CN111601799A - 作为Il-17调节剂的稠合咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

一系列经取代的稠合双环咪唑衍生物、包括苯并咪唑衍生物及其类似物是人IL‑17活性的有效调节剂，并相应地在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中具有益处。

Description

作为Il-17调节剂的稠合咪唑衍生物
本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本发明涉及药理学活性的取代的稠合双环咪唑衍生物、包括苯并咪唑衍生物及其类似物。这些化合物充当IL-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
IL-17A(最初命名为CTLA-8并且还称为IL-17)是促炎性细胞因子和IL-17家族的创立成员(Rouvier et al.,J.Immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL-17B至IL-17F)，包括最为密切相关的IL-17F(ML-1)，其与IL-17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseley et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2003,14,155-174)。IL-17A和IL-17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL-21和IL-22签名细胞因子(Korn et al.,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485-517)。IL-17A和IL-17F表示为同型二聚体，但是也可以表示为IL-17A/F异二聚体(Wright etal.,J.Immunol.,2008,181,2799-2805)。IL-17A和F通过受体IL-17R，IL-17RC或IL-17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402-407)。IL-17A和IL-17F两者已与许多自身免疫性疾病关联。
本发明化合物是人IL-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本发明化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
WO 2013/116682和WO 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节IL-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
同时未决的国际专利申请PCT/EP2018/065558(2018年12月20日公开为WO 2018/229079)描述一类螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物，其据称充当IL-17活性调节剂并且从而在治疗病理学病症包括不利的炎性和自身免疫障碍中具有益处。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的取代苯并咪唑衍生物及其类似物的精确结构类别。
本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002585700340000021
其中
A代表C-R1或N；
B代表C-R2或N；
D代表C-R3或N；
E代表C-R4或N；
R0代表氢或C1-6烷基；
R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRbRc，-NRcCORd，-NRcCO2Rd，-NHCONRbRc，-NRcSO2Re，-NHSO2NRbRc，-N＝S(O)RbRc，-CORd，-CO2Rd，-CONRbRc，-CON(ORa)Rb，-SO2NRbRc或-S(O)(NRc)Ra；或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂-环烯基，C4-9杂二环烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
R5代表氢；或R5代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，C4-12二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C8-11三环烷基，C8-11三环烷基(C1-6)烷基，C7-13二螺环烷基，C7-13二螺环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
R6代表-OR6a或-NR6bR6c；或R6代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
R6a代表C1-6烷基；或R6a代表C3-9环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代；
R6b代表氢或C1-6烷基；
R6c代表氢或C1-6烷基；
Ra代表三氟甲基；或Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；或者
Rb和Rc，与它们均连接至的氮原子一起，代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或Rd代表C1-6烷基，C3-9环烷基，芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；和Re代表C1-6烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
本发明也提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供如前文所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。
本发明也提供如前文所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。
本发明也提供如上文定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。
本发明也提供治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如上文定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或被1、2或3个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。
为了用于药物，式(I)化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的基础标准原理描述于例如Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002。式(I)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
本发明也在其范围内包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链的或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达比如"C1-6烷氧基"、"C1-6烷硫基"、"C1-6烷基磺酰基"和"C1-6烷基氨基"有待相应地解释。
合适的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。
合适的C2-6炔基包括乙炔基和炔丙基。
本文中使用的术语"C3-9环烷基"表示从饱和单环烃衍生出的3-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的C3-9环烷基包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，环庚基，环辛基和环壬烷基。
本文中使用的术语"C4-9环烯基"表示从不饱和单环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的C4-9环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文中使用的术语"C4-12二环烷基"表示衍生自饱和二环烃的4-12个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[1.1.1]戊烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[4.1.0]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基。
术语"C5-9螺环烷基"如本文所用是指含有5至9个碳原子的饱和双环环系，其中两个环通过共有的原子连接。适宜的螺环烷基包括螺[2.3]己基，螺[2.4]庚烷基，螺[3.3]庚烷基，螺[3.4]辛烷基，螺[3.5]壬烷基和螺[4.4]壬烷基。
本文中使用的术语"C8-11三环烷基"表示从饱和三环烃衍生出的8-11个碳原子的单价基团。典型的三环烷基包括金刚烷基。
术语"C7-13二螺环烷基"如本文所用是指含有7至13个碳原子的饱和三环环系，其中三个环并入两个螺连接。适宜的二螺环烷基包括二螺[2.0.24.13]庚烷基。
本文中使用的术语"芳基"表示衍生自单个芳族环或多个缩合的芳族环的单价碳环芳族基团。适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
本文中使用的术语"C3-7杂环烷基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烷基包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，色满基，四氢-噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
本文中使用的术语"C3-7杂环烯基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烯基包括噻唑啉基，咪唑啉基，二氢吡喃基，二氢噻喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基。额外的基团包括2,5-二氢吡咯基，1,2-二氢吡啶基，1,2,3,4-四氢吡啶基，2,3-二氢-1,4-噁嗪基和6,7-二氢-5H-1,4-氧氮杂
Figure BDA0002585700340000061
基。
本文中使用的术语"C4-9杂二环烷基"对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的C4-9二环烷基。典型的杂二环烷基包括6-氧杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，6-氮杂二环[3.2.0]庚烷基，6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基，奎宁环基，2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.2]辛烷基，8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基，3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环-[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷基。
术语"杂芳基"如本文所用是指衍生自单环或多个稠环的含有至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已用一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。合适的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，喋啶基，三嗪基和色烯基。额外的基团包括6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。
本文中使用的术语"卤素"意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如
Figure BDA0002585700340000071
互变异构体或
Figure BDA0002585700340000072
互变异构体。除另有说明或展示外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为实例，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为实例，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一种实施方式中，A代表C-R1。在又一实施方式中，A代表N。
在一种实施方式中，B代表C-R2。在又一实施方式中，B代表N。
在一种实施方式中，D代表C-R3。在又一实施方式中，D代表N。
在一种实施方式中，E代表C-R4。在又一实施方式中，E代表N。
在特别的实施方式中，A代表C-R1，B代表C-R2，D代表C-R3和E代表C-R4。
在又一实施方式中，A代表C-R1，B代表C-R2，D代表N和E代表C-R4。
在又一实施方式中，A代表C-R1，B代表N，D代表C-R3和E代表C-R4。
在又一实施方式中，A代表N，B代表C-R2，D代表C-R3和E代表C-R4。
在又一实施方式中，A代表N，B代表C-R2，D代表C-R3和E代表N。
在又一实施方式中，A代表N，B代表C-R2，D代表N和E代表C-R4。
适宜地，本发明提供式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)或(I-6)化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002585700340000081
Figure BDA0002585700340000091
其中R0，R1，R2，R3，R4，R5和R6如前文所定义。
适宜地，R0代表氢或甲基。
在特别的实施方式中，R0代表氢。在又一实施方式中，R0代表C1-6烷基，特别是甲基。
通常，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRbRc，-NRcCORd，-NRcCO2Rd，-NHCONRbRc，-NRcSO2Re，-NHSO2NRbRc，-CORd，-CO2Rd，-CONRbRc，-CON(ORa)Rb，-SO2NRbRc或-S(O)(NRc)Ra；或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烯基，C4-9杂二环烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
更一般地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd或-N＝S(O)RbRc；或C1-6烷基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烯基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素或-ORa；或C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中任一个基团可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素或-ORa；或C3-7杂环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，氟，氯，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd或-N＝S(O)RbRc；或甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，氧氮杂
Figure BDA0002585700340000101
基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2H-吡喃基，1,2,3,4-四氢-吡啶基，2,3-二氢-1,4-噁嗪基，6,7-二氢-5H-1,4-氧氮杂
Figure BDA0002585700340000102
基，呋喃基，吡唑基，6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适当地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素或-ORa；或四氢吡喃基，哌嗪基或哌嗪基甲基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素或-ORa；或四氢吡喃基或哌嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
在R1、R2、R3或R4上任选可以存在的取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，二氟乙基，苯基，氟苯基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，(C1-6)烷基-噁二唑基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，(C1-6)烷基(亚氨基)亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羟基(C1-6)烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，氯(C1-6)烷基氨基-羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基，(C1-6)烷基吡唑基羰基，氨基-磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基，(C1-6)烷基亚砜亚胺基，三氟甲基亚砜亚胺基，[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]亚砜亚胺基，[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]亚砜亚胺基，[N-(C2-6)烷氧羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]-亚砜亚胺基，(C3-7)环烷基亚砜亚胺基，N-[二(C1-6)烷基亚砜]亚胺基和二(C1-6)烷基亚砜亚胺基。
在R1、R2、R3或R4上任选可以存在的取代基的代表性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，氧杂环丁烷基，噁二唑基，(C1-6)烷基噁二唑基，羟基，氧代，(C1-6)烷基-(亚氨基)亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C2-6烷基羰基，羟基(C1-6)烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，氯(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基和(C1-6)烷基吡唑基羰基。
在R1、R2、R3或R4上任选可以存在的取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，C1-6烷基，三氟甲基，二氟乙基，羟基，羟基(C1-6)烷基，五氟硫基，C1-6烷基磺酰基，氧代，氨基，羧基，C2-6烷氧羰基，(C1-6)烷基亚砜亚胺基，三氟甲基亚砜亚胺基，[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]亚砜亚胺基，[(C1-6)烷基][N-羧基(C1-6)烷基]亚砜亚胺基，[N-(C2-6)烷氧羰基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]-亚砜亚胺基，(C3-7)环烷基亚砜亚胺基和N-[二(C1-6)烷基亚砜]亚胺基。
在R1、R2、R3或R4上可以存在的任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自C1-6烷基。
在R1、R2、R3或R4上可以存在的特定取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，二氟乙基，苯基，氟苯基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，甲基噁二唑基，羟基，羟基甲基，羟基异丙基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫基，甲硫基，甲基亚磺酰基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羟基乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，乙基氨基羰基，氯丙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基-羰基，乙基吡唑基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基-磺酰基，甲基亚砜亚胺基，乙基亚砜亚胺基，三氟甲基亚砜亚胺基，(甲基)-(N-甲基)亚砜亚胺基，(N-羧甲基)(甲基)亚砜亚胺基，(N-叔丁氧基-羰基甲基)(甲基)亚砜亚胺基，环丙基亚砜亚胺基，N-(二甲基亚砜)-亚胺基和二甲基亚砜亚胺基。
在R1、R2、R3或R4上可以存在的特定取代基的代表性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氰基，甲基，氧杂环丁烷基，噁二唑基，甲基噁二唑基，羟基，氧代，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰氨基，甲磺酰基氨基，乙酰基，羟基乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，乙基氨基羰基，氯丙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基-羰基和乙基吡唑基羰基。
在R1、R2、R3或R4上的特别取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基，乙基，三氟甲基，二氟乙基，羟基，羟基异丙基，五氟硫基，甲磺酰基，氧代，氨基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，甲基亚砜亚胺基，乙基亚砜亚胺基，三氟甲基亚砜亚胺基，(甲基)(N-甲基)亚砜亚胺基，(N-羧甲基)(甲基)亚砜亚胺基，(N-叔丁氧羰基甲基)(甲基)-亚砜亚胺基，环丙基亚砜亚胺基和N-(二甲基亚砜)亚胺基。
在R1、R2、R3或R4上的特别取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基。
R1、R2、R3或R4的特别值包括氢，氟，氯，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd，-N＝S(O)RbRc，叔丁氧羰基甲基，二甲基-氨基羰基甲基，乙酰氨基乙基，羧乙基，叔丁氧羰基乙基，甲基-氨基羰基乙基，二甲基氨基羰基乙基，乙酰氨基丙基，甲磺酰基-苯基，甲磺酰基氨基苯基，叔丁氧羰基苯基，二甲基氨基羰基-苯基，乙氧基羰基苄基，羧基四氢呋喃基，甲氧羰基四氢-呋喃基，二甲基氨基羰基四氢呋喃基，羟基氮杂环丁烷基羰基四氢-呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，吗啉基羰基四氢呋喃基，甲氧基-羰基吡咯烷基，叔丁氧羰基吡咯烷基，二甲基氨基羰基-吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡咯烷基，(乙氧基羰基)(甲磺酰基)-吡咯烷基，(乙酰基)(乙氧基羰基)吡咯烷基，(叔丁氧羰基)(二氟-氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基，四氢吡喃基，乙氧基羰基四氢吡喃基，二甲基氨基羰基四氢吡喃基，哌啶基，甲基哌啶基，乙酰基-哌啶基，羟基乙酰基哌啶基，甲氧羰基哌啶基，叔丁氧羰基-哌啶基，二甲基氨基羰基哌啶基，乙基吡唑基羰基哌啶基，甲基哌嗪基，吗啉基，甲基噁二唑基吗啉基，甲磺酰基-吗啉基，乙酰基吗啉基，羟基乙酰基吗啉基，甲氧羰基-吗啉基，乙氧基羰基吗啉基，叔丁氧羰基吗啉基，乙基氨基-羰基吗啉基，二氟氮杂环丁烷基羰基吗啉基，氧氮杂
Figure BDA0002585700340000131
基，叔丁氧基-羰基氧氮杂
Figure BDA0002585700340000132
基，氧代吡咯烷基甲基，羧基吡咯烷基甲基，甲氧基-羰基吡咯烷基甲基，二甲基氨基羰基吡咯烷基甲基，甲磺酰基-哌啶基甲基，哌嗪基甲基，甲基哌嗪基甲基，氧杂环丁烷基哌嗪基-甲基，甲磺酰基哌嗪基甲基，乙酰基哌嗪基甲基，叔丁氧羰基-哌嗪基甲基，(乙酰基)(叔丁氧羰基)哌嗪基甲基，吗啉基甲基，(叔丁氧羰基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)-2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2H-吡喃基，乙氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡喃基，二甲基氨基羰基-3,6-二氢-2H-吡喃基，叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢吡啶基，叔丁氧羰基-2,3-二氢-1,4-噁嗪基，叔丁氧羰基-6,7-二氢-5H-1,4-氧氮杂
Figure BDA0002585700340000141
基，二氟-氮杂环丁烷基羰基呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡唑基，乙酰基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基吡啶基，乙氧基羰基-吡啶基，氯丙基氨基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基吡啶基，氮杂环丁烷基羰基吡啶基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(羟基)(甲基)-氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(二甲基氨基羰基)(氟)吡啶基，二甲基氨基-羰基嘧啶基，(二甲基氨基羰基)(甲基)嘧啶基，二甲基氨基-羰基吡嗪基，吡啶基甲基，氰基吡啶基甲基，噁二唑基吡啶基甲基，乙氧基羰基吡啶基甲基，氨基羰基吡啶基甲基，吡啶基乙基和羟基吡啶基乙基。
R1、R2、R3或R4的适宜值包括氢，氟，氯，-ORa，四氢吡喃基和甲基哌嗪基。
适宜地，R1代表氢，卤素，氰基或-ORa。
一般地，R1代表卤素或-ORa。
在第一实施方式中，R1代表氢。在第二实施方式中，R1代表卤素。在该实施方式的一个方面中，R1代表氟。在该实施方式的又一方面中，R1代表氯。在第三实施方式中，R1代表氰基。在第四实施方式中，R1代表-ORa。
R1的示例性值包括氢，氟，氯，氰基和-ORa。
R1的适宜值包括氟，氯和-ORa。
一般地，R2代表氢，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd或-N＝S(O)RbRc；或R2代表C1-6烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烯基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
有利地，R2代表芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R2代表氢；或R2代表C3-7杂环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R2代表氢，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd或-N＝S(O)RbRc；或R2代表甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，氧氮杂
Figure BDA0002585700340000151
基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2H-吡喃基，1,2,3,4-四氢吡啶基，2,3-二氢-1,4-噁嗪基，6,7-二氢-5H-1,4-氧氮杂
Figure BDA0002585700340000152
基，呋喃基，吡唑基，6,8-二氢-5H-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
更有利地，R2代表苯基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，氧氮杂
Figure BDA0002585700340000153
基，呋喃基，吡唑基，6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
还更有利地，R2代表苯基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吗啉基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R2代表氢；或R2代表四氢吡喃基或哌嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R2上的可选取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，(C1-6)烷基噁二唑基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，(C1-6)烷基-(亚氨基)亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)-烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧基-羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羟基(C1-6)烷基-羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，氯-(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基-氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基-羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基，(C1-6)烷基-吡唑基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基亚砜亚胺基。
R2上的可选取代基的代表性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，氧杂环丁烷基，噁二唑基，(C1-6)烷基噁二唑基，羟基，氧代，(C1-6)烷基(亚氨基)亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C2-6烷基羰基，羟基(C1-6)烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，氯(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基-羰基和(C1-6)烷基吡唑基羰基。
R2上的可选取代基的有利实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自C2-6烷氧羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
在R2上的可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自C1-6烷基。
R2上的特定取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，甲基噁二唑基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，乙酰氨基-乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羟基乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，乙基氨基羰基，氯丙基氨基羰基，二甲基氨基-羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基，乙基吡唑基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。
R2上的特定取代基的代表性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氰基，甲基，氧杂环丁烷基，噁二唑基，甲基噁二唑基，羟基，氧代，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰氨基，甲磺酰基氨基，乙酰基，羟基乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，氯-丙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基-羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基和乙基吡唑基羰基。
R2上的特定取代基的有利实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
在R2上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自甲基。
R2的示例性值包括氢，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd，-N＝S(O)RbRc，叔丁氧羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰氨基乙基，羧乙基，叔丁氧羰基乙基，甲基氨基羰基乙基，二甲基氨基羰基乙基，乙酰氨基丙基，甲磺酰基苯基，甲磺酰基-氨基苯基，叔丁氧羰基苯基，二甲基氨基羰基苯基，乙氧基-羰基苄基，羧基四氢呋喃基，甲氧羰基四氢呋喃基，二甲基-氨基羰基四氢呋喃基，羟基氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，二氟-氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基-四氢呋喃基，吗啉基羰基四氢呋喃基，甲氧羰基吡咯烷基，叔丁氧羰基吡咯烷基，二甲基氨基羰基吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基-羰基吡咯烷基，(乙氧基羰基)(甲磺酰基)吡咯烷基，(乙酰基)-(乙氧基羰基)吡咯烷基，(叔丁氧羰基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)-吡咯烷基，四氢吡喃基，乙氧基羰基四氢吡喃基，二甲基氨基-羰基四氢吡喃基，哌啶基，甲基哌啶基，乙酰基哌啶基，羟基-乙酰基哌啶基，甲氧羰基哌啶基，叔丁氧羰基哌啶基，二甲基-氨基羰基哌啶基，乙基吡唑基羰基哌啶基，甲基哌嗪基，吗啉基，甲基噁二唑基吗啉基，甲磺酰基吗啉基，乙酰基-吗啉基，羟基乙酰基吗啉基，甲氧羰基吗啉基，乙氧基羰基-吗啉基，叔丁氧羰基吗啉基，乙基氨基羰基吗啉基，二氟-氮杂环丁烷基羰基吗啉基，氧氮杂
Figure BDA0002585700340000181
基，叔丁氧羰基氧氮杂
Figure BDA0002585700340000182
基，氧代-吡咯烷基甲基，羧基吡咯烷基甲基，甲氧羰基吡咯烷基甲基，二甲基氨基羰基吡咯烷基甲基，甲磺酰基哌啶基甲基，哌嗪基甲基，甲基哌嗪基甲基，氧杂环丁烷基哌嗪基甲基，甲磺酰基-哌嗪基甲基，乙酰基哌嗪基甲基，叔丁氧羰基哌嗪基甲基，(乙酰基)(叔丁氧羰基)哌嗪基甲基，吗啉基甲基，(叔丁氧基-羰基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)-2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2H-吡喃基，乙氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡喃基，二甲基氨基羰基-3,6-二氢-2H-吡喃基，叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢吡啶基，叔丁氧羰基-2,3-二氢-1,4-噁嗪基，叔丁氧羰基-6,7-二氢-5H-1,4-氧氮杂
Figure BDA0002585700340000183
基，二氟-氮杂环丁烷基羰基呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡唑基，乙酰基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基吡啶基，乙氧基羰基-吡啶基，氯丙基氨基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基吡啶基，氮杂环丁烷基羰基吡啶基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(羟基)(甲基)-氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(二甲基氨基羰基)(氟)吡啶基，二甲基氨基-羰基嘧啶基，(二甲基氨基羰基)(甲基)嘧啶基，二甲基氨基-羰基吡嗪基，吡啶基甲基，氰基吡啶基甲基，噁二唑基吡啶基甲基，乙氧基羰基吡啶基甲基，氨基羰基吡啶基甲基，吡啶基乙基和羟基吡啶基乙基。
R2的有利值包括叔丁氧羰基苯基，二甲基氨基-羰基苯基，甲氧羰基四氢呋喃基，二甲基氨基羰基-四氢呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，甲氧羰基-吡咯烷基，叔丁氧羰基吡咯烷基，二甲基氨基羰基吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡咯烷基，(叔丁氧羰基)(二氟氮杂环丁烷基-羰基)吡咯烷基，甲氧羰基吗啉基，乙氧基羰基吗啉基，叔丁氧羰基吗啉基，乙基氨基羰基吗啉基，二氟氮杂环丁烷基-羰基吗啉基，乙氧基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基吡啶基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基嘧啶基和二甲基氨基羰基吡嗪基。
R2的适宜值包括氢，四氢吡喃基和甲基哌嗪基。
一般地，R3代表氢，卤素或-NRbRc；或R3代表C1-6烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R3代表氢，氟或-NRbRc；或R3代表乙基，苯基，吗啉基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基或吡啶基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R3上的可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟-甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，二氟氮杂环丁烷基-羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R3上的可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
R3上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，氨基磺酰基，甲基-氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R3上的特定取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲磺酰基，乙酰基，叔丁氧羰基，二甲基氨基羰基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
R3的示例性值包括氢，氟，-NRbRc，叔丁氧羰基-乙基，二甲基氨基羰基苯基，吗啉基，甲磺酰基哌啶基甲基，甲磺酰基哌嗪基甲基，乙酰基哌嗪基甲基，吗啉基甲基和二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基。
在特别的实施方式中，R3代表氢。
一般地，R4代表氢，卤素或-ORa。
适宜地，R4代表氢或卤素。
在第一实施方式中，R4代表氢。在第二实施方式中，R4代表卤素。在该实施方式的一个方面中，R4代表氟。在该实施方式的又一方面中，R4代表氯。在第三实施方式中，R4代表-ORa。
R4的典型值包括氢，氟和-ORa。
R4的适宜值包括氢和氟。
一般地，R5代表氢；或R5代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，C4-12二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C8-11三环烷基，C8-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基-(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
一般地，R5代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，C4-12二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-5)烷基，C8-11三环烷基，C8-11三环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂-环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。额外地，R5可以代表C7-13二螺环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R5代表C3-9环烷基，C4-12二环烷基，C5-9螺环烷基或C7-13二螺环烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R5代表氢。在第二实施方式中，R5代表任选经取代的C1-6烷基。在第三实施方式中，R5代表任选经取代的C3-9环烷基。在第四实施方式中，R5代表任选经取代的C3-9环烷基(C1-6)烷基。在第五实施方式中，R5代表任选经取代的C4-9环烯基。在第六实施方式中，R5代表任选经取代的C4-9二环烷基。在第七实施方式中，R5代表任选经取代的C5-9螺环烷基。在第八实施方式中，R5代表任选经取代的C5-9螺环烷基(C1-6)烷基。在第九实施方式中，R5代表任选经取代的C8-11三环烷基。在第十实施方式中，R5代表任选经取代的C8-11三环烷基(C1-6)烷基。在第十一实施方式中，R5代表任选经取代的芳基。在第十二实施方式中，R5代表任选经取代的芳基(C1-6)烷基。在第十三实施方式中，R5代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第十四实施方式中，R5代表任选经取代的C3-7杂环烷基(C1-6)-烷基。在第十五实施方式中，R5代表任选经取代的杂芳基。在第十六实施方式中，R5代表任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基。在第十七实施方式中，R5代表任选经取代的C7-13二螺环烷基。在第十八实施方式中，R5代表任选经取代的C7-13二螺环烷基-(C1-6)烷基。
在特别的实施方式中，R5不是氢。
R5的典型值包括甲基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环戊基，茚满基，环己基，环辛基，环己基甲基，环辛烯基，螺[3.3]庚烷基，螺[3.3]庚烷基甲基，金刚烷基，金刚烷基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，萘基甲基，噻吩基，吲哚基，吡啶基，噻吩基甲基，吲哚基甲基和吡啶基甲基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。额外的值包括环庚基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[2.5]辛烷基和二螺[2.0.24.13]庚烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R5的示例性值包括环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[2.5]辛烷基和二螺[2.0.24.13]庚烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R5的适宜值包括环己基和环辛基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R5上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基-氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基-氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R5上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，C1-6烷氧基和氨基羰基，特别是C1-6烷基。
R5上的可选取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素和C1-6烷基，特别是C1-6烷基。
R5上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基-磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R5上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基，苯基，羟基，甲氧基，叔丁氧基和氨基羰基，特别是甲基。
R5上的特定取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟和甲基，特别是甲基。
R5具体值的示例性实例包括氢，甲基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环戊基，茚满基，环己基，甲基-环己基，环辛基，环己基甲基，环辛烯基，螺[3.3]庚烷基，苯基，氯苯基，苄基，氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，二氯苄基，溴苄基，氰基苄基，甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，甲氧基苄基，叔丁氧基苄基，氨基羰基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，萘基甲基，噻吩基甲基，吲哚基甲基和吡啶基甲基。额外的实例包括二氟环己基，二甲基环己基，环庚基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[2.5]辛烷基和二螺[2.0.24.13]庚烷基。
R5的特定值的适当实例包括环戊基，环己基，甲基环己基，二氟环己基，二甲基环己基，环庚基，环辛基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[2.5]辛烷基和二螺[2.0.24.13]庚烷基。
R5的特定值的代表性实例包括甲基环己基和环辛基。
在第一实施方式中，R5代表甲基环己基，特别是4-甲基-环己基。在第二实施方式中，R5代表环辛基。
一般地，R6代表-OR6a或-NR6bR6c；或R6代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基-(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，R6代表C1-6烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适当地，R6代表-OR6a；或R6代表C1-6烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适当地，R6代表-OR6a；或R6代表杂芳基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
在第一实施方式中，R6代表任选经取代的C1-6烷基。在第二实施方式中，R6代表任选经取代的C3-9环烷基。在第三实施方式中，R6代表任选经取代的C3-9环烷基(C1-6)烷基。在第四实施方式中，R6代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，R6代表任选经取代的芳基(C1-6)烷基。在第六实施方式中，R6代表任选经取代的C3-7杂环烷基。在第七实施方式中，R6代表任选经取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基。在第八实施方式中，R6代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，R6代表任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基。在第十实施方式中，R6代表-OR6a。在第十一实施方式中，R6代表-NR6aR6b。
R6的典型值包括-OR6a或-NR6aR6b；和甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，吡唑基，异噁唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基-甲基或吡啶基甲基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R6的示例性值包括-OR6a；和甲基，苯基，吡唑基或异噁唑基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R6的适宜值包括吡唑基和异噁唑基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
R6c上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基-羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。额外的实例包括二(C1-6)烷基亚砜亚胺基。
R6上的可选取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基，四氢吡喃基和二(C1-6)烷基-亚砜亚胺基。
R6上可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自C1-6烷基和四氢吡喃基。
R6上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。额外的实例包括二甲基亚砜亚胺基。
R6上的特定取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，乙基，四氢吡喃基和二甲基-亚砜亚胺基。
R6上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基和四氢吡喃基。
R6的特定值的示例性实例包括甲基，二氟甲基，甲磺酰基甲基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二氟乙基，羧乙基，二氟丙基，2-甲基丙基，丁基，氰基环丙基，甲基环丙基，乙基环丙基，二甲基环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氟苯基环丙基，羟基环丙基，氨基环丙基，环丁基，三氟甲基环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，氟苯基，氯-苯基，氰基苯基，甲基苯基，羟基苯基，甲磺酰基苯基，苄基，氟苄基，二氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，二氯苄基，(氯)(二氟)苄基，溴苄基，氰基苄基，甲基苄基，二甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，羟基甲基苄基，苯甲酰基，甲氧基苄基，二甲氧基苄基，三氟甲氧基苄基，甲磺酰基苄基，氨基甲基苄基，氨基乙基苄基，二甲基氨基苄基，吡咯烷基苄基，(二甲基)(吡咯烷基)苄基，吗啉基苄基，(二甲基)(吗啉基)苄基，哌嗪基苄基，乙酰氨基乙基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，甲基-吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)吡唑基，甲基异噁唑基，吡啶基，三唑基-甲基，苯并三唑基甲基，吡啶基甲基和氨基吡啶基甲基。额外的值包括二甲基亚砜亚胺基苯基，乙基吡唑基和乙基异噁唑基。
R6的特定值的适宜实例包括-OR6a，甲基，二甲基-亚砜亚胺基苯基，甲基吡唑基，乙基吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)-吡唑基，甲基异噁唑基和乙基异噁唑基。
R6的有利值包括甲基吡唑基，乙基吡唑基，甲基异噁唑基和乙基异噁唑基。
R6的特定值的典型实例包括甲基吡唑基，(甲基)-(四氢吡喃基)吡唑基和甲基异噁唑基。
一般地，R6a代表C1-6烷基。
在第一实施方式中，R6a代表C1-6烷基。在第二实施方式中，R6a代表任选经取代的C3-9环烷基。
一般地，R6a代表C1-6烷基；或R6a代表环丁基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
R6a上的可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟-甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
R6a上的可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素。
R6a上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基-氨基磺酰基。
R6a上的特定取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟。
R6a的特定值的示例性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和叔丁基。额外的实例包括二氟环丁基。
R6a的特定值的适宜实例包括叔丁基和二氟-环丁基。
一般地，R6a代表叔丁基。
一般地，R6b代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R6b代表氢。在第二实施方式中，R6b代表C1-6烷基，特别是甲基。
一般地，R6c代表氢或甲基。
在第一实施方式中，R6c代表氢。在第二实施方式中，R6c代表C1-6烷基，特别是甲基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的适宜取代基的典型实例包括卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氨基(C1-6)烷基，氰基，三氟甲基，氧代，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，C2-6烷基羰氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，苯基氨基，吡啶基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的特定取代基的典型实例包括氟，氯，溴，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，氨基甲基，氰基，三氟甲基，氧代，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙酰氧基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，苯基氨基，吡啶基氨基，乙酰氨基，叔丁氧基羰基氨基，乙酰氨基甲基，甲基磺酰基氨基，氨基羰基，甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
通常，Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适当地，Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基，芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
适宜地，Ra代表C1-6烷基，芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
Ra的示例性值包括甲基，乙基，环丙基，苯基，苄基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，哌啶基，吡啶基，哒嗪基和异吲哚基丙基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
Ra的代表性值包括甲基，环戊基，苯基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，哌啶基，吡啶基和哒嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
Ra的所选值包括甲基，乙基，苄基和异吲哚基丙基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
在Ra上的适宜取代基的所选实例包括C1-6烷氧基和氧代。额外的实例包括C1-6烷基磺酰基。
在Ra上的特定取代基的所选实例包括甲氧基和氧代。额外的实例包括甲磺酰基。
在一种实施方式中，Ra代表任选经取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面中，Ra理想地代表未经取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方式的又一方面中，Ra理想地代表取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在又一实施方式中，Ra代表任选经取代的芳基。在该实施方式的一个方面中，Ra代表未经取代的芳基，特别是苯基。在该实施方式的又一方面中，Ra代表一取代的芳基，特别是甲基苯基。在又一实施方式中，Ra代表任选经取代的芳基(C1-6)烷基，理想地未经取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在又一实施方式中，Ra代表任选经取代的杂芳基。在进一步的实施方式中，Ra代表任选经取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。在进一步的实施方式中，Ra代表任选经取代的C3-9环烷基，例如环戊基。在进一步的实施方式中，Ra代表任选经取代的C3-7杂环烷基。
Ra的特别值包括甲基，环戊基，苯基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，甲磺酰基哌啶基，吡啶基和哒嗪基。额外的值包括甲氧基乙基，苄基和二氧代异吲哚基丙基。
Ra的特定值包括甲基，甲氧基乙基，苄基和二氧代异吲哚基-丙基。
在特别的方面，Rb代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
Rb的所选值包括氢；或C1-6烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
Rb的典型值包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-甲基丙基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，氮杂环丁烷基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，噻唑烷基甲基，咪唑烷基乙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，四氢喹啉基甲基，哌嗪基丙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，吡啶基，吲哚基甲基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，苯并咪唑基甲基，三唑基甲基，吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
Rb的代表性值包括氢；或甲基，乙基，正丙基，苄基，吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
在Rb上的适宜取代基的所选实例包括C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，羟基，氰基，C2-6烷氧羰基，二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧羰基氨基。
在Rb上的特定取代基的所选实例包括甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，羟基，氰基，叔丁氧基羰基，二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
Rb的特定值包括氢，甲基，甲氧基乙基，甲硫基乙基，甲基亚磺酰基乙基，甲基磺酰基乙基，羟基乙基，氰基乙基，二甲基氨基-乙基，叔丁氧基羰基氨基乙基，二羟基丙基，苄基，吡咯烷基，叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
在一种实施方式中，Rb代表氢。在又一实施方式中，Rb代表C1-6烷基，特别是甲基。
Rc的所选值包括氢；或C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
有利地，Rc代表C3-7杂环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
在特别的方面，Rc代表氢，C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表性值包括氢；或甲基，环丁基，环戊基，环己基，四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
Rc的所选值包括四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
在Rc上的适宜取代基的所选实例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧羰基。额外的实例包括C1-6烷基磺酰基。
在Rc上的特定取代基的所选实例包括乙酰基和叔丁氧基羰基。额外的实例包括甲磺酰基。
Rc的特定值包括氢，甲基，环丁基，环戊基，环己基，四氢吡喃基，乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。额外的值包括甲磺酰基哌啶基。
Rc的特别值包括四氢吡喃基和甲磺酰基哌啶基。
适宜地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一种实施方式中，Rc是氢。在又一实施方式中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，特别甲基。在又一实施方式中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
另选地，部分-NRbRc可以适宜地代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
在部分-NRbRc上的适宜取代基的所选实例杂环包括C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氨基(C1-6)烷基，氰基，氧代，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基，C2-6烷基羰基-氨基，C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基氨基，C1-6烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
在部分-NRbRc上的特定取代基的所选实例杂环包括甲基，甲磺酰基，羟基，羟基甲基，氨基甲基，氰基，氧代，乙酰基，羧基，乙氧基羰基，氨基，乙酰氨基，乙酰氨基甲基，叔丁氧基-羰基氨基，甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的特定值包括氮杂环丁烷-1-基，羟基氮杂环丁烷-1-基，羟基甲基氮杂环丁烷-1-基，(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基，氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基，氰基氮杂环丁烷-1-基，羧基氮杂环丁烷-1-基，氨基氮杂环丁烷-1-基，氨基羰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，氨基甲基吡咯烷-1-基，氧代吡咯烷-1-基，乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基，叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基，氧代-噁唑烷-3-基，羟基异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，氧代噻唑烷-3-基，二氧代-异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，羟基哌啶-1-基，羟基甲基哌啶-1-基，氨基哌啶-1-基，乙酰氨基哌啶-1-基，叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基，甲基磺酰基氨基哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，甲基哌嗪-1-基，甲基磺酰基哌嗪-1-基，氧代哌嗪-1-基，乙酰基哌嗪-1-基，乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适宜地，Rd代表氢；或C1-6烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
Rd适宜值的所选实例包括氢，甲基，乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，苯基，噻唑烷基，噻吩基，咪唑基和噻唑基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
在Rd上的适宜取代基的所选实例包括卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氧代，C2-6烷基羰氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的特定取代基的所选实例包括氟，甲基，甲氧基，氧代，乙酰氧基和二甲基氨基。
在一种实施方式中，Rd代表氢。在又一实施方式中，Rd代表任选经取代的C1-6烷基。在该实施方式的一个方面中，Rd理想地代表未经取代的C1-6烷基，例如甲基，乙基，异丙基，2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在该实施方式的又一方面中，Rd理想地代表取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基，二甲基氨基甲基和三氟乙基。在又一实施方式中，Rd代表任选经取代的芳基。在该实施方式的一个方面中，Rd代表未经取代的芳基，特别是苯基。在该实施方式的又一方面中，Rd代表一取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方式的又一方面中，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在又一实施方式中，Rd代表任选经取代的杂芳基，例如噻吩基，氯噻吩基，甲基噻吩基，甲基咪唑基或噻唑基。在又一实施方式中，Rd代表任选经取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在又一实施方式中，Rd代表任选经取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
Rd特定值的所选实例包括氢，甲基，乙酰氧基-甲基，二甲基氨基甲基，乙基，三氟乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，苯基，二甲氧基苯基，噻唑烷基，氧代噻唑烷基，噻吩基，氯噻吩基，甲基噻吩基，甲基咪唑基和噻唑基。
适宜地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
在Re上的适宜取代基的所选实例包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一种实施方式中，Re代表任选经取代的C1-6烷基，理想地未经取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在又一实施方式中，Re代表任选经取代的芳基。在该实施方式的一个方面中，Re代表未经取代的芳基，特别是苯基。在该实施方式的又一方面中，Re代表一取代的芳基，特别是甲基苯基。在又一实施方式中，Re代表任选经取代的杂芳基。
Re的所选值包括甲基，丙基和甲基苯基。
本发明化合物的一个子类由式(IIA)化合物及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002585700340000331
其中
R16代表甲基或乙基；和
D，E，R2和R5如前文所定义。
在第一实施方式中，R16代表甲基。在第二实施方式中，R16代表乙基。
本发明化合物的又一子类由式(IIB)化合物及其N-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
Figure BDA0002585700340000332
其中
R26代表甲基或乙基；和
D，E，R2和R5如前文所定义。
在第一实施方式中，R26代表甲基。在第二实施方式中，R26代表乙基。
按照本发明的具体新化合物包括其制备描述于所附实施例的每个化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明化合物在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
本发明化合物用于治疗和/或预防由促炎性IL-17细胞因子介导的或与促炎性IL-17细胞因子的增加水平有关的病理学障碍。一般来说，病理学病症选自感染(病毒、细菌、真菌和寄生物)，与感染有关的内毒素休克，关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(JIA)，系统性红斑狼疮(SLE)，哮喘，慢性阻塞性气道病(COAD)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤，盆腔炎性疾病，阿尔茨海默病，克罗恩病，炎性肠病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，Castleman病，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，皮肤肌炎，心肌炎，葡萄膜炎，突眼，自身免疫性甲状腺炎，佩罗尼氏病，腹腔病，胆囊病，潜毛性疾病，腹膜炎，牛皮癣，特应性皮炎，血管炎，手术粘连，卒中，自身免疫糖尿病，I型糖尿病，莱姆关节炎，脑膜脑炎，免疫介导的中枢和周围神经系统炎性病症比如多发性硬化和格-巴二氏综合征，其它自身免疫障碍，胰腺炎，创伤(手术)，移植物抗宿主病，移植排斥，纤维化障碍包括肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，硬皮病或系统性硬化症，癌症(实体肿瘤比如黑色素瘤，肝胚细胞瘤，肉瘤，鳞状细胞癌，移行细胞癌，卵巢癌和血液学恶性和尤其是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，慢性淋巴性白血病，胃癌和结肠癌)，心脏病包括缺血疾病比如心肌梗死以及动脉粥样硬化，血管内凝血，骨吸收，骨质疏松症，牙周炎，胃酸过少和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
WO 2009/089036揭示可以给予IL-17活性的调节剂来抑制眼炎性病症、尤其是眼表炎性病症包括干眼综合征(DES)或降低其严重性。因而，本发明化合物用于治疗和/或预防IL-17-介导的眼炎性障碍，尤其是IL-17-介导的眼表炎性障碍包括干眼综合征。眼表炎性病症包括干眼综合征，穿透角膜移植术，角膜移植，层间或部分厚度移植，选择性内皮移植，角膜新血管形成，人工角膜手术，角膜眼表炎性病况，结膜瘢痕形成障碍，眼自身免疫病况，类天疱疮综合征，史-约综合征，眼变态反应，严重变应性(特应性)眼病，结膜炎和微生物性角膜炎。具体类别的干眼综合征包括干燥性角结膜炎(KCS)，斯耶格伦氏综合征，斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，非斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，干性角膜炎，干燥综合征，干眼症，泪膜障碍，减少的眼泪产生，水液性泪液不足(ATD)，睑板腺功能障碍和蒸发损失。
示例性地，本发明化合物可以用于治疗和/或预防选自下述的病理学障碍：关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(JIA)，系统性红斑狼疮(SLE)，哮喘，慢性阻塞性呼吸道病，慢性阻塞性肺病，特应性皮炎，硬皮病，系统性硬化症，肺纤维化，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，癌症和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
适宜地，本发明化合物用于治疗和/或预防牛皮癣，牛皮癣性关节炎或强直性脊柱炎。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以呈适于口服，颊，肠胃外，鼻，局部，眼或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入法给药的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂比如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法包覆。口服给药的液体制剂可以呈例如溶液、糖浆剂或悬浮液形式，或者它们可以作为在使用前用水或其它适宜媒介物构造的干燥产品存在。所述液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂比如助悬剂，乳化剂，非水媒介物或防腐剂来制备。制剂还可以酌情含有缓冲剂盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的控释。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将本发明化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的配制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶中。用于注射的组合物可以呈比如油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液或乳液形式，并且可以含有配制用试剂比如助悬剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂。另选地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用适宜媒介物例如无菌无热原水构造。
除了上述的制剂以外，还可以将本发明化合物配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入或通过肌内注射给予。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果希望，组合物可以呈包装或分配装置，其可以含有含活性成分的一种或多种单元剂型。包装或分配装置可以伴随给药指导。
对于局部施用，本发明化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，液体石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯，乳化蜡和水。备择地，本发明化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，苯甲醇，2-辛基十二烷醇和水。
对于眼施用，本发明化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化混悬液，用或不用防腐剂比如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。备择地，对于眼施用，可以将本发明化合物配制在软膏剂比如矿脂中。
对于直肠施用，本发明化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。所述物质包括例如可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的本发明化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
上述式(I)化合物可以通过如下过程制备，其包括将式R6-CO2H羧酸与式(III)化合物反应：
Figure BDA0002585700340000371
其中A，B，D，E，R0，R5和R6如前文所定义。
该反应在偶联剂和碱存在下方便地实现。适宜的偶联剂包括1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)；和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如N,N-二异丙基乙胺。反应在环境温度或升高的温度在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃，或偶极非质子溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺，或氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
在R6代表C1-6烷基例如甲基的情况下，上述式(I)化合物可以通过如下过程制备，其包括将式R6-COCl化合物例如乙酰氯与如前文所定义的式(III)化合物反应。该反应在碱存在下方便地实现。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如N,N-二异丙基乙胺。反应方便地在环境温度、在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中进行。
在R6代表-OR6a的情况下，上述式(I)化合物可以通过两步过程制备，其包括：(i)将式R6a-OH化合物与N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，理想地在碱例如有机胺比如三乙胺存在下进行；和(ii)将所得物质与如前文所定义的式(III)化合物反应。步骤(i)和(ii)在环境温度在适宜溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
在备择程序中，其中R0代表氢的上述式(I)化合物可以通过如下过程制备，其包括环化式(IV)化合物：
Figure BDA0002585700340000381
其中A，B，D，E，R5和R6如前文所定义。
化合物(IV)的环化通过在适宜介质例如乙酸中加热方便地引起。
上述式(IV)中间体可以制备如下：将式(V)化合物与式(VI)羧酸或其盐例如其锂盐反应：
Figure BDA0002585700340000382
其中A，B，D，E，R5和R6如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(III)与式R6-CO2H羧酸之间的反应所描述的那些。
式(VI)中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将式R6-CO2H羧酸与式(VII)化合物反应：
Figure BDA0002585700340000391
其中Alk1代表C1-4烷基，例如甲基，而R5和R6如前文所定义；所用条件类似上文对化合物(III)与式R6-CO2H羧酸之间的反应描述的那些；和(ii)通过用碱处理皂化所得物质。
可以用于步骤(i)的备择偶联剂包括N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
步骤(ii)的皂化反应将一般地通过用碱处理引起。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂。在上述程序步骤(ii)使用氢氧化锂的情况下，产品可以是式(VI)羧酸的锂盐。
步骤(ii)在环境温度在水和适宜的有机溶剂中方便地引起，所述有机溶剂是例如环醚比如四氢呋喃，任选与C1-4烷醇比如甲醇混合。
其中R0代表氢的上述式(III)中间体可以通过三步程序制备，其包括下述步骤：
(i)将如前文所定义的式(V)化合物与式(VIII)化合物反应：
Figure BDA0002585700340000392
其中R5如前文所定义，和Rp代表N-保护基团；其条件类似于上文对化合物(V)与(VI)之间的反应所描述的那些；
(ii)环化所得物质，其条件类似于上文对环化化合物(IV)所描述的那些；和
(iii)除去N-保护基团Rp。
N-保护基团Rp适宜地是叔丁氧羰基(BOC)，在该情况下步骤(iii)中其除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理方便地引起。
另选地，其中R0代表氢的上文式(III)中间体可以通过包括下述步骤的程序制备：
(i)将式(IX)化合物与式(X)化合物反应：
Figure BDA0002585700340000401
其中A，B，D，E和R5如前文所定义，和Rq代表N-保护基团；提供式(XI)化合物：
Figure BDA0002585700340000402
其中A，B，D，E，R5和Rq如前文所定义；和
(ii)从化合物(XI)除去叔丁基亚磺酰基基团和N-保护基团Rq。
N-保护基团Rq适宜地是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
步骤(i)适宜地通过用碱例如有机碱比如正丁基锂处理化合物(IX)随后与化合物(X)反应引起。该反应在适宜溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地实现。
在N-保护基团Rq是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，步骤(ii)中从化合物(XI)除去叔丁基亚磺酰基基团和N-保护基团Rq均可以通过用酸例如无机酸比如盐酸处理实现。
在N-保护基团Rq是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，上述式(IX)中间体可以通过包括下述步骤的程序制备：
(i)将如前文所定义的式(V)化合物与甲酸反应；和
(ii)将由此获得的物质与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应。
步骤(i)在升高的温度方便地进行。
步骤(ii)适宜地通过用碱例如无机碱比如氢化钠处理反应物引起。
上述式(X)中间体可以制备如下：将式R5-CHO醛衍生物与2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应。该反应适宜地在吡啶鎓对-甲苯磺酸盐和硫酸镁存在下引起。反应在环境温度、在适宜溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷中方便地引起。
在它们不可商购的情况下，式(V)、(VII)和(VIII)的原料可以通过类似所附实施例中描述的那些的方法制备，或者通过本领域熟知的标准方法制备。
应理解的是，最初得自任何上述过程的任何式(I)化合物可以酌情随后通过本领域已知的技术加工为另一种式(I)化合物。举例来说，包含N-BOC部分(其中BOC是叔丁氧羰基的缩写)的式(I)化合物可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理来转化为包含N-H部分的相应化合物。
包含N-H官能团的式(I)化合物可以被烷基化例如甲基化：用适宜烷基卤例如碘甲烷处理，一般在碱例如无机碳酸盐比如碳酸钠存在下进行。
包含N-H官能团的式(I)化合物可以被酰化例如乙酰化：用适宜酰卤例如乙酰氯处理，一般在碱例如有机碱比如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺存在下进行。类似地，包含N-H官能团的式(I)化合物可以被酰化例如乙酰化：用适宜酸酐例如乙酸酐处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
类似地，包含N-H官能团的式(I)化合物可以被转化为包含N-S(O)2Alk1官能团(其中Alk1如前文所定义)的相应化合物：用适当C1-4烷基磺酰氯试剂例如甲基磺酰氯处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
类似地，包含N-H官能团的式(I)化合物可以被转化为包含氨基甲酸酯或脲部分的相应化合物：分别用适当氯甲酸酯或氨基甲酰氯试剂处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。另选地，包含N-H官能团的式(I)化合物可以被转化为包含脲部分的相应化合物：用适当胺取代的(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)甲酮碘化物衍生物处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。另选地，包含N-H官能团的式(I)化合物可以被转化为包含脲部分N-C(O)N(H)Alk1(其中Alk1如前文所定义)的相应化合物：用适当异氰酸酯衍生物Alk1-N＝C＝O处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
包含N-H官能团的式(I)化合物可以被转化为包含N-C(H)官能团的相应化合物：用适当醛或酮处理，在还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行。
包含C1-4烷氧羰基部分-CO2Alk1(其中Alk1如前文所定义)的式(I)化合物可以被转化为包含羧酸(-CO2H)部分的相应化合物：用碱例如碱金属氢氧化物盐比如氢氧化锂处理。另选地，包含叔丁氧羰基部分的式(I)化合物可以被转化为包含羧酸(-CO2H)部分的相应化合物：用三氟乙酸处理。
包含羧酸(-CO2H)部分的式(I)化合物可以被转化为包含酰胺部分的相应化合物：用适当胺处理，其条件类似于上文对化合物(III)与式R6-CO2H羧酸之间的反应所描述的那些。
包含C1-4烷氧羰基部分-CO2Alk1(其中Alk1如前文所定义)的式(I)化合物可以被转化为包含羟基甲基(-CH2OH)部分的相应化合物：用还原剂比如氢化铝锂处理。
包含C1-4烷基羰氧基部分-OC(O)Alk1(其中Alk1如前文所定义)例如乙酰氧基的式(I)化合物可以被转化为包含羟基(-OH)部分的相应化合物：用碱例如碱金属氢氧化物盐比如氢氧化钠处理。
包含卤素原子例如溴的式(I)化合物可以被转化为包含任选经取代的芳基、杂环烯基或杂芳基部分的相应化合物：用适当取代的芳基、杂环烯基或杂芳基取代硼酸或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理。该反应一般在过渡金属催化剂和碱存在下引起。过渡金属催化剂可以是[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。备择地，过渡金属催化剂可以是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，其可以有利地与2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)结合使用。适宜地，碱可以是无机碱比如碳酸钠或碳酸钾。
包含卤素原子例如溴的式(I)化合物可以经由两步程序被转化为包含任选经取代的芳基或杂芳基部分的相应化合物，其包括：(i)与二(频哪醇基)二硼反应；和(ii)将由此获得的化合物与适当取代的溴芳基或溴杂芳基衍生物反应。步骤(i)在过渡金属催化剂比如[1,1′-二-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和乙酸钾存在下方便地引起。步骤(ii)在过渡金属催化剂比如[1,1′-二-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碱例如无机碱比如碳酸钠或碳酸钾存在下方便地引起。
包含氰基(-CN)部分的式(I)化合物可以通过两步过程被转化为包含1-氨基乙基部分的相应化合物，其包括：(i)与甲基氯化镁反应，理想地在异丙醇钛(IV)存在下进行；和(ii)用还原剂比如硼氢化钠处理所得物质。如果步骤(i)中使用了过量的甲基氯化镁，则可以获得包含1-氨基-1-甲基乙基部分的相应化合物。
包含部分-S-的式(I)化合物可以被转化为包含部分-S(O)(NH)-的相应化合物：用(二乙酰氧基碘)苯和氨基甲酸铵处理。
包含C＝C双键的式(I)化合物可以被转化为包含CH-CH单键的相应化合物：在氢化催化剂例如钯/炭存在下用气态氢处理。
包含芳族氮原子的式(I)化合物可以被转化为包含N-氧化物部分的相应化合物：用适宜氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸处理。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是比如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规程序从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。备择地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构地纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团实现，比如描述于Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,ed.P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,5th edition,2014的那些。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
本发明化合物有效地抑制IL-17A结合至IL-17RA的能力。在描述如下的IL-17FRET测试中进行测试的情况下，本发明化合物展示的IC50值是10μM或更低，一般是5μM或更低，通常是1μM或更低，典型是500nM或更低，适宜是100nM或更低，理想是50nM或更低，和优选是25nM或更低(技术人员将理解IC50值越低表示化合物活性越高)。
此外，某些本发明化合物有效地抑制IL-17诱导IL-6从人真皮成纤维细胞释放。实际上，在描述如下的HDF细胞系测试中测试的情况下，本发明化合物展示的IC50值是10μM或更低，一般是5μM或更低，通常是1μM或更低，典型是500nM或更低，适宜是100nM或更低，理想是50nM或更低，和优选是25nM或更低(同上，技术人员将理解IC50值越低表示化合物活性越高)。
IL-17 FRET测试
该测试的意图是试验化合物破坏IL-17A和可溶的IL-17受体A(IL-17RA)之间相互作用的能力。在该测试中测量化合物抑制IL-17A结合至IL-17RA的能力。
IL-17AA-TEV-人类Fc构建体在CHO SXE细胞系统中表达并通过蛋白质A色谱法和尺寸排阻纯化。该蛋白质用胺反应性的AlexaFluor647染料(Thermo Fisher#A20006)按照生产商指示标记。
可溶的IL-17RA(33-317)-HKH-TEV-Fc在Expi HEK293细胞系统中表达并通过蛋白质A色谱法和尺寸排阻纯化。Fc标签通过TEV裂解，产生IL-17RA(33-317)-HKH，该蛋白质用胺反应性铽(Thermo Fisher#PV3581)标记。
在测试缓冲剂[Dulbecco PBS(Sigma#14190-094)，0.05％P20(ThermoScientific#28320)，1mg/mL BSA(Sigma#A2153-500G)]中制备下述溶液：
对于IL-17A测试
●IL-17A-Fc-AF647，于5nM
●IL-17RA-HKH-Tb，于5nM
化合物在DMSO中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(Greiner#781281)，提供25％DMSO溶液。
将IL-17A(10μL)加入黑色低体积测试板(Costar#4511)并从含水稀释板转移稀释的化合物(5μL)。允许细胞因子和化合物温育1小时，然后加入IL-17RA(10μL)。将板包裹在箔材中，在室温下温育18-20小时并同时温和振摇(<400rpm)，随后在Perkin ElmerEnvision读板器(激发：330nm；发射615/645nm)上读数。
最终测试浓度是IL-17A-AF647 2nM和IL-17RA-Tb 2nM，5％DMSO。
在IL-17FRET测试中测试的情况下，所附实施例的化合物全部经实测展示10μM或更佳的IC50值。
在IL-17FRET测试中测试的情况下，所附实施例的化合物展示的IC50值一般是约0.01nM至约10μM，通常是约0.01nM至约5μM，典型是约0.01nM至约1μM，适宜是约0.01nM至约500nM，适当是约0.01nM至约100nM，理想是约0.01nM至约50nM，和优选是约0.01nM至约25nM。
对IL-17A诱导的IL-6从真皮成纤维细胞细胞系释放的抑制
该测试的意图是试验在人原代细胞系统中对IL-17蛋白质的中和能力。用IL-17单独刺激正常人真皮成纤维细胞(HDF)仅产生很弱的信号，但与某些其它细胞因子比如TNFα组合进行刺激则能观察到在炎性细胞因子即IL-6的产生中的增效效果。
用IL-17A(50pM)和与之组合的TNF-α(25pM)刺激HDF。然后用Cisbio的均匀时间分辨FRET试剂盒测量所产生的IL-6应答。该试剂盒使用两种单克隆抗体，一种标记Eu-Crypate(供体)和第二种标记d2或XL665(受体)。信号强度与样品中存在的IL-6浓度成比例(665/620x 104计算比率)。
在该测试中测量化合物抑制IL-17诱导的IL-6从人真皮成纤维细胞释放的能力。
HDF细胞(Sigma#106-05n)在完全培养基(DMEM+10％FCS+2mM L-谷氨酰胺)中培养和保持在组织培养烧瓶中，使用标准技术。在测试的上午用TrypLE(Invitrogen#12605036)从组织培养烧瓶收获细胞。TrypLE用完全培养基(45mL)中和，细胞于300x g离心3分钟。将细胞再悬浮于完全培养基(5mL)，计数并调节至3.125x 104细胞/mL的浓度，随后加至384孔测试板(Corning#3701)，40ìL每孔。在37℃/5％CO2将细胞放置最少3小时，使之贴壁至板。
化合物在DMSO中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(Greiner#781281)，其中将5μL从滴定板转移至45μL完全培养基并混合以提供含有10％DMSO的溶液。
在完全培养基中制备TNFα和IL-17细胞因子的混合物，最终浓度为TNFα25pM/IL-17A 50pM，然后将30μL该溶液加至384孔试剂板(Greiner#781281)。
将10μL从含水稀释板转移至含有30μL稀释的细胞因子的试剂板，提供2.5％DMSO溶液。在37℃将化合物与细胞因子混合物温育1小时。在温育之后，将10ìL转移至测试板，提供0.5％DMSO溶液，然后在37℃/5％CO2温育18-20小时。
从Cisbio IL-6FRET试剂盒(Cisbio#62IL6PEB)将铕穴状化合物和Alexa 665在重构缓冲剂中稀释并1:1混合，按照试剂盒说明进行。向白色低体积384孔板(Greiner#784075)加入FRET试剂(10μL)，然后将上清液(10μL)从测试板转移至Greiner试剂板。混合物在室温下温育3小时并温和振摇(<400rpm)，随后在Synergy Neo 2读板器(激发：330nm；发射：615/645nm)上读数。
在上述测试中测试的情况下，所附实施例的化合物经实测展示10μM或更佳的IC50值。
在上述测试中测试时，所附实施例的化合物展示的IC50值一般是约0.01nM至约10μM，通常是约0.01nM至约5μM，典型是约0.01nM至约1μM，适宜是约0.01nM至约500nM，适当是约0.01nM至约100nM，理想是约0.01nM至约50nM，和优选是约0.01nM至约25nM。
下述实施例举例说明了根据本发明的化合物的制备。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇 THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜 DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EtOAc：乙酸乙酯 TFA：三氟乙酸
EtOH：乙醇 AcOH：乙酸
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶 NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
9-BBN：9-硼杂二环[3.3.1]壬烷 TPP：三苯基膦
DAST：(二乙基氨基)硫三氟化物 CDI：1,1′-碳酰二咪唑
AIBN：2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈) NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
HOBT：1-羟基苯并三唑水合物 MCPBA：3-氯过氧苯甲酸
MeMgCl：甲基氯化镁
TMEDA：N,N,N′,N′-四甲基乙二胺
EDC.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-
氧化物六氟磷酸盐
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Figure BDA0002585700340000481
：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2.DCM：[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的二氯甲烷复合物
XPhos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
RuPhos：2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)}PF6：[4,4′-二(1,1-二甲基乙基)-2,2′-联吡啶-N1,N1′]二-{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C}铱(III)六氟磷酸盐
h：小时 r.t.：室温
M：质量 RT：保留时间
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱法质谱
分析条件
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应在氮气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。
NMR谱图在Bruker Avance III HD 500MHz，400MHz，300MHz或250MHz光谱仪上记录。
HPLC-MS在Agilent 1200-6120LC-MS系统联用UV Detection(230至400nm和215nm)和质谱检测Agilent 6120质谱(ES)m/z 120至800上进行。
方法1
X-Bridge C18Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序：泵1流速：1mL/分
Figure BDA0002585700340000491
方法2
X-Bridge C18Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10nM甲酸铵/水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序：泵1流速：1mL/分
Figure BDA0002585700340000492
方法3
X-Bridge C18Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10nM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002585700340000493
Figure BDA0002585700340000501
方法4
X-Bridge C18Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002585700340000502
方法5
X-Select CSH C18 3x 50mm，2.5μm柱
流动相A：5mM碳酸氢铵/水
流动相B：乙腈
梯度程序：流速1.2mL/分
Figure BDA0002585700340000503
方法6
X-Bridge C18Waters 2.1x 30mm，2.5μm柱
流动相A：5mM甲酸铵/水+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序：流速1mL/分
Figure BDA0002585700340000504
自动化制备型反相HPLC纯化用Gilson系统进行，配有Gilson 331&332泵，GilsonGX281自动注射器，Gilson GX281级分收集器和Gilson159UV检测器。
方法7
X-Bridge C18Waters 30x 100mm，10μm柱
流动相A：水+0.2％氨溶液
流动相B：乙腈+0.2％氨溶液
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002585700340000511
方法8
Waters Sunfire C18Waters 30x 100mm，10μm柱
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
梯度程序：流速40mL/分
Figure BDA0002585700340000512
方法9
Phenomenex Kinetex-XB，C18 2.1x 100mm，1.7μm柱
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速0.6mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002585700340000513
Figure BDA0002585700340000521
方法10
Phenomenex Kinetex核-壳C8 50x 2.1mm，5μm柱，用Phenomenex‘SecurityGuard’柱保护
流动相A：0.1％甲酸/水
流动相B：0.1％甲酸/乙腈
梯度程序：流速1.2mL/分；柱温40℃
Figure BDA0002585700340000522
柱色谱法分离用
Figure BDA0002585700340000523
Isolera 4系统进行，配有
Figure BDA0002585700340000524
SNAPKP-Sil预填充硅胶柱。
中间体1
2-环辛基亚基-2-甲酰胺基乙酸甲酯
在大约-65℃在氮下将1M的叔丁醇钾THF(48mL，48mmol)溶液滴加至异氰基乙酸甲酯(4.0mL，41.8mmol)的无水THF(40mL)溶液。在搅拌5分钟之后，在-70℃将环辛酮(5g，39.6mmol)的无水THF(20mL)溶液缓慢加入。在-70℃搅拌反应混合物30分钟，然后温热至20℃和在氮下搅拌60小时。溶液用水(100mL)淬灭和在20℃搅拌1小时。残余物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和减压浓缩。所得粗制橙色油通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷(0-90％)梯度纯化，提供标题化合物(5.37g，58％)，是橙色粘稠油状物，其放置后固化。δH(500MHz，DMSO-d6)9.31(s，1H)，8.01(d，J 1.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.52-2.47(m，2H)，2.31-2.23(m，2H)，1.74-1.60(m，4H)，1.50-1.31(m，6H)(主要旋转异构体)。LCMS(方法5)：[M+Na]+m/z 248，RT 1.63分钟。
中间体2
2-环辛基-2-甲酰胺基乙酸甲酯
在0℃在氮下将镁屑(3.15g，130mmol)仔细加入搅拌的中间体1(3.04g，12.9mmol)的无水甲醇(65mL)溶液。在0℃搅拌悬浮液1小时，然后在2小时内温热至20℃。在20℃继续搅拌悬浮液16小时。加入额外部分镁屑(1g，41.14mmol)，在氮下在20℃搅拌悬浮液3.5小时。仔细减压浓缩混合物。将残余物悬浮于EtOAc(100mL)和水(200mL)，然后冷却至0℃。加入盐酸水溶液(1M，100mL)，和用浓盐酸将pH调节至5。分离有机相，含水悬浮液进一步用EtOAc(3x 100mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)和在硫酸镁上干燥，然后过滤和减压浓缩。所得粗制橙色油通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷(0-80％)梯度纯化，提供标题化合物(1.53g，48％)，是橙色粘稠油状物。δH(500MHz，DMSO-d6)8.46(d，J 8.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，4.29(dd，J 8.6，6.1Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.04-1.93(m，1H)，1.73-1.19(m，14H)(主要旋转异构体)。LCMS(方法4)：[M+H]+m/z 228，RT 3.94分钟。
中间体3
2-氨基-2-环辛基乙酸甲酯盐酸盐
在0℃在氮下将乙酰氯(1.9mL，26.7mmol)仔细加入搅拌的中间体2(1.69g，6.77mmol)的甲醇(68mL)溶液。在搅拌5分钟之后，溶液在50℃加热2小时。减压浓缩挥发物。所得粗制橙色粉末与二乙醚(40mL)研磨。过滤收集固体和用二乙醚(2x 20mL)洗涤，然后在50℃在真空中干燥，提供标题化合物(1.43g，81％)，是褐色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)8.61(br s，3H)，3.86(d，J 4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.68-1.37(m，13H)，1.32-1.20(m，1H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 200，RT 0.75和0.86分钟。
中间体4
2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸甲酯
在氮气氛下将DIPEA(1.05mL，6.35mmol)加至搅拌的中间体3(500mg，2.12mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(269mg，2.12mmol)和HBTU(969mg，2.55mmol)的无水DMF(10mL)溶液。混合物在20℃搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)淬灭。残余物用EtOAc(3x 50mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 50mL)和在硫酸钠上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷梯度(0-100％)，提供标题化合物(618mg，80％)，是黄色-橙色油状物。δH(500MHz，DMSO-d6)8.60(d，J 8.3Hz，1H)，7.46(d，J 2.1Hz，1H)，7.01(d，J 2.1Hz，1H)，4.37(t，J 8.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.66(s，3H)，2.22-2.08(m，1H)，1.80-1.38(m，13H)，1.37-1.29(m，1H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 308，RT1.87分钟。
中间体5
2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸锂
向搅拌的中间体4(618mg，1.69mmol)的THF(9mL)和水(4.5mL)溶液加入一水合氢氧化锂(0.106g，2.53mmol)。在20℃搅拌反应混合物22小时，然后浓缩和在真空中干燥，提供标题化合物(640mg，定量)，是黄色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)7.60(d，J 7.6Hz，1H)，7.42(d，J 2.0Hz，1H)，6.74(d，J 2.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.88(dd，J 7.6，4.3Hz，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.74-1.22(m，14H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 294，RT 1.71分钟。
中间体6
2-环辛基-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸甲酯
在0℃向3-甲基异噁唑-4-羧酸(12.9g，66.1mmol)的无水DMF(100mL)溶液加入DIPEA(54.9g，425mmol)，EDC.HCl(19.5g，102mmol)和HOBT(13.8g，102mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体3(20.0g，84.92mmol)和在r.t.搅拌反应混合物48小时。将反应混合物倾至冰冷水(500mL)中，和用乙酸乙酯(2x 400mL)萃取。分开有机层，然后用冰冷水(2x 100mL)和1N盐酸(2x 50mL)洗涤。有机层在无水Na2SO4上干燥，然后过滤和真空蒸发。粗制残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用15％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，提供标题化合物(7.9g，41％)，是淡黄色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 309，RT 1.07分钟。
中间体7
2-环辛基-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸
在室温向中间体6(11.0g，35.7mmol)的THF(90mL)溶液加水(30mL)和一水合氢氧化锂(2.25g，53.6mmol)。搅拌混合物16小时，然后减压蒸发。将残余物悬浮于二乙醚(50mL)，然后搅拌10分钟和过滤。所得固体用二乙醚(50mL)和戊烷(50mL)洗涤，然后减压干燥，提供米白色固体(9.51g)。将固体(9.0g)悬浮于水(30mL)和EtOAc(100mL)，然后用2MHCl水溶液(35mL)酸化。所得混合物用EtOAc(2x 75mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物在放置后结晶，与乙腈研磨，提供标题化合物(7.0g，80％)，是浅色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)12.71(s，1H)，9.41(d，J 0.6Hz，1H)，8.36(d，J 8.6Hz，1H)，4.35(dd，J 8.6，6.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.11-2.02(m，1H)，1.68-1.37(m，14H)。LCMS(方法8)：[M+H]+m/z 295，RT 1.90分钟。
中间体8(程序A)
N-[2-(2-氨基-3-甲氧基苯胺基)-1-环辛基-2-氧代乙基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
向中间体7(110mg，0.37mmol)，3-甲氧基苯-1,2-二胺(50mg，0.34mmol)和DIPEA(0.2mL，1mmol)的DMF(2mL)溶液加入HATU(160mg，0.41mmol)。在室温搅拌反应混合物48小时，然后在DCM与水之间分配。分离有机相，然后干燥和减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化提供标题化合物(28.7mg，20％)，是白色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 415，RT 1.31分钟。
中间体9
N-[2-(2-氨基-3-氟苯胺基)-1-环辛基-2-氧代乙基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(134mg，44％)制备自中间体7(233mg，0.79mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(100mg，0.75mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 403，RT 1.33分钟。
中间体10
N-{2-[2-氨基-3-氟-4-(四氢吡喃-4-基)苯胺基]-1-环辛基-2-氧代乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(160mg，58％)制备自中间体7(65mg，0.22mmol)和中间体24(50mg，0.22mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 487，RT 2.34分钟。
中间体11
N-{2-[2-氨基-3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1-环辛基-2-氧代乙基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(144mg，定量)制备自中间体7(85mg，0.29mmol)和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(70mg，0.29mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 501，RT1.24分钟。
中间体12
N-[2-(2-氨基-3,6-二氟苯胺基)-1-环辛基-2-氧代乙基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(40mg，14％)制备自中间体7(204mg，0.69mmol)和3,6-二氟苯-1,2-二胺(100mg，0.66mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 421，RT 1.36分钟。
中间体13
N-[2-(2-氨基-3-氟苯胺基)-1-环辛基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(2.99g，100％)制备自2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-环辛基乙酸(2.26g，7.92mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(1g，7.53mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z394.2，RT 1.48分钟。
中间体14
环辛基(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺
在-78℃向实施例6(2.8g，7.50mmol)的DCM(30mL)溶液加入TFA(5mL，66.13mmol)。反应混合物缓慢温热至室温和搅拌24小时，然后减压浓缩。将残余物加至SCX柱，用7N NH3/MeOH洗脱，提供标题化合物(1.67g，82％)，是浅褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 276，RT1.19分钟。
中间体15
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸
向2-氨基-2-(4-甲基环己基)乙酸(3g，18mmol)的1,4-二噁烷(35mL)和水(17mL)溶液加入2M NaOH水溶液(8.75mL，17.5mmol)。将反应混合物冷却至0℃。加入碳酸二叔丁酯(5.8g，26mmol)和碳酸氢钠(1.5g，18mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时，然后减压浓缩至一半体积。残余物用EtOAc(40mL)稀释，和用1M KHSO4水溶液将溶液pH调节至2-3。水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。有机层用水洗涤，然后减压浓缩，提供标题化合物(4.7g，99％)，是白色固体。LCMS(方法5)：[M-BOC]+m/z 172，RT 0.96分钟。
中间体16
N-[2-(2-氨基-3-氟苯胺基)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(568mg，99％)制备自中间体15(430mg，1.58mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(200mg，1.51mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 380，RT 1.43分钟。
中间体17(程序B)
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体16(568mg，1.50mmol)的AcOH(4mL)溶液在70℃加热3小时，然后减压浓缩。残余物通过色谱法用SCX柱纯化，用7N NH3/MeOH洗脱，提供标题化合物(541mg，定量)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 362，RT 1.44分钟。
中间体18
(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲胺
在-78℃向中间体17(541mg，1.50mmol)的DCM(6mL)溶液加入TFA(0.5mL，93.6mmol)。反应混合物缓慢温热至室温和搅拌24小时，然后减压浓缩。将残余物加至SCX柱，用7N NH3/MeOH洗脱，提供标题化合物(397mg，100％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 262，RT1.16分钟。
中间体19
N-[2-(2-氨基-3-氯苯胺基)-1-环辛基-2-氧代乙基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(264mg，100％)制备自中间体7(195mg，0.66mmol)和3-氯苯-1,2-二胺(100mg，0.63mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 419，RT 1.38分钟。
中间体20
N-[2-(2-氨基-3-氟苯胺基)-1-环辛基-2-氧代乙基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(60mg，41％)制备自中间体5(50mg，0.17mmol)和3-氟苯-1,2-二胺(26mg，0.206mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 402，RT 2.07分钟。
中间体21
N-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(556mg，2.71mmol)的DCM(10mL)溶液加入2M氢氧化钠水溶液(3.1mL，6.10mmol)，随后二碳酸二叔丁酯(2.8g，12mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后用DCM(30mL)稀释和用盐水洗涤(50mL)。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发至干。通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(2-20％)洗脱，提供标题化合物(549mg，66％)，是白色固体。δH(400MHz，CDCl3)7.05(dd，J 8.8，1.6Hz，1H)，6.95(dd，J 8.7，7.1Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.35(s，2H)，1.54(s，9H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 305，RT 1.30分钟。
中间体22
N-[2-氨基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向中间体21(200mg，0.66mmol)，3,6-二氢-2H-吡喃-4-取代硼酸频哪醇酯(142mg，0.66mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(59mg，0.065mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物加入碳酸钠水溶液(2M，2mL，4mmol)。混合物在氮下脱气，然后在100℃在微波反应器中加热60分钟。反应混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000592
Figure BDA0002585700340000593
用EtOAc(10mL)洗涤，然后减压浓缩经合并的洗涤液。残余物用EtOAc(30mL)稀释和用水(50mL)洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发至干。通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷溶液(15-100％)洗脱，提供标题化合物(176mg，86％)，是米白色固体。δH(400MHz，CDCl3)7.10(dd，J 8.4，1.5Hz，1H)，6.71(t，J 8.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.11-5.91(m，1H)，4.39-4.26(m，2H)，3.93(t，J 5.4Hz，2H)，2.58-2.42(m，2H)，1.54(s，9H)。LCMS(方法5)：[M+H-tBu]+m/z 253，RT 1.22分钟。
中间体23
N-[2-氨基-3-氟-4-(四氢吡喃-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体22(176mg，0.57mmol)的乙醇(10mL)溶液加入10％Pd/炭(17mg)。混合物在氮下脱气，然后在氢气氛下搅拌2小时。反应混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000601
和蒸发至干，提供标题化合物(173mg，91％)，是灰色固体。δH(400MHz，CDCl3)7.11-6.96(m，1H)，6.72-6.59(m，1H)，6.27(s，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.17-2.97(m，1H)，1.92-1.76(m，4H)，1.75-1.66(m，2H)，1.54(s，9H)。LCMS(方法5)：[M+H-tBu]+m/z 255，RT 1.20分钟。
中间体24
3-氟-4-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
向中间体23(76mg，0.23mmol)的乙醇(10mL)溶液加入4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)。在室温将混合物搅拌1小时，然后蒸发至干。残余物溶于甲醇(2mL)和用SCX-2柱(用甲醇洗涤)纯化。所得物质用4M氨的甲醇溶液(10mL)处理和蒸发至干，提供标题化合物(50mg，97％)，是米白色固体。δH(400MHz，CDCl3)6.56-6.35(m，2H)，4.12-3.91(m，2H)，3.62-3.44(m，2H)，3.09-2.89(m，1H)，1.87-1.58(m，4H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 210，RT 0.79分钟。
中间体25(程序C)
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺
将4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(5.0g，24.39mmol)，二(频哪醇基)二硼(6.5g，26mmol)和乙酸钾(7.2g，73mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液用N2脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.3g，1.58mmol)。混合物再用N2脱气10分钟，然后反应混合物在105℃加热过夜。冷却反应混合物和过滤通过
Figure BDA0002585700340000611
塞用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液，然后将残余物在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩，然后通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-65％梯度)洗脱，提供标题化合物(3.7g，60％)，是褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 253，RT 1.02分钟。
中间体26(程序D)
N-(3-溴-2,5-二氟-6-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的3-溴-2,5-二氟-6-硝基苯胺(510mg，2.02mmol)的THF(10mL)溶液加入DIPEA(1.05mL，6.02mmol)，随后二碳酸二叔丁酯(530mg)。在搅拌10分钟之后，分批加入DMAP(125mg，1.02mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟，然后温热至室温。在1小时之后，再加入二碳酸二叔丁酯(790mg)。搅拌反应混合物2.5小时，然后减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(509mg，56％)。LCMS(方法5)：[M+H-2(BOC)]+m/z 254，RT 1.66分钟。
中间体27
N,N-二苄基-3-溴-2-氟-6-硝基苯胺
向2,3-二氟-4-溴硝基苯(1g，4.12mmol)的DMSO(10mL)溶液加入K2CO3和二苄胺(0.86mL，4.3mmol)。反应混合物在100℃加热和搅拌过夜，然后在EtOAc与水之间分配。分离有机层和在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(1.07g，52％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z417，RT 1.71分钟。
中间体28
N-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(9.6g，定量)制备自4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(5g，20.22mmol)，按照程序D进行。LCMS(方法5)：[M+H-2(BOC)]+m/z 236，RT 1.65分钟。
中间体29
3-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苯-1,2-二胺
向中间体21(200mg，0.65mmol)，1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-取代硼酸频哪醇酯(376mg，1.31mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(59mg，0.09mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物加入Na2CO3水溶液(2M，1.9mL)。混合物在N2鼓泡下脱气10分钟，然后在100℃在聚焦微波辐射下加热60分钟。冷却之后，混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000621
(1g)，塞用EtOAc(20mL)洗涤。有机层减压浓缩，然后在EtOAc与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(12-100％梯度)洗脱。将所得黄色玻璃状物分散于4M HCl/1,4-二噁烷(2mL)。搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。残余物分散于MeOH(2mL)和洗脱至SCX柱(2g)上。在MeOH洗涤之后，残余物用4M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱，然后减压浓缩，向提供标题化合物(80mg，63％)，是淡黄色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 193，RT 0.49分钟。
中间体30
4-(苯亚磺酰基)-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(300mg，1.46mmol)，硫酚(300μL，2.90mmol)和K2CO3(613mg，4.39mmol)的DMF(7mL)溶液加入氯化铜(I)。在密封小瓶中在150℃加热混合物过夜，然后倾倒至水和过滤通过
Figure BDA0002585700340000623
Figure BDA0002585700340000622
用EtOAc洗脱。分离有机层和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得深色油状物分散于DMF(3mL)，和加入H2O2(3mL，29.37mmol，30％质量)。混合物搅拌过夜，然后缓慢倾倒至饱和Na2S2O5水溶液(20mL)。混合物用EtOAc(20mL)稀释。分离有机层和用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(30-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(85mg，23％总共)，是褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 251，RT 0.87分钟。
中间体31
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)乙酸叔丁酯
在室温将中间体27(916mg，2.2mmol)，XPhos(325mg，0.66mmol)和Pd2(dba)3(312mg，0.33mmol)在无水THF(20mL)中的混合物在N2鼓泡下脱气10分钟，然后加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(10mL，5mmol)。在70℃搅拌反应混合物3小时，然后冷却和用EtOAc(50mL)稀释。有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法用EtOAc/己烷(0-20％梯度)洗脱，然后反相HPLC纯化。所得黄色固体分散于EtOH(13mL)，和加入10％Pd/C(20mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000631
(1g)，塞用EtOH洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(116mg，22％总共)，是红色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 241，RT 1.08分钟。
中间体32(程序E)
3-(3,4-二氨基-2-氟苯基)丙酸叔丁酯
向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(500mg，2.34mmol)的DMF(1.7mL)溶液加入DIPEA(1.7mL)，然后是丙烯酸叔丁酯(0.43mL，2.9mmol)，三-邻-甲苯基膦(285mg，0.94mmol)和乙酸钯(II)(26mg，0.12mmol)。混合物在氩气氛下在110℃加热过夜，然后让其冷却，减压浓缩。残余物在EtOAc(10mL)与水间分配(10mL)。分离有机层和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0％-70％梯度)洗脱。所得褐色油状物分散于EtOH(56mL)，和加入10％Pd/C(57mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000632
(2.5g)，塞用EtOH洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(486mg，82％总共)，是褐色油状物。δH(400MHz，CDCl3)6.57-6.45(m，1H)，6.41(dd，J 8.1，1.3Hz，1H)，3.37(s，4H)，2.87-2.79(m，2H)，2.52-2.44(m，2H)，1.42(s，9H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 255，RT 1.14分钟。
中间体33(程序F)
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)苯甲酸叔丁酯
向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(1.0g，4.68mmol)，2-(叔丁氧羰基)苯基取代硼酸频哪醇酯(2.23g，7.04mmol)和K2CO3(1.63g，11.7mmol)的1,4-二噁烷(32mL)和水(17mL)溶液加入Pd(dppf)Cl2.DCM(382mg，0.47mmol)。反应混合物用N2鼓泡脱气10分钟，和在80℃加热48小时，然后冷却，用水稀释和萃取入EtOAc。有机层在Na2SO4上干燥，减压浓缩和通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(1.31g，84％)，是褐色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 303，RT 1.21分钟。
中间体34(程序G)
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
将中间体25(206mg，0.82mmol)，2-溴-N,N-二甲基-苯甲酰胺(200mg，0.88mmol)和K2CO3(327mg，2.37mmol)的水(0.5mL)和1,4二噁烷(3.2mL)溶液在微波瓶中用N2鼓泡5分钟，随后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(35mg，0.05mmol)。反应混合物在微波辐射下在100℃加热1小时，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(10-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(150mg，48％)，是褐色沫状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 274，RT 0.48分钟。
中间体35(程序H)
3-(环戊基氧基)苯-1,2-二胺
在室温向2,3-二硝基酚(250mg，1.36mmol)的DMF(2.5mL)溶液加入K2CO3(375mg，2.71mmol)，随后环戊基溴(6.7mL，61mmol)。反应混合物在100℃加热1小时，然后冷却，倾倒至水(50mL)和用二乙醚(2x 30mL)萃取。分离有机相，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(15-60％梯度)洗脱。所得米白色固体分散于EtOH(20mL)，加入10％Pd/C(24mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000651
(1g)，塞用EtOH洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(166mg，63％总共)，是褐色油状物。δH(400MHz，CD3OD)6.63-6.52(m，1H)，6.43-6.33(m，2H)，4.84-4.73(m，1H)，2.04-1.76(m，6H)，1.75-1.57(m，2H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 193，RT 1.11分钟。
中间体36(程序I)
3-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
向4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯胺(200mg，0.81mmol)，3,6-二氢-2H-吡喃-4-取代硼酸频哪醇酯(177mg，0.82mmol)和Na2CO3水溶液(2M，2.43mL)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2.DCM(73mg，0.08mmol)。反应混合物通过N2鼓泡脱气10分钟，然后在100℃在聚焦微波辐射下加热1小时。冷却反应混合物和过滤通过
Figure BDA0002585700340000652
(1g)，用MeOH(20mL)洗涤，然后减压浓缩。残余物在EtOAc与水之间分配。分离有机相，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(10-80％梯度)洗脱。所得米白色固体分散于EtOH(20mL)，加入10％Pd/C(24mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000653
(1g)，塞用EtOH洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(56mg，31％总共)，是褐色固体。δH(400MHz，CD3OD)6.58-6.42(m，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.74(s，3H)，3.62-3.52(m，2H)，3.12-2.99(m，1H)，1.82-1.60(m，4H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 223，RT 0.73分钟。
中间体37
3-溴-2,5-二氟-6-硝基苯胺
在0℃向搅拌的1-溴-2,3,5-三氟-4-硝基苯(265mg，0.96mmol)的MeOH(1mL)溶液滴加7N NH3的MeOH(481μL)溶液。在室温搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(5-40％梯度)洗脱，提供标题化合物(178mg，72％)，是黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)6.73(dd，J 10.7，5.6Hz，1H)，5.94(s，2H)。
中间体38
3-氟-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
向中间体37(178mg，0.70mmol)，3,6-二氢-2H-吡喃-4-取代硼酸频哪醇酯(146mg，0.70mmol)和Na2CO3水溶液(2M，1.74mL)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2.DCM(73mg，0.08mmol)。反应混合物通过N2鼓泡脱气10分钟，然后在100℃在聚焦微波辐射下加热1时。冷却反应混合物和过滤通过
Figure BDA0002585700340000661
(1g)，用MeOH(20mL)洗涤，然后减压浓缩。残余物在EtOAc与水之间分配。分离有机相，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(10-80％梯度)洗脱。所得黄色固体分散于MeOH(5mL)和在70℃在聚焦微波辐射下搅拌1小时。减压浓缩冷却的反应混合物和通过快速色谱法纯化，用EtOAc：己烷(10-100％梯度)洗脱。所得橙色固体分散于EtOH(20mL)，和加入10％Pd/C(8mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000662
(1g)，塞用EtOH洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(63mg，34％总共)，是褐色玻璃状物。δH(400MHz，CD3OD)6.23(d，J 6.3Hz，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3.82(s，3H)，3.62-3.49(m，2H)，3.08-2.93(m，1H)，1.90-1.64(m，4H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 241，RT 0.92分钟。
中间体39(程序J)
3-氟-5-(吗啉-4-基)苯-1,2-二胺
将中间体28(300mg，0.69mmol)，吗啉(90μL，1.03mmol)和Cs2CO3(450mg，1.38mmol)的甲苯(12mL)溶液用N2脱气10分钟，然后加入Xantphos(80mg，0.14mmol)和Pd2(dba)3(65mg，0.07mmol)。反应混合物在100℃加热1小时，然后冷却和减压浓缩。粗制物质通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得物质溶于DCM(5mL)，和加入TFA(500μL)。在1小时之后，将反应混合物加至SCX柱，用7N NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。减压浓缩残余物。所得红色固体分散于EtOH(2mL)，和加入10％Pd/C(2mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物1小时，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000671
(1g)，塞用EtOH洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(53mg，34％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 212，RT 0.53分钟。
中间体40(程序K)
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)乙腈
在N2下在0℃向吡啶-3-基乙腈(0.32mL，3.0mmol)的THF(10mL)溶液分批加入叔丁醇钾(348mg，3.04mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入2,3二氟-6-硝基-苯胺(500mg，2.82mmol)的THF(3mL)溶液。溶液再搅拌30分钟。反应混合物用2M HCl水溶液(1.5mL)淬灭和搅拌1小时，然后减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得物质分散于EtOH(5mL)，和加入10％Pd/C(22mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000672
(1g)，塞用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(325mg，40％总共)，是褐色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 243，RT 0.78分钟。
中间体41
N-叔丁氧羰基-N-(2,3-二氟-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(6.5g，定量)制备自2,3-二氟-6-硝基-苯胺(3g，17.23mmol)，按照程序D进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 375，RT 1.08分钟。
中间体42
3-氟-4-[1-(吡啶-4-基)乙基]苯-1,2-二胺
在0℃向吡啶-4-基乙酸乙酯(191mg，0.79mmol)的无水THF(20mL)溶液加入NaH(60％质量，38mg，0.95mmol)和搅拌混合物20分钟。在5分钟内滴加中间体41(300mg，0.79mmol)的THF(5mL)溶液。搅拌反应混合物1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(30-100％梯度)洗脱。所得固体分散于THF(4mL)和用LiOH.H2O(43mg，1.02mmol)/水(1mL)处理。搅拌反应混合物过夜，然后用2N HCl水溶液中和并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(30-100％梯度)洗脱。所得固体在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中搅拌90分钟，然后减压浓缩。残余物分散于EtOH(5mL)，和加入10％Pd/C(10mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000681
(1g)，塞用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(70mg，38％总共)，是褐色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 232，RT 0.92分钟。
中间体43(程序L)
3-氟-4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苯-1,2-二胺
将NaH(180mg，3.99mmol)分批加入1-(甲基-磺酰基)哌啶-4-醇(425mg，2.25mmol)的无水THF(10mL)溶液。在20分钟之后，分批加入2,3二氟-6-硝基苯胺(200mg，1.13mmol)。在70℃搅拌反应混合物过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭和减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得物质分散于EtOH(10mL)，和加入10％Pd/C(35mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000682
(1g)，塞用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(150mg，43％总共)，是褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 304，RT 0.79分钟。
中间体44(程序M)
3-氟-4-(吗啉-4-基)苯-1,2-二胺
在室温向2,3二氟-6-硝基苯胺(300mg，1.69mmol)的NMP(1mL)溶液加入吗啉(150μL，1.69mmol)，随后三乙胺(710μL，5.1mmol)。反应混合物在90℃在聚焦微波辐射下加热1小时，然后冷却至室温，倾倒至水(80mL)和在室温放置1小时。混合物在冰浴中冷却至0℃，然后在烧结漏斗上抽吸过滤和干燥4小时。所得黄色固体分散于EtOH(10mL)，和加入10％Pd/C(35mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000691
(1g)。减压浓缩残余物提供标题化合物，是褐色固体(301mg，92％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 225，RT 0.36分钟。
中间体45(程序N)
6-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
在15分钟内，向冷却至-30℃的2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，5.02mmol)的THF(10mL)溶液滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，在THF中，5.52mL)。在-30℃搅拌反应混合物1小时，然后在5分钟内滴加氯磷酸二苯酯(1.1mL，5.3mmol)。让反应混合物温热至室温和搅拌48小时。混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(10mL)和用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。减压浓缩残余物。所得油状物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-30％梯度)洗脱，向提供6-二苯氧基磷酰基氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.92g，89％)，是无色油状物。
将中间体25(200mg，0.79mmol)，6-二苯氧基磷酰基氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(342mg，0.79mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(65mg，0.08mmol)，Na2CO3水溶液(2M，2.4mL)和1,4-二噁烷(3.2mL)加入微波瓶，用N2鼓泡10分钟，然后在100℃在微波辐射下加热1小时。反应混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000692
(1g)，用MeOH(20mL)洗脱。减压浓缩洗涤液，将残余物在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，向提供标题化合物(143mg，59％)，是褐色固体。δH(400MHz，CDCl3)6.58(t，J 8.1Hz，1H)，6.43(dd，J 8.2，1.3Hz，1H)，5.20(td，J 3.8，0.9Hz，1H)，3.88-3.55(m，2H)，3.63-3.08(br s，4H，2x NH2)，2.25(td，J 6.9，3.8Hz，2H)，1.98-1.75(m，2H)，1.13(s，9H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 308，RT 1.17分钟。
中间体46(程序O)
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温向中间体45(60mg，0.19mmol)的EtOH(6mL)溶液加入10％Pd/C(6mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000702
Figure BDA0002585700340000701
(1g)，用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(50mg，83％)，是褐色固体。δH(400MHz，CDCl3)6.48(td，J 8.1，0.8Hz，1H)，6.43(dd，J 8.3，1.0Hz，1H)，5.41(dd，J 6.0，3.1Hz，1H)，4.11-3.99(m，1H，氮α位质子)，3.55-3.23(很宽的s，4H，2x NH2)，3.04(ddd，J 13.4，11.9，3.8Hz，1H，氮α位质子)，2.16-2.04(m，1H)，1.97-1.77(m，1H)，1.71-1.41(m，4H)，1.38(s，9H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z310，RT 1.23分钟。
中间体47
4-(3-氨基-2-氟-4-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2,3-二氟-6-硝基苯胺(350mg，1.97mmol)的NMP(3mL)溶液加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(415mg，1.97mmol)和三乙胺(0.82mL，5.9mmol)。反应混合物在90℃在聚焦微波辐射下加热1小时。加入其它等分试样的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2x 450mg)，在各次加入之后，在90℃再加热混合物1小时。冷却反应混合物，然后在EtOAc与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制物质通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(686mg，98％)，是固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 355，RT 1.37分钟。
中间体48(程序P)
2-氟-4-硝基-N1-(哌啶-4-基)苯-1,3-二胺
向中间体47(686mg，1.94mmol)的DCM(10mL)溶液加入TFA(1mL)。在室温搅拌反应混合物4小时，然后减压浓缩。残余物分散于MeOH，加载于SCX柱，用7N NH3的MeOH溶液洗脱。减压浓缩洗涤液提供标题化合物(493mg，99％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 255，RT 0.37分钟。
中间体49(程序Q)
3-氟-N4-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,2,4-三胺
中间体48(488mg，1.9mmol)分散于DCM(5mL)。加入三乙胺(268μL，1.92mmol)和甲烷磺酰氯(149μL，1.93mmol)。溶液在室温搅拌过夜，然后减压浓缩和通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。残余物分散于EtOH(10mL)，和加入10％Pd/C(20mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物5小时，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000711
(1g)，塞用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(360mg，62％总共)，是褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 303，RT0.59分钟。
中间体50(程序R)
4-[(3,4-二氨基-2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(1.91g，8.84mmol)，(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸钾(4.06g，13.3mmol)和Cs2CO3(8.64g，26.5mmol)的THF(48mL)和水(12mL)溶液用N2脱气10分钟，然后加入XPhos(930mg，1.77mmol)和乙酸钯(II)(200mg，0.89mmol)。反应混合物在70℃在N2下加热过夜。冷却之后，混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000712
用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(2.87g，定量)，是褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 325，RT 1.07分钟。
中间体51
4-[(3-氨基-2,5-二氟-4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(1.11g，定量)制备自3-溴-2,5-二氟-6-硝基苯胺(750mg，2.96mmol)，按照程序R进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 373，RT 1.41分钟。
中间体52
2,5-二氟-6-硝基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯胺
标题化合物(1.1g，定量)制备自中间体51(1.8g，4.04mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 273，RT 0.64分钟。
中间体53
3,6-二氟-4-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯-1,2-二胺
标题化合物(366mg，30％)制备自中间体52(1.03g，3.8mmol)，按照程序Q进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 321，RT 0.85分钟。
中间体54
4-({4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-3-氟-5-硝基苯基}甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(316mg，定量)制备自中间体28(248mg，0.57mmol)，按照程序R进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 556，RT 1.73分钟。
中间体55
2-氟-6-硝基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺
标题化合物(130mg，89％)制备自中间体54(316mg，0.57mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 255，RT 0.68分钟。
中间体56
3-氟-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯-1,2-二胺
标题化合物(61mg，39％)制备自中间体55(130mg，0.51mmol)，按照程序Q进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 303，RT 0.81分钟。
中间体57
1-{4-[(3,4-二氨基-5-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酮
向中间体55(70mg，0.28mmol)的DCM(1mL)溶液加入三乙胺(40μL，0.29mmol)和乙酸酐(26μL，0.28mmol)。在室温搅拌反应混合物90分钟，然后在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物分散于THF(1mL)，然后加入乙腈(1mL)，NH4Cl(33mg，0.62mmol)和锌屑(40mg，0.62mmol)。搅拌反应混合物3天，然后加入两个其它等分试样的锌(40mg)和NH4Cl(33mg)。再继续搅拌2天，然后混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000731
用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(49mg，66％总共)，是油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z267，RT0.71分钟。
中间体58(程序S)
4-[(3,4-二氨基-2-氟苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(157mg，0.79mmol)和9-BBN(1.6mL，0.80mmol)的混合物在70℃加热2小时。冷却之后，加入4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(150mg，0.73mmol)，K2CO3(133mg，0.95mmol)，DMF(1.46mL)，水(0.15mL)和Pd(dppf)Cl2.DCM(18mg，0.02mmol)。混合物在60℃加热3小时，然后冷却和在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，产生标题化合物(70mg，30％)，是黄色油状物。LCMS(方法5)：[M+H-BOC]+m/z 224，RT 1.33分钟。
中间体59
3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯-1,2-二胺
标题化合物(2.10g，定量)制备自中间体50(2.88g，8.88mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 255，RT 0.68分钟。
中间体60
1-{4-[(3,4-二氨基-2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酮
在0℃向中间体59(2.14g，9.56mmol)的DCM(25mL)溶液加入三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，随后乙酸酐(0.9mL，10mmol)。将反应混合物温热至室温和搅拌4小时，然后在EtOAc与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/EtOAc(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(501mg，20％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z267，RT 0.63分钟。
中间体61(程序T)
5-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
向在N2下冷却至-78℃的3-氧代四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.01g，5.58mmol)的DCM(28mL)溶液加入DIPEA(1.2mL，6.9mmol)。在N2下搅拌反应混合物，然后加入1M三氟甲磺酸酐的DCM(6.07mL，6.07mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，然后温热至室温和搅拌4小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)。在室温下快速搅拌混合物5分钟，然后过滤。减压浓缩有机层，提供5-(三氟甲基磺酰氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.7g，定量)，是褐色油状物。
向5-(三氟甲基磺酰氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.7g，5.58mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液加入中间体25(1.12g，4.41mmol)，K2CO3(2.32g，16.81mmol)和水(6mL)，和混合物用N2鼓泡。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(440mg，0.57mmol)，混合物再用N2鼓泡，然后在100℃加热过夜。冷却混合物和减压浓缩，然后残余物在DCM与水之间分配。分离有机层和减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，产生标题化合物(541mg，35％)，是橙色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 281，RT 1.20分钟。
中间体62(程序U)
3-(3,4-二氨基-2-氟苯基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯
向中间体61(156mg，0.56mmol)的EtOH(8mL)溶液加入10％Pd/C(130mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物3天，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000751
(1g)，用DCM洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(顺式异构体的1:1混合物)(156mg，定量)，是褐色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 283，RT 0.89分钟。
中间体63
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]乙酸叔丁酯
在室温将中间体27(916mg，2.21mmol)，XPhos(325mg，0.66mmol)和Pd2(dba)3(312mg，0.33mmol)在无水THF中的混合物在N2鼓泡下脱气10分钟，然后加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(10mL，5mmol)。在室温在N2下搅拌反应混合物10分钟，然后在70℃进行3小时，然后冷却至室温和减压浓缩。残余物溶于EtOAc(50mL)和用饱和NH4Cl水溶液(20mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法用EtOAc/己烷(0-20％梯度)洗脱、然后制备型HPLC纯化，提供标题化合物(517mg，52％)，是米白色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 451，RT 1.84分钟。
中间体64
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
向中间体63(248mg，0.55mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(0.35mL)。混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物分散于DCM(3mL)，然后加入HATU(260mg，0.66mmol)，DIPEA(0.55mL，1.1mmol)和2M二甲胺的THF(0.55mL，1.1mmol)溶液。在2小时之后，混合物在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物溶于EtOH(10mL)，向其加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气氛下搅拌2小时。反应混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340000761
(1g)，用EtOAc洗涤。减压浓缩残余物提供标题化合物(63mg，56％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 212，RT 0.35分钟。
中间体65
6-溴-2-甲氧基吡啶-3,4-二胺
在140℃在高压釜中搅拌6-溴-2-氯吡啶-3,4-二胺(1g，4.49mmol)和甲醇钠(4.86g，90.0mmol)的MeOH(38mL)悬浮液。在55小时之后，反应混合物在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％梯度)洗脱，提供标题化合物(357mg，36％收率)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z220，RT 0.77分钟。
中间体66
4-[(3-氨基-4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(779mg，定量)制备自5-溴-2-硝基-苯胺(500mg，2.30mmol)，按照程序R进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 337，RT 1.31分钟。
中间体67
4-[(3,4-二氨基苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温向中间体66(779mg，2.32mmol)的EtOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(10mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000762
用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化，用MeOH/EtOAc(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(248mg，35％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 307，RT 1.03分钟。
中间体68
4-[(3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(594mg，64％)制备自5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(663mg，2.52mmol)，按照程序R进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 370，RT 1.51分钟。
中间体69
4-[(3,4-二氨基-5-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向中间体68(594mg，1.61mmol)的DMSO(2mL)溶液加入叠氮化钠(115mg，1.77mmol)。反应混合物在50℃加热6小时，然后加入其它叠氮化钠(115mg，1.77mmol)和搅拌混合物过夜。加入最后等分试样的叠氮化钠(115mg，1.77mmol)。放置混合物3小时，然后冷却，并且在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤和在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。粗制残余物分散于EtOH(20mL)，和加入10％Pd/C(50mg)。在室温在氢气氛下搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000772
用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(50-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(117mg，22％总共)。δH(400MHz，DMSO-d6)6.19(d，J 1.7Hz，1H)，6.14(d，J 1.7Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.91(s，2H)，3.70(s，3H)，3.29(d，J 4.9Hz，4H)，3.23(s，2H)，2.25(t，J 5.0Hz，4H)，1.38(s，9H)。
中间体70至99
下述二胺按照所指程序制备自所指原料：
Figure BDA0002585700340000771
Figure BDA0002585700340000781
Figure BDA0002585700340000791
中间体100
3-(3,4-二氨基-2-氟苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
向中间体92(1.78g，5.75mmol)的甲醇(20mL)溶液加入Pd/C(金属载量20％；480mg，0.9mmol)。将混合物置于不锈钢反应器和在70℃于10巴氢化140小时。混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0002585700340000792
垫，用MeOH彻底洗涤。减压浓缩滤液和通过快速色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(30-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(1.18g，60％)，是无色油状物。LCMS(方法5)：[M+H-BOC]+m/z 212，RT 1.01分钟。
中间体101
3-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
向中间体93(130mg，0.40mmol)的MeOH(3mL)溶液加入10％Pd/C(4.2mg，0.004mmol)。将混合物置于不锈钢反应器和在60℃于20巴氢化16小时。混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0002585700340000801
垫，用DCM彻底洗涤。减压浓缩滤液提供标题化合物(99mg，76％)，是无色油状物。LCMS(方法5)：[M+H-BOC]+m/z 226，RT 1.01分钟。
中间体102
4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯
向中间体98(241mg，0.66mmol)的MeOH(9mL)溶液加入4N HCl/1,4-二噁烷(1.64mL，6.56mmol)。搅拌反应混合物6小时，然后减压浓缩。将残余物加至SCX柱，用7N NH3的MeOH溶液洗脱，提供标题化合物(顺式异构体的1:1混合物)(157mg，90％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 268，RT 0.30分钟。
中间体103
4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-羧酸乙酯
在0℃向中间体102(80mg，0.29mmol)的DCM(2mL)溶液加入三乙胺(42μL，0.30mmol)和甲烷磺酰氯(23μL，0.30mmol)。反应混合物温热至室温和搅拌过夜。在放置4天之后，混合物在DCM与水之间分配。分离有机层和在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩，提供标题化合物(顺式异构体的1:1混合物)(100mg，97％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 346，RT 0.80分钟。
中间体104
1-乙酰基-4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯
在0℃向中间体102(80mg，0.29mmol)的DCM(2mL)溶液加入三乙胺(42μL，0.30mmol)和乙酸酐(28μL，0.30mmol)。反应混合物温热至室温和搅拌过夜。在放置4天之后，混合物在DCM与水之间分配。分离有机层和在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩，产生标题化合物(顺式异构体的1:1混合物)(91mg，99％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 310，RT 0.69分钟。
中间体105
2-{3-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟-4-硝基苯基}-2-(吡啶-4-基)-乙酸乙酯
在0℃向NaH(1.7g，43mmol)的DMF(100mL)悬浮液在10分钟内滴加吡啶-4-基乙酸乙酯(6.6mL，43mmol)。然后在10分钟内分批加入中间体41(6.28g，16.8mmol)。让混合物温热至室温过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。粗制残余物用快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(5.97g，69％)，是黄色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 520，RT1.51分钟。
中间体106
N-{2-氟-3-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)(吡啶-4-基)甲基]-6-硝基-苯基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体105(2.3g，4.4mmol)溶于MeOH(8mL)并加入一水合肼(25％水溶液，2.0mL，10mmol)。混合物在70℃加热数小时，然后减压浓缩。残余物在EtOAc与水之间分配。再次减压浓缩有机层。分离的物质溶于乙腈(30mL)和冷却至0℃，然后滴加乙酸酐(0.28mL，3.0mmol)。在2小时之后，减压浓缩反应混合物。残余物溶于DMF(30mL)和加入
Figure BDA0002585700340000811
(2.1mL，3.6mmol)。反应混合物在90℃加热，然后减压浓缩。粗制物质通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，向提供标题化合物(1.0g，53％总共)，是黄色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 430，RT 1.43分钟。
中间体107
3-氟-4-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)(吡啶-4-基)甲基]苯-1,2-二胺
向中间体106(1.2g，2.8mmol)的EtOH(40mL)溶液加入10％Pd/C(150mg)。混合物在氢气氛下搅拌三天，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000821
(1g)，用DCM洗涤。减压浓缩残余物。粗制物质分散于DCM(10mL)和加入TFA(3mL)。搅拌反应混合物3小时，然后减压浓缩。残余物溶于EtOAc，和用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩，提供标题化合物(388mg，46％总共)，是褐色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 300，RT 0.88分钟。
中间体108
N-(3-氟-4-甲酰基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(100g，426mmol)的DMF(1000mL)溶液加入NaH(25.5g，638mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃加入二碳酸二叔丁酯(196mL，851mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后倾至冰冷水(2L)中和用EtOAc(2x 1L)萃取。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(5-10％梯度)洗脱。所得固体分散于1,4-二噁烷(300mL)和水(90mL)，然后在0℃加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(12.7g，82.7mmol)和Na2CO3(21.9g，207mmol)。反应混合物用氮吹扫30分钟。加入Pd(PPh3)4(7.97g，6.89mmol)，反应混合物再次用N2吹扫30分钟。反应混合物在100℃加热16小时，然后用水(400mL)稀释和用EtOAc(3x400mL)萃取。分开有机层，在无水Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，8％EtOAc/己烷)和分散于DCM(1.2L)，然后在-78℃用臭氧气体吹扫4小时。反应混合物温热至室温，加入TPP(33.5g，128mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，然后减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(20-30％梯度)洗脱，向提供标题化合物(15.0g，12％总共)，是浅黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.28(s，1H)，10.09(s，1H)，7.96-8.00(m，1H)，7.46(d，J 8.80Hz，1H)，1.44(s，9H)。
中间体109
(2S)-1-{[4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟-3-硝基-苯基]甲基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将DIPEA(0.2mL，1.15mmol)加入搅拌的中间体108(250mg，0.88mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(1:1)(175mg，1.06mmol)的无水1,2-二氯乙烷(3mL)悬浮液。所得溶液在20℃在N2下搅拌5分钟。一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg，1.32mmol)，悬浮液在0℃搅拌64小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，两相混合物在20℃搅拌30分钟。残余物用疏水筛板用DCM(3x 20mL)萃取，和减压浓缩有机滤液。所得黄色粘稠油状物通过快速柱色谱法(KP-NH SiO2)分离，用EtOAc/庚烷(0-40％梯度)洗脱，提供标题化合物(309mg，86％)，是粘稠的金黄色油状物。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 398，RT 1.77分钟。
中间体110
(2R)-1-{[4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟-3-硝基苯基]甲基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯
以与中间体109类似的方式制备自D-脯氨酸甲酯盐酸盐(1:1)(175mg，1.06mmol)和中间体108(250mg，0.88mmol)，提供标题化合物(322mg，86％)，是粘稠的金色黄色油状物。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 398，RT 1.77分钟。
中间体111
(2S)-1-{[3-氨基-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟苯基]甲基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将铁粉(336mg，6.02mmol)加入搅拌的中间体109(309mg，0.75mmol)的MeOH-水-饱和NH4Cl水溶液8:1：1混合物(10mL)悬浮液。混合物在60℃在N2下加热3小时。冷却至20℃之后，混合物用EtOAc(50mL)稀释。过滤通过硅藻土除去固体，用EtOAc(2x 25mL)、MeOH(20mL)和水(50mL)洗涤。分离有机相，和水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩，提供标题化合物(255mg，88％)，是米白色胶状物。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 368，RT 1.45分钟。
中间体112
(2R)-1-{[3-氨基-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟苯基]甲基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯
以与中间体111类似的方式制备自中间体110(322mg，0.81mmol)，提供标题化合物(255mg，80％)，是米白色胶状物。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 368，RT 1.45分钟。
中间体113
(2S)-1-[(3,4-二氨基-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
将TFA(0.50mL，6.73mmol)加入中间体111(258mg，0.67mmol)的无水DCM(3.5mL)溶液。混合物在20℃在N2下搅拌19小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(pH 11，10mL)淬灭。残余物依次用DCM(3x 20mL)和4:1DCM-异丙醇(4x 25mL)萃取，用疏水筛板来分相。减压浓缩有机滤液，提供标题化合物(221mg，定量)，是褐色粘稠油状物。LCMS(方法3)：[M+H]+m/z 268，RT1.96分钟。
中间体114
(2R)-1-[(3,4-二氨基-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
以与中间体113类似的方式制备自中间体112(255mg，0.70mmol)，提供标题化合物(250mg，定量)，是褐色粘稠油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 268，RT 1.95分钟。
中间体115(程序V)
2-氨基-2-(3,3-二甲基环己基)乙酸乙酯
在0℃向TiCl4(1M DCM溶液，15.4mL，15.4mmol)的THF(7.7mL)溶液在5分钟内滴加硝基乙酸乙酯(0.85mL，7.70mmol)。搅拌反应混合物5分钟，然后在5分钟内滴加3,3-二甲基环己酮(1.10mL，7.70mmol)。在0℃额外15分钟后，经由注射泵在2小时内滴加4-甲基吗啉(3.40mL，30.8mmol)的THF(31mL)溶液。反应混合物在2天内缓慢温热至室温，然后用EtOAc(30mL)和H2O(30mL)稀释。分层。水层再用EtOAc(2x 50mL)萃取，和干燥(MgSO4)经合并的有机层和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-20％梯度)洗脱。分离的物质分散于CHCl3(24mL)和异丙醇(7.2mL)。向该溶液分批加入二氧化硅(3.82g)，随后NaBH4(365mg，9.26mmol)，在5分钟内进行。混合物在室温激烈搅拌16小时，然后加入AcOH(0.56mL)。过滤混合物和减压浓缩。残余物再溶于DCM(30mL)，加水(30mL)。水层再用DCM(2x50mL)萃取，干燥(MgSO4)经合并的有机层和减压浓缩。粗制物质再溶于EtOH(56mL)，和加入10％Pd/C(56mg)。将悬浮液排空和用氢反填充三次，然后让其在室温在氢气氛下搅拌2天。混合物用EtOH(100mL)抽滤通过
Figure BDA0002585700340000851
垫(10g)和减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(非对映体的1:1混合物)(80mg，16％总共)，是无色油状物。Rf0.14(EtOAc：异己烷，70:30)，KMnO4染色。
中间体116
2-(3,3-二甲基环己基)-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸乙酯
标题化合物(114mg，74％)制备自中间体115(102mg，0.48mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(61mg，0.48mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 323，RT 1.37分钟。
中间体117(程序W)
2-(3,3-二甲基环己基)-2-[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸
在室温向中间体116(100mg，0.31mmol)的THF(2.8mL)和水(0.70mL)溶液一批加入LiOH.H2O(19.5mg，0.47mmol)。混合物在室温搅拌3天，然后用2N HCl水溶液酸化至pH 3和用EtOAc(3x 10mL)萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，然后减压浓缩，提供标题化合物(非对映体的1:1混合物)(100mg，定量)，是淡黄色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 295，RT0.84分钟。
中间体118
2-氨基-2-(螺[2.5]辛烷-7-基)乙酸乙酯
标题化合物(126mg，5％)制备自螺[2.5]辛烷-7-酮(1.50g，12.0mmol)，按照程序V进行。Rf0.16(EtOAc：异己烷，70:30)，KMnO4染色。
中间体119
2-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]-2-(螺[2.5]辛烷-7-基)乙酸乙酯
标题化合物(117mg，59％)制备自中间体118(126mg，0.59mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(84mg，0.59mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 335，RT 1.38分钟。
中间体120
2-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]-2-(螺[2.5]辛烷-7-基)乙酸
标题化合物(100mg，93％)制备自中间体119(117mg，0.35mmol)，按照程序W进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 307，RT 0.86分钟。
中间体121
2-氨基-2-(3,3-二氟环己基)乙酸乙酯
在0℃向2-硝基-2-(3-氧代环己基)乙酸乙酯(1.00g，4.14mmol)的DCM(8.6mL)溶液在10分钟内滴加DAST(1.10mL，8.33mmol)。反应混合物在16小时内缓慢温热至室温，然后倾倒至冰(10g)和用饱和Na2CO3水溶液中和。分层，水层用DCM(2x 30mL)再萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-12％梯度)洗脱。在室温将所得无色油状物分散于AcOH(13mL)，向其一批加入Zn(470mg，7.04mmol)。混合物激烈搅拌16小时，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340000871
(1g)，用AcOH(2x 10mL)洗脱。将滤液减压浓缩至约1/3体积，然后用水(10mL)稀释。用NH4OH水溶液逐滴碱化混合物，和用DCM(3x 20mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 20mL)，干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(非对映体的1:1混合物)(183mg，20％总共)，是无色油状物。Rf 0.30(EtOAc：异己烷，70:30)，KMnO4染色。
中间体122
2-(3,3-二氟环己基)-2-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸乙酯
标题化合物(312mg，定量)制备自中间体121(183mg，0.82mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(117mg，0.82mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 345，RT 1.23分钟。
中间体123
2-(3,3-二氟环己基)-2-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]乙酸
标题化合物(264mg，92％)制备自中间体122(312mg，0.91mmol)，按照程序W进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 317，RT 0.76分钟。
中间体124
2-环辛基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸
在0℃向1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(315mg，2.14mmol)和中间体3(500mg，2.12mmol)的DMF(4mL)溶液加入HATU(1g，2.55mmol)，随后DIPEA(1.5mL，8.6mmol)。反应混合物温热至室温和搅拌3天，然后用水(100mL)稀释和用EtOAc(2x 80mL)萃取。有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-80％梯度)洗脱，将残余物分散于THF(5mL)。加入LiOH.H2O(55mg，1.31mmol)/水(1mL)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后用水稀释，用2N HCl水溶液酸化至pH 3，用EtOAc萃取。有机层在Na2SO4上干燥和过滤，然后减压浓缩，提供标题化合物(271mg，41％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 308，RT0.94分钟。
中间体125
(2S)-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4-甲基环己基)乙酸
标题化合物(130mg，定量)以与中间体124类似的方式制备自反式-(2S)-2-氨基-2-(4-甲基环己基)乙酸甲酯(82mg，0.44mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(80mg，0.54mmol)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 294，RT 0.83分钟。
中间体126
(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(反式异构体)
在室温向反式-(2S)-2-氨基-2-(4-甲基环己基)乙酸甲酯(3g，16.2mmol)的1,4-二噁烷(25mL)和水(12.5mL)溶液加入NaHCO3(3.4g，40mmol)。搅拌的悬浮液在5分钟内用9-芴基氯甲酸甲酯(4.19g，16.2mmol)分批处理。在室温搅拌反应混合物50小时，然后在EtOAc(100mL)与水间分配(100mL)。有机层用1N HCl水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-15％梯度)洗脱。所得物质悬浮于水(46mL)，然后滴加4M HCl/1,4-二噁烷(55mL，221mmol)。混合物在80℃加热过夜，然后再加入4M HCl/1,4-二噁烷(18.4mL)，混合物在80℃再加热24小时。减压浓缩残余物，然后在EtOAc(100mL)与水间分配(50mL)。分离有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，产生标题化合物(3.1g，49％总共)，是白色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 394.2，RT 1.12分钟。
中间体127(程序X)
1-[4-({2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-甲基)哌嗪-1-基]乙酮(反式异构体)
向反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(380mg，1.4mmol)和中间体60(396mg，1.49mmol)的DCM(8mL)溶液加入HATU(660mg，1.68mmol)和DIPEA(0.5mL，3.0mmol)。在室温搅拌反应混合物5小时，然后在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残余物分散于AcOH(10mL)和在回流温度下搅拌16小时。减压浓缩残余物，然后在MeOH(15mL)和4M HCl的1,4-二噁烷(5mL)溶液的混合物中搅拌。在18小时之后，减压浓缩反应混合物。分离的物质通过快速色谱法纯化，用7N的NH3的MeOH/EtOAc溶液(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(376mg，62％总共)，是固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 402，RT1.04分钟。
中间体128
[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)-甲胺
标题化合物(137mg，27％)制备自中间体15(385mg，1.42mmol)和中间体24(313mg，1.49mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 346，RT 1.24分钟。
中间体129
2-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(157mg，97％)制备自反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(106mg，0.39mmol)和中间体34(150mg，0.40mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 409，RT 1.14分钟。
中间体130(程序Y)
N-[(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环辛基乙酸(1.35g，4.74mmol)，4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(1.00g，4.70mmol)和DIPEA(1.23mL，7.07mmol)的DMF(6mL)溶液加入
Figure BDA0002585700340000901
(2.8mL，4.7mmol)。反应混合物在70℃加热过夜，然后减压浓缩，在EtOAc与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后真空除去溶剂。残余物分散于AcOH(10mL)和在密封小瓶中在70℃加热过夜。减压浓缩反应混合物。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(862mg，37％总共)，是褐色沫状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 456.0，RT1.59分钟。
中间体131
N-{环辛基[4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(108mg，52％)制备自中间体130(146mg，0.32mmol)，按照程序C进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 502，RT 1.59分钟。
中间体132
N-(环辛基{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(30mg，82％)制备自中间体131(54mg，0.07mmol)和2-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺(24mg，0.10mmol)，按照程序G进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 523，RT 1.45分钟。
中间体133(程序Z)
2-{2-[氨基(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺
向中间体132(30mg，0.06mmol)的DCM(5mL)溶液加入4N HCl/1,4-二噁烷(0.26mL)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH(2mL)和洗脱至IsoluteSCX-2柱(5g)，用MeOH(20mL)洗涤通过。用7M NH3的MeOH(20mL)溶液释放物质，减压浓缩，提供标题化合物(25mg，定量)，是麦秆色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 423，RT 1.10分钟。
中间体134
3-{2-[氨基(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吡啶-4-羧酸乙酯
标题化合物(39mg，47％)制备自中间体131(108mg，0.17mmol)和3-溴异烟酸乙酯(65mg，0.28mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 425，RT 1.23分钟。
中间体135
1-(3-溴-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)乙酮
向3-溴-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(142mg，0.59mmol)的DCM(5mL)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)悬浮液加入乙酸酐(0.06mL，0.6mmol)。在N2下在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)然后MeOH/DCM(0-30％梯度)洗脱，向提供标题化合物(101mg，70％)，是麦秆色油状物。δH NMR(400MHz，DMSO-d6)4.91-4.71(m，2H)，4.06-3.83(m，4H)，2.18-2.07(m，3H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 425，RT 1.23分钟。
中间体136
1-(3-{2-[氨基(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)乙酮
标题化合物(35mg，44％)制备自中间体131(108mg，0.17mmol)和中间体135(65mg，0.28mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 440，RT 0.96分钟。
中间体137
(S)-[4-氟-5-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)-甲胺(反式异构体)
标题化合物(77mg，28％)制备自中间体73(170mg，0.81mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(224mg，0.83mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 346，RT 1.19分钟。
中间体138(程序AA)
N-[(S)-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
向反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(5g，18.42mmol)的DCM溶液加入4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(3.97g，19.4mmol)，HATU(8.67g，22.1mmol)和DIPEA(6.4mL，37mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残余物分散于AcOH(40mL)和在回流温度下加热过夜，然后倾倒至饱和NaHCO3水溶液和在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(7.04g，87％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 442，RT 1.52分钟。
中间体139
N-{(S)-[4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)甲基}氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(538mg，49％)制备自中间体138(1g，2.27mmol)，按照程序C进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 488，RT 1.54分钟。
中间体140
3-溴-5-氟-N,N-二甲基吡啶-4-甲酰胺
标题化合物(312mg，定量)制备自3-溴-5-氟-异烟酸(255mg，1.16mmol)和2M二甲胺的THF(1.2mL，2.4mmol)溶液，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 249，RT 0.62分钟。
中间体141
3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-5-氟-N,N-二甲基吡啶-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(56mg，52％)制备自中间体139(100mg，0.21mmol)和中间体140(56mg，0.23mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 528，RT 1.29分钟。
中间体142
3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基吡啶-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(54mg，67％)制备自中间体139(100mg，0.21mmol)和3-溴-N,N-二甲基吡啶-4-甲酰胺(52mg，0.23mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z410，RT 0.99分钟。
中间体143
2-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(25mg，29％)制备自中间体139(100mg，0.21mmol)和2-溴-N,N-二甲基烟酰胺(55mg，0.23mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 410，RT0.97分钟。
中间体144
5-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(240mg，83％)制备自中间体61(151mg，0.56mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(151mg，0.55mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 416，RT 1.19分钟。
中间体145
5-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(反式异构体)
向反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(151mg，0.55mmol)和中间体61(151mg，0.55mmol)的DCM(5mL)溶液加入HATU(255mg，0.65mmol)和DIPEA(0.19mL，1.1mmol)。在室温搅拌反应混合物5小时，然后在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残余物分散于AcOH(5mL)和在回流温度下搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物分散于THF(2.5mL)和水(2.5mL)，加入LiOH.H2O(100mg)。混合物在70℃搅拌24小时，然后冷却和减压浓缩。残余物分散于DCM(5mL)和DMF(3mL)，然后加入DIPEA(0.25mL，1.4mmol)，HATU(242mg，0.61mmol)和2M二甲胺的THF(0.49mL，0.98mmol)溶液。在搅拌3天之后，再加入2M二甲胺的THF 1.0mL)溶液，HATU(245mg)和DIPEA(0.25mL)。混合物在室温再搅拌24小时，然后在水与EtOAc之间分配。有机层用水和LiCl水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得固体分散于DCM(5mL)和用4M HCl/1,4-二噁烷(2mL)处理。在3小时之后，减压浓缩反应混合物提供标题化合物(117mg，47％总共)，是麦秆色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z415.2，RT 1.09分钟。
中间体146
3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-四氢吡喃-4-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(62mg，22％)制备自中间体62(157mg，0.56mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(146mg，0.54mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 418，RT 1.19分钟。
中间体147
4-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-四氢呋喃-3-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(367mg，93％)制备自反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(275mg，1.01mmol)和中间体96(272mg，1.07mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 409，RT 1.14分钟。
中间体148
2-{2-[氨基(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-乙酸乙酯
标题化合物(80mg，18％)制备自2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-环辛基乙酸(296mg，1.04mmol)和中间体75(294mg，1.02mmol)，按照程序Y和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 439，RT 1.21分钟。
中间体149
2-{2-[(叔丁氧羰基氨基)(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯
标题化合物(390mg，22％)制备自2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-环辛基乙酸(951mg，3.33mmol)和中间体76(953mg，3.29mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 539，RT 1.46分钟。
中间体150
2-{2-[氨基(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-乙酸乙酯
标题化合物(45mg，定量)制备自中间体149(56mg，0.10mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 439，RT 1.26分钟。
中间体151
环辛基[4-氟-5-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲胺
向中间体150(58mg，0.11mmol)的EtOH(3mL)溶液加入LiOH.H2O的水溶液(1mL)。在室温搅拌反应混合物过夜。用2M HCl水溶液将酸度调节至pH 1，加水(10mL)。减压浓缩反应混合物。残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-35％梯度)洗脱，提供标题化合物(39mg，17％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 367，RT 1.21分钟。
中间体152
N-[{5-[氰基(吡啶-4-基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-(环辛基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(800mg，12％)制备自2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-环辛基乙酸(4.0g，14.0mmol)和中间体77(3.4g，14.0mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 492，RT1.16分钟。
中间体153
2-{2-[氨基(环辛基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-乙酰胺
向冷却(0℃)的中间体152(55mg，0.11mmol)的DCM(2mL)溶液加入H2SO4(40μL，0.7mmol)。反应混合物在搅拌下温热至室温过夜，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-70％梯度)洗脱。减压浓缩有关级分提供标题化合物(19mg，41％)，是米白色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 410，RT 1.00分钟。
中间体154
环辛基{4-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)(吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲胺
标题化合物(160mg，27％)制备自2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-环辛基乙酸(370mg，1.30mmol)和中间体107(388mg，1.30mmol)，按照程序Y和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 449，RT 1.09分钟。
中间体155
3-{2-[(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)(4-甲基环己基)-甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)
向中间体126(800mg，2.03mmol)和中间体100(665mg，2.14mmol)的DCM(11mL)溶液加入HATU(928mg，2.44mmol)和DIPEA(0.71mL，4.1mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后在DCM与水之间分配。有机层在MgSO4上干燥，和减压浓缩。残余物分散于AcOH(7mL)，在70℃加热。在5小时之后，冷却反应混合物，减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(1.15g，85％总共)，是橙色沫状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z669，RT 1.67分钟。
中间体156
1-(3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吗啉-4-基)-2-羟基乙酮
向中间体155(60mg，0.09mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(0.5mL)。搅拌反应混合物2小时，然后减压浓缩。粗制物质分散于DCM(3mL)，加入三乙胺(16μL，0.11mmol)随后乙酰氧基乙酰氯(13μL，0.12mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和水(1mL)，然后加入NaOH(70μL，0.1mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩，在DCM与水之间分配。分离有机层和在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。粗制橙色玻璃状物溶于乙腈(1mL)，加入二乙胺(250μL，2.4mmol)。在室温2小时之后，减压浓缩反应混合物，提供标题化合物(14mg，37％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 405，RT 0.95分钟。
中间体157
(2S)-1-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基哌啶-2-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(174mg，66％)制备自中间体88(179mg，0.64mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(115mg，0.42mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 416，RT 1.12分钟。
中间体158
2-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基乙酰胺(反式异构体)
标题化合物(102mg，96％)制备自中间体64(63mg，0.30mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(80mg，0.29mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 347，RT 1.01分钟。
中间体159
4-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(144mg，定量)制备自中间体103(100mg，0.30mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(80mg，0.30mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 481，RT 1.13分钟。
中间体160
1-乙酰基-4-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-3-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(133mg，定量)制备自中间体104(91mg，0.30mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(80mg，0.29mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 446，RT 1.05分钟。
中间体161
2-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(274mg，95％)制备自中间体99(165mg，0.57mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(161mg，0.59mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 427，RT 1.18分钟。
中间体162
(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲胺
标题化合物(186mg，定量)制备自中间体130(235mg，0.48mmol)，按照程序Z进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 354，RT 1.08分钟。
中间体163
N-[(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(184mg，81％)制备自中间体162(165mg，0.57mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(78mg，0.55mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 476，RT 1.45分钟。
中间体164
N-[(S)-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
向反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(350mg，1.29mmol)和6-溴吡啶-2,3-二胺(280mg，1.42mmol)的DCM(5mL)溶液加入HATU(590mg，1.55mmol)和DIPEA(0.45mL，2.6mmol)。在室温搅拌反应混合物2天，然后在DCM与水之间分配。分离有机层和在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残余物分散于EtOH(5.4mL)和水(0.6mL)，加入NaOH(260mg，6.5mmol)。反应混合物在80℃加热过夜，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(50-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(69mg，12％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z423，RT 1.36分钟。
中间体165
(S)-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-甲基环己基)甲胺(反式异构体)
标题化合物(30mg，58％)制备自中间体164(69mg，0.16mmol)，按照程序Z进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 325，RT 1.08分钟。
中间体166
N-[(S)-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(38mg，92％)制备自中间体165(30mg，0.09mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(17mg，0.11mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 447，RT 1.27分钟。
中间体167
N-[(6-溴-4-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)(环辛基)甲基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺
向中间体5(400mg，1.36mmol)，中间体65(297mg，1.36mmol)和DIPEA(0.36mL，2.1mmol)的DMF(3mL)溶液加入
Figure BDA0002585700340001011
(0.81mL，1.4mmol)。反应混合物在70℃加热过夜，然后减压浓缩，和在EtOAc与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后真空除去溶剂。残余物分散于EtOH(5.4mL)和水(0.6mL)，加入NaOH(260mg，6.5mmol)。反应混合物在80℃加热过夜，然后减压浓缩，提供标题化合物(155mg，61％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 423，RT1.36分钟。
中间体168
N-[(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(82mg，12％)制备自中间体7(362mg，1.23mmol)和4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(251mg，1.18mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 465，RT 1.45分钟。
中间体169
4-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(463mg，75％)制备自中间体7(444mg，1.51mmol)和中间体74(476mg，1.51mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 568，RT 1.65分钟。
中间体170
O1-叔丁基O3-乙基4-{2-[(S)-苄氧基羰基氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-1,3-二羧酸酯(反式异构体)
标题化合物(220mg，定量)制备自反式-(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(125mg，0.33mmol)和中间体98(162mg，0.44mmol)，按照程序AA进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 637，RT 1.56分钟。
中间体171
3-{2-[(S)-苄氧基羰基氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-4-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式异构体)
向LiOH.H2O(10mg，0.42mmol)的水(0.5mL)溶液加入中间体170(220mg，0.35mmol)/EtOH(2mL)。搅拌反应混合物8小时，然后减压浓缩。将残余物悬浮于DCM(3mL)，加入HATU(165mg，0.42mmol)，DIPEA(0.35mL，46.8mmol)和2M二甲胺的THF(0.35mL，0.7mmol)溶液。混合物在N2下搅拌4天，然后在DCM与水之间分配。分离有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。将粗制物质快速通过SCX柱，用7NNH3的MeOH溶液洗脱，提供标题化合物(153mg，69％)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 636.4，RT 1.44分钟。
中间体172
3-(二甲基氨基甲酰基)-4-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式异构体)
在室温向中间体171(153mg，0.24mmol)的EtOH溶液加入10％Pd/C(20mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物2小时，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340001031
用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。残余物分散于DCM(2mL)，加入HATU(110mg，0.28mmol)，3-乙基异噁唑-4-羧酸(42mg，0.28mmol)和DIPEA(80μL，0.5mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩，产生粗制标题化合物(205mg。60％总共)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 625，RT 1.37分钟。
中间体173
4-[(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(94mg，20％)制备自中间体7(240mg，0.82mmol)和中间体67(248mg，0.81mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 565，RT 1.49分钟。
中间体174
N-{环辛基[5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(80mg，定量)制备自中间体173(94mg，0.17mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 465，RT 1.09分钟。
中间体175
4-[(2-{环辛基[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(122mg，定量)制备自中间体167(98mg，0.21mmol)，按照程序R进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 595，RT 1.42分钟。
中间体176
N-{环辛基[4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-甲基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(100mg，定量)制备自中间体175(122mg，0.21mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 495，RT 1.25分钟。
中间体177
2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-腈(反式异构体)
标题化合物(157mg，97％)制备自反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(1g，3.69mmol)和3,4-二氨基-2-氟苄腈(585mg，3.87mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 287，RT 1.13分钟。
中间体178
4-[(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-7-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(33mg，16％)制备自中间体7(103mg，0.35mmol)和中间体69(117mg，0.35mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 595，RT 1.47分钟。
中间体179
N-{环辛基[4-甲氧基-6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(25mg，93％)制备自中间体178(33mg，0.05mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 495，RT 1.17分钟。
中间体180
4-[(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(45mg，16％)制备自中间体7(67mg，0.23mmol)和中间体58(70mg，0.22mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 582，RT 1.56分钟。
中间体181
N-{环辛基[4-氟-5-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(19mg，59％)制备自中间体180(45mg，0.03mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 482，RT 1.17分钟。
中间体182
4-[(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(277mg，24％)制备自中间体7(423mg，1.44mmol)和中间体94(443mg，1.37mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 582，RT 1.68分钟。
中间体183
N-{环辛基[4-氟-6-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(210mg，定量)制备自中间体182(255mg，0.44mmol)，按照程序P进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 482，RT 1.20分钟。
中间体184
N-[(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(220mg，46％)合成自中间体7(300mg，0.99mmol)和5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(210mg，1.03mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 463，RT 2.61分钟。
中间体185
(2S)-1-({2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(127mg，57％)，米白色粉末，制备自中间体113(221mg，0.55mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(181mg，0.67mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z403，RT 1.39分钟。
中间体186
(2R)-1-({2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(125mg，62％)，褐色胶状物，制备自中间体114(220mg，0.50mmol)和反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基-环己基)乙酸(163mg，0.50mmol)，按照程序X进行。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z403，RT 1.40分钟。
中间体187(程序BB)
(NE)-N-(环庚基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温向环庚烷甲醛(170mg，1.35mmol)的DCM(2mL)溶液依次加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.35mmol)，MgSO4(6mmol)和吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(0.07mmol)。搅拌反应混合物16小时，然后过滤。减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(134mg，43％)，是无色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 230，RT1.53分钟。
中间体188
(NE)-N-(环己基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(740mg，86％)制备自环己烷甲醛(0.50mL，4.00mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 216，RT 1.37分钟。
中间体189
(NE)-N-(二螺[2.0.24.13]庚烷-7-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(189mg，53％)制备自二螺[2.0.24.13]庚烷-7-甲醛(192mg，1.57mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 226，RT 1.33分钟。
中间体190
(NE)-2-甲基-N-(去甲蒈烷-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(254mg，77％)制备自去甲蒈烷-3-甲醛(179mg，1.44mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 228，RT 1.44分钟。
中间体191
(NE)-2-甲基-N-[(3-甲基环己基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(666mg，73％)制备自3-甲基环己烷甲醛(500mg，3.96mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 230，RT 1.53分钟。
中间体192
(NE)-2-甲基-N-(去甲蒈烷-7-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(332mg，91％)制备自rac-(1S,6R)-去甲蒈烷-7-甲醛(200mg，1.61mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z228，RT 1.35分钟。
中间体193
(NE)-2-甲基-N-[(2-甲基环己基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(391mg，43％)制备自2-甲基环己烷甲醛(500mg，3.96mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 230，RT 1.50分钟。
中间体194
(NE)-N-[(3,5-二甲基环己基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物(395mg，48％)制备自3,5-二甲基环己烷甲醛(470mg，3.35mmol)，按照程序BB进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 244，RT1.54和1.56分钟(可观察的非对映体分离)。
中间体195
2-{[7-氟-6-(四氢吡喃-4-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基}乙基(三甲基)硅烷
将中间体24(1g，4.75mmol)的甲酸(24mL)溶液在110℃加热过夜。冷却反应混合物，然后减压浓缩。残余物溶于EtOAc(30mL)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，和减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc(100％)然后MeOH/DCM(梯度0-10％)洗脱。将NaH(60％质量，185mg，4.64mmol)悬浮于DMF(8mL)，在10分钟内滴加作为DMF(8mL)溶液的纯化固体。在又90分钟之后，在10分钟内滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.82mL，4.6mmol)。混合物在室温搅拌过夜。加水(50mL)，混合物用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层，在MgSO4上干燥，和减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(30-80％梯度)洗脱，向提供标题化合物(1.34g，80％)，是无色油状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 351，RT 1.45分钟。
中间体196
1-(3,4-二氨基-2-氟苯基)哌啶-3-羧酸甲酯
标题化合物(299mg，79％)制备自2,3-二氟-6-硝基苯胺(250mg，1.40mmol)和哌啶-3-羧酸甲酯(425mg，2.82mmol)，按照程序M进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 268，RT 0.90分钟。
中间体197
6-氟-N4-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2,4-三胺
标题化合物(132mg，84％)制备自中间体28(300mg，0.70mmol)和四氢吡喃-4-胺(110mg，1.03mmol)，按照程序J进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 226，RT 0.59分钟。
中间体198
3-溴-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
标题化合物(548mg，70％)制备自3-溴吡嗪-2-羧酸(502mg，2.47mmol)和2M二甲胺的THF(2.5mL，5.0mmol)溶液，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z230，RT 0.30分钟。
中间体199
3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(41mg，44％)制备自中间体139(103mg，0.21mmol)和中间体198(109mg，0.35mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 411，RT 0.98分钟。
中间体200
5-{2-[(S)-(叔丁氧羰基氨基)(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-2-甲基嘧啶-4-羧酸(反式异构体)
标题化合物(82mg，80％)制备自中间体139(100mg，0.21mmol)和5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸(58mg，0.27mmol)，按照程序G进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 498，RT 1.02分钟。
中间体201
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-5-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
标题化合物(6.4mg，7％)制备自中间体200(82mg，0.16mmol)和2M二甲胺的THF(0.17mL，0.34mmol)溶液，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 525，RT 1.24分钟。
中间体202
5-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N,N,2-三甲基嘧啶-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(5.6mg，定量)制备自中间体201(6.4mg，0.012mmol)，按照程序Z进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 425，RT 1.00分钟。
中间体203
(3-溴吡啶-4-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
标题化合物(384mg，55％)制备自3-溴吡啶-4-羧酸(523mg，2.50mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(679mg，5.24mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 277，RT 0.75分钟。
中间体204
(3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吡啶-4-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(反式异构体)
标题化合物(24mg，49％)制备自中间体139(51mg，0.10mmol)和中间体203(32mg，0.12mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 458，RT 1.07分钟。
中间体205
(3-溴吡啶-4-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
标题化合物(148mg，23％)制备自3-溴吡啶-4-羧酸(523mg，2.50mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(661mg，5.08mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 273，RT0.31分钟。
中间体206
(3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吡啶-4-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(反式异构体)
标题化合物(42mg，86％)制备自中间体139(51mg，0.10mmol)和中间体205(48mg，0.18mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 452，RT 0.95分钟。
中间体207
氮杂环丁烷-1-基(3-溴吡啶-4-基)甲酮
标题化合物(302mg，52％)制备自3-溴吡啶-4-羧酸(523mg，2.50mmol)和氮杂环丁烷(0.24mL，3.60mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 241，RT 0.59分钟。
中间体208&209
(3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吡啶-4-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(反式异构体)(中间体208)
3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-N-(3-氯丙基)吡啶-4-甲酰胺(反式异构体)(中间体209)
将中间体139(101mg，0.21mmol)，1,4-二噁烷(3mL)，水(0.5mL)，K2CO3(100mg，0.72mmol)和中间体207(111mg，0.46mmol)用N2鼓泡5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(13mg，0.02mmol)。反应混合物再用N2鼓泡5分钟，然后在PLS合成器中在110℃加热过夜。反应混合物冷却至室温和加水(5mL)、随后DCM(10mL)。混合物过滤通过分相筛板，用DCM进一步洗涤。减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)然后MeOH/DCM(0-20％梯度)洗脱。所得物质分散于DCM(5mL)和用4M HCl/二噁烷(1mL)处理。搅拌反应混合物4小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(85mg)。LCMS确认产品分别是中间体208和中间体209的85:11混合物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 422，RT 0.99分钟(中间体208)；和[M+H]+m/z 458，RT 1.05分钟(中间体209)。
中间体210
(S)-{4-氟-5-[4-(甲硫基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基-环己基)甲胺(反式异构体)
标题化合物(82mg，68％)制备自中间体139(150mg，0.31mmol)和3-溴-4-(甲硫基)吡啶(65mg，0.32mmol)，按照程序G和Z的方式进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 385，RT 1.14分钟。
中间体211
3-乙基-N-[(S)-{4-氟-5-[4-(甲硫基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(109mg，定量)制备自中间体210(82mg，0.21mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(40mg，0.27mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 508，RT 1.31分钟。
中间体212
3-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡啶-4-羧酸(反式异构体)
标题化合物(93mg，42％)制备自中间体166(204mg，0.46mmol)和3-二羟硼基异烟酸(102mg，0.55mmol)，按照程序G进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 488，RT 0.91分钟。
中间体213
N-[(S)-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(612mg，65％)制备自中间体165(707mg，2.19mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(350mg，2.64mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 431，RT 1.18分钟。
中间体214
4-(2-{(S)-(4-甲基环己基)[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)呋喃-3-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(124mg，55％)制备自中间体213(204mg，0.47mmol)和4-(甲氧羰基)呋喃-3-取代硼酸频哪醇酯(150mg，0.58mmol)，按照程序G进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z477，RT 1.25分钟。
中间体215
4-(2-{(S)-(4-甲基环己基)[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)呋喃-3-羧酸(反式异构体)
将LiOH.H2O(10mg，0.42mmol)的水(0.5mL)溶液加入中间体214(124mg，0.26mmol)的EtOH(2mL)溶液。在室温搅拌混合物3.5小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(120mg，定量)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 463，RT 0.95分钟。
中间体216
3-{2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)
在室温向中间体155(1.15g，1.72mmol)的乙腈(24mL)溶液加入二乙胺(6mL，57.95mmol)。混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物过滤通过SCX柱，用MeOH洗涤随后用7NNH3/MeOH溶液洗脱。减压浓缩洗涤液和通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)然后MeOH/DCM(0-10％梯度)洗脱，提供标题化合物(608mg，79％)，是沫状物。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 447，RT 1.26分钟。
中间体217
4-{2-[(S)-(叔丁氧羰基氨基)(环戊基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-羧酸甲酯
标题化合物(272mg，41％)制备自中间体96(321mg，1.26mmol)和(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环戊基乙酸(310mg，1.21mmol)，按照程序AA进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z462，RT 1.20分钟。
中间体218
4-{2-[(S)-(叔丁氧羰基氨基)(环戊基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-羧酸
将LiOH.H2O(20mg，0.84mmol)的水(0.5mL)溶液加入中间体217(318mg，0.69mmol)的EtOH(2mL)溶液。混合物在室温搅拌3.5小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(309mg，定量)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 448，RT 0.89分钟。
中间体219
4-{2-[(S)-氨基(环戊基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}-四氢呋喃-3-羧酸甲酯
标题化合物(194mg，定量)制备自中间体217(271mg，0.52mmol)，按照程序Z进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 362，RT 0.94分钟。
中间体220
4-(2-{(S)-环戊基[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯
标题化合物(229mg，88％)制备自中间体219(194mg，0.54mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(100mg，0.67mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z485，RT 1.14分钟。
中间体221
4-(2-{(S)-环戊基[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酸
将LiOH.H2O(15mg，0.63mmol)的水(0.5mL)溶液加入中间体220(229mg，0.47mmol)的EtOH(2mL)溶液。混合物在室温搅拌3.5小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(222mg，定量)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 471，RT 0.87分钟。
中间体222
(4-{2-[(S)-氨基(环戊基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
标题化合物(234mg，80％)制备自中间体218(309mg，0.69mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(145mg，1.40mmol)，依次按照程序A和Z进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 423，RT0.93分钟。
中间体223
(S)-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲胺(反式异构体)
标题化合物(3.9g，定量)制备自中间体138(3.8g，8.7mmol)，按照程序Z进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 342，RT 1.27分钟。
中间体224
N-[(S)-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(4.6g，61％)制备自中间体223(5.7g，16.7mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(2.65g，19.9mmol)，按照程序A进行，用DCM作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 451，RT1.36分钟。
中间体225
N-{(S)-[4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(4-甲基环己基)甲基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(1.77g，50％)制备自中间体224(1g，2.27mmol)，按照程序C进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 451，RT 1.36分钟。
中间体226
(4-溴-1H-吡唑-3-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
标题化合物(143mg，38.7％)制备自4-溴-1H-吡唑-3-羧酸(266mg，1.39mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(197mg，1.52mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 268，RT 0.71分钟。
中间体227
(5-溴-2-甲基嘧啶-4-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
标题化合物(415mg，61％)制备自5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(510mg，2.62mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(340mg，2.62mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 294，RT 0.79分钟。
中间体228
(5-溴嘧啶-4-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
标题化合物(68mg，11％)制备自5-溴嘧啶-4-羧酸(468mg，2.30mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(354mg，2.73mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 280，RT 0.66分钟。
中间体229
[4-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]取代硼酸
在-10℃在N2下，在10分钟内将2.5M正丁基锂的己烷(6.1mL，15.3mmol)溶液加入搅拌的二异丙胺(2.2mL，16.0mmol)的无水THF(16mL)溶液。橙色溶液在-10℃搅拌5分钟，然后在0℃进行10分钟。在大约-5℃在N2下，在大约10分钟内将所得橙色溶液加入搅拌的N,N-二甲基异烟酰胺(2.00g，13.3mmol)和硼酸三异丙酯(4.0mL，17.3mmol)的无水THF(22mL)溶液。在-5℃至5℃在氮下在50分钟内搅拌混合物。向所得褐色悬浮液加入频哪醇(2.36g，20.0mmol)，悬浮液在20℃在氮下搅拌1小时。所得淡黄色悬浮液用DCM(25mL)稀释和过滤通过
Figure BDA0002585700340001171
Figure BDA0002585700340001172
垫，用DCM(4x 25mL)洗涤。滤液在室温放置过夜和过滤除去额外的沉淀固体，用DCM(2x 30mL)洗涤。减压浓缩滤液。所得橙色固体通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(25-100％梯度)随后MeOH/EtOAc(0-40％梯度)洗脱，提供标题化合物(688mg，20％)，是橙色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)8.73-8.71(m，1H)，8.19(d，J 4.9Hz，1H)，6.84(d，J 4.8Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.75(s，3H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z195，RT 0.11分钟。
中间体230
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)甲酮碘化物
在室温向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.00g，10.7mmol)的乙腈(10.8mL，205mmol)和DMF(3.30mL，43.0mmol)溶液一批加入CDI(1.98g，11.8mmol)。混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)然后MeOH/DCM(0-10％梯度)洗脱。所得黄色油状物在室温分散于乙腈(18.9mL)，向其加入碘甲烷(2.88mL，45.8mmol)。混合物在室温在2天内搅拌，然后减压浓缩，提供标题化合物(2.49g，总共定量)，是黄色固体。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 202，RT 0.46分钟。
中间体231
N-[(S)-{5-溴-4-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)和N-[(S)-{6-溴-7-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)的混合物
将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.11mL，0.62mmol)加入搅拌的中间体138(250mg，0.57mmol)和K2CO3(196mg，1.42mmol)的无水DMF(5.7mL)悬浮液。在20℃在N2下搅拌反应混合物64小时。加入额外部分的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.03mL，0.17mmol)，在20℃在N2下继续搅拌24小时。混合物用水(30mL)淬灭，所得物质用叔丁基甲基醚(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物依次用水(20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥和减压浓缩。所得粘稠油状物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(55:45比率的区域异构体)(266mg，82％)，是粘稠油状物。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 570和572，RT 2.70和2.76分钟。
中间体232
N-[(S)-(5-{[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基}-4-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)和N-[(S)-(6-{[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基}-7-氟-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)的混合物
在N2下向密封管加入中间体231(异构体的55:45混合物，116mg，0.20mmol)，S,S-二甲基磺基肟(38mg，0.41mmol)，Cs2CO3(200mg，0.61mmol)，Pd2(dba)3(9.3mg，0.01mmol)和RuPhos(9.5mg，0.02mmol)。将试剂悬浮于无水1,4-二噁烷(2mL)，混合物用N2鼓泡同时超声脱气5分钟。反应混合物在N2下密封和在110℃加热24小时。冷却之后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，和过滤通过
Figure BDA0002585700340001191
垫除去固体。残余物用EtOAc(2x 20mL)洗涤，减压浓缩滤液。所得橙色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用EtOAc/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(91mg总质量，76％总共)，是褐色粉末。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z583，RT 2.22分钟和2.23分钟。
中间体233
N-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向干燥密封管加入5-溴-2-氯-3-氟吡啶(1.00g，4.75mmol)，氨基甲酸叔丁酯(612mg，5.22mmol)和Cs2CO3(3.10g，9.51mmol)，将试剂悬浮于无水1,4-二噁烷(9.5mL)。混合物用N2鼓泡5分钟同时超声。向反应混合物加入Pd2(dba)3(109mg，0.12mmol)和Xantphos(137mg，0.24mmol)，混合物用N2鼓泡5分钟同时超声。混合物在N2下密封和在85℃加热24小时。冷却之后，混合物用EtOAc(10mL)稀释，经由过滤通过
Figure BDA0002585700340001192
垫除去固体，用EtOAc(3x20mL)洗涤。减压浓缩滤液。所得橙色粘稠油状物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(844mg，67％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CDCl3)8.04(d，J8.7Hz，1H)，7.98(d，J 2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，1.52(s，9H)。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 247和249，RT 1.88分钟。
中间体234
N-(6-氯-5-氟-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃将2.5M正丁基锂的己烷(4.1mL，10.2mmol)溶液滴加至搅拌的中间体233(840mg，3.41mmol)和TMEDA(1.5mL，10.2mmol)的无水二乙醚(17mL)溶液。在5分钟之后，将浅橙色溶液温热至-20℃和搅拌1.5小时。将所得橄榄绿悬浮液冷却至-78℃和滴加碘(2.70g，10.6mmol)的无水THF(4.7mL)溶液。让混合物在16小时内温热至20℃，然后用1MHCl水溶液(20mL)淬灭。物质用叔丁基甲基醚(40mL)萃取。有机层用1M HCl水溶液(10mL)洗涤，经合并的含水洗涤液用叔丁基甲基醚(2x 40mL)萃取。经合并的有机萃取物用水(30mL)，饱和Na2CO3水溶液(30mL)，饱和Na2S2O3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。所得浅黄色粉末通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(1.03g，81％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CDCl3)8.82(s，1H)，6.71(br s，1H)，1.55(s，9H)。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 373和375，RT 1.97分钟。
中间体235
N-[4-(二苯甲基亚基氨基)-6-氯-5-氟吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向干燥密封管加入中间体234(100mg，0.27mmol)，Cs2CO3(262mg，0.81mmol)，Pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)和Xantphos(16mg，0.03mmol)，用N2将管排空和反填充三次。将试剂悬浮于无水1,4-二噁烷(1.1mL)，加入1,1-二苯基甲亚胺(0.05mL，0.30mmol)。悬浮液用N2鼓泡同时超声5分钟。混合物在N2下密封和在100℃加热24小时。冷却至室温之后，混合物用EtOAc(10mL)稀释和过滤通过
Figure BDA0002585700340001201
垫，用EtOAc(3x 10mL)洗涤。减压浓缩滤液。所得粘稠油状物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(0-20％梯度)洗脱，提供标题化合物(55mg，45％)，是橙色粉末。δH(500MHz，CDCl3)8.89(br s，1H)，7.89-7.75(m，2H)，7.67-7.56(m，1H)，7.55-7.30(m，5H)，7.11(d，J 7.0Hz，2H)，6.65(s，1H)，1.53(s，9H)。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 426和428，RT 2.20分钟。
中间体236
6-氯-5-氟吡啶-3,4-二胺
将2M HCl水溶液(2mL)加入搅拌的中间体235(213mg，0.44mmol)的无水THF(2mL)溶液。混合物在60℃在N2下加热5小时。冷却至室温之后，混合物用水(10mL)和1M HCl水溶液(10mL)稀释，然后用叔丁基甲基醚(2x 20mL)洗涤。经合并的有机洗涤液用1M HCl水溶液(20mL)萃取。经合并的含水萃取物用5M NaOH水溶液(pH 14)处理和用EtOAc(4x 25mL)萃取。经合并的有机萃取物在MgSO4上干燥和过滤，然后减压浓缩，提供标题化合物(56mg，79％)，是淡褐色粉末。δH(500MHz，CDCl3)7.59(s，1H)，4.10(br s，2H)，3.27(br s，2H)。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 162和164，RT 0.34分钟。
中间体237
(S)-(6-氯-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)(4-甲基环己基)甲胺(反式异构体)
将DIPEA(0.20mL，1.15mmol)加入搅拌的中间体236(76mg，0.47mmol)，反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(153mg，0.56mmol)和HATU(232mg，0.61mmol)的无水DCM(4.7mL)悬浮液。混合物在20℃在N2下搅拌40小时。加入额外部分的反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(25mg，0.09mmol)，HATU(39mg，0.10mmol)和DIPEA(0.07mL，0.41mmol)，在20℃在N2下继续搅拌24小时。混合物用DCM(10mL)稀释，和用饱和Na2CO3水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭。两相混合物在20℃搅拌30分钟，然后用疏水过滤片分离有机相。水层用DCM(2x 20mL)萃取，和减压浓缩有机滤液。所得褐色粉末溶于EtOH(7mL)，加入K2CO3(280mg，2.02mmol)。悬浮液在80℃在密封小瓶中加热16小时。冷却之后，混合物用水稀释(20mL)，物质用DCM(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(30mL)，在MgSO4上干燥和减压浓缩。所得褐色粘稠油状物溶于DCM(2mL)，加入TFA(0.12mL，1.62mmol)。混合物在20℃在空气下搅拌22小时。减压除去挥发物。所得褐色粘稠油状物溶于DCM(2mL)和吸附至SCX-2柱(2g)上。该柱依次用DCM，MeOH和1M氨的MeOH溶液洗脱。合并氨-MeOH级分，然后减压浓缩，提供标题化合物(53mg，28％总共)，是浅褐色粘稠油状物。δH(500MHz，CDCl3)8.49(s，1H)，4.19(d，J 5.3Hz，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.76-1.67(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.32-1.07(m，3H)，0.99-0.87(m，2H)，0.85(d，J6.5Hz，3H)。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 297和299，RT 1.60分钟。
中间体238
N-[(S)-(2-氯-7H-嘌呤-8-基)(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
在20℃将DIPEA(0.35mL，2.03mmol)加入搅拌的2-氯-4,5-二氨基嘧啶(100mg，0.69mmol)，反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(271mg，0.99mmol)和HATU(410mg，1.08mmol)的DCM(5mL)悬浮液。在20℃搅拌反应混合物18小时，然后用DCM(15mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。有机层过滤通过疏水筛板，减压浓缩溶剂。所得深褐色油状物溶于EtOH(10mL)，加入K2CO3(398mg，2.88mmol)。悬浮液在80℃在密封小瓶中加热40小时。冷却之后，混合物用水稀释(10mL)，和水层用DCM(3x 15mL)萃取。经合并的有机萃取物过滤通过疏水筛板，和减压浓缩溶剂。所得深褐色油状物通过快速柱色谱法分离，用EtOAc/庚烷(0-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(80mg，30％)，是黄色油状物，其放置后缓慢固化。δH(250MHz，CDCl3)11.73(br s，1H)，8.90(s，1H)，5.87-5.64(m，1H)，4.74-4.62(m，1H)，1.75-1.68(m，4H)，1.41(s，9H)，1.28-1.04(m，6H)，0.88-0.84(m，3H)。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z 380和382，RT 1.18分钟。
中间体239
(S)-(2-氯-7H-嘌呤-8-基)(4-甲基环己基)甲胺(反式异构体)
在20℃将TFA(0.31mL，4.23mmol)加入搅拌的中间体238(80mg，0.19mmol)的DCM(4mL)溶液。在20℃搅拌反应混合物2小时，然后用DCM(11mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。两相混合物在20℃搅拌15分钟，然后用疏水过滤片分离有机层。水层用4:1CHCl3/异丙醇(2x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物过滤通过疏水筛板，然后减压浓缩溶剂，提供标题化合物(43mg，78％)，是淡褐色固体。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z 280和282，RT0.81分钟。
中间体240
N-[(S)-(2-氯-7H-嘌呤-8-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
在20℃将DIPEA(65μL，0.37mmol)加入搅拌的中间体239(43mg，0.15mmol)，1-乙基吡唑-4-羧酸(31mg，0.22mmol)和HATU(91mg，0.24mmol)的DCM(2mL)悬浮液。在20℃搅拌反应混合物24小时，然后用DCM(5mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。有机层过滤通过疏水筛板，和减压浓缩溶剂。所得深黄色油状物通过快速柱色谱法分离，用EtOAc/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(52mg，62％)，是黄色固体。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z402和404，RT 1.09分钟。
中间体241
N-[(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
向密封管加入中间体125(509mg，1.73mmol)/DCM(5mL)，和在20℃加入EDC.HCl(333mg，1.73mmol)。在20℃搅拌反应混合物3小时。在N2流下除去溶剂。残余物溶于THF(5mL)，和加入5-溴吡嗪-2,3-二胺(183mg，0.97mmol)。密封反应混合物和在80℃搅拌60小时。反应混合物用5-溴吡嗪-2,3-二胺(91.6mg，0.485mmol)再处理两次同时在80℃搅拌额外的48小时。冷却之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释和用EtOAc(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。减压浓缩溶剂。所得褐色固体溶于EtOH(25mL)，和加入K2CO3(688mg，4.98mmol)。反应混合物在80℃在密封小瓶中加热6小时。冷却之后，减压浓缩溶剂。残余物用水(10mL)稀释和用4:1CHCl3/异丙醇(2x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)和在Na2SO4上干燥。减压浓缩溶剂。红褐色固体通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(116mg，15％总共)，是米白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)3.77(s，1H)，9.04-8.78(m，1H)，8.60-8.42(m，1H)，7.49(d，J 2.0Hz，1H)，7.04(d，J 2.0Hz，1H)，5.02(t，J 8.2Hz，1H)，4.42(q，J 7.1Hz，2H)，2.15-2.01(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.76-1.57(m，2H)，1.45-1.33(m，1H)，1.31-1.20(m，1H)，1.24(t，J 7.1Hz，3H)，1.17-1.03(m，2H)，0.95-0.78(m，5H)。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z 446和448，RT 1.15分钟。
中间体242
N-[3-溴-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(1.33g，6.09mmol)加入搅拌的4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(500mg，2.44mmol)的叔丁醇(24mL)溶液。混合物在20℃在N2下搅拌共122小时，在50℃再进行96小时，用二碳酸二叔丁酯(0.5g，2.29mmol)再处理两次。减压除去挥发物。所得褐色粘稠油状物通过快速柱色谱法分离，用EtOAc/庚烷(0-30％梯度)洗脱，提供标题化合物(675mg，63％)，是米白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)8.55(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H)。LCMS(方法1)：[M+Na]+m/z 427和429，RT 2.09分钟。
中间体243
N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-3-氟-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-苯基}氨基甲酸叔丁酯
将2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.15mL，0.74mmol)加入中间体242(100mg，0.25mmol)，(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(106mg，0.74mmol)，{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)}PF6(2.8mg，0.025mmol)，二氯镍，1,2-二甲氧基乙烷(5.4mg，0.024mmol)和4,4′-二-叔丁基-2,2′-联吡啶(10mg，0.037mmol)的无水DMF(12mL)溶液。混合物用N2鼓泡同时超声10分钟。混合物在N2下密封和用40W蓝色LED灯辐射的同时在大约21℃搅拌24小时。混合物用水稀释(20mL)，物质用EtOAc(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和Na2CO3水溶液(20mL)，1MHCl水溶液(20mL)和盐水(2x 20mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥和减压浓缩。所得褐色粘稠油状物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷(20-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(28mg，24％)，是橙色粘稠油状物。δH(500MHz，CDCl3)7.59(d，J 8.3Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.12(t，J 8.3Hz，1H)，6.23(br s，1H)，4.47(s，2H)，3.27(t，J 7.1Hz，2H)，2.40(t，J 8.1Hz，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.51(s，9H)，1.50(s，9H)。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z 424，RT 1.86分钟。
中间体244
1-[(3,4-二氨基-2-氟苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
在20℃在N2下将4M HCl/1,4-二噁烷(0.6mL，2.4mmol)加入搅拌的中间体243(100mg，0.24mmol)的DCM(2.4mL)溶液。溶液在20℃搅拌26小时，用4M HCl/1,4-二噁烷(0.3mL，1.2mmol)再处理一次。减压除去挥发物，提供标题化合物(59mg，96％)，是浅乳白色粉末(假定是未确定化学计量的HCl盐)。δH(500MHz，DMSO-d6)6.85(d，J 8.2Hz，1H)，6.55(app。t，J 7.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.24-3.20(obs.m，2H)，2.25(t，J 8.1Hz，2H)，1.91(p，J7.5Hz，2H)。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z 224，RT 0.47分钟。
中间体245
N-[(S)-{4-氟-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
标题化合物(55mg，53％)制备自反式-(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸(75mg，0.28mmol)和中间体244(59mg，0.23mmol)，按照程序Y进行。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 459，RT 1.90分钟。
中间体246
1-({2-[(S)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}甲基)-吡咯烷-2-酮(反式异构体)
将TFA(0.10mL，1.35mmol)加入搅拌的中间体245(55mg，0.12mmol)的DCM(1.2mL)溶液。混合物在20℃在空气下搅拌16小时，然后用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭。物质用DCM(3x 10mL)萃取，用疏水筛板分相。减压浓缩有机滤液，提供标题化合物(40mg，84％)，是褐色粘稠油状物。δH(500MHz，CDCl3)10.86(br s，1H)，7.22(br s，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.62(s，2H)，4.10(d，J 5.7Hz，1H)，3.32(t，J 7.1Hz，2H)，2.40(t，J 8.1Hz，2H)，1.96(p，J7.6Hz，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.76-1.52(m，3H)，1.34-1.07(m，4H)，0.94-0.79(m，5H)。LCMS(方法1)：[M+H]+m/z 359，RT 1.54分钟。
中间体247
N-[(S)-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(1.9g，81.2％)制备自中间体223(1.7g，4.5mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(714.5mg，5.1mmol)，按照程序A进行，用DCM作溶剂。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 462.0和464.0，RT 1.39分钟。
中间体248
2-乙基-N-{(S)-[4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)甲基}吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(765.2mg，70％)制备自中间体247(1g，2.2mmol)，按照程序C进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 510.2，RT 1.45分钟。
中间体249
O1-叔丁基O3-乙基4-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基-环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2,5-二氢吡咯-1,3-二羧酸酯(反式异构体)
标题化合物(553mg，44％)制备自O1-叔丁基O3-乙基4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸酯(550mg，2.03mmol)和中间体248(765mg，1.50mmol)，按照程序T进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 623.2，RT 1.52分钟。
中间体250
N-[(S)-(5-溴-4-氟-1-甲基苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)-甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)和N-[(S)-(6-溴-7-氟-1-甲基苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)的混合物
向中间体224(500mg，1.11mmol)和碳酸钠(130mg，1.23mmol)/DMF(5mL)加入碘甲烷(237mg，1.67mmol)。混合物在室温搅拌24小时，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用饱和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，0-65％EtOAc/异己烷梯度)纯化，提供标题化合物的混合物(150mg，29％)，是白色固体，其不加分离地使用。LCMS(pH 10)：[M+H]+m/z 462/464(Br同位素)，RT 2.37和2.45分钟(～1:1)。
实施例1
Figure BDA0002585700340001271
N-[环辛基(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(2mg，7％)，白色固体，制备自中间体8(30mg，0.09mmol)，按照程序B进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.21(s，1H)，9.38(d，J 0.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.04(m，2H)，6.64(s，1H)，5.13(d，J 7.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.48-2.32(m，4H)，1.96-1.08(m，14H)。LCMS(方法7)：[M+H]+，100％，m/z 397，RT 2.20分钟。LCMS(方法6)：[M+H]+，100％，m/z 397，RT 1.92分钟。
实施例2
Figure BDA0002585700340001281
N-[环辛基(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(29mg，3％)，白色固体，制备自中间体9(133.9mg，0.33mmol)，按照程序B进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.80(s，1H)，9.45(s，1H)，8.85(d，J 8.2Hz，1H)，7.31(d，J6.7Hz，1H)，7.14(td，J 8.0，5.0Hz，1H)，6.96(t，J 9.4Hz，1H)，5.12(t，J 8.7Hz，1H)，2.47-2.29(m，4H)，1.78-1.26(m，14H)。LC-MS(方法7)：[M-H]-，100％，m/z 383，RT 2.28分钟。LCMS(方法6)：[M-H]-，100％，m/z 383，RT2.26分钟。
实施例3
Figure BDA0002585700340001282
N-{环辛基[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(20.5mg，34％)，米白色固体，制备自中间体10(160mg，0.13mmol)，按照程序B进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.61(s，1H)，9.43(d，J 0.7Hz，1H)，9.00-8.56(m，1H)，7.44-6.92(m，2H)，5.24-4.96(m，1H)，4.15-3.85(m，2H)，3.61-3.42(m，2H)，3.24-3.10(m，1H)，2.44-2.25(m，4H)，1.93-1.14(m，18H)。LCMS(方法7)：[M+H]+m/z 469，RT 2.34分钟。
实施例4
Figure BDA0002585700340001291
N-{环辛基[4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(23mg，17％)，白色固体，制备自中间体11(89mg，0.12mmol)，按照程序B进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.11-12.17(m，1H)，9.43(s，1H)，8.98-8.55(m，1H)，7.41-7.07(m，1H)，7.04-6.82(m，1H)，5.17-4.96(m，1H)，3.08-2.89(m，4H)，2.50-2.43(m，4H)，2.43-2.30(m，4H)，2.23(s，3H)，1.82-1.16(m，14H)。LCMS(方法7)：[M+H]+m/z 483，RT 2.08分钟。
实施例5
Figure BDA0002585700340001292
N-[环辛基(4,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(7mg，18％)，白色固体，制备自中间体12(40mg，0.10mmol)，按照程序B进行。δH(300MHz，DMSO-d6)13.39(s，1H)，9.45(d，J 0.6Hz，1H)，8.87(d，J 9.0Hz，1H)，7.15-6.82(m，2H)，5.13(t，J 8.8Hz，1H)，2.48-2.25(m，4H)，1.86-1.11(m，14H)。LC-MS(方法7)：[M-H]-，100％，m/z 401.2，RT 2.38分钟。LCMS(方法6)：[M-H]-m/z 401，RT 2.40分钟。
实施例6
Figure BDA0002585700340001301
N-[环辛基(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(13.9mg，1％)，白色固体，制备自中间体13(2.99g，7.60mmol)，按照程序B进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.28(s，1H)，7.31(s，1H)，7.12(td，J 8.0，4.9Hz，1H)，6.93(t，J 9.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.69-4.61(m，1H)，2.19(d，J 7.3Hz，1H)，1.97-0.95(m，23H)。LCMS(方法6)：[M-H]-m/z 374，RT 2.51分钟。
实施例7
Figure BDA0002585700340001302
N-[环辛基(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)吡唑-4-甲酰胺
标题化合物(17.5mg，10％)，白色固体，制备自中间体14(100mg，0.36mmol)和5-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(85mg，0.38mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6，T＝350K)12.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J 7.7Hz，1H)，7.31(d，J 7.2Hz，1H)，7.12(td，J 8.0，4.9Hz，1H)，6.92(dd，J 10.8，8.1Hz，1H)，5.16(t，J 8.6Hz，1H)，4.42(tt，J11.2，4.3Hz，1H)，3.97(dtd，J 11.6，4.8，1.5Hz，2H)，3.60-3.39(m，2H)，2.53(s，3H)，2.47-2.32(m，1H)，2.30-0.77(m，18H)。LCMS(方法7)：[M+H]+m/z 468，RT 2.20分钟。LCMS(方法6)：[M-H]-m/z 466，RT 2.15分钟。
实施例8
Figure BDA0002585700340001311
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(反式-4-甲基环己基)甲基]-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(28mg，15％)白色固体，制备自中间体18(130mg，0.50mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(70mg，0.52mmol)，按照程序A进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.63(s，1H)，9.45(d，J 0.7Hz，1H)，8.85(d，J 8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.14(td，J 8.0，5.0Hz，1H)，7.04-6.87(m，1H)，5.04(t，J 8.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.10-1.80(m，2H)，1.78-1.55(m，2H)，1.44-1.26(m，2H)，1.19-0.77(m，7H)。LCMS(方法7)：[M+H]+m/z 371，RT 2.62分钟。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z371，RT 2.61分钟。
实施例9
Figure BDA0002585700340001312
N-[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺标题化合物(15mg，6％)，白色固体，制备自中间体19(264mg，0.63mmol)，按照程序B进行。δH(300MHz，DMSO-d6)13.15-12.50(m，1H)，9.66-9.28(m，1H)，9.13-8.65(m，1H)，7.59-7.32(m，1H)，7.28-7.04(m，2H)，5.32-4.93(m，1H)，2.46-2.22(m，4H)，1.83-1.24(m，14H)。LCMS(方法7)：[M+H]+m/z 401，RT 2.39分钟。LCMS(方法6)：[M-H]-m/z 399，RT 2.35分钟。
实施例10
Figure BDA0002585700340001321
N-[环辛基(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(26mg，54％)，白色固体，制备自中间体20(50mg，0.125mmol)，按照程序B进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.72(br s，1H)，8.90(d，J 8.8Hz，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.30(d，J 7.8Hz，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.07(d，J 2.0Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，4.02(s，3H)，1.21-1.71(m，15H)。LCMS(方法10)：[M+H]+m/z 384，RT2.83分钟。
实施例11
Figure BDA0002585700340001322
N-[环辛基(4-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
将HATU(310mg，0.82mmol)加入搅拌的2-甲氧基-吡啶-3,4-二胺(104mg，0.75mmol)，中间体7(200mg，0.68mmol)和DIPEA(0.17mL，1.03mmol)的无水DMF(4mL)悬浮液。混合物在20℃在N2下搅拌22小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，水(50mL)和EtOAc(50mL)。分层，然后水相进一步用EtOAc(2x 50mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(2x 50mL)和在MgSO4上干燥，然后过滤和减压浓缩。粗制残余物分散于AcOH(4mL)和在100℃加热18小时。冷却至室温之后，加水(30mL)、随后4M NaOH水溶液(40mL)。混合物用EtOAc(3x 40mL)萃取和经合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(2.3mg，1％)，是淡黄色固体。δH(250MHz，353K，DMSO-d6)9.37(s，1H)，8.48(brs，1H)，7.80(d，J 5.7Hz，1H)，7.12(d，J 5.7Hz，1H)，6.15(br s，1H)，5.36-5.02(m，1H)，4.02(s，3H)，2.44-2.27(m，4H)，1.98-1.12(m，14H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 398，RT 2.93分钟。
实施例12
Figure BDA0002585700340001331
N-[环辛基(4-氟-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(38mg，18％)，白色固体，制备自中间体7(150mg，0.51mmol)和3-氟-4-甲氧基苯-1,2-二胺(57mg，0.34mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.59(s，1H)，9.43(s，1H)，8.81(s，1H)，7.22(s，1H)，7.05(t，J 8.2Hz，1H)，5.08(t，J 8.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.41-2.28(m，4H)，1.86-1.15(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 415，RT 2.22分钟。
实施例13
Figure BDA0002585700340001332
N-[(4-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(7mg，1％)，白色固体，制备自中间体7(412mg，1.4mmol)和2,3-二氨基苄腈(196mg，1.4mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)13.04(s，1H)，9.43(d，J0.7Hz，1H)，8.90(d，J 8.6Hz，1H)，7.81(d，J 8.0Hz，1H)，7.63(d，J 7.5Hz，1H)，7.30(t，J7.8Hz，1H)，5.12(t，J 8.7Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.36(s，3H)，1.75-1.26(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 392，RT 2.21分钟。
实施例14
Figure BDA0002585700340001341
N-{环辛基[5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(30mg，27％)，浅褐色固体，制备自中间体7(198mg，0.67mmol)和4-(四氢吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(129mg，0.67mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.27(s，1H)，9.43(d，J 0.7Hz，1H)，8.74(d，J 8.8Hz，1H)，7.53-7.22(m，2H)，7.06(d，J 8.2Hz，1H)，5.08(t，J 8.6Hz，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.53-3.38(m，2H)，2.84(s，1H)，2.44-2.30(m，4H)，1.77-1.10(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 451，RT 2.24分钟。
实施例15
Figure BDA0002585700340001342
N-{环辛基[4-氟-5-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(20mg，25％)，白色固体，制备自中间体7(123mg，0.42mmol)和中间体29(80mg，0.42mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)3.40-12.05(m，2H)，9.45(s，1H)，8.97-8.71(m，1H)，7.87-7.54(m，2H)，7.43-7.25(m，1H)，6.70-6.57(m，1H)，5.20-5.04(m，1H)，2.44-2.22(m，4H)，1.88-1.02(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+，m/z 451，RT 2.07分钟。
实施例16
Figure BDA0002585700340001351
N-{[5-(苯亚磺酰基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基](环辛基)甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(2mg，3％)，白色固体，制备自中间体7(49mg，0.17mmol)和中间体30(40mg，0.16mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.36(s，1H)，9.44(s，1H)，8.70(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.43-7.36(m，1H)，7.32-7.18(m，1H)，5.08(t，J 8.6Hz，1H)，2.36(m，4H)，2.05-0.88(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 509，RT 2.45分钟。
实施例17
Figure BDA0002585700340001352
2-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)乙酸叔丁酯
标题化合物(43mg，18％)，白色固体，制备自中间体7(150mg，0.51mmol)和中间体31(116mg，0.49mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.69(s，1H)，9.43(d，J 0.7Hz，1H)，8.82(s，1H)，7.33-7.15(m，1H)，7.13-6.98(m，1H)，5.10(t，J 8.7Hz，1H)，3.67(s，2H)，2.37(m，4H)，1.85-1.11(m，14H)，1.40(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 499，RT 2.90分钟。
实施例18&19
Figure BDA0002585700340001361
rel-(2S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟-2-{rel-(S)-环辛基[(3-甲基-异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酸叔丁酯(实施例18)
rel-(2R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟-2-{rel-(R)-环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酸叔丁酯(实施例19)
在N2下向实施例17(40mg，0.08mmol)的CHCl3(1mL)溶液加入AIBN(2mg，0.01mmol)和NBS(15mg，0.08mmol)。反应混合物在回流温度下加热过夜，然后加入又一等分试样的AIBN(2mg)和NBS(15mg)。混合物再在回流温度下加热6小时，然后冷却和减压浓缩。残余物分散于乙腈(1mL)。加入DIPEA(18μL，0.10mmol)和1-乙酰基哌嗪(14mg，0.11mmol)，混合物在室温搅拌过夜。加入又一等分试样的DIPEA(18μL，0.10mmol)和1-乙酰基哌嗪(14mg，0.11mmol)，混合物在室温搅拌24小时，然后减压浓缩。残余物进行向反相HPLC，产生标题化合物(峰1，0.5mg，1％；和峰2，1mg，2％)，是白色固体。
峰1(非对映体1)：δH(400MHz，CD3OD)9.18(d，J 0.7Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，5.15(d，J 8.1Hz，1H)，4.51(s，1H)，3.60-3.51(m，4H)，2.57-2.47(m，4H)，2.44-2.36(m，4H)，2.05(s，3H)，1.76-1.44(m，14H)，1.38(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 625，RT 2.29分钟。
峰2(非对映体2)：δH(400MHz，CD3OD)9.20(d，J 0.7Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，5.17(d，J 8.2Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.62-3.53(m，4H)，2.58-2.48(m，4H)，2.47-2.40(m，4H)，2.06(s，3H)，1.80-1.46(m，14H)，1.41(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 625，RT 2.33分钟。
实施例20
Figure BDA0002585700340001371
3-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸叔丁酯
标题化合物(210mg，21％)，白色固体，制备自中间体7(591mg，2.01mmol)和中间体32(486mg，1.91mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.88-12.63(m，1H)，9.44(s，1H)，8.86-8.73(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.05(t，J 7.3Hz，1H)，5.12-5.08(t，J 8.8Hz，1H)，2.98-2.87(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.36(m，4H)，1.77-1.21(m，14H)，1.34(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 513，RT 2.74分钟。
实施例21
Figure BDA0002585700340001372
2-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)苯甲酸叔丁酯
标题化合物(63mg，12％)，白色固体，制备自中间体7(279mg，0.95mmol)和中间体33(300mg，0.90mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.06-12.81(s，1H)，9.44(s，1H)，8.92-8.77(m，1H)，7.31(d，J 7.7Hz，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.41(d，J 7.7Hz，1H)，7.35(d，J 8.2Hz，1H)，7.11-7.02(m，1H)，5.16-5.09(m，1H)，2.45-2.34(m，4H)，1.81-1.17(m，14H)，1.07(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 561，RT 2.86分钟。
实施例22
Figure BDA0002585700340001381
N-{环辛基[4-(环戊基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(26mg，14％)，米白色固体，制备自中间体7(125mg，0.43mmol)和中间体35(82mg，0.43mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.39(s，1H)，9.42(s，1H)，8.99-8.50(m，1H)，7.31-6.88(m，2H)，6.80-6.52(m，1H)，5.24-4.82(m，2H)，2.40-2.19(m，4H)，2.07-1.14(m，22H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 451，RT 2.75分钟。
实施例23
Figure BDA0002585700340001382
N-{环辛基[7-甲氧基-6-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(33.7mg，27％)，米白色固体，制备自中间体7(75mg，0.26mmol)和中间体36(56mg，0.25mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.70-12.06(m，1H)，9.60-9.30(m，1H)，8.88-8.54(m，1H)，7.38-6.90(m，2H)，5.22-4.95(m，1H)，4.20(s，2H)，4.08-3.77(m，3H)，3.54-3.39(m，2H)，3.28-3.15(m，1H)，2.37(d，J 3.4Hz，4H)，1.86-1.17(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 481，RT 2.34分钟。
实施例24
Figure BDA0002585700340001383
N-{环辛基[4-氟-7-甲氧基-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(5mg，4％)，白色固体，制备自中间体7(70mg，0.24mmol)和中间体38(63mg，0.26mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.87(s，1H)，9.45(s，1H)，8.79(s，1H)，6.60(s，1H)，5.27-4.99(m，1H)，4.07-3.82(m，5H)，3.55-3.41(m，2H)，3.23-3.08(m，1H)，2.39-2.24(m，4H)，1.96-1.78(m，2H)，1.77-1.37(m，14H)，1.31-1.22(m，2H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 499，RT 2.43分钟。
实施例25
Figure BDA0002585700340001391
N-{环辛基[4-氟-6-(吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(2mg，2％)，白色固体，制备自中间体7(70mg，0.24mmol)和中间体39(50mg，0.24mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，CD3OD)9.18(s，1H)，6.89-6.67(m，2H)，5.11(d，J 8.1Hz，1H)，3.88-3.82(m，4H)，3.17-3.10(m，4H)，2.50-2.33(m，4H)，1.80-1.42(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 470，RT 2.18分钟。
实施例26
Figure BDA0002585700340001392
N-[{5-[氰基(吡啶-3-基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(2mg，2％)，白色固体，制备自中间体7(59mg，0.20mmol)和中间体40(46mg，0.19mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.92-8.73(m，1H)，8.63(d，J 2.4Hz，1H)，8.56(dd，J 4.8，1.6Hz，1H)，7.81(d，J 8.1Hz，1H)，7.52-7.34(m，2H)，7.28(t，J 7.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.08(t，J 8.7Hz，1H)，2.40-2.32(m，4H)，1.76-1.25(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 501，RT 2.32分钟。
实施例27
Figure BDA0002585700340001401
N-(环辛基{4-氟-5-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(14mg，10％)，白色固体，制备自中间体5(90mg，0.30mmol)和中间体42(70mg，0.30mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.71(s，1H)，8.88(s，1H)，8.61-8.28(m，2H)，7.45(dt，J 2.1，1.1Hz，1H)，7.37-7.19(m，3H)，7.15-7.08(m，1H)，7.06(d，J 2.1Hz，1H)，5.06(t，J 8.8Hz，1H)，4.53(q，J 7.3Hz，1H)，4.02(d，J0.7Hz，3H)，2.47-2.38(m，1H)，1.69-1.23(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 489，RT 2.42分钟。
实施例28
Figure BDA0002585700340001402
N-[环辛基(4-氟-5-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(56mg，20％)，白色固体，制备自中间体7(145mg，0.49mmol)和中间体43(149mg，0.49mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.99-12.60(m，1H)，9.43(s，1H)，8.91-8.71(m，1H)，7.38-7.15(m，1H)，7.06(t，J 8.0Hz，1H)，5.06(t，J 8.8Hz，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.37(ddd，J 11.5，7.4，3.7Hz，2H)，3.09(ddd，J 11.7，7.8，3.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.46-2.30(m，4H)，2.02-1.91(m，2H)，1.86-1.11(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 562，RT 2.42分钟。
实施例29
Figure BDA0002585700340001411
N-{环辛基[4-氟-5-(吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(33mg，21％)，米白色固体，制备自中间体7(139mg，0.47mmol)和中间体44(100mg，0.47mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.03-12.31(m，1H)，9.43(d，J 0.7Hz，1H)，8.97-8.61(m，1H)，7.40-7.12(m，1H)，7.05-6.81(m，1H)，5.22-4.95(m，1H)，3.88-3.65(m，4H)，3.10-2.87(m，4H)，2.42-2.23(m，4H)，1.86-1.15(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 470，RT 2.17分钟。
实施例30
Figure BDA0002585700340001412
6-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(16mg，12％)，白色固体，制备自中间体7(70.4mg，0.24mmol)和中间体45(70mg，0.23mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.91-12.66(m，1H)，9.46-9.44(m，1H)，8.90-8.74(m，1H)，7.21(d，J 8.3Hz，1H)，7.21(dd，J 8.3Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，5.14-5.07(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，2.36(m，4H)，2.30-2.21(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.75-1.17(m，14H)，0.88(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 566，RT3.02分钟。
实施例31
Figure BDA0002585700340001421
2-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(2.6mg，3％)，白色固体，制备自中间体7(50mg，0.17mmol)和中间体46(50mg，0.16mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.70(s，1H)，9.45(s，1H)，8.77(s，1H)，7.33-7.09(m，1H)，7.03-6.77(m，1H)，5.49-5.43(m，1H)，5.12-5.02(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.14(t，J 12.7Hz，1H)，2.37(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)，1.91-1.79(m，1H)，1.79-1.19(m，18H)，1.28(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 568，RT2.88分钟。
实施例32
Figure BDA0002585700340001422
N-[环辛基(4-氟-5-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(636mg，95％)，白色固体，制备自中间体7(350mg，1.2mmol)和中间体49(360mg，1.2mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.53-12.24(m，1H)，9.44(d，J0.6Hz，1H)，8.88-8.60(m，1H)，7.25-7.03(m，1H)，6.77(t，J 7.6Hz，1H)，5.11-4.97(m，1H)，4.91-4.57(m，1H)，3.56(d，J 12.0Hz，2H)，3.48-3.36(m，1H)，2.97-2.70(m，5H)，2.45-2.22(m，4H)，1.97(d，J 11.4Hz，2H)，1.80-1.20(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 561，RT 2.31分钟。
实施例33
Figure BDA0002585700340001431
4-[(2-{环辛基[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(510mg，55％)，白色固体，制备自中间体5(475mg，1.6mmol)和中间体50(522mg，1.6mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.69(s，1H)，8.91(d，J 8.4Hz，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.24(d，J 8.2Hz，1H)，7.14(t，J 7.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.06(t，J 9.0Hz，1H)，4.02(d，J 2.1Hz，3H)，3.60(s，2H)，3.28(s，4H)，2.33(s，4H)，1.74-1.27(m，24H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z582，RT 2.72分钟。
实施例34
Figure BDA0002585700340001432
N-[环辛基(4,7-二氟-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(26mg，16％)，白色固体，制备自中间体7(85mg，0.29mmol)和中间体53(92mg，0.29mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)13.32(s，1H)，9.43(d，J 0.7Hz，1H)，8.84(d，J 8.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.10(t，J 8.7Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.08(d，J5.3Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.50-2.47(m，4H)，2.44-2.25(m，4H)，1.81-1.21(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 579，RT 2.25分钟。
实施例35
Figure BDA0002585700340001433
N-[环辛基(4,7-二氟-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(70mg，14％)，白色固体，制备自中间体124(272mg，0.88mmol)和中间体53(275mg，0.86mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)13.32(s，1H)，8.90-8.86(m，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.02(d，J 2.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.09(t，J 9.0Hz，1H)，4.45(q，J 7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.08(d，J 5.3Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.52-2.36(m，5H)，1.76-1.22(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 592，RT 2.31分钟。
实施例36&37
Figure BDA0002585700340001441
N-[(S)-环辛基(4,7-二氟-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(实施例36)
N-[(R)-环辛基(4,7-二氟-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(实施例37)
对实施例35(70mg)进行手性HPLC(Waters Prep 100-SQD2配有CHIRALCEL OJ-H20x 250mm，5μm柱)，流速5mL/min，用MeOH(+0.1％NH4OH)和水(梯度5-15％)洗脱，在冻干之后产生标题化合物(峰1，19mg，27％；和峰2，20mg，29％)，是白色固体。
峰1：δH(300MHz，DMSO-d6)13.35(s，1H)，8.90(d，J 8.8Hz，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.03(d，J 2.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.10(t，J 8.9Hz，1H)，4.45(q，J 7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.09(t，J 4.8Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.50-2.36(m，5H)，1.74-1.22(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 592，RT 2.31分钟。
峰2：δH(300MHz，DMSO-d6)13.37(s，1H)，8.91(d，J 8.7Hz，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.03(d，J 2.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.10(t，J 9.0Hz，1H)，4.45(q，J 7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.09(t，J 4.9Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.50-2.32(m，5H)，1.80-1.19(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 592，RT 2.31分钟。
实施例38
Figure BDA0002585700340001451
N-[环辛基(4-氟-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(3mg，3％)，白色固体，制备自中间体7(60mg，0.2mmol)和中间体56(61mg，0.2mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.75(s，1H)，9.43(s，1H)，8.81(s，1H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，5.08(t，J 8.6Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.10(d，J 5.2Hz，4H)，2.86(s，3H)，2.48-2.44(m，4H)，2.41-2.36(m，4H)，1.20-1.80(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 561，RT 2.01分钟。
实施例39
Figure BDA0002585700340001452
N-[{6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(环辛基)-甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(3mg，3％)，白色固体，制备自中间体7(55mg，0.19mmol)和中间体57(50mg，0.19mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.70(s，1H)，9.43(s，1H)，8.85-8.81(m，1H)，7.21(s，1H)，6.90(d，J 12.0Hz，1H)，5.08(t，J 8.7Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.41(d，J 5.0Hz，4H)，2.40-2.25(m，8H)，1.96(s，3H)，1.74-1.30(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 525，RT 2.00分钟。
实施例40
Figure BDA0002585700340001461
2-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(23.1mg，14％)，白色固体，制备自中间体7(95.3mg，0.32mmol)和中间体91(91.1mg，0.31mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.88-12.65(s，1H)，9.44(s，1H)，8.84(s，1H)，7.39-7.14(m，1H)，7.01-6.81(m，1H)，5.19-5.00(m，2H)，3.63-3.40(m，2H)，2.36(m，4H)，1.95-1.19(m，18H)，1.04(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 554，RT 2.67分钟。
实施例41
Figure BDA0002585700340001462
5-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(2mg，2％)，白色固体，制备自中间体7(50mg，0.17mmol)和中间体92(50mg，0.16mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.86(s，1H)，9.47(s，1H)，8.92(s，1H)，7.25-7.11(m，1H)，7.02-6.87(m，1H)，6.22(s，1H)，5.08(t，J 8.1Hz，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.81-3.64(m，2H)，2.36(m，4H)，1.77-1.19(m，14H)，0.92(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 568，RT 2.77分钟。
实施例42
Figure BDA0002585700340001463
3-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-6,7-二氢-5H-1,4-氧杂氮杂
Figure BDA0002585700340001471
-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(33mg，14％)，白色固体，制备自中间体7(123mg，0.42mmol)和中间体93(129mg，0.40mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.93-12.69(s，1H)，9.44(s，1H)，8.88-8.76(m，1H)，7.37-7.21(m，1H)，7.06-6.95(m，1H)，6.28-6.23(m，1H)，5.09(t，J8.3Hz，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.88-3.77(m，2H)，2.37(m，4H)，2.07-1.91(m，2H)，1.77-1.18(m，14H)，0.93(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 582，RT 2.86分钟。
实施例43
Figure BDA0002585700340001472
3-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(18 mg，5％)，白色固体，制备自中间体7(217mg，0.73mmol)和中间体100(219mg，0.70mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.71(s，1H)，9.44(s，1H)，8.83(s，1H)，7.32-7.21(m，2H)，5.27(s，1H)，5.09(t，J 8.7Hz，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.99-3.64(m，3H)，3.53(td，J 11.4，3.1Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，2.37(m，4H)，1.85-1.08(m，14H)，1.33(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 570，RT 2.80分钟。
实施例44
Figure BDA0002585700340001473
3-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(54mg，19％)，白色固体，制备自中间体7(85.5mg，0.29mmol)和中间体101(90mg，0.28mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，9.45(s，1H)，8.81(s，1H)，7.36-7.14(m，1H)，7.06-6.86(m，1H)，5.57-5.23(m，1H)，5.16-4.99(m，1H)，4.31-4.87(m，3H)，3.77-3.41(m，3H)，2.37(m，4H)，1.83-1.08(m，16H)，1.16(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z584，RT 2.78分钟。
实施例45
Figure BDA0002585700340001481
2-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2-苯基乙酸乙酯
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(208mg，23％)，白色固体，制备自中间体7(510mg，1.73mmol)和中间体78(476mg，1.65mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.00-12.75(m，1H)，9.43-9.42(m，1H)，8.86-8.75(m，1H)，7.40-7.22(m，6H)，7.01-7.93(m，1H)，5.44-5.42(m，1H)，5.11-5.07(m，1H)，4.21-4.11(m，2H)，2.43-2.32(m，4H)，1.79-1.22(m，14H)，1.20-1.13(m，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 547，RT 2.98分钟。
实施例46
Figure BDA0002585700340001482
3-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基)丙酸叔丁酯
标题化合物(49mg，23％)，白色固体，制备自中间体7(128.9mg，0.44mmol)和中间体70(114mg，0.42mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.65(s，1H)，9.43(s，1H)，8.81(d，J 9.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.85(d，J 12.0Hz，1H)，5.08(t，J 8.7Hz，1H)，2.89(t，J7.4Hz，2H)，2.52(t，J 7.4Hz，2H)，2.42-2.32(m，4H)，1.77-1.18(m，14H)，1.36(s，9H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 513，RT 2.76分钟。
实施例47
Figure BDA0002585700340001491
3-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
向实施例20(119mg，0.23mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(0.56mL，7.4mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。粗制物质进行反相HPLC纯化，产生标题化合物(26mg，23％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.79(s，1H)，12.03(br s，1H)，9.45(s，1H)，8.96-8.84(m，1H)，7.37-7.19(m，1H)，7.11-7.02(m，1H)，5.08(t，J 8.9Hz，1H)，2.93(t，J 7.7Hz，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.44-2.30(m，4H)，1.81-1.20(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 457，RT 1.54分钟。
实施例48
Figure BDA0002585700340001492
N-(环辛基{5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(12mg，38％)，白色固体，制备自实施例47(30mg，0.07mmol)和2M二甲胺的THF(33μL，0.07mmol)溶液，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.63(s，1H)，9.44(s，1H)，8.83(s，1H)，7.19(d，J 8.2Hz，1H)，7.07(t，J 7.4Hz，1H)，5.09(d，J 9.0Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.89(t，J 8.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.59(t，J 7.9Hz，2H)，2.42-2.34(m，4H)，1.89-1.14(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 484，RT 2.05分钟。
实施例49
Figure BDA0002585700340001501
N-(环辛基{4-氟-5-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(11mg，36％)，白色固体，制备自实施例47(30mg，0.07mmol)和2M甲胺的THF(33μL，0.07mmol)溶液，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.94-12.72(m，1H)，9.44(s，1H)，8.90-8.81(m，1H)，7.75(d，J 5.1Hz，1H)，7.35-7.18(m，1H)，7.01(t，J 7.5Hz，1H)，5.07(t，J 8.7Hz，1H)，3.38-3.26(m，2H)，2.90(t，J 7.7Hz，2H)，2.55(d，J 4.6Hz，3H)，2.41-2.32(m，4H)，1.79-1.18(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 470，RT 1.94分钟。
实施例50
Figure BDA0002585700340001502
N-{环辛基[4,6-二氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(9mg，7％)，米白色固体，制备自中间体7(80mg，0.27mmol)和中间体71(80mg，0.29mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.86(s，1H)，9.42(s，1H)，8.82(d，J 7.7Hz，1H)，7.18(d，J 10.8Hz，1H)，5.25-4.87(m，1H)，4.29-3.86(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.30-3.17(m，2H)，2.41-2.25(m，4H)，2.17-1.96(m，2H)，1.86-1.10(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 487，RT 2.44分钟。
实施例51
Figure BDA0002585700340001511
N-{环辛基[4,7-二氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(5mg，3％)，白色固体，制备自中间体7(89mg，0.30mmol)和中间体72(121mg，0.42mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.16(s，1H)，9.44(s，1H)，8.82(s，1H)，6.96(s，1H)，5.10(t，J 8.8Hz，1H)，4.02-3.90(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，3.24-3.07(m，1H)，2.40-2.29(m，4H)，1.87-1.23(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 487，RT 2.46分钟。
实施例52
Figure BDA0002585700340001512
2-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯
标题化合物(非对映体的混合物)(29mg，7％)，白色固体，制备自中间体7(220mg，0.71mmol)和中间体76(240mg，0.72mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.86(s，1H)，9.43(d，J 2.4Hz，1H)，9.01-8.75(m，1H)，8.53(dt，J 4.5，1.7Hz，2H)，7.47-7.20(m，3H)，7.10-6.93(m，1H)，5.50(s，1H)，5.19-4.98(m，1H)，4.28-4.06(m，2H)，2.43-2.22(m，4H)，1.77-1.24(m，14H)，1.21-1.06(m，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 548，RT 2.31分钟。
实施例53
Figure BDA0002585700340001521
N-(环辛基{4-氟-5-[2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
在-70℃用2M LiAlH4的THF(25μL，0.05mmol)溶液处理实施例52(23mg，0.04mmol)的THF(1mL)溶液。让溶液温热至0℃和搅拌2小时，然后再冷却至-70℃。加入又一等分试样的2M LiAlH4的THF(25μL，0.05mmol)溶液。在室温1小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭和用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制物质通过反相HPLC纯化，产生标题化合物(非对映体的混合物)(6mg，28％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.73(s，1H)，9.44(s，1H)，8.87(s，1H)，8.60-8.26(m，2H)，7.41-7.18(m，3H)，7.16-7.05(m，1H)，5.06(t，J 8.8Hz，1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.47(t，J 7.2Hz，1H)，4.17-3.88(m，2H)，2.43-2.25(m，4H)，1.75-1.26(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 506，RT 1.96分钟。
实施例54
Figure BDA0002585700340001522
N-[{5-[氰基(吡啶-4-基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(26mg，4％)，白色固体，制备自中间体7(447mg，1.52mmol)和中间体77(324mg，1.34mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.71(s，1H)，9.48-9.38(m，1H)，8.92-8.51(m，2H)，7.66-7.00(m，4H)，6.57-6.10(m，1H)，5.93(s，1H)，5.17-5.02(m，1H)，2.44-2.30(m，4H)，1.83-1.19(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z501，RT 2.33分钟。
实施例55
Figure BDA0002585700340001531
N-[环辛基(7-氟-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(22mg，18％)，白色固体，制备自中间体7(85mg，0.29mmol)和中间体79(52mg，0.31mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.85(s，1H)，9.57-9.37(m，1H)，8.90-8.63(m，1H)，7.00-6.78(m，1H)，6.75-6.48(m，1H)，5.13(t，J 8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.43-2.22(m，4H)，1.78-1.38(m，12H)，1.33-1.22(m，2H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z415，RT 2.35分钟。
实施例56
Figure BDA0002585700340001532
N-{环辛基[4-氟-5-(吡啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(27mg，23％)，白色固体，制备自中间体7(200mg，0.65mmol)和中间体82(180mg，0.82mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)9.45(s，1H)，9.03(d，J 8.6Hz，1H)，7.94-7.76(m，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.37-7.26(m，1H)，6.30-6.12(m，2H)，5.12(t，J8.7Hz，1H)，2.37(s，4H)，1.88-1.01(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 478，RT 1.82分钟。
实施例57
Figure BDA0002585700340001541
N-{环辛基[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(53mg，45％)，米白色固体，制备自中间体7(147mg，0.50mmol)和中间体83(130mg，0.42mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.65(s，1H)，9.43(s，1H)，8.83(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12-6.95(m，1H)，5.07(t，J 8.7Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.95-3.77(m，2H)，3.60-3.38(m，2H)，2.42-2.27(m，4H)，2.00-1.85(m，2H)，1.81-1.18(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 485，RT 2.27分钟。
实施例58
Figure BDA0002585700340001542
N-{环辛基[4-氟-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(45mg，39％)，米白色固体，制备自中间体7(147mg，0.49mmol)和中间体84(120mg，0.52mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.67(s，1H)，9.43(s，1H)，8.82(s，1H)，7.19(s，1H)，6.79(t，J 8.1Hz，1H)，5.37-5.20(m，1H)，5.08(t，J 8.7Hz，1H)，4.95-4.81(m，2H)，4.69-4.56(m，2H)，2.41-2.24(m，4H)，1.88-1.10(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 457，RT 2.12分钟。
实施例59
Figure BDA0002585700340001543
N-{环辛基[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(58mg，16％)，白色固体，制备自中间体7(230mg，0.78mmol)和中间体80(175mg，0.77mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.80-12.32(m，1H)，9.42(s，1H)，8.81(d，J 9.4Hz，1H)，7.08-6.50(m，2H)，5.22-4.62(m，2H)，3.90(d，J 11.0Hz，2H)，3.48(d，J 11.2Hz，2H)，2.36(m，4H)，2.02(d，J 12.5Hz，2H)，1.80-1.18(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 485，RT 2.36分钟。
实施例60
Figure BDA0002585700340001551
N-{环辛基[4-氟-5-(哒嗪-4-基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(39mg，11％)，白色固体，制备自中间体7(211mg，0.72mmol)和中间体81(158mg，0.72mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)13.14(s，1H)，9.64-9.27(m，1H)，8.99(d，J 8.3Hz，1H)，8.64-8.49(m，1H)，7.96(d，J 2.7Hz，1H)，7.56-7.30(m，2H)，6.51(dd，J 7.9，3.2Hz，1H)，5.13(t，J 8.8Hz，1H)，2.48-2.30(m，4H)，1.77-1.29(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 479，RT 2.00分钟。
实施例61
Figure BDA0002585700340001552
N-{环辛基[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(15mg，5％)，米白色固体，制备自中间体7(100mg，0.34mmol)和中间体89(92mg，0.34mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.47(s，1H)，9.45(s，1H)，9.13-8.64(m，1H)，7.07(s，1H)，6.91-6.62(m，1H)，5.04(t，J 8.8Hz，1H)，4.88-4.34(m，1H)，4.00-3.77(m，2H)，3.57-2.95(m，3H)，2.37(s，4H)，1.89-1.81(m，2H)，1.74-1.18(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 484，RT 2.12分钟。
实施例62
Figure BDA0002585700340001561
(2S)-1-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
标题化合物(36mg，10％)，白色固体，制备自中间体7(208mg，0.71mmol)和中间体85(179mg，0.71mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.53-12.32(m，1H)，9.43(d，J1.7Hz，1H)，8.82-8.64(m，1H)，7.24-7.07(m，1H)，6.80-6.60(m，1H)，5.09-5.00(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，3.67-3.47(m，4H)，3.41-3.34(m，1H)，2.42-2.22(m，5H)，2.00-1.88(m，3H)，1.79-1.19(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 512，RT 2.04分钟。
实施例63
Figure BDA0002585700340001562
(2R)-1-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
标题化合物(9mg，6％)，白色固体，制备自中间体7(85mg，0.29mmol)和中间体86(204mg，0.29mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.52(s，1H)，9.48-9.42(m，1H)，8.79(s，1H)，7.09(s，1H)，6.69-6.62(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.62-3.47(m，4H)，2.39-2.24(m，5H)，1.94(q，J 8.2，6.8Hz，3H)，1.76-1.19(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 512，RT 2.41分钟。
实施例64
Figure BDA0002585700340001571
1-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-3-羧酸甲酯
标题化合物(非对映体的混合物)(78mg，13％)，白色固体，制备自中间体7(330mg，1.12mmol)和中间体196(299mg，1.12mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.78-12.50(m，1H)，9.43(s，1H)，8.90-8.68(m，1H)，7.31-7.15(m，1H)，6.97(d，J 8.4Hz，1H)，5.11-4.99(m，1H)，3.62(s，3H)，3.31-3.23(m，1H)，3.09(d，J 11.1Hz，1H)，2.90(t，J10.3Hz，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.42-2.29(m，4H)，1.95-1.87(m，1H)，1.83-1.20(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 526，RT 2.49分钟。
实施例65
Figure BDA0002585700340001572
1-(2-{环辛基[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-2-羧酸甲酯
标题化合物(非对映体的混合物)(9.8mg，7％)，白色固体，制备自中间体7(80mg，0.27mmol)和中间体87(70mg，0.26mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.87-12.38(m，1H)，9.43(d，J 2.9Hz，1H)，8.96-8.66(m，1H)，7.31-7.05(m，1H)，7.05-6.84(m，1H)，5.16-4.94(m，1H)，4.24-4.03(m，1H)，3.52-3.39(m，4H)，2.99-2.78(m，1H)，2.36(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.78-1.22(m，19H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 526，RT 2.54分钟。
实施例66
Figure BDA0002585700340001581
N-{环辛基[4-氟-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(9mg，3％)，白色固体，制备自中间体7(175mg，0.6mmol)和中间体197(135mg，0.6mmol)，按照程序Y进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.29(s，1H)，9.45(s，1H)，8.86(s，1H)，6.44-6.22(m，2H)，5.41(s，1H)，5.00(t，J 8.2Hz，1H)，3.93-3.76(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，2.41-2.22(m，4H)，1.96-1.80(m，2H)，1.76-1.17(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z484，RT 2.15分钟。
实施例67
Figure BDA0002585700340001582
N-[(S)-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基-环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(199mg，41％)，白色固体，制备自中间体127(376mg，0.94mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(166mg，0.94mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.65(s，1H)，8.87(d，J 8.5Hz，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.26(d，J 8.2Hz，1H)，7.14(dd，J 8.2，6.3Hz，1H)，7.04(d，J 2.1Hz，1H)，5.00(t，J 8.6Hz，1H)，4.50-4.40(m，2H)，3.63(s，2H)，3.39(q，J5.4Hz，4H)，2.39(t，J 5.0Hz，2H)，2.32(t，J 4.8Hz，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.99-1.86(m，4H)，1.71(d，J 12.8Hz，1H)，1.62(d，J 12.2Hz，1H)，1.38-1.21(m，5H)，1.15-0.99(m，2H)，0.96-0.78(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 524，RT 1.89分钟。
实施例68
Figure BDA0002585700340001591
N-[(S)-{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基-环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(77mg，38％)，白色固体，制备自中间体129(157mg，0.38mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(68mg，0.49mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.69(s，1H)，9.00-8.72(m，1H)，7.55-7.24(m，6H)，7.08-6.97(m，2H)，5.05(t，J 8.7Hz，1H)，4.47(qd，J 7.1，1.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.63(s，3H)，2.15-1.98(m，1H)，1.92(d，J12.7Hz，1H)，1.68(dd，J 31.3，12.8Hz，2H)，1.42(d，J 12.4Hz，1H)，1.36-1.20(m，4H)，1.20-0.99(m，2H)，0.98-0.78(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 531，RT 2.20分钟。
实施例69
Figure BDA0002585700340001592
N-(环辛基{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(16mg，31％)，白色固体，制备自中间体133(44mg，0.10mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(16.6mg，0.12mmol)，按照程序A进行。δH(300MHz，DMSO-d6)8.87(br s，1H)，7.56-7.21(m，8H)，7.09-6.92(m，2H)，5.13(t，J 8.7Hz，1H)，4.48(q，J 7.1Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.63(s，3H)，1.84-1.22(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 545，RT 2.47分钟。
实施例70
Figure BDA0002585700340001601
3-(2-{环辛基[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡啶-4-羧酸乙酯
标题化合物(14mg，31％)，白色固体，制备自中间体134(39mg，0.08mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(24mg，0.17mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.32-12.58(m，1H)，9.12-8.79(m，1H)，8.79-8.67(m，2H)，7.76(d，J 4.9Hz，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.39(d，J 8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.03(d，J 2.0Hz，1H)，5.11(t，J 8.7Hz，1H)，4.47(q，J 7.1Hz，2H)，4.15-3.95(m，2H)，1.79-1.24(m，18H)，0.91(t，J 7.1Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z547，RT 2.34分钟。
实施例71
Figure BDA0002585700340001602
N-{[5-(7-乙酰基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基](环辛基)甲基}-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(4mg，10％)，白色固体，制备自中间体136(35.4mg，0.074mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(14.8mg，0.11mmol)，按照程序A进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.80(s，1H)，8.85(s，1H)，7.52-7.37(m，2H)，7.35-7.17(m，1H)，7.03(d，J 2.0Hz，1H)，5.13(t，J 8.7Hz，1H)，5.02-4.78(m，2H)，4.47(q，J 7.1Hz，2H)，4.06-3.78(m，4H)，2.21-2.08(m，3H)，1.82-1.23(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 562，RT 1.93分钟。
实施例72
Figure BDA0002585700340001611
2-乙基-N-{(S)-[4-氟-5-(四氢吡喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基-环己基)甲基}吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(17mg，15％)，白色固体，制备自中间体137(214mg，0.23mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(106mg，0.76mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)13.07-12.38(m，1H)，8.97-8.58(m，1H)，7.48(d，J 2.1Hz，1H)，7.43-7.19(m，1H)，7.11(dd，J 8.4，6.3Hz，1H)，7.04(d，J 2.0Hz，1H)，4.99(t，J 8.7Hz，1H)，4.45(q，J 7.1Hz，2H)，3.89(d，J 11.2Hz，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.48-3.37(m，2H)，3.24-3.08(m，1H)，2.13-1.97(m，1H)，1.97-1.78(m，3H)，1.78-1.57(m，4H)，1.39-1.19(m，5H)，1.19-0.97(m，2H)，0.97-0.78(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 468，RT 2.42分钟。
实施例73
Figure BDA0002585700340001612
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-5-氟吡啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(21mg，36％)，白色固体，制备自中间体141(45mg，0.11mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(19mg，0.13mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.85(s，1H)，9.43(d，J 1.3Hz，1H)，8.87-8.78(m，1H)，8.72(s，1H)，8.57(s，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.10-7.01(m，1H)，5.05(t，J 8.4Hz，1H)，2.93-2.69(m，8H)，2.05-1.96(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.71(d，J 12.8Hz，1H)，1.63(d，J 12.9Hz，1H)，1.45-1.37(m，1H)，1.32-1.25(m，1H)，1.18-1.01(m，5H)，0.95-0.79(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 551，RT 2.15分钟。
实施例74
Figure BDA0002585700340001621
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(30mg，42％)，白色固体，制备自中间体142(55mg，0.14mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(25mg，0.17mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.87(s，1H)，9.43(s，1H)，8.86(s，1H)，8.69-8.62(m，2H)，7.43(d，J 5.0Hz，1H)，7.35(d，J 8.3Hz，1H)，7.08-7.02(m，1H)，5.06(t，J 8.5Hz，1H)，2.83(qd，J 7.5，2.4Hz，2H)，2.78-2.62(m，6H)，2.04-1.98(m，1H)，1.90(d，J 12.9Hz，1H)，1.71(d，J 12.8Hz，1H)，1.64(d，J 12.9Hz，1H)，1.41(d，J 12.5Hz，1H)，1.32-1.26(m，1H)，1.16(t，J 7.5Hz，3H)，1.11-1.01(m，2H)，0.97-0.79(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 533，RT 2.02分钟。
实施例75
Figure BDA0002585700340001622
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代吡啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
向实施例74(10mg，0.02mmol)的DCM(1mL)溶液加入MCPBA(4mg，0.02mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时，然后用水和饱和Na2CO3水溶液淬灭。物质用DCM萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制物质通过HPLC纯化，在冻干之后提供标题化合物(2mg，19％)，是白色固体。δH(400MHz，CD3OD)9.19(s，1H)，8.49(t，J 1.5Hz，1H)，8.42(dd，J 6.6，1.8Hz，1H)，7.63(d，J 6.7Hz，1H)，7.44(d，J 8.4Hz，1H)，7.21(dd，J 8.3，6.6Hz，1H)，5.08(d，J 8.3Hz，1H)，5.02-4.51(m，2H)，2.98-2.81(m，5H)，2.77(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.80(dt，J 13.1，3.0Hz，1H)，1.71(dt，J 13.1，2.9Hz，1H)，1.46(dt，J 12.8，3.0Hz，1H)，1.35(dtd，J 10.9，7.5，6.7，4.1Hz，1H)，1.26-1.09(m，5H)，1.00(dtd，J 21.1，12.5，12.0，3.3Hz，2H)，0.90(d，J 6.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 549，RT 1.75分钟。
实施例76
Figure BDA0002585700340001631
N-[(S)-{5-[3-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(27mg，83％)，白色固体，制备自中间体143(25mg，0.06mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(11mg，0.07mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.85(s，1H)，9.44(s，1H)，8.83(s，1H)，8.72(dd，J 4.8，1.8Hz，1H)，7.83(d，J 7.7Hz，1H)，7.47(dd，J 7.7，4.8Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，5.06(t，J 8.4Hz，1H)，2.98-2.68(m，8H)，1.88(d，J 12.8Hz，1H)，1.71(d，J 12.7Hz，1H)，1.63(d，J 12.9Hz，1H)，1.42(d，J 12.6Hz，1H)，1.32-1.24(m，1H)，1.16(t，J 7.5Hz，3H)，1.12-1.00(m，2H)，0.96-0.78(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 533，RT 1.96分钟。
实施例77
Figure BDA0002585700340001641
5-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(15mg，5％)，白色固体，制备自中间体144(241mg，0.53mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(82mg，0.59mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)13.10-12.49(m，1H)，9.00-8.63(m，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.43-7.19(m，1H)，7.04(d，J2.1Hz，1H)，6.99-6.89(m，1H)，5.00(t，J 8.6Hz，1H)，4.45(q，J7.1Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.94-3.76(m，4H)，2.48-2.42(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.90(d，J 12.5Hz，1H)，1.71(d，J12.6Hz，1H)，1.62(d，J 12.8Hz，1H)，1.37-1.22(m，5H)，1.16-0.97(m，2H)，0.97-0.90(m，1H)，0.90-0.80(m，4H)，0.72(t，J 7.1Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 528，RT 1.94分钟。
实施例78
Figure BDA0002585700340001642
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-5-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(17mg，24％)，白色固体，制备自中间体145(58.35mg，0.13mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(21.7mg，0.15mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，9.42(s，1H)，8.92-8.66(m，1H)，7.23(d，J 8.3Hz，1H)，6.97-6.79(m，1H)，5.03(t，J 8.3Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.86(t，J 5.5Hz，2H)，2.83(qd，J 7.5，2.6Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.57(s，3H)，2.39-2.28(m，2H)，2.06-1.93(m，1H)，1.88(d，J 12.9Hz，1H)，1.71(d，J 12.8Hz，1H)，1.63(d，J 12.6Hz，1H)，1.42-1.23(m，2H)，1.18-1.00(m，5H)，0.94-0.81(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 538，RT 2.06分钟。
实施例79
Figure BDA0002585700340001651
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-5-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(14mg，20％)，白色固体，制备自中间体145(58.35mg，0.13mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(25mg，0.18mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.75(s，1H)，8.82(s，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.31-7.12(m，1H)，7.04(d，J 2.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.02(t，J 8.5Hz，1H)，4.51-4.39(m，2H)，4.24(s，2H)，3.86(t，J 5.5Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.57(s，3H)，2.37-2.31(m，2H)，2.12-1.97(m，1H)，1.89(d，J 12.3Hz，1H)，1.71(d，J 12.9Hz，1H)，1.62(d，J 12.8Hz，1H)，1.39(d，J 8.5Hz，1H)，1.32-1.22(m，4H)，1.16-0.98(m，2H)，0.96-0.80(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 537，RT 1.99分钟。
实施例80
Figure BDA0002585700340001652
3-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-3H-苯并咪唑-5-基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(3mg，5％)，白色固体，制备自中间体146(54mg，0.12mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(25.2mg，0.18mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.64(s，1H)，8.78(s，1H)，7.47(t，J 1.7Hz，1H)，7.43-7.07(m，2H)，7.02(s，1H)，4.99(s，1H)，4.45(q，J 7.2Hz，2H)，4.14-3.97(m，2H)，3.93-3.72(m，3H)，3.66-3.53(m，2H)，3.09(s，1H)，2.08-1.81(m，3H)，1.80-1.66(m，2H)，1.61(d，J 13.3Hz，1H)，1.47-1.18(m，6H)，1.18-0.98(m，2H)，0.96-0.80(m，7H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 540，RT 2.39分钟。
实施例81
Figure BDA0002585700340001661
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)四氢吡喃-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
向实施例80(17mg，0.03mmol)的THF(2.5mL)和水(2.5mL)溶液加入LiOH.H2O(10mg，0.13mmol)。反应混合物在70℃加热4小时，然后加入又一等分试样的LiOH.H2O(9mg)。混合物加热过夜，然后冷却，用EtOAc稀释，和用2M HCl水溶液中和。减压浓缩该物质。将黄色胶状物分散于DCM(2.5mL)和用2M二甲胺的THF(60μL，0.12mmol)溶液处理，按照程序A进行，产生标题化合物(2mg，10％)，是白色固体。δH(400MHz，CD3OD)7.78-7.61(m，1H)，7.51(dd，J 2.1，0.8Hz，1H)，7.29(d，J 8.5Hz，1H)，6.94(t，J 2.0Hz，1H)，5.09(dd，J 8.6，1.7Hz，1H)，4.59-4.47(m，2H)，4.34-4.19(m，2H)，3.95(dd，J 11.5，3.6Hz，1H)，3.80-3.63(m，2H)，3.57-3.47(m，1H)，3.07(d，J 7.6Hz，3H)，2.79(d，J 9.7Hz，3H)，2.18-1.95(m，3H)，1.87-1.76(m，1H)，1.71(d，J 13.1Hz，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.48-1.26(m，6H)，1.26-1.07(m，2H)，1.07-0.86(m，4H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 539，RT 2.02分钟和2.05分钟(四氢吡喃顺式异构体的明显分离)。
实施例82
Figure BDA0002585700340001671
4-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(237mg，定量)，白色固体，制备自中间体147(180mg，0.46mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(85mg，0.57mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 513，RT1.28分钟。
实施例83
Figure BDA0002585700340001672
4-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酸(反式异构体)
向LiOH.H2O(11mg，0.46mmol)的水(0.5mL)溶液加入实施例82(237mg，0.46mmol)/EtOH(2mL)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。粗制物质通过反相HPLC纯化，产生标题化合物(54mg，23％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)12.87(s，1H)，9.44(s，1H)，9.04(s，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.15(t，J 7.4Hz，1H)，5.01(t，J 8.6Hz，1H)，4.15(dt，J 16.1，8.2Hz，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.65(t，J 8.1Hz，1H)，3.19(q，J 7.8Hz，1H)，2.81(qd，J7.5，2.2Hz，2H)，1.95(d，J 10.3Hz，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.68(d，J 12.4Hz，1H)，1.60(d，J 12.7Hz，1H)，1.36-1.22(m，2H)，1.14(t，J 7.5Hz，3H)，1.09-0.96(m，2H)，0.93-0.72(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 499，RT 2.08分钟。
实施例84
Figure BDA0002585700340001681
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(5mg，6％)，白色固体，制备自实施例83(85mg，0.17mmol)和2M二甲胺的THF(170μL，0.34mmol)溶液，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，9.43(s，1H)，8.75(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.11-7.04(m，1H)，4.99(t，J 8.1Hz，1H)，4.22(t，J8.2Hz，1H)，4.10(t，J 7.8Hz，1H)，4.01(d，J 7.8Hz，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.74-3.58(m，3H)，2.86-2.72(m，6H)，1.94(d，J 10.5Hz，1H)，1.85(d，J 13.0Hz，1H)，1.69(d，J 12.7Hz，1H)，1.60(d，J 12.9Hz，1H)，1.39-1.33(m，1H)，1.30-1.24(m，1H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)，1.11-0.95(m，3H)，0.93-0.75(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 526，RT 2.02分钟。
实施例85
Figure BDA0002585700340001682
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢呋喃-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(9mg，9％)，白色固体，制备自实施例83(85mg，0.17mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(35mg，0.34mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.89(s，1H)，9.45(s，1H)，8.74(s，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.05-6.97(m，1H)，5.00(t，J 7.8Hz，1H)，4.55(q，J 12.3Hz，2H)，4.27-4.14(m，3H)，4.10(t，J 8.0Hz，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.87(t，J7.7Hz，1H)，3.70(t，J 8.2Hz，1H)，2.83(td，J 8.5，6.6Hz，2H)，1.96-1.90(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.67(d，J 13.4Hz，1H)，1.59(d，J 11.2Hz，1H)，1.42-1.36(m，1H)，1.29-1.24(m，1H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)，1.12-0.96(m，3H)，0.91-0.73(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 574，RT 2.17分钟。
实施例86
Figure BDA0002585700340001691
4-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(1mg，1％)，白色固体，制备自中间体159(327mg，0.31mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(55mg，0.31mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，CD3OD)9.18(s，1H)，7.29(d，J8.5Hz，1H)，7.13(dd，J 8.5，6.4Hz，1H)，5.05(d，J 8.3Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.29(q，J7.9Hz，1H)，3.84-3.61(m，6H)，3.03(s，3H)，2.88(qd，J7.5，1.3Hz，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.69(d，J 13.2Hz，1H)，1.43-1.31(m，2H)，1.22(t，J 7.5Hz，3H)，1.19-0.91(m，4H)，0.89(d，J 6.5Hz，3H)，0.67(td，J 7.1，0.8Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z604，RT 2.27分钟。
实施例87
Figure BDA0002585700340001692
1-乙酰基-4-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)-甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(3mg，2％)，白色固体，制备自中间体160(183mg，0.31mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(55mg，0.37mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，CD3OD)9.18(s，1H)，7.29(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.05(ddd，J 10.0，8.5，6.5Hz，1H)，5.05(dd，J 8.3，1.4Hz，1H)，4.27(dq，J 24.9，7.7Hz，1H)，4.04(dd，J 8.0，2.4Hz，1H)，4.01-3.56(m，6H)，2.88(qd，J 7.5，1.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.06-1.92(m，2H)，1.78(dt，J 13.1，2.9Hz，1H)，1.69(dt，J 12.8，3.1Hz，1H)，1.44-1.29(m，2H)，1.22(t，J 7.5Hz，3H)，1.19-0.91(m，4H)，0.89(d，J 6.5Hz，3H)，0.83-0.64(m，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 568，RT 2.09分钟。
实施例88
Figure BDA0002585700340001701
2-(2-{环辛基[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯
标题化合物(24mg，25％)，白色固体，制备自中间体148(80mg，0.17mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(28mg，0.20mmol)，按照程序A进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.79(s，1H)，8.86(brd，J 5.6Hz，1H)，8.55(br s，J 2.1Hz，1H)，8.47(dt，J 4.8，1.3Hz，1H)，7.71(dq，J 8.0，2.0Hz，1H)，7.47(t，J 1.8Hz，1H)，7.37(dd，J 8.0，4.8Hz，1H)，7.29(d，J 8.4Hz，1H)，7.06-6.96(m，2H)，5.51(s，1H)，5.07(t，J 8.9Hz，1H)，4.45(q，J 7.2Hz，2H)，4.18(q，J 7.1Hz，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.81-1.22(m，17H)，1.16(t，J 7.2Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z561，RT 2.40分钟。
实施例89(程序CC)
Figure BDA0002585700340001702
2-(2-{环辛基[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯
向中间体150(44.5mg，0.10mmol)和1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(17.0mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液加入
Figure BDA0002585700340001712
(0.06mL，0.1mmol)和DIPEA(0.03mL，0.2mmol)。将反应混合物置于密封小瓶和在70℃加热过夜，然后在EtOAc(10mL)与水间分配(10mL)。分开水层，用EtOAc(10mL)再萃取。合并有机层，用水(10mL)随后5％LiCl水溶液(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥，和减压过滤。真空除去溶剂。分离的麦秆色油状物通过制备型HPLC纯化，在冻干之后提供标题化合物(非对映体的混合物)(6mg，11％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)8.88(s，1H)，8.59-8.48(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.35-7.19(m，3H)，7.03-6.89(m，2H)，5.48(s，1H)，5.07(t，J 8.8Hz，1H)，4.46(q，J 7.1Hz，2H)，4.17(q，J 7.1Hz，2H)，2.47-2.36(m，1H)，1.72-1.69(m，1H)，1.68-1.32(m，12H)，1.25-1.20(m，3H)，1.19-1.10(m，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 561，RT 2.29分钟。
实施例90
Figure BDA0002585700340001711
N-{环辛基[4-氟-5-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(5mg，14％)，白色固体，制备自中间体151(39mg，0.076mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(16.7mg，0.13mmol)，按照程序CC进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.80(s，1H)，9.43(s，1H)，8.95-8.78(m，1H)，8.52-8.28(m，2H)，7.30-7.17(m，3H)，7.11(t，1H)，5.08(t，J 8.8Hz，1H)，4.08(s，2H)，2.44-2.34(m，4H)，1.79-1.19(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z476，RT 2.36分钟。
实施例91
Figure BDA0002585700340001721
N-[{5-[2-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)乙基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-(环辛基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(4.0mg，16％)，白色固体，制备自中间体153(19mg，0.046mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(12mg，0.086mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.15-12.57(m，1H)，9.10-8.69(m，1H)，8.56-8.38(m，2H)，7.93-7.62(m，1H)，7.47(t，J 1.9Hz，1H)，7.42-7.09(m，5H)，7.09-6.91(m，1H)，5.31(s，1H)，5.18-4.98(m，1H)，4.45(q，J 7.1Hz，2H)，2.43(s，1H)，1.79-1.21(m，17H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 532，RT 1.84分钟。
实施例92
Figure BDA0002585700340001722
N-(环辛基{4-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)(吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(2mg，2％)，白色固体，制备自中间体154(80mg，0.16mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(12mg，0.09mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 571，RT 1.84分钟。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 571，RT 2.08分钟。
实施例93
Figure BDA0002585700340001723
N-(环辛基{4-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)(吡啶-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(3mg，3％)，白色固体，制备自中间体154(80mg，0.16mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(23mg，0.18mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 558，RT 2.23分钟。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 558，RT 2.02分钟。
实施例94
Figure BDA0002585700340001731
3-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)
向中间体155(48mg，0.07mmol)的乙腈(1mL)溶液加入二乙胺(0.25mL，2.4mmol)。混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物过滤通过SCX柱，用MeOH洗涤，然后用7N NH3的MeOH溶液洗脱。将半纯化的物质溶于DCM(2mL)，然后加入3-乙基异噁唑-4-羧酸(10mg，0.07mmol)，DIPEA(25μL，0.14mmol)和HATU(34mg，0.09mmol)。混合物在室温搅拌3小时，然后在DCM与水之间分配。分离有机层和在MgSO4上干燥，然后减压浓缩。粗制物质进行制备型HPLC，产生标题化合物(非对映体的1:1混合物)(12mg，29％总共)。δH(400MHz，DMSO-d6)12.94-12.69(m，1H)，9.43-9.42(m，1H)，8.86-8.78(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，5.30-5.26(m，1H)，5.02(t，J 8.5Hz，1H)，4.08(d，J 11.9Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.83(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.53(td，J 11.5，3.3Hz，1H)，3.34-3.24(m，1H)，2.82(q，J7.6Hz，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.36-1.22(m，2H)，1.34-1.33(m，9H)，1.16-1.98(m，2H)，1.15(td，J 7.5，2.8Hz，3H)，0.96-0.77(m，2H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 570，RT 2.66分钟。
实施例95&96
Figure BDA0002585700340001741
(3S)-3-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)-甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)(实施例95)
(3R)-3-(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)-甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)(实施例96)
对实施例94进行手性HPLC(Waters Prep 100-SQD2配有LuxCellulose-1 250x21.2mm，5μm柱)，流速100mL/min，柱温40℃，用MeOH(+0.1％NH4OH)和食品新鲜级液体CO2(梯度5-15％)洗脱，在冻干之后产生标题化合物(峰1，2mg；和峰2，2mg)，是白色固体。
峰1：δH(400MHz，DMSO-d6)12.94-12.69(m，1H)，9.42(s，1H)，8.86-8.78(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，5.30-5.26(m，1H)，5.02(t，J 8.5Hz，1H)，4.08(d，J 11.9Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.83(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.53(td，J 11.5，3.3Hz，1H)，3.34-3.24(m，1H)，2.82(q，J 7.6Hz，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.36-1.22(m，2H)，1.34(s，9H)，1.16-1.98(m，2H)，1.15(td，J7.5，2.8Hz，3H)，0.96-0.77(m，2H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 570，RT2.66分钟。
峰2：δH(400MHz，DMSO-d6)12.94-12.69(m，1H)，9.43(s，1H)，8.86-8.78(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，5.30-5.26(m，1H)，5.02(t，J 8.5Hz，1H)，4.08(d，J 11.9Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.83(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.53(td，J 11.5，3.3Hz，1H)，3.34-3.24(m，1H)，2.82(q，J 7.6Hz，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.36-1.22(遮蔽的m，2H)，1.33(s，9H)，1.16-1.98(m，2H)，1.15(td，J 7.5，2.8Hz，3H)，0.96-0.77(m，2H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z484，RT 2.65分钟。
实施例97
Figure BDA0002585700340001751
3-乙基-N-[(S)-{4-氟-5-[4-(2-羟基乙酰基)吗啉-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-甲基环己基)甲基]异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的混合物)(6mg，34％)，白色固体，制备自中间体156(14mg，0.034mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(12mg，0.084mmol)，按照程序A进行，用DCM(3mL)作溶剂。δH(400MHz，CD3OD)9.25-9.13(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.36(d，J 8.5Hz，1H)，5.07(d，J8.2Hz，1H)，4.47-4.24(m，3H)，4.06-3.93(m，2H)，3.68(td，J 11.6，3.2Hz，1H)，2.90(qd，J7.5，1.5Hz，2H)，2.09-1.91(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)，1.41-1.29(m，1H)，1.28-1.09(m，5H)，1.08-0.88(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z528，RT 1.94分钟。
实施例98
Figure BDA0002585700340001752
2-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式异构体)
标题化合物(非对映体的混合物)(72mg，13％)，白色固体，制备自中间体46(130mg，0.44mmol)和中间体125(140mg，0.45mmol)，按照程序Y进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.69(s，1H)，8.84(s，1H)，7.47(dd，J 2.1，1.1Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.04(t，J2.7Hz，1H)，6.95(t，J 7.7Hz，1H)，5.45(t，J 4.9Hz，1H)，5.00(t，J 8.3Hz，1H)，4.50-4.39(m，2H)，4.02-3.93(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.11-0.75(m，31H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z567，RT 2.84分钟。
实施例99
Figure BDA0002585700340001761
2-乙基-N-[{4-氟-5-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
用4M HCl/1,4-二噁烷(0.3mL)处理实施例98(36mg，0.06mmol)/MeOH(2mL)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH并加至SCX柱，用7N NH3的MeOH溶液洗脱。残余物分散于DCM(1mL)和三乙胺(9μL，0.06mmol)，加入乙酰氧基乙酰氯(7μL，0.06mmol)。搅拌反应混合物过夜。加入又一等分试样的三乙胺(9μL)和乙酰氧基乙酰氯(7μL)。再放置反应混合物24小时，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH，加入NaOH(3mg)/水(1mL)。在24小时之后，减压浓缩反应混合物，在DCM与水之间分配。有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。粗制物质用制备型HPLC纯化，产生标题化合物(非对映体的混合物)(7mg，21％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)12.97-12.59(m，1H)，8.90-8.70(m，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.24(d，J 8.4Hz，1H)，7.03(t，J 2.4Hz，1H)，6.98(d，J 8.9Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.98(t，J8.6Hz，1H)，4.58-4.34(m，4H)，4.23-4.19(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.18-1.83(m，6H)，1.74-1.38(m，7H)，1.25(t，J 7.1Hz，3H)，1.06-1.02(m，3H)，0.95-0.80(m，4H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 525，RT 2.10分钟。
实施例100
Figure BDA0002585700340001762
2-乙基-N-[(S)-{5-[1-(2-乙基吡唑-3-羰基)哌啶-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
用4M HCl/1,4-二噁烷(0.3mL)处理实施例98(36mg，0.06mmol)/MeOH(2mL)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH和用7N NH3的MeOH溶液从SCX柱洗脱。减压浓缩之后，残余物分散于DCM(2mL)并与2-乙基吡唑-3-羧酸(10mg，0.06mmol)组合，按照程序A进行，提供标题化合物(非对映体的混合物)(20mg，57％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)12.65(s，1H)，9.03-8.59(m，2H)，7.55-7.21(m，3H)，7.13(t，J 7.7Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.42-6.22(m，1H)，5.86-5.68(m，1H)，4.99(t，J 8.6Hz，1H)，4.44(q，J 7.1Hz，2H)，4.23-3.89(m，3H)，3.28-3.16(m，1H)，2.23(d，J 13.9Hz，1H)，2.12-1.85(m，3H)，1.82-1.42(m，6H)，1.40-1.17(m，7H)，1.17-0.73(m，7H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z589，RT 2.33分钟。
实施例101
Figure BDA0002585700340001771
2-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(反式异构体)
在室温搅拌实施例98(36mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)和4MHCl/1,4-二噁烷(0.3mL)中的混合物过夜。减压浓缩反应混合物，然后溶于MeOH和快速通过SCX柱，用7N NH3的MeOH溶液洗脱。减压浓缩残余物，然后分散于DCM(1mL)。加入三乙胺(9μL，0.06mmol)和二甲基氨基甲酰氯(6μL，0.06mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后在3小时内加入又一等分试样的三乙胺(3x 9μL)和二甲基氨基甲酰氯(3x 6μL)。反应混合物放置搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，产生标题化合物(非对映体的混合物)(5mg，15％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)12.68-12.58(s，1H)，8.76-8.68(s，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.14-7.07(m，1H)，7.02-6.91(m，2H)，4.99-4.93(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.45(q，J7.0Hz，2H)，3.26-3.21(m，1H)，2.78(d，J 1.5Hz，6H)，2.03-1.80(m，4H)，1.76-1.57(m，6H)，1.50-1.35(m，3H)，1.29-1.22(m，3H)，1.16-0.93(m，4H)，0.83(d，J 6.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 538，RT 2.44分钟。
实施例102
Figure BDA0002585700340001781
N-[(S)-{5-[(2S)-2-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(30mg，13％)，白色固体，制备自中间体157(174mg，0.42mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(75mg，0.51mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，CD3OD)9.19(s，1H)，7.21(d，J 8.7Hz，1H)，7.11(dd，J 8.7，7.3Hz，1H)，5.04(d，J 8.3Hz，1H)，4.33(dd，J 9.3，3.3Hz，1H)，3.52-3.40(m，1H)，3.20(s，3H)，2.95-2.78(m，3H)，2.70(s，3H)，2.05-1.66(m，9H)，1.63-1.49(m，1H)，1.49-1.39(m，1H)，1.38-1.29(m，1H)，1.26-1.10(m，5H)，1.07-0.89(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 539，RT 2.30分钟。
实施例103
Figure BDA0002585700340001782
N-[(S)-{5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基-环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(9mg，7％)，白色固体，制备自中间体158(102mg，0.29mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(55mg，0.37mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，CD3OD)9.20(s，1H)，7.30(d，J8.3Hz，1H)，7.11(dd，J 8.3，6.6Hz，1H)，5.07(d，J 8.3Hz，1H)，3.94-3.86(m，2H)，3.16(s，3H)，2.99(s，3H)，2.90(qd，J 7.6，1.5Hz，2H)，2.08-1.93(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.49-1.40(m，1H)，1.40-1.28(m，1H)，1.28-1.08(m，5H)，1.03-0.92(m，2H)，0.91(d，J 6.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 470，RT 2.05分钟。
实施例104
Figure BDA0002585700340001791
N-[(S)-{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(30mg，20％)，白色固体，制备自中间体161(137mg，0.27mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(39mg，0.28mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(373K，400MHz，DMSO-d6)12.51(s，1H)，9.34(s，1H)，8.35(s，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，7.13(d，J 9.5Hz，1H)，5.11(t，J 7.1Hz，1H)，2.91-2.82(m，2H)，2.78(s，6H)，2.02(dtt，J11.5，7.2，3.6Hz，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.77-1.63(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)，1.39-1.26(m，1H)，1.24-1.06(m，5H)，0.98-0.85(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 550.0，RT 2.42分钟。
实施例105
Figure BDA0002585700340001792
N-[(S)-{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(31mg，21％)，白色固体，制备自中间体161(137mg，0.27mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(44mg，0.31mmol)，按照程序A进行，用DCM(5mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.86(s，1H)，8.81(s，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.46-7.36(m，2H)，7.21(s，1H)，7.04(d，J2.0Hz，1H)，5.03(t，J 8.6Hz，1H)，4.47(qd，J 7.1，1.4Hz，2H)，2.83-2.71(m，6H)，2.55(s，1H)，2.12-1.98(m，1H)，1.90(d，J 12.8Hz，1H)，1.68(dd，J 29.3，12.7Hz，2H)，1.48-1.36(m，1H)，1.27(td，J7.1，1.4Hz，4H)，1.20-0.98(m，2H)，0.98-0.77(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 549，RT 2.35分钟。
实施例106
Figure BDA0002585700340001801
N-(环辛基{4-氟-5-[2-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(2mg，6％)，白色固体，制备自中间体163(31mg，0.064mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-[2-(甲磺酰基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(23mg，0.08mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.88(s，1H)，8.93(s，1H)，8.11(d，J 7.9Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，7.11(s，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.57-6.52(m，1H)，5.16-5.09(m，1H)，4.48(q，J 7.5Hz，2H)，2.89(s，3H)，1.85-0.99(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 552，RT 2.35分钟。
实施例107
Figure BDA0002585700340001802
N-(环辛基{4-氟-5-[3-(甲烷磺酰氨基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)-2-乙基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(3mg，8％)，白色固体，制备自中间体163(31mg，0.06mmol)和3-(甲磺酰基氨基)苯基取代硼酸(16mg，0.08mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.79(s，1H)，9.84(s，1H)，8.93(d，J 8.7Hz，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.44-7.18(m，5H)，7.03(d，J2.1Hz，1H)，5.11(t，J 8.9Hz，1H)，4.46(q，J 7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.84-1.18(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 567，RT 2.35分钟。
实施例108
Figure BDA0002585700340001811
N-[(S)-{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}(4-甲基-环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(14mg，32％)，白色固体，制备自中间体166(38mg，0.086mmol)和N,N-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(30mg，0.1mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.04-12.64(m，1H)，8.94-8.76(m，1H)，8.05-7.87(m，1H)，7.77(dd，J 7.7，1.4Hz，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.31(dd，J 7.4，1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，5.06(t，J 8.5Hz，1H)，4.45(qd，J 7.2，1.4Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.62(s，3H)，2.12-2.01(m，1H)，1.91(d，J 12.7Hz，1H)，1.71(d，J 12.9Hz，1H)，1.63(d，J 12.9Hz，1H)，1.44-1.35(m，1H)，1.35-1.19(m，4H)，1.18-1.01(m，2H)，0.99-0.74(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 514，RT 2.06分钟。
实施例109
Figure BDA0002585700340001821
N-(环辛基{6-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}甲基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(18mg，12％)，白色固体，制备自中间体167(130mg，0.27mmol)和N,N-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(90mg，0.31mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)8.94(d，J 8.8Hz，1H)，8.84(s，1H)，7.76(dd，J 7.7，1.3Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.29(dd，J 7.5，1.4Hz，1H)，7.07(d，J 2.1Hz，1H)，5.10(t，J8.7Hz，1H)，4.07-3.90(m，6H)，2.89(s，3H)，2.66(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，1.78-1.25(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 544，RT 2.25分钟。
实施例110
Figure BDA0002585700340001822
N-{环辛基[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-3H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(5mg，17％)，米白色固体，制备自中间体168(60mg，0.06mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15mg，0.06mmol)，按照程序G进行。δH(300MHz，DMSO-d6)9.45(s，1H)，8.83(s，1H)，7.24(d，J 8.3Hz，1H)，7.04(t，J 7.6Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.08(t，J 8.5Hz，1H)，4.28-4.17(m，2H)，3.88-3.75(m，2H)，2.37(s，4H)，1.87-1.14(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 467，RT 2.80分钟。
实施例111
Figure BDA0002585700340001831
N-{环辛基[4-氟-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
中间体169(463mg，0.59mmol)在4N HCl/1,4-二噁烷(5mL，20mmol)中制浆。搅拌反应混合物2小时，然后减压浓缩。残余物溶于MeOH(2mL)和洗脱至Isolute SCX-2柱(5g)上，用MeOH(20mL)洗涤。用4M NH3的MeOH(20mL)溶液释放物质和减压浓缩。一部分(95mg)所得粗制物质通过制备型HPLC纯化，冻干，提供标题化合物(49mg，18％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)9.45(s，1H)，8.95(s，1H)，7.39-7.16(m，1H)，7.14-6.97(m，1H)，5.08(t，J 8.8Hz，1H)，3.19-2.87(m，4H)，2.72-2.54(m，2H)，2.45-2.29(m，4H)，1.88-1.14(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 468，RT 1.79分钟。
实施例112(方法DD)
Figure BDA0002585700340001832
N-{环辛基[4-氟-5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向实施例33(511mg，0.88mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(0.5mL)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物在MeOH中加载于SCX柱上，用7N NH3的MeOH溶液洗脱。减压浓缩残余物，提供粗制物质(430mg，定量)。部分(15mg)该物质通过制备型HPLC进行纯化，在冻干之后提供标题化合物(6mg，1％)，是白色固体。δH(400MHz，CD3OD)7.50(d，J 2.2Hz，1H)，7.33(d，J 8.3Hz，1H)，7.26(dd，J 8.3，6.4Hz，1H)，6.94(d，J 2.2Hz，1H)，5.18(d，J 8.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.74(d，J 1.8Hz，2H)，2.85(t，J 5.1Hz，4H)，2.58-2.39(m，5H)，1.85-1.43(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 482，RT 1.70分钟。
实施例113
Figure BDA0002585700340001841
N-{环辛基[4-氟-5-(吗啉-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的1:1混合物)(4mg，17％)，白色固体，制备自实施例43(30mg，0.05mmol)，按照程序DD进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.79(s，1H)，9.44(s，1H)，8.86(s，1H)，7.57-6.85(m，2H)，5.08(t，J 8.7Hz，1H)，4.18(d，J 9.9Hz，1H)，3.76(d，J 10.9Hz，1H)，3.72-3.61(m，1H)，3.48(td，J 10.5，3.8Hz，1H)，3.23(t，J 10.4Hz，1H)，2.92(d，J10.4Hz，2H)，2.73(s，1H)，2.36(m，4H)，1.93-1.11(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 470，RT 2.09分钟。
实施例114
Figure BDA0002585700340001842
N-{环辛基[4-氟-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基-异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的1:1混合物)(2mg，23％)，白色固体，制备自实施例44(18mg，0.02mmol)，按照程序DD进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.92(s，1H)，9.46(s，1H)，8.94(s，1H)，7.30-7.12(m，2H)，5.07(t，J 8.8Hz，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.98-3.62(m，3H)，3.40(d，J 11.2Hz，1H)，3.18-2.98(m，1H)，2.84(dt，J 13.7，7.0Hz，1H)，2.36(m，4H)，1.87(d，J 6.2Hz，2H)，1.79-1.17(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 484，RT 2.15分钟。
实施例115
Figure BDA0002585700340001851
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(3mg，4％)，白色固体，制备自中间体172(205mg，0.14mmol)，按照程序DD进行，用制备型HPLC纯化。δH(400MHz，DMSO-d6)12.47(s，1H)，9.38(d，J 1.0Hz，1H)，8.60(d，J 9.5Hz，1H)，7.25-6.95(m，2H)，6.24(s，1H)，5.06(d，J 8.4Hz，1H)，4.02-3.68(m，2H)，3.58-3.12(m，4H)，3.06-2.60(m，9H)，2.47-2.38(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.87(d，J13.0Hz，1H)，1.76-1.58(m，2H)，1.45(d，J 13.0Hz，1H)，1.35-1.24(m，1H)，1.24-0.98(m，4H)，0.98-0.79(m，4H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 525，RT 1.81分钟。
实施例116(程序EE)
Figure BDA0002585700340001852
N-{环辛基[4-氟-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
向实施例111(95mg，0.15mmol)的THF(5mL)悬浮液加入甲醛(0.06mL，0.8mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.30mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后加入额外的甲醛(0.06mL，0.8mmol)。搅拌混合物10分钟，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.30mmol)。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和水(5mL)淬灭和搅拌5分钟。物质用EtOAc(2x 20mL)萃取和在Na2SO4上干燥，然后过滤和减压浓缩。通过制备型HPLC纯化，随后冻干，提供标题化合物(35mg，48％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.69(s，1H)，9.43(s，1H)，8.83(d，J 8.7Hz，1H)，7.25(d，J 8.3Hz，1H)，7.13-7.02(m，1H)，5.08(t，J 8.5Hz，1H)，2.94-2.76(m，3H)，2.45-2.29(m，4H)，2.20(s，3H)，2.06-1.91(m，2H)，1.87-1.15(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 482，RT 2.07分钟。
实施例117
Figure BDA0002585700340001861
N-(环辛基{4-氟-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基)-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(19mg，18％)，白色固体，制备自实施例112(105mg，0.22mmol)和甲醛水溶液(18.2μL，0.22mmol，36％重量)，按照程序EE进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.96-12.65(m，1H)，8.95-8.77(m，1H)，7.46(d，J 2.1Hz，1H)，7.40-7.20(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，7.07(d，J 2.0Hz，1H)，5.07(t，J 9.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.62-3.52(m，2H)，2.45-2.22(m，8H)，2.12(s，3H)，1.75-1.28(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 496，RT 1.73分钟。
实施例118
Figure BDA0002585700340001862
N-[环辛基(4-氟-5-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(2mg，2％)，白色固体，制备自实施例112(105mg，0.22mmol)和3-氧杂环丁烷酮(15μL，0.22mmol)，按照程序EE进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.49(s，1H)，9.31(s，1H)，7.44(d，J 2.1Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，5.08(t，J 8.8Hz，1H)，4.50(t，J 6.5Hz，2H)，4.39(t，J 6.1Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.60(s，2H)，3.36(q，J 6.5Hz，1H)，2.46-2.37(m，4H)，2.31-2.14(m，4H)，1.78-1.71(m，1H)，1.63-1.22(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 538，RT 1.97分钟。
实施例119(程序FF)
Figure BDA0002585700340001871
N-{[5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基](环辛基)甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
在0℃向实施例111(95mg，0.15mmol)和DIPEA(0.029mL，0.17mmol)的DCM(3mL)和THF(3mL)溶液一批加入乙酰氯(0.011mL，0.15mmol)。让反应混合物温热至室温。加入额外的乙酰氯(0.011mL，0.15mmol)。再搅拌反应混合物2小时，然后减压浓缩。残余物溶于DCM(20mL)和用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(29mg，38％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.63(s，1H)，9.43(s，1H)，8.83(d，J 8.7Hz，1H)，7.25(d，J 8.3Hz，1H)，7.15-6.99(m，1H)，5.08(t，J8.7Hz，1H)，4.65-4.44(m，1H)，4.08-3.82(m，1H)，3.24-3.07(m，2H)，2.69-2.55(m，1H)，2.45-2.31(m，4H)，2.04(s，3H)，1.86-1.11(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 510，RT 2.13分钟。
实施例120
Figure BDA0002585700340001881
N-{[5-(4-乙酰基吗啉-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基](环辛基)甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的1:1混合物)(6mg，82％)，白色固体，制备自实施例113(8mg，0.01mmol)，按照程序FF进行。δH(373K，400MHz，DMSO-d6)12.36(s，1H)，9.34(s，1H)，8.34(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，5.50(s，1H)，5.16(t，J 7.5Hz，1H)，4.19(dt，J 11.9，2.5Hz，1H)，4.02-3.91(m，2H)，3.87(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.57(td，J 11.5，3.4Hz，1H)，3.41-3.29(m，1H)，2.44-2.35(m，4H)，2.07-2.06(m，3H)，1.84-1.73(m，1H)，1.73-1.30(m，13H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 512，RT 1.94分钟。
实施例121(程序GG)
Figure BDA0002585700340001882
N-[{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(环辛基)-甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
向实施例112(105mg，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液加入三乙胺(30μL，0.22mmol)和乙酸酐(21μL，0.22mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物通过HPLC纯化，产生标题化合物(33mg，29％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)13.00-12.64(m，1H)，8.96-8.72(m，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.41-7.23(m，1H)，7.15(t，J 7.3Hz，1H)，7.07(d，J 2.0Hz，1H)，5.07(t，J 8.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.63(s，2H)，3.45-3.35(m，4H)，2.42-2.30(m，4H)，1.96(s，3H)，1.77-1.27(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 524，RT 2.02分钟。
实施例122
Figure BDA0002585700340001891
N-[{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(4mg，9％)，白色固体，制备自中间体174(40mg，0.09mmol)，按照程序GG进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.35(d，J 8.6Hz，1H)，9.44(d，J 0.6Hz，1H)，8.77(d，J6.6Hz，1H)，7.54-7.33(m，2H)，7.11(t，J 9.0Hz，1H)，5.09(t，J 8.6Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.40(s，4H)，2.40-2.28(m，7H)，1.97(s，3H)，1.79-1.29(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z507，RT 2.01分钟。
实施例123
Figure BDA0002585700340001892
N-[{6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-(环辛基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(2mg，4％)，白色固体，制备自中间体176(53mg，0.11mmol)，按照程序GG进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.94(s，1H)，8.61(s，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.73-6.60(m，1H)，5.03(t，J 7.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.55(s，2H)，3.49-3.36(m，4H)，2.48-2.39(m，4H)，2.39-2.35(m，1H)，1.97(s，3H)，1.77-1.26(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 537，RT 2.01分钟。
实施例124
Figure BDA0002585700340001901
N-[(5-{乙酰基[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(环辛基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(25mg，25％)，白色固体，制备自实施例32(92mg，0.16mmol)，按照程序GG进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.72(s，1H)，9.45-9.41(m，1H)，8.90-8.81(m，1H)，7.36(d，J8.4Hz，1H)，7.08(t，J 7.7Hz，1H)，5.13(td，J 8.7，3.7Hz，1H)，4.58(t，J 12.6Hz，1H)，3.55(d，J 12.6Hz，2H)，2.89-2.75(m，5H)，2.46-2.34(m，4H)，2.00-1.24(m，21H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 603，RT 2.21分钟。
实施例125
Figure BDA0002585700340001902
N-[(S)-(5-氰基-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(314mg，83％)，白色固体，制备自中间体177(167mg，0.58mmol)和2-乙基吡唑-3-羧酸(105mg，0.71mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.21(s，1H)，8.74(s，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.02(d，J 2.1Hz，1H)，5.04(t，J 8.4Hz，1H)，4.45(q，J 7.1Hz，2H)，2.04(d，J 11.1Hz，2H)，1.85(d，J 12.6Hz，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.41(d，J 12.8Hz，1H)，1.25(t，J 7.1Hz，3H)，1.18-0.96(m，3H)，0.94-0.76(m，4H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 409，RT 2.23分钟。
实施例126&127
Figure BDA0002585700340001911
N-{(S)-[5-(1-乙酰氨基乙基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)-甲基}-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)(实施例126)
N-{(S)-[5-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基-环己基)甲基}-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)(实施例127)
在-78℃向实施例125(290mg，0.71mmol)的无水THF(5mL)溶液滴加MeMgCl(3M，在THF中，2.4mL，7.2mmol)。让反应混合物在1小时内温热至室温，然后加入异丙醇钛(IV)(25.2μL，0.09mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后再冷却至-78℃，再加入MeMgCl(3M，在THF中，2.4mL，7.2mmol)。在室温再搅拌24小时之后，在-78℃加入又一等分试样的MeMgCl(3M，在THF中，2.4mL，7.2mmol)。再放置反应混合物24小时，然后冷却至0℃。滴加MeOH(10mL)，随后分批加入NaBH4(55mg，1.45mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌过夜，然后用水淬灭和减压浓缩。残余物在DCM与水之间分配。分离有机层和用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物快速通过SCX柱，用7N NH3的MeOH溶液洗脱，然后减压浓缩。所得粗制物质通过快速色谱法进一步纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得物质分散于DCM(2mL)，加入三乙胺(24μL，0.17mmol)和乙酸酐(16μL，0.17mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。粗制物质用制备型HPLC进行纯化，产生标题化合物(实施例126，16mg，20％；和实施例127，2mg，2％)，是白色固体。
实施例126：δH(400MHz，DMSO-d6)13.00-12.50(m，1H)，8.95-8.65(m，1H)，8.33(d，J8.0Hz，1H)，7.47(dd，J 2.1，0.8Hz，1H)，7.24(d，J 8.3Hz，1H)，7.17-7.08(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，5.28-5.25(m，1H)，4.97(t，J 8.8Hz，1H)，4.49-4.38(m，2H)，2.04(d，J11.5Hz，1H)，1.90(d，J 12.4Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.70(d，J 12.7Hz，1H)，1.61(d，J12.8Hz，1H)，1.48-1.15(m，8H)，1.14-0.97(m，2H)，0.96-0.72(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 469，RT 1.93分钟。
实施例127：δH(400MHz，CD3OD)8.55(s，1H)，7.49(d，J 2.1Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.92(d，J 2.1Hz，1H)，5.06(d，J 8.6Hz，1H)，4.50(qd，J 7.2，2.8Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.92(s，3H)，1.84-1.64(m，8H)，1.44-1.31(m，5H)，1.21-1.09(m，2H)，1.05-0.93(m，2H)，0.89(d，J 6.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 483，RT 2.02分钟。
实施例128(程序HH)
Figure BDA0002585700340001921
N-[环辛基(4-甲氧基-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
向中间体179(25mg，0.05mmol)的DCM(1mL)溶液加入三乙胺(7μL，0.05mmol)和甲烷磺酰氯(4μL，0.05mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩和进行制备型HPLC纯化，提供标题化合物(7mg，24％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.66-12.24(m，1H)，9.44(s，1H)，8.91-8.57(m，1H)，7.16-6.88(m，1H)，6.76-6.55(m，1H)，5.16-4.94(m，1H)，3.90(s，3H)，3.57(s，2H)，3.23-3.00(m，4H)，2.87(s，3H)，2.50-2.44(m，4H)，2.40-2.24(m，4H)，1.81-1.26(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 573，RT 2.25分钟。
实施例129
Figure BDA0002585700340001922
N-[环辛基(4-氟-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(39mg，32％)，白色固体，制备自实施例112(105mg，0.22mmol)，按照程序HH进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.99-12.65(m，1H)，8.96-8.72(m，1H)，7.46(d，J 2.0Hz，1H)，7.41-7.23(m，1H)，7.19-7.11(m，1H)，7.07(d，J 2.1Hz，1H)，5.07(t，J 9.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.65(s，2H)，3.08(d，J 5.4Hz，4H)，2.85(s，3H)，2.49-2.42(m，4H)，1.80-1.26(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 560，RT 2.21分钟。
实施例130
Figure BDA0002585700340001931
N-[环辛基(5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)-甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(6mg，13％)，白色固体，制备自中间体174(40mg，0.09mmol)，按照程序HH进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.40(s，1H)，9.44(s，1H)，8.80(d，J 8.1Hz，1H)，7.58-7.28(m，2H)，7.11(d，J 8.1Hz，1H)，5.09(t，J 8.5Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.09(d，J 4.9Hz，4H)，2.86(s，3H)，2.46(d，J 5.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.83-1.19(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 543，RT 2.20分钟。
实施例131
Figure BDA0002585700340001932
N-[环辛基(4-氟-5-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(3mg，27％)，白色固体，制备自中间体181(19mg，0.02mmol)，按照程序HH进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.86-12.64(m，1H)，9.44(s，1H)，8.84-8.74(m，1H)，7.34-7.21(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，5.11-5.08(m，1H)，3.52(d，J 11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.71-2.56(m，4H)，2.37-2.27(m，4H)，1.82-1.14(m，18H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 560，RT2.57分钟。
实施例132
Figure BDA0002585700340001941
N-[环辛基(4-氟-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(12mg，10％)，白色固体，制备自中间体183(100mg，0.21mmol)，按照程序HH进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.61(s，1H)，9.43(s，1H)，8.82(d，J 8.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.82(d，J 11.9Hz，1H)，5.08(t，J 8.7Hz，1H)，3.52(d，J 11.7Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.62(m，4H)，2.37(m，4H)，1.80-1.12(m，19H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 560，RT 2.64分钟。
实施例133
Figure BDA0002585700340001942
N-[环辛基(4-甲氧基-6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-咪唑并-[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
标题化合物(39mg，32％)，白色固体，制备自中间体176(105mg，0.22mmol)，按照程序HH进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.82(s，1H)，8.85(s，1H)，7.46(d，J 2.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，J 2.1Hz，1H)，5.07(t，J 8.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.62(s，2H)，3.13(t，J 4.9Hz，4H)，2.88(s，3H)，2.62-2.53(m，4H)，2.43-2.39(m，1H)，1.72-1.29(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 573，RT 2.19分钟。
实施例134
Figure BDA0002585700340001951
N-{环辛基[4-氟-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(6mg，7％)，白色固体，制备自中间体168(88mg，0.19mmol)和[(吗啉-4-基)甲基]三氟硼酸钾(60mg，0.29mmol)，按照程序R进行。δH(300MHz，DMSO-d6)9.47(s，1H)，9.30(d，J 8.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.24(d，J 8.3Hz，1H)，7.12(dd，J 8.2，6.4Hz，1H)，5.08(t，J 9.0Hz，1H)，3.58(d，J 1.6Hz，2H)，3.54(t，J 4.6Hz，4H)，2.42-2.30(m，8H)，1.63-1.39(m，10H)，1.29-1.22(m，4H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 484，RT 2.07分钟。
实施例135
Figure BDA0002585700340001952
N-{环辛基[4-氟-6-(吗啉-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(1mg，3％)，白色固体，制备自中间体184(84mg，0.18mmol)和[(吗啉-4-基)甲基]三氟硼酸钾(60mg，0.29mmol)，按照程序MM进行。δH(300MHz，CD3OD)9.18(d，J0.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.02(d，J 11.7Hz，1H)，5.14(d，J 8.1Hz，1H)，3.69(t，J 4.7Hz，4H)，3.61(s，2H)，2.51-2.44(m，4H)，2.42(d，J 0.6Hz，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.76-1.43(m，14H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 484，RT 2.13分钟。
实施例136
Figure BDA0002585700340001961
(2S)-1-[(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)-甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(43mg，25％)，白色固体，制备自中间体185(127mg，0.32mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(58mg，0.41mmol)，按照程序A进行，用DCM作溶剂。δH(500MHz，DMSO-d6)12.64(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.82(br s，1H)，7.22(br s，1H)，7.15-7.07(m，1H)，5.02(t，J 8.4Hz，1H)，3.90(d，J 13.0Hz，1H)，3.76(d，J 13.0Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.24(dd，J 8.9，5.9Hz，1H)，2.91-2.77(m，3H)，2.39(q，J 8.1Hz，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.88(d，J 12.5Hz，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.74-1.65(m，3H)，1.65-1.58(m，1H)，1.40-1.22(m，2H)，1.15(t，J7.5Hz，3H)，1.12-1.00(m，2H)，0.95-0.78(m，5H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 526，RT 2.11分钟。
实施例137
Figure BDA0002585700340001962
(2R)-1-[(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)-甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(反式异构体)
标题化合物(43mg，25％)，白色固体，制备自中间体186(102mg，0.25mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(47mg，0.33mmol)，按照程序A进行，用DCM作溶剂。δH(500MHz，DMSO-d6)12.63(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.81(br s，1H)，7.22(br s，1H)，7.15-7.07(m，1H)，5.02(t，J 8.4Hz，1H)，3.90(d，J 13.0Hz，1H)，3.76(d，J 13.0Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.25(dd，J 8.9，5.9Hz，1H)，2.90-2.75(m，3H)，2.39(q，J 8.2Hz，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84-1.58(m，5H)，1.41-1.22(m，2H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)，1.12-0.99(m，2H)，0.95-0.78(m，5H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 526，RT 2.11分钟。
实施例138(程序II)
Figure BDA0002585700340001971
(2S)-1-[(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-羧酸(反式异构体)
将LiOH.H2O(9.4mg，0.22mmol)加入搅拌的实施例136(76mg，0.15mmol)的4:1MeOH/水(3mL)溶液。混合物在20℃搅拌16小时。加入额外部分的LiOH.H2O(9.4mg，0.22mmol)，继续在20℃搅拌48小时。减压除去挥发物。残余物用水(30mL)稀释，用1M HCl水溶液将pH调节至pH 4。物质依次用EtOAc(3x 30mL)，然后2-甲基四氢呋喃/EtOAc(1:1，6x20mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，在MgSO4上干燥和减压浓缩。所得褐色胶状物通过制备型HPLC纯化，在冻干之后提供标题化合物(10.1mg，14％)，是白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)12.88(br s，1H)，9.43(s，1H)，8.94(br s，1H)，7.44-7.15(m，2H)，5.03(t，J 8.5Hz，1H)，4.16(d，J 13.0Hz，1H)，3.97(d，J 13.2Hz，1H)，3.69-3.16(遮蔽的m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，1.99(d，J7.4Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.81-1.56(m，4H)，1.41-1.21(m，2H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)，1.11-0.99(m，2H)，0.95-0.75(m，5H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 512，RT 2.32分钟。
实施例139
Figure BDA0002585700340001981
(2R)-1-[(2-{(S)-[(3-乙基异噁唑-4-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-羧酸(反式异构体)
标题化合物(10mg，13％)制备自实施例137(82mg，0.16mmol)，按照程序II进行。δH(500MHz，DMSO-d6)12.88(br s，1H)，9.43(s，1H)，8.94(br s，1H)，7.48-7.15(m，2H)，5.03(t，J 8.5Hz，1H)，4.16(d，J 13.1Hz，1H)，3.97(d，J 13.1Hz，1H)，3.78-3.16(遮蔽的m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.67-2.57(m，1H)，2.09(dq，J 12.5，8.5Hz，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.80-1.57(m，4H)，1.40-1.22(m，2H)，1.15(t，J7.5Hz，3H)，1.11-1.00(m，2H)，0.94-0.77(m，5H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 512，RT 2.32分钟。
实施例140
Figure BDA0002585700340001982
N-[(S)-(5-{[(2R)-2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(30mg，47％)，白色固体，制备自实施例139(60mg，0.12mmol)和二甲胺盐酸盐(48mg，0.59mmol)，按照程序A进行。δH(500MHz，DMSO-d6)12.69(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.82(br s，1H)，7.23(br s，1H)，7.17-7.05(m，1H)，5.01(t，J 8.4Hz，1H)，3.84(d，J13.1Hz，1H)，3.64(d，J 12.8Hz，1H)，3.45(dd，J 8.5，6.3Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.91-2.76(m，6H)，2.31(q，J 7.9Hz，1H)，2.11-1.92(m，2H)，1.88(d，J 12.8Hz，1H)，1.76-1.58(m，5H)，1.40-1.22(m，2H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)，1.18-0.99(m，2H)，0.94-0.78(m，5H)。LCMS(方法2)：[M+H]+m/z 539，RT 2.04分钟。
实施例141
Figure BDA0002585700340001991
N-[{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(3,3-二甲基-环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(5.9mg，9％)，白色固体，制备自中间体117(40mg，0.14mmol)和中间体34(35mg，0.13mmol)，按照程序Y进行。δH(373K，400MHz，DMSO-d6)12.42(br s，2H)，9.37(s，2H)，8.29(s，2H)，7.50-7.39(m，6H)，7.37-7.33(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.93(t，J 6.8Hz，2H)，5.09(t，J 7.2Hz，2H)，2.80-2.58(brs，12H)，2.41(s，6H)，2.33-2.22(m，2H)，1.89-0.92(m，16H)，0.93(s，6H)，0.89(s，3H)，0.88(s，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 532，RT 2.25分钟。
实施例142
Figure BDA0002585700340001992
N-[{5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(螺[2.5]辛烷-7-基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(3mg，4％)，白色固体，制备自中间体120(41mg，0.14mmol)和中间体34(35mg，0.13mmol)，按照程序Y进行。δH(373K，400MHz，DMSO-d6)9.35(s，1H)，9.32(s，1H)，8.42-8.22(s，2H)，7.50-7.39(m，6H)，7.38-7.32(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，5.22-5.16(m，1H)，5.16-5.10(m，1H)，2.88(ddd，J 7.8，6.1，2.0Hz，4H)，2.80-2.59(v br s，12H)，2.36-2.25(m，2H)，1.92-1.83(m，1H)，1.77-1.52(m，7H)，1.48-1.32(m，2H)，1.21(td，J 7.5，5.8Hz，6H)，1.14-1.04(m，2H)，0.91-0.79(m，4H)，0.31-0.16(m，7H)，0.16-0.10(m，1H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 544，RT 2.34分钟。
实施例143
Figure BDA0002585700340002001
N-[(3,3-二氟环己基){5-[2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(非对映体的1:1混合物)(3.0mg，4％)，白色固体，制备自中间体123(43mg，0.14mmol)和中间体34(35mg，0.13mmol)，按照程序Y进行。δH(373K，400MHz，DMSO-d6)9.38(s，2H)，8.28(s，2H)，7.48-7.22(m，8H)，7.21-7.12(m，2H)，6.77(s，2H)，5.21(t，J4.6Hz，2H)，2.97-2.87(m，4H)，2.80-2.67(v br s，6H)，2.67-2.56(v br s，6H)，2.49-2.35(m，2H)，2.22-1.04(m，16H)，1.24(t，J 7.5Hz，6H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 554，RT 2.09分钟。
实施例144
Figure BDA0002585700340002002
N-{[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(175mg，定量)，白色固体，制备自中间体128(137mg，0.39mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(51mg，0.4mmol)，按照程序A进行。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 455，RT 1.38分钟。
实施例145&146
Figure BDA0002585700340002011
N-{(S)-[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(顺式异构体)(实施例145)
N-{(S)-[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-甲基环己基)-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)(实施例146)
对实施例144进行制备型HPLC(Waters Prep 100-SQD2配有LuxCellulose-4 250x21.2mm，5μm柱)，流速100mL/min，柱温40℃，用MeOH(+0.1％NH4OH)和食品新鲜级液体CO2(梯度5-15％)在16分钟内洗脱，在冻干之后产生标题化合物(实施例145，1.6mg；实施例146，2.0mg)，是白色固体。
实施例145：δH(400MHz，DMSO-d6)13.00(s，1H)，9.45(s，1H)，8.87(s，1H)，7.27-7.13(m，1H)，7.07-6.91(m，1H)，5.28(t，J 9.4Hz，1H)，3.96(dd，J 11.3，4.0Hz，2H)，3.53-3.43(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.36(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.86-1.72(m，2H)，1.69-1.06(m，11H)，0.91(d，J 6.6Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 455，RT 2.23分钟。
实施例146：δH(400MHz，DMSO-d6)12.81(s，1H)，9.46(s，1H)，8.86(s，1H)，7.24(d，J8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.01(t，J 8.4Hz，1H)，3.96(dd，J 11.3，4.1Hz，2H)，3.53-3.43(m，2H)，3.24-3.08(m，1H)，2.36(s，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.92-1.57(m，7H)，1.40-1.17(m，2H)，1.16-0.97(m，2H)，0.96-0.77(m，2H)，0.85(d，J 6.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z455，＝2.24分钟。
实施例147(程序JJ)
Figure BDA0002585700340002021
N-{环庚基[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
在-40℃向中间体195(103mg，0.29mmol)的THF(2.5mL)溶液在5分钟内滴加正丁基锂(1.2M，1.05当量)。所得深黄色溶液在-40℃搅拌20分钟，然后在10分钟内滴加中间体187(134mg，0.58mmol)/THF(2.5mL)。在-40℃搅拌反应混合物2小时，然后温热至室温和搅拌1小时。加水(3mL)，混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取，然后干燥(MgSO4)和减压浓缩。粗制残余物在室温溶于MeOH(5mL)，加入4N HCl/1,4-二噁烷(30.0当量)。搅拌混合物16小时，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(50-100％梯度)，然后10％MeOH/DCM洗脱。所得物质分散于DMF(1mL)，在室温依次加入3-甲基-4-异噁唑羧酸(1.05当量)，DIPEA(3.0当量)和HATU(1.2当量)。搅拌反应混合物16小时，然后加入H2O(5mL)和EtOAc(15mL)。分层。水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，然后干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(30-100％梯度)洗脱，随后进行制备型HPLC，提供标题化合物(9mg，31％总共)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)12.95-12.72(m，1H)，9.45(s，1H)，8.90-8.78(m，1H)，7.36-7.24(m，1H)，7.16-7.02(m，1H)，5.11(t，J 8.5Hz，1H)，3.96(dd，J 11.2，3.7Hz，2H)，3.48(td，J 11.6，2.1Hz，2H)，3.24-2.94(tt，J 11.8，3.1Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，1.91-1.15(m，16H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 455，RT 2.20分钟。
实施例148
Figure BDA0002585700340002031
N-{环己基[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(2mg，3％)，白色固体，制备自中间体195(120mg，0.34mmol)、中间体188(148mg，0.68mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(25mg，0.19mmol)，按照程序JJ进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.64(s，1H)，9.45(s，1H)，8.80(s，1H)，7.32-7.19(m，1H)，7.17-6.99(m，1H)，5.03(t，J 8.5Hz，1H)，3.96(dd，J 11.2，4.0Hz，2H)，3.54-3.42(m，2H)，3.17(tt，J11.7，3.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.13-2.96(m，1H)，1.92-1.53(m，8H)，1.43-1.30(m，1H)，1.30-0.92(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 441，RT 2.20分钟。
实施例149
Figure BDA0002585700340002032
N-{二螺[2.0.24.13]庚烷-7-基[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(41mg，27％)，白色固体，制备自中间体195(148mg，0.42mmol)、中间体189(189mg，0.84mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(25mg，0.19mmol)，按照程序JJ进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.49(s，1H)，9.32(s，1H)，9.01(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(t，J 7.7Hz，1H)，4.92(t，J 8.5Hz，1H)，4.20-3.77(m，2H)，3.48(t，J11.8Hz，2H)，3.17(t，J 12.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.17(d，J 9.9Hz，1H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.99-0.55(m，8H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 451，RT 2.21分钟。
实施例150
Figure BDA0002585700340002041
N-{[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](去甲蒈烷-3-基)甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(30mg，40％)，白色固体，制备自中间体195(294mg，0.84mmol)、中间体190(382mg，1.68mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(22mg，0.17mmol)，按照程序JJ进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.82-12.56(m，1H)，9.44(s，1H)，8.80-8.69(m，1H)，7.36-7.23(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，4.95-4.92(m，1H)，4.00-3.92(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.23-3.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.29-2.15(m，1H)，2.03-1.87(m，1H)，1.87-1.74(m，3H)，1.73-1.60(m，3H)，1.31-1.07(m，2H)，0.94-0.73(m，3H)，0.53(td，J8.8，4.2Hz，1H)，0.05-0.03(m，1H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 453，RT 1.09分钟。
实施例151
Figure BDA0002585700340002042
N-{[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](3-甲基环己基)-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(100mg，69％)，白色固体，制备自中间体195(202mg，0.58mmol)、中间体191(264mg，1.15mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(43mg，0.33mmol)，按照程序JJ进行。δH(600MHz，DMSO-d6)12.92-12.69(m，1H)，9.43(s，1H)，8.87-8.74(m，1H)，7.37-7.25(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，5.24(t，J 9.4Hz，1H)，3.96(dd，J 11.7，3.9Hz，2H)，3.48(td，J 11.8，2.1Hz，2H)，3.17(tt，J 11.8，3.7Hz，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.35(s，3H)，1.90-1.74(m，3H)，1.71-1.41(m，7H)，1.18-1.03(m，3H)，0.80(d，J 6.8Hz，3H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 455，RT 1.31分钟。
实施例152
Figure BDA0002585700340002051
N-{[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](去甲蒈烷-7-基)甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(24mg，28％)，白色固体，制备自中间体195(148mg，0.42mmol)、中间体192(192mg，0.84mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(26mg，0.20mmol)，按照程序JJ进行。δH(300MHz，DMSO-d6)12.59(s，1H)，9.43-9.40(m，1H)，9.14-9.02(m，1H)，7.26(d，J 8.3Hz，1H)，7.09(t，J 7.5Hz，1H)，5.10-4.63(m，1H)，3.96(dd，J11.3，3.9Hz，2H)，3.49(td，J 11.7，2.1Hz，2H)，3.24-3.10(m，1H)，2.37-2.36(m，3H)，1.92-0.89(m，15H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 453，RT 2.17和2.26分钟(可观察的非对映体)。
实施例153
Figure BDA0002585700340002052
N-{[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基](2-甲基环己基)-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(2mg，1％)，白色固体，制备自中间体195(202mg，0.57mmol)、中间体193(264mg，1.15mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(12mg，0.09mmol)，按照程序JJ进行。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 455，RT 2.18分钟。
实施例154
Figure BDA0002585700340002061
N-{(3,5-二甲基环己基)[4-氟-5-(四氢吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(31mg，11％)，白色固体，制备自中间体195(202mg，0.58mmol)、中间体194(281mg，1.15mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(47mg，0.37mmol)，按照程序JJ进行。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 469.0，RT 2.55分钟。
实施例155
Figure BDA0002585700340002062
3-(4-氟-2-{(S)-(4-甲基环己基)[(3-甲基异噁唑-4-羰基)-氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(213mg，22％)制备自中间体216(300mg，0.67mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(81mg，0.67mmol)，按照程序A进行，用DCM(12mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，9.46(s，1H)，8.82(s，1H)，7.25(br s，2H)，5.28(d，J2.8Hz，1H)，5.02(t，J 8.4Hz，1H)，4.08(d，J 11.8Hz，1H)，3.91(dd，J 11.4，3.7Hz，1H)，3.83(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.74(app。d，J 11.9Hz，1H)，3.52(td，J 11.5，3.3Hz，1H)，3.32-3.32(m，1H)，2.36(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.41-1.22(m，2H)，1.34(s，9H)，1.14-0.98(m，2H)，0.96-0.78(m，2H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 556，RT 1.39分钟。
实施例156(程序KK)
Figure BDA0002585700340002071
3-(4-氟-2-{(S)-(4-甲基环己基)[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸甲酯(反式异构体)
向实施例155(0.16mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(0.9mL)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物通过SCX柱，最初用MeOH，然后用7N NH3的MeOH溶液洗脱。减压浓缩洗涤液，分散于DCM(2mL)。在室温加入三乙胺(22μL，0.16mmol)，随后氯甲酸甲酯(10μL，0.2mmol)。搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(假定的非对映体的混合物)(50mg，60.8％总共)。δH(400MHz，DMSO-d6)12.73(s，1H)，9.45(s，1H)，8.79(s，1H)，7.25(br s，2H)，5.32(d，J3.4Hz，1H)，5.00(t，J 8.4Hz，1H)，4.10(d，J 11.9Hz，1H)，3.92(dd，J 11.4，3.4Hz，1H)，3.86(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.60(s，3H)，3.58-3.50(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.36(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.41-1.21(m，2H)，1.17-0.98(m，2H)，0.95-0.78(m，2H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 514，RT 2.07分钟。
实施例157
Figure BDA0002585700340002072
N-[(S)-{4-氟-5-[4-(甲磺酰基)吗啉-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(22mg，52％)，白色固体，制备自实施例155(0.08mmol)和甲烷磺酰氯(10μL，0.1mmol)，按照程序KK进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.73(s，1H)，9.45(s，1H)，8.79(s，1H)，7.55-7.42(m，1H)，7.38-7.20(m，1H)，5.06-4.98(m，2H)，4.02-3.86(m，3H)，3.72(td，J 11.6，10.5，3.7Hz，1H)，3.54-3.39(m，2H)，2.74(s，3H)，2.36(s，3H)，2.05-1.93(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.42-1.19(m，3H)，1.17-0.98(m，2H)，0.96-0.78(m，1H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 534，RT 1.97分钟。
实施例158
Figure BDA0002585700340002081
N-[(S)-{4-氟-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
向实施例155(0.10mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(0.9mL)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物通过SCX柱，最初用MeOH，然后用7N NH3的MeOH溶液洗脱。减压浓缩洗涤液，分散于EtOH(2mL)。加入三乙胺(60μL，0.40mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(35mg，0.21mmol)。反应混合物在密封管中在130℃加热过夜。加入又一等分试样的三乙胺(60μL，0.40mmol)，再加热反应混合物60小时。冷却之后，减压浓缩反应混合物。残余物再溶于DCM(10mL)和水(10mL)。水层用DCM(3x 10mL)进一步萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)、然后MeOH/DCM(0-10％梯度)洗脱，随后进行反相HPLC，提供标题化合物(假定的非对映体的混合物)(18mg，34％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，9.45(s，1H)，8.74(s，1H)，7.40-7.11(m，2H)，5.09(t，J 3.8Hz，1H)，5.00(t，J 8.4Hz，1H)，4.02-3.93(m，3H)，3.77(未解析的t，J10.3Hz，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.03-1.91(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，1.43-1.20(m，3H)，1.17-0.96(m，2H)，0.95-0.77(m，1H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 538，RT 1.92分钟。
实施例159
Figure BDA0002585700340002091
N-乙基-3-(4-氟-2-{(S)-(4-甲基环己基)[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(25mg，34％)，白色固体，制备自实施例155(0.14mmol)和异氰酸乙酯(33μL，0.41mmol)，按照程序KK进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.72(s，1H)，9.46(s，1H)，8.81(s，1H)，7.30-7.16(m，1H)，7.10-6.99(m，1H)，6.51(s，1H)，5.31(s，1H)，5.00(t，J 8.4Hz，1H)，4.11(d，J 11.6Hz，1H)，3.87(dd，J 10.5，2.2Hz，1H)，3.80(dd，J 11.7，3.9Hz，1H)，3.72(d，J 12.7Hz，1H)，3.49(td，J 11.3，3.2Hz，1H)，3.36-3.25(m，1H)，3.06-2.98(m，2H)，2.36(s，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，1.40-1.16(m，2H)，1.16-1.00(m，2H)，0.96(t，J 7.1Hz，3H)，0.92-0.77(m，2H)，0.85(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 527，RT 1.65分钟。
实施例160
Figure BDA0002585700340002092
3-{2-[(S)-乙酰氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃向中间体216(50mg，0.11mmol)的THF(0.5mL)溶液加入DIPEA(21μL，0.12mmol)，随后乙酰氯(10μL，0.1mmol)。搅拌反应混合物，让其温热至室温。加入7N NH3的MeOH(0.5mL)溶液，减压浓缩反应混合物。通过快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)、然后MeOH/DCM(0-10％梯度)洗脱，随后进行反相HPLC，提供标题化合物(假定的非对映体的混合物)(3mg，6％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)12.82-12.55(m，1H)，8.40-8.30(m，1H)，7.37-7.17(m，2H)，5.28(d，J 3.7Hz，1H)，4.87(t，J 8.3Hz，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.83(dd，J 11.9，4.1Hz，1H)，3.74(d，J 13.3Hz，1H)，3.53(td，J 11.5，3.2Hz，1H)，3.36-3.24(m，1H)，1.89(s，3H)，1.89-1.73(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)，1.39-1.13(m，2H)，1.34(s，9H)，1.11-0.95(m，1H)，0.93-0.76(m，2H)，0.84(d，J 6.6Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 489，RT 1.93分钟。
实施例161
Figure BDA0002585700340002101
3-(2-{(S)-[(3-{[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基}苯甲酰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(反式异构体)
标题化合物(假定的非对映体的混合物)(10mg，14％)制备自中间体216(50mg，0.11mmol)和3-{[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基}苯甲酸(24mg，0.11mmol)，按照程序A进行，用DCM(2mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.70(s，1H)，8.56(s，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.27(t，J8.0Hz，1H)，7.26-7.12(v br m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，5.27(d，J 2.6Hz，1H)，5.01(t，J 8.1Hz，1H)，4.09(d，J 11.8Hz，1H)，3.91(d，J10.9，3.2Hz，1H)，3.82(dd，J 11.9，4.0Hz，1H)，3.74(d，J 12.9Hz，1H)，3,51(dt，J 11.5，3.1Hz，1H)，3.41-3.26(m，1H)，3.23(2x s，6H)，2.10-1.93(m，1H)，1.93-1.77(m，1H)，1.74-1.53(m，2H)，1.48-0.75(m，6H)，1.34(s，9H)，0.84(d，J 6.4Hz，3H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 642，RT 1.33分钟。
实施例162
Figure BDA0002585700340002111
N-[(S)-{5-[3-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(32mg，67％)，白色固体，制备自中间体199(41.1mg，0.09mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(24mg，0.19mmol)，按照程序A进行，用DCM(3mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.89(s，1H)，9.46(s，1H)，8.93-8.74(m，2H)，8.69(d，J 2.5Hz，1H)，7.58-7.35(m，1H)，7.29(t，J 7.4Hz，1H)，5.06(t，J 8.5Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.89(s，3H)，2.37(s，3H)，2.11-1.97(m，1H)，1.92(d，J 12.9Hz，1H)，1.72(d，J 12.6Hz，1H)，1.64(d，J 12.7Hz，1H)，1.42(d，J 12.6Hz，1H)，1.37-1.23(m，1H)，1.20-1.02(m，2H)，0.97-0.79(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 520，RT 1.77分钟。
实施例163
Figure BDA0002585700340002112
N-[(S)-{5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-5-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(3mg，46％)，白色固体，制备自中间体202(5.6mg，0.01mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(5.3mg，0.04mmol)，按照程序A进行，用DCM(3mL)作溶剂。δH(400MHz，CD3OD)9.22(s，1H)，8.88(d，J 1.2Hz，1H)，7.45(d，J 8.4Hz，1H)，7.22(dd，J 8.4，6.6Hz，1H)，5.09(d，J 8.3Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.89(s，3H)，2.80(s，3H)，2.43(s，3H)，2.12-1.97(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.27-1.12(m，2H)，1.10-0.95(m，2H)，0.92(d，J 6.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 534，RT 1.82分钟。
实施例164
Figure BDA0002585700340002121
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(16mg，57％)，白色固体，制备自中间体204(24.4mg，0.049mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(21.3mg，0.17mmol)，按照程序A进行，用DCM(3mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)13.24-12.60(m，1H)，9.47(s，1H)，9.03-8.77(m，1H)，8.71(d，J 4.8Hz，2H)，7.63(d，J 5.0Hz，1H)，7.59-7.37(m，1H)，7.18(dd，J 8.2，6.7Hz，1H)，5.06(t，J 8.5Hz，1H)，4.38(dt，J 24.0，12.5Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.09-1.96(m，1H)，1.92(d，J 12.7Hz，1H)，1.72(d，J 12.7Hz，1H)，1.64(d，J 12.6Hz，1H)，1.38(d，J 12.8Hz，1H)，1.35-1.23(m，1H)，1.18-1.01(m，2H)，0.97-0.80(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 567，RT 2.00分钟。
实施例165
Figure BDA0002585700340002122
N-[(S)-{4-氟-5-[4-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(9mg，19％)，白色固体，制备自中间体206(41.8mg，0.086mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(25.5mg，0.20mmol)，按照程序A进行，用DCM(3mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.87(s，1H)，9.46(s，1H)，8.98-8.74(m，1H)，8.74-8.62(m，2H)，7.50(d，J5.0Hz，1H)，7.39(d，J 8.3Hz，1H)，7.12(t，J 7.0Hz，1H)，5.62(d，J 1.9Hz，1H)，5.05(t，J8.4Hz，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.51(t，J 7.5Hz，1H)，2.37(d，J 1.2Hz，3H)，2.08-1.96(m，1H)，1.91(d，J 12.9Hz，1H)，1.72(d，J 12.6Hz，1H)，1.63(d，J 12.7Hz，1H)，1.45-1.21(m，3H)，1.17-1.00(m，4H)，0.97-0.80(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 561，RT 1.69分钟。
实施例166&167
Figure BDA0002585700340002131
N-[(S)-{5-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)(实施例166)
N-[(S)-{5-[4-(3-氯丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)(实施例167)
向不可分的中间体208和209(90mg，0.20mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入HATU(90mg，0.23mmol)，3-甲基异噁唑-4-羧酸(50mg，0.39mmol)和DIPEA(0.10mL，0.58mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时，然后在DCM(10mL)与水(10mL)间分配。分离有机层和减压浓缩。所得褐色油状物通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物(实施例166，15mg，15％；实施例167，10mg，9％)，是白色固体。
实施例166：δH(400MHz，DMSO-d6)12.85(d，J 2.2Hz，1H)，9.46(s，1H)，8.88(d，J8.5Hz，1H)，8.72-8.64(m，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.39(d，J 8.3Hz，1H)，7.20-7.11(m，1H)，5.12-5.01(m，1H)，3.87(t，J 7.9Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.93(d，J 9.7Hz，1H)，1.73(d，J 12.8Hz，1H)，1.65(d，J 12.9Hz，1H)，1.42(d，J12.5Hz，1H)，1.31(br s，1H)，1.19-1.03(m，2H)，0.97-0.83(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 531，RT 1.83分钟。
实施例167：δH(400MHz，DMSO-d6)12.86(s，1H)，9.46(s，1H)，8.98-8.73(m，1H)，8.72-8.60(m，2H)，8.42(s，1H)，7.49(d，J 5.0Hz，1H)，7.33(d，J 8.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，5.03(t，J 8.5Hz，1H)，3.16(q，J 6.3Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.96-1.78(m，2H)，1.76-1.60(m，4H)，1.40(d，J 12.6Hz，1H)，1.36-1.22(m，2H)，1.18-1.02(m，2H)，0.96-0.81(m，6H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 567，RT 1.95分钟。
实施例168
Figure BDA0002585700340002141
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-氧化吡啶-1-鎓-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
向实施例164(11mg，0.02mmol)/DCM(1mL)加入MCPBA(7.4mg，0.033mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后再加入MCPBA(3.2mg)。在室温搅拌反应混合物1小时。加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)，水(1mL)和DCM(2mL)。有机层进一步用DCM(5mL)稀释，然后过滤通过分相筛板，用水和DCM洗涤。减压浓缩有机相。所得黄色油状物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(4mg，36％)，是无色膜。δH(400MHz，DMSO-d6)12.85(s，1H)，9.46(s，1H)，8.87(d，J8.4Hz，1H)，8.30(d，J 6.2Hz，2H)，7.65(d，J 6.7Hz，1H)，7.37(d，J8.3Hz，1H)，7.13(t，J7.5Hz，1H)，5.04(t，J 8.4Hz，1H)，4.48-4.22(m，4H)，2.36(s，3H)，1.99(dtt，J 11.7，7.2，3.4Hz，1H)，1.89(dt，J 12.7，3.1Hz，1H)，1.70(dd，J 12.6，3.2Hz，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.41-1.34(m，1H)，1.28(dq，J 8.3，4.2，3.8Hz，1H)，1.08(dqd，J 20.6，12.7，3.3Hz，2H)，0.95-0.77(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 583，RT 1.56分钟。
实施例169
Figure BDA0002585700340002151
3-乙基-N-[(S)-{4-氟-5-[4-(甲基亚氨代磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
将中间体211(109mg，0.22mmol)，(二乙酰氧基碘)苯(175mg，0.54mmol)和氨基甲酸铵(35mg，0.45mmol)置于含有搅拌子的烧瓶中，然后加入MeOH(1mL)。在室温搅拌反应混合物4小时，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用MeOH/EtOAc(0-20％梯度)洗脱，然后用制备型HPLC进一步纯化，提供标题化合物(19mg，16％)。δH(400MHz，DMSO-d6)12.88(s，1H)，9.43(s，1H)，8.91(d，J 5.2Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.65-8.59(m，1H)，8.06(d，J5.2Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.21-7.13(m，1H)，5.07(t，J 8.5Hz，1H)，4.50(s，1H)，2.92-2.74(m，5H)，2.02(d，J 11.2Hz，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.71(d，J 13.0Hz，1H)，1.64(d，J12.8Hz，1H)，1.47-1.38(m，1H)，1.34-1.25(m，1H)，1.19-1.01(m，5H)，0.97-0.79(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 539，RT 1.86分钟。
实施例170
Figure BDA0002585700340002152
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(5mg，12％)，白色固体，制备自中间体212(36mg，0.07mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(16mg，0.16mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.88(s，1H)，9.11(s，1H)，8.81-8.61(m，2H)，7.98-7.84(m，1H)，7.68-7.56(m，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.04-6.95(m，1H)，5.05(t，J 8.0Hz，1H)，4.65-4.37(m，4H)，4.15-3.99(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.69(d，J 13.2Hz，1H)，1.61(d，J12.7Hz，1H)，1.56-1.34(m，2H)，1.30-1.03(m，5H)，1.02-0.74(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 563，RT 1.73分钟。
实施例171&172
Figure BDA0002585700340002161
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-氧化吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)(实施例171)
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-氧化吡啶-3-基]-4-羟基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)(实施例172)
向实施例170(43mg，0.08mmol)的DCM(2mL)溶液加入MCPBA(13mg，0.08mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。再加入MCPBA(13mg，0.08mmol)。再搅拌反应混合物24小时，然后在DCM与饱和Na2CO3水溶液间分配。分离有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(实施例171，1mg，2％；和实施例172，2mg，4％)，是白色固体。
实施例171：δH(400MHz，CD3OD)8.80(d，J 1.7Hz，1H)，8.41(dd，J 6.6，1.8Hz，1H)，8.10(d，J 8.3Hz，1H)，7.68(dd，J 18.2，7.4Hz，2H)，7.50(d，J 2.1Hz，1H)，6.94(d，J2.2Hz，1H)，5.14(d，J 8.6Hz，1H)，4.55-4.42(m，4H)，4.14(t，J 11.9Hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，2.02(dq，J 12.7，3.6，3.0Hz，1H)，1.80(dt，J 13.0，3.0Hz，1H)，1.70(dt，J 13.2，3.1Hz，1H)，1.46(dt，J 12.7，3.1Hz，1H)，1.33(t，J 7.2Hz，3H)，1.25-1.12(m，2H)，1.10-0.80(m，6H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 579，RT 1.54分钟。
实施例172：δH(400MHz，CD3OD)8.53(d，J 1.8Hz，1H)，8.40(dd，J 6.6，1.8Hz，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.50(d，J 2.2Hz，1H)，7.26(d，J 8.1Hz，1H)，6.94(d，J 2.1Hz，1H)，5.23(d，J 8.1Hz，1H)，4.69-4.63(m，2H)，4.54(q，J 7.2Hz，2H)，4.49-4.39(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.75(d，J 13.0Hz，1H)，1.66(d，J 13.1Hz，1H)，1.48(d，J 13.1Hz，1H)，1.36(t，J7.2Hz，3H)，1.27-1.11(m，3H)，1.00-0.83(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 595，RT 1.25分钟。
实施例173
Figure BDA0002585700340002171
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(139mg，定量)，白色固体，制备自中间体215(120mg，0.26mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(55mg，0.53mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.10(s，1H)，8.81(s，1H)，8.34(d，J 1.0Hz，1H)，8.04-7.95(m，1H)，7.67(d，J 8.3Hz，1H)，7.47(d，J2.1Hz，1H)，7.23(d，J 0.9Hz，1H)，7.08(d，J 2.1Hz，1H)，5.04(t，J 8.4Hz，1H)，4.99-4.77(m，2H)，4.57-4.35(m，2H)，4.02(d，J 7.9Hz，3H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90(d，J 12.8Hz，1H)，1.71(d，J 12.8Hz，1H)，1.63(d，J 12.9Hz，1H)，1.42(d，J 12.7Hz，1H)，1.34-1.23(m，1H)，1.20-1.02(m，2H)，1.00-0.67(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 538，RT 1.77分钟。
实施例174
Figure BDA0002585700340002181
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
向实施例173(104mg，0.19mmol)的MeOH(5mL)溶液加入10％Pd/C(10mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物4天，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340002183
和减压浓缩。残余物溶于MeOH(10mL)和再次加入10％Pd/C(10mg)，然后在氢气氛下搅拌7天。反应混合物过滤通过
Figure BDA0002585700340002184
和减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(1mg，1％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.94(d，J 8.3Hz，1H)，7.57-7.40(m，2H)，6.94(d，J 2.2Hz，1H)，5.14-5.02(m，2H)，4.67(t，J 12.0Hz，2H)，4.31(t，J 12.0Hz，2H)，4.22(dd，J 8.5，6.9Hz，1H)，4.15(t，J 8.3Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.43-3.35(m，1H)，2.71(dddd，J 12.3，8.2，6.2，1.8Hz，1H)，2.18(dt，J 12.4，9.4Hz，1H)，2.12-1.96(m，2H)，1.79(dt，J 12.9，3.0Hz，1H)，1.70(dt，J 13.0，3.0Hz，1H)，1.44(d，J 13.0Hz，1H)，1.39-1.30(m，1H)，1.25-1.10(m，2H)，1.06-0.86(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 542，RT 1.59分钟。
实施例175
Figure BDA0002585700340002182
3-(4-氟-2-{(S)-(4-甲基环己基)[(3-甲基异噁唑-4-羰基)氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)吗啉-4-羧酸乙酯(反式异构体)
标题化合物(18mg，40％)，白色固体，制备自实施例155(40mg，0.08mmol)和氯甲酸乙酯(16μL，0.16mmol)，按照程序KK进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.93(v br s，1H)，9.48(s，1H)，9.10(br s，1H)，7.34-7.21(m，2H)，5.34(d，J 3.7Hz，1H)，5.01(t，J 8.6Hz，1H)，4.12(d，J 11.9Hz，1H)，4.04(q，J 7.1Hz，2H)，3.93(dd，J 11.5，3.7Hz，1H)，3.86(dd，J 12.0，4.1Hz，1H)，3.79(d，J 13.4，2.1Hz，1H)，3.54(td，J 11.6，3.2Hz，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.35(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.37-1.21(m，2H)，1.14(t，J 7.1Hz，3H)，1.16-0.96(m，2H)，0.96-0.75(m，2H)，0.85(d，J6.5Hz，3H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 528，RT 1.29分钟。
实施例176
Figure BDA0002585700340002191
N-[(S)-环戊基{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢呋喃-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(11mg，17％)，白色固体，制备自中间体221(56mg，0.12mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(25mg，0.0.24mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.78(s，1H)，9.40(s，1H)，8.85(s，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.11-7.02(m，1H)，5.05(t，J 8.8Hz，1H)，4.56(q，J 12.1Hz，2H)，4.31-4.15(m，3H)，4.11(t，J 7.9Hz，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.88(dt，J 15.4，7.8Hz，2H)，3.70(t，J 8.1Hz，1H)，2.83(qd，J 7.5，2.7Hz，2H)，2.63-2.56(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.69-1.35(m，6H)，1.28-1.22(m，1H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 546，RT 1.61分钟。
实施例177
Figure BDA0002585700340002201
N-[(S)-环戊基(4-氟-5-{4-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-四氢呋喃-3-基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(11mg，16％)，白色固体，制备自粗制中间体221(56mg，0.12mmol)和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(35mg，0.24mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.68(s，1H)，9.38(d，J 2.2Hz，1H)，8.96(s，1H)，7.42-7.24(m，2H)，7.21-7.12(m，1H)，5.08-4.99(m，1H)，4.40-3.63(m，10H)，3.30-3.27(m，1H)，2.83(tt，J 9.1，7.5，5.5Hz，2H)，2.60(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.64-1.37(m，5H)，1.28-1.20(m，1H)，1.15(td，J 7.5，4.6Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 594，RT 1.55分钟。
实施例178
Figure BDA0002585700340002202
N-[(S)-环戊基{4-氟-5-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)四氢呋喃-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(6mg，10％)，白色固体，制备自粗制中间体221(56mg，0.12mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(20mg，0.26mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.72(s，1H)，9.39(s，1H)，8.93(s，1H)，7.31-7.21(m，1H)，7.18-7.09(m，1H)，5.67-5.54(m，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.41-4.06(m，4H)，4.01-3.85(m，2H)，3.77(q，J 7.0，6.1Hz，1H)，3.67(q，J 7.8Hz，1H)，3.49(ddd，J 24.7，9.6，4.5Hz，2H)，3.28-3.21(m，1H)，2.83(qd，J 7.5，3.0Hz，2H)，2.65-2.56(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.68-1.33(m，5H)，1.29-1.22(m，1H)，1.15(t，J7.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 526，RT 1.31分钟。
实施例179
Figure BDA0002585700340002211
N-[(S)-环戊基{4-氟-5-[4-(吗啉-4-羰基)四氢呋喃-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(6mg，9％)，白色固体，制备自粗制中间体221(56mg，0.12mmol)和吗啉(20μL，0.20mmol)，按照程序A进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.69(s，1H)，9.39(s，1H)，8.97(s，1H)，7.25(d，J 8.3Hz，1H)，7.18(t，J 7.4Hz，1H)，5.03(t，J 9.0Hz，1H)，4.21(t，J 8.2Hz，1H)，4.15-4.01(m，2H)，3.84(dd，J 8.3，6.6Hz，1H)，3.70(t，J 7.3Hz，1H)，3.63(d，J7.4Hz，1H)，3.57-3.13(m，9H)，2.82(qd，J 7.4，2.7Hz，2H)，2.65-2.57(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.65-1.35(m，5H)，1.27-1.21(m，1H)，1.15(t，J 7.5Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z540，RT 1.46分钟。
实施例180
Figure BDA0002585700340002212
N-[(S)-环戊基{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢呋喃-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
标题化合物(14mg，19％收率)，白色固体，制备自粗制中间体222(58mg，0.14mmol)和3-甲基异噁唑-4-羧酸(22mg，0.16mmol)，按照程序A进行，用DCM(2mL)作溶剂。δH(400MHz，DMSO-d6)12.71(s，1H)，9.41(s，1H)，8.94(s，1H)，7.27(d，J 8.3Hz，1H)，7.17(t，J7.4Hz，1H)，5.03(t，J 8.9Hz，1H)，4.57(q，J 12.0Hz，2H)，4.30-4.16(m，3H)，4.14-4.04(m，2H)，3.94(q，J 7.8Hz，1H)，3.85(dd，J 8.5，6.9Hz，1H)，3.71(t，J 8.0Hz，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.35(s，3H)，1.87-1.78(m，1H)，1.63-1.37(m，6H)，1.27-1.19(m，1H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 532，RT 1.48分钟。
实施例181
Figure BDA0002585700340002221
3,3-二氟环丁基N-[(S)-环戊基{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-四氢呋喃-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸酯
向3,3-二氟环丁醇(20mg，0.18mmol)的DCM(1mL)溶液加入三乙胺(40μL，0.3mmol)和N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(75mg，0.29mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟，然后滴加中间体222(60mg，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。在搅拌80分钟之后，反应混合物在DCM与水之间分配。分离有机层，在Na2SO4上干燥，和减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(12mg，15％)，是白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.35(d，J 8.4Hz，1H)，7.26(dd，J8.4，6.4Hz，1H)，4.64(d，J 9.4Hz，1H)，4.48(q，J 11.7Hz，2H)，4.32-4.20(m，3H)，4.04(dt，J 11.7，7.6Hz，2H)，3.94(t，J 8.0Hz，1H)，3.86(t，J 10.9Hz，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.95(dtd，J 17.9，13.3，12.6，6.6Hz，2H)，2.73-2.45(m，3H)，1.91(dd，J 12.7，5.8Hz，1H)，1.74-1.40(m，6H)，1.27(d，J 11.9Hz，1H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 557，RT 1.66分钟。
实施例182
Figure BDA0002585700340002222
N-[(S)-{5-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(3mg，5％)制备自中间体225(50mg，0.10mmol)和中间体226(35mg，0.13mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)13.15(s，1H)，8.78(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45(d，J 2.1Hz，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.13-7.02(m，2H)，5.01(t，J 8.4Hz，1H)，4.79-4.65(m，2H)，4.39(t，J 12.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.88(d，J 12.7Hz，1H)，1.70(d，J 12.7Hz，1H)，1.62(d，J 12.8Hz，1H)，1.40(d，J 12.5Hz，1H)，1.32-1.25(m，1H)，1.15-1.01(m，2H)，0.95-0.78(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 555，RT 1.68分钟。
实施例183
Figure BDA0002585700340002231
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基嘧啶-5-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(6mg，10％)制备自中间体225(50mg，0.10mmol)和中间体227(35mg，0.12mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.86(s，1H)，8.91-8.78(m，2H)，7.46(d，J2.1Hz，1H)，7.38(d，J 8.2Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.08(d，J 2.1Hz，1H)，5.02(t，J8.6Hz，1H)，4.70(t，J 12.3Hz，2H)，4.46(t，J 12.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，2.73(s，3H)，2.11-2.02(m，1H)，1.92(d，J 12.8Hz，1H)，1.71(d，J 12.7Hz，1H)，1.63(d，J 12.8Hz，1H)，1.38(d，J 12.7Hz，1H)，1.33-1.25(m，1H)，1.15-1.01(m，2H)，0.98-0.71(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 581，RT 1.85分钟。
实施例184
Figure BDA0002585700340002241
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)嘧啶-5-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(11mg，19％)制备自中间体225(50mg，0.10mmol)和中间体228(35mg，0.13mmol)，按照程序G进行。δH(400MHz，DMSO-d6)12.90(s，1H)，9.27(s，1H)，9.03(s，1H)，8.83(s，1H)，7.46(d，J 2.1Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，7.07(d，J 2.1Hz，1H)，5.03(t，J 8.5Hz，1H)，4.70(t，J 12.2Hz，2H)，4.47(t，J 12.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.91(d，J 12.6Hz，1H)，1.71(d，J 12.8Hz，1H)，1.63(d，J 12.9Hz，1H)，1.40(d，J 12.6Hz，1H)，1.33-1.25(m，1H)，1.16-1.02(m，2H)，1.02-0.75(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 567，RT 1.78分钟。
实施例185
Figure BDA0002585700340002242
N-[(S)-(5-{[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基}-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
将TFA(0.75mL，10.1mmol)加入中间体232(90mg，0.16mmol)的DCM(0.75mL)溶液。在20℃在空气下搅拌反应混合物2天，然后在DCM(10mL)与饱和Na2CO3水溶液(10mL)间分配。各相用疏水筛板分离，水相用DCM(2x 10mL)萃取。减压浓缩有机滤液。残余物溶于乙腈(1.5mL)。加入NH3水溶液(35％，0.5mL)，混合物在20℃在空气下搅拌30分钟。减压除去挥发物。所得褐色粉末溶于DCM(2mL)和吸附至SCX-2柱(2g)上，将其依次用DCM、MeOH和1M氨的MeOH溶液洗脱。合并氨-MeOH级分和减压浓缩。所得褐色粉末溶于DCM(1mL)。加入3-乙基-异噁唑-4-羧酸(41mg，0.29mmol)，HATU(116mg，0.31mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)的DCM(1.0mL)溶液，其是在20℃在N2下预先混合30分钟的。在20℃在氮下搅拌反应混合物16小时，然后用DCM(10mL)稀释，和用饱和Na2CO3水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭。两相混合物在20℃搅拌30分钟，然后用疏水过滤片分离有机相。水层用DCM(2x 10mL)萃取，和减压浓缩有机滤液。所得橙色粘稠油状物通过制备型HPLC分离，在冻干之后提供标题化合物(14.9mg，19％)，是白色粉末。δH(353K，250MHz，DMSO-d6)12.16(br s，1H)，9.33(s，1H)，8.38(br s，1H)，7.20-7.04(m，1H)，6.94(dd，J 8.3，7.7Hz，1H)，5.07(t，J 7.5Hz，1H)，3.16(s，6H)，2.85(q，J 7.5Hz，2H)，2.11-1.81(m，2H)，1.80-1.59(m，2H)，1.56-1.42(m，1H)，1.40-0.77(m，11H)。uPLCMS(方法9)：[M+H]+m/z 476，RT 2.55分钟。
实施例186
Figure BDA0002585700340002251
3-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基吡啶-4-甲酰胺(反式异构体)
将DIPEA(58μL，0.33mmol)加入搅拌的中间体237(53mg，0.13mmol)，1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸(28mg，0.20mmol)和HATU(82mg，0.22mmol)的无水DCM(1.8mL)悬浮液。混合物在20℃在N2下搅拌16小时，然后用DCM(10mL)稀释和用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭。用疏水过滤片分离有机相，和水层用DCM(2x 10mL)萃取。减压浓缩有机滤液。所得褐色胶状物通过快速柱色谱法分离，用EtOAc/庚烷(0-100％梯度)洗脱。所得褐色粉末与中间体229(45mg，0.23mmol)组合。将试剂悬浮于1,4-二噁烷(0.6mL)和2M Na2CO3水溶液(0.2mL，0.40mmol)的混合物中，悬浮液用N2鼓泡同时超声5分钟。加入Pd2(dba)3(2.6mg，2.84μmol)和XPhos(2.7mg，5.66μmol)，悬浮液用氮鼓泡的同时超声5分钟。反应混合物在N2下密封和在100℃加热16小时。混合物再处理如下：四次中间体229(45mg，0.23mmol)，两次2M碳酸钠水溶液(0.2mL，0.40mmol)，和三次Pd2(dba)3(2.6mg，2.84μmol)和XPhos(2.7mg，5.66μmol)，同时在110℃加热54小时。冷却至室温之后，混合物用水稀释(20mL)和用EtOAc(3x 30mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)，在MgSO4上干燥和减压浓缩。所得褐色粘稠油状物通过制备型HPLC纯化，在冻干之后提供标题化合物(1.1mg，2％)，是米白色粉末。δH(500MHz，CDCl3)11.71(br s，1H)，9.11-8.88(m，1H)，8.73(d，J 5.0Hz，1H)，8.62(s，0.5H)，8.05(s，0.5H)，7.55-7.08(m，3H)，6.75(s，0.5H)，6.58(s，0.5H)，5.32-4.89(m，1H)，4.76-4.44(m，2H)，3.39-2.81(m，6H)，1.97-1.85(m，1H)，1.82-1.14(obs.m，10H)，1.12-0.95(m，2H)，0.94-0.67(m，5H)。uPLCMS(方法9)：[M+H]+m/z 533，RT 2.66分钟。
实施例187
Figure BDA0002585700340002261
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吗啉-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
向实施例155(0.17mmol)的DCM(2mL)溶液加入TFA(0.9mL)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物通过SCX柱，最初用MeOH，然后用7N NH3的MeOH溶液洗脱。减压浓缩洗涤液，然后分散于DCM(3mL)并且加三乙胺(0.05mL，0.40mmol)和中间体230(70.0mg，0.35mmol)搅拌。在室温搅拌反应混合物6小时，然后加入额外的三乙胺(0.05mL，0.40mmol)和中间体230(70.0mg，0.35mmol)。反应混合物再用三乙胺(0.05mL，0.40mmol)和中间体230(70.0mg，0.35mmol)以17小时间隔处理两次。加入7N NH3的MeOH(1.5mL)溶液，激烈搅拌混合物16小时，然后减压浓缩。残余物进行通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)然后MeOH/DCM(0-10％梯度)洗脱，提供标题化合物(非对映体的混合物)(48mg，48％)。δH(400MHz，DMSO-d6)12.79(s，1H)，9.46(s，1H)，8.97(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，5.26(s，1H)，5.00(t，J 8.7Hz，1H)，4.39(q，J 12.5Hz，2H)，4.22(q，J 12.2Hz，2H)，4.12(未解析的dd，J 12.0，1.2Hz，1H)，3.89-3.81(m，2H)，3.61-3.46(m，2H)，3.38-3.26(m，1H)，2.35(s，3H)，2.04-1.84(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.39-1.21(m，2H)，1.16-0.98(m，2H)，0.96-0.77(m，2H)，0.85(d，J6.4Hz，3H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z575，RT 1.85分钟。
实施例188
Figure BDA0002585700340002271
N-[(S)-{2-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-7H-嘌呤-8-基}(4-甲基-环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
向密封管加入中间体240(52mg，0.09mmol)和3-二羟硼基吡啶-4-羧酸(37mg，0.22mmol)/1,4-二噁烷(0.6mL)和2M Na2CO3水溶液(0.16mL，0.33mmol)。悬浮液用N2鼓泡同时超声5分钟。加入Pd2(dba)3(2.6mg，0.003mmol)和XPhos(2.2mg，0.004mmol)，悬浮液再用N2鼓泡同时超声5分钟。密封反应混合物和在100℃加热18小时。反应混合物再处理如下：四次3-二羟硼基吡啶-4-羧酸(37mg，0.22mmol)，两次2MNa2CO3水溶液(0.16mL，0.33mol)和四次Pd2(dba)3(2.6mg，0.003mmol)和XPhos(2.2mg，0.004mmol)，同时在110℃加热60小时。冷却之后，混合物进一步用2M Na2CO3水溶液(2mL)稀释和用EtOAc(3x 5mL)萃取。用6M HCl水溶液将水层pH调节至pH 4。水层用1:1的2-甲基四氢呋喃/EtOAc(3x 5mL)萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，和减压浓缩溶剂。所得粉色固体通过快速柱色谱法(SNAP Ultra C1812g)纯化，用水(+0.1％甲酸)/乙腈(10-100％梯度)洗脱。所得米白色固体(5.7mg)悬浮于DMF(1mL)。加入HATU(7.1mg，0.02mmol)和DIPEA(10μL，0.06mmol)，在20℃搅拌反应混合物10分钟。加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1:1)(2.3mg，0.017mmol)，在20℃搅拌反应混合物18小时。反应混合物再用HATU(10mg，0.026mmol)，DIPEA(10μL，0.06mmol)和3,3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(1:1)(5mg，0.038mmol)处理两次，同时在20℃搅拌24小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化，在冻干之后提供标题化合物(1.0mg，1％)，是白色固体。δH(500MHz，CDCl3)13.41(br s，1H)，10.17(s，1H)，9.08(s，1H)，8.88(d，J 4.9Hz，1H)，7.49(d，J 2.0Hz，1H)，7.43(d，J 4.9Hz，1H)，6.97(d，J 8.5Hz，1H)，6.65(d，J 2.0Hz，1H)，5.33-5.22(m，1H)，4.68-4.62(m，2H)，4.59(q，J 7.2Hz，2H)，4.36-4.29(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.75-1.69(m，2H)，1.43(t，J 7.2Hz，3H)，1.34-1.30(m，1H)，1.24-1.14(m，2H)，1.02-0.93(m，2H)，0.88(d，J 6.5Hz，3H)。uPLCMS(方法9)：[M+H]+m/z 564，RT 2.97分钟。
实施例189
Figure BDA0002585700340002281
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
向密封管加入中间体241(96mg，0.21mmol)，和3-二羟硼基吡啶-4-羧酸(93mg，0.5mmol)/1,4-二噁烷(1mL)和2M碳酸钠水溶液(0.37mL，0.73mmol)。悬浮液用N2鼓泡同时超声5分钟。加入Pd2(dba)3(5.7mg，0.06mmol)和XPhos(5.0mg，0.01mmol)，悬浮液用N2鼓泡同时超声5分钟。密封反应混合物和在100℃加热18小时。反应混合物再处理如下：四次3-二羟硼基吡啶-4-羧酸(93mg，0.5mmol)，两次2M碳酸钠水溶液(0.37mL，0.73mmol)，和四次Pd2(dba)3(5.7mg，0.006mmol)和XPhos(5.0mg，0.01mmol)，同时在110℃加热60小时。冷却之后，混合物用2M碳酸钠水溶液(2mL)稀释和用EtOAc(3x 5mL)萃取。用6M HCl将水层pH调节至pH 4。水层用1:1的2-甲基四氢呋喃/EtOAc(3x 5mL)萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，和减压浓缩溶剂。所得米白色固体通过快速柱色谱法分离(SNAP Ultra C18 12g)，用水(+0.1％甲酸)/乙腈(10-100％梯度)洗脱。所得黄色固体(13mg)悬浮于DMF(1mL)。加入HATU(16mg，0.042mmol)和DIPEA(23μL，0.13mmol)，在20℃搅拌反应混合物10分钟。加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1:1)(5.1mg，0.039mmol)，在20℃搅拌反应混合物18小时。反应混合物再用HATU(20mg，0.05mmol)，DIPEA(25μL，0.143mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1:1)(10mg，0.077mmol)处理两次，同时在20℃搅拌24小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化，在冻干之后提供标题化合物(1.9mg，2％)，是乳白色固体。δH(500MHz，CD3OD)9.25(s，1H)，8.90(s，1H)，8.84(d，J 5.3Hz，1H)，7.80(d，J 5.2Hz，1H)，7.51(d，J2.1Hz，1H)，6.95(d，J 2.1Hz，1H)，5.15(d，J 8.6Hz，1H)，4.60-4.54(m，2H)，4.52-4.46(m，2H)，4.39-4.29(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.75-1.69(m，1H)，1.54-1.45(m，1H)，1.40-1.35(m，1H)，1.32(d，J 7.2Hz，3H)，1.27-1.19(m，2H)，1.09-0.94(m，2H)，0.90(d，J 6.5Hz，3H)。uPLCMS(方法9)：[M+H]+m/z 564，RT 2.91分钟。
实施例190
Figure BDA0002585700340002291
3-乙基-N-[(S)-{4-氟-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]异噁唑-4-甲酰胺(反式异构体)
标题化合物(25mg，47％)，白色固体，制备自中间体246(40mg，0.11mmol)和3-乙基异噁唑-4-羧酸(19mg，0.14mmol)，按照程序A进行，用DCM(2mL)作溶剂。δH(500MHz，DMSO-d6)12.70(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.82(d，J 6.9Hz，1H)，7.27(br s，1H)，7.04(dd，J 8.0，6.8Hz，1H)，5.01(t，J 8.5Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.21(t，J 7.0Hz，2H)，2.81(qd，J 7.5，3.6Hz，2H)，2.25(t，J 8.1Hz，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.93-1.84(m，3H)，1.70(d，J 12.4Hz，1H)，1.62(d，J 12.8Hz，1H)，1.41-1.22(m，2H)，1.14(t，J 7.5Hz，3H)，1.12-0.99(m，2H)，0.95-0.78(m，5H)。uPLCMS(方法9)：[M+H]+m/z 482，RT 3.03分钟。
实施例191&192
Figure BDA0002585700340002301
3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)-氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2,5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(反式异构体)(实施例191)
3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)-氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式异构体)(实施例192)
向中间体249(553mg，0.9mmol)的EtOH(20mL)溶液加入10％Pd/C(20mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物1周，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340002302
用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。物质再溶于EtOH(20mL)，和加入10％Pd/C(20mg)。反应混合物再次在氢气氛下搅拌2天，然后过滤通过
Figure BDA0002585700340002304
Figure BDA0002585700340002303
用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。粗制物质通过快速柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％梯度)洗脱。所得白色固体-30％O1-叔丁基O3-乙基4-(2-{(S)-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基](4-甲基环己基)甲基}-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(假定的还原吡咯烷部分的顺式异构体的1:1混合物)和70％未还原的不可分的中间体249-分散于EtOH(4mL)和用LiOH.H2O(10mg，0.40mmol)/水(1mL)处理。搅拌反应混合物2天，然后减压浓缩。分别未还原羧酸和还原羧酸的70:30混合物分散于DMF(4mL)和用DIPEA(0.36mL，2.10mmol)，随后HATU(195mg，0.50mmol)处理。在室温搅拌反应混合物10分钟，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(85.0mg，0.80mmol)。在室温搅拌反应混合物6小时，然后在DCM与水之间分配。分离有机层，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，产生实施例192(48mg，8％总共)和实施例193(假定的还原吡咯烷部分的顺式异构体的1:1混合物)(57mg，9％总共)，是白色固体。
实施例191：δH(400MHz，DMSO-d6)12.77(s，1H)，8.87(s，1H)，7.48(d，J 2.0Hz，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.13(t，J 7.4Hz，1H)，7.04(d，J 2.1Hz，1H)，5.02(t，J 8.6Hz，1H)，4.53(t，J 4.3Hz，2H)，4.48-4.35(m，4H)，4.31-4.15(m，2H)，4.07-3.88(m，2H)，2.06(d，J12.1Hz，1H)，1.90(d，J 12.7Hz，1H)，1.70(d，J 12.7Hz，1H)，1.61(d，J 13.1Hz，1H)，1.44(d，J 3.3Hz，9H)，1.37-1.22(m，5H)，1.05(dtd，J 24.5，12.2，3.3Hz，2H)，0.95-0.78(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 670，RT 2.22分钟。
实施例192：δH(400MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)，8.83(s，1H)，7.47(d，J 2.0Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.17(t，J 7.4Hz，1H)，7.03(t，J 1.8Hz，1H)，4.99(t，J 8.5Hz，1H)，4.63(q，J 12.2Hz，1H)，4.44(q，J 7.1Hz，2H)，4.30-4.03(m，3H)，3.93-3.80(m，2H)，3.75(t，J8.9Hz，2H)，3.38(d，J 8.7Hz，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.89(d，J12.6Hz，1H)，1.70(d，J12.7Hz，1H)，1.60(d，J 12.6Hz，1H)，1.41(d，J 11.2Hz，9H)，1.35-1.20(m，5H)，1.13-0.97(m，2H)，0.94-0.76(m，5H)。LCMS(方法6)：[M+H]+m/z 672，RT 2.18分钟。
实施例193
Figure BDA0002585700340002321
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-乙基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
将实施例192(53mg，0.10mmol)溶于DCM(1mL，15.6mmol)，加入4M HCl/1,4-二噁烷(0.1mL，0.40mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，然后快速通过SCX柱，用7N NH3的MeOH溶液洗脱，提供标题化合物(吡咯烷部分的顺式异构体的1:1混合物)(45mg，定量)，是米白色固体。δH(400MHz，CD3OD)7.50(d，J 2.1Hz，1H)，7.37(d，J 8.4Hz，1H)，7.26(dd，J 8.4，6.4Hz，1H)，6.92(q，J 2.0，1.5Hz，1H)，5.07(dd，J 8.7，2.6Hz，1H)，4.55-4.38(m，3H)，4.32-4.12(m，2H)，3.84(q，J 8.8Hz，1H)，3.70-3.58(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.39-3.23(m，2H)，3.19(dd，J 8.6，6.6Hz，1H)，3.08(t，J 10.5Hz，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.69(d，J 13.0Hz，1H)，1.44-1.30(m，5H)，1.26-1.13(m，2H)，1.06-0.86(m，5H)。LCMS(方法5)：[M+H]+m/z 572，RT 1.14分钟。
实施例194&195
Figure BDA0002585700340002322
N-[(S)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-4-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
(实施例194)
N-[(S)-{6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(反式异构体)
(实施例195)
在氮下向中间体250(异构体混合物，140mg，0.30mmol)加入二(频哪醇基)二硼(92mg，0.36mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(13mg，0.016mmol)，乙酸钾(90mg，0.92mmol)和1,4-二噁烷(3mL)。将混合物脱气和置于氮下，然后在100℃搅拌加热18小时。加入(3-溴吡啶-4-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(75％纯度，132mg，0.35mmol)和饱和碳酸钠水溶液(1mL)。混合物在100℃加热过夜，然后在EtOAc与盐水之间分配，干燥(硫酸钠)和减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，0-100％EtOAc/异己烷)提供标题化合物(1:1混合物)(5.0mg，5.7％)，是白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)9.06(dd，J 24.9，8.2Hz，1H)，8.78-8.65(m，2H)，7.64(d，J 4.9Hz，1H)，7.53(dd，J 8.4，4.0Hz，1H)，7.45(dd，J 2.2，1.1Hz，1H)，7.24(ddd，J 18.7，8.2，6.9Hz，1H)，7.08(t，J 2.2Hz，1H)，5.11(t，J 9.1Hz，1H)，4.41(dq，J25.0，12.7，12.1Hz，4H)，4.03(3s，4.5H，3-NMe)，3.96(s，1.5H，1-NMe)，2.33-2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.75(m，1H)，1.62(m，1H)，1.47-0.69(m，9H)。LCMS(pH 10)：[M+H]+580.4，RT1.90和1.93分钟(97％纯度，～1:1)。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002585700330000011
其中
A代表C-R1或N；
B代表C-R2或N；
D代表C-R3或N；
E代表C-R4或N；
R0代表氢或C1-6烷基；
R1、R2、R3和R4独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa，-SRa，-SORa，-SO2Ra，-NRbRc，-NRcCORd，-NRcCO2Rd，-NHCONRbRc，-NRcSO2Re，-NHSO2NRbRc，-N＝S(O)RbRc，-CORd，-CO2Rd，-CONRbRc，-CON(ORa)Rb，-SO2NRbRc或-S(O)(NRc)Ra；或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂-环烯基，C4-9杂二环烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
R5代表氢；或R5代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，C4-9环烯基，C4-12二环烷基，C5-9螺环烷基，C5-9螺环烷基(C1-6)烷基，C8-11三环烷基，C8-11三环烷基(C1-6)烷基，C7-13二螺环烷基，C7-13二螺环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
R6代表-OR6a或-NR6bR6c；或R6代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
R6a代表C1-6烷基；或R6a代表C3-9环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代；
R6b代表氢或C1-6烷基；
R6c代表氢或C1-6烷基；
Ra代表三氟甲基；或Ra代表C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基，C3-9环烷基，C3-9环烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；或者
Rb和Rc，与它们均连接至的氮原子一起，代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或Rd代表C1-6烷基，C3-9环烷基，芳基，C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；和
Re代表C1-6烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
2.权利要求1所要求保护的化合物，由式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)或(I-6)代表，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002585700330000031
其中R0，R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中R1代表氢，卤素，氰基或-ORa，其中Ra如权利要求1中所定义。
4.前述权利要求中任一项所要求保护的化合物，其中R3代表氢，卤素或-NRbRc，其中Rb和Rc如权利要求1中所定义；或R3代表C1-6烷基，芳基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
5.前述权利要求中任一项所要求保护的化合物，其中R4代表氢，卤素或-ORa，其中Ra如权利要求1中所定义。
6.前述权利要求中任一项所要求保护的化合物，其中R6代表-OR6a，其中R6a如权利要求1中所定义；或R6代表C1-6烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自C1-6烷基，四氢吡喃基和二(C1-6)烷基-亚砜亚胺基。
7.权利要求1所要求保护的化合物，由式(IIA)代表，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002585700330000041
其中
R16代表甲基或乙基；和
D，E，R2和R5如权利要求1中所定义。
8.权利要求1所要求保护的化合物，由式(IIB)代表，或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002585700330000051
其中
R26代表甲基或乙基；和
D，E，R2和R5如权利要求1中所定义。
9.前述权利要求中任一项所要求保护的化合物，其中R2代表氢，氰基，-ORa，-SORa，-NRbRc，-NRcCORd或-N＝S(O)RbRc，其中Ra，Rb，Rc和Rd如权利要求1中所定义；或R2代表C1-6烷基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环烯基，杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中任一个可以任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，氧杂环丁烷基，噁二唑基，(C1-6)烷基噁二唑基，羟基，氧代，(C1-6)烷基(亚氨基)亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C2-6烷基羰基，羟基(C1-6)烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基-氨基羰基，氯(C1-6)烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基-羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基和(C1-6)烷基吡唑基羰基。
10.前述权利要求中任一项所要求保护的化合物，其中R5代表C3-9环烷基，C4-12二环烷基，C5-9螺环烷基或C7-13二螺-环烷基，所述基团中任一个可以任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，苯基，羟基，C1-6烷氧基和氨基羰基。
11.权利要求1所要求保护的化合物，如本文实施例中任一个所具体公开。
12.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗当中。
13.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。
14.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫障碍。
15.药物组合物，包含如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
16.权利要求15中所要求保护的药物组合物，还包含额外的药学活性成分。
17.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍。
18.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎性或自身免疫障碍。
19.治疗和/或预防指示给予IL-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
20.治疗和/或预防炎性或自身免疫障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113260418A (zh) * 2018-12-11 2021-08-13 Ucb生物制药有限责任公司 作为il-17调节剂的官能化胺衍生物
CN114026084A (zh) * 2019-06-26 2022-02-08 Ucb生物制药有限责任公司 用作il-17调节剂的稠合咪唑衍生物
CN114349691A (zh) * 2022-01-25 2022-04-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法
CN115884810A (zh) * 2020-04-30 2023-03-31 詹森药业有限公司 作为il-17调节剂的咪唑并哒嗪
WO2023078319A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 海思科医药集团股份有限公司 一种可抑制il-17a的杂环化合物及其用途
WO2023143496A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201820165D0 (en) 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
SG11202106444WA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Leo Pharma As Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17
US20220162191A1 (en) 2019-03-08 2022-05-26 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
GB201909194D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201909190D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN112341450B (zh) * 2019-08-09 2022-05-17 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341451B (zh) * 2019-08-09 2022-06-17 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112824399B (zh) * 2019-11-20 2022-04-12 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2021098844A1 (zh) * 2019-11-20 2021-05-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2021170631A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 UCB Biopharma SRL Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
WO2021170627A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 UCB Biopharma SRL Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
WO2021204800A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 UCB Biopharma SRL Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
CA3179686A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 UCB Biopharma SRL Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
WO2021220183A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrimidines as modulators of il-17
CN116209664A (zh) 2020-06-12 2023-06-02 利奥制药有限公司 Il-17的小分子调节剂
US20230227435A1 (en) 2020-06-18 2023-07-20 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255085A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255086A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
CN113880767B (zh) * 2020-07-04 2023-10-13 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
EP3943495A1 (en) 2020-07-24 2022-01-26 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2022096412A1 (en) 2020-11-09 2022-05-12 UCB Biopharma SRL Dicyclopropylmethyl derivatives as il-17 modulators
WO2022096411A1 (en) 2020-11-09 2022-05-12 UCB Biopharma SRL Dicyclopropylmethyl derivatives as il-17 modulators
JP2023552864A (ja) 2020-12-14 2023-12-19 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｉｌ－１７モジュレータとしてのイミダゾピリダジン誘導体
AR126255A1 (es) 2021-07-01 2023-10-04 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazotriazina como moduladores de il-17
WO2023025783A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2023049888A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazoles as modulators of il-17
CA3233622A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole and azabenzimidazole il-17 inhibitor compounds
WO2023111181A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2023166172A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2024089227A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted pyrazine-carboxamide derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056784A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2013116682A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating il-17
WO2013114250A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
WO2014181287A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
CN107108552A (zh) * 2014-08-05 2017-08-29 百时美施贵宝公司 杂环激酶抑制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948779A (en) * 1997-12-12 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes
AU2009204441B2 (en) 2008-01-09 2015-03-05 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapeutic compositions for treatment of ocular inflammatory disorders
WO2012166891A2 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Algynomics Inc. Mu-opioid receptor binding compounds
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014066726A2 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Ensemble Therapeutics Corporation Compounds for modulating il-17
EP3019196B1 (en) * 2013-07-09 2018-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis c virus inhibitors
GB201709456D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056784A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2013116682A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating il-17
WO2013114250A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
WO2014181287A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
CN107108552A (zh) * 2014-08-05 2017-08-29 百时美施贵宝公司 杂环激酶抑制剂

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113260418A (zh) * 2018-12-11 2021-08-13 Ucb生物制药有限责任公司 作为il-17调节剂的官能化胺衍生物
CN114026084A (zh) * 2019-06-26 2022-02-08 Ucb生物制药有限责任公司 用作il-17调节剂的稠合咪唑衍生物
CN115884810A (zh) * 2020-04-30 2023-03-31 詹森药业有限公司 作为il-17调节剂的咪唑并哒嗪
WO2023078319A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 海思科医药集团股份有限公司 一种可抑制il-17a的杂环化合物及其用途
CN114349691A (zh) * 2022-01-25 2022-04-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法
WO2023143496A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法

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Publication number Publication date
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