SE434056B - 9-amino-pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivat - Google Patents

Description

l0 15 20 25 30 35 40 7813225-5 karboxylsyrahydrazino; 4 R är väte, C , naftyl, eller fenyl, som eventuellt är sub- l-4 stituerad med halogen, lägre alkyl, karboxi, hydroxi, trifluor- metyl, C -alkanoyl, nitro, fenyl eller cyano; och 5 u “1"4 R ar vate eller Cl_4-alkyl.

Med uttrycket "lägre" som bestämning till “alkyl" eller "alkoxi" avses att ifrågavarande grupp innehåller l-6, före- trädesvis l-4 kolatomer i rak eller förgrenad alifatisk, mättad kolvätekedja, och som exempel på sådana grupper kan nämnas metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, etc.

Föredragna representanter för de nya föreningarna är de derivat, i vilka R är väte; R3 är kafboxif met°Xikarb°nY1I etoxikarbonyl, karbamoyl eller cyano.

R4 representerar i synnerhet fenyl, som eventuellt upp- bär en, två eller tre substituenter i o-, m- och/eller p-ställ- ning, vilka substituenter är valda bland följande, nämligen: hydroxyl, halogen, lägre alkyl, karboxyl, nitro och trifluor- metyl. Speciellt gynnsamma egenskaper uppvisas av de föreningar, som faller under den allmänna formeln I, där R representerar väte, R2 väte, R3 karboxyl, R4 eventuellt substituerad fenyl och R5 väte, liksom även farmaceutiskt godtagbara salter därav.

Föreningarna I bildar salter med farmaceutiskt godtag- bara organiska och oorganiska syror. Sålunda kan man framställa hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfat, nitrat, fos- fat, maleat, malat, succinat, acetat, tartrat, laktat, fumarat, citrat ect. ' Föreningar med den allmänna formeln I innehållande karboxyl eller sulfonsyragrupper bildar salter med farmaceutiskt godtagbara baser, exempelvis alkalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalter, salter av alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium eller magnesium, ammoniumsalter och salter med organiska aminer, såsom trietylamin, etanolamin etc.

Inom uppfinningens ram faller också optiska och geomet- riska isomerer och tautomerer av föreningarna med den allmänna formeln I. De geometriska isomerernas struktur framgår av föl- jande formler: 7813225-5 3 R4\_\ \N J' 2 lå I »\\ // N //,R IA / xn/ RI; O och 4 Åk /N\/R2 IB Y ß 5 u LR = vatel.

Tautomerernas struktur framgår av reaktíonsschema A: 1:4 NH / /N /12 “Z R» 1 :i l N\\T \\h3 R3 0 0 (R5= väte). 7813225-5 10 15 20 25 30 35 De nya föreningarna I, farmaceutiskt godtagbara salter, därav, hydrat, optiskt aktiva och geometriska isomerer liksom även stereoisomerer och tautomerer därav kan framställas på något av följande sätt: a) en förening med den allmänna formeln L 2 N R R /// I 11 N Y RS O där R, R2 och R3 har ovan angivna betydelser och L är en ut- trädande gruPP, Omsättes med en förening med den allmänna for- HN/ \R meln 4 III 5 n 5 . , , dar R4 och R har ovan angivna betydelser, Varpa man, om man sa ' önskar, oxiderar den bildade produkten utan isolering eller efter isolering: b) en förening med den allmänna formeln // /N ~ / Iv 10 15 20 25 30 35 40 7813225-5 där R, R2 och R3 har ovan angivna betydelser och Ll är en ut- trädande grupp, eller en tautomer därav, omsättes med en för- ening med den ovan angivna allmänna formeln III, i vilken R4 och R5 önskar, underkastar den så erhållna föreningen med den allmänna har ovan angivna betydelser, varpå man, om man så formeln I en eller flera omvandlingar, d.v.s. på i och för sig 4 och/eller R5 representerade känt sätt omvandlar de av R3, R substituenterna till någon av de andra för dessa allmänna sym- boler ovan angivna substituenter, omvandlar en förening med den allmänna formeln I innehållande en syragrupp till ett salt genom omsättning med en farmaceutiskt godtagbar bas, omvandlar en basisk förening med den allmänna formeln I till ett syraadditions- salt genom omsättning med en farmaceutiskt godtagbar syra, fri- gör en förening med den allmänna formeln I ur ett salt därav bildat med en syra eller en bas, spjälkar ett racemat med den allmänna formeln I i dess optiskt aktiva antïP°der- I föreningar med den allmänna formeln II, som användes som utgångsmaterial vid den under a) här ovan beskrivna utförings- formeln, representerar L en konventionellt använd utträdande grupp, såsom halogen, exempelvis klor eller brom, alkylsulfonyl- oxi, exempelvis metan~sulfonyloxi, eventuellt substituerad aryl- sulfonyloxi, exempelvis P-toluen-Sulfgnylgxi eller p-brom-feny1- sulfonyloxi, eller alkanoyloxi, exempelvis acetoxi. Reaktionen mellan föreningarna II och III kan lämpligen genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, företrädesvis alkalimetallkarbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, alkalimetallvätekarbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, alkalimetallsalter av svaga syror, såsom natriumacetat, eller ett överskott pâ utgångs- materialet med den ovan angivna allmänna formeln III. Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel. Som reaktionsmedium kan man företrädesvis använda aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, estrar, såsom etaylacetat, alkoholer, såsom metanol, etanol eller metylformiat.

Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur mellan 0 och 200°C, företrädesvis vid rumstemperaturen eller under upphettning vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Enligt den ovan under b) beskrivna utföringsformen av sättet enligt uppfinningen omsättes en förening med den ovan an- givna allmänna formeln IV med en förening med den ovan angivna ->- ----- ~ e -~-e --~-----~ ---_-_._..-u...__--_..__.,-......._......_.-- .._........., ._ ,>,-.-,.. _. ...__ ._ i7a1s22s-5 U1 10 15 20 30 allmänna formeln III. I föreningen IV kan Ll vara en konventio- nell utträdande grupp, exempelvis halogen, såsom klor eller brom, alkylsulfonyloxi, såsom metansulfonyloxi, eventuellt sub- stituerad arylsulfonyloxi, såsom p-toluensulfonyloxi eller p- brom-fenylsulfonyloxi, alkanoyloxi, såsom acetoxi eller hydroxi.

Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, _företrädesvis alkalimetallvätekarbonat, såsom natrium- eller kaliumvätekarbonat, alkalimetallsalter av svaga organiska syror, såsom natriumacetat, eller också kan man använda ett överskott av föreningen med den ovan angivna allmänna formeln III. Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel, exempelvis ett aro- matiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen eller en ester, såsom etylacetat. Reaktionen genomföres lämpligen vid en temp- eratur mellan 0 och 200°C, helst vid rumstemperaturen eller under upphettning, exempelvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. När man som utgângsmaterial använder en förening med den allmänna formeln IV, där Ll är hydroxyl, genomföres reaktionen lämpligen i närvaro av ett vattenbindande medel, exempelvis dicyklohexyl- karbodiimid.

De vid de ovan beskrivna förfarandena som produkt er- hållna föreningarna I kan isoleras ur reaktionsblandningen på i och för sig känt sätt. Föreningarna I utfaller ur reaktions- blandningen i många fall i form av salt eller hydrat och kan avfiltreras eller avcentrifugeras. När reaktionen genomföres i ett vattenhaltigt medium, kan slutprodukten isoleras ur reak- tionsblandningen genom urskakning med ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom bensen, kloroform, eter och genom indunst- ning av det organiska extraktet. När man genomför reaktionen i ett organiskt lösningsmedel, kan föreningen med den allmänna formeln I avskiljas från reaktionsblandningen genom att man av- lägsnar det organiska lösningsmedlet. Den erhållna föreningen I kan, om så önskas, renas genom omkristallisation eller kromato- grafering.

En på detta sätt orhållcn förening med den allmänna formeln I kan, om så önskas, på i och för sig känt sätt omvandlas till en annan förening med den allmänna formeln I. Omvandlingen kan ske vid grupperna R3, R4 och R5. Ytterligare omvandlingar kan genomföras på sätt och under i och för sig kända betingelser. 10 15 20 25 30 35 40 7813225-5 En karboxylgrupp i R3 kan omvandlas till alkoxikarbo- nyl genom förestring på i och för sig känt sätt. Förestringen kan åstadkommas genom omsättning med en lämplig alkohol eller fenol i närvaro av en sur katalysator, exempelvis svavelsyra, eller genom behandling med diazoalkan, såsom diazometan, diazoetan.

Ett derivat innehållande karboxyl kan dekarboxyleras genom upphettning och man erhåller på detta sätt ett lämpligt derivat innehållande väte i stället för karboxyl. Dekarboxylering- en kan företrädesvis genomföras i närvaro av en syra exempelvis fosforsyra.

En estergrupp kan omestras genom upphettning med en lämplig alkohol i överskott över den mängd som erfordras för fram- ställning av en annan ester. En ester med den allmänna formeln I kan behandlas med syra eller alkali för framställning av en karboxylsyra med den allmänna formeln I. Den alkaliska hydrolysen kan genomföras med en alkalimetallhydroxid i vattenhaltigt eller alkanolhaltigt medium genom upphettning, och syran frigöres från det bildade alkalimetallsaltet genom surgöring. Hydrolysen med en mineralsyra ger direkt en fri karboxylsyra. Estern med den allmänna formeln I omsättes med ammoniak i ett vattenhaltigt alkoholmedium till en lämplig syraamid med den allmänna formeln I, eller också omsättes den med hydrazin, varigenom man erhåller en lämplig hydrazid med den allmänna formeln I.

En förening med den allmänna formeln I, där R3 är cyano kan omvandlas till en lämplig karboxylsyra med den allmänna formeln I genom upphettning i koncentrerad svavelsyra, koncentrerad saltsyra eller koncentrerad alkalimetallhydroxid eller till en lämplig syraamid med den allmänna formeln I genom kall, sur hydrolys eller alkalisk hydrolys, vilken sistnämnda genomföres vid en temperatur av ungefär 50°C. Den alkaliska hydrolysen genom- föres lämpligen i närvaro av väteperoxid.

En syraamid med den allmänna formeln I, i vilken R3 representerar karbamoyl, kan upphettas i alkaliskt eller surt medium, så att man erhåller en lämplig karboxylsyra med den allmänna formeln I. Hydrolys av syraamiderna, som icke lätt hydro- lyseras, kan åstadkommas i närvaro av saltpetersyra.

En karboxylsyrahydrazid med den allmänna formeln I kan hydrolyseras till en karboxylsyra med den allmänna formeln I genom alkalisk eller sur hydrolys. 10 l5 20 25 30 35 7813225-5 8 Om R4 en eller flera kända omvandlingsförfarande. Sålunda kan exempel- representerar en arylgrupp, kan denna underkastas vis en förening med den allmänna formeln I, i vilken R4 representerar en osubstituerad fenylgrupp, nitreras med en blandning av saltpetersyra och svavelsyra under kylning.

De ytterligare omvandlingarna genomförda på ovan an- givet sätt faller också under uppfinningens ram.

Den erhållna föreningen I frigöres på i och för sig känt sätt ur ett salt bildat med en syra eller en bas.

En erhållen basisk förening I kan omvandlas till ett syraadditionssalt bildat med en oorganisk eller organisk syra.

Saltet kan framställas på i och för sig känt sätt genom omsätt- ning av en lämplig förening I med en molekvivalent eller med ett överskott av en syra i ett inert organiskt lösningsmedel.

Föreningarna I innehållande en sur grupp, exempelvis en karboxylgrupp, kan omsättas med en lämplig bas, exempelvis en hydroxid av alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall, organisk amin eller på i och för sig känt sätt i och för er- hållande av ett salt.

Föreningar med den allmänna formeln I, där R har .annan betydelse än väte, innehåller ett asymmetricentrum och kan föreligga i form av optiskt aktiva antipoder eller racemat.

De optiskt aktiva antipoderna av föreningarna I kan framställas genom användning av en optiskt aktiv förening med den allmänna formeln II eller IV på sätt som ovan angives under a) eller b) eller genom spaltning av en racemisk förening I. Spaltningen åstadkommas på känt sätt. Den karboxylhaltiga föreningen I kan spaltas genom omsättning av racematet med en lämplig optisk aktiv bas, exempelvis optiskt aktiv treo-l-(p-nitro-fenyl)- -2-amino-propan-l,3-diol, och separation av de bildade kom- ponenterna i diastereomersaltparet, vilken separation genomföres på grundval av komponenternas inbördes olika fysikaliska egen- skaper, exempelvis genom kristallisation och frigöring av den optiskt aktiva antipoden ur saltet genom omsättning med en stark bas. 7813225-5 De som utgängsmaterial använda föreningarna II och IV kan framställas på i och för sig känt sätt, exempelvis en- ligt Arzneimittelforschung 22, 815, 1972. Föreningar II kan fram- ställas genom halogenering och föreningar IV exempelvis genom hydrolys av föreningarna I.

Föreningarna I uppvisar antlinflammatorísk, analgetisk, t romhosaiggreggntionsiilhilworaiiide, antiaterogwn aktivitet, inverkar reglerande pa hjíirt funktionen och cirkulationen. Vidare har de trankilliserande verkan, inverkar på det centrala nervsystemet, är PG-antagonistiska, antiulcerösa, antibakteríella och antifun- giska och kan användas inom human- och veterinärterapin. Av synner- lig vikt är föreningarnas I antiallergiska och antiastmatiska ak- tivitet.

Deallergiska reaktioner, som induceras av antigen-anti- kroppreaktionen kan ske i olika vävnader och organ och atföljas av olika symtom. Den vanligaste formen av allergi är astma. Som antiastmatiskt medel har dinatríumkromoglycinat (l,3-bis-(2-kar- hoxi-kromon-6-yl-ox)-Z-hydroxi-propan, INTALRÖ den mest vidsträckta användningen. Denna förening är emellertid icke aktiv vid oral ad- ministration och ger den önskade effekten endast vid användning i en spinhaler, vilket gör administrationen ganska komplicerad. Det har nu emellertid visat sig, att de nya föreningarna I avhjälper allergisymtom oavsett om den administreras oralt, intravenöst el- ler genom inspiration.

Föreningarnas I effektivitet har påvisats medelst standard- prov för bestämning av antiallergiaktivitet. Proven genomfördes me- delst PCÄ-provningsmetoden (Ovary: J. Immun. 81, 355, 1958) och Church-provet (British J. Pharm. 46, 56-oo, 1972; lmmunology 29, S27-534, 1975) och som jämförelsesubstans användes dinatriumkromo- glykat. Provet genomfördes på råttor. De vid PCA-provet erhållna resultaten är sammanställda i tabell 1.

Den enligt exempel 1 framställda föreningen gav vid PCA-pro- vet (en enda intravenös dos om 320 umol/kg) 100% aktivitet. Däremot erhölls 60% aktivitet med en enda intravenös dos om 10 umol/kg.

Histamin frigjord in vitro, ED50 = 12,3 umol/kg.

POOR QUALITY '7813225-5 _ 10 _ Tabell l Föreningar PCA-prov ED50 pM/kg i.v. 9-fenylamino-6-metyl-4-oxo-6,7- dihydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidin- 3-karboxylsyra /-/-9-fenylamino-6-metyl-4-oxo-6,7-' dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin- 3-karboxylsyra 9-/ /3-fluorfenyl/-amino/-6-metyl- 4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra 9-/ /3-metylfenyl/-amino/-6-metyl- 4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra 9-/ /34acetylfenyl/-amino/-6-metyl- 4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra 9-/2-naftyl-amino/-6~metyl-4-oxo- 6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyri- midin-3-karboxylsyra 9-/ /3~karboxylfenyl/-amino/-6-metyl- 4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra 9-/ /2-karboxylfenyl/-amino/-6-metyl -4-oxo-6,7~dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra 9-/ /4-karboxylfenyl/-amino/-6-metyl- 4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra dinatriumkromoglykolat 1.3 0.74 0.36 0.62 0.66 30.8 92,9 Ovanstående data visar att den valda representanten för de nya föreningarna I också uppvisar oral aktivitet, då däremot dinatrium- kromoglykolat är effektivt endast vid intravenös administration.

Föreningarna I är aktivare även vid intravenös administration. l0 15 20 25 30 _ 11 _ 7813225-5 Föreningarnas 1 toxicitet är låg och LD50 är i allmänhet mer än 500 mg/kg vid peroral administration på råttor och möss.

Föreningarna I kan användas i form av farmaceutiska beredningar innehållande den aktiva beståndsdelen och inerta, fasta eller vätskeformiga organiska eller oorganiska bärare. Beredningarna framställes på i och för sig kända sätt.

Beredningarna kan framställas i för oral eller parenteral admini- stration lämplig form eller i lämplig form för inspiration och som exempel på beredningsformer kan nämnas tabletter, dragëer, kapslar, pulverblandningar, aerosolspray, vattensuspensioner eller -lösningar, exempelvis för injicering, eller sirap. Beredningarna kan innehålla lämpliga fasta utspädningsmedel eller bärare, ste- riliserade vattenhaltiga lösningsmedel, ogiftiga organiska lös- ningsmedel. Till blandningarna som är lämpliga för oral admini- stration kan man sätta de vanliga smakämnena eller sötmedlen.

Som bärare för tabletter lämpliga för oral administration användes företrädesvis laktos, natriumcitrat, kalciumkarbonat och des- integrationssubstanser, såsom stärkelse, alginsyra, smörjmedel, såsom talk, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat. Kapselbäraren kan utgöras av laktos och polyetylenglykol. Vattensuspensioner kan innehålla emulgatorer och suspensionsmedel. Ett utspädningsmedel för suspensionen i organiskt lösningsmedel kan väljas bland etanol, 10 15 ZS 50 40 781322545 12 glycerol, kloroform etc.

Beredningar lämpliga för parenteral administration och in- spiration är lösningar eller suspensioner av den aktiva bestånds- delen l ett lämpligt medium, exempelvis jordnötsolja, sesamolja, polypropylenglykol eller vatten. lnjicierbara beredningar kan ad- ministreras lntramuskulärt, intravenöst eller subkutani. lnjicier~ bara lösningar framställes företrädesvis i vattenhaltíga medium och pH ínjusteras på lämpligt värde. Lösníngarna kan, om så önskas, framställas i form av fysiologisk saltlösning eller glykoslös- ning.

Beredningarna kan administreras även genom inhalation vid behandling av astma, varvid man använder konventionella inhala- 2 tions- och nebulisatlonsanordningar.

Halten aktiv beståndsdel i de farmaceutiska beredníngarna I kan variera inom vida gränser och kan ligga mellan 0,005 och 90%.

Den dagliga dosen kan variera inom vida gränser och beror pa patientens tillstånd, ålder och kroppsvikt liksom även på bered- ningens form och den aktiva beståndsdelens aktivitet. Den dagliga dosen vid oral administration ligger i allmänhet mellan 0,05 och 15 mg/kg, då däremot den dagliga dosen, given på en gång eller upp- delad i flera deldoser, vid intravenös administration eller in- spiration 1 allmänhet ligger mellan 0,001 och Slmg/kg.

Ovannämnda data kan variera i båda riktningarna alltefter läkarens föreskrift.

Ytterligare detaljer beträffande uppfinningen âskädlíggöres i följande exempel, som är avsedda att belysa uppfinningen. Däremot är uppfinningen på intet sätt begränsad till de i exemplen angivna detaljerna. b§empel_l: Till 800 ml metanol sattes 100,0 g (O,348 mel) 9-brom- o-metyl-4-oxo-o,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido)1,2-a§pyrimidin-3-kar- boxylsyra och 100 cm3 anilín. Blandníngen upphettades under om- rörning till dess att en lösning erhölls. Denna kyldes till rums- temperaturen och omrördes i 2-3 dagar. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med metanol. Man erhöll pä detta sätt o4,0 g (61,4%l 9-(fenyl-amino)-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyri- do Ü,l-aipyrimídin~3-karboxylsyra, smültpunkt 172-17300 (efter om- kristallisation i metanol).

Analys - %C %H %N beräknat för C1ÖH15N303: 64,64 5,09 14,13 É funnet: 64,22 5,08 14,15 2 I " QUALITY lfl 20 35 40 7813225-5 13 ßåemßelflši Till en lösning av 0,4 g (9,22 mol) natrlumhydroxid i 10 ml vatten sattes 2,0 g (6,15 mmol) 9-1Fenyl-amíno)-6-metyl-4- oxo-6,7~dihydro-4H-pyrído 1,2-a;pyrímídin-3-karhoxylsyraetylcster.

Suspensíonen omrördes vid 60-70OC till dess att en lösning erhölls (1-3 timmar).

Lösningen neutralíserades med en 10% (vikt/volym) vattcnlös- ning av HCl och behandlades med avfärgningsträkol. Efter avfärg- ning surgjordes reaktionsblandningen med en 10% (vikt/volym) vat- tenlösning av HC1 och pH ínjusterades på 2. De utFällda kristaller- na avfiltrerades och tvättades med vatten.

Man erhöll på detta sätt 1,5 g (81,5%) 9-(fenyl-amíno)~6- mctyl-4-oxo-6,7-díhydro-4H-pyrído.1,Z-a,pyrimídín-3-karboxylsyrn, smältpunkt 160-16206. Smältpunkt 172-17300 efter omkristallisation i metanol.

Analys - %C %H %N beräknat för C16H15N3O3: 64,64 5,09 14,13 funnet: 64,60 5,00 14,11 Egemneluši 2,0 g (6,35 mmol) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H~pyrido 1,2-a pyrimídín-3-karboxylsyraetyloster löstes 1 6 ml metanol och lösningen försattes med 1,8 ml anílín. Reaktíons- blandningen fick sta í 2 dagar vid rumstemperaturen, varefter lös- ningsmedlot avdestillorades i vakuum. Återstoden upptogs i 5 cmñ hensen och de utfällda kristallerna avfíltrerades. Fíltratct in- dunstades i vnkuum och till återstoden sattes 7,6 cmâ av en 5 vikt- procentlg vattenlösning av natríumhydroxíd.

Blandníngen omrördes i 3-4 timmar vid rumstemperaturen, vari~ genom en lösning erhölls. Denna neutralíserades med en 10% (víktl volym) vattenlösníng av HCl, behandlades med avfärgningsträkol och pH injusterades på Z. Vattenfasen avdekanterades från den utfällda oljan, oljan triturerades med en liten mängd metanol och kristal- lerna avfíltrerades och tvättades med metanol. Man erhöll på detta sätt 0,8 g (42,1%) 9-(fenyl-amino]-6-metyl-4-oxo-6,7-díhydro-4H- pyrido '_1,z-¿_pyrimidin-s-karboxyuyra, Smanpunkt '171-17z°c (efter omkrlstallisatíon i metanol).

Analys - %C %H %N beräknat för C16H15N303: 64,64 5,09 14,13 funnet: 64,70 5,12 14,20 Ešempel 4: Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades men anl- PUÜR se QUALHY 15 25 30 35 40 7813225-5 14 lin uthyttes mot 0,8 g 0-tohfldin. Man erhöll pä detta sätt 40,11 0-metyl~9fjZ-metyl-fenyl)-aminq3~4-oxo-6,7-díhydro-4H-pyrído'1,¿-n -pyrimidin-3-karboxylsyra, smältpunkt 157-1590C (efter omkrístalli- satínn i metanol).

Analys - %C %H %N herüknat för C -H N~0,: 65 58 5,50 13, 1/ 19 J J ' funnet: 65,04 5,60 13,39 §§gmBgl_§¿ 40,0 g (0,127 mol) 9-brom-6-metyl-4~oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrído11,2-ajpyrimidin-3-karboxylsyra-etylester löstes i 80 ml dimetylsulfoxid och 26 ml (0,285 mol) anílin sattes till lös- ningen, som därefter fick stå vid rumstempcraturen i 3-4 dagar, varpå den utspäddes med 100 ml vatten, urskakades med hensen (SXSD ml). De kombinerade organiska faserna torkades med kalcinerat natriumsulfat och indunstades i vakuum. lndunstningsåterstoden om- krístalliserades i etanol och man erhöll på detta sätt 24,5 g (59,3%) 9~(fenyl-amíno)-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido 1,2-a pyrímídin-3-karboXylsyra-etylester, smältpunkt 119-120°C.

%C %H 1 %N 66,45 5,89 12,91 66,30_ 5,80 12,83 Analys - beräknat för C18H19N303: funnet: §§emBgl_§: 0,5 g (2,00 mmol) 9-hydroxi-6-metyl-4-oxo-6,7~dihydro- 4H-pyrido 1,2-a,pyrimidin-3-karboxylsyra-etylester löstes i 5 ml vattenfri etanol. Till lösningen sattes 0,3 g (3,00 mmol) anilin och det hela upphettades under återflöde i 3 timmar. Reaktions- blandningen kyldes därefter, de utfällda kristallerna avfiltrera- des och tvättades med en liten mängd etanol. Man erhöll på detta sätt 0,3 g (46,1%) 9-(fenyl-amíno)-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H- pyrido 1,2-ašpyrimídín-3-karboxylsyra-etylester, smältpunkt 119- V 1zo°cf c ' 'ai %N J- 6e,4s 5,89 12,91 1 65,46 5,90 12,82 i m0 Analys - O beräknat för CI8H19N3 3 funnet: §§emBel_Z: 10,0 g (31,83 mmol) 9-brom-6-metyl-4-oxo-b,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido'1,2-a'pyrímidin-3-karboxylsyra-etylester löstes i 100 ml vattenfri etanol, varpå man till lösningen satte 6,9 ml (63,66 mmol) N-metyl-anilin. Reaktionsblandníngen kokades därefter under återflöde i 8 timmar och när reaktionen var slutförd, avdes- tillerades lösníngsmedlet vid reducerat tryck. Till återstoden sat- Poon " uuAuTv 10 15 30 40 7813225-5 15 tes 100 cmš la extraherades med kloroform (2x30 ml). De kombinerade organiska av en 5 viktprocentig vattenlösníng av HC] och det he- extrakten torkades över kalcinerat natriumsulfat och índunstades i vakuum. lndunstníngsâterstoden löstes i 25 cmš metanol och lös- ningen fick stå hela natten i ett kylskåp. De utfällda kristaller- na avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd metanol. Man er~ höll pa detta sätt 2,8 g (25,9%) 9-(N-metyl-uni]ino)~6-metyl-4~ oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido51,Z-aipyrimídin-3-karhoxylsyra-etylester som efter omkrístallisation i metanol hade en smältpunkt av 151-13 Analys - %C %H %N beräknar för (119112111503: 67,25 6,23 12,38 funnet: 07,40 0,35 12,43.

EšemBel_§: 2,0 g (o,97 mmol) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrído 1,2-aipyrimídin-3-karboxylsyra och 1,72 g p-hrom- anílin sattes till 20 cmš metanol. Blandningen upphettades under omrörning till dess att man erhöll en lösning. Lösningen kyldes till rumstemperaturen och omrördes i Z-3 dagar. De bildade kristal lerna avfíltrerades och tvättades med metanol. Man erhöll pä detta sätt 1,7 g (o4,6%) 9-¿14-brom-fenyl)-amínoi-6-metyl-4-oxo-6,7-di- hydro-4H-pyrído 0,2-aipyrimidin-3-karboxylsyra, smältpunkt 202-201 (efter omkristallisation i metanol).

Analys - %É %H $N ïhr beräknat för C16H14N303Br: 51,08 3,75 11,17 11, funnet: 51,15 3,80 10,90 21, h¿emQel_2: Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upnrepades med de ändringen, att man i stället För 9~brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrído ä,2-aipyrímidin-3-karboxylsyran använde (-1- isomeren därav. Man erhöll (-)- 9-Genyl-amino)-6-metyl-4-oxo- 6,7-dihydro-4H-pyrídoåj,2-avpyrímidín-3-karboxylsyra, smältpunkt 1s4-1ss°c, titbyce 40%.

Analys - %C %H %N beräknat för C1bH15N3O3: 64,64 5,09 14,13 funnet: 64,51 4,96 14,01 h§emQel_10:l§b 2,9 g (0,01 mol) 9~brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra hydro-4H-pyrido 0,2-aipyrimidin-3-karboxylsyra löstes i 5 ml di- metylsulfoxid. Till lösningen sattes 0,02 mol aromatisk amín (se tabell 1). Reaktionsblandníngen fick reagera i 3 dagar i ett öppet 7 3%. 0. t.

Zl 21 H 7813225-5 15 kärl. Dürcftcr tillsattes 20 ml vatten och de utfülldn kristal- lerna uvfiltrorudcs, tvüttudcs med vuttcn och torkudcs. Respektive rnprodukt omkrístallíscrades i det 1 tabell 1 angivna lösnings- medlet. 7813225-5 I? mHxmH»Mom>æM|m|:flw |flEfla>mHw|~“f%owfi»>m|mw ^@@.~_ @m.« Nß ßmw « G Ü. av -@@@>;fl@-N.@-owo-«-^o=@H ß@.N, ~.w Nm.ßm HU,o-z m U Hfi»~H=-o~@Uw m@N-NoN @@ -H=«-»oHÅ-«V-@-H>~@a-@ =«Hfl=«-HoH«|@ »_ mn>mfi>xonhmx|m -:«@HEH»»@fl@-N.~¶Q@fi@>@ ^w@.m_ oo.m Nm.«@V 0 m_ -m«-øHwx@fl@-~.@-oxo mF.<_ @Q.m «@.q@ -omz m@~u Hoflmgma mß_|wß_ Bm -<-H>~@a|@-@=fiHHmm-@ cflñflqm N. w»>w |H>xonnmx|m|:fiww=äu>m æ-N.~M0wH»>@fm<-ø»w>=Hv ñ@N.@_ w@.« @@.mmV m W «_ @, wfiawëhow f hN.@-°xo-«-no=HHH=« @m.@_ ~F.« «_.@m G z : U -H>~@efi@ ß«~-@<~ ON -@H~fl=-«V-m-H>@@e-@ cHHfim«-QH~H=-@ F_ mh>m »fi»xom»mz|m|:fiw«EH»>m - - , - . -¶w-N._ o@fih>@-m«-oh@>@ fimfl.ß_ qm.w ^_.w@_ G .P ;_ -Hn-ß.@-oxo-<-fi>@@e _m.~F _@.m mmnmß fio-z@ mv Q HfiH~fi=.o~@Um ,_~-@_~ Nm -@-^ocHñfi=@-fixø~@-«v-@ =fiH«=@-flxo~@-@ @_ zæ mä vw ß U fipwccswv .cxmsmn flwë fiwwwämucficmmfi o w cfiflficw M: mšmäfiwpnmawflm LE Jmvämsm Lpmfišeo üísaufimsw wïßu: üïwogm Åfihwpmewmâwp: .ä H AAmm '7813225-5 18 Exempel 14: 14,35 g (0,05 mel) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrído_1,2-á;pyrimidin-3-karboxylsyra löstes i 100 ml vat- tenfri kloroform. Till lösningen sattes 15,0 ml (0,15 mel) n-buty1- nmín. Reaktíonsblandningen fick stå i 3 dagar vid rumstemperaturen, 5 varpå 70 ml vatten tillsattes. Den vattenhaltiga fasens pH injuste- rades under kraftig omrörning på 2 genom tillsats av 10% (víkt/vo- lym) saltsyra. Den organiska fasen avsklljdes och den vattenhul- tiga fasen urskakades med kloroform (2x50 ml). De kombinerade or? ganíska baserna torkades över kalcínerat natríumsulfat, varpå lös- 10 ningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck. lndunstníngs- återstoden omkrístalliserades i metanol. Man erhöll pä detta sätt 4,3 g (31%) 9-(n-butyl-amino)-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-40-pyrí~ do 1,2-a¿pyrimidín-3-karboxylsyra, smältpunkt 135-1370C.

Analys - %C %H %N 15 beräknat för C14H,9N303: 00,63 6,91 15,15 funnet: 61,24 7,08 15,00.

Exempel 15: 5,0 g (14,64 mmol) 6-mety1-9-(N-metyl-anílino)-4-oxo- b,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_1,2-aipyrímidin-3-karboxylsyra-etyl- 20 ester löstes i 100 ml kloroform. Lösningen upphettades i 9 timmar under äterflödc och luft bubblades genom reaktionsblnndningen.

Lösnjngsmcdlet avdestillcrades i vakuum. Återstoden krístallisern- des i etanol. Man erhöll 2,9 g (58,4%) 6-metyl-9-(N-metyl-aníline)- 4-oxo-6,7-díhydro-4H~pyrido Ü,Z-Q;pyrimidín-3-karboxylsyra-etyles- 25 ter, som icke gav någon smältpunktsdepression vid sammanblandníng med den i exempel 7 erhållna produkten. Smültpunkt 140-1420C.

Analys - V $C ' %H $N beräknat för C19H21N3O3:_ 67,24 0,23 12,38 funnet: 67,44 6,36 12,23 30 Ešgmfielëlgllli 2,9 g ¶0,01 mol) 9-brom-6-metyl-4-oxo~6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido ä,2-agpyrímídin-3-karboxamíd löstes i Z0_ml acetonitril och lösningen försattes med 0,025 mol amín enligt ta- bell 2, varpå blandningen upphettades i 4-5 timmar. Den utfällda 35 substansen avfíltrerades, tvättades med vatten och torkades. 40 7813225-5 Û-I wfinwxønpmfm :cflëëfinzm .då _ _.: 103 .Énfåïonvknfiv Gl. ON mä o oo. SU N .q m: É. å. onoxonwufißumë å. 9. ä. .w S. S ø z m u - ä Twi om à- ñønfišè>psßëfiv -m Eåàöznï: C wfiåxonawmnm »cfläfiazß mTw _ fi uoflfignnflwnmnwzsfiw Sïæ ÄH mqmå N w i l :Éosoxokïfihuwë I.. w _. wm. m oc. oo O Z E: U | Nm wløm» MQ icl flofifiëmlfiäwflwßv nm flfišwflkwdwß ow Zw Ia Uw U 39:53 . Gzwswn _ ÉE Hwwmëmmcficwfiå o w cÉE . xm 92 mcmäwucmëm 5 .Low xmfifinem .. . »mfiflëö wxcsaïmëm wfinnïb umsuofim a Hwfimwmšmwcmmwb . p z .Smmšw 10 15 20 25 30 40 781322-5-:5 20 Exempel 18: Till en lösning av 0,4 g natriumvätekarbonat i 20 ml vatten sattes 1,0 g (3,34 mmol) 9-anilíno~6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido-Ã1,2-a?pyrímidin-3-karboxylsyra. Suspensío- nen omrördes under luftgenombubbling vid 80-90°C. Den fasta be- ståndsdelarna löstes och lösningen omrördes därefter i en halv tim- me, Varpa den fick kallna till rumstemperaturen. Genom tillsats av en 5 viktprocentig saltsyra injusterades pH på 2. De utfällda kris- tallerna avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Man er- höll pâ detta sätt 0,65 (65,5%) 9-anilino-6-metyl-4-oxo-6,7-di- hydro~4H-pyrido 1,2-ahpyrimídin-3-karboxylsyra, smältpunkt 152-154°C.

Efter omkristallisation i metanol hade produkten en smältpunkt av 172-174°C. Den gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med produkten enligt exempel 1.

Analys - %C %H %N beräknat för C16H15N3O3: 64,64 5,09 14,13 funnet: 64,72 5,22 14,10 Exempel 19: 2,9 g (0,01 mol) C-)-9~brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H~pyrido¿1,2-afpyrimidín-3-karboxylsyra (fiwfšø = -1050, i c=Z, metanol) löstes i 5 ml dimetyl-sulfoxid och 3,8 g (0,02Z mol) p-brom-anílin tillsattes. Lösningen fick stå i 3 dagar vid rumstem- peraturen i ett öppet kärl, varpå 20 ml metanol tillsattes. De ut- füllda kristallerna avfiltrerades och tvättades med metanol och man erhöll 1,7 g (45,2%) C-)-9*(4~brom-anilino)-6-metyl-4~oxo-6,7,8,9- 7tetrahydro-4H-pyridoil,2-a:pyrimidin-3-karboxylsyra, smältpunkt z1o-z11°c. _ Analys - %C %H 1N %Br beräknat för C16H14N3O3Br: 51,08 3,75 11,17 21,24 funnet: 51,25 3,80 10,90 21,24.

Exempel 20: 5,0 g (0,016 mol) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrn- hydro-4H-pyrídogl,Z-adpyrimidín-3-karboxylsyra-etylester löstes i 50 ml etanol. Till lösningen sattes 3,5 ml (0,03Z mol) N-metyl-aní- lin och reaktíonsblandningen kokades i 8-9 timmar i kväveatmosfär.

Därefter tillsattes S0 ml av en 5 viktprocentig saltsyra och lös- ningen urskakades med diklormetan (3x25 ml). De kombinerade orga- niska faserna torkades över kalcinerat natriumsulfat och indunsta- des under reducerat tryck. Som återstod erhölls en mörk olja, vil- ken krístalliserade vid tillsats av en liten mängd metanol. Man cr- höll på detta sätt 3,0 (55,2%) 6-metyl-9-(N-metyl-anilino)-4-oxo- 10 15 20 30 40 7813225-5 21 6,7,8,9-tetrahydro,4H-pyrído11,2-a.pyrimidin-3-karhoxylsyra-etyl- ester, smältpunkt 175-178oC.

Analys - %C %H %N 66,85 6,79 12,30 67,25 6,80 12,16. beräknat för C19H23N303: funnet: §§gmQgl_§l: Till en lösning av S g natriumhydroxid i 300 ml vat- ten sattes 20 g (58,56 mmol) 6-mety1~9-(N-metyl-anílíno)~4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído11,Z-Q pyrímidin~3-karboxylsyra-etyl- ester. Suspensíonen omrördes í 15 timmar vid 60-70°C, varpå kris- tallerna avfiltrerades och tvättades med vatten. Raprodukten om- kristnllíserades í etanol och man erhöll 9,0 g (57,1%) 6-mety1- 9-(N-metyl-anilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-40-pyrídoí1,2-a1py- rimidin-4-on, smältpunkt 188-189oC.

Analys - %C %H %N beräknat för C16H19N3O: 71,35 7,11 15,60 funnet: 71,69 7,30 15,39. §§gmEgl_§Ä¿ 148,7 g (0,50 mel) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrído11,2-alpyrimídín-3-karboxylsyra löstes i 250 ml acetonitril,-varpå 100 m1 anilin tillsattes. Lösningen omrördes i 2 dagar under kvüveatmosfär vid rumstemperaturen, varpå 1.000 ml vatten tillsattes och omrörníngen fortsattes i ytterligare en halv timme. Krístallerna avfiltrerades och tvättades med vatten och ko- kades slutligen på nytt i 1400 ml metanol, varigenom man erhöll 128,8 g (86,11%) 9-anílíno~6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido 0,2-ajpyrímídin-3~karhoxylsyra, smältpunkt 198-199°C.

Analys - %C %H %N beräknat för C16H17N5O3: 764,20 5,72 14,04 funnet: 64,50 5,99 13,81. §§emRgl_§§: Till en lösning av 0,4 g natríumhydroxid i 10 ml vat- ten sattes 1,0 g (3,34 mmol) 9-anilíno-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-40-pyrido¿1,2-a,pyrimídín-3-karboxylsyra. Lösningen omrördes i 5 timmar under väteatmosfär vid 70-800C. Reaktionshlandníngen kyldes därefter till rumstemperaturen och de utfällda kristaller- na avfiltrerades och tvättades med vatten. Man erhöll på detta sätt 0,4 g (46,9%) 9-anílíno-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído,1,2-a pyrimídín-4-on, smältpunkt 160-162°C. Efter omkrístallisation i aceton hade produkten en smältpunkt av 165-167°C. 10 15 20 30 40 7813225~5 22 Analys - %C %H %N beräknat för C15H17N30: 70,56 6,71 16,4b funnet: 70,95 6,82 16,37.

Eåempel 24: 1,0 g (3,48 mmol) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido 3,2-agpyrimidin-3-karboxylsyra löstes i 4 ml py- ridin och lösningen fick stå i 3 dagar vid rumstemperaturen. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med kloroform och man erhöll 0,75 g (66,9%) 1-(6-metyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro- 4H-pyrido Ü,2-aipyrimidin-9-yl)-pyrídiniumbromíd, smältpunkt 250-ZSZOC. Efter omkristallisation tvâ gånger i metanol hade smält- punkren stigit r111 270-z72°c.

Analys - %C %H %N %Br beräknat för C14H16N3OBr: 52,19 5,01 13,04 24,80 funnet: 52,16 4,98 12,92 25,20.

Enligt uppfinningen avses de i det efterföljande huvudkravet definierade föreningarna och då i synnerhet (a) föreningar med den allmänna formeln I, där R representerar vä- te, R1 väte eller C¶_4-alkyl, företrädesvis metyl; (b) föreningar med den allmänna formeln I, där R3 representerar karboxyl; (c) föreningen 9-fenylamino-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido ¿j,2-afpyrimidin-3-karboxylsyra och optiskt aktiva antipoder och salter därav.

Enligt uppfinningen avses vidare det i det efterföljande kravet 5 definierade förfarandet och då i synnerhet (d) ett förfarande enligt definitionen i nämnda krav 5, innefattan- de omvandling av föreningen med den allmänna formeln I, där R4 och Rs är väte, till en förening med den allmänna formeln 1, där -NR4R5 är -N=CH6R7, där R6 och R? har i det efterföljande kravet 1 angivna betydelser, genom kondensation med en aldehyd; (E) ett förfarande enligt definitionen i nämnda krav 5, innefattan- de nitrering av föreningen med den allmänna formeln 1, där R4 är fenyl, och reduktion av det sä erhållna nitroderivatet, om sä önskas, till ett aminderivat, vilket, om så önskas, ucylerns eller alkyleras; _ (g) ett förfarande enligt definitionen i nämnda krav S för fram- ställning av optiskt aktiva föreningar med den i nämnda krav definierade allmänna formeln I, innefattande användning av 10 15 20 35 40 iii) fi) (j) (kl fl) M0 7813225-5 23 optiskt aktiva föreningar med de i nämnda krav definierade all- männa formlerna II eller IV, eller uppspjälkning av en erhällen racemisk förening med den allmänna formeln I i optiskt aktiva antipoder därav; det i nagot av de efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (dl-(gl angivna förfarandet innefattande omvandling av den er- hallna föreningen med den allmänna formeln I till ett syraad- ditionssalt därav genom omsättning med saltsyra, kromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, mjölksyra, ättiksyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra eller härnstenssyra; det i något av de efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (di-(gl angivna förfarandet innefattande omvandling av före- ningen med den allmänna formeln I, innehållande karboxi- eller sulfonsyragrupp, till ett salt därav med alkalimetall, alka- lisk jordartsmetall, ammonium, trietylamin eller trietanolamin; det i nägot av de efterföljande kraven 5-9 och de här ovan un- der (d)-fi) angivna förfarandet innefattande framställning av föreningar med den allmänna formeln I, där F är väte, R1 väte, lägre alkyl, styryl eller alkoxíkarbonyl och R2, R3, R4, R5, n och den streckade linjen har i det efterföljande kravet 1 an- givna betydelser, genom användning av för ändamålet lämpliga utgangsmaterial; det i nagot av de efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (dl-fi) angivna förfarandet innefattande framställning av föreningar med den allmänna formeln I, där R3 är karboxyl och R, R1, RZ, R4, RS, n och den streckade linjen har i det efter- följande kravet 1 angivna betydelser, genom användning av för ändamålet lämpliga utgångsmateríal; det i något av de efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (d)-(il angivna förfarandet innefattande framställning av före- ningar med den allmänna formeln I innehållande lägre alkoxi- karbonyl, karbamoyl, cyano, fenyl;lägre alkyl eller formyl och i vilka R, R1, RZ, R4, RS, n och den streckade linjen har i det efterföljande kravet 1 angivna betydelser, genom använd- ning av för ändamålet lämpliga utgängsmaterial; det i nagot av de efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (d)-(i) angivna förfarandet innefattande framställning av före- ningar med den allmänna formeln I, där R4 represenšeraš enševen- tuellt suhstituerad arylgrupp och RS väte och R, R , R , R , n 10 15 20 25 7813225-5 (n) 24 och den streckade linjen har i det efterföljande kravet 1 an- givna betydelser, genom användning av för ändamålet lämpliga utgångsmaterial; det ifde efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (d)-(i) angivna förfarandet innefattande framställning av föreningar med den allmänna formeln I, där R4 är väte, lägre alkyl even- tuellt substituerad med hydroxyl eller karboxyl, trihalogen- alkyl, bensyl, Z-, 3- eller 4-pyridyl, bensotiazol-2-yl eller lägre alkoxikarbonyl och föreningar med den allmänna formeln I i vilka RS är väte, lägre alkanoyl, bensoyl eller nikotinoyl och föreningar med den allmänna formeln I, där -NR4R5 repre- senterar píperidinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl eller -N=cR6R7, där R, R1, Rz, 113 det efterföljande kravet 1 angivna betydelserna, genom använd- , n och den streckade linjen har i 7 ning av för ändamålet lämpliga utgångsmaterial; (o) (p) det i något av de efterföljande kraven 5-9 och här ovan under (d)-(i) angivna förfarandet innefattande framställning av före- ningar med den allmänna formeln I, där R är väte, R1 metyl i 6-ställningen, R2 väte, R3 karboxyl, R4 eventuellt substituerad fenyl, R5 väte och n är 1, med användning av för ändamålet lämpliga utgângsmaterial; och det här ovan under (oI"angivna förfarandet innefattande fram- ställning av 9-fenylamíno-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyri- do[fl,2-alpyrímidin-3-karboxylsyra eller optiskt aktiva anti- poder därav genom användning av för ändamålet lämpliga ut- gångsmaterial. ____-~-~- 20 25 30 35 40 7813225-5 25 §šemPe]_j§§j§Z: 2,9 g. (0,01 mol)9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridn [1,2-a]pyr1midin-3-karboxylsyra löstes 5 ml dimetylsulfoxid. Till lösningen sattes 0,02 mol aromatisk amin i enlighet med uppgiften i tabell3.Reakt1onsblandningen fick stå 1 ett öppet kärl i tre dagar. Därefter tillsattes 20 ml vatten. De ut- fällda kristallerna tvättades med vatten och torkades. Råprodukten omkristallise- rades 1 ett lösningsmedel 1 enlighet med uppgiften 1 tabell 3.

Exempel 28-31: 0,5 g (2,25 mmol) 9-hydroxi-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido 11,2-a] pyrimidin-âkarboxylsyra löstes i 5 ml vattenfrietanol. Till lösningen sattes 2,48 mmol aromatisk amin i enlighet med uppgiften i tabell 4. Reaktions- blandningen upphettades under âterflöde i tre timmar, kyldes och de utfällda kris- tallerna avfiltrerades. Râprodukten omkristalliserades i det i tabell 4 angivna lösningsmedlet.

Exempel32 : Det 1 exempel 12 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr1do[l,2-aipyrimidin-3-karboxyl- syra utbyttes mot 9-brom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido¿l,2-a]pyrimidin-3- karboxylsyra. Råprodukten omkristalliserades 1 acetonitril. Man erhöll på detta sätt 9-(fenyl-amino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyridolfi,2-aïpyrimidin-3-karboxylsyra i ett utbyte om 50 % och med en smältpunkt av 197-19800.

Analys - % C % H % N beräknat för C15H13N303: 63,60 4,63 14,83 funnet: 63,45 4,50 14,81 7813225-5 uøxoxgwwm ^« mL>w~>xo@Lm¥ -m-=WUfE@;>Q--~,fi~ °@F»>Q-=«-o>U>;WU ^@@.~_ @_“« @~.ßmv M m «_ @_ -~.@-ox°-<-~>»@E-@-^o= ~m,~« m~.< mm.~m Fu 0 2 I U ~f»»W=opwu< ~ß_-o~_ ~.m« -Wa«|~>=w+-Lo~x|mv-m =W~@=@-;o~¥|m NN m>>m~>xonLmx |m|=?wVs@;>qßfl|~.rw °vPL>Q-=<-°»¶>;?U-ß.@ ^o«.wP ßo.« _@,@mv m « vw wF |oxo-«|^o=«s~|~>=w» ~m.@F N~.@ @_,wm Q Z I Q ^*~o=~pwz wQ~-«Q~ m.«_ -oL~?=-mv|m»F>pws|@ =v~v=m-Q>pw=|m wm mL>mP>xon>mx -~-=W@wE?L>Q~@-~.fiN °UWL>Q-=«-°LU>;@U ^@ß.@ m_.m m_.mqv m m «_ @_ -~.@-°x°-w-_>pwE-@- mm»m mm.m f«.m« H o Z : U zflpwsogpfz =m~-@~N o_Q~ ^o=weß|~>=@+-wow-mVm =~_?=m-v@fi-m mw 2» mæ uw ñpoccsmv .nxmhwß Hwe Hwwwemwcficmmfi uo w =WPw=m .xm mxflmcmhmpcwewflm -how xmflhflnam |.uwfi~xEo, uxcmpfimëm opxnpz px=uoLß fifgwumsmucmmpz mLnc< .pz W AAmm 7815225-5 27- IL>m~>xonL@¥ -m-=IIwEm>>I~@-~¶r~ °I~I>I-II-°LI>IwI-ß.I A223 med mfimå I m ï wF »oxc¿ïr>pwe-m-^o=.fem .SEC wm.N_ m@.m ~ß.m@ 0 I I U Focmpm «~_-mß_ I.wm -_>=w»-~>»@uß-mv-@ -Q»wU~-°=TE~-m _m 9:8 šxon -I~I-m-=FIwEwI>Q\I _ . . -~..w0I«I>I-II-°II>I Cm I 3 m Nm m3 m m 2 om Lbufiçoxoàïfiëæem o..~_ mm.« m..m@ I I I U ~°=~#m Iw_-ßw. °.m~ -_>pI~=-~v-@-_>pwE-I =wsm,>»»@=-~ om Pšw ÉxonïIvTm |FGIETI>QNFN. Eon . -wI>I-II-°II>IfI-~.@ IIN m_ mN.m -.mII M M N. N, -°x°-I-^°=«E~-,>=@I =m.m_ @m.m wm,mI O I I Q Pocmpm mI_-w«_ @._I -~>»@E-mv-m-,>»@E-@ =wIw=_op-E IN Pšmšxon »LSTmLFFIIIrFÉQ --~.fNQIII>I-I« -@II>IwI-~"@-°xO ^wI,~. m@.« mwßmmv I I m_ ~_ -I-_>»«E-@-^@=IE@ .m.N_ m«,« ~w.mm O I I U ~°=@pI mO~-I@N ~.wm -~>=w+-«X°II~I-mv-@ @I>mw°m=@I-°=IEm-m IN II II UI ñwwcfißwv .IIm»@I A0; Hmwmemwcflcwßfi UG I IWFTII .Im Pfimcmhwpcmewfiw Low xmfiflš ...pwfiëö Üfišmfimew 8135 pvšuoå Fmfäwpmewvcwmw: Éuš .M2 w AAmm 10 15 20 25 30 35 51815225-55 ' _28 _ Exempel 33-37 I enlighet med exemplen 28-31 framställdes föreningarna enligt tabell 5 nedan.

Exempel 38 Enligt exempel 22 men under användning av 9-brom-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyridoïl,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyra som utgångs- material framställdes 9-anilino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/l,2-a/pyrimidino-3-karboxylsyra i ett utbyte av 56,l% och med smältpunkten 178-l80OC.

Analys Cl5Hl5N3O3 beräkn. för: C 63,l5%; H 5.30%; N l4,73%; funnet: C 63,04%; H 5,22%; N l4,54%.

Exempel 39 Enligt exempel 2 men under användning av 6-metyl-9{N-metyl-anilin7- 4-oxo-6,7~dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyra-etyl ester som utgångsmaterial framställdes 6-metyl-9¶N-metyl-anilin/ -4+oxo~6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyra.

Produkten omkristalliserades ur metanol i ett utbyte av 6l,0% och med smältpunkten 170-l72°C.

Analys ' Cl7Hl7N3O3 beräkn. för: C 65,58%; H 5,50%; N l3,50%; funnet: C 65,l0%; H 5,60%; N 13,32%.

Eßempel 40 0,12 g (5 mmole) natriummetall upplöstes i 15 ml etanol.

Till lösningsmedlet sattes under omröring 1,5 g (5 mmol) 9-/fenyl- amino/-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3- karboxylsyra under omröring. Blandningen omrördes 15 minuter vid rumstemperatur. De utfällda kristallerna filtrerades och tvättades med etanol. Man erhöll 0,7 g (43,9%) soda-9-/fenylamino/-6-metyl- 10 15 20 25 30 35 40 7813225-5 29 4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyra med med smältpunkten 192-l93oC. " 7 Analys C H N O Na 16 14 3 3 keräkn. för: C 60,l9%; H 4,42%; N l3,l6%; Na 7,20%; funnet: C 60,22%; H 4,51%; N l3,l9Z; Na 7,llï.

Exemgel 41 Enligt exempel 12 men under användning av 9-brom-6-metyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojl,2-a7-pyrimidin-3-karboxylnitril som utgångsmaterial framställdes 9-/feny1amino/-6-metyl-4-oxo- 6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-karboxylnitril i ett utbyte av 4s,2% och med smältpunkten 15o-1s1°c.

Analys Cl6Hl4N4O beräkn. för: C 69,05%; H 5,07%; N 20,l3%; funnet: C 68,88%; H 4,96%; N 20,07%.

Exemgel 42-54 2,22 g (10 mmol) 9-hydroxi-6-metyl-4-oxof6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/ pyrimidin-3-karboxylsyra upplöstes i 25 ml etanol. Till lösningen sattes l5 mmol aromatisk amin (se tabell 6 nedan ) och blandningen upphettades 5 timmar. Efter kylning avfiltrerades de utfällda kris- tallerna och tvättades med metanol. Råprodukten omkristalliserades ur deti tabell 6 angivna lösningsmedlet.

Exemgel 55 3,2 g (10 mmol) 9-/fenylamino/-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido /l,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyraetylester upplöstes i 20 ml metanol.

Till blandningen sattes 20 ml av en 35 procentig (vikt/volym) amoniumhydroxidlösning och blandningen fick stå i 24 timmar vid rumstemperatur. De utfällda kristallerna filtrerades därefter och tvättades med metanol. På så sätt erhöll man 1,0 g (33%) 9-/fenyl- amino/-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3- karboxylamid med smältpunkten 170-l7l°C efter omkristallisation ur etanol. l0 15 20 25 7813225-.5 -so - Analys Cl6Hl6N4O2 beräkn. för: C 64,85%; .H 5,44%; N l8,9l%; funnet: C 64j72%; H 5,32%; N l9,03%. gyemgel 56 3,2 g (10 mmol) 9-/fenylamino/-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido /l,2-a/pyrimidin-karboxylsyra-etylester upplöstes i 20 ml metanol.

Till blandningen sattes l ml 72 procentigt (vikt/volym) hydrazin- hydrat och blandningen fick stå i 24 timmar vid rumstemperatur.

Blandningen industades därefter och på så sätt erhölls 2 g (64%) 9-/fenylamino/-6-metyl-4-oxø-6;7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyridmidin- 3-kaboxylsyra-hydrazid med smâltpunkten 175-l77°C efter omkristalli- sation ur etanol.

Analys Cl6Hl7N502 beräkn. för: C 6l,73%; 'H 5,50%; N Z2,49%4 funnet: C 6l,92%; H 5,49%; N 22,2l%. 7813225-5 45! mN_HH mw_m om_Nm ßw_fiH æm_m wv_Nm NHUmOmZmHmwHU vm.mH hß_w mO_flw H«_mH mw_« mw_NH vw.NH mH_Nfi Hm_NH wm_Hm wfiww æm_Nw oß_mm fiæ_mm vOmZmHmwHU wømzßamßflu mOmzmHmßaU Hocmuw Hocmnm aflHuflGOßwUm Hoflmum mlwflm mlæom w|mmH fllomm mån. Awäwuoüflmïflx Gro w_wß m_ßß m_mw mpæmfiæxonnmx ååëfifaëflm EA _ Qofiuåmlmw Luwæsflu|ß_wLoxo uwnfiæumšagocfiëm mnæmamxonnmx nmLnmšnnfi \m|~ _ ïöøfläm åïoäæfiwè _ w |0xo|v|HmuQu |m|\OnflEm|Hm:wm ...fiöäwsàïm mummflbwonnmx àèäënë \P~ _ Qöøfiwm àïoäñmwå _ w |0xO|w\o:fimm åäwïuflßå èïmåšwaè muwwfiæxonnmx -Tcëënfiâ imà _ ïbääm fmïoäwnfløè _ w aoxoàrflæumuuw..

\LoflEm|H>cwm àxonävïåà fiflnmnoflx ëwè _ m HQ:wm Öcfimmam cflw nfiwflcmnm mummumowcmn |osfium|w mm mm wm mm Z uwccøw E U MMCMWHWQ ^wV mæfimcmnmwcmfiwflm Hmëuom ...Hmfiflßfifiw@wE.üm©fi .fiflmwmfiuxëö P w0 fiwfis ßxflflofim cflfiflcm xmmcwmvb .Hc Hmgewxm m Hamnmfi 7813225-5 KTL NH_HH Ho.m mN.oß mN.HH mH~m mß.o> mOm Z ma NN I U NH OHHBÜ ,mn>mHæxoQHmx ànqäënfifi klïflToflšmfmw öëwfiwl» _ .Oïoxoè åñwsèioficæ .Éäfinèïm mlwfim o.ßß Éäfin |onHEm|« øßoäflßw v" ßm 7813225-5 '53 wo_HH »H_HH vN.HH ßfi.Hfl mw_NH ßm.Na mN.mH mm.mH Z uwfiflsm I æN_Hm wo_Hm mHÄm moïfim mqßm Nqßm æm~om mqow U ßmflxmhwß ßv mbwmcmumucmum Hm .HmmOmZwHmmHO »mmomzwfimwfiu Humomzwflmwflo rmmOmzwfimmflu HmEHOm xwfiuflgam Hocßfl: HHMMHGOHWOM nmumeuufln HHHwflCOu®Um .fimflmbåhwßfl . Hfimumflš mßa lws. mom mom ooN å? mm mw wm mm W wuwnvo mflnmflwxOQHmM ...m Lfiwwäflnæm ärm _ Qowfifiä Jšïoämåè _ m. loxoåhfimvmcïwl Äunfiumlflæcmw LÜHQIQIm mummfiæxonš lmvnflwfiufluæm Éààšøflwm |m«|oHø>§fiw|>_w :oxorwuflæuwunmn \0n._...mm|.m>nmw èöun|m\|m mnmmfiæxonumx |m|cfløflsflnmm \m..~ _ Häfië .mïoäšñfiïß _ w uoxoåufimuwøïm ..\05...Em|.Tmflww |noHvTN\|m .muhmflæxonnmx nmnqfiøšuæm \m|~_H\ovfl~>m mïoäanwè _ w [Oxølwiaæumpnlw iøsflâmlfimøwm |~n:Hm|«\|m UUÉUOHA fifififlm LwönnTm GÉHÜÉ Lbouflä wnflâ LBMTN qflfiflnm Lëävè fiflflm lmmnmmub mv .vw mw Nw .HG .fiwmëwxm m HHwQmH.

SH 781-3225-5 wm~Na Hm_NH æm_mH Hw_mH Nmäfi Xflfi :IQ 3:2 >m.mm Nm.mm mH.Hw ßm_Hm 913 wm.~@ 21mm wmflw æo~mw aw.mv mOmzmHmßHU wOmZmflmmHO wOmZßHmßHO mømzßflmßau HmOmZvHmoflU :mvmbofiflc flfiäßwum .

Hfiußfifloumom HoQmumE Hocßumš Nmm maa maa Ioma Nmfi mwfi lmwfi Nm mm ww vw mm mnæmfiwwonnmx -mffiøënäm \m|~ _ Qbfläm åïoëæfiwè . w |oxo|flïfiñmn|w| \0øfiEm|H>cwm -Hxonäxèïa mnæmflwflonumx fmåäfifišm \?~ _ HTQBÉQ àïoëafiäàa .oä¿L..ñm=$| \0cHEm|H>c0w lfifioëbfïà muæmflæxonumx nmnafluflafluam äà .ïöwfišm .mïoëwfiëè . w |QxQ|w|Hmum:|m| \0nflEm|Hæcwm |Hxo»mu1N\1m muæmflmwonumx :mfñuënäfi šà _ Quofifiä åïoëwsâè »_ w :Qxolw lflmumfln|m| Bfišàwnww åñmaàïm muæmfiæxoflnmx åèëënäm ..\m|~ _ ïofififi àïoäwšè _ w öäïwåñmpvw |\0:HEm|H>Eww .wofiàïm Mmmm nmomcwß Hofiwm |0cHEm|w fifificm :ÉBQFN mama |5H0w|m fiflä »ÉTN om mv æw ßw mw 7813225-5 oN.HH om.Hfi 3.3 3.2 mm.ßH mw.>H mN.wH mæ.mH mnmwflmxoßš -munëënäm imá . Qšfišm :Eïoäwwëèa fififiæ .oxoàà v21? å m.. oïm 3.3 m m. m 3 5 BH \ooäæ|fi.fläoåñmfi Loøü 3:9. 3.3. m o z m o A339. :m3 o» Lošfifinmïm ...fiHTm å .mnæwflæxonumx -mëëflåäm imàiäooflnä åïoäæfiwwfiïo uoxonwla mEIw :Oswm SJ 3.3 o. m H 3 CNN iofiëændfløww bpwum med Kao o zß m o flfiäovwom áä 8 Añmomlïlm àëænw mm .mnæmflöflonumx åLnfloënHÉ |\m|~å\oofläm .mïoääflmïïo . loxoèffiñël? HflflÉ m3. 8.3 w o. 3. 5 NAN šqëæåaowo .omäo ma... ...QS o z m o flfiäßwom 103. 3 öääèïm Ašëæè Nm mH>mfl>%onudx -màëënuä x\m|N.H\O©flH>m .mïoäwfiolß . o loxo|wnfimumëlm| å; äfim m. o. E S. ÉH Bfiåàæöo 53% NHJ 3.3 o z m u Hocfim: |~3 E. uoüàaawïm AVHÉTN du.

Claims (10)

1. l0 15 20 25' 30 35 7813-2-215-.5 - 56- PATENTKRAV l. 9~amino-pyrido /l,2-a/ pyrimidin-derivat med den allmänna formeln och farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, stereoisomerer, optiskt aktiva isomerer, geometriska isomerer och tautomerer därav, vari den streckade linjen betecknar en eventuellt närvarande kol- kol-bindning; Rzär väte eller Cl_4-alkyl; R är väte; R3 är väte, karboxi, lägre alkoxikarbonyl, karbamoyl, cyano eller karboxylsyrahydrazino; R4 är väte, Cl_4-alkyl, naftyl eller fenyl, son: evefltuellt är substituerad med halogen, lägre alkyl, karboxi, hydroxi, tri- fluormetyl, C -alkanoyl, nitro, fenyl eller cyano; och 5 l-4 R är väte eller Cl 4-alkyl.

2. Föreningen 9-fenylamino-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido Ål,2-ê7-pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav l.

3. Föreningen /-/-9-fenylamino-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H- pyrido-Ål,2-a7pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav l.

4. Föreningen 9-¿f/3-fluorfenyl/-aminQ7-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro- 4H-pyridojl,2-a7pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav 1.

5. Föreningen 9-Z'/3-metylfenyl/-amino_7-6-metyl-4-oxo-6,7- dihydro-4H-pyridojl,2-ë7Pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav 1. 10 15 7813225-5 _5'I;_

6. Föreningen 9-[_/3-acetylfenyl/-aminQ7-6~metyl~4-oxo-6,7- dihydro-4H-pyridojï,2-q7pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav 1.

7. Föreningen 9-/2-naftyl-amino/-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro- 4H-pyridojï,2-§7-pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav 1.

8. Föreningen 9-j'/3-karboxylfenyl/-aminq7-6-metyl-4-oxo-6,7- dihydro-4H-pyridofl,2-q7pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav 1.

9. Föreningen 9-Z'/2-karboxylfenyl/-aminq7-6-metyl-4-oxo- 6,7-dihydro-4H-pyridojï,2-q7pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav l.

10. Föreningen 9-Å'/4-karboxylfenyl/-aminq7-6-metyl-4-oxo-6,7- dihydro-4H-pyrido/1;2-q7pyrimidin-3-karboxylsyra enligt krav l. 10 15 20 25 7813225-5 SAMMANDRAG Uppfinningen hänför sig till föreningar med den all- männa formeln och farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, stereoisomerer, optiskt aktiva isomerer, geometriska isomerer och tautomerer därav, vari den streckade linjen betecknar en eventuellt närvarande kol- kol-bindning; R är väte eller C -alkyl; 2 l-4 R är väte; R3 är väte, karboxi, lägre alkoxikarbonyl, karbamoyl, cyano eller karboxylsyrahydrazino; R4 är väte, C _4-alkyl, naftyl eller fenyl, som eventuellt är l substituerad med halogen, lägre alkyl, karboxi, hydroxi, trifluor- metyl, C -alkanoyl, nitro, fenyl, eller cyano; och 5 l-4 R är väte eller Cl_4-alkyl. Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar mångsidig tera- peutisk effekt, i synnerhet antiallergiskt och antiastmatisk aktivitet.