於某些具體例中，額外的治療劑或劑可以本發明所揭示之化合物的相同組成物中投予。於其它具體例中，於額外的治療劑和本發明所揭示之化合物的投予之間可具有時間間隔。於某些具體例中，將額外的治療劑與本發明所揭示之化合物一起施用可允許更低劑量的額外治療劑及/或以較低的頻率間隔投予。當與一種或多種其它活性成分組合使用時，本發明所揭示之化合物和其它活性成分可以較單獨使用時更低的劑量使用。因此，除了式(I)之化合物以外，本發明所揭示之醫藥組成物復包括含有一種或多種其它活性成分者。上述組合包括本發明所揭示之化合物與不僅一種其它活性化合物，而且與兩種或多種其它活性化合物之組合。
本發明所揭示之化合物可用作單一劑或與一種或多種其它藥物組合使用，以治療、預防、控制、改善或降低該化合物或其它藥物具有作用的上述疾病、病症和病狀的風險，其中，相較於單獨使用藥物，藥物之組合更安全或更有效。其它藥物可以與本發明所揭示之化合物同時或依序透過其通常使用的途徑和量進行投予。當本發明所揭示之化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，可以使用包含這些藥物和本發明所揭示之化合物的單位劑量形式的醫藥組成物。然而，組合治療亦可以重疊排程進行投予。還可以預期的是，相較於任何一種的單一劑，一種或多種活性成分和本發明所揭示之化合物的組合更有效。因此，當與一種或多種其它活 性成分組合使用時，本發明所揭示之化合物和其它活性成分可以較單獨使用時更低的劑量進行使用。
本發明之醫藥組成物及方法可進一步包括其它如本文所記載之治療活性化合物，其通常應用於前述病況之預防及/或治療。
前述組合包括本發明所揭示之化合物與不僅一種其它活性化合物，而且與兩種或多種其它活性化合物之組合。類似地，本發明所揭示之化合物可與其它用於預防、治療、控制、改善或降低本發明所揭示之化合物有用之疾病或病狀之風險的藥物。該其它藥物可與本發明所揭示之化合物同時或依序藉由其通常使用的途徑和量進行投予。當本發明所揭示之化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，包含該其它藥物和本發明所揭示之化合物的醫藥組成物係較佳的。因此，除了本發明所揭示之化合物，該醫藥組成物係包括含有一種或多種其它活性成分者。
本發明所揭示之化合物與第二活性成分的重量比係可變化的，且係依據各成分之有效劑量。一般而言，係使用各者之有效劑量。因此，舉例來說，當本發明所揭示之化合物與其它劑組合使用時，本發明所揭示之化合物與其它劑的重量比係通常為約1000：1至約1：1000之範圍，較佳為約200：1至約1：200。本發明所揭示之化合物及其它活性成分之組合通常亦為前述範圍內，但於每一情況中，應使用每一活性成分之有效劑量。
於該組合中，本發明所揭示之化合物可與其它活性劑分開或結合投予。此外，一種成分之投予可於其它劑的投予之前、同時或之後。
因此，本發明所揭示之化合物可單獨或與已知對個體中的適應症有效之其它劑或影響受體或酶之其它藥物一起使用，該藥物可增加效力、安全性、便利性或減少本發明所揭示之化合物的不良副作用或毒性。本發明之化合物及其它劑可於伴隨性療法(concomitant therapy)或固定組合中共同投予。
於某些具體例中，該化合物可與抗阿茲海默氏劑、β-分泌酶抑制劑、膽鹼劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、M1異位劑、M1正向異位調節劑、包含布洛芬(ibuprofen)的NSAIDs、維生素E及抗類澱粉蛋白抗體聯合使用。於其它實施態樣中，本發明之化合物可與鎖定劑、安眠藥、抗焦慮藥物、抗精神性藥物(典型及非典型)、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕鎖定劑、褪黑激素促效劑及拮抗劑、褪黑激素劑、苯二氮平類藥物、巴比妥類藥物及5HT-2拮抗劑等等聯合使用，例如：阿地唑侖(adinazolam)、阿洛巴比妥(allobarbital)、螺旋萘哌酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、胺磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替唑侖(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、布塔巴比妥(butabarbital)、布塔比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、甜菜鹼氯醛(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯哌酮(cloperidone)、氯卓酸鉀(clorazepate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯乙雙酯(clorethate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、環丙西泮 (cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、環庚吡奎醇(dexclamol)、地西泮(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、艾司唑侖(estazolam)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、甲苄咪唑(etomidate)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟哌噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、膦西泮(fosazepam)、苯乙哌啶酮(glutethimide)、三氟氮平(halazepam)、氟哌啶醇(haloperidol)、羥嗪(hydroxyzine)、丙米嗪(imipramine)、鋰鹽(lithium)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、馬普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素、甲苯巴比妥(mephobarbital)、胺甲丙二酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索胺酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、奥沙西泮(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、鹽酸異丙嗪(promethazine)、異丙酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、喹硫平(quetiapine)、瑞氯西泮(reclazepam)、利培酮(risperidone)、咯來米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、替馬西泮(temazepam)、硫利達井(thioridazine)、胺碸噻噸(thiothixene)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、曲普帕坦 (trepipam)、三曲醯胺(tricetamide)、三氯磷(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美他嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、扎來普隆(zaleplon)、齊拉西酮(ziprasidone)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)和其鹽及其組合等等，或者，本發明之化合物可結合例如光照療法或電流刺激法的物理方法之使用進行投予。
於某些具體例中，該化合物可以與左旋多巴(具有或不具有選擇性腦外脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide))、例如比哌立登(biperiden)(視需要以其鹽酸鹽或乳酸鹽)和三己芬迪(trihexyphenidyl)(苯海索)(benzhexol)鹽酸鹽之抗膽鹼劑、例如安它卡朋(entacapone)之COMT抑制劑、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼性促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及例如阿侖替莫(alentemol)、溴麥角環肽(bromocriptine)、非諾多泮(fenoldopam)、麥角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)和普拉克索(pramipexole)之多巴胺受體促效劑。應理解的是，多巴胺促效劑可為藥學上可容許之鹽形式，例如氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。異硫脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。
於某些具體例中，本發明之化合物可與來自啡噻嗪(phenothiazine)、噻噸(thioxanthene)、雜環二苯并氮呯、苯丁酮、二苯基丁基哌啶及吲哚酮類之抗精神病藥。啡噻嗪之合適實例包括氯丙嗪、美索達嗪(mesoridazine)、硫利達嗪、乙醯奮乃靜(acetophenazine)、氟奮乃靜 (fluphenazine)、奮乃靜及三氟拉嗪。噻噸之合適實例包括氯普噻噸(chlorprothixene)及替沃噻噸之化合物組合使用。二苯并氮呯之實例為氯氮平。苯丁酮之實例為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶之實例為匹莫齊得(pimozide)。吲哚酮之實例為莫利多酮(molindolone)。其它抗精神病藥包括洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)及利培酮。應理解的是，當抗精神病藥與目的化合物組合使用時可為藥學上可容許之鹽形式，例如，鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸甲硫啶嗪、順丁烯二酸乙醯奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平及鹽酸嗎茚酮(molindone hydrochloride)。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齊得及利培酮通常以非鹽形式使用。因此，目的化合物可與乙醯奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、胺磺必利、苯海索、溴麥角環肽、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、二氮雜環庚烷、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴連同苄絲肼、左旋多巴連同卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、莫利多酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫齊得、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪(tetrabenazine)、三己芬迪、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮組合使用。
於某些具體例中，該化合物可以與抗憂鬱藥或抗焦慮藥聯合使用，包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括叔胺三環和仲胺三環)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽 -1受體拮抗劑、非典型抗憂鬱藥、苯二氮卓類、5-HT1A促效劑或拮抗劑、尤其是5-HT1A部分促效劑和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體劑包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪及曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林及普羅替林；氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及舍曲林；異羧吉得(isocarboxazid)、苯乙肼、反苯環丙胺及司來吉蘭(selegiline)；嗎氯貝胺(moclobemide)；凡拉發辛(venlafaxine)；度洛西汀(duloxetine)；阿瑞比坦(aprepitant)；安非他酮、鋰鹽、奈法唑酮、曲唑酮及維洛沙秦(viloxazine)；阿普唑侖、氯二氮平、氯硝西泮、氯卓酸鉀、地西泮、三氟氮平、勞拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮；丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone)及藥學上可容許之鹽。
於某些具體例中，該化合物可以與正構(orthosteric)蕈鹼類促效劑、蕈鹼類增強劑或膽鹼酯酶抑制劑共同投予。於某些具體例中，該化合物可以與GlyT1抑制劑等等共同投予，例如但不限於利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、氟西汀、普拉西泮、呫諾美林(xanomeline)、鋰鹽、苯巴比妥(phenobarbital)和其鹽及其組合。
於某些具體例中，用於預防及/或治療思覺失調症之其它藥物係選自典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥等等之至少一種藥物。
該典型抗精神病藥可包括，例如，氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利等等。
該非典型抗精神病藥可包括，例如，血清素-多巴胺拮抗劑、多重受體作用抗精神病藥(multi-acting receptor targeted antipsychotics)、多巴胺部分促效劑等等。
該血清素-多巴胺拮抗劑可包括，例如，利培酮、哌羅匹隆(perospirone)、齊拉西酮、布南色林(blonanserin)等等。
該多重受體作用抗精神病藥可包括，例如，奧氮平、喹硫平、氯氮平、魯拉西酮(lurasidone)等等。
該多巴胺部分促效劑可包括，例如，阿立哌唑、卡利拉嗪(cariprazine)等等。
於某些具體例中，用於預防及/或治療憂鬱症之其它藥物選自苯二氮平抗焦慮藥物、噻吩并二氮平抗焦慮藥物、非苯二氮平抗焦慮藥物、神經激肽-1(NK-1)拮抗劑、三環抗憂鬱劑、四環抗憂鬱劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、三唑吡啶抗憂鬱劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和特異性血清基能抗憂鬱劑(NaSSA)、去甲腎上腺素及多巴胺去抑制藥物(NDDI)及選擇性血清素再攝取增強劑(SSRE)等等之至少一種藥物。
該苯二氮平抗焦慮藥物可包括例如，阿普唑侖、奥沙西泮、奧沙唑侖(oxazolam)、氯噁唑侖(cloxazolam)、二鉀氯氮(clorazepate dipotassium)、氯二氮平、地西泮、托非索泮(tofisopam)、三唑侖、環丙西泮、氟地西泮(fludiazepam)、氟他唑侖(flutazolam)、氟托西泮 (flutoprazepam)、溴西泮(bromazepam)、美沙唑侖(mexazolam)、美達西泮(medazepam)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)勞拉西泮等等。
該噻吩并二氮平抗焦慮藥物可包括例如依替唑侖(etizolam)、氯噻西泮(clotiazepam)等等。
該非苯二氮平抗焦慮藥物可包括例如，檸檬酸坦度螺酮(tandospirone)、鹽酸羥嗪等等。
該神經激肽-1(NK-1)拮抗劑可包括例如，阿瑞吡坦(aprepitant)、福沙吡坦葡甲胺(fosaprepitant meglumine)等等。
該三環抗憂鬱劑可包括例如，鹽酸阿米替林、鹽酸丙米嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸度硫平(dosulepin)、鹽酸去甲替林、鹽酸勞福咪嗪(lofepramine)、馬來酸曲米帕明、阿莫沙平等等。
該四環抗憂鬱劑可包括例如，鹽酸馬普替林、鹽酸米安色林(mianserin)、馬來酸司普替林(setiptiline)。
該單胺氧化酶(MAO)抑制劑可包括例如鹽酸沙夫嗪(safrazine)等等。
該三唑吡啶抗憂鬱劑可包括例如，鹽酸曲唑酮等等。
該血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)可包括例如，鹽酸米那普崙(milnacipran)、鹽酸文拉法辛、鹽酸度洛西汀等等。
該選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)可包括例如，馬來酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、鹽酸氟西汀、鹽酸西塔洛蘭(citalopram)、鹽酸舍曲林、草酸依地普侖(escitalopram oxalate)等等。
該血清素再攝取抑制劑可包括例如，鹽酸曲唑酮等等。
該去甲腎上腺素和特異性血清基能抗憂鬱劑(NaSSA)可包括例如，米氮平(mirtazapine)等等。
該去甲腎上腺素及多巴胺去抑制藥物(NDDI)可包括例如，阿戈美拉汀(agomelatine)等等。
該選擇性血清素再攝取增強劑(SSRE)可包括例如，噻奈普汀(tianeptine)等等。
於某些具體例中，用於預防及/或治療心房纖維顫動之其它藥物係選自乙種腎上腺阻斷劑(β-blocker)、地高辛(digoxin)等等之至少一種藥物。
於某些具體例中，用於預防及/或治療疼痛之其它藥物係選自乙醯胺基酚(acetaminophen)、非類固醇系抗炎藥、類鴉片藥、抗憂鬱劑、抗癲癇藥、N-甲基-D-天冬胺酸拮抗藥、肌肉鬆弛藥、抗心律不整藥、類固醇藥及雙膦酸鹽藥等等之至少一種藥物。
該乙種腎上腺阻斷劑可包括例如，鹽酸阿普洛爾(alprenolol)、鹽酸布拉洛爾(bupranolol)、鹽酸布非洛爾(bufetolol)、鹽酸氧稀洛爾(oxprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、富馬酸比索洛爾(bisoprolol)、鹽酸倍他洛爾(betaxolol)、鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)、琥珀酸美脫普洛(metoprolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol)、鹽酸醋丁洛爾(acebutolol)、鹽酸塞利洛爾(celiprolol)、尼普地洛(nipradilol)、鹽酸替利洛爾(tilisolol)、納多洛爾(nadolol)、鹽酸普萘洛爾(propranolol)、鹽酸茚諾洛爾(indenolol)、鹽酸卡替洛爾(carteolol)、吲哚洛爾(pindolol)、鹽酸布尼洛爾 (bunitrolol)、鹽酸蘭地歐洛(landiolol)、鹽酸艾司洛爾(esmolol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol)、卡維地洛(carvedilol)、馬來酸嗟嗎洛爾(timolol)等等。
該抗心律不整藥可包括例如，利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)等等。
該非類固醇系抗炎藥可包括例如，沙夫嗪(safrazine)、水楊酸鈉、阿斯匹靈(aspirin)、如含有阿斯匹靈-二鋁酸鹽者之阿斯匹靈製劑、二氟苯水楊酸(diflunisal)、吲哚美辛(indomethacin)、三氟乙硫酯(suprofen)、烏芬那酯(ufenamate)、二甲基異丙基薁、丁苯羥酸(bufexamac)、聯苯乙酸(felbinac)、待克菲那(diclofenac)、托美汀鈉(tolmetin sodium)、奇諾力(clinoril)、芬布芬(fenbufen)、萘布美酮(nabumetone)、丙谷美辛(proglumetacin)、吲哚美辛法呢酯(indomethacin farnesyl)、阿西美辛(acemetacin)、馬來酸丙谷美辛(proglumetacin)、胺芬酸鈉(amfenac sodium)、莫苯唑酸(mofezolac)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)、那普洛仙(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)、酮洛芬(ketoprofen)、菲諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、噻洛芬(tiaprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、普拉諾洛芬(pranoprofen)、洛索洛芬鈉(loxoprofens sodium)、阿明諾洛芬(alminoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲芬那酸鋁(mefenamic acid aluminum)、托芬那酸(tolfenamic acid)、夫洛非寧(floctafenine)、酮基保泰松(ketophenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、匹洛昔康(piroxicam)、特諾昔康(tenoxicam)、安匹洛昔康(ampiroxicam)、那吧格魯 (napageln)軟膏、依匹唑(epirizole)、鹽酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)、鹽酸替諾立定(tinoridine hydrochloride)、依莫法宗(emorfazone)、蘇爾匹林(sulpyrin)、米格來寧(migrenin)、散利痛(saridon)、協德斯G(sedes G)、阿米匹羅-N(amipylo-N)、索魯朋(sorbon)、匹林系感冒藥、乙醯胺基酚(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、甲磺二甲替嗪(dimetotiazine mesilate)、美洛昔康(meloxicam)、塞來可昔布(celecoxib)、羅菲可昔布(rofecoxib)、伐迪可昔布(valdecoxib)、含西美曲特(simetride)製劑及非匹林系感冒藥等。
該類鴉片藥可包括例如，可待因(codeine)、吩坦尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(mepethidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、丙氧芬(propoxyphene)等等。
該抗憂鬱藥可包括例如，三環抗憂鬱劑(如，鹽酸丙米嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸度硫平、鹽酸去甲替林、鹽酸勞福咪嗪、馬來酸曲米帕明、阿莫沙平)、四環抗憂鬱劑(如，鹽酸馬普替林、鹽酸米安色林、馬來酸司普替林)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(如，鹽酸沙夫嗪)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)(如，鹽酸米那普崙(milnacipran)、鹽酸文拉法辛)、選擇性血清素再攝取抑制劑(如，馬來酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀)、血清素再攝取抑制劑(如，鹽酸曲唑酮)等等。
該抗癲癇藥可包括例如，苯巴比妥、普利德敏(puridomin)、苯妥英(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、唑尼沙胺(zonisamide)、硝基安定(nitrazepam)、氯硝西泮、卡巴吖呯(carbamazepine)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、磺斯安(sulthiame)、加巴潘汀(gabapentin)、前喀巴林(pregabalin)等。
該N-甲基-D-天冬胺酸拮抗藥可包括例如，鹽酸愷他命(ketamine)、鹽酸金剛烷胺(amantadine HCl)、鹽酸美金剛(memantine HCl)、右旋美沙酚(dextromethorphan)及美沙冬(methadone)等等。
該肌肉鬆弛藥可包括例如，琥珀醯膽鹼(succinylcholine)、丁二醯膽鹼(suxamethonium)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、潘庫溴銨(pancuronium bromide)及丹曲林鈉(dantrolene Sodium)等等。
類固醇藥作為外用藥可列舉例如氯倍他松丙酸酯(clobetasol propionate)、雙氟拉松乙酸酯(diflorasone acetate)、氟欣諾能(fluocinonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、倍他米松丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、倍他米松戊酸酯(betamethasone valerate)、二氟潑尼酯(difluprednate)、布地奈德(budesonide)、二氟可托龍戊酸酯(diflucortolone valerate)、安席奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松丙酸酯(dexamethasone propionate)、地塞米松戊酸酯(dexamethasone valerate)、地塞米松乙酸酯(dexamethasone acetate)、氫化可的松乙酸酯(hydrocortisone acetate)、氫化可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)、氫化可的松丁酸丙酸酯(hydrocortisone butyrate propionate)、德普羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、氫化潑尼松戊酸乙酸酯(prednisolone valerate acetate)、丙酮化氟席奈德(fluocinolone acetonide)、貝可米松丙酸酯(beclomethasone propionate)、去炎松縮丙酮(triamcinolone acetonide)、氟米松二甲基乙酸酯(flumethasone pivalate)、丙烯米松丙酸酯(alclomethasone propionate)、氯貝松丁酸酯(clobethasone butyrate)、氫化潑尼松(prednisolone)、倍氯米松丙酸酯(beclomethasone propionate)及氟羥可泰(fludroxycortide)等等。
該雙膦酸鹽藥可列舉例如依替膦酸(etidronate)、帕米膦酸(pamidronate)、阿侖膦酸(alendronate)、利塞膦酸(risedronate)、唑來膦酸(zoledronate)及米諾膦酸(minodronate)等。
投予模式
預防及/或治療的方法可包括投予多種模式之本發明所揭示的組合物。投予模式可包括錠劑、藥丸、糖衣錠、硬和軟膠囊、顆粒、小丸、水性、脂質、油性或其它溶液、如水中油乳液之乳狀液、脂質體、水或油性懸浮液、糖漿、酏劑、固體乳液、固體分散體或可分散粉末。為製備口服的醫藥組成物，可以將試劑與一般已知和所使用的助劑和賦形劑混合，例如阿拉伯膠、滑石粉、澱粉、醣類(例如甘露糖、甲基纖維素、乳糖)、明膠、界面活性劑、硬脂酸鎂、水性或非水性溶劑、石蠟衍生物、交聯劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑、調味劑(例如，芳香油)、溶解度增強劑(例如，苯甲酸苄酯或苯甲醇)或生物利用性增強劑(例如，Gelucire.TM.)。於醫藥組成物中，試劑也可以分散在微粒中，例如，奈米顆粒組成物。
對於腸胃外給藥，可將試劑溶解或懸浮在生理上可接受的稀釋劑中，例如，水、緩衝液、具有或不具有助溶劑的油、界面活性劑、分散劑或乳化劑。作為油，例如但不限於，可以使用橄欖油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般而言，對於腸胃外給藥，試劑可以 為水性、脂質、油性或其它種類的溶液或懸浮液的形式，或者甚至是脂質體或奈米懸浮液的形式進行投予。
本發明中所用之術語「腸胃外」係指靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸液。
本發明之化合物具有低毒性，並因此可安全地用作藥物。
套組
於一態樣中，本發明係提供一種套組，包括至少一種本發明揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽，以及下列一或多者：
(a)至少一種已知降低TREK1活性之製劑；
(b)至少一種已知降低TREK2活性之製劑；
(c)至少一種已知預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的製劑；
(d)預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的指令；以及
(e)投予與認知行為治療有關之化合物的指令。
於一態樣中，本發明係提供一種套組，包括至少一種本發明揭示之化合物或其藥學上可容許之鹽，以及下列一或多者：
(a)至少一種已知增加TREK1活性之製劑；
(b)至少一種已知增加TREK2活性之製劑；
(c)至少一種已知預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之活性有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的製劑；以及
(d)預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之通道活性有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的指令。
於某些具體例中，至少一種本發明揭示之化合物及至少一種製劑係共同配製的。於某些具體例中，至少一種本發明揭示之化合物及至少一種製劑係共同包裝的。該套組亦可包括化合物及/或與其他組成共同包裝、共同配製及/或共同運送之產品。舉例而言，藥物製造商、藥物經銷商、醫師、藥房或藥師可提供一種套組，包含本發明揭示之化合物及/或產品及用於遞送至患者之另一組成。
本發明揭示之套組可以與本發明揭示的使用方法結合使用。該套組可包括訊息、指令或兩者，該套組之使用可於哺乳動物(尤其是人)的病況提供預防及/或治療。訊息和指令可以為文字、圖片或兩者皆有的形式。另外或替代地，該套組可包括化合物、組成物或兩者，以及關於化合物或組成物的使用方法的訊息、指令或兩者，較佳係對預防及/或治療哺乳動物(例如人)中的病況有益。
參考以下實施例將更好地理解本發明的化合物和方法，這些實施例僅是舉例說明，而非對本發明範圍的限制。
[實施例]
所有的NMR光譜係以400MHz之AMX Bruker核磁共振光譜儀進行記錄。1H化學位移係以氘化溶劑作為內標準，以ppm低場區的 δ值進行報告。數據係如下所述進行報告：化學位移、重複度(s=單峰，bs=寬峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙重雙峰，m=多重峰，ABq=二重峰)、耦合常數、積分值。
LCMS分析條件係如下所述。除非另外說明，否則實施例中之MS數據係藉由逆相LCMS方法(1)進行測量的。
逆相LCMS(1)：
逆相LCMS分析係使用Agilent 1200系統進行測量，其係由具有脫氣裝置之二元泵、高性能自動注射器、恆溫管柱箱、C18色譜管柱、二極管陣列檢測器(DAD)和具有下列參數之Agilent 6150 MSD所組成。梯度條件係為1.4分鐘內使用5%至95%的乙腈和0.1%之TFA的水相。於Waters Acquity UPLC BEH C18管柱(1.7μm，1.0 x 50mm)中以0.5mL/min的速度分離樣品，管柱和溶劑之溫度係維持於55℃。DAD係設置為自190掃描到300nm，且使用的訊號係分別為220nm和254nm(均具有4nm的帶寬)。MS檢測器係配置為有電噴灑離子源，並以0.13週期/秒、0.2AMU的步長和0.008分鐘的峰寬，藉由從140到700AMU進行掃描以獲取低解析度質譜。乾燥氣體流量係設置為300℃每分鐘13升，霧化器之壓力係設置為30psi。毛細管針之電壓係設定為3000V，加速電壓係設定為100V。使用Agilent化學工作站和Analytical Studio Reviewer軟體進行數據收集。
逆相LMCS(2)
逆相LCMS分析係以具有ESI源的SHIMADZU LC20-MS2010獲得的。MS參數係如下所述：流動相：水溶液(溶劑A)中之1.5mL/4L的TFA 和乙腈(溶劑B)中之0.75mL/4L的TFA，於0.7分鐘內使用5%-95%(溶劑B)的梯度溶析，並以1.5ml/min的流速在95%保持0.4分鐘；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20*2.0mm；波長：UV 220nm，254nm，215nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。
逆相LMCS(3)
逆相LCMS分析係以具有ESI源的SHIMADZU LCMS2020獲得的。MS參數係如下所述：流動相：水(溶劑A)中之0.1%的TFA和乙腈(溶劑B)中之0.1%的TFA，使用5%(溶劑B)之溶析液維持0.1分鐘，於1.1分鐘內使用5%-95%(溶劑B)的梯度溶析，並以1.0ml/min的流速在95%保持0.4分鐘；管柱：YMC Triart C18 Φ2.0mm*L30mm；波長：UV 220nm，254nm；管柱溫度：30℃；偵測器MS，ELSD；MS離子化：ESI。
於以下實施例的描述中所用之縮寫為：IPA為異丙醇；AcOH為乙酸；BOP為六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲胺基)磷；DBU為1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯；DCE為1,2-二氯乙烷；DCM為二氯甲烷；DIEA為N,N-二異丙基乙胺；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲基亞碸；EtOAc或EA為乙酸乙酯；HATU為1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽；NMP為N-甲基-2-吡咯啶酮；MW為微波(指微波反應器)；PyClU為1-(氯-1-吡咯啶基亞甲基)吡咯啶鎓六氟磷酸鹽；PE為石油醚；RBF為圓底燒瓶；RT或rt為室溫。
中間產物：
Figure 109136897-A0202-12-0174-486
5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-胺(B1)：於微波玻璃瓶中加入5-碘基-2-胺基-3-甲吡啶(2000mg,8.55mmol)、N,N-二異丙基乙胺(10.42L，59.82mmol)、反-二氯雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(602mg,0.85mmol)、碘化銅(I)(163mg,0.85mmol)及4-氟苯乙炔(2.94mL，25.64mmol)。將玻璃瓶加蓋，抽真空並以N2(3x)進行吹掃，之後以DMF(2mL)進行稀釋。將混合物在微波中加熱至60℃ 2小時。對反應確認的產物進行LCMS分析後，藉由矽藻土墊過濾樣品，並以(3：1)CHCl3：IPA進行沖洗。藉由正相管柱層析進行濃縮及純化(梯度：己烷中的0至80%的EtOAc)以得到(B1)(1564mg,81%之產率)。ES-MS[M+1]+：227.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=1.3Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.41(d,J=0.7Hz,1H),7.03(m,2H),4.58(s,2H),2.13(s,3H).
Figure 109136897-A0202-12-0174-487
3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-胺(B2)：化合物B2係如化合物B1之相似方法進行製備，得到標題化合物B2(1807mg,68%之產率)。ES-MS [M+1]+：209.4，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.03(m,3H),4.76(s,2H),2.14(s,3H).
Figure 109136897-A0202-12-0175-488
3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-胺(B3)：化合物B3係如化合物B1之相似方法進行製備，得到標題化合物B3(26.0mg,97%之產率)。ES-MS[M+1]+：213.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.36-7.33(m,4H),4.76(s,2H).
Figure 109136897-A0202-12-0175-505
3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺(B4)：5-碘基-2-胺基-3-甲吡啶(100mg,0.43mmol)、4-(三氟甲基)苯硼酸(162mg,0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM加成物(35mg,0.04mmol)及Cs2CO3(308mg,0.94mmol)在二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中加熱至85℃ 3小時。加熱以移除溶液，並以水進行稀釋。稀釋液係使用EtOAc萃取2×25mL，並以水2×50mL洗滌。藉由正向快速管柱層析(梯度：DCM溶液中的0至10%之MeOH)對萃取物進行濃縮及純化。合併含有產物的分液並濃縮以產生(中間產物B4)(108mg,99%之產率)。ES-MS[M+1]+：253.4。
Figure 109136897-A0202-12-0176-148
3-氟-5-(噻吩-2-基乙炔基)吡啶-2-胺(B5)：化合物B5係如化合物B1之相似方法進行製備，得到標題化合物B5(1096mg,100%之產率)。ES-MS[M+1]+：219.2，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 7.97(dd,J=1.5,1.5Hz,1H),7.63(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.54(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),7.35(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),7.10(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),6.76(s,2H).
方案1
Figure 109136897-A0202-12-0176-149
1-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C1)：將1-三級丁氧基羰基-4-溴哌啶(2000mg,7.57mmol)、甲基-4-氯吡唑-3-羧酸鹽(527mg,3.3mmol)和碳酸鉀(885mg,6.31mmol)加入DMF(5mL)中，並加熱混合物之100℃。於6小時之後，加入氫氧化鈉(667mg,16.3mmol)及水(2.5mL)至該混合物中。於100℃額外1小時之後，將反應自熱源移除。於室溫下，以水稀釋該混合物，之後滴加2mol/L之HCL直到pH值=4至5。以CHCl3：IPA(3：1，3x)萃取混合物後，於真空中濃縮所收集的 有機層，之後藉由逆相HPLC(梯度：於水中25至65%之MeCN(w/0.1%之TFA))進行純化。濃縮所欲分液以得到呈乳白色(off-white)固體的C1，其後續以TFA鹽的形式進行(904mg,2步驟之產率為36%)。ES-MS[M+Na]+：352.3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(s,1H),5.26-5.15(m,1H),4.26(br d,J=12.9Hz,2H),2.97-2.83(m,2H),2.08(dddd,J=13.1,12.2,11.9,4.2Hz,2H),2.01-1.93(m,2H),1.47(s,9H).
方案2
Figure 109136897-A0202-12-0177-150
4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-羧酸三級丁酯(328)：於室溫加入DCE(21.3mL)至C1(3500mg,10.6mmol)、中間產物B2(3315mg,15.9mmol)、PyClU(7061mg,21.2mmol)及哌啶(8.6mg,106.1mmol)之混合物中。於17小時之後，於真空中濃縮反應混合物，並藉由逆相HPLC(梯度：水中60至95%之MeCN(w/0.1%之TFA))進行純化，以得到呈棕褐色固體之328，其後續以TFA鹽形式進行(2230mg,33%之產率)。ES-MS[M+1]+：520.0,LCMS停留時間：1.21分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.98(s,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,3H),4.70-4.59(m,1H),4.04(d,J=12.0Hz,2H),3.0-2.76(m,2H),2.29(s,3H),2.03-1.80(m,4H),1.41(s,9H)
方案3
Figure 109136897-A0202-12-0178-151
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(5)：於室溫加入DCM：TFA(1：1，10mL)至328之TFA鹽中。於1小時之後，於真空中濃縮混合物以得到棕褐色固體。ES-MS[M+1]+：420.4。將所得之粗胺溶解於DMF(36mL)中，並加入DIEA(18.9mL，108mmol)。加入乙酸(2.1mL，36.2mmol)及HATU(6050mg,15.9mmol)至混合物中。於30分鐘之後，於真空中濃縮混合物，並藉由逆相HPLC(梯度：於水中50至90%之MeCN(w/0.05%之NH4OH))進行純化。濃縮所欲分液以得到呈乳白色固體之5(2787mg,2步驟之產率為91%)。ES-MS[M+1]+：462.0，LCMS停留時間：1.07分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 10.99(s,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),7.95(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,3H),4.77-4.66(m,1H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),3.92(d,J=13.6Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.29(s,3H),2.03(s,3H),2.03-1.94(m,3H),1.82(dddd,J=12.8,12.2,12.1,4.3Hz,1H).
方案4
Figure 109136897-A0202-12-0179-152
4-(4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(255)：於60℃攪拌DCE(12.0mL)中之C1(1200mg,3.64mmol)、中間產物B3(1004mg,4.73mmol)、PyClU(2421mg,7.28mmol)及吡啶(3.0mL，37.1mmol)之混合物。於1小時之後，濃縮混合物並於殘留物中加入DMF(6.0mL)、水(1.0mL)及NaOH(1000mg,24.4mmol)。將該混合物加熱至60℃30分鐘。於移除熱源之後，以水稀釋該混合物並以2mol/L之HCL進行中和，直到pH值=4至5。以CHCl3：IPA(3：1，3x)萃取混合物。於真空中濃縮收集的有機層，並藉由逆相HPLC(梯度：水中60至95%之MeCN(w/0.05%之NH4OH))進行純化，以得到呈棕褐色固體之255，其後續以TFA鹽形式進行(2004mg,43%之產率)。ES-MS[M+Na]+：546.4，LCMS停留時間：1.21分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.50(s,1H),8.51(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),8.28(s,1H),8.08(dd,J=10.4,1.8Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,3H),4.49-4.39(m,1H),4.05(d,J=12.5Hz,2H),3.04-2.82(br s,2H),2.05(dd,J=12.3,2.6Hz,2H),1.87(dddd,12.9,12.2,12.0,4.1Hz,2H),1.42(s,9H)
方案5
Figure 109136897-A0202-12-0180-153
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(6)：於255之TFA鹽中加入DCM：TFA(1：1，40mL)。於室溫下1小時後，於真空中濃縮反應混合物，並以二乙基醚(5914.7mg,11.0mmol)洗滌以得到棕褐色固體。ES-MS[M+1]+：424.0。將所得之粗胺溶解於DMF(55.0mL)中，並加入DIEA(28.8mL，165.3mmol)。攪拌混合物5分鐘，並加入乙酸(3.2mL，55.9mmol)及HATU(9198mg,24.2mmol)。攪拌混合物30分鐘。於混合物中加入NH4OH(5mL)並攪拌1小時。於真空中濃縮樣品，並藉由逆相HPLC(梯度：水中60至95%之MeCN(w/0.05%之NH4OH))進行純化。濃縮所欲之分液以得到呈白色固體之6(3300mg，兩步驟為82%)。ES-MS[M+1]+：466.3，LCMS停留時間：1.08分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.33(s,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.12(dd,J=10.6,1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.50-7.45(m,3H),4.78-4.66(m,1H),4.46(d,J=13.6Hz,1H),3.91(dd,J=13.7,2.2Hz,1H),3.22-3.12(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.03(s,3H),2.02-1.92(m,3H),1.80(dddd,12.8,12.7,12.0,4.4Hz,1H).
方案6
Figure 109136897-A0202-12-0181-154
4-(4-氯-5-((5-((4-氟苯基)乙炔基)3-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(D1)：於玻璃瓶中加入中間產物B1、1-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C1)、吡啶、PyClU(2118mg,6.37mmol)及DCM(10mL)。加熱反應混合物至50℃。於1小時之後，LCMS指出產物形成及不想要之副產物。濃縮混合物並於殘留物中加入NaOH(583mg,14.2mmol)、DMF(1.5mL)及H2O(0.58mL)。將溶液加熱至60℃。於1小時之後，LCMS指出沒有不想要之副產物。以H2O稀釋反應混合物，並滴加1mol/L之HCL，直到pH值=7。以DCM(3x)萃取該混合物之後，過濾所收集之有機層，並藉由逆相HPLC(梯度：水中40至100%之MeCN(水中之0.1%之TFA))進行濃縮及純化。以飽和NaHCO3水溶液中和所欲之產物，並以CM(3x)萃取該混合物，之後濃縮收集之有機層，以得到(D1)(552mg,48%之產率)。ES-MS[M+1]+：538.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),7.74(dd,J=2.0,0.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.10-7.04(m,2H),5.35(tt,J=11.2,4.3Hz,1H),4.24(br s,2H),2.85(br s,2H),2.36(s,3H),2.14-1.99(m,4H),1.46(s,9H).
方案7
Figure 109136897-A0202-12-0182-155
4-氯-N-[3-甲基-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙醯基)-4-哌啶基]吡唑-3-羧醯胺(E1)：於DCM(1.2mL)中之4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-羧酸三級丁酯(328)(120mg,0.19mmol)的溶液加入三氟乙酸(370mg,3.26mmol)。於室溫下1小時後，濃縮該溶液以得到4-氯-N-[3-甲基-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙醯基)-4-哌啶基]吡唑-3-羧醯胺(E1)。於室溫，於THF中的(E1)(20mg,0.04mmol)和N,N-二異丙基乙胺(24mg,0.19mmol)之溶液中加入三氟乙酸酐(12mg,0.06mmol)。於16小時之後，藉由逆相HPLC(梯度：水中60至95%之MeCN(w/0.05%之NH4OH))進行 純化，得到(268)(12mg,62%之產率)。ES-MS[M+1]+：516.3。LCMS停留時間：1.08分鐘。
方案8
Figure 109136897-A0202-12-0183-156
1-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C2)：將DMF(10mL)中之3-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1402mg,5.6mmol)、4-氯吡唑-3-羧酸甲酯(750mg,4.7mmol)及碳酸鉀(786mg,5.6mmol)之混合物加熱至100℃。6小時之後，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以水及鹽水進行洗滌，接著以二氯甲烷(3x)進行萃取。以硫酸鈉乾燥所收集之有機層，並於真空中過濾及濃縮。藉由正相管柱層析純化粗產物(梯度：己烷中之0至20%的EtOAc)，以提供呈無色非晶型固體之所欲酯類中間產物(912mg,59%之產率)。將酯類中間產物溶解於THF(2mL)中，並加入2mol/L之氫氧化鈉(2mL)。將混合物加熱至50℃。3小時之後，以水稀釋混合物，並藉由滴加2mol/L之HCL以調整溶液之pH值至約3。以二氯甲烷(3x)萃取反應混合物之後，於真空中濃縮所收集之有機層，以得到呈乳白色固體的C2純產物(872mg,2步驟之產率為59%)。ES-MS[M-tBu]+：260.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),4.75(m, 2H),4.03(dd,J=8.6,8.6Hz,2H),3.82(dd，J=9.1,5.5Hz,2H),3.13(m,1H),1.44(s,9H).
方案9
Figure 109136897-A0202-12-0184-157
3-((4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(D2)：DCE(21.3mL)中的C2(750mg,2.4mmol)、B2(742mg,3.6mmol)、PyClU(1580mg,4.8mmol)及吡啶(1.9mL，24.2mmol)之混合物係於60℃攪拌16小時。於真空中濃縮樣品，並藉由逆相HPLC進行純化(梯度：水中60至95%MeCN(w/0.05%之NH4OH))。將所欲分液濃縮，以得到呈棕褐色固體之D2(456mg,38%之產率)。ES-MS[M+1]+：506.2,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),8.43(br.s,1H),7.69(m,1H),7.51-7.46(m,3H),7.33-7.28(m,3H),4.74(d,J=7.4Hz,2H),3.92(dd,J=8.6,8.6Hz,2H),3.77-3.71(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),3.15-3.04(m,1H),2.29(s,3H，1.37(s,9H).
方案10
Figure 109136897-A0202-12-0185-158
1-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(135)：將DCM：TFA(4mL；1：1)加入D2(187mg,0.37mmol)中。於室溫1小時後，於真空中濃縮混合物，以飽和碳酸氫鈉洗滌，並以DCM(3x)進行萃取。於真空中濃縮所收集的有機層，得到粗胺。ES-MS[M+1]+：406.2。將所得之粗胺(150mg,0.37mmol)溶解於DMF(3.5mL)中，並加入DIEA(0.14mL，0.81mmol)。5分鐘後，向混合物中加入乙酸(2.5μL，0.44mmol)和HATU(168.6mg,0.44mmol)。於額外30分鐘後，將樣品真空濃縮，然後藉由逆相HPLC進行純化(梯度：水中50至90%之MeCN(w/0.05%之NH4OH))。濃縮所需的分液，得到呈乳白色非晶型固體之135(100.9mg,2步驟之產率為60%)。ES-MS[M+1]+：448.2，LCMS停留時間：0.97分鐘，1H NMR(400MHz,(CDCl3)δ.8.65(s,1H),8.48(s,1H),7.74(m,1H),7.55-7.51(m,3H),7.37-7.33(m,3H),4.88-4.74(m,2H),4.14(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),4.09-4.00(m,2H),3.81(dd,J=10.1,5.5Hz,1H),3.22(m,1H),2.34(s,3H，1.83(s,3H).
方案11
Figure 109136897-A0202-12-0186-159
1-((1-三級丁氧基羰基)吡咯-3-基)甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C3)：3-(溴甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(329mg,1.2mmol)、4-氯吡唑-3-羧酸甲酯(100mg,0.6mmol)和碳酸鉀(175mg,1.2mmol)的混合物在DMF(2mL)中加熱至100℃。6小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，然後用二氯甲烷萃取(3x)。收集的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相管柱柱層析(梯度：己烷中的0至20%之EtOAc)純化粗產物，以提供呈無色非晶型固體之酯類中間產物(84mg,39%之產率)。將酯類中間產物溶解在THF(2mL)中，並添加2mol/L之氫氧化鈉(2mL)。在50℃經2小時後，將混合物用水稀釋，並滴加2mol/L之HCl至pH=3。以二氯甲烷萃取反應混合物(3x)，並將收集的有機層真空濃縮，得到呈乳白色固體之C3(80mg,2步驟之產率為39%)。ES-MS[M-tBu]+：274.0，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(br.s,1H),7.44(m,1H),4.59(m,1H),4.44(m,1H),3.52-3.32(m,2H),3.25(m,1H),3.08(m,1H),2.70(m,1H),1.83(m,1H),1.62(m,1H),1.39(s,9H).
方案12
Figure 109136897-A0202-12-0187-160
3-((4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯-1-羧酸三級丁酯(D3)：在60℃攪拌在DCE(1.5mL)中之中間產物B3(25mg,0.08mmol)、C3(57mg,0.27mmol)、PyClU(50mg,0.15mmol)和吡啶(0.06mL，0.15mmol)的混合物2小時。將樣品真空濃縮，之後藉由逆相HPLC(梯度：在水中的40至95%之MeCN(w/0.05%NH4OH))進行純化。濃縮所需分液，得到淺黃色油狀的D3(28mg,71%之產率)。ES-MS[M+1]+：524.0，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(br.s,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H),7.58(dd,J=10.3,1.5Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.36-7.30(m,3H),4.69-4.54(m,2H),3.50-3.36(m,2H),3.24(m,1H),3.09(m,1H)1.86(m,1H),1.63(m,1H),1.39(s,9H).
方案13
Figure 109136897-A0202-12-0187-161
1-((1-乙醯基吡咯-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(44)：於D3(11mg,0.03mmol)中添加DCM：TFA(1：1；2mL)。在室溫經1小時後，將反應混合物真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗滌，並以DCM萃取(3x)。將合併的有機層真空濃縮，得到粗胺。ES-MS[M+1]+：424.0。將所得的粗胺(10mg,0.02mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，並添加DIEA(8.8μL，0.05mmol)。5分鐘後，向混合物中加入乙酸(1.5μL，0.03mmol)和HATU(10.5mg,0.03mmol)。於額外30分鐘後，將混合物真空濃縮，然後藉由逆相HPLC(梯度：水中35至90%之MeCN(w/0.05%NH4OH))純化。濃縮所需分液，得到呈乳白色非晶型固體之44(7.6mg,2步驟之產率為65%)ES-MS[M+1]+：466.2，LCMS停留時間：1.18分鐘，1H NMR(400MHz,(CDCl3)δ 8.89(br.s,1H),8.42(s,1H),7.60(ddd,J=10.2,3.3,1.8Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),7.37-7.32(m,3H),4.70(ddd,J=13.4,9.8,6.5Hz,1H),4.57(dt,J=13.4,7.5Hz,1H),3.66-3.49(m,2H),3.48-3.30(m,2H),3.29-3.18(m,1H),2.93-2.80(m,1H),1.98(m,3H),1.83-1.70(m,1H).
方案14
Figure 109136897-A0202-12-0188-162
3-((4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟氮雜丁環-1-羧酸三級丁酯(D4)：3-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1402mg,5.6mmol)、4-氯吡唑-3-羧酸甲酯(750mg,4.7mmol)和碳酸鉀(786mg,5.6mmol)的混合物將其在DMF(10mL)中的溶液在100℃攪拌6小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以水和鹽水洗滌，之後使用二氯甲烷萃取(2x)。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並於真空中移除。藉由矽膠層析純化粗產物，使用100：0至80：20的己烷：乙酸乙酯洗脫以得到呈無色非晶型固體之純的酯類中間產物(912mg)。將酯類中間產物溶解在THF(2mL)和2mol/L之氫氧化鈉(2mL)中，之後在50℃攪拌2小時。反應完成後，於真空中去除部分溶劑，並用水稀釋混合物。藉由緩慢加入2mol/L之HCl將溶液的pH值調整至約3，之後用二氯甲烷萃取產物。將有機物真空濃縮，得到C4(872mg,2步驟之產率為59%)。ES-MS[M-tBu]+：278.2，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 7.81(s,1H),5.07(d,J=20.5Hz,2H，4.20(dd,J=19.7,10.7Hz,2H),3.89(dd,J=21.5,10.4Hz,2H),1.39(s,9H).
化合物D4係以類似化合物328之方法進行製備，以得到標題化合物(D4)(128mg,41%之產率)。ES-MS[M+1]+：524.4。
方案15
Figure 109136897-A0202-12-0190-163
1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(215)：化合物215係以類似於化合物5之方法進行製備，以得到標題化合物(215)(68mg,60%之產率)。ES-MS[M+H]+：466.3，LCMS停留時間：1.14分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.49(s,1H),7.76(d,J=1.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.38-7.37(m,3H),5.25(dd,J=14.9,14.9Hz,1H),5.06(dd,J=21.3,14.6Hz,1H),4.48(dd,J=17.7,10.1Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),4.12(dd,J=21.4,11.5Hz,1H),2.35(s,3H),1.90(s,3H).
方案16
Figure 109136897-A0202-12-0190-164
3-((4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(D5)：於DCE(2.5mL)中之PyClU(223mg,0.67mmol)、3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B3(107mg, 0.50mmol)和2-[(1-三級丁氧基羰基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)甲基]-4-氯-吡唑-3-羧酸C4(150mg,0.34mmol)的混合物中加入吡啶(0.30mL，3.43mmol)。在60℃經17小時後，將混合物冷卻至室溫並將NH4OH(0.5mL，12.8mmol)加入到溶液中。在室溫經1小時後，將溶液在減壓下濃縮。將所得殘留物溶解在DMSO中，並藉由逆相HPLC(梯度：於水中60至95%之MeCN(w/0.1%之TFA))純化所欲產物。合併具有所需產物的分液並濃縮，得到呈棕褐色固體之標題化合物D5，其後續以TFA鹽的形式進行(113mg,53%之產率)。ES-MS[M+H]+：528.3，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO)δ 11.3(br s,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.11(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.43(m,3H),4.88(d,J=21.5Hz,2H),4.20(dd,J=19.4,10.3Hz,2H),3.88(dd,J=21.2,10.4Hz,2H),1.38(s,9H).
方案16-1
Figure 109136897-A0202-12-0191-165
1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(140)：於3-((4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯D5之溶液；加入DCM(1mL)中的2,2,2-三氟乙酸鹽(83mg,0.13mmol)。 在室溫經1小時後，於減壓下濃縮溶液。於DMF(1mL)中稀釋所得殘留物。於稀釋溶液中加入DIEA(0.414mL，2.38mmol)；HATU(108mg,0.13mmol)和乙酸(0.036mL，0.63mmol)。在室溫經2小時後，將溶液過濾並藉由逆相HPLC(梯度：在水中的20至70%之MeCN(w/0.05%之NH4OH))純化。濃縮所欲產物之分液以得到呈乳白色固體之標題化合物240(52mg,93%之產率)。ES-MS[M+1]+：470.3，LCMS停留時間：1.02分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.32(br s,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.10(br d,J=10.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.51-7.44(m,3H),4.90(d,J=21.6Hz,2H),4.46(dd,J=19.3,10.6Hz,1H),4.26-4.12(m,2H),3.85(dd,J=21.6,11.1Hz,1H),1.79(s,3H).
方案17
Figure 109136897-A0202-12-0192-166
1-((1-(三級丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C5)：化合物C5係以類似於化合物C1之方法進行製備，以得到呈乳白色固體之標題化合物(C5)，其後續以TFA鹽的形式進行(352mg,2步驟之產率為16%)。ES-MS[M-tBu+2H]+：313.4，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.85(s,1H),4.83(s,2H),3.99(d,J=13.3Hz,2H),2.82 (br s,2H),1.78(d,J=13.3Hz,2H),1.60(ddd,J=14.1,13.2,4.0Hz,2H),1.40(s,9H).
方案18
Figure 109136897-A0202-12-0193-167
4-((4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(126)：化合物126係使用328所述之類似程序進行製備。所得之化合物126係呈棕褐色固體，且後續以TFA鹽的形式進行(185mg,64%之產率)。ES-MS[M+1]+：559.3，LCMS停留時間：1.27分鐘，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 10.92(s,1H),8.42(d,J=1.7Hz,1H),7.96(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,3H),4.64(s,2H),4.00(d,J=12.6Hz,2H),2.86(br s,2H),2.28(s,3H),1.86(ad,J=13.1Hz,2H),1.59(ddd,J=14.3,13.4,4.1Hz,2H),1.39(s,9H).
方案19
Figure 109136897-A0202-12-0194-168
1-((1-乙醯基-4-氰基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(84)：化合物84係以類似於化合物5之方法進行製備，得到標題化合物(129mg,2步驟之產率為98%)。ES-MS[M+1]+：501.4，LCMS停留時間：1.04分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 10.90(s,1H),8.43(d,J=1.4Hz,1H),7.95(dd,J=2.1,0.6,Hz,1H),7.83(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,3H),4.63(s,2H),4.42(br d,J=13.7Hz,1H),3.90(br d,J=14.2Hz,1H),3.21-3.10(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.28(s,3H),2.00(s,3H),1.93(br d,J=13.5Hz,1H),1.86(br d,J=14.2Hz,1H),1.71(ddd,J=14.1,13.2,4.0Hz,1H),1.53(ddd,J=14.1,13.2,4.0Hz,1H).
方案20
Figure 109136897-A0202-12-0194-169
(R)-四氫呋喃-3-基4-苯磺酸甲酯(C6)：化合物C6使用C12之類似程序進行製備。所得之化合物C6係為乾淨無色之油(198mg,72%之產率)。ES-MS[M+Na]+：265.4，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),5.12-5.09(m,1H),3.79-3.63(m,4H),2.43(s,3H),2.13-2.02(m,1H),1.93-1.84(m,1H).
(S)-4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸(C7)：化合物C7係使用C13所述之相似程序進行製備。所得化合物C7係為乳白色固體，其後續以TFA鹽的形式進行(188mg,2步驟之產率為12%)。ES-MS[M+H]+：217.3，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.74(s,1H),5.76-5.68(m,1H),3.99(dd,J=9.5,6.3Hz,1H),3.95(dd,J=15.3,7.6Hz,1H),3.85-3.77(m,2H),2.42-2.25(m,2H).
方案21
Figure 109136897-A0202-12-0195-170
(S)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(3)：化合物3係使用C13所述之類似程序進行製備。所得化合物3係為乳白色固體(17，62%之產率)。ES-MS[M+1]+：407.4,LCMS停留時間：1.09分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.41-7.36(m,3H),5.93-5.85(m,1H),4.23-4.05(m,3H),3.95(td,J=8.2,5.1Hz,1H),2.59-2.50(m,1H),2.46-2.40(m,1H),1.38(s,3H).
方案22
Figure 109136897-A0202-12-0196-171
4-氯-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(C8)：化合物C8係使用C1所述之類似程序進行製備，惟係於80℃。所得化合物C8係為乾淨、無色非晶型固體，其後續以TFA鹽的形式進行(151mg,2步驟之產率為34%)。ES-MS[M-tBu+2H]+：245.2，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.72(s,1H),4.38(d,J=7.2Hz,2H),3.80(ddd,J=11.4,4.1,1.7Hz,2H),3.22(td,J=11.6,2.2Hz,2H),2.10-1.97(m,1H),1.37-1.29(m,2H),1.22(qd,11.6,4.5Hz,2H).
方案23
Figure 109136897-A0202-12-0196-172
4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(2)：化合物2係使用328所述之相似程序進行製備。所得之化合物2係為米色固體(5mg,20%之產率)。ES-MS[M+1]+：435.4，LCMS停留時間：1.13分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66 (br s,1H),8.50(s,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.41-7.35(m,3H),4.52(d,J=7.2Hz,2H),3.98-3.90(m,2H),3.33(ddd,J=11.8,11.4,2.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.30-2.16(m,1H),1.51-1.37(m,4H).
方案24
Figure 109136897-A0202-12-0197-173
1-((4-(三級丁氧基羰基)嗎啉-2-基)甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C9)：化合物C9係使用C1之相似程序進行製備，所得化合物C9係為白色固體，其後續以TFA鹽的形式進行(640mg,2步驟之產率為39%)。ES-MS[M+Na]+：369.3，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.68(s,1H),4.62(dd,J=13.8,7.0Hz,1H),4.51(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),3.80-3.60(m,4H),3.30(dd,J=11.5,2.8Hz,3H),1.38(s,9H).
方案25
Figure 109136897-A0202-12-0197-174
2-((4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(300)：化合物300係使用328之相似程序進行製備，以得到標題化合物300(73mg,36%之產率)。ES-MS[M+1]+：540.4，LCMS停留時間：1.12分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.21(s,1H),8.46(s,1H),8.08(d,J=10.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.51-7.42(m,3H),4.42(d,J=5.9Hz,2H),3.85-3.73(m,2H),3.72-3.61(m,2H),2.94-2.76(m,1H),2.69-2.41(m,2H),1.38(s,9H).
方案26
Figure 109136897-A0202-12-0198-175
1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(27)：化合物27係以類似化合物5之方法進行製備，以得到標題化合物27(13mg,61%之產率)。ES-MS[M+1]+：482.2，LCMS停留時間：1.02分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.21(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.10(d,J=10.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.52-7.44(m,3H),4.50-4.39(m,2H),4.15(dd,J=58.6,13.2Hz,1H),3.87-3.60(m,3H),3.44-3.22(m,1H),3.18-2.83(m,1H),2.73-36(m,1H),1.99(s,3H).
方案27
Figure 109136897-A0202-12-0199-176
6-(甲苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(C10)：化合物C10係使用C12所述之類似程序進行製備。所得之化合物C10係為白色固體(299mg,87%之產率)。ES-MS[M+Na]+：390.4，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),4.71(p,J=7.2Hz,1H),3.75(br d,J=13.3Hz,4H),2.46-2.39(m,5H),2.25-2.17(m,2H),1.33(s,9H).
1-(2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C11)：化合物C11係使用與C13類似方法進行製備。所得之化合物C11係為白色固體，其後續以TFA鹽的形式進行(418mg,2步驟之產率為26%)。ES-MS[M-tBu+2H]+：286.4,1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.74(s,1H),5.41(p,J=8.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.83(s,2H),2.65(d,J=8.0Hz,4H),1.36(s,9H).
方案28
Figure 109136897-A0202-12-0200-177
6-(4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸三級丁酯(330)：化合物330係以類似化合物328之相似方法進行製備(99mg,63%之產率)。ES-MS[M+1]+：532.4，LCMS Retention time：1.16min,1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.91(s,1H),8.40(d,J=2.2Hz,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.62-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,3H),4.98(p,J=7.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.85(s,2H),2.73-2.61(m,2H),2.27(s,3H),1.36(s,9H).
方案28-1
Figure 109136897-A0202-12-0200-178
1-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(173)：化合物173係以化合物5之相似方法進行製備，得到標題化合物173(12mg,52%之產率)。ES-MS[M+1]+：474.3，LCMS Retention time：0.99min,1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.92(s,1H),8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.48-7.40(m,3H),5.08-4.96(m,1H),4.16(d,J=30.0Hz,2H),3.87(d,J=31.6Hz,2H),2.75-2.64(m,4H),2.27(s,3H),1.72(d,J=1.8Hz,3H).
方案29
Figure 109136897-A0202-12-0201-179
4-甲基苯磺酸順-(3-(三級丁氧基羰基)胺基)環丁酯(C12)：於室溫，於吡啶(32.4mL)中的順(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(2000mg,10.68mmol)之溶液中加入對甲苯磺醯氯(2444mg,12.82mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.15mL，1.07mmol)。將反應攪拌24小時。於真空中將樣品濃縮，並藉由正相管柱層析(梯度：己烷中0至40%之EtOAc)進行純化，得到呈白色固體之C12(2357mg,65%之產率)。ES-MS[M+Na]+：364.4，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 7.6(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),4.49(p,J=7.3Hz,1H),3.54(dddd,J=16.2,8.1,8.1,8.1Hz,1H),2.47-2.38(m,5H),2.03-1.91(m,2H),1.33(s,9H).
1-(反-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C13)：將C12(2357mg,6.9mmol)、4-氯吡唑-3-羧酸甲酯(2217mg,13.81mmol)和碳酸鉀(2129mg,15.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃攪拌1小時。向混合物中加入氫氧化鈉(566mg,13.81mmol)和水(5mL)，並將混合物在100℃攪拌3.5小時。以水稀釋混合物，之後加入 2mol/L之HCl直到pH值=4至5。將該混合物進一步用水稀釋並用3：1之CHCl3：IPA進行洗滌。將有機物於真空中進行濃縮並藉由逆相HPLC(梯度：於水中25至70%的MeCN(w/0.1%的TFA))進行純化。將所欲的分液濃縮以產生呈白色固體的C13，其後續以TFA鹽的形式進行(495mg,2步驟之產率為23%)。ES-MS[M+Na]+：338.3，1H NMR(400MHz,,(CD3)2SO))δ 7.78(s,1H),7.36(d,J=7.0Hz,1H),5.59-5.49(m,1H),4.21-4.09(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.46-2.37(m,2H),1.39(s,9H).
方案30
Figure 109136897-A0202-12-0202-180
(反-3-(4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)胺甲酸三級丁酯：在室溫攪拌C13(200mg,0.465mmol)、中間產物B2(145mg,0.698mmol)、PyClU(310mg,0.931mmol)和吡啶(0.380mL，4.65mmol)在DCE(2.3mL)中的混合物1小時。於混合物中添加NH4OH(0.5mL)，並將混合物攪拌1小時。將樣品於真空中濃縮，接著藉由逆相HPLC(梯度：於水中60至95%的MeCN(w/0.1%之TFA))進行純化。濃縮所欲的分液，得到呈棕褐色固體的292，其後續以TFA鹽的形式進行(81mg,28%之產率)。ES-MS[M+1]+：506.3,LCMS Retention time：1.11min，1H NMR(400MHZ,((CD3)2SO))δ 10.91(s,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H),7.95(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.62-7.55 (m,2H),7.48-7.42(m,3H),7.39(br d,J=7.1Hz,1H),5.21-5.11(m,1H),4.22-4.11(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.28(s,3H),1.38(s,9H).
方案31
Figure 109136897-A0202-12-0203-181
1-(反-3-乙醯胺環丁基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(156)：於292的TFA鹽(161mg,0.259mmol)中加入DCM(1.3mL)和三氟乙酸(1.3mL，16.98mmol)。將混合物攪拌1小時。於真空中濃縮樣品，以乙醚進行洗滌，得到棕褐色固體。ES-MS[M+1]+：406.2。將得到的粗胺(164mg,0.259mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，並添加DIEA(0.83mL，4.77mmol)。將混合物攪拌5分鐘，之後加入乙酸(0.0742mL，1.30mmol)和HATU(217mg,0.570mmol)。將混合物攪拌17小時。於混合物中加入NH4OH(0.5mL)，並將混合物攪拌1小時。於真空濃縮樣品，並藉由逆相HPLC(梯度：水中35至80%的MeCN(w/0.05%之NH4OH))進行純化。濃縮所需分液，得到呈白色固體之156(73mg,2步驟之產率為82%)。ES-MS[M+1]+：448.3，LCMS Retention time：1.02min，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 10.92(s,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=7.0Hz,1H),7.93(d,J=1.4Hz,1H),7.61-7.54(m,2H), 7.48-7.42(m,3H),5.26-5.15(m,1H),4.40-4.29(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.44-2.34(m,2H),2.27(s,3H),1.80(s,3H).
方案32
Figure 109136897-A0202-12-0204-182
1-(順-3-乙醯胺環丁基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺：中間產物(C14)係與(方案29)中所述類似之方法進行合成。於C14(300mg,0.95mmol)、中間產物B2(297mg,1.4mmol)和PyClU(623mg,1.9mmol)在DCE(6mL)中的溶液中添加吡啶(752mg,9.5mmol)。在60℃經3小時後，將溶液部分濃縮並用EtOAc稀釋。以水5×250mL洗滌稀釋液。以無水MgSO4乾燥並濃縮稀釋液，接著藉由逆相HPLC(梯度：於水中40至90%之MeCN(以0.1%之TFA改性的水))進行純化。合併含有產物的分液，以NaHCO3溶液進行中和，並以水(500mL)進行稀釋。以EtOAc 1×200mL萃取溶液。以水洗滌2x200mL之萃取液，並於真空中進行濃縮，得到(357)(197mg,41%之產率)。ES-MS[M+1]+：506.4，LCMS停留時間：1.10分鐘。
將(357)(197mg,0.39mmol)和TFA(1489mg,13.1mmol)於DCM(5mL)中之溶液於室溫反應2小時。將溶液濃縮，並將得到的粗殘留物稀釋在DCM(5mL)和DIEA(0.27mL，106mmol)中。於溶液中緩慢加入乙醯氯(32mg,0.41mmol)。於室溫經2小時後，將溶液藉由逆相HPLC(梯度：水中之28至80%的MeCN(以0.1%之TFA改性的水))進行純化。合併包含產物的分液，並以水和NaHCO3溶液進行稀釋。用1×250mL EtOAc萃取稀釋液。以水3×250mL洗滌萃取物，並進行濃縮以得到(64)(68mg,39%之產率)。ES-MS[M+1]+：448.4，LCMS停留時間：1.01分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(br s,1H),8.48(s,1H),7.77(d,J=1.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.39-7.36(m,3H),5.77(d,J=7.8Hz,1H),5.51(dddd,J=8.0,8.0,8.0,8.0Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),3.01-2.94(m,2H),2.57-2.50(m,2H),2.35(s,3H),1.98(s,3H).
方案33
Figure 109136897-A0202-12-0205-183
4-甲基苯磺酸反-4-((三丁氧基羰基)胺)環己酯(C15)：於0℃，於(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(5000mg,23.22mmol)在DCM(40.3mL)中的溶液中加入對甲苯磺醯氯(5313mg,27.87mmol)和TEA(6.7mL，47.72mmol)。將反應溫熱至室溫並攪拌17小時。於真空濃縮樣品，並藉由正相管柱層析(梯度：於己烷中的0至40%之EtOAc)進行純化，得到呈乳白色固體之C15(3523mg,2步驟之產率為41%)。ES-MS[M+Na]+：392.4， 1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),6.72(d,J=7.4Hz,1H),4.39-4.29(m,1H),3.3.26-3.14m,1H)，2.42(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.53-1.39(m,2H),1.35(s,9H),1.25-1.10(m,2H).
方案34
Figure 109136897-A0202-12-0206-184
1-((順-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-4-氯-1H-吡唑-3-羧酸(C16)及1-(順-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-4-氯-1-吡唑-5-羧酸(C17)：化合物C16和C17使用C13所述的類似方法進行製備。藉由逆相HPLC(梯度：於水中30至65%之MeCN(w/0.1%之TFA))分離化合物C16和C17。得到呈乳白色固體之化合物C16，將其後續係以TFA鹽的形式進行(26mg,2步驟之產率為8%)。ES-MS[M+Na]+：366.4，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 8.19(s,1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.60(br s,1H),2.15-2.02(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.71-1.54(m,4H),1.39(s,9H).得到呈白色固體的化合物C17，其後續以TFA鹽的形式進行(316mg,2步驟之產率為44%)。ES-MS[M-tBu+2H]+：288.4，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7,71(s,1H),6.90(br s,1H),5.01-4.90(m,1H),3.59-3.51(m,1H),2.15-2.00(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.60-1.49(m,2H),1.39(s,9H).
方案35
Figure 109136897-A0202-12-0207-185
(順-4-(4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(309)：化合物309係使用328所述之類似程序進行製備。得到呈褐色固體之化合物309，其後續係以TFA之鹽的形式進行(654mg,50%之產率)。ES-MS[M+1]+：534.2，LCMS停留時間：1.27分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO))δ 10.96(s,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.65-7.58(m,2H),,7.48-7.43(m,3H),6.91(br s,1H),4.54-4.42(m,1H),3.57-3.49(m,1H),2.28(s,3H),2.22-2.09(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.40(s,9H).
方案36
Figure 109136897-A0202-12-0207-186
1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(12)：化合物12係使用5所述之類似程序進行製備。所得化合物12係呈乳白色固體(349mg,2步驟之產率為98%)。ES-MS [M+1]+：476.3，LCMS停留時間：1.08分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 10.96(s,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.92(d,J=6.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.48-7.42(m,3H),4.54-4.44(m,1H),3.86-3.78(m,1H),2.28(s,3H),2.21-2.08(m,2H),1.85(s,3H),1.83-1.76(m,4H),1.65-1.53(m,2H).
方案37
Figure 109136897-A0202-12-0208-187
(順-4-(4-氯-5-((5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(D18)：化合物D18係使用328所述之相似方法進行製備。所得化合物D18係呈棕色固體，其後續係以TFA鹽之形式進行(43mg,44%之產率)。ES-MS[M+1]+：552.4，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=1.9Hz,1H),7.77(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.07(dd,J=8.7,8.7Hz,2H),5.24-5.14(m,1H),4.87(d,J=5.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.36(s,3H),2.15-1.99(m,2H),1.94(br d,J=11.0,4H),1.77-1.64(m,2H),1.45(s,9H).
方案38
Figure 109136897-A0202-12-0209-188
1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(14)：化合物14係使用ESC方案5化合物14所述之相似方法進行製備。所得化合物14係呈乳白色固體(107mg,2步驟之產率為98%)。ES-MS[M+1]+：494.3，LCMS停留時間：1.11分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 10.96(s,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.68-7.60(m,3H),7.33-7.26(m,2H),4.55-4.43(m,1H),3.86-3.78(m,1H),2.28(s,3H),2.20-2.08(m,2H),1.84(s,3H),1.83-1.74(m,4H),1.64-1.52(m,2H).
方案39
Figure 109136897-A0202-12-0209-189
(3R,4S)-3-氟-4-(甲苯氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(C19)：化合物19係使用與C12類似方法進行製備。所得之化合物C19係呈乳白色固體(1577mg，產率為93%)。ES-MS[M+Na]+：396.3,1H NMR(400MHz,,(CD3)2SO))δ 7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),4.88-4.78(m,1H),4.78-4.62(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.89-3.64(br s,1H),3.28- 3.07(m,1H),3.07-2.80(m,1H),2.43(s,3H),1.80-1.60(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.36(s,9H).
1-((3R,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C20)：化合物C20係使用C13所述之類似程序進行製備。所得化合物C20係呈乳白色固體，其後續係以TFA鹽之形式進行(384mg,2步驟之產率為20%)。ES-MS[M-tBu+2H]+：292.1,1H NMR(400MHz,,(CD3)2SO))δ 7.85(s,1H),5.51-5.38(m,1H),4.91-4.68(m,1H),4.26(br s,1H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),2.98(br s,2H),2.11-2.02(m,1H),1.97-1.81(m,1H),1.42(s,9H).
方案40
Figure 109136897-A0202-12-0210-190
(3R,4R)-4-(4-氯-5-((5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(D20)：化合物D20係使用與328類似方法進行製備。所得化合物D20係呈乳白色固體，其後續係以TFA鹽之形式進行(71mg,74%之產率)。ES-MS[M+1]+：556.3，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO))δ 11.03(s,1H)，8.44(d,J=1.6Hz,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.34-7.26(m,2H),4.93-4.69(m,2H),4.28(br s,1H),3.96(d,J=10.6Hz,1H),2.99(br s,2H),2.27(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.42(s,9H).
方案41
Figure 109136897-A0202-12-0211-191
1-((3R,4R)-1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(10)：化合物10係使用與5類似方法進行製備。所得之化合物10係呈乳白色固體(1063mg,3步驟之產率為95%)。ES-MS[M+1]+：498.3，LCMS停留時間：0.99分鐘，1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.04(s,1H),8.46(d,J=1.6Hz,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.36-7.28(m,2H),5.12-4.77(m,2H),4.76-4.33(m,1H),4.26-3.82(m,1H),3.31-3.18(m,1H),2.94-2.71(m,1H),2.28(s,3H),2.21-1.82(m,5H).
方案42
Figure 109136897-A0202-12-0211-192
4-(4-氯-5-((5-氟-6-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(D21)：於(C1)(150mg,0.45mmol)，NH4Cl(24mg,0.45mmol)和HATU(259mg,0.68mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入DIEA(176mg,1.36mmol)。於60℃經1小時後，藉由逆相HPLC(梯度：8至95% 之MeCN/水(w/0.05%之NH4OH))純化溶液。去除溶劑後，得到(F1)(61mg,41%之產率)。ES-MS[M+23]+：351.2。
中間產物B6係以相似於中間產物B1之方法進行製備。於乾的微波玻璃瓶中加入(F1)(30mg,0.09mmol)、(中間產物B6)(25mg,0.09mmol)、Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(3mg,0.005mmol)及Cs2CO3(60mg,0.18mmol)。密封該玻璃瓶且抽真空，並以乾燥氮氣3x回填。加入DMF(1.2mL)至該玻璃瓶中。於100℃經1小時後，藉由逆相HPLC(梯度：30至95%之MeCN/水(w/0.05%之NH4OH))。濃縮含有分離產物之分液以得到(D21)(32mg,66%之產率)。
方案43
Figure 109136897-A0202-12-0212-193
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-氟-6-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(化合物378)：使(378)(32.5mg,0.06mmol)和DCM：TFA 1：1(2mL)的溶液在室溫反應15分鐘。將溶液進行濃縮並將所得的粗殘留物溶解於DMF(1.1mL)、DIEA(39mg,0.30mmol)和乙醯氯(7.1mg,0.09mmol)中，並使其在室溫反應。於18小時後，溶液藉由逆相HPLC(梯度：30至95%之MeCN/水(w/0.05%之NH4OH))進行濃縮。將包含分離產 物的分液進行濃縮以得到(378)(20mg,69%之產率)。ES-MS[M+1]+：466.0，LCMS停留時間：1.06分鐘。
方案44
Figure 109136897-A0202-12-0213-194
4-(4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基哌啶-1-羧醯胺(158)：4-(4-氯-5-((3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯255(15mg,0.03mmol)和DCM：TFA 1：1(2mL)於室溫攪拌。2小時後，將溶液濃縮並將所得的粗殘留物溶解於THF(0.5mL)中，並加入DIEA(18mg,0.14mmol)和異氰酸乙酯(0.03mmol)。在室溫經2小時後，將溶液藉由逆相HPLC(梯度：40至95%之MeCN/水(w/0.05%之NH4OH))進行純化，得到(158)(3mg,22%之產率)。ES-MS[M+1]+：495.3，LCMS停留時間：0.99分鐘。
方案45
Figure 109136897-A0202-12-0213-195
4-甲基苯磺酸4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-酯(C21)：化合物21係使用與C12類似方法進行製備。所得之化合物21呈乳白色固體(525mg, 62%之產率)。ES-MS[M+H]+：293.4，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),6.01-5.99(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.04(dd,J=17.1,4.4Hz,1H),2.91(dd,J=17.1,4.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.22-2.07(m,2H),1.39。
方案46
Figure 109136897-A0202-12-0214-196
4-氯-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧酸(C22)：化合物C22係使用與C13類似方法進行製備。所得之化合物C22係呈乳白色固體，其後續係以TFA鹽之形式進行(81mg,2步驟之產率為17%)。ES-MS[M+H]+：267.4，1H NMR(400MHz,,(CD3)2SO))δ 7.77(s,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),6.04(d,J=1.8Hz 1H),5.61-5.52(m,1H),4.18-4.11(m,2H),3.30(br dd,J=16.1Hz,5.3Hz,1H),3.14(br dd,J=16.1,8.8Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.40-2.31(m,1H).
方案47
Figure 109136897-A0202-12-0214-197
4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-1H-吡唑-5-羧醯胺(9)：化合物9係使用與328類似方法進行製備。所得之化合物9係呈乳白色固體，其後續係以TFA鹽的形式進行(4mg,2步驟之產率為22%)。ES-MS[M+1]+：457.4，LCMS停留時間：1.06分鐘，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))δ 11.02(s,1H),8.40(d,J=1.7Hz,1H),7.94(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,3H),7.39(d,J=1.7Hz,1 H),6.06(d,J=1.7Hz,1H),5.08-5.07(m,1H),4.23-4.14(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.31-3.20(m,2H),1.90-1.80(m,1H),2.63-2.51(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.30(s,3H).
方案48
Figure 109136897-A0202-12-0215-198
1-(苯並呋喃-5-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(C23)及1-(苯并呋喃-6-基)-4-氯-1H-吡唑─羧酸甲酯(C24)：於苯并呋喃-5-基硼酸(100mg,0.63mmol)和4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(50mg,0.31mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入乙酸銅(II)(85mg,0.47mmol)、吡啶(0.050mL，0.62mmol)和150mg之4Å分子篩。將小瓶鬆散地加蓋以允許空氣進入，並於室溫經16小時後，將反應藉由矽藻土過濾，以甲醇洗滌並於真空中濃縮。將所得殘留物藉由正相管柱層析(於己烷之0至40%的乙酸乙酯)。濃縮分 液，得到(C23)和(C24)之不可分離的混合物(17mg,20%之產率)。ES-MS[M+1]+：277.2。
方案49
Figure 109136897-A0202-12-0216-199
1-(苯并呋喃-5-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C25)及1-(苯并呋喃-6-基)-4-氯-1H-吡唑-3-羧酸(C26)：於DMF(0.5mL)和水(0.5mL)中之(C23)和(C24)的混合物(17mg,0.061mmol)的溶液中加入NaOH(5mg,0.12mmol)。將反應混合物加熱至60℃。30分鐘後，將反應冷卻至室溫，並以2mol/L之HCl酸化(pH值為約4至5)。用DCM(3x)萃取混合物後，將合併的有機層通過相分離器並濃縮，得到(C25)和(C26)的不可分離的混合物(16mg,99%之產率)。ES-MS[M+1]+：263.2。
方案50
Figure 109136897-A0202-12-0216-200
1-(苯并呋喃-5-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(化合物304)：於(C25)和(C26)(16mg,0.06mmol)於DCE(1mL)中之混合物的溶液中添加中間產物B2(19mg,0.09mmol)、PyClU(41mg,0.12mmol)和吡啶(0.049mL，0.06mmol)。將反應於室溫攪拌16小時。過濾反應後，將溶液藉由逆相HPLC(梯度：40至85%之MeCN/水(w/0.1%TFA))進行純化。合併含有產物的分液以飽和NaHCO3鹼化並濃縮，之後以水稀釋並以DCM(2x)進行萃取。濃縮合併的有機層以得到(304)(2.3mg,8%之產率)和(304R)(10mg,36%之產率)。使用NOSY以確定所需的位置異構物(304)(在逆相HPLC首先溶析)。ES-MS[M+1]+：453.3，LCMS停留時間：1.09分鐘，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(br,1H),7.88(br,1H),7.78(d,J=2Hz,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.65(br,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.30-7.29(m,2H),6.83(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),2.05(s,3H).(304R)：ES-MS[M+1]+：453.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.62(br,1H),9.02(br,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H),8,34(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),8.04-8.02(m 2H),7.87(d,J=8.9Hz)，7.67-7.65(m,2H),7.54-7.51(m,3H),7.15(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),2.35(s,3H).
方案51
Figure 109136897-A0202-12-0217-201
1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(C27)及1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-氯-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(C28)：中間產物C27和C28係使用與C23和C24類似方法進行製備。所得之化合物係為不可分離之混合物(C27)及(C28)(77mg,88%之產率)。ES-MS[M+1]+：281.1。
方案52
Figure 109136897-A0202-12-0218-202
1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C29)及1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-氯-1H-吡唑-3-羧酸(C30)：中間產物C29和C30係使用與C25和C26類似方法進行製備。所得之化合物係為不可分離之混合物，且粗產物後續未經進一步純化即進行(77mg)。ES-MS[M+1]+：267.2。
方案53
Figure 109136897-A0202-12-0219-203
1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(283)。在DCE(1.8mL)中的(C29)和(C30)(33mg,0.124mmol)的混合物之溶液中添加中間產物B2(39mg,0.19mmol)、PyClU(82mg,0.25mmol)和吡啶(0.10mL，1.24mmol)。反應於室溫攪拌16小時。過濾反應物後，將溶液藉由逆相HPLC(梯度：水中之45至80%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。分別地，以飽和NaHCO3(aq)鹼化並濃縮包含每種產物之合併分液，之後以水稀釋並以DCM(2x)進行萃取。濃縮合併的有機層以產生(283)(8.4mg,15%之產率)和(283R)(8.8mg,16%之產率)。(283)：ES-MS[M+1]+：457.3，LCMS停留時間：1.08分鐘，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.07(br,1H),8.30(br,1H),7.81(br,1H),7.80(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.46-7.42(m,3H),7.18(d,J=2Hz,1H),7.09(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.12(s,2H),2.18(s,3H)；(283R)：ES-MS[M+1]+：461.4
方案54
Figure 109136897-A0202-12-0220-204
(順-4-(5-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基)環己基)胺甲酸三級丁酯(404)：於小瓶中加入(C18)(20mg,0.06mmol)和HATU(66.36mg,0.175mmol)。之後將4-苄氧基-2-甲基苯胺(12.4mg,0.06mmol)和DMF(0.29mL)的溶液加入小瓶中。最後，將N,N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)添加到溶液中，將小瓶蓋好並在室溫在工作檯上放置1小時。之後，LCMS顯示產物形成。因此，將樣品經過注射器過濾，濃縮並重新懸浮在DMSO中。樣品藉由逆相HPLC(梯度：水中60至90%的MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後將MeCN蒸發。以DCM從分液中萃取產物，之後濃縮以產生(404)(20.9mg,66.6%之產率)。
方案55
Figure 109136897-A0202-12-0220-205
1-(順-4-胺環己基)-N-(4-苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧醯胺(E31)：向小瓶中添加(404)(19.2mg,0.04mmol)、三氟乙酸(0.05mL)和DCM(0.200mL)。在室溫經1小時後，LCMS顯示所欲之產物。以飽和NaHCO3溶液中和樣品，以DCM萃取產物。將有機萃取物進行濃縮，並懸浮於DMSO中，之後藉由逆相HPLC(梯度：水中25至55%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後蒸發MeCN。以DCM自分液中萃取產物，之後進行濃縮以產生(E31)(13mg,84%之產率)。ES-MS[M+1]+：439.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.44-7.37(m,4H),7.35-7.30(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.22(tt,J=10.8,4.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.18(p,J=3.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.29-2.21(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.77-1.73(m,4H),1.42(br s,2H).
方案56
Figure 109136897-A0202-12-0221-206
1-(順-4-乙醯胺環己基)-N-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧醯胺(399)：於小瓶中加入乙酸(0.002mL，0.03mmol)和HATU(17.15mg,05mmol)。接著，將(E31)(6.6mg,0.02mmol)和DMF(0.40mL)的溶液加至小瓶中。最後，將N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.08mmol)加入溶液中。在室溫經1小時後，LCMS表示產物形成。因此，樣品經過注射器過濾， 濃縮並重新懸浮在DMSO中。樣品藉由逆相HPLC(梯度：水中50至80%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後蒸發MeCN。以DCM自分液中萃取產物，之後濃縮以得到(399)(2mg,29%之產率)。ES-MS[M+1]+：481.2,LCMS停留時間：1.02分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.44-7.37(m,4H),7.35-7.31(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.78(d,J=7.4Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),5.07(s,2H),4.20-4.14(m,1H),2.32(s,3H),2.11-1.93(m,6H),2.01(s,3H),1.79-1.70(m,2H).
方案57
Figure 109136897-A0202-12-0222-207
2-((5-((4-苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(415)：於小瓶中加入(C9)(22mg,0.06mmol)和HATU(73mg,0.19mmol)。然後將4-苄氧基-2-甲基苯胺(13.7mg,0.06mmol)和DMF(0.35mL)的溶液添加至小瓶。最後，將N,N-二異丙基乙胺(0.06mL，0.32mmol)添加至溶液，將小瓶蓋好並在室溫在工作檯上放置1小時。經注射器過濾樣品，濃縮並重新懸浮在DMSO中。將樣品藉由逆相HPLC(梯度：水中60至90%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後蒸發MeCN。以DCM從分液中萃取產物，之後濃縮 以產生(415)(18mg,53%之產率)。ES-MS[M-Boc+1]+：441.2，LCMS停留時間：1.20分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.44-7.31(m,5H),6.89-6.85(m,2H),5.01(s,2H),4.76(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),4.67(dd,J=13.7,4.4Hz,1H)3.93-3.78(m,4H),3.44(td,J=11.5,2.7Hz,1H),2.93(t,J=11.1Hz,1H),2.73(t,J=11.2Hz,1H)2.32(s,3H),1.44(s,9H)
方案58
Figure 109136897-A0202-12-0223-208
N-(4-苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(E32)：於小瓶中添加(415)(17mg,0.03mmol)、三氟乙酸(0.04mLmg,0.56mmol)和DCM(0.15mL)。在室溫經1小時後，LCMS表示所欲之產物。以飽和NaHCO3溶液中和樣品，並用DCM萃取產物。濃縮有機萃取物以產生(E32)(15.0mg,110.9%之產率)並直接後續進行。由於溶劑的截留，使得產率更高。ES-MS[M+1]+：441.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.44-7.37(m,4H),7.35-7.31(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.07(s,2H),4.66(d,J=1.3Hz,1H),4.65(s,1H),3.93-3.84(m,2H),3.51(td,J=11.2,2.8Hz,1H),2.95(dd, J=12.1,1.1Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.32(s,3H),1.76(br s,1H).
方案59
Figure 109136897-A0202-12-0224-209
1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-N-(4-苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧醯胺(423)：於小瓶中添加乙酸(0.002mL，0.03mmol)和HATU(19.4mg,0.05mmol)。然後將(E32)(7.5mg,0.02mmol)和DMF(0.10mL)的溶液添加到小瓶中。最後，將N,N-二異丙基乙胺(0.015mL，0.09mmol)添加至溶液。在室溫經1小時後，反應的LCMS表示產物形成。使樣品經注射器過濾，濃縮並重新懸浮在DMSO中。樣品藉由逆相HPLC(梯度：水中45至75%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後蒸發MeCN。以DCM從分液中萃取產物，之後濃縮以得到(423)(6.2mg,76%之產率)。ES-MS[M-Boc+1]+：483.3，LCMS停留時間：0.96分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=11.1Hz,1H),7.70(dd,J=16.4,8.5Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.44-7.37(m,4H),7.35-7.31(m,1H),6.90-6.85(m,2H),5.07(s,2H),4.84-7.68(m,2H),4.43-4.31(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.75-3.40(m,2H),3.30-3.02(m,1H),2.96-2.60(m,1H),2.32(s,3H),2.07(d,J=3.7Hz,3H)
方案60
Figure 109136897-A0202-12-0225-210
6-(5-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(D33)：於小瓶中添加(C11)(19.5mg,0.06mmol)和HATU(65.08mg,0.17mmol)。之後將4-苄氧基-2-甲基苯胺(12.2mg,0.06mmol)和DMF(0.30mL)的溶液添加至小瓶。最後，將N,N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)加入溶液中。在室溫經1小時後，反應的LCMS表示產物形成。將反應混合物用注射器過濾，濃縮並重新懸浮在DMSO中。樣品藉由逆相HPLC(梯度：水中60至90%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後蒸發MeCN。以DCM從分液中萃取產物，之後濃縮以產生(D33)(19.7mg,64%之產率)。ES-MS[M+1]+：537.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.44-7.37(m,4H),7.35-7.30(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.65(p,J=8.16Hz,1H),5.07(s,2H),4.01(s,2H),3.94(s,2H),2.85-2.79(m,2H),2.73-2.68(m,2H),2.31(s,3H),1.43(s,9H).
方案61
Figure 109136897-A0202-12-0226-211
N-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(E33)：於小瓶中添加(D33)(44.7mg,0.08mmol)、三氟乙酸(0.117mL mg,1.53mmol)和DCM(0.42mL)。在室溫經1.5小時後，反應的LCMS表示boc基團被去除。因此，以飽和的NaHCO3溶液中和樣品，並以DCM萃取產物。將有機萃取物濃縮，並懸浮於DMSO中，接著藉由逆相HPLC(梯度：於水中25至65%之MeCN(於水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，之後蒸發MeCN。以DCM從分液中萃取產物，之後濃縮並得到(E33)(24.3mg,67%之產率)ES-MS[M+1]+：437.4，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(m,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.54(m,1H),7.44-7.36(m,4H),7.34-7.30(m,1H),6.88-6.84(m,2H),5.61(p,J=8.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.71(d,J=28.9Hz,3H),3.28(d,J=26.9Hz,1H),2.79-2.61(m,4H),2.50(br s,1H),2.31(s,3H).
方案62
Figure 109136897-A0202-12-0226-212
1-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-(4-苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧醯胺(433)：於小瓶中添加乙酸(0.002mL，0.04mmol)和HATU(21.1mg,0.06mmol)。接著將(E33)(8.1mg,0.02mmol)和DMF(0.452mL)的溶液添加到小瓶中。將N,N-二異丙基乙胺(0.02mL，0.09mmol)加入溶液中。於室溫放置1小時後，將樣品過濾，濃縮並溶解於DMSO。將樣品藉由逆相HPLC(梯度：水中50至80%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。以飽和NaHCO3溶液中和分液，並蒸發MeCN。以DCM從分液中萃取產物，並濃縮以得到(433)(6.0mg,68%之產率)。ES-MS[M+1]+：479.2，LCMS停留時間：1.04分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=11.4Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.56(s,1H),7.44-7.37(m,4H),7.35-7.31(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.74-5.65(m,1H),5.07(s,2H),4.20(s,1H),4.14(s,1H),4.07(s,1H),4.02(s,1H),2.90-2.83(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.31(d,J=1.4Hz,3H),1.86(d,J=2.9Hz,3H).
方案63
Figure 109136897-A0202-12-0227-213
4-(4-氯-5-((5’-氯-6’-甲氧基-5-甲基-[3,3’-聯吡啶]-6-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(G35)：向(C1)(1000mg,3.03mmol)、5-碘-2-胺基-3-甲基吡啶(922mg,3.94mmol)和PyClU(2017mg,6.06mmol)的DCE(10mL)溶液中加入吡啶(2445mg,30.9mmol)。在60℃經3小時後，將溶液用水(500mL)稀釋。反應混合物用EtOAc 1×500mL萃取。 濃縮有機層，並藉由正相快速管柱層析(梯度：己烷中0至50%EtOAc)進行純化。將包含產物的分液濃縮以得到(G34)(1203mg,73%之產率)。ES-MS[M+1]+：546.2。
於(G34)(50mg,0.09mmol)、3-氯-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(34mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM加成物(7.5mg,0.009mmol)的溶液，將二噁烷(0.5mL)和水(0.1mL)中的Cs2CO3(66mg,0.20mmol)加熱至80℃1小時。將溶液從熱中移除並部分進行濃縮。將溶液藉由逆相HPLC(梯度：在水中的35至95%之MeCN(用0.1%之TFA改性的水))進行純化。將分液濃縮以得到(G35)(38mg,62%之產率)。ES-MS[M+1]+：561.4。
方案64
Figure 109136897-A0202-12-0228-214
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5’-氯-6’-甲氧基-5-甲基-[3,3’-二吡啶]-6-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(425)：向(G35)(38mg,0.07mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.25mL)。在室溫經1小時後，將溶液濃縮。於殘留物中加入DCM(1.2mL)、DIEA(26mg,0.20mmol)和乙醯氯(6.4mg,0.08mmol)。在室溫經1小時後，將溶液濃縮。將產物藉由逆相HPLC(梯度：水中之25至75%之MeCN(以0.1%之TFA改性的水))進行純化。合併包含分離產物的分液，並以水和NaHCO3溶液進行稀釋。以EtOAc 2×5mL萃取稀釋液。以水2×10mL洗滌合併的有機層，濃縮，得到(425)(18mg,52%之產率)。ES-MS[M+1]+：503.2，LCMS停留時間：0.96分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68-8.54(br m,2H),8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.80(s,1H),7.58(s,1H),5.45(br s,1H),4.75(d,J=12.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(d,J=11.5Hz)，3.21(br s,1H),2.70(br s,1H),2.46(s,3H),2.14-2.08(m,4H),2.12(s,3H).
方案65
Figure 109136897-A0202-12-0229-215
3-甲基-5-)4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺(B36)：二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的5-碘-2-胺基-3-甲基吡啶(100mg,0.43mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(162mg,0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM加成物(35mg,0.04mmol)和Cs2CO3(308mg,0.94mmol)的混合物加熱至85℃3小時。將溶液自熱源移除，並用水稀釋。以EtOAc萃取反應混合物2×25mL，並用水洗滌2×50mL。濃縮有機層，並藉由正相快速管柱層析(梯度：於DCM中的0至10%之MeOH)進行純化。合併含有產物的分液並濃縮以得到(B36)(108mg,99%之產率)。ES-MS[M+1]+：253.4。
方案66
Figure 109136897-A0202-12-0230-216
4-氯-N-(3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(E36)：在DMF(1mL)中的(C1)(62mg,0.19mmol)、(B36)(47mg,0.19mmol)和HATU(142mg,0.37mmol)之溶液中添加DIEA(142mg,0.47mmol)。在50℃經3小時後，將該溶液用水稀釋並用EtOAc 2x10mL萃取。合併有機層，並用水1×10mL洗滌。濃縮有機層，並藉由逆向HPLC純化(梯度：在水中35至95%之MeCN(在水中以0.1%之TFA改性的水))。合併包含分離產物的分液，並於真空中進行濃縮。將得到的殘留物懸浮在DCM(10mL)和TFA(1mL)中。在室溫經30分鐘後，將溶液濃縮以得到呈TFA鹽之(E36)(31mg,29%之產率)。
方案67
Figure 109136897-A0202-12-0230-217
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(化合物427)：向(E36)(31mg,0.05mmol)和DIEA (21mg,0.16mmol)的DCM溶液中加入乙醯氯(5mg,0.06mmol)。在室溫下1小時後，將溶液部分濃縮並藉由逆相HPLC(梯度：在水中的30至90%之MeCN(水使用0.1%之TFA改性))進行純化。合併包含產物的分液，並用水和NaHCO3溶液進行稀釋。以EtOAc 2×5mL萃取稀釋液。合併萃取物，並用水2×10mL洗滌，濃縮(427)(12mg,43%之產率)。ES-MS[M+1]+：506.3,LCMS停留時間：1.05分鐘。
方案68
Figure 109136897-A0202-12-0231-218
N-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(E37)：於DMF(0.5mL)中之(C1)(30mg,0.09mmol)、4-苯甲氧基-2-甲基苯胺(19mg,0.09mmol)和HATU(69mg,0.18mmol)的溶液中添加DIEA(29mg,0.23mmol)。在50℃經3小時後，將該溶液用水稀釋並用EtOAc 2×10mL萃取。以水(1×10mL)洗滌合併的有機層，濃縮並藉由逆相HPLC(梯度：在水中的35至95%之MeCN(以水中的0.1%之TFA改性的水))進行純化。合併包含分離產物的分液，並於真空中進行濃縮。將所得殘留物懸浮在DCM(5mL)和TFA(1mL)中。在室溫經30分鐘後，將溶液濃縮以得到呈TFA鹽之(E37)(12mg,24%之產率)。
方案69
Figure 109136897-A0202-12-0232-219
1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧醯胺(388)：於DCM(0.5mL)中之(E37)(11mg,0.02mmol)和DIEA(8mg,0.06mmol)的溶液中加入乙醯氯(2mg,0.03mmol)。在室溫經1小時後，將溶液濃縮並將產物藉由逆相HPLC(梯度：在水中的35至95%之MeCN(每1L水中用0.5mL的NH4OH改性的水))進行純化。將包含產物的分液濃縮以得到(388)(5.2mg,55%之產率)。ES-MS[M+1]+：466.0，LCMS停留時間：1.07分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.44-7.31(m,5H),6.90-6.86(m,2H),5.52-5.45(m,1H),5.07(s,2H),4.74(br s,1H),3.93(br s,1H),3.22(br s,1H),2.71(br s,1H),2.32(s,3H),2.17-2.03(m,4H),2.13(s,3H).
方案70
Figure 109136897-A0202-12-0233-220
1-(2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C38)及1-(2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙基)-4-氯-1H-吡唑-3-羧酸(C39)：化合物C38及C39係使用與化合物C16及C18類似方法進行製備。C38：(124mg,34%之產率)。ES-MS[M+Na]+：380.3，1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.69(s,1H),4.53-4.45(m,2H),3.88(d,J=13.1Hz,2H),2.76-2.55(m,2H),1.71-1.60(m,4H),1.38(s,9H),1.37-1.27(m,1H),0.99(dddd,J=12.28,12.25,12.25,4.3Hz,2H).C39：(129mg,35%之產率)。ES-MS[M+Na]+：380.4，1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.14(s,1H),4.16(t,J=7.3Hz,2H),3.89(d,J=13.1Hz,2H),2.78-2.54(m,2H),1.73(q,J=7.1Hz,2H),1.64(d,J=12.9Hz,2H),1.38(s,9H),1.36-1.27(m,1H),1.00(dddd,J=12.28,12.08,12.08,4.3Hz,2H).
方案71
Figure 109136897-A0202-12-0234-221
4-(2-(4-氯-3-((3-氟-5-(噻吩-2-基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(D39)：化合物D39係使用與化合物328類似方法進行製備，以得到標題化合物D39(59mg,79%之產率)。ES-MS[M+1]+：558.2 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.46(s,1H),8.49-8.47(m,1H),8.22(s,1H),8.08(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.50(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.17(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),4.21(t,J=7.1Hz,3H),3.90(d,J=13.0Hz,2H),2.77-2.56(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.38(s,9H),1.02(dddd,J=12.30,12.25,12.25,4.3Hz,2H).
方案72
Figure 109136897-A0202-12-0234-222
1-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基)-4-氯-N-(3-氟-5-(噻吩-2-基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺(447)：化合物447係使用與化合物5類似方法進行製備，以得到標題化合物447(7mg,72%之產率)。ES-MS[M+1]+：500.0，LCMS停留時間：0.98分鐘，1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.47(s,1H),8.49(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.08(dd,J=10.4,1.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.50(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.17(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.22(t,J=7.2Hz,2H),3.80-3.72(m,1H),3.02-2.92(m,2H),1.97(s,3H),1.80(dddd,J=9.1,9.1,6.7,6.7Hz,2H),1.76-1.65(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.10(dddd,J=12.2,12.2,12.2,4.1Hz,1H),0.97(dddd,J=12.3,12.2,12.2,4.2Hz,1H).
方案73
Figure 109136897-A0202-12-0235-223
5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-氯-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基_-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(C40)：在DMF(2mL)中的3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-氯 -1H-吡唑-5-羧酸甲酯(100mg,0.36mmol)、4-(溴甲基)噁烷(97mg,0.54mmol)和碳酸鉀(153mg,1.09mmol)的溶液加熱至80℃2小時。將反應混合物藉由逆相HPLC(梯度：水中20至80%的MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。將包含分離的中間產物之分液濃縮，得到(C40)(32mg,24%之產率)；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.31(br s,1H),3.94(t,J=7.4Hz,2H),3.85-3.79(m,2H),3.81(s,3H),3.22(m,2H),2.05(m,1H),1.43-1.40(m,2H),1.38(s,3H),1.32-1.19(m,2H).
方案74
Figure 109136897-A0202-12-0236-224
5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-氯-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(C41)：於水(0.582mL)和(C40)(55mg,0.15mmol)的溶液中加入2mol/L之NaOH(aq)(0.60mL，1.2mmol)。在50℃經15小時後，藉由滴加6M之HCl(aq)溶液中和溶液。濃縮混合物，將所得固體用EtOH音波處理，並將漿液過濾以得到(C41)(18mg,58%之產率)；ES-MS[M+H]+：360.3。
方案75
Figure 109136897-A0202-12-0236-225
5-胺基-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-羧醯胺(438)：將在DCE(0.5mL)中的(C41)(15mg,0.04mmol)、(B2)(13mg,0.06mmol)、PyClU(28mg,0.08mmol)和DIEA(0.04mL，0.21mmol)之溶液加熱到80℃。13小時後，將溶液通藉由逆向HPLC(梯度：水中45至95%之MeCN(水中0.1%之TFA))進行純化。合併包含分離產物的分液並濃縮，得到呈TFA鹽之(438)。將殘留物在MeOH中稀釋。於稀釋液中加入MP-碳酸鹽。將溶液過濾並濃縮，得到(438)(8.2mg,44%之產率)，ES-MS[M+H]+：450.2，LCMS停留時間：1.03分鐘，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.40-7.37(m,3H),4.01-3.98(m,2H),3.91(d,J=7.3Hz,2H),3.41(ddd,J=11.7,11.7,1.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.61-1.57(m,2H),1.46-1.36(m,2H).
方案76
Figure 109136897-A0202-12-0237-226
(S)-1-)1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(C42)：向甲苯(15mL)中之4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1g，6.23mmol)和3-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1283mg,6.85mmol)的溶液加入2-(三丁基亞膦基)乙腈(2255mg,9.34mmol)。將反應混合物在120℃攪拌16小時。將 反應混合物於真空中進行濃縮。藉由快速管柱(PE中0%至25%之EA)純化殘留物，得到呈黃色油狀之(C42)(1.3g，3.94mmol，63%之產率)。*1 ESI-MS[M-tBu+2H]+：274，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48(m,1H),5.71(m,1H),3.95(s,3H),3.79(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.50(m,1H),2.45(m,1H),2.30(m,1H),1.45(s,9H).
*1：數據係藉由如上所述之逆相LCMS方法(2)進行測量。
方案77
Figure 109136897-A0202-12-0238-227
(S)-4-氯-1-(1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(C43)：將HCl/二噁烷(5mL，20.0mmol)中之(C42)(1.3g，3.94mmol)溶液在20℃攪拌2小時。於化合物C42在TLC上消耗後，將反應混合物濃縮，得到呈白色固體之4-氯-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡唑-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1g，3.76mmol)。隨後將其直接使用而無需進一步純化。在0℃，向DCM(5mL)中的4-氯-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡唑-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1g，3.76mmol)溶液中加入TEA(2.61mL，18.79mmol)及環丙烷羰基氯(0.41mL，4.51mmol)。將所得混合物在0℃攪拌0.5小時，得到黃色溶液。在TLC上確認新的斑點(Rf：0.4，PE/EtOAc=1/1)後，將反應混合物濃縮，倒入水(10mL)中，並用EtOAc(10mL×4)萃取。合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，並經Na2SO4乾燥。於減壓下濃縮濾液。藉由快速管柱(PE至PE中的50%之EtOAc)純化殘留物，得到呈白色固體之(C43)(1g，3.36mmol，89%之產率)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51-7.48(m,1H),5.86-5.74(m,1H),4.18-3.76(m,8H),2.63-2.34(m,2H),1.04-0.99(m,2H),0.80-0.76(m,2H).
方案78
Figure 109136897-A0202-12-0239-228
(S)-4-氯-1-(1-環丙烷羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸(C44)：於甲醇(5mL)和水(5mL)中之(C43)(1g，3.36mmol)的溶液中添加LiOH。H2O(282mg,6.72mmol)。將混合物在20℃攪拌4小時。在TLC上消耗化合物C43後，將反應混合物倒入水(50mL)中，並用1mol/L之HCl-aq酸化至pH值=2。以DCM(50mL×4)萃取含水混合物。以飽和NaHCO3-aq(50mL×2)洗滌合併的有機層，並以Na2SO4乾燥。於減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體的(C44)(650mg,2.29mmol，68%之產率)。1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))：δ 7.76-7.74(m,1H),5.83-5.66(m,1H),4.08-3.50(m,5H),2.46-2.28(m,2H),0.73-0.68(m,4H).
方案79
Figure 109136897-A0202-12-0239-229
4-氯-1-[(3S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺(454)：在20℃，於MeCN(5mL)中之(C44) (200mg,0.70mmol)溶液中加入(B2)(73.4mg,0.35mmol)和1-甲基-1H-咪唑(0.2mL，2.47mmol)和N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(V)(395.6mg,1.41mmol)。將所得混合物在20℃攪拌4小時後，將反應混合物濃縮。向殘留物中加入MeOH(1mL)，並加入1mon/L之NaOH-aq(1mL)，並將混合物在50℃攪拌4小時。將反應混合物倒入水(5mL)中，並用DCM(5mL×4)萃取。以鹽水(5mL×2)洗滌合併的有機層，並經Na2SO4乾燥。於減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um)(水(含有0.2%之FA)/MeCN=55/45-15/85)進行純化。合併提供的流，濃縮以除去大部分CH3CN，並凍乾，得到呈黃色固體的(454)(52.4mg,0.11mmol，16%之產率)。*1ESI-MS[M+1]+：474.2,LCMS Retention time：1.20min，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61(m,1H),8.51(m,1H),7.77(m,1H),7.58-7.54(m,3H),7.39(m,3H),5.95(m,1H),4.18-3.65(m,5H),2.60-2.40(m,2H),2.39-2.36(m,3H),1.02-0.95(m,2H),0.80-0.74(m,2H).
*1：數據係藉由如上所述之逆相LCMS方法(3)進行測量。
方案80
Figure 109136897-A0202-12-0240-230
(R)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(C45)：於10度下，向THF(6mL)中的(4-氯-1H-吡唑-5-羧酸甲酯)(1.0g，6.23mmol)，((S)3-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯)(1220mg,6.54mmol)和PPh3(2.12g，8.10mmol)的溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(1640mg,8.10mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入EtOAc、H2O，之後加入鹽水。以EtOAc萃取含水混合物，接著以鹽水洗滌有基層，經Na2SO4乾燥後，過濾以去除無機物，並濃縮。藉由SiO2管柱層析(正己烷/EtOAc=90/10-15/85)純化殘留物，得到呈無色油狀之(C45)(1.73g，84%之產率)。
*1ESI-MS[M-tBu+2H]+：274，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO)：δ 7.48(m,1H),5.71(m,1H),3.95(s,3H),3.79(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.50(m,1H),2.45(m,1H),2.30(m,1H),1.45(s,9H).
*1：數據係藉由上述之逆相LCMS方法(3)進行測量。
方案81
Figure 109136897-A0202-12-0241-231
(R)-1-(1-三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-吡唑-5-羧酸(C46)：向(C45)(1.66g，5.28mmol)的THF-MeOH(6.68mL-6.68mL)溶液中加入2mon/L之NaOH-aq(6.3mL，12.7mmol)，接著將反應混合物在室溫攪拌45分鐘。加入1mol/L之HCl-aq(15mL)至反應混合物中，並以EtOAc萃 取含水混合物，接著以鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥後並進行濃縮，得到呈無色油狀之(C46)(1.67g，定量)。*1ESI-MS[M-tBu+2H]+：260，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))：δ 7.75(m,1H),5.67(m,1H),3.68(m,1H),3.53-3.25(m,3H),2.38-2.20(m,2H),1.40-1.37(m,9H).
*1：數據係藉由上述之逆相LCMS方法(3)進行測量。
方案82
Figure 109136897-A0202-12-0242-232
(R)-3-(4-氯-5-((3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(C47)：向NMP(3.2mL)中之(C46)(400mg,1.27mmol)和(B2)(277mg,1.33mmol)的溶液中加入4-甲基胺基吡啶(0.28mL，2.53mmol)。在0度向反應混合物中加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲醯胺基六氟正磷酸鹽(533mg,1.90mmol)。將所得混合物在室溫攪拌2.5小時。向反應混合物中加入EtOAc、H2O，接著加入1mol/L之HCl-aq。分離有機層，並以飽和NaHCO3-aq和鹽水進行洗滌，經Na2SO4乾燥後，過濾並在減壓下濃縮。藉由SiO2管柱層析(正己烷/EtOAc=92/8-65/35)純化殘留物，得到呈黃色非晶型粉末之(C47)(174mg,27%之產率)。*1ESI-MS[M+1]+：506(M+H),1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))：δ 10.98(brs,1H),8.40(brs,1H),7.95(m,1H),7.70(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.46-7.39(m,3H),5.25(brs,1H),3.71(m,1H),3.60(m,1H),3.52-3.25(m,2H),2.38-2.25(m,5H),1.40(s,9H).
*1：數據係藉由上述之逆向LCMS方法(3)進行測量。
方案83
Figure 109136897-A0202-12-0243-233
(R)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(C48)：向在MeOH(1.2mL)中之(C47)(163mg,0.322mmol)溶液添加甲烷磺酸(0.084mL，1.29mmol)。將所得混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物加至NaHCO3-aq中，並以EtOAc進行萃取。以鹽水洗滌有基層，用Na2SO4進行乾燥，過濾後於減壓下進行濃縮，以提供呈黃色非晶型粉末的(C48)(129mg,99%之產率)。*1 ESI-MS[M+1]+：406，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))：δ 8.41(m,1H),7.96(m,1H),7.65(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48-7.42(m,3H),5.06(m,1H),3.25-2.80(m,4H),2.29(s,3H),2.24-2.08(m,2H).
*1：數據係藉由上述之逆相LCMS方法(3)進行測量。
方案84
Figure 109136897-A0202-12-0243-234
4-氯-1-[(3R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺(455)：向THF-MeCN(0.6mL-0.6mL)中之(C48)(60mg,0.148mmol)溶液中加入環丙烷甲酸(12.7mg,0.148mmol)、Et3N(0.0247mL，0.177mmol)、1-羥基苯并三唑單水合物(24.9mg,0.163mmol)和EDC-HCl(31.2mg,0.163mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。向反應混合物中倒入1mol/L之HCl水溶液中，並用EtOAc萃取。以飽和NaHCO3-aq和鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾後於減壓下進行濃縮。藉由SiO2管柱層析(正己烷/EtOAc=50/50-0/100)純化殘留物，得到呈淡黃色非晶型粉末之(455)(56mg,80%之產率)。
*1ESI-MS[M+1]+：474.2,LCMS停留時間：1.20分鐘，1H NMR(400MHz,((CD3)2SO))：δ 11.00(brs,1H),8.40(brs,1H),7.96(brs,1H),7.70(m,1H),7.62-7.52(m,2H),7.50-7.39(m,3H),5.45-5.22(m,1H),4.22-3.20(m,5H),2.38-2.30(m,2H),2.31(m,3H),0.80-0.68(m,4H).
*1：數據係藉由上述之逆相LCMS方法(3)進行測量。
表1所示之化合物係使用合適起始材料以類似方法進行製備，並使用本發明的TREK-1鉈(Ti+)流量測定進行評估。
[表1-1]
Figure 109136897-A0202-12-0245-235
[表1-2]
Figure 109136897-A0202-12-0246-236
[表1-3]
Figure 109136897-A0202-12-0247-237
[表1-4]
Figure 109136897-A0202-12-0248-238
[表1-5]
Figure 109136897-A0202-12-0249-239
[表1-6]
Figure 109136897-A0202-12-0250-240
[表1-7]
Figure 109136897-A0202-12-0251-241
[表1-8]
Figure 109136897-A0202-12-0252-242
[表1-9]
Figure 109136897-A0202-12-0253-243
[表1-10]
Figure 109136897-A0202-12-0254-244
[表1-11]
Figure 109136897-A0202-12-0255-245
[表1-12]
Figure 109136897-A0202-12-0256-246
[表1-13]
Figure 109136897-A0202-12-0257-247
[表1-14]
Figure 109136897-A0202-12-0258-248
[表1-15]
Figure 109136897-A0202-12-0259-249
[表1-16]
Figure 109136897-A0202-12-0260-250
[表1-17]
Figure 109136897-A0202-12-0261-251
[表1-18]
Figure 109136897-A0202-12-0262-252
[表1-19]
Figure 109136897-A0202-12-0263-253
[表1-20]
Figure 109136897-A0202-12-0264-254
[表1-21]
Figure 109136897-A0202-12-0265-255
[表1-22]
Figure 109136897-A0202-12-0266-256
[表1-23]
Figure 109136897-A0202-12-0267-257
[表1-24]
Figure 109136897-A0202-12-0268-258
[表1-25]
Figure 109136897-A0202-12-0269-259
[表1-26]
Figure 109136897-A0202-12-0270-260
[表1-27]
Figure 109136897-A0202-12-0271-261
[表1-28]
Figure 109136897-A0202-12-0272-262
[表1-29]
Figure 109136897-A0202-12-0273-263
[表1-30]
Figure 109136897-A0202-12-0274-264
[表1-31]
Figure 109136897-A0202-12-0275-265
[表1-32]
Figure 109136897-A0202-12-0276-266
[表1-33]
Figure 109136897-A0202-12-0277-267
[表1-34]
Figure 109136897-A0202-12-0278-268
[表1-35]
Figure 109136897-A0202-12-0279-269
[表1-36]
Figure 109136897-A0202-12-0280-270
[表1-37]
Figure 109136897-A0202-12-0281-271
[表1-38]
Figure 109136897-A0202-12-0282-272
[表1-39]
Figure 109136897-A0202-12-0283-273
[表1-40]
Figure 109136897-A0202-12-0284-274
[表1-41]
Figure 109136897-A0202-12-0285-275
[表1-42]
Figure 109136897-A0202-12-0286-276
[表1-43]
Figure 109136897-A0202-12-0287-278
[表1-44]
Figure 109136897-A0202-12-0288-279
[表1-45]
Figure 109136897-A0202-12-0289-280
[表1-46]
Figure 109136897-A0202-12-0290-281
[表1-47]
Figure 109136897-A0202-12-0291-282
[表1-48]
Figure 109136897-A0202-12-0292-283
[表1-49]
Figure 109136897-A0202-12-0293-284
[表1-50]
Figure 109136897-A0202-12-0294-285
[表1-51]
Figure 109136897-A0202-12-0295-286
[表1-52]
Figure 109136897-A0202-12-0296-288
[表1-53]
Figure 109136897-A0202-12-0297-289
[表1-54]
Figure 109136897-A0202-12-0298-290
[表1-55]
Figure 109136897-A0202-12-0299-291
[表1-56]
Figure 109136897-A0202-12-0300-292
[表1-57]
Figure 109136897-A0202-12-0301-294
[表1-58]
Figure 109136897-A0202-12-0302-295
[表1-59]
Figure 109136897-A0202-12-0303-296
[表1-60]
Figure 109136897-A0202-12-0304-297
[表1-61]
Figure 109136897-A0202-12-0305-298
[表1-62]
Figure 109136897-A0202-12-0306-299
[表1-63]
Figure 109136897-A0202-12-0307-300
[表1-64]
Figure 109136897-A0202-12-0308-301
[表1-65]
Figure 109136897-A0202-12-0309-302
[表1-66]
Figure 109136897-A0202-12-0310-303
[表1-67]
Figure 109136897-A0202-12-0311-304
[表1-68]
Figure 109136897-A0202-12-0312-305
[表1-69]
Figure 109136897-A0202-12-0313-306
[表1-70]
Figure 109136897-A0202-12-0314-307
[表1-71]
Figure 109136897-A0202-12-0315-308
[表1-72]
Figure 109136897-A0202-12-0316-309
[表1-73]
Figure 109136897-A0202-12-0317-310
[表1-74]
Figure 109136897-A0202-12-0318-311
[表1-75]
Figure 109136897-A0202-12-0319-312
[表1-76]
Figure 109136897-A0202-12-0320-313
[表1-77]
Figure 109136897-A0202-12-0321-314
[表1-78]
Figure 109136897-A0202-12-0322-315
[表1-79]
Figure 109136897-A0202-12-0323-316
*1：數據係藉由上述之逆相LCMS方法(3)進行測量。
*2：溶析峰(以SFC進行分析)停留時間3.35分鐘，管柱：Lux Cellulose，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：30%之等度；流速：80mL/min。
*3：溶析峰(以SFC進行分析)停留時間8.54分鐘，管柱：Lux Cellulose，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：30%之等度；流速：80mL/min。
*4：於合成114之Boc中間產物(對應於D21之中間產物)的峰：溶析(以SFC進行分析)停留時間5.6分鐘，管柱：Chiralpak IA，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：20%之等度；流速：80mL/min。
*5：於合成31之Boc中間產物(對應於D21之中間產物)的峰：溶析(以SFC進行分析)停留時間6.56分鐘，管柱：Chiralpak IA，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：20%之等度；流速：80mL/min。
*6：於合成261之Boc中間產物(對應於D21之中間產物)的峰：溶析(以SFC進行分析)停留時間8.09分鐘，管柱：Chiralpak IA，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：20%之等度；流速：80mL/min。
*7：於合成86之Boc中間產物(對應於D21之中間產物)的峰：溶析(以SFC進行分析)停留時間18.43分鐘，管柱：Chiralpak IA，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：20%之等度；流速：80mL/min。
*8：於合成362之Boc中間產物(對應於C11的羧酸之中間產物)的峰：溶析峰(以逆相LCMS方法(1)進行分析)停留時間0.902分鐘。
*9：於合成363之羧酸中間產物(對應於羧酸的C11之中間產物)的峰：溶析峰(藉由逆相LCMS方法(1)進行分析)停留時間0.909分鐘。
*10：溶析峰(以SFC進行分析)停留時間3.14分鐘，管柱：Chiralpak AS-3 100 x 4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：乙醇(0.05%之DEA)；梯度：於4分鐘內自5%至40%之B並維持40%2.5分鐘，接著5%之B1.5分鐘；流速：2.8mL/min，管柱溫度：35度，ABPR：1500psi。
*11：溶析峰(以SFC進行分析)停留時間3.49分鐘，管柱：Chiralpak AS-3 100 x 4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：乙醇(0.05%之DEA)；梯度：於4分鐘內自5%至40%之B並維持40%2.5分鐘，接著5%之B1.5分鐘；流速：2.8mL/min，管柱溫度：35度，ABPR：1500psi。
*12：數據係藉由上述TREK1鉈通量測量進行測量。
*13：數據係藉由上述逆相LCMS方法(2)進行測量。
表2所示之化合物係使用合適的起始原料以類似之方法進行製備，並於本發明之TREK-1膜片箝制(hMPC)測試。
[表2-1]
Figure 109136897-A0202-12-0325-317
[表2-2]
Figure 109136897-A0202-12-0326-318
[表2-3]
Figure 109136897-A0202-12-0327-319
[表2-4]
Figure 109136897-A0202-12-0328-320
*1：數據係以上述的逆相LCMS方法(3)進行測量。
*2：溶析峰(以SFC進行分析)停留時間3.35分鐘，管柱：Lux Cellulose，管柱尺寸：20 x 250mm；共溶劑：MeOH；梯度條件：30%之等度；流速：80mL/min。
表3所示之化合物係使用合適的起始原料以類似的方法進行製備，並以本發明之TREK-1鉈(Ti+)通量測定進行評估。
[表3-1]
Figure 109136897-A0202-12-0329-322
[表3-2]
Figure 109136897-A0202-12-0330-491
[表3-3]
Figure 109136897-A0202-12-0331-324
實施例1：體內藥理測試結果
MK-801所誘導之新奇事物認知的擾亂
藥物：將測試化合物配製為10%之Tween 80/90%的無菌水媒介物。以手持式均質機劇烈渦旋及音波處理後，將配製好的化合物在39℃的超音波水浴中放置1小時。以可口服(p.o.)之10mL劑量溶液/kg體重或腹膜內(i.p.)體積為1mL/kg體重的濃度配製所測試化合物。MK-801馬來酸氫鹽係得自Sigma(St.Louis,MO)，溶解於無菌鹽水中，皮下給藥的劑量為1mL/kg體重。
動物：使用體重175至300g之成年雄性史-道二氏大鼠(Envigo,Indianapolis,IN)。放置於經美國實驗動物照護認證協會(Accreditation of Laboratory Animal Care，AALAC)認證的動物照護設施中，光照/黑暗週期為12小時(點燈時間：上午6點；熄燈時間：下午6點)，可自由獲取食物和水。於進行測試之前，使動物適應住所至少五天，並在光照狀態進行行為測試。所有實驗均獲得范德堡大學機構動物照護和使用小組的批准，且符合國家研究委員會關於實驗動物照護和使用指南所建立的指南。
裝置：對於新奇事物認知測試，使用不透明的塑膠腔室(41.2cm x 65.4cm x 34.9cm)。可將物體放置於測試腔室(20公分高的佳得樂(Gatorade)瓶子，裝滿無菌水)或22公分高的金屬盒)的相對兩端。將錄影機安裝在裝置上方以記錄動物的行為。
程序：
習慣。在行為測試前至少一天，使動物習慣空腔室，亦即，於沒有任何物體的情況下進行十分鐘。
訓練。投予媒介物或MK-801後30分鐘，將動物放入裝有兩個相同物體，兩個交通錐或兩根磁棒，的測試腔室中，持續10分鐘。接著，將動物放回其家籠中。
認知。訓練結束九十分鐘後，將動物重新引入測試腔室，在該測試腔室中，兩個相同物體之其中一個被一個新奇物體所代替。(例如：使用兩個交通錐的訓練課程-使用一個交通錐和一根磁棒的認知課程)，總共需要5分鐘。
行為分析：
不了解治療情況之觀察者，且新奇物體的位置使用影片記錄，以對動物與兩個物體的互動進行離線評分。將動物探索每個物體的持續時間係測定為動物面對物體的總時間，其鼻子與物體之距離
Figure 109136897-A0202-12-0333-348
2cm，並且存在明顯的鬍鬚動作。根據這些數據，鑑別指數係計算如下：鑑別指數=100 x(探索新奇物體之時間-探索熟悉物體之時間)/(探索新奇物體之時間+探索熟悉物體之時間)。
數據分析：數據係使用單因子變異數分析(one-way ANOVA)，其次係Dunnett檢定，若表明使用GraphPad Prism 7套裝軟體。p值≦0.05係視為代表顯著的不同。
結果：化合物12之用量為0.1mg/kg、0.3mg/kg及1mg/kg，且MK-801之用量為0.2mg/kg，新奇物體識別任務中的MK-801誘導缺陷之逆轉係劑量依賴的，其為記憶功能的臨床前囓齒動物模型。數據係示於圖1。
結論：化合物12之系統性投予造成新奇物體識別任務中的MK-801誘導缺陷之逆轉，其為記憶功能的臨床前囓齒動物模型。
實施例2：體外藥物代謝及藥物動力學
於數個體外測定中進行化合物12之測試，以研究血漿蛋白和腦勻漿之結合、肝微粒體之本身清除率和P450的抑制作用。這些測定係根據以下參考文獻中一般描述的已知方法進行：Conde-Ceide等人，ACS Med.Chem.Lett.2015,6,716-720；Morris等人J.Med.Chem.2014,57,10192-10197；以及Bubser等人ACS Chem.Neurosci.2014,5,920-942。結果係如表4所示。以下表格中之描述所用的縮寫為：PPB為血漿蛋白結合；BHB為腦勻漿結合；以及CLint為肝微粒體中之本身清除率。
[表4]
Figure 109136897-A0202-12-0334-325
實施例3：體內藥物代謝及藥學動力學
於數個體內測定進行化合物12之測試，以研究藥物動力學和腦分布。來自大鼠i.v.匣盒注射之結果係示於表5中。以下表格中之描述所用的縮寫為：CLp為血漿清除度；Vss為穩定狀態之分布體積；Elim.t1/2為消除之半衰期；Kp為組織分布分配數；Kp,uu為未結合組織分布分配係數。
[表5]
Figure 109136897-A0202-12-0335-326
應理解的是，以上詳細描述和所附示例僅為示例性的，且不應被視為對本發明範圍的限制，本發明的範圍僅由所附申請專利範圍及其等同物限定。
對本發明所揭示的實施例的各種改變和修改對本發明所屬領域中具有通常知識者為顯而易見的。在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可以進行這樣的改變和修改，包括但不限於與本發明的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、組成物、製劑或使用方法有關者。
本發明之化合物具有很強的TREK抑制作用，故可用作與TREK-1、TREK-2或TREK-1和TREK-2兩者之通道活性相關的各種神經 和/或精神疾病的治療和/或預防劑，特別是憂鬱症、思覺失調症、焦慮症、躁鬱症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、22q11.2缺失症候群、神經病變性疼痛或腦梗塞。
本發明的化合物具有很強的TREK活化作用，故可用作與TREK-1、TREK-2或TREK-1和TREK-2兩者之通道功能障礙有關的各種疾病的預防和/或治療劑，特別是疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。

Claims (28)

  1. 一種式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽，
    Figure 109136897-A0202-13-0001-492
    其中：
    L係選自(1)鍵結、(2)C2至C4-伸炔基、(3)C2至C4-伸烯基、(4)-(C1至C10-)-O-、(5)-O-(C1至C10-伸烷基)-、(6)-(6至10員芳基)-、(7)-(5至15員雜芳基)-、(8)-(3至15員雜環)-以及(9)-(C3至C10-環烷)-；
    W係選自(1)CH、(2)CR4以及(3)N；
    Z係選自(1)CH、(2)CR5以及(3)N；
    R4及R5係各自獨立地選自(1)氰基、(2)鹵素、(3)五鹵氫硫基、(4)C1至C10-硫烷基、(5)C1至C10-烷氧基、(6)C1至C10烷基、(7)C2至C10-烯基、(8)C2至C10-炔基、(9)-ORb、(10)6至10員芳基、(11)5至15員雜芳基、(12)C3至C10環烷基、(13)C2至C10-雜烷基、(14)3至15員雜環以及(15)-(CRcRd)n-Q，
    其中，各個(4)至(8)中的R4或R5可視需要經1至10個鹵素取代，且各個(10)至(14)中的R4或R5可視需要經1至10個選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基取代；
    Rb係選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基；
    Rc係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
    Rd係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
    或者，當Rc及Rd為C1至C10-烷基時，Rc及Rd可與其連接之碳原子形成C3至C10-環烷基；
    n為0、1、2、3或4；
    Q係選自(1)鹵素、(2)氰基、(3)-OR201、(4)-SR202、(5)-C(=O)R203、(6)-C(=O)OR204、(7)-S(=O)R205、(8)-SO2R206、(9)-N(R207)2、(10)-C(=O)N(R208)2、(11)-SO2N(R209)2、(12)6至15員芳基、(13)5至15員雜芳基、(14)C3至C10-環烷基以及(15)3至15員雜環，其中各個(12)至(15)中的Q可視需要經選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基取代；
    R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208及R209係各自獨立地選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基，且多個R207、R208及R209可為彼此相同或不同；
    Figure 109136897-A0202-13-0002-328
    係選自(1)經R3取代之1,2,3-三唑、(2)經R3取代之吡咯、(3)經R3取代之吡唑、(4)經R3取代之異噁唑、(5)經R3取代之異噻唑、(6)經R3取代之咪唑、(7)經R3取代之呋喃以及(8)經R3取代之噻吩；
    其中，Y係選自(1)CH、(2)CR3、(3)N、(4)NH、(5)NR3、(6)O以及(7)S，
    U係選自(1)CH、(2)CR3、(3)CRX、(4)N、(5)NH、(6)NR3、(7)NRX、(8)O以及(9)S，
    V係獨立地選自(1)CH、(2)CRX、(3)N、(4)NH、(5)NRX、(6)O以及(7)S，
    Y和U之一者為NR3或CR3，且另一者非NR3或CR3。
    Figure 109136897-A0202-13-0003-347
    為單鍵或雙鍵，
    RX係選自(1)NH2、(2)鹵素、(3)C1至C4-烷基以及(4)C1至C4-鹵烷基；
    R係選自(1)6至15員芳基以及(2)5至15員雜芳基，且各自可視需要經1至5個R6取代；
    其中，多個R6可為彼此相同或不同；
    R6係選自(1)鹵素、(2)氰基、(3)五鹵氫硫基、(4)C1至C10-烷基、(5)C1至C10-硫烷基、(6)C1至C10-烷氧基、(7)C2至C10-烯基、(8)C2至C10-炔基以及(9)-ORb，其中，各個(4)至(6)中的R6可視需要經1至10個鹵素取代；
    R1係選自(1)C1至C10-烷基、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷氧基、(4)C1至C10-鹵烷基、(5)C1至C10-鹵烷氧基以及(6)氰基；
    R21係選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基、(3)鹵素、(4)C1至C10-烷氧基、(5)C1至C10-鹵烷基、(6)C1至C10-鹵烷氧基以及(7)氰基；
    R2係選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基、(3)C1至C10-烷氧基、(4)氰基以及(5)C3至C10環烷基，其可視需要經選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基取代；
    R3係選自(1)鹵素或者(2)
    Figure 109136897-A0202-13-0004-329
    ；
    其中，R7係選自(1)C3至C10-烷基、(2)-(C2至C10-烯基)-氰基、(3)-(C1至C10-伸烷基)-NH-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)、(4)-(C1至C10-伸烷基)-O-(C1至C10-烷基)以及(5)-(C1至C10-伸烷基)-(CR71R72)p-R73，且各個(1)至(5)中的R7可視需要經1至10個鹵素取代；
    其中，R71係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
    R72係選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1至C10-烷基以及(4)C1至C10-鹵烷基；
    或者，當R71和R72為C1至C10-烷基時，R72可與其連接之碳原子形成C3至C10-環烷基，其中，C3至C10-環烷基可視需要經選自(1)鹵素及(2)氫基之取代基取代；
    p為0、1、2、3或4；
    R73係選自(1)-OR101、(2)-SR102、(3)-C(=O)R103、(4)-C(=O)OR104、(5)-S(=O)R105、(6)-SO2R106、(7)-N(R107)2、(8)-C(=O)N(R108)2、(9)-SO2N(R109)2、(10)6至15員芳基、(11)5至15員雜芳基、(12)C3至C10-環烷基以及(13)3至15員雜環，其中各個(10)至(13)中的R73可視需要經選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基取代；
    R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108及R109係各自獨立地選自(1)氫、(2)C1至C10-烷基以及(3)C1至C10-鹵烷基，且多個R107、R108及R109可為彼此相同或不同；
    M係選自(1)鍵結或者(2)可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C10-伸烷基；
    環B係選自(1)可視需要經1至5個R8取代之C3至C10-環烷基、(2)可視需要經1至5個R9取代之3至15員雜環、(3)可視需要經1至5個R10取代之6至15員芳基以及(4)可視需要經1至5個R11取代之5至15員雜芳基；
    其中，多個R8、R9、R10或R11可為彼此相同或不同。
    R8、R9、R10及R11係各自獨立地選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基、(3)氰基、(4)-C(=O)-(C1至C10-烷基)、(5)-C(=O)-(C3至C10-環烷基)、(6)-C(=O)-(3至15員雜環)、(7)-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)、(8)-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)、(9)-C(=O)-O-(3至15員雜環)、(10)-C(=O)-NR81-(C1至C10-烷基)、(11)-C(=O)-NR82-(C3至C10-環烷基)、(12)-C(=O)-NR83-(3至15員雜環)、(13)-NR84-C(=O)-(C1至C10-烷基)、(14)-NR85-C(=O)-(C3至C10-環烷基)、(15)-NR86-C(=O)-(3至15員雜環)、(16)-NR87-C(=O)-O-(C1至C10-烷基)、(17)-NR88-C(=O)-O-(C3至C10-環烷基)、(18)-NR89-C(=O)-O-(3至15員雜環)、(19)-SO2-(C1至C10-烷基)以及(20)側氧基；
    其中，各個(2)、(4)、(7)、(10)、(13)、(16)以及(19)中的R8、R9、R10或R11可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH及(3)C1至C10-烷氧基之1至10個取代基所取代，且(5)、(6)、(8)、(9)、(11)、(12)、(14)、(15)、(17)及(18)中的R8、R9、R10或R11可視需要經選自(1)鹵素、(2)-OH、(3)C1至 C10-烷氧基、(4)C1至C10-烷氧基及(5)C1至C10-鹵烷基之1至10個取代基所取代；
    R81、R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88以及R89獨立地選自(1)氫及(2)C1至C4-烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0006-493
    其中，
    Figure 109136897-A0202-13-0006-331
    係選自(1)經R3取代之1,2,3-三唑、(2)經R3取代之吡咯、(3)經R3取代之吡唑以及(4)經R3取代之咪唑，其中，Y1係獨立地選自CR3或NR3；
    U1係選自(1)CH、(2)NRX以及(3)N；
    V1係獨立地選自(1)CH以及(2)N；
    其它記號係如請求項1中所定義。
  3. 如請求項2所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-1)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0007-494
    其中，所有記號係如請求項1或請求項2中所定義。
  4. 如請求項3所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，R2為鹵素。
  5. 如請求項4所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-2)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0007-495
    其中，
    R1a係選自(1)鹵素以及(2)C1至C10-烷基；
    R5a係選自(1)氫、(2)鹵素以及(3)C1至C10-烷基；
    R2a為鹵素；
    以及，其它記號如同請求項1中所定義。
  6. 如請求項5所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-3)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0008-496
    其中，所有記號係如同請求項1或5中所定義。
  7. 如請求項5所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-4)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0008-497
    其中，所有記號係如同請求項1或5中所定義。
  8. 如請求項4所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-5)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0008-498
    其中，R1b係選自(1)鹵素以及(2)C1至C10-烷基；
    以及，其它記號係如同請求項1或5中所定義。
  9. 如請求項8所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-6)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0009-499
    其中，所有記號係如同請求項1或5中所定義。
  10. 如請求項8所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ia-7)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0009-500
    其中，所有記號係如同請求項1或5中所定義。
  11. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ib)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0010-501
    其中，
    Figure 109136897-A0202-13-0010-340
    係選自(1)經R3取代之1,2,3-三唑、(2)經R3取代之吡咯、(3)經R3取代之吡唑以及(4)經R3取代之咪唑；
    其中，Y2係選自(1)CH以及(2)N；
    U2係選自(1)CR3以及(2)NR3；
    V2係地選自(1)CH、(2)CRX以及(3)N；
    R1c係選自(1)C1至C10-烷基、(2)鹵素以及(3)C1至C10-鹵烷基；
    以及，其它記號係如同請求項1所定義。
  12. 如請求項11所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ib-1)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0010-502
    其中，所有記號係如同請求項1或請求項11所定義。
  13. 如請求項12所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ib-2)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0011-503
    其中，所有記號係如同請求項1或請求項11所定義。
  14. 如請求項13所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，R2為鹵素。
  15. 如請求項14所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其係式(Ib-3)之化合物：
    Figure 109136897-A0202-13-0011-504
    其中，R2b為鹵素；
    R3b為
    Figure 109136897-A0202-13-0011-344
    ；
    其中，M1係選自(1)鍵結以及(2)可視需要經1至3個鹵素取代之C1至C10-伸烷基，
    環C係選自(1)可視需要經1至5個R13取代之C3至C10-環烷基，(2)可視需要經1至5個R14取代之3至15員雜環以及(3)可視需要經1至5個R15取代之5至15員雜芳基；
    其中，多個R13、R14或R15可為相同或為彼此不同；
    R13、R14以及R15係各自獨立選自(1)鹵素、(2)C1至C10-烷基、(3)-C(=O)-(C1至C10-鹵烷基)、(4)氰基、(5)-C(=O)-(C1至C10-烷基)、(6)-C(=O)-(C3至C10-環烷基)、(7)-C(=O)-(3至15員雜環)以及(8)側氧基；
    其它記號係如同請求項1或請求項11所定義。
  16. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，該化合物為
    (1)1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (2)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (3)(R)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (4)(S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (5)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (6)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (7)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (8)1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (9)4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (10)1-((3R,4R)-1-乙醯基-3-氟哌啶-4-基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (11)1-(1-(1,4-二噁烷-2-羰基)哌啶-4-基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (12)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (13)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (14)1-(順-4-乙醯胺環己基)-4-氯-N-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (15)1-((1-乙醯基-4-氟哌啶-4-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (16)(S)-1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (17)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (18)1-((1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氯-N-(3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺、
    (19)4-氯-1-[(3S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺或
    (20)4-氯-1-[(3R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基]-N-[3-甲基-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧醯胺。
  17. 一種醫藥組成物，其係包括式(I)之化合物或其藥學上可容許之鹽以及藥學上可容許之載體。
  18. 如請求項17所述之醫藥組成物，其中，該式(I)之化合物為式(Ia)之化合物。
  19. 如請求項18所述之醫藥組成物，其為TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之抑制劑。
  20. 如請求項17所述之醫藥組成物，其中，該式(I)之化合物為式(Ib)之化合物。
  21. 如請求項20所述之醫藥組成物，其為TREK1、TREK2或TREK1及TREK2兩者之活化劑。
  22. 一種用於預防及/或治療哺乳動物中與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的方法，係包括對有此需要的哺乳動物以治療有效量投予如請求項2至10或16中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽的步驟。
  23. 如請求項22所述之方法，其中，該哺乳動物中與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病為哺乳動物中與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之神經及/或精神疾病。
  24. 如請求項23所述之方法，其中，該與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之神經及/或精神疾病係選自憂鬱症、思覺失調症、焦慮症、躁鬱症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨汀頓氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、22q11.2缺失症候群、神經病變性疼痛或腦梗塞。
  25. 一種預防及/或治療與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的方法，係包括對有此需要的哺乳動物以治療有效量投予如請求項11至15中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽。
  26. 如請求項25所述之方法，其中，該與TREK1、TREK2或雙重TREK1/TREK2之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病係選自疼痛、偏頭痛、鼻炎、心房纖維顫動、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、膀胱過動症、大腦缺血、癲癇、肌萎縮性脊髓側索硬化症、神經退化性疾病(例如，阿茲海默症)、 敗血症、胰臟癌、庫欣氏症、自體顯性多囊性腎臟疾病、骨折、骨質疏鬆症、顳葉癲癇、思覺失調症、結腸炎或成癮。
  27. 一種套組，其係包含如請求項2至10或16中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，以及下列一或多者：(a)至少一種已知降低TREK1通道活性之製劑；(b)至少一種已知降低TREK2通道活性之製劑；(c)至少一種已知預防及/或治療於哺乳動物中與TREK通道之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的製劑；(d)預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之功能障礙有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之抑制劑可提供治療效果之疾病的指令；以及(e)投予與認知行為治療有關之化合物的指令。
  28. 一種套組，其係包含如請求項11至15中任一項所述之化合物或其藥學上可容許之鹽，以及下列一或多者：(a)至少一種已知增加TREK1通道活性之製劑；(b)至少一種已知增加TREK2通道活性之製劑；(c)至少一種已知預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之通道活性有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的製劑；以及(d)預防及/或治療於哺乳動物中與TREK之通道活性有關且TREK1、TREK2或TREK1/TREK2兩者之活化劑可提供治療效果之疾病的指令。
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