WO2023143496A1 - 咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法 - Google Patents

咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法。本发明属于药物化学领域。更具体而言，本发明涉及可用于合成咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的新合成方法，还涉及一些新的中间体化合物。

Description

咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法 技术领域
本发明属于药物化学领域。更具体而言，本发明涉及可用于合成咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的新合成方法，还涉及一些新的中间体化合物。
背景技术
式(1-i)和式(1-ii)的化合物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种药用物质，例如，可用于制备WO2016/045591A1中所公开的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病或癌症的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物。
式(1-i)和式(1-ii)的化合物的合成已有相关报道。例如，这类医药中间体可以根据专利申请WO2016/045591A1的合成路线I(Scheme I)和合成路线II(Scheme II)中描绘的多条合成路线进行合成。
WO2016/045591A1的合成路线I如图1所示，在该合成路线中，终产物咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的制备包括十几个步骤，其中，式(i-8)的中间体的制备就包括多达7个步骤：
步骤1：式i-1的化合物与N,O-二甲基羟胺反应，得到式i-2的酰胺化合物。
步骤2：式i-2的化合物与M-H反应，得到式i-3的化合物。
步骤3：式i-3的化合物与式ArB(OH)2的化合物在适当的钯试剂催化下，通过Suzuki偶联反应得到式i-4的化合物。钯催化的碳-碳偶联反应在合适的条件下进行：在合适的极性溶剂中例如DMF、ACN、THF或DMSO等，在合适的碱中例如TEA、DIPEA、Cs2CO3、KOAc等，使用催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3等。
步骤4-步骤6：式i-4的化合物在适当的条件下与格氏试剂(烷基卤化镁)反应，生成式i-5的化合物。式i-5的化合物与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，然后在适当的还原剂存在下还原，得到式i-7的化合物。
或者，步骤4-步骤6如下进行：式i-4的化合物在适当的还原剂存在下还原， 得到化合物i-5’。化合物i-5’与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，然后在适当的条件下与格氏试剂(烷基卤化镁)反应，生成式i-7的化合物。
步骤7：式i-7的化合物脱除保护基，得到式i-8的化合物。
WO2016/045591A1的实施例1公开了更具体的合成操作。
由此可见，WO2016/045591A1中所公开的合成路线包括很多个反应步骤，总收率低，反应条件苛刻，并且多个步骤涉及色谱柱分离操作。由于冗长繁琐，该合成路线不利于工业化大规模生产。
此外，WO2016/045591A1中所公开的合成路线均以3,6-二氯哒嗪-4-羧酸为起始原料，该原料不易获得并且价格昂贵，每公斤的市售价格高达约1.7万元人民币。这导致咪唑并[1,2-b]哒嗪类新化合物的生产成本高昂。
因此，需要新的合成方法来改善现有技术的上述缺陷。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及制备式(1-i)和式(1-ii)的化合物的方法，
其中，
R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基；
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；优选地，Ar是芳基；更优选地，Ar是苯基，
如图2A和图2B所示，所述方法包括4个步骤：
(i)使式(2)的化合物
其中，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰氧基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯；
分别与式(3-i)或式(3-ii)的化合物发生亲核取代反应，引入手性胺，
其中，R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基，且R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基，
得到式(4-i)或式(4-ii)的化合物，
其中，X1、X2、R1和R2如上文所定义；
(ii)使式(4-i)或式(4-ii)的化合物分别与胺R3NH2发生Buchwald反应，得到式(5-i)或式(5-ii)的化合物，
其中，X1、R1和R2如上文所定义；且R3是氨基保护基；优选地，R3是选自以下的氨基保护基：C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基、Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、 Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)；更优选地，R3是C1-6烷酰基；进一步优选地，R3是特戊酰基；
(iii)使式(5-i)或式(5-ii)的化合物分别与ArB(OH)2进行Suzuki偶联反应，在哒嗪环上引入Ar基团，得到式(6-i)或式(6-ii)的化合物，
其中，R1、R2和R3如上文所定义，且Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；优选地，Ar是芳基；更优选地，Ar是苯基；
(iv)将式(6-i)或式(6-ii)的化合物脱保护，以除去氨基保护基R3，分别得到式(1-i)和式(1-ii)的化合物，
其中，R1、R2和Ar如上文所定义。
与WO2016/045591A1中制备中间体(i-8)的方法相比，本发明的方法具有多种优势。第一，本发明的方法包括更少的步骤，操作明显简化，合成步骤减少，总收率也大幅度提高。第二，本发明的方法具有特定的合成顺序，是一种手性合成方法，能直接制得所需的立体异构体，无需通过柱层析进行分离纯化，非常适合大规模的工业化生产。第三，本发明的方法中作为起始原料使用的其中X1和X2是卤素的式(2)的化合物价格非常便宜，每公斤的市售价格仅为几百元人民币。与WO2016/045591A1中所使用的起始原料3,6-二氯哒嗪-4-羧酸相比，成本降低了约二三十倍。
在第一个方面的一个优选的实施方案中，本发明涉及上述制备式(1-i)和式(1-ii)的化合物的方法，其中，
R1是C1-6烷基；
R2是C3-6烷基；
R3是C1-6烷酰基；
Ar是芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素。
在第一个方面的一个更优选的实施方案中，本发明涉及上述制备式(1-i)和式(1-ii)的化合物的方法，其中，
R1是甲基；
R2是叔丁基；
R3是特戊酰基；
Ar是苯基；
X1和X2均是氯。
在第一个方面的实施方案中，步骤(i)中所述的式(2)的化合物可以商购获得。步骤(i)中所述的式(3-i)或式(3-ii)的化合物可以按照本发明所公开的方法制得。例如，式(3-i)或式(3-ii)的化合物可以通过使乙醛与可商购获得的式(7-i)或式(7-ii)的化合物在酸性催化剂和脱水剂存在下在溶剂中进行亲核取代反应来获得，
其中，R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基，
所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸吡啶鎓盐、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、氯化氢、硫酸、磷酸中的一种或多种；优选地，所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸中的一种或多种；更优选地，所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、甲烷磺酸中的一种或多种；
所述脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸铜、分子筛、硫酸钙、硅胶、无水氯化钙、氧化铝、蒙脱石干燥剂中的一种或多种；优选地，所述脱 水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸铜、分子筛、硫酸钙、硅胶、无水氯化钙中的一种或多种；更优选地，所述脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸铜、分子筛、硫酸钙、硅胶中的一种或多种；
所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙苯、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、甲基环己烷中的一种或多种。
在第一个方面的实施方案中，步骤(i)中所述的式(2)的化合物与式(3-i)或式(3-ii)的化合物的亲核取代反应可以本领域已知的常规条件下进行。例如，该反应可以在碱存在下进行。所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基胺基锂中的一种或多种。该反应在溶剂中进行，所述溶剂可以选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙苯、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、甲基环己烷中的一种或多种。该反应可以在-140℃～-40℃的温度下进行，优选在-120℃至-60℃的温度下进行。例如，在-120℃～-70℃、-120℃～-80℃、-120℃～-90℃、-120℃～-100℃、-120℃～-110℃、-110℃～-70℃、-110℃～-80℃、-110℃～-90℃、-110℃～-100℃、-100℃～-70℃、-100℃～-80℃或-100℃～-90℃的温度下进行，又例如，在-120℃～-110℃、-110℃～-100℃、-100℃～-90℃或-90℃～-80℃的温度下进行，又例如，在-120℃～-115℃、-115℃～-110℃、-110℃～-105℃、-105℃～-100℃、-100℃～-95℃、-95℃～-90℃-、90℃～-85℃、-85℃～-80℃、-60℃～-70℃的温度下进行。
在步骤(i)中，如果步骤(i)的亲核取代反应在碱存在下进行，可以先将所述式(2)的化合物与式(3-i)或式(3-ii)的化合物混合于反应溶剂中并降低至反应所需温度，然后再加入所述碱进行亲核取代反应。或者，也可以先将所述碱于反应溶剂中降低至反应所需温度，然后再加入式(2)的化合物以及式(3-i)或式(3-ii)的化合物进行亲核取代反应。或者，也可以先将反应溶剂降低至反应所需温度，然后再依次加入所述碱、式(2)的化合物以及式(3-i)或式(3-ii)的化合物进行亲核取代反应。或者，也可以先将反应溶剂降低至反应所需温度，然后再依次加入式(2)的化合物、式(3-i)或式(3-ii)的化合物、以及所述碱进行亲核取代反应。
在第一个方面的实施方案中，步骤(ii)中所述的Buchwald反应可以在本领域已知的常规条件下进行。例如，该反应可以在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下进行。所述催化剂可以选自醋酸钯、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种；所述催化剂配体可以选自Xantphos、dppf、BINAP和XPhos 中的一种或多种；所述碱可以选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
所述Buchwald反应可以在适合的溶剂中进行。所述溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
所述Buchwald反应可以在40℃-140℃的温度下进行，优选在80℃-120℃的温度下进行。例如，在90℃-120℃、100℃-120℃、110℃-120℃、80℃-110℃、90℃-110℃、90-105℃、100℃-110℃、80℃-100℃、90℃-100℃或80℃-90℃的温度下进行，又如在80℃-90℃、90℃-100℃、100℃-110℃或110℃-120℃的温度下进行。
如果步骤(ii)的Buchwald反应在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下进行，可以先将所述式(4-i)或式(4-ii)的化合物、胺R3NH2以及碱混合于所述反应溶剂中，然后再在惰性气体保护下，加入所述催化剂及任选的催化剂配体，升温至反应所需温度以进行Buchwald反应。或者，也可以在惰性气体保护下，将所述催化剂及任选的催化剂配体加入所述反应溶剂中，再加入所述式(4-i)或式(4-ii)的化合物、胺R3NH2以及碱，升温至反应所需温度以进行Buchwald反应。
步骤(ii)的产物可以不进行分离，而将反应体系直接用于步骤(iii)。
在第一个方面的实施方案中，步骤(iii)中所述的Suzuki偶联反应可以在本领域已知的常规条件下进行。例如，所述Suzuki偶联反应可以在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下进行，所述催化剂可以选自Pd2(dba)3、醋酸钯、Pd(PPh3)4和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，所述催化剂配体可以选自dppf、BINAP和XPhos中的一种或多种，所述碱可以选自选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、磷酸氢二钠中一种或多种。
可用于所述Suzuki偶联反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、水、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
所述Suzuki偶联反应可以在40℃-140℃的温度下进行，优选在70℃-120℃的温度下进行。例如，在80℃-120℃、90℃-120℃、100℃-120℃、110℃-120℃、80℃-110℃、90℃-110℃、100℃-110℃、80-105℃、80℃-100℃、90℃-100℃、80℃-90℃、70℃-90℃或70℃-80℃的温度下进行，又如在70℃-80℃、80℃-90℃、90℃-100℃、100℃-110℃或110℃-120℃的温度下进行。
在步骤(iii)中，如果所述Suzuki偶联反应在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下进行，可以先将所述式(5-i)或式(5-ii)的化合物、ArB(OH)2以及碱混合于 所述反应溶剂中，然后再在惰性气体保护下，加入所述催化剂和任选的催化剂配体，升温至反应所需温度以进行Suzuki偶联反应。或者，也可以在惰性气体保护下，将所述催化剂和任选的催化剂配体加入所述反应溶剂中，再加入所述式(5-i)或式(5-ii)的化合物、ArB(OH)2以及碱，升温至反应所需温度以进行Suzuki偶联反应。
在第一个方面的实施方案中，步骤(iv)中所述的脱保护可以在本领域已知的用于除去氨基保护基的常规条件下进行。例如，所述脱保护可以通过在碱存在下水解来进行。所述碱可以选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯中的一种或多种，更优选所述碱是氢氧化钠。用于该水解的溶剂可以选自水、C1-6烷基醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈中的一种或多种，优选选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丁醇、乙腈中的一种或多种。
所述水解反应可以在30℃-110℃的温度下进行，优选在30℃-60℃的温度下进行。例如，在30℃-110℃、40℃-110℃、50℃-110℃、60℃-110℃、70℃-110℃、80℃-110℃、90℃-110℃、100℃-110℃、30℃-100℃、40℃-100℃、50℃-100℃、60℃-100℃、70℃-100℃、80℃-100℃、90℃-100℃、30℃-90℃、40℃-90℃、50℃-90℃、60℃-90℃、70℃-90℃、80℃-90℃、30℃-80℃、40℃-80℃、50℃-80℃、60℃-80℃或70℃-80℃的温度下进行，又如，在30℃-40℃、40℃-50℃、45℃-55℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃、80℃-90℃、90℃-100℃或100℃-110℃的温度下进行。
在第二个方面，本发明涉及式(4-i)或式(4-ii)的化合物，
其中，
X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三卤代甲氧基、三卤代乙氧基、对甲苯磺酰基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素； 更优选地，X1和X2均是氯；
R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基。
在第二个方面的一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，
X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；
R1是C1-6烷基；
R2是C3-6烷基。
在第二个方面的一个更优选的实施方案中，本发明涉及上述式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，
X1和X2均是氯；
R1是甲基；
R2是叔丁基。
在第三个方面，本发明涉及式(5-i)或式(5-ii)的化合物，
其中，
X1选自卤素、三卤代甲氧基、三卤代乙氧基、对甲苯磺酰基；优选地，X1选自卤素；更优选地，X1是氯；
R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基；
R3是氨基保护基；优选地，R3是选自以下的氨基保护基：C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基、Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz (苄氧羰基)；更优选地，R3是C1-6烷酰基；进一步优选地，R3是特戊酰基。
在第三个方面的一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，
X1选自卤素；
R1是C1-6烷基；
R2是C3-6烷基；
R3是C1-6烷酰基。
在第三个方面的一个更优选的实施方案中，本发明涉及上述式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，
X1是氯；
R1是甲基；
R2是叔丁基；
R3是特戊酰基。
在第四个方面，本发明涉及第二个方面所述的式(4-i)或第三个方面所述的式(5-i)的化合物用于制备式(1-i)的化合物的用途。
在第五个方面，本发明涉及第二个方面所述的式(4-ii)或第三个方面所述的式(5-ii)的化合物用于制备式(1-ii)的化合物的用途。
具体实施方案
实施方案1.制备式(1-i)和式(1-ii)的化合物的方法，

其中，
R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基；
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6 烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；优选地，Ar是芳基；更优选地，Ar是苯基，
所述方法包括如下步骤：
(iv)将式(6-i)或式(6-ii)的化合物脱保护，以除去氨基保护基R3，

其中，R1、R2和Ar如上文所定义，R3是氨基保护基；优选地，R3是选自以下
的氨基保护基：C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基、Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)；更优选地，R3是C1-6烷酰基；进一步优选地，R3是特戊酰基，
分别得到式(1-i)和式(1-ii)的化合物；
任选地，上述方法在步骤(iv)之前进一步包括步骤(iii)：
(iii)使式(5-i)或式(5-ii)的化合物分别与ArB(OH)2进行Suzuki偶联反应，在哒嗪环上引入Ar基团，

其中，R1、R2、R3和Ar如上文所定义，X1选自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰基、
对甲苯磺酰氧基；优选地，X1选自卤素；更优选地，X1是氯，
得到步骤(iv)中的式(6-i)或式(6-ii)的化合物；
任选地，上述方法在步骤(iii)之前进一步包括步骤(ii)：
(ii)使式(4-i)或式(4-ii)的化合物分别与胺R3NH2发生Buchwald反应，

其中，R1、R2和R3如上文所定义，且X1和X2可以相同或不同，各自独立地选
自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰氧基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯，
得到步骤(iii)中的式(5-i)或式(5-ii)的化合物；
任选地，上述方法在步骤(ii)之前进一步包括步骤(i)：
(i)使式(2)的化合物

其中，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰
基、对甲苯磺酰氧基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯；
分别与式(3-i)或式(3-ii)的化合物发生亲核取代反应，引入手性胺，

其中，R1和R2如上文所定义，
得到步骤(ii)中的式(4-i)或式(4-ii)的化合物。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中，R2是C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基。
实施方案3.根据实施方案2所述的方法，其中，R2是C3-6烷基。
实施方案4.根据实施方案3所述的方法，其中，R2是叔丁基。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中，R1是C1-6烷基。
实施方案6.根据实施方案5所述的方法，其中R1是甲基。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中，R3是C1-6烷 酰基。
实施方案8.根据实施方案7所述的方法，其中，R3是特戊酰基。
实施方案9.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中，Ar是芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
实施方案10.根据实施方案9所述的方法，其中，Ar是苯基。
实施方案11.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素。
实施方案12.根据实施方案11所述的方法，其中，X1和X2均是氯。
实施方案13.根据实施方案1所述的方法，其中，
R1是C1-6烷基；
R2是C3-6烷基；
R3是C1-6烷酰基；
Ar是芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素。
实施方案14.根据实施方案13所述的方法，其中，
R1是甲基；
R2是叔丁基；
R3是特戊酰基；
Ar是苯基；
X1和X2均是氯。
实施方案15.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中步骤(i)中所述的式(3-i)或式(3-ii)的化合物是通过使乙醛与式(7-i)或式(7-ii)的化合物在酸性催化剂和脱水剂存在下在溶剂中进行亲核取代反应获得的，

其中，R2分别如实施方案1至14中任一项所定义，
所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸吡啶鎓盐、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、氯化氢、硫酸、磷酸中的一种或多种，
所述脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸铜、分子筛、硫酸钙、硅胶、无水氯化钙、氧化铝、蒙脱石干燥剂中的一种或多种，
所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙苯、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、甲基环己烷中的一种或多种。
实施方案16.根据实施方案1至15中任一项所述的方法，其中，步骤(iv)中所述的脱保护通过在碱存在下、在溶剂中水解来实现，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸氢二钠中的一种或多种，所述溶剂选自水、C1-6烷基醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈中的一种或多种。
实施方案17.根据实施方案1至16中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)中所述的Suzuki偶联反应在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行，所述催化剂选自Pd2(dba)3、醋酸钯、Pd(PPh3)4和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，所述催化剂配体选自dppf、BINAP和XPhos中的一种或多种，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
实施方案18.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中所述的Buchwald反应在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行，所述催化剂选自醋酸钯、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，所述催化剂配体选自Xantphos、dppf、BINAP和XPhos中的一种或多种，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
实施方案19.根据实施方案1至18中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的亲核取代反应在碱存在下、在溶剂中于-140℃～-40℃的温度下进行，所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基 胺基锂、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基胺基锂中的一种或多种，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
实施方案20.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中，不分离步骤(ii)的产物，将步骤(ii)的反应物直接用于步骤(iii)。
实施方案21.式(4-i)或式(4-ii)的化合物，

其中，
X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三卤代甲氧基、三卤代乙氧基、对甲苯磺酰基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯；
R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基。
实施方案22.根据实施方案21所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素。
实施方案23.根据实施方案22所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，X1和X2均是氯。
实施方案24.根据实施方案21至23中任一项所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，R1是C1-6烷基。
实施方案25.根据实施方案24所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，R1是甲基。
实施方案26.根据实施方案21至25中任一项所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基。
实施方案27.根据实施方案26所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，R2是C3-6烷基。
实施方案28.根据实施方案27所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，R2 是叔丁基。
实施方案29.根据实施方案21所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，
X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；
R1是C1-6烷基；
R2是C3-6烷基。
实施方案30.根据实施方案29所述的式(4-i)或式(4-ii)的化合物，其中，
X1和X2均是氯；
R1是甲基；
R2是叔丁基。
实施方案31.式(5-i)或式(5-ii)的化合物，

其中，
X1选自卤素、三卤代甲氧基、三卤代乙氧基、对甲苯磺酰基；优选地，X1选自卤素；更优选地，X1是氯；
R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基，
R3是氨基保护基；优选地，R3是选自以下的氨基保护基：C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基；更优选地，R3是C1-6烷酰基；进一步优选地，R3是特戊酰基。
实施方案32.根据实施方案31所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，X1选自卤素。
实施方案33.根据实施方案32所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，X1是氯。
实施方案34.根据实施方案31至33中任一项所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R1是C1-6烷基。
实施方案35.根据实施方案34所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R1是甲基。
实施方案36.根据实施方案31至35中任一项所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基。
实施方案37.根据实施方案36所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R2是C3-6烷基。
实施方案38.根据实施方案37所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R2是叔丁基。
实施方案39.根据实施方案31至38中任一项所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R3是选自以下的氨基保护基C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基。
实施方案40.根据实施方案39所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R3是C1-6烷酰基。
实施方案41.根据实施方案40所述的所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，R3是特戊酰基。
实施方案42.根据实施方案31所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，
X1选自卤素；
R1是C1-6烷基；
R2是C3-6烷基；
R3是C1-6烷酰基。
实施方案43.根据实施方案42所述的式(5-i)或式(5-ii)的化合物，其中，
X1是氯；
R1是甲基；
R2是叔丁基；
R3是特戊酰基。
实施方案44.实施方案21至30中任一项所定义的式(4-i)的化合物或实施方案31至43中任一项所定义的式(5-i)的化合物用于制备实施方案1至20中任一项所定义的式(1-i)的化合物的用途。
实施方案45.实施方案21至30中任一项所定义的式(4-ii)或实施方案31至43中任一项所定义的式(5-ii)的化合物用于制备实施方案1至20中任一项所述的式(1-ii)的化合物的用途。
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子、例如具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链的饱和的一价烃基。所述C1-6烷基优选是C1-4烷基或C3-6烷基，即，具有1至4个碳原子或具有3至6个碳原子的直链或支链的饱和的一价烃基。C1-6烷基的实例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基，包括-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(C2H5)CH2CH3、-CH2CH(C2H5)CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH2CH3等。
本文所用的术语“C2-6烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个、特别是1个或2个碳碳双键(C＝C)的、含有2-6个碳原子的直链或支链的不饱和的一价烃基。所述C2-6烯基优选是C2-4烯基，即，含有1个或2个、优选1个碳碳双键(C＝C)的具有2至4个碳原子的直链或支链的不饱和的一价烃基。C2-6烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文所用的术语“C2-6炔基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2-6个碳原子的直链或支链的不饱和的一价烃基。所述C2-6炔基优选是C2-4炔基，即，含有1个或2个、优选1个碳碳三键(C≡C)的具有2至4个碳原子的直链或支链的不饱和的一价烃基。C2-6炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
本文所用的术语“C1-6卤代烷基”是指其中一个或多个、例如1、2、3、4或5个、特别是1、2或3个氢原子被卤素取代的本文所述的C1-6烷基。所述C1-6卤代烷基优选是C1-4卤代烷基，即，其中一个或多个、例如1、2、3、4或5个、特别是1、2或3个氢原子被卤素取代的本文所述的C1-4烷基。当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。C1-6卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氯和溴，更优选氯。
本文所用的术语“C1-6烷酰基”是指基团R-C(＝O)-，其中R是H或C1-5烷基。所述C1-6烷酰基优选是C1-4烷酰基，即，基团R-C(＝O)-，其中R是H或C1-3烷基。C1-6烷酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基等。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的、例如单环或二环的、含有6-14个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基和萘基。
本文所用的术语“芳基酰基”是指基团R’-C(＝O)-，其中R’是本文所定义的芳基。芳基酰基的实例包括、但不限于苯甲酰基、萘甲酰基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指：
具有5、6或7个环原子、优选具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、更优选1或2个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，其余环原子是碳原子；和
具有8-12个环原子、优选具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、优选2、3或4个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环。例如，二环杂芳基包括与5-6元环烯基环稠合的5-6元杂芳基环。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻。
杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、N-氧化吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或其N-氧化物；吡嗪基，例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；吡唑基，例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基；咪唑基，例如咪唑-2-基、咪唑-4-基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基，例如四唑-5-基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并间二氧杂环戊烯基，例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并噁唑基，例如苯并[d]噁唑基；咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
本文所用的术语“羟基”是指基团-OH。
本文所用的术语“巯基”是指基团-SH。
本文所用的术语“氨基保护基”也称为氮保护基，是指能可逆地封闭或保护氨 基和/或酰胺官能团以使反应在化合物的其它官能团上进行的基团。适合的氨基例如在以下著作的相关章节中有描述：J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",第4版,Wiley,New York 2007；"The Peptides"；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981和"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。所述氨基保护的实例包括但不限于C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基、Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和Cbz(苄氧羰基)等，优选C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、叔丁酰基、特戊酰基等)和苯甲酰基；更优选地特戊酰基。
氨基保护基团的除去可以方便地根据本领域中公知的方法进行，例如，可以通过水解来进行，例如通过在碱存在下水解来进行。所述碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯或磷酸氢二钠，优选氢氧化钠。
术语“任选的”是指该术语所定义的物质可以存在或不存在或者该术语所定义的事件可以发生或不发生。
本文未给出定义的术语具有本领域的常规含义。
在本文的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便没有具体描绘的氢原子。
在本文中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
具体实施方式
下述实施例是对本发明的举例说明，不应当被理解为以任何方式限制本发明的保护范围。所公开的数据(例如，量、温度等)力争保证其准确性，但是也会存在一些实验误差和偏移。除非另有说明，否则本发明中的份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有氢谱数据由Varian 400-MR测得。所有收率均为所得产物的经测定纯物质的实际含量后计算获得。除非另 有说明，否则实施例中所用的所有试剂均为商业渠道获得。
以下为本文和实施例中使用的缩写列表：
DCM           二氯甲烷
Et3N          三乙胺
EtOH          乙醇
HOAc          醋酸
MeOH          甲醇
ph            苯基
THF           四氢呋喃
LC-MS         液相色谱-质谱
Xantphos      4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
dppf          1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
BINAP         (±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘
Xphos         2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
Pd2(dba)3     三(二亚苄基丙酮)二钯
PdCl2(PPh3)2  双三苯基膦二氯化钯
Pd(dppf)Cl2   [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
Pd(PPh3)4     四(三苯基膦)钯
Piv           特戊酰基
LDA           二异丙基胺基锂
g             克
L             升
mL            毫升
mol           摩尔
h             小时
w/w           重量比
DMSO-d6       氘代二甲基亚砜
实施例1
(R)-N-((S)-1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在氮气保护下，在-60～-70℃，将二异丙基胺基锂(2.0M在四氢呋喃、正庚烷和乙苯中的溶液,390mL)加入到甲苯(900mL)中。加完后，控制内部温度不高于-60℃，将化合物3,6-二氯哒嗪(45g,0.3mol)和(R)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66.8g,0.45mmol)在甲苯(450mL)中的溶液滴加到之前制备好的二异丙基胺基锂的甲苯溶液中。反应完成后，将上述反应液加入0℃～10℃的饱和氯化铵水溶液(1L)中淬灭，静置，分层，将有机相用饱和氯化铵水溶液(300mL)洗涤，合并水相，用2-甲基四氢呋喃(100mL×2)萃取两次，合并有机相，减压浓缩，搅拌降温至0℃～5℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得到类白色固体40g，收率45％。
MS(m/z)＝296[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),5.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.63(t,J＝6.9Hz,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H).
实施例2
N-(5-((S)-1-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-6-氯哒嗪-3-基)三甲基乙酰胺的合成
方法1
在20℃～30℃下，向实施例1的产物(500g,1.688mol)和特戊酰胺(172g,1.700mol)在1,4-二氧六环(4000mL)中的溶液中，加入碳酸钾(350g,2.532mol)，向反应体系中通入氮气。加入Pd2(dba)3(46g,0.050mol)和Xantphos(97g,0.168mol)，将反应釜中的空气置换为氮气后，升温至100℃～110℃。反应完成后趁热过滤，将滤液减压浓缩。在室温下，加入乙酸乙酯(2.5L)，减压浓缩后再加入乙酸乙酯(6.5L)，加入活性炭(50g)脱色。过滤。滤液浓缩，加入2-甲基四氢呋喃(4L)，在30℃溶解成澄清溶液后，用水(1L×2)洗涤两次。将有机相浓缩至干，加入甲 基叔丁基醚(4L)打浆。过滤后得到的固体在45℃～50℃下减压干燥，得到目标产物，为棕色产品，473g，收率：60％。
LC-MS:361[M+H]+ .
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.54(d,J＝0.5Hz,1H),5.86–5.61(m,1H),4.62(t,J＝6.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(s,J＝11.2Hz,9H),1.13(s,9H).
方法2
向实施例1的产物(40g,135.04mmol)、特戊酰胺(14.34g,141.77mmol)溶解于1,4-二氧六环(400mL)中，向溶液中加入碳酸钾(28.0g,202.60mmol)，将反应釜中的空气用氮气置换三次后，加入Xantphos(7.81g,13.50mmol)、Pd2(dba)3(3.71g,4.05mmol)。再置换三次氮气，并在氮气保护下将反应体系升温至100℃。反应24小时后，降温至20℃，过滤，滤饼用1,4-二氧六环洗涤。将得到的滤液直接用于下一步反应。通过核磁分析，所得产物与方法1所得产物一致。通过定量HPLC外标法分析所得滤液，计算反应的收率为74.51％。
实施例3
N-(5-((S)-1-(((R)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-6-苯基哒嗪-3-基)三甲基乙酰胺的合成
向反应烧瓶中依次加入实施例2的方法1的产物(438.5g,930mmol)、苯硼酸(136g,1.12mol)、1,4-二氧六环(3.4L)、水(33.5g,1.86mol)以及碳酸钾(257g,1.86mol)。将烧瓶中的空气用氮气置换三次后，加入Pd(dppf)Cl2(68g,93mmol)，再次置换氮气三次后，将反应体系升温至100℃左右，反应16小时后停止加热，降温后过滤，滤饼用四氢呋喃(0.5L×3)洗涤三次，浓缩滤液，将残余物用甲基叔丁基醚(500mL)和乙酸乙酯(200mL)的混合物打浆，过滤浆液，滤饼用甲基叔丁基醚(500mL×3)洗三次，收集滤饼，并在50-60℃下，减压干燥，总共得到约314g产物,收率为71.4％。
LC-MS:403[M+H]+ .
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.52(d,J＝1.4Hz,1H),7.66–7.40(m,5H),5.54(d,J＝5.0Hz,1H),4.50(p,J＝6.6Hz,1H),1.36(d,J＝6.7Hz, 3H),1.29(s,9H),1.08(s,9H).
实施例4
(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向反应釜中依次加入乙醇(246kg)、水(42kg)、实施例3的产物(33.5kg)和7.3％w/w氢氧化钠水溶液(44.7kg)，将反应体系升温至45-55℃。反应完成后，加入水并浓缩去除大部分乙醇。随后再加入水打浆，过滤浆液，得到固体，在低于50℃的温度下烘干，得到目标产物23.6kg，收率89.8％。
通过用二氯甲烷和正庚烷(3:3.5v/v)的混合物结晶将其纯化，取纯化后的该产品100mg，再用乙酸乙酯(2mL)结单晶。X光单晶衍射实验表明结构与目标结构一致，单晶结构如图3所示。单晶衍射的条件如下：
单晶X射线衍射仪：Bruker SMART APEX-II
测试条件：按照《中国药典》2020版四部通则0451第一法测定，CuKα辐射，扫描。
结构解析：
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：α＝γ＝90.00°,β＝95.903(1)°；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0355，wR2＝0.0982，S＝1.051。最终确定不对称单位的化学计量式为C16H22N4OS，计算分子量为318.44，计算晶体密度为1.172g/cm3。
结果表明：晶态下分子排列属于第一类空间群，样品具有旋光活性，Flack系数0.081(16)可确定晶体中化合物的绝对构型如本实施例中所示，其立体结构椭球图见图3。
实施例5
(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向反应烧瓶中加入实施例4的产物(60.72g,0.191mol)、乙醇(576mL)、水(24mL)、碳酸氢钠(35.24g,0.419mol)以及40％w/w氯乙醛(67.35g,0.343mol)，将反应体系升温至65℃-70℃，反应9小时后，降温至15℃-20℃，过滤，滤液浓缩后，滴加水以析出产物，过滤，将滤饼在45℃-60℃减压干燥，将得到的固体用二氯甲烷和异丙醚(25:1w/w)的混合物结晶，得到目标产物67.5g。
LC-MS:343[M+H]+
实施例6
(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺盐酸盐的合成
在20℃～25℃下向实施例5的产物(1055g,3.08mol)在乙醇(4747mL)中的溶液中滴加4M的氯化氢的乙醇溶液(3085mL)，在20℃-35℃下反应16小时，浓缩去除大部分溶剂后，加入乙酸乙酯，浓缩后回流打浆，降温后过滤，将滤饼在55℃-65℃下真空干燥，得到目标产物900g。
LC-MS:239[M+H]+.
实施例7
(S)-N-((R)-1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
使用3,6-二氯哒嗪和(S)-N-亚乙基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺作为起始原料，按照实施例1的方法制备得到标题化合物，为固体，42g。
MS(m/z)＝296[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),5.78(d,1H),4.61(m,1H),1.51 (d,3H),1.10(s,9H).
实施例8
N-(5-((R)-1-(((S)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-6-氯哒嗪-3-基)三甲基乙酰胺的合成
使用实施例7中的产品作为起始物，按照实施例2的方法制备得到标题化合物，为棕色固体，222g，收率40.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.52(s,1H),5.73(d,1H),4.60(m,1H),1.49(m,3H),1.23(s,9H),1.09(s,9H).
实施例9
N-(5-((R)-1-(((S)-叔-丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-6-苯基哒嗪-3-基)三甲基乙酰胺的合成
使用实施例8中的产品作为起始物，按照实施例3的方法1制备得到标题化合物，为棕色固体，560g，收率77.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.50(s,1H),7.60–7.42(m,5H),5.61(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(dd,J＝6.6,5.1Hz,1H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,9H),1.03(d,J＝12.3Hz,9H).
实施例10
(S)-N-((R)-1-(6-氨基-3苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
使用实施例9中的产品作为起始物，按照实施例4的方法制备得到标题化 合物，为棕色固体，300g，收率68.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.40(m,5H),6.90(s,1H),6.43(s,2H),5.45(d,J＝4.9Hz,1H),4.40–4.37(m,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.07(s,9H).
实施例10所制备的产物具有两个手性中心，其与实施例4所制备的产物是对映异构体，此外还用其他方法合成了其他两个异构体(结构式如下，具体合成步骤未给出)。
将上述实施例4的产物、实施例10的产物以及上述异构体1和异构体2这四个异构体通过手性色谱柱，其中实施例4所制备的产物的保留时间为13.03min，实施例10所制备的产物的保留时间为11.52min，异构体1的保留时间为6.26min，异构体2的保留时间为8.31min；四个异构体可通过手性柱完全分离。手性色谱柱的条件如下：
流动相:流动相A:含0.1％三乙胺的乙醇，流动相B:正己烷；
色谱柱：品牌：CHIRALPAK OJ；型号:4.6mm*25mm,5μm；
洗脱梯度：0～30min，10％(A％)；
流速：1mL/min；
UV:244nm。
此外，将上述四个异构体通过非手性HPLC柱检测，结果显示实施例4和实施例10所制备的产物的保留时间基本一致，其中实施例4所制备的产物的保留时间为9.95min，实施例10所制备的产物的保留时间为9.99min；异构体1和异构体2的保留时间一致均为11.34min。这证明，实施例4和实施例10所制备的产物为一对对映异构体，异构体1和异构体2为一对对映异构体。非手性HPLC的条件如下：
流动相:流动相A:含0.01％三氟乙酸的乙腈，流动相B:含0.02％三氟乙酸的水；
色谱柱：品牌：Welch Xtimate；型号:4.6mm*250mm,5μm；
洗脱梯度：
流速:1mL/min；
UV:248nm。
由于实施例4所制备的产物的手性碳和手性硫的构型已通过单晶衍射证明，而其又是实施例10所制备的产物的对映异构体，进一步结合两个中间体的氢谱数据，证明了实施例10所制备的产物的手性碳和手性硫的构型。
实施例11
(S)-2-甲基-N-((R)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
使用实施例10中的产品作为起始物，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，为棕色固体，205g，收率73.4％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.25(m,2H),7.82(s,1H),7.57–7.52(m,5H),5.56(d,J＝6.4Hz,1H),4.44(p,J＝6.6Hz,1H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(s,9H).
实施例12
(R)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺的合成
向反应容器中依次加入实施例11的产物(200g,0.584mol)和乙醇(700mL)，搅拌并降温至0℃，然后滴加4M氯化氢乙醇溶液(584mL)，再升温至20-25℃， 反应完全后，加入乙酸乙酯以析晶，过滤，收集滤饼并在60℃减压干燥。将得到的滤饼溶于水中，加入碳酸氢钠调节pH至8-9，过滤，滤饼用水洗，在52℃减压干燥。得到目标产物，为棕色固体，162g，收率89.5％。
LC-MS:239.1[M+H]+ .
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.23(dd,J＝1.2,0.8Hz,1H),7.77(t,J＝1.2Hz,1H),7.65–7.38(m,5H),4.06–3.96(m,1H),2.03(s,2H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例13
(R)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将R-叔丁基亚磺酰胺(150g,1.24mol)、甲苯(1250mL)、分子筛(225g)和对甲苯磺酸吡啶鎓盐(15.5g,0.06mol)加入到反应瓶中，降温至0-10℃，再加入无水硫酸镁(150g)，并将乙醛(104mL,1.86mol)的甲苯(250mL)溶液加入到上述反应体系中。补加无水硫酸镁(150g)及乙醛(50mL,0.89mol)至上述反应体系中。反应完成后，将反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后得到目标产物的甲苯溶液161.8g，可以直接用于下一步。
MS(m/z)＝148.20[M+H]+
附图说明
图1是WO2016/045591A1的合成路线I。
图2A是本发明的式(1-i)的化合物的合成路线图。
图2B是本发明的式(1-ii)的化合物的合成路线图。
图3是实施例4的产物的立体结构椭球图。
图4A是用本发明的式(1-i)的化合物制备WO2016045591A1中所公开的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的流程图，其具体实例在实施例参见实施例5-6。
图4B是用本发明的式(1-ii)的化合物制备WO2016045591A1中所公开的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的流程图，其具体实例在实施例参见实施例11-12。

Claims (10)

  1. 制备式(1-i)和式(1-ii)的化合物的方法，
    其中，
    R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
    R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基；
    Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；优选地，Ar是芳基；更优选地，Ar是苯基，
    所述方法包括如下步骤：
    (iv)将式(6-i)或式(6-ii)的化合物脱保护，以除去氨基保护基R3，
    其中，R1、R2和Ar如上文所定义，R3是氨基保护基；优选地，R3是选自以下的氨基保护基：C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基、Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)；更优选地，R3是C1-6烷酰基；进一步优选地，R3是特戊酰基，
    分别得到式(1-i)和式(1-ii)的化合物；
    任选地，上述方法在步骤(iv)之前进一步包括步骤(iii)：
    (iii)使式(5-i)或式(5-ii)的化合物分别与ArB(OH)2进行Suzuki偶联反应，在哒嗪环上引入Ar基团，
    其中，R1、R2、R3和Ar如上文所定义，X1选自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰氧基；优选地，X1选自卤素；更优选地，X1是氯，
    得到步骤(iv)中的式(6-i)或式(6-ii)的化合物；
    任选地，上述方法在步骤(iii)之前进一步包括步骤(ii)：
    (ii)使式(4-i)或式(4-ii)的化合物分别与胺R3NH2发生Buchwald反应，
    其中，R1、R2和R3如上文所定义，且X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰氧基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯，
    得到步骤(iii)中的式(5-i)或式(5-ii)的化合物；
    任选地，上述方法在步骤(ii)之前进一步包括步骤(i)：
    (i)使式(2)的化合物
    其中，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三氟甲氧基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰氧基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯；
    分别与式(3-i)或式(3-ii)的化合物发生亲核取代反应，引入手性胺，
    其中，R1和R2如上文所定义，
    得到步骤(ii)中的式(4-i)或式(4-ii)的化合物。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中所述的式(3-i)或式(3-ii)的化合物是通过使乙醛与式(7-i)或式(7-ii)的化合物在酸性催化剂和脱水剂存在下在溶剂中进行亲核取代反应获得的，
    其中，R2权利要求1中所定义，
    所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸吡鎓啶盐、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、氯化氢、硫酸、磷酸中的一种或多种，
    所述脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸铜、分子筛、硫酸钙、硅胶、无水氯化钙、氧化铝、蒙脱石干燥剂中的一种或多种，
    所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙苯、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、甲基环己烷中的一种或多种。
  3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(iv)中所述的脱保护通过在碱存在下、在溶剂中水解来实现，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸氢二钠中的一种或多种，所述溶剂选自水、C1-6烷基醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈中的一种或多种。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)中所述的Suzuki偶联反应在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行，所述催化剂选自Pd2(dba)3、醋酸钯、Pd(PPh3)4和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，所述催化剂配体选自dppf、BINAP和XPhos中的一种或多种，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中所述的Buchwald反应在催化剂、任选的催化剂配体和碱存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行，所述催化剂选自醋酸钯、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，所述催化剂配体选自Xantphos、dppf、BINAP和XPhos中的一种或多种，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的亲核取代反应在碱存在下、在溶剂中于-140℃～-40℃的温度下进行，所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基胺基锂中的一种或多种，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，不分离步骤(ii)的产物，将步骤(ii)的反应物直接用于步骤(iii)。
  8. 式(4-i)或式(4-ii)的化合物，
    其中，
    X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素、三卤代甲氧基、三卤代乙氧基、对甲苯磺酰基；优选地，X1和X2可以相同或不同，各自独立地选自卤素；更优选地，X1和X2均是氯；
    R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
    R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基。
  9. 式(5-i)或式(5-ii)的化合物，
    其中，
    X1选自卤素、三卤代甲氧基、三卤代乙氧基、对甲苯磺酰基；优选地，X1选自卤素；更优选地，X1是氯；
    R1选自氢或C1-6烷基；优选地，R1是C1-6烷基；更优选地，R1是甲基；
    R2选自C1-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；优选地，R2选自C3-6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基或2,4,6-三甲基苯基；更优选地，R2是C3-6烷基；进一步优选地，R2是叔丁基，
    R3是氨基保护基；优选地，R3是选自以下的氨基保护基：C1-6烷酰基、三苯基甲基、苄基、苯甲酰基、丁二酰基、邻苯二甲酰基、-NHC(O)O-C1-6烷基；更优选地，R3是C1-6烷酰基；进一步优选地，R3是特戊酰基。
  10. 权利要求8中所定义的式(4-i)或式(4-ii)的化合物或权利要求9中所定义的式(5-i)或式(5-ii)的化合物用于制备权利要求1至7中任一项所定义的式(1-i)或式(1-ii)的化合物的用途。
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