JPH101471A - Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類の結晶およびその製造方法 - Google Patents
Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類の結晶およびその製造方法Info
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- JPH101471A JPH101471A JP8152464A JP15246496A JPH101471A JP H101471 A JPH101471 A JP H101471A JP 8152464 A JP8152464 A JP 8152464A JP 15246496 A JP15246496 A JP 15246496A JP H101471 A JPH101471 A JP H101471A
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】医薬として有用なＮ−［（キノリン−２−イ
ル）フェニル］スルホンアミド類（またはその塩）の物
理的安定性を高める。 【解決手段】Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドなどの標記化合物（ま
たはその塩）の結晶をアルコール類含有可溶性溶媒を用
いて製造する。
ル）フェニル］スルホンアミド類（またはその塩）の物
理的安定性を高める。 【解決手段】Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドなどの標記化合物（ま
たはその塩）の結晶をアルコール類含有可溶性溶媒を用
いて製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高血圧治療剤とし
て有望なアンジオテンシンII拮抗剤である、Ｎ−［（キ
ノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類または
その塩の結晶およびその製造方法に関する。
て有望なアンジオテンシンII拮抗剤である、Ｎ−［（キ
ノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類または
その塩の結晶およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体の血圧は、交感神経系や昇圧系と降
圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンＩを生成する。アンジオテンシンＩはさらにアンジオ
テンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細
胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するの
で、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同
様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症
の治療薬として使用できる。
圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンＩを生成する。アンジオテンシンＩはさらにアンジオ
テンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細
胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するの
で、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同
様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症
の治療薬として使用できる。
【０００３】経口投与可能な非ペプチド性アンジオテン
シンII拮抗剤が種々知られている（たとえば、特開昭56
-71074、特表平3-501020、WO9319060 など）。本発明者
らは、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、経口投与で
有効である非ぺプチド性化合物を鋭意探索した。その結
果、新規なキノリン誘導体が有効であることを見いだし
た（特開平6-16659 、特開平6-80664 参照）。なかでも
Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミ
ド類およびその塩は体内における吸収性がきわめて優れ
ており、高血圧治療剤として有望である。
シンII拮抗剤が種々知られている（たとえば、特開昭56
-71074、特表平3-501020、WO9319060 など）。本発明者
らは、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、経口投与で
有効である非ぺプチド性化合物を鋭意探索した。その結
果、新規なキノリン誘導体が有効であることを見いだし
た（特開平6-16659 、特開平6-80664 参照）。なかでも
Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミ
ド類およびその塩は体内における吸収性がきわめて優れ
ており、高血圧治療剤として有望である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】Ｎ−［（キノリン−２
−イル）フェニル］スルホンアミド類およびその塩の製
造に関して、本発明者らは従来、（キノリン−２−イ
ル）アニリン類を塩素系溶媒中で塩基の存在下にトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、後処理後、
酢酸エチル−クロロホルムを溶離液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィによって精製し、目的物を含む溶
液を特に結晶化操作を行うことなく濃縮乾固することに
よって得ていた。
−イル）フェニル］スルホンアミド類およびその塩の製
造に関して、本発明者らは従来、（キノリン−２−イ
ル）アニリン類を塩素系溶媒中で塩基の存在下にトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、後処理後、
酢酸エチル−クロロホルムを溶離液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィによって精製し、目的物を含む溶
液を特に結晶化操作を行うことなく濃縮乾固することに
よって得ていた。
【０００５】この方法で得られた目的物の固体は本来ア
モルファス（非晶質）状の固体であるはずであったが、
Ｘ線回折のパターンから、かなりの結晶性を有すること
が分かった。また、このようにして得られた固体には、
クロロホルムが多く残留していた。一方、目的物を含む
溶液をスプレードライした場合でも、完全なアモルファ
ス状固体にはならず、若干の結晶性を有する固体であっ
た。スプレードライ法で得られた固体を、温度、湿度な
どの条件を変えて安定性試験を行ったところ、条件によ
ってはさらに結晶化が進行することが分かった。すなわ
ち、このアモルファス状固体は固体状態としての安定性
が高くないことが分かった。
モルファス（非晶質）状の固体であるはずであったが、
Ｘ線回折のパターンから、かなりの結晶性を有すること
が分かった。また、このようにして得られた固体には、
クロロホルムが多く残留していた。一方、目的物を含む
溶液をスプレードライした場合でも、完全なアモルファ
ス状固体にはならず、若干の結晶性を有する固体であっ
た。スプレードライ法で得られた固体を、温度、湿度な
どの条件を変えて安定性試験を行ったところ、条件によ
ってはさらに結晶化が進行することが分かった。すなわ
ち、このアモルファス状固体は固体状態としての安定性
が高くないことが分かった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、高血圧治療剤
として有望である、Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェ
ニル］スルホンアミド類およびその塩の結晶、およびそ
の結晶の製造方法にかかわる下記発明である。本発明の
結晶は、高純度でありかつ結晶状態の安定性がきわめて
高い。また、本発明の方法はこの結晶を効率的にかつ容
易に製造する方法である。
として有望である、Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェ
ニル］スルホンアミド類およびその塩の結晶、およびそ
の結晶の製造方法にかかわる下記発明である。本発明の
結晶は、高純度でありかつ結晶状態の安定性がきわめて
高い。また、本発明の方法はこの結晶を効率的にかつ容
易に製造する方法である。
【０００７】下記式（１）で表されるＮ−［（キノリン
−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩
の結晶。下記式（１）で表されるＮ−［（キノリン−２
−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩の結
晶を、アルコール類を含む可溶性溶媒溶液からの結晶化
によって製造することを特徴とする、Ｎ−［（キノリン
−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩
の結晶を製造する方法。
−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩
の結晶。下記式（１）で表されるＮ−［（キノリン−２
−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩の結
晶を、アルコール類を含む可溶性溶媒溶液からの結晶化
によって製造することを特徴とする、Ｎ−［（キノリン
−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩
の結晶を製造する方法。
【０００８】
【化３】
【０００９】ただし、 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
10：それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基、または−Ｃm Ｆ2m+1を表す。 Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アル
コキシ基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2 Ｑ（Ｑはハロ
ゲン原子または−ＮＨ−基を有する有機化合物からその
窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基）を
表す。 Ｙ：Ｃx Ｆ2x+1、またはアリール基を表す。 ｍ、ｎ、ｘ：それぞれ独立に１〜６の整数を表す。
10：それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基、または−Ｃm Ｆ2m+1を表す。 Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アル
コキシ基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2 Ｑ（Ｑはハロ
ゲン原子または−ＮＨ−基を有する有機化合物からその
窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基）を
表す。 Ｙ：Ｃx Ｆ2x+1、またはアリール基を表す。 ｍ、ｎ、ｘ：それぞれ独立に１〜６の整数を表す。
【００１０】
【発明の実施の形態】上記式（１）で表されるＮ−
［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類
は基本的に公知であり、前記したように本発明者らの発
明にかかわる特開平6-16659 および特開平6-80664 に記
載されている。以下まずこの上記式（１）で表される化
合物について説明する。
［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類
は基本的に公知であり、前記したように本発明者らの発
明にかかわる特開平6-16659 および特開平6-80664 に記
載されている。以下まずこの上記式（１）で表される化
合物について説明する。
【００１１】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などが挙げられる。「アルケニル基」としては低級
アルケニル基が好ましく、さらに炭素数が２〜４のアル
ケニル基が好ましい。その適当な例としては、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基など
が挙げられる。「シクロ低級アルキル基」とは環の炭素
数が３〜６のシクロアルキル基を意味し、その適当な例
としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などが挙げられる。「アルケニル基」としては低級
アルケニル基が好ましく、さらに炭素数が２〜４のアル
ケニル基が好ましい。その適当な例としては、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基など
が挙げられる。「シクロ低級アルキル基」とは環の炭素
数が３〜６のシクロアルキル基を意味し、その適当な例
としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１２】また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハ
ロ低級アルキル基」の適当な例としては、クロロメチル
基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、
３−トリフルオロメチルプロピル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、
フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例とし
ては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基など
が挙げられる。「アルアルキル基」とはアリール基置換
アルキル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ま
しい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒド
リル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハ
ロ低級アルキル基」の適当な例としては、クロロメチル
基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、
３−トリフルオロメチルプロピル基などが挙げられる。
「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水素基をいい、
フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例とし
ては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基など
が挙げられる。「アルアルキル基」とはアリール基置換
アルキル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ま
しい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒド
リル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００１３】また、「アルコキシ基」としては低級アル
コキシ基が好ましく、特に炭素数４以下のアルコキシ基
が好ましい。その適当な例としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
「アルコキシ低級アルキル基」としては、低級アルコキ
シ基を有する低級アルキル基が好ましい。そのその適当
な例としては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピ
ル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。「アル
キルチオ基」としては、低級のアルキルチオ基が好まし
く、その適当な例としては、メチルチオ基、エチルチオ
基、ブチルチオ基などが挙げられる。
コキシ基が好ましく、特に炭素数４以下のアルコキシ基
が好ましい。その適当な例としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
「アルコキシ低級アルキル基」としては、低級アルコキ
シ基を有する低級アルキル基が好ましい。そのその適当
な例としては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピ
ル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。「アル
キルチオ基」としては、低級のアルキルチオ基が好まし
く、その適当な例としては、メチルチオ基、エチルチオ
基、ブチルチオ基などが挙げられる。
【００１４】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、それぞ
れ独立に水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
であることが好ましく、さらに水素原子であるか炭素数
４以下の低級アルキル基であることが好ましい。加え
て、Ｒ2 は−ＣＨ2 Ｑであることが好ましい。それと同
時に、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は、それぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であること
が好ましい。ハロゲン原子としては塩素原子またはフッ
素原子が好ましい。
れ独立に水素原子、低級アルキル基、またはアリール基
であることが好ましく、さらに水素原子であるか炭素数
４以下の低級アルキル基であることが好ましい。加え
て、Ｒ2 は−ＣＨ2 Ｑであることが好ましい。それと同
時に、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は、それぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基であること
が好ましい。ハロゲン原子としては塩素原子またはフッ
素原子が好ましい。
【００１５】Ｒ2 は、水素原子、メチル基、または−Ｃ
Ｈ2 Ｑであることがより好ましく、特に−ＣＨ2 Ｑであ
ることが好ましい。すなわち、医薬として好ましい生理
活性を有する化合物であるために、Ｒ2 は前記公報記載
のイミダゾール環またはイミダゾピリジン環などを有す
る−ＣＨ2 Ｑであることが特に好ましい。その場合Ｒ2
を除くＲ1 〜Ｒ5 は水素原子であることが好ましい。
Ｈ2 Ｑであることがより好ましく、特に−ＣＨ2 Ｑであ
ることが好ましい。すなわち、医薬として好ましい生理
活性を有する化合物であるために、Ｒ2 は前記公報記載
のイミダゾール環またはイミダゾピリジン環などを有す
る−ＣＨ2 Ｑであることが特に好ましい。その場合Ｒ2
を除くＲ1 〜Ｒ5 は水素原子であることが好ましい。
【００１６】Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 は、すべて水素原
子であるか、またはそのうちの少なくとも１つがハロゲ
ン原子（特に塩素原子）であり他が水素原子であること
が好ましい。
子であるか、またはそのうちの少なくとも１つがハロゲ
ン原子（特に塩素原子）であり他が水素原子であること
が好ましい。
【００１７】Ｑは、−ＮＨ−基を有する有機化合物から
その窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基
を表す。この−ＮＨ−基を有する有機化合物は複素環系
化合物（−ＮＨ−基の窒素原子が環を構成する）が好ま
しく、この複素環系化合物は縮合複素環系化合物であっ
てもよい。また、この−ＮＨ−基を有する有機化合物
は、１級または２級のアミノ基を少なくとも１個有する
脂肪族アミン化合物、脂環族アミン化合物、または芳香
族アミン化合物であってもよい。
その窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基
を表す。この−ＮＨ−基を有する有機化合物は複素環系
化合物（−ＮＨ−基の窒素原子が環を構成する）が好ま
しく、この複素環系化合物は縮合複素環系化合物であっ
てもよい。また、この−ＮＨ−基を有する有機化合物
は、１級または２級のアミノ基を少なくとも１個有する
脂肪族アミン化合物、脂環族アミン化合物、または芳香
族アミン化合物であってもよい。
【００１８】好ましいＱは、前記公報記載のような置換
基を有するイミダゾール系化合物残基（複素環を構成す
る窒素原子に結合した水素原子を除いた基）や置換基を
有するイミダゾピリジン系化合物残基（複素環を構成す
る窒素原子に結合した水素原子を除いた基）などの複素
環系化合物の残基である。すなわち、Ｑとしては、たと
えば下記式（２）で表される置換基を有する１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル基がより好ましく、また下記式
（３）で表される置換基を有する３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イル基がより好ましい。
基を有するイミダゾール系化合物残基（複素環を構成す
る窒素原子に結合した水素原子を除いた基）や置換基を
有するイミダゾピリジン系化合物残基（複素環を構成す
る窒素原子に結合した水素原子を除いた基）などの複素
環系化合物の残基である。すなわち、Ｑとしては、たと
えば下記式（２）で表される置換基を有する１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル基がより好ましく、また下記式
（３）で表される置換基を有する３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イル基がより好ましい。
【００１９】
【化４】
【００２０】上記式（２）、（３）において、Ｒ11〜Ｒ
16はそれぞれ下記のものを表す。 Ｒ11、Ｒ14：それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル
基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、または
アルキルチオ基。 Ｒ12、Ｒ13：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃi Ｆ
2i+1−、−（ＣＨ2 ）p Ｒ20、−（ＣＨ2 ）r ＣＯ
Ｒ21、または、−（ＣＨ2 ）t ＮＲ22ＣＯＲ23。 Ｒ15、Ｒ16：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシ基、Ｃj Ｆ2j+1−、−（ＣＨ2 ）
q Ｒ24、または、−（ＣＨ2 ）s ＣＯＲ25。
16はそれぞれ下記のものを表す。 Ｒ11、Ｒ14：それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル
基、アルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、または
アルキルチオ基。 Ｒ12、Ｒ13：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃi Ｆ
2i+1−、−（ＣＨ2 ）p Ｒ20、−（ＣＨ2 ）r ＣＯ
Ｒ21、または、−（ＣＨ2 ）t ＮＲ22ＣＯＲ23。 Ｒ15、Ｒ16：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アル
ケニル基、アルコキシ基、Ｃj Ｆ2j+1−、−（ＣＨ2 ）
q Ｒ24、または、−（ＣＨ2 ）s ＣＯＲ25。
【００２１】なお、上記Ｒ20〜Ｒ25およびｉ〜ｔは以下
のものを表す。 Ｒ20、Ｒ24：それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはア
ルコキシ基。 Ｒ21、Ｒ25：それぞれ独立して、水素原子、低級アルキ
ル基、またはアルコキシ基。 Ｒ22：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ23：水素原子、低級アルキル基、またはアルコキシ
基。 ｉ、ｊ：それぞれ独立して、１〜６の整数。 ｐ、ｑ：それぞれ独立して、１〜４の整数。 ｒ、ｓ：それぞれ独立して、０〜４の整数。 ｔ：０〜４の整数。
のものを表す。 Ｒ20、Ｒ24：それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはア
ルコキシ基。 Ｒ21、Ｒ25：それぞれ独立して、水素原子、低級アルキ
ル基、またはアルコキシ基。 Ｒ22：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ23：水素原子、低級アルキル基、またはアルコキシ
基。 ｉ、ｊ：それぞれ独立して、１〜６の整数。 ｐ、ｑ：それぞれ独立して、１〜４の整数。 ｒ、ｓ：それぞれ独立して、０〜４の整数。 ｔ：０〜４の整数。
【００２２】より好ましくは、Ｒ11、Ｒ14はそれぞれ独
立して低級アルキル基であり、Ｒ12は塩素原子であり、
Ｒ13は−（ＣＨ2 ）p Ｒ20（この場合Ｒ20はヒドロキシ
基でｐは１）または−（ＣＨ2 ）r ＣＯＲ21（この場合
Ｒ21は水素原子または低級アルコキシ基でｒは０または
１）であり、Ｒ15、Ｒ16は両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル
基、−（ＣＨ2 ）q Ｒ24（この場合Ｒ24はヒドロキシ基
でｑは１）または−（ＣＨ2 ）s ＣＯＲ25（この場合Ｒ
25は水素原子または低級アルコキシ基でｓは０または
１）である。
立して低級アルキル基であり、Ｒ12は塩素原子であり、
Ｒ13は−（ＣＨ2 ）p Ｒ20（この場合Ｒ20はヒドロキシ
基でｐは１）または−（ＣＨ2 ）r ＣＯＲ21（この場合
Ｒ21は水素原子または低級アルコキシ基でｒは０または
１）であり、Ｒ15、Ｒ16は両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル
基、−（ＣＨ2 ）q Ｒ24（この場合Ｒ24はヒドロキシ基
でｑは１）または−（ＣＨ2 ）s ＣＯＲ25（この場合Ｒ
25は水素原子または低級アルコキシ基でｓは０または
１）である。
【００２３】前記式（１）で表される化合物において、
ＹはＣx Ｆ2x+1、またはアリール基を表す。Ｙとしては
ｘが１〜４のものまたはフェニル基が好ましく、トリフ
ルオロメチル基が最も好ましい。なお、−Ｃm Ｆ2m+1お
よび−Ｃn Ｆ2n+1におけるｍ、ｎはそれぞれ１〜４が好
ましく、特にそれぞれ１が好ましい。
ＹはＣx Ｆ2x+1、またはアリール基を表す。Ｙとしては
ｘが１〜４のものまたはフェニル基が好ましく、トリフ
ルオロメチル基が最も好ましい。なお、−Ｃm Ｆ2m+1お
よび−Ｃn Ｆ2n+1におけるｍ、ｎはそれぞれ１〜４が好
ましく、特にそれぞれ１が好ましい。
【００２４】Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］
スルホンアミド類の塩としては、この化合物と無機酸ま
たは有機酸との付加塩がある。これらの酸としては医薬
として許容される酸が用いられる。具体的な塩として
は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸との塩などが
ある。
スルホンアミド類の塩としては、この化合物と無機酸ま
たは有機酸との付加塩がある。これらの酸としては医薬
として許容される酸が用いられる。具体的な塩として
は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸との塩などが
ある。
【００２５】本発明におけるＮ−［（キノリン−２−イ
ル）フェニル］スルホンアミド類は、特に限定されない
が、通常下記式（４）で表される（キノリン−２−イ
ル）アニリン類を溶媒中で塩基の存在下にＹ−ＳＯ3 Ｈ
で表されるスルホン酸やその反応性誘導体と反応させる
ことによって得られる。
ル）フェニル］スルホンアミド類は、特に限定されない
が、通常下記式（４）で表される（キノリン−２−イ
ル）アニリン類を溶媒中で塩基の存在下にＹ−ＳＯ3 Ｈ
で表されるスルホン酸やその反応性誘導体と反応させる
ことによって得られる。
【００２６】
【化５】
【００２７】そのスルホン酸の反応性誘導体としては、
たとえば酸無水物や酸ハロゲン化物などがある。特に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物が
好ましい。反応溶媒としては、反応原料や生成物を溶解
しうる溶媒が用いられるが、特にジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒が
適当である。また、塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジンなどの有機塩基が好ましい。
たとえば酸無水物や酸ハロゲン化物などがある。特に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物が
好ましい。反応溶媒としては、反応原料や生成物を溶解
しうる溶媒が用いられるが、特にジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒が
適当である。また、塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジンなどの有機塩基が好ましい。
【００２８】本発明におけるＮ−［（キノリン−２−イ
ル）フェニル］スルホンアミド類としては、Ｎ−｛２−
｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホ
ンアミドが最も好ましい化合物である。
ル）フェニル］スルホンアミド類としては、Ｎ−｛２−
｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホ
ンアミドが最も好ましい化合物である。
【００２９】Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドは、上記のように２−
｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝アニリンに溶媒中で塩基の存在下にト
リフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることに
より得られる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の
量は上記アニリンに対して０．５〜１０倍当量が適当で
あり、好ましくは１〜２倍当量である。上記のように溶
媒としては塩素系溶媒が好ましく、塩基としては有機塩
基が好ましい。塩基の量は、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物に対して１〜５倍当量が好ましい。反応温度
は、−７８〜＋３０℃が適当であり、好ましくは−２０
〜＋２０℃である。反応時間は０．１〜１０時間が適当
であり、好ましくは０．５〜５時間である。
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドは、上記のように２−
｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝アニリンに溶媒中で塩基の存在下にト
リフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることに
より得られる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の
量は上記アニリンに対して０．５〜１０倍当量が適当で
あり、好ましくは１〜２倍当量である。上記のように溶
媒としては塩素系溶媒が好ましく、塩基としては有機塩
基が好ましい。塩基の量は、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物に対して１〜５倍当量が好ましい。反応温度
は、−７８〜＋３０℃が適当であり、好ましくは−２０
〜＋２０℃である。反応時間は０．１〜１０時間が適当
であり、好ましくは０．５〜５時間である。
【００３０】本発明の結晶の製造方法は、アルコール類
を含む可溶性溶媒に溶解したＮ−［（キノリン−２−イ
ル）フェニル］スルホンアミド類（またはその塩）の粗
製物から、アルコール類を含む可溶性溶媒を用いてＮ−
［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類
（またはその塩）を結晶化させることを特徴とする。粗
製物とは目的とする生成物が充分に精製されていないも
のをいう。たとえば、上記反応で生成した反応生成物を
含む溶液、その溶液を濃縮したもの、その溶液を乾固し
たもの、または溶液状もしくは固体状の反応生成物を洗
浄等で部分精製したもの、などがある。また本発明にお
ける結晶化は、いったん生成した結晶を精製などの目的
で再度結晶化（再結晶化）することも意味する。
を含む可溶性溶媒に溶解したＮ−［（キノリン−２−イ
ル）フェニル］スルホンアミド類（またはその塩）の粗
製物から、アルコール類を含む可溶性溶媒を用いてＮ−
［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類
（またはその塩）を結晶化させることを特徴とする。粗
製物とは目的とする生成物が充分に精製されていないも
のをいう。たとえば、上記反応で生成した反応生成物を
含む溶液、その溶液を濃縮したもの、その溶液を乾固し
たもの、または溶液状もしくは固体状の反応生成物を洗
浄等で部分精製したもの、などがある。また本発明にお
ける結晶化は、いったん生成した結晶を精製などの目的
で再度結晶化（再結晶化）することも意味する。
【００３１】Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］
スルホンアミド類（またはその塩）は難溶解性の化合物
であり、単独でこれを充分に溶解しうる汎用溶媒として
は塩素系溶媒だけである。この化合物を充分に溶解しう
るその他の溶媒としては、アルコール類と炭化水素系溶
媒やエステル系溶媒などとの混合溶媒がある。また塩化
水素などを含有するアルコール類もこの化合物を溶解し
うる。したがって、結晶化に使用する溶媒としてはこれ
らの可溶性溶媒を使用できるが、医学的に許容されやす
い可溶性溶媒が好ましいことより、最終的に使用する溶
媒としては塩素系溶媒を含まない溶媒が好ましい。
スルホンアミド類（またはその塩）は難溶解性の化合物
であり、単独でこれを充分に溶解しうる汎用溶媒として
は塩素系溶媒だけである。この化合物を充分に溶解しう
るその他の溶媒としては、アルコール類と炭化水素系溶
媒やエステル系溶媒などとの混合溶媒がある。また塩化
水素などを含有するアルコール類もこの化合物を溶解し
うる。したがって、結晶化に使用する溶媒としてはこれ
らの可溶性溶媒を使用できるが、医学的に許容されやす
い可溶性溶媒が好ましいことより、最終的に使用する溶
媒としては塩素系溶媒を含まない溶媒が好ましい。
【００３２】アルコール類と併用して可溶性溶媒とする
ことのできる溶媒としては、特に限定されないが、塩素
系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶
媒などがある。特に、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、トルエンな
どの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒
が好ましい。これら溶媒は反応溶媒として用いられたも
のであってもよい。
ことのできる溶媒としては、特に限定されないが、塩素
系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶
媒などがある。特に、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、トルエンな
どの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒
が好ましい。これら溶媒は反応溶媒として用いられたも
のであってもよい。
【００３３】アルコール類としては、メタノール、エタ
ノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどの炭素
数１〜４のアルカノールが好ましく、エタノールが最も
好ましい。アルコール類を含む可溶性溶媒における、他
の溶媒に対するアルコール類の量は、特に限定されない
が、０．１〜２０倍容量が適当であり、特に０．２〜２
倍容量が好ましい。
ノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどの炭素
数１〜４のアルカノールが好ましく、エタノールが最も
好ましい。アルコール類を含む可溶性溶媒における、他
の溶媒に対するアルコール類の量は、特に限定されない
が、０．１〜２０倍容量が適当であり、特に０．２〜２
倍容量が好ましい。
【００３４】また、塩化水素などのハロゲン化水素また
は前記したその他の酸をアルコール類と併用して、この
酸含有アルコール類を結晶製造用の可溶性溶媒として用
いることもできる。酸含有アルコール類を用いることに
より、Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホ
ンアミド類からその塩が生成する。たとえば、塩化水素
含有アルコール類にＮ−［（キノリン−２−イル）フェ
ニル］スルホンアミド類を溶解し結晶化することによ
り、Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホン
アミド類の塩酸塩の結晶が得られる。なお、結晶化の方
法自体は公知の方法を使用できる。
は前記したその他の酸をアルコール類と併用して、この
酸含有アルコール類を結晶製造用の可溶性溶媒として用
いることもできる。酸含有アルコール類を用いることに
より、Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホ
ンアミド類からその塩が生成する。たとえば、塩化水素
含有アルコール類にＮ−［（キノリン−２−イル）フェ
ニル］スルホンアミド類を溶解し結晶化することによ
り、Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホン
アミド類の塩酸塩の結晶が得られる。なお、結晶化の方
法自体は公知の方法を使用できる。
【００３５】溶媒から生成した結晶を分離し、乾燥して
残留溶媒を除去することにより、目的とする粉末状の結
晶が得られる。乾燥は６０℃以上で減圧下に行うことが
好ましい。本発明の方法で得られる結晶は従来法と比べ
て高純度でかつきわめて安定である。
残留溶媒を除去することにより、目的とする粉末状の結
晶が得られる。乾燥は６０℃以上で減圧下に行うことが
好ましい。本発明の方法で得られる結晶は従来法と比べ
て高純度でかつきわめて安定である。
【００３６】場合により再結晶を行ってより精製度の高
い結晶を製造することもできる。再結晶化に用いる溶媒
としては医学的に許容されやすい溶媒として塩素系溶媒
以外の溶媒を用いることが好ましい。アルコール類以外
の溶媒としてはたとえば酢酸エチルなどのエステル系溶
媒やトルエンなどの炭化水素系溶媒などが好ましい。こ
の溶媒とアルコール類との混合溶媒に上記結晶を溶解し
て再結晶を行う。また、塩化水素／アルコール類混合物
を再結晶溶媒として用い、再結晶化を行うこともでき
る。最も好ましい再結晶溶媒は酢酸エチル／エタノール
混合溶媒である。
い結晶を製造することもできる。再結晶化に用いる溶媒
としては医学的に許容されやすい溶媒として塩素系溶媒
以外の溶媒を用いることが好ましい。アルコール類以外
の溶媒としてはたとえば酢酸エチルなどのエステル系溶
媒やトルエンなどの炭化水素系溶媒などが好ましい。こ
の溶媒とアルコール類との混合溶媒に上記結晶を溶解し
て再結晶を行う。また、塩化水素／アルコール類混合物
を再結晶溶媒として用い、再結晶化を行うこともでき
る。最も好ましい再結晶溶媒は酢酸エチル／エタノール
混合溶媒である。
【００３７】好ましい具体的な結晶の製造方法として
は、以下の方法がある。塩素系溶媒中で塩基の存在下に
２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝アニリンにトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物を反応させて、Ｎ−｛２−｛６−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドを製
造する。次にこの生成物を含む塩素系溶媒溶液から不溶
解物、副生物、不純物などを除去する後処理を行って、
生成物を含む塩素系溶媒溶液を得る。その後この塩素系
溶媒溶液にアルコール類を加え、必要により濃縮を行
い、得られた塩素系溶媒／アルコール類混合溶媒中より
目的生成物の結晶を析出させる。生成した結晶を塩素系
溶媒／アルコール類混合溶媒から分離し、本発明の結晶
を得る。
は、以下の方法がある。塩素系溶媒中で塩基の存在下に
２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
キノリン−２−イル｝アニリンにトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物を反応させて、Ｎ−｛２−｛６−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドを製
造する。次にこの生成物を含む塩素系溶媒溶液から不溶
解物、副生物、不純物などを除去する後処理を行って、
生成物を含む塩素系溶媒溶液を得る。その後この塩素系
溶媒溶液にアルコール類を加え、必要により濃縮を行
い、得られた塩素系溶媒／アルコール類混合溶媒中より
目的生成物の結晶を析出させる。生成した結晶を塩素系
溶媒／アルコール類混合溶媒から分離し、本発明の結晶
を得る。
【００３８】上記後処理としては、濾過などによる不溶
解物の分離、水等の水性媒体で洗浄する水溶性の副生物
や不純物の除去、などを適宜行う処理が挙げられる。好
ましくは、希酸（たとえば希酢酸）を加えて水層を分離
した後、有機層を水やアルカリ水溶液（たとえば飽和重
曹水）で洗浄する後処理を行う。
解物の分離、水等の水性媒体で洗浄する水溶性の副生物
や不純物の除去、などを適宜行う処理が挙げられる。好
ましくは、希酸（たとえば希酢酸）を加えて水層を分離
した後、有機層を水やアルカリ水溶液（たとえば飽和重
曹水）で洗浄する後処理を行う。
【００３９】本発明のＮ−［（キノリン−２−イル）フ
ェニル］スルホンアミド類（またはその塩）の結晶と
は、その化合物の実質的にすべてが結晶状態にあるもの
をいう。化合物の「実質的にすべて」が結晶状態にある
とは、通常の取扱いにおいてそれ以上結晶化が進行せ
ず、医薬用の化合物として結晶の物理的安定性が満たさ
れている状態にあることをいう。
ェニル］スルホンアミド類（またはその塩）の結晶と
は、その化合物の実質的にすべてが結晶状態にあるもの
をいう。化合物の「実質的にすべて」が結晶状態にある
とは、通常の取扱いにおいてそれ以上結晶化が進行せ
ず、医薬用の化合物として結晶の物理的安定性が満たさ
れている状態にあることをいう。
【００４０】Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミド（またはその塩）の結
晶について、上記意味を以下に説明する。
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミド（またはその塩）の結
晶について、上記意味を以下に説明する。
【００４１】酢酸エチル−エタノール系から得られた結
晶のＸ線回折スペクトルを図１に、下記表１にＸ線回折
特性（回折パターン）を示す。また、トルエン−エタノ
ールから得られた結晶のＸ線回折スペクトルを図２に示
す。これらはそのスペクトルから、本質的に同一の結晶
形を有する。
晶のＸ線回折スペクトルを図１に、下記表１にＸ線回折
特性（回折パターン）を示す。また、トルエン−エタノ
ールから得られた結晶のＸ線回折スペクトルを図２に示
す。これらはそのスペクトルから、本質的に同一の結晶
形を有する。
【００４２】塩化水素−エタノールから得られた塩酸塩
の結晶のＸ線回折スペクトルを図３に示す。この結晶
は、上記酢酸エチル−エタノール系またはトルエン−エ
タノール系から得られたものとはＸ線回折スペクトルが
異なり、結晶形が異なることが分かる。これら図１〜３
に示した結晶は、高温、多湿等の条件下においてもその
結晶形に変化はなく、安定性が高い。一方、スプレード
ライにより得られた固体のＸ線回折スペクトルを図４に
示す。スプレードライでは本来アモルファス状固体が得
られるはずであるが、図４より得られた固体は完全なア
モルファス状ではなく、若干結晶性を有していることが
分かる。また、このものは保存条件によってはさらに結
晶化が進行する。すなわち、このアモルファス状態は安
定性が高くない。
の結晶のＸ線回折スペクトルを図３に示す。この結晶
は、上記酢酸エチル−エタノール系またはトルエン−エ
タノール系から得られたものとはＸ線回折スペクトルが
異なり、結晶形が異なることが分かる。これら図１〜３
に示した結晶は、高温、多湿等の条件下においてもその
結晶形に変化はなく、安定性が高い。一方、スプレード
ライにより得られた固体のＸ線回折スペクトルを図４に
示す。スプレードライでは本来アモルファス状固体が得
られるはずであるが、図４より得られた固体は完全なア
モルファス状ではなく、若干結晶性を有していることが
分かる。また、このものは保存条件によってはさらに結
晶化が進行する。すなわち、このアモルファス状態は安
定性が高くない。
【００４３】なお、Ｘ線解析は以下の装置を用いて行っ
た。 装置：理学電機製ロータフレックスＲＵ−２００ 測定条件：管球；Ｃｕ、管電圧；５０ｋＶ、管電流；２
００ｍＡ、サンプリング幅；０．０１０°、走査速度；
０．５００°／分、走査軸；２θ／θ、発散スリット；
１°、散乱スリット；１°、受光スリット；０．３０ｍ
ｍ。
た。 装置：理学電機製ロータフレックスＲＵ−２００ 測定条件：管球；Ｃｕ、管電圧；５０ｋＶ、管電流；２
００ｍＡ、サンプリング幅；０．０１０°、走査速度；
０．５００°／分、走査軸；２θ／θ、発散スリット；
１°、散乱スリット；１°、受光スリット；０．３０ｍ
ｍ。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらに限定されない。
発明はこれらに限定されない。
【００４６】［参考例１］ 粗製のＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフル
オロメタンスルホンアミドのクロロホルム溶液の調製。
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフル
オロメタンスルホンアミドのクロロホルム溶液の調製。
【００４７】２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝アニリン(8.73g, 2
1.4mmol) 、トリエチルアミン(6.0ml, 42.8mmol) 、ク
ロロホルム(87ml)を混合して撹拌し、氷浴で冷やしなが
ら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.6ml, 21.4
mmol) のクロロホルム(36ml)溶液を50分間かけて滴下し
た。10分間撹拌した後氷冷下、２Ｍ酢酸(123ml) を滴下
した。分液し、有機層をイオン交換水(123ml) で２回、
２％重曹水(123ml) で１回、イオン交換水(123ml) で１
回洗浄して、粗製のＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニ
ル｝トリフルオロメタンスルホンアミドのクロロホルム
溶液を得た。
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝アニリン(8.73g, 2
1.4mmol) 、トリエチルアミン(6.0ml, 42.8mmol) 、ク
ロロホルム(87ml)を混合して撹拌し、氷浴で冷やしなが
ら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.6ml, 21.4
mmol) のクロロホルム(36ml)溶液を50分間かけて滴下し
た。10分間撹拌した後氷冷下、２Ｍ酢酸(123ml) を滴下
した。分液し、有機層をイオン交換水(123ml) で２回、
２％重曹水(123ml) で１回、イオン交換水(123ml) で１
回洗浄して、粗製のＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−
５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニ
ル｝トリフルオロメタンスルホンアミドのクロロホルム
溶液を得た。
【００４８】［参考例２］ 粗製のＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフル
オロメタンスルホンアミドのジクロロメタン溶液の調
製。
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフル
オロメタンスルホンアミドのジクロロメタン溶液の調
製。
【００４９】２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝アニリン(2.92g, 7.
17mmol) 、トリエチルアミン(2.0ml, 14.3mmol) 、ジク
ロロメタン(15ml)を混合して撹拌し、氷浴で冷やしなが
ら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2ml, 7.17
mmol) のジクロロメタン(12ml)溶液を15分間かけて滴下
した。室温にして１時間後に、再び氷冷して、ジクロロ
メタン(15ml)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
(0.6ml, 3.59mmol) のジクロロメタン(6ml) 溶液を滴下
した。室温にして３０分間撹拌した後氷冷して、２Ｍ酢
酸(30ml)を加えた。分液し、有機層をイオン交換水(30m
l)で２回洗浄して、粗製のＮ−｛２−｛６−［（２−エ
チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドのジ
クロロメタン溶液を得た。
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝アニリン(2.92g, 7.
17mmol) 、トリエチルアミン(2.0ml, 14.3mmol) 、ジク
ロロメタン(15ml)を混合して撹拌し、氷浴で冷やしなが
ら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2ml, 7.17
mmol) のジクロロメタン(12ml)溶液を15分間かけて滴下
した。室温にして１時間後に、再び氷冷して、ジクロロ
メタン(15ml)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
(0.6ml, 3.59mmol) のジクロロメタン(6ml) 溶液を滴下
した。室温にして３０分間撹拌した後氷冷して、２Ｍ酢
酸(30ml)を加えた。分液し、有機層をイオン交換水(30m
l)で２回洗浄して、粗製のＮ−｛２−｛６−［（２−エ
チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドのジ
クロロメタン溶液を得た。
【００５０】［実施例１］ Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミドの結晶の製造。
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミドの結晶の製造。
【００５１】参考例１で得た粗製のＮ−｛２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのクロロホルム溶液にエタノール60mlを加えて浴温
90〜115 ℃に加熱し、176ml を留去した。０℃に一晩静
置し、析出した結晶を濾取した。エタノール(10ml)で３
回洗浄した後、減圧下に乾燥した。得られた結晶8.48g
のうち8.36g をとり、酢酸エチル(425ml) 、エタノール
(175ml) を加えて加熱し、325ml を留去した。室温に静
置し、析出した結晶を濾取した。エタノール(10ml)で３
回洗浄した後、減圧下に乾燥して結晶を6.36g 得た。こ
の再結晶操作をもう一度行い、Ｎ−｛２−｛６−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの黄
色結晶5.52g を得た。この結晶のＸ線回折スペクトルを
図１に示す。融点252.0 ℃。
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのクロロホルム溶液にエタノール60mlを加えて浴温
90〜115 ℃に加熱し、176ml を留去した。０℃に一晩静
置し、析出した結晶を濾取した。エタノール(10ml)で３
回洗浄した後、減圧下に乾燥した。得られた結晶8.48g
のうち8.36g をとり、酢酸エチル(425ml) 、エタノール
(175ml) を加えて加熱し、325ml を留去した。室温に静
置し、析出した結晶を濾取した。エタノール(10ml)で３
回洗浄した後、減圧下に乾燥して結晶を6.36g 得た。こ
の再結晶操作をもう一度行い、Ｎ−｛２−｛６−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの黄
色結晶5.52g を得た。この結晶のＸ線回折スペクトルを
図１に示す。融点252.0 ℃。
【００５２】1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) ：8.22
(d,J=9.2Hz,1H);7.99-8.05(m,3H);7.84(d,J=8.0Hz,1H);
7.69(dd,J=8.6,1.4Hz,1H);7.48(t,J=7.2Hz,1H);7.43(s,
1H);7.29(t,J=8.0Hz,1H);6.94(s,1H);5.67(s,2H);2.82
(q,J=7.6Hz,2H);2.67(s,3H);2.60(s,3H);1.34(t,J=7.6H
z,3H)．19 F-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) :-77.183．
(d,J=9.2Hz,1H);7.99-8.05(m,3H);7.84(d,J=8.0Hz,1H);
7.69(dd,J=8.6,1.4Hz,1H);7.48(t,J=7.2Hz,1H);7.43(s,
1H);7.29(t,J=8.0Hz,1H);6.94(s,1H);5.67(s,2H);2.82
(q,J=7.6Hz,2H);2.67(s,3H);2.60(s,3H);1.34(t,J=7.6H
z,3H)．19 F-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) :-77.183．
【００５３】ガスクロマトグラフィ（カラム：PEG 6000
20％ Gasport AS 60/80,ジーエルサイエンス製ガラス
カラム 3mm内径× 3m ）、キャリアガス：ヘリウム、カ
ラム温度：80〜160 ℃（昇温）、検出：ＦＩＤ）により
残留溶媒量を測定した。その結果、クロロホルムは0.01
wt％以下、酢酸エチルは0.07wt％、エタノールは0.04wt
％であった。
20％ Gasport AS 60/80,ジーエルサイエンス製ガラス
カラム 3mm内径× 3m ）、キャリアガス：ヘリウム、カ
ラム温度：80〜160 ℃（昇温）、検出：ＦＩＤ）により
残留溶媒量を測定した。その結果、クロロホルムは0.01
wt％以下、酢酸エチルは0.07wt％、エタノールは0.04wt
％であった。
【００５４】［実施例２］ Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミドの結晶の製造。
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミドの結晶の製造。
【００５５】参考例２で得た粗製のＮ−｛２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのジクロロメタン溶液にエタノール（15ml）を加え
てエバポレーターで濃縮し、40mlを留去した。析出した
固体を濾取し、エタノール(5ml) で３回洗浄した。減圧
下に乾燥してＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドを 2.05g得た。このう
ち0.500gをとり、エタノール(7.5ml) 、酢酸エチル(20m
l)を加えて加熱し、21.5mlを留去した。０℃に静置し、
析出した結晶を濾取し、エタノール(2.5ml) で２回洗浄
した後、減圧下に乾燥して、Ｎ−｛２−｛６−［（２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの結
晶(0.415g)を得た。
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのジクロロメタン溶液にエタノール（15ml）を加え
てエバポレーターで濃縮し、40mlを留去した。析出した
固体を濾取し、エタノール(5ml) で３回洗浄した。減圧
下に乾燥してＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドを 2.05g得た。このう
ち0.500gをとり、エタノール(7.5ml) 、酢酸エチル(20m
l)を加えて加熱し、21.5mlを留去した。０℃に静置し、
析出した結晶を濾取し、エタノール(2.5ml) で２回洗浄
した後、減圧下に乾燥して、Ｎ−｛２−｛６−［（２−
エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの結
晶(0.415g)を得た。
【００５６】［実施例３］ Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミドの結晶の製造。
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミドの結晶の製造。
【００５７】実施例２で得た 2.05gのＮ−｛２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのうち0.500gをとり、トルエン(5ml) 、エタノール
(20ml)を加えて加熱し、16mlを留去した。０℃に冷却し
て析出した結晶を濾取し、エタノール(2.5ml) で２回洗
浄した後、減圧下に乾燥して、Ｎ−｛２−｛６−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの結
晶(0.418g)を得た。この結晶のＸ線回折スペクトルを図
２に示す。
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのうち0.500gをとり、トルエン(5ml) 、エタノール
(20ml)を加えて加熱し、16mlを留去した。０℃に冷却し
て析出した結晶を濾取し、エタノール(2.5ml) で２回洗
浄した後、減圧下に乾燥して、Ｎ−｛２−｛６−［（２
−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イ
ル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの結
晶(0.418g)を得た。この結晶のＸ線回折スペクトルを図
２に示す。
【００５８】［実施例４］ Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミド塩酸塩の結晶の製造。
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメ
タンスルホンアミド塩酸塩の結晶の製造。
【００５９】実施例２で得た 2.05gのＮ−｛２−｛６−
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのうち0.500gをとり、エタノール(3.0ml) と塩化水
素のエタノール溶液(22wt%, 0.215ml)を加えて加熱して
溶解し、０℃に冷却して析出した結晶を濾取し、エタノ
ール(1.25ml)で４回洗浄した後、減圧下に乾燥して、Ｎ
−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタ
ンスルホンアミド塩酸塩の結晶(0.376g)を得た。この結
晶のＸ線回折スペクトルを図３に示す。
［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスルホンア
ミドのうち0.500gをとり、エタノール(3.0ml) と塩化水
素のエタノール溶液(22wt%, 0.215ml)を加えて加熱して
溶解し、０℃に冷却して析出した結晶を濾取し、エタノ
ール(1.25ml)で４回洗浄した後、減圧下に乾燥して、Ｎ
−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチ
ル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタ
ンスルホンアミド塩酸塩の結晶(0.376g)を得た。この結
晶のＸ線回折スペクトルを図３に示す。
【００６０】1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) ：8.28
(d,J=9.2Hz,1H);8.10(dd,J=8.4,8.4Hz,2H);8.01(d,J=7.
6Hz,1H);7.84(d,J=8.0Hz,1H);7.73(d,J=8.0Hz,1H);7.50
(s,1H);7.49(d,J=8.0Hz,1H);7.32(dd,J=7.2,7.6Hz,1H);
7.21(s,1H);5.85(s,2H);3.28(m,2H);2.88(s,3H);2.69
(s,3H);1.49(t,J=7.6Hz,3H) ．19 F-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) :-77.121.
(d,J=9.2Hz,1H);8.10(dd,J=8.4,8.4Hz,2H);8.01(d,J=7.
6Hz,1H);7.84(d,J=8.0Hz,1H);7.73(d,J=8.0Hz,1H);7.50
(s,1H);7.49(d,J=8.0Hz,1H);7.32(dd,J=7.2,7.6Hz,1H);
7.21(s,1H);5.85(s,2H);3.28(m,2H);2.88(s,3H);2.69
(s,3H);1.49(t,J=7.6Hz,3H) ．19 F-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) :-77.121.
【００６１】［参考例３］ 従来法でのＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−
ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３
−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリ
フルオロメタンスルホンアミドの製造。
ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３
−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリ
フルオロメタンスルホンアミドの製造。
【００６２】２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝アニリン(5.4g, 13.
3mmol)、トリエチルアミン(27.7ml, 199mmol) 、ジクロ
ロメタン(200ml) を混合して撹拌し、-78 ℃で冷やしな
がら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.46ml,2
6.5mmol)を滴下した。室温にして１時間後に、２Ｍ酢酸
(130ml) を加えた。分液し、有機層をイオン交換水(100
ml) で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、
濃縮した。トルエン−酢酸エチルを溶離液とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで２回精製したが、純度が
上がらなかった。クロロホルム−酢酸エチルを溶離液と
して３回精製し、 100℃で一晩減圧乾燥して、Ｎ−｛２
−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キ
ノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスル
ホンアミドを1.3g得た。実施例１と同じガスクロマトグ
ラフィにより残留溶媒量を測定した結果、クロロホルム
が 1.4％検出された。
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝アニリン(5.4g, 13.
3mmol)、トリエチルアミン(27.7ml, 199mmol) 、ジクロ
ロメタン(200ml) を混合して撹拌し、-78 ℃で冷やしな
がら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.46ml,2
6.5mmol)を滴下した。室温にして１時間後に、２Ｍ酢酸
(130ml) を加えた。分液し、有機層をイオン交換水(100
ml) で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、
濃縮した。トルエン−酢酸エチルを溶離液とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで２回精製したが、純度が
上がらなかった。クロロホルム−酢酸エチルを溶離液と
して３回精製し、 100℃で一晩減圧乾燥して、Ｎ−｛２
−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キ
ノリン−２−イル｝フェニル｝トリフルオロメタンスル
ホンアミドを1.3g得た。実施例１と同じガスクロマトグ
ラフィにより残留溶媒量を測定した結果、クロロホルム
が 1.4％検出された。
【００６３】［参考例４］ スプレードライ法でのＮ−｛２−｛６−［（２−エチル
−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェ
ニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの製造。
−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェ
ニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドの製造。
【００６４】実施例１と同様の方法で酢酸エチル−エタ
ノールから得られた結晶2.5gに、クロロホルム(150ml)
、エタノール(100ml) を加えて溶かし、スプレードラ
イした。このもののＸ線回折スペクトルを図４に示す。
ノールから得られた結晶2.5gに、クロロホルム(150ml)
、エタノール(100ml) を加えて溶かし、スプレードラ
イした。このもののＸ線回折スペクトルを図４に示す。
【００６５】
【発明の効果】本発明のＮ−［（キノリン−２−イル）
フェニル］スルホンアミド類およびその塩の結晶はきわ
めて安定である。また、本発明の製造方法によって、高
純度のＮ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホ
ンアミド類およびその塩の結晶を効率的に、かつ容易に
製造できる。
フェニル］スルホンアミド類およびその塩の結晶はきわ
めて安定である。また、本発明の製造方法によって、高
純度のＮ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホ
ンアミド類およびその塩の結晶を効率的に、かつ容易に
製造できる。
【図１】実施例１で得られた結晶のＸ線回折スペクト
ル。
ル。
【図２】実施例３で得られた結晶のＸ線回折スペクト
ル。
ル。
【図３】実施例４で得られた結晶のＸ線回折スペクト
ル。
ル。
【図４】参考例４で得られたもののＸ線回折スペクト
ル。
ル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＵ
Claims (10)
- 【請求項１】下記式（１）で表されるＮ−［（キノリン
−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩
の結晶。 【化１】 ただし、 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
10：それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基、または−Ｃm Ｆ2m+1を表す。 Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アル
コキシ基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2 Ｑ（Ｑはハロ
ゲン原子または−ＮＨ−基を有する有機化合物からその
窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基）を
表す。 Ｙ：Ｃx Ｆ2x+1、またはアリール基を表す。 ｍ、ｎ、ｘ：それぞれ独立に１〜６の整数を表す。 - 【請求項２】Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝ト
リフルオロメタンスルホンアミドまたはその塩の結晶。 - 【請求項３】表１記載のＸ線回折特性を示す結晶構造を
有するＮ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフル
オロメタンスルホンアミドの結晶。 - 【請求項４】下記式（１）で表されるＮ−［（キノリン
−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはその塩
の結晶を、アルコール類を含む可溶性溶媒溶液からの結
晶化によって製造することを特徴とする、Ｎ−［（キノ
リン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類またはそ
の塩の結晶を製造する方法。 【化２】 ただし、 Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
10：それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アルコキシ基、または−Ｃm Ｆ2m+1を表す。 Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アル
コキシ基、−Ｃn Ｆ2n+1、または−ＣＨ2 Ｑ（Ｑはハロ
ゲン原子または−ＮＨ−基を有する有機化合物からその
窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基）を
表す。 Ｙ：Ｃx Ｆ2x+1、またはアリール基を表す。 ｍ、ｎ、ｘ：それぞれ独立に１〜６の整数を表す。 - 【請求項５】Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］
スルホンアミド類またはその塩の粗製物の塩素系溶媒溶
液にアルコール類を加えて結晶を析出させ、得られた結
晶をアルコール類を含む可溶性溶媒溶液から再結晶化す
る、請求項４の方法。 - 【請求項６】Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］
スルホンアミド類が、Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル
−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェ
ニル｝トリフルオロメタンスルホンアミドである請求項
４または５の方法。 - 【請求項７】アルコール類がエタノールである、請求項
４、５または６の方法。 - 【請求項８】塩素系溶媒がジクロロメタンまたはクロロ
ホルムである、請求項５または６の方法。 - 【請求項９】アルコール類を含む可溶性溶媒が、アルコ
ール類と酢酸エチルまたはトルエンとの混合溶媒であ
る、請求項４、５または６の方法。 - 【請求項１０】Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，
７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝
トリフルオロメタンスルホンアミドの粗製物のジクロロ
メタン溶液またはクロロホルム溶液にエタノールを加え
て結晶を析出させ、得られた結晶を酢酸エチル−エタノ
ール混合溶媒またはトルエン−エタノール混合溶媒に溶
解し、その混合溶媒溶液から再結晶化することを特徴と
する、Ｎ−｛２−｛６−［（２−エチル−５，７−ジメ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）メチル］キノリン−２−イル｝フェニル｝トリフル
オロメタンスルホンアミドの結晶を製造する方法。
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|---|---|---|---|
| JP8152464A JPH101471A (ja) | 1996-06-13 | 1996-06-13 | Ｎ−［（キノリン−２−イル）フェニル］スルホンアミド類の結晶およびその製造方法 |
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- 1997-06-13 EP EP97109666A patent/EP0812841A1/en not_active Withdrawn
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