JP2003509494A - ムスカリン拮抗薬 - Google Patents

ムスカリン拮抗薬

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の１，４−二置換ピペリジン化合物のアミド誘導体またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和化合物（式中、ＱおよびＱ1は各々−ＣＨ＝であるか、またはＱおよびＱ1の一つが−ＣＨ＝で、他の一つが−Ｎ＝である；Ｘは−ＣＨ2−または（ａ）；ＹおよびＺは−Ｃ（Ｒ5）＝であるか、またはＹおよびＺの一つが−Ｃ（Ｒ5）＝で、他の一つが−Ｎ＝である；Ｒ1はＨ、ハロゲンおよびアルコキシから選択される１〜３個の置換基であり；Ｒ2およびＲ5はＨ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される１〜３個の置換基であり；そしてＲ3およびＲ4はＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）はアルツハイマー病等の認識障害の処置に有用なムスカリン拮抗剤である。薬学的組成物および調製方法もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、認識障害の処置に有用な１，４−二置換ピペリジンのアミド誘導体
、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を使用する治療方法、お
よびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わたこれらの化合物の使用に関
する。
【０００２】 アルツハイマー病およびその他の認識障害は最近大きな注目を集めているが、
これら疾患の処置は非常に成功しているとは言えない。Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅら
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，３７３４−３７３７）によると
、Ｍ２ムスカリン性レセプターに（特にＭ１ムスカリン性レセプターに関して）
選択的に拮抗する化合物は認識障害に対して活性を有するはずである。Ｂａｕｍ
ｇｏｌｄら（Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１，（１９９４）
３１５−３１７）は、高度に選択的なｍ２ムスカリン拮抗薬として３−α−クロ
ロインペリアリンを開示する。
【０００３】 アルツハイマー病等の認識障害の処置に有用な、ピペリジン誘導ムスカリン拮
抗薬はＷＯ９６／２６１９６およびＷＯ９８／０５２９２に開示される。特に、
ＷＯ９８／０５２９２は以下の一般式の化合物を開示する：
【０００４】
【化５】 ここで、特に、ＹはＣＨであり；ＺはＮであり；Ｘは−ＳＯ2−であり；Ｒは、
置換フェニルであり；Ｒ1およびＲ21は各々Ｈであるかまたは一緒になってエチ
レンジオキシ基を形成し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ26およびＲ27は水素であり；そしてＲ2
はＮ−置換４−ピペリジン誘導体であり、ここでＮ置換基はアミノ置換ベンゾイ
ルまたはピリジンカルボキシル基である。ベンゼン環がピリジニル環によって置
換されている同様な化合物がＰＣＴ／ＵＳ９９／１２８２１に開示される。本発
明の化合物は、ＷＯ９８／０５２９２およびＰＣＴ／ＵＳ９９／１２８２１の選
択発明である。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は構造式Ｉの化合物：
【０００６】
【化６】 あるいは薬学的に受容可能な塩、そのエステルまたは溶媒和物に関し、ここで、 ＱおよびＱ1は、各々−ＣＨ＝であり、あるいはＱおよびＱ1のうちの一方が−
ＣＨ＝であり、そして他方が−Ｎ＝であり； Ｘは、−ＣＨ2−または
【０００７】
【化７】 であり； ＹおよびＺは、−Ｃ（Ｒ5）＝からなる群から独立して選択されるか、または
ＹおよびＺのうちの一方が−Ｃ（Ｒ5）＝であり、そして他方が−Ｎ＝であり； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から独立して
選択される１〜３個の置換基であり； Ｒ2およびＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選択
される。
【０００８】 好ましい化合物の一群は、ＹおよびＺの両方が、−Ｃ（Ｒ5）＝であり、ここ
で、Ｒ5は、好ましくは、Ｈ、メチルまたはハロゲンである。Ｙが−ＣＨ＝であ
り、Ｚが−Ｎ＝であり、そしてＲ2が水素である化合物も好ましい。
【０００９】 Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン（より好ましくはクロロ）、またはメトキシで
ある。特に、Ｒ1は、３−クロロまたは４−メトキシである。
【００１０】 ＱおよびＱ1は、好ましくは、各々−ＣＨ＝である。
【００１１】 好ましいＲ2置換基は、Ｃｌ、Ｆおよびメチルであり；３−メチルがより好ま
しい。
【００１２】 Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、各々Ｈである。
【００１３】 ＷＯ９８／０５２９２またはＰＣＴ／ＵＳ９９／１２８２１に詳細に開示され
ている化合物（それらはいずれも２−アミノ−ベンズアミド（すなわちアントラ
ニルアミド）または２−アミノピリジンカルボキサミド部分を含まない）に比較
して、本発明の化合物はｍ２レセプターに対して驚くほどより大きい選択性を示
し、そしてまた、改善された経口吸収およびインビボ効力をも示す。
【００１４】 別の局面において、本発明は薬学的受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物の治
療有効量を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物または式Ｉ
の化合物を含む薬学的組成物を認識疾患または神経変性疾患の処置に使用する方
法に関し、この方法は、このような処置の必要性のある哺乳動物に、有効量の本
発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【００１５】 なお別の局面において、本発明は認識疾患または神経変性疾患を処置するため
の方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の
式Ｉの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせを投与する工
程を包含する。
【００１６】 最後の局面において、本発明は、認識障害または神経変性疾患を処置するため
のキットに関し、このキットは、一つのパッケージの個別の容器に、組み合わせ
使用のための薬学的組成物を含み、一つの容器には薬学的に受容可能なキャリア
中の式Ｉ化合物を、第二の容器には薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコ
リンエステラーゼを含んでおり、これらを合わせた量が有効量である。
【００１７】 （詳細な説明） 本明細書中で使用される場合、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードをあらわす。構造式に可変部分（ｖａｒｉａｂｌｅ）が一つより多くある
場合、例えばＲ1が２または３個の置換基であるとき、一つより多くあらわれる
各可変部分の同定は、その可変部分の定義のなかから独立して選択される。
【００１８】 式Ｉの化合物は非溶媒和の形態でも、水和形態を含む溶媒和の形態でも存在し
得る。一般に、水、エタノール等の薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態は、
本発明の目的では非溶媒和形態と同等である。
【００１９】 式Ｉの化合物は有機および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形
成のために適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知のその他の鉱酸およびカルボン酸が
挙げられる。これらの塩は、遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、
従来の様式で塩を生成することによって調製される。上記遊離塩基形態は、上記
塩を適切な希薄塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ
アまたは炭酸水素ナトリウム等の希薄水溶液で処理することによって再生され得
る。遊離塩基形態は幾つかの物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度等ではそれ
ぞれの塩形態とは幾らか異なるが、それ以外では上記塩とそれぞれの遊離塩基形
態とは、本発明の目的のためには同等である。
【００２０】 式Ｉの化合物は当業者には周知の方法を用いて、例えばＷＯ９８／０５２９２
に開示された手順によって調製され得る。当業者は、他の手順が適用可能であり
得、そして上記手順を適切に変更して式Ｉの範囲内の他の化合物を調製し得るこ
とを認識する。
【００２１】 上に定義された式Ｉの化合物は、好ましくは、以下の反応スキームに示される
ように調製される（これらのスキームおよび説明で使用した略号は以後定義する
）。概して、式Ｉの化合物は式ＩＩのアミンと式ＩＩＩのアントラニル酸または
ニコチン酸とをカップリングすることによって調製される：
【００２２】
【化８】 この反応は、当該分野で周知の方法を用いて、例えばアミンＩＩを、ＣＨ2Ｃ
ｌ2またはＤＭＦなどの溶媒中でＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、
酸ＩＩＩとＥＤＣｌおよびＨＯＢｔなどの脱水剤とで処理することによって、行
われる。
【００２３】 式ＩＩの出発物質は、当該分野で公知の種々のプロセスによって作製される。
以下の反応スキームにおいて、上記出発物質を調製するための典型的手順および
試薬を示すが、当業者は、本発明の化合物の調製が、これらの手順または試薬に
制限されないことを理解する。
【００２４】 ＱおよびＱ1が、各々−ＣＨ＝であり、Ｘが−ＣＨ2−である式ＩＩａの化合物
は、スキームＡに従って製造され得る：
【００２５】
【化９】 ＱおよびＱ1が、各々−ＣＨ＝であり、Ｒ1がアルコキシであり、そしてＸが、
【００２６】
【化１０】 である式ＩＩｂの化合物は、スキームＢに従って製造され得る：
【００２７】
【化１１】 ＱおよびＱ1が、各々−ＣＨ＝であり、Ｒ1がハロゲンであり、Ｘが
【００２８】
【化１２】 である式ＩＩｃの化合物は、スキームＢからのブロモ−フェニル中間体から出発
し、スキームＣに従って製造され得る：
【００２９】
【化１３】 このプロセスは、実質的にスキームＢと同じ手順を含むが、フェニルスルホニ
ルフルオリドおよびピペリドンを付加する順序が逆である。
【００３０】 Ｘが−ＣＨ2−であり、Ｑが−ＣＨ＝であり、そしてＱ1が−Ｎ＝である式ＩＩ
ｄの出発物質は、スキームＤにより製造され得る：
【００３１】
【化１４】 Ｘが−ＣＨ2−であり、Ｑが−Ｎ＝であり、そしてＱ1が−ＣＨ＝である式ＩＩ
ｅの出発物質はスキームＥにより製造され得る： （スキームＥ） あるいは、Ｑ及びＱ1が各々−ＣＨ＝で、Ｘが−ＣＨ2−である式ＩＩａの化合
物類をスキームＦにより製造することができる：
【００３２】
【化１５】 上記の方法において、反応中、幾つかの基を保護することが所望でありおよび
／または必要であることがある。当業者が熟知せる一般的保護基を使用できる。
反応（または複数の反応）後、その保護基を標準的方法によって除去し得る。
【００３３】 上記の反応後、もし必要または所望ならば、下記の工程の一つ以上を行う；（
ａ）生成した上記化合物から任意の保護基を除去し；（ｂ）生成した上記化合物
を薬学的に受容可能な塩、エステルおよび／または溶媒和物に変換し；（ｃ）生
成した式Ｉにしたがう化合物を式Ｉに従う別の化合物に変換し、（ｄ）式Ｉの化
合物を単離する（その際式Ｉの立体異性体の分離も含める）。
【００３４】 前述の反応順序に基づき、当業者は式Ｉによる任意の化合物の製造に必要な出
発物質を選択することができる。
【００３５】 式Ｉの化合物類は選択的ｍ２および／またはｍ４ムスカリン拮抗活性を示す。
この活性は認識障害および／またはその症状を治療する薬物効果と関連している
。認識障害の例はアルツハイマー病及び老人性痴呆であり、治療は記憶及び学習
の改善をもたらす。
【００３６】 式Ｉの化合物はｍ１及びｍ２ムスカリン拮抗薬活性を示すように設計された試
験法によって薬理学的作用をあらわす。上記化合物類は薬物学的治療量では無毒
性である。下記は上記の試験法の説明である。
【００３７】 （ムスカリン結合活性） 目的の化合物の、ヒト クローン化ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４ムスカリンレ
セプターサブタイプに対する結合を阻止する能力を試験した。これらの研究にお
けるレセプターの原料は各レセプターサブタイプを発現している安定的にトラン
スフェクトしたＣＨＯ細胞株から得た膜であった。増殖後、細胞をペレット化し
、その後５０容量の冷１０ｍＭ Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（緩衝液Ｂ
）中でポリトロンを用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃、４０，００
０×ｇで、２０分間遠心分離した。生成した上澄液を棄て、ペレットを緩衝液Ｂ
に再懸濁し、最終濃度２０ｍｇ湿組織／ｍｌとした。これらの膜を下記のような
結合アッセイに使用するまで−８０℃で保存した。
【００３８】 クローン化ヒトムスカリンレセプターへの結合は3Ｈ−キヌクリジニル ベン
ジレート（ＱＮＢ）（Ｗａｔｓｏｎら、１９８６）を用いて行われた。つまり、
膜（ｍ１、ｍ２及びｍ４含有膜でそれぞれ約８、２０、及び１４μｇのタンパク
質アッセイ）を3Ｈ−ＱＮＢ（最終濃度１００−２００ｐＭ）と共に２５℃で９
０分間インキュベートし、最終容量２ｍｌ中で未標識薬物の濃度を高めた。非特
異的結合を１μＭアトロピンの存在下で試験した。スカトロン濾過装置を用いて
ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で真空濾過することによってインキュベーショ
ンを停止し、上記フィルターを冷１０ｍＭ Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液、ｐＨ７．４
で洗った。シンチレーションカクテルをそれらフィルターに添加し、バイアルを
一晩インキュベートした。結合放射性リガンドを液体シンチレーションカウンタ
ー（５０％効率）で定量した。生成したデータをＩＣ50値（すなわち結合を５０
％阻止するのに必要な化合物濃度）に関してＥＢＤＡコンピュータープログラム
（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）を用いて分析した。それから下記の式（Ｃｈ
ｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）を用いて親和性値（Ｋi）を測定した；
【００３９】
【数１】 したがって、より小さいＫi値はより大きい結合親和性を示す。
【００４０】 或る化合物のｍ２レセプターに対する結合の選択性を測定するために、ｍ１レ
セプターにおけるＫi値をｍ２レセプターにおけるＫi値で割った。より大きい比
は、ｍ２ムスカリンレセプターに結合する選択性がより大きいことを示す。
【００４１】 （ミクロ透析法） 下記の方法を用いて或る化合物がｍ２拮抗薬として機能することを示す。 手術：これらの研究のために、雄ＳＤラット（２５０−３５０ｇ）をペントバル
ビタール ナトリウム（５４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、脳定位装置に固定
した。頭蓋を露出し、ブレグマの０．２ｍｍ前方及び３．０ｍｍ側方の硬膜にド
リルで孔を開けた。これらの座標軸で、ドリルで開けた孔を通して硬膜の外側端
にガイド カニューレを置き、垂直に２．５ｍｍの深さまで下げ、歯科用セメン
トで骨らせん（ｂｏｎｅ ｓｃｒｅｗｓ）に永久的に固定した。手術後、ラット
にアンピシリン（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、改良ケージ内で１匹づつ
飼った。ミクロ透析法を行うまでに約３ないし７日の回復期間を置いた。 ミクロ透析：インビボミクロ透析を行うために使用する器具及び装置の全てはＢ
ｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ＢＡＳ）から入手した
。ミクロ透析法は細い針様の潅流可能プローブ（ＣＭＡ／１２．３ｍｍ×０．５
ｍｍ）をガイド カニューレを通してガイド端から線条体に深さ３ｍｍまで挿入
することを含む。上記プローブはあらかじめチューブでマイクロインジェクショ
ンポンプ（ＣＭＡ／１００）に結合した。ラットに首輪をつけ、繋ぎ、プローブ
を挿入した後に、敷きわらの材料の入った大きい透明なプレキシガラスのボール
に入れた。食物及び水には近づくことができた。プローブを５．５ｍＭグルコー
ス、０．２ｍＭ Ｌ−アスコルベート、及び１μｍネオスチグミン ブロミドを
含むリンゲル緩衝液（ＮａＣｌ １４７ｍＭ：ＫＣｌ３．０ｍＭ；ＣａＣｌ2１
．２ｍＭ；ＭｇＣｌ2１．０ｍＭ）（ｐＨ７．４）を２μｌ／ｍｉｎの速度で潅
流した。ベースラインの安定した読みを得るために、フラクションの採取前に、
ミクロ透析を９０分間行った。フラクション（２０μｌづつ）を１０分間隔で３
時間にわたって冷却コレクター（ＣＭＡ／１７０または２００）を用いて採取し
た。４ないし５のベースラインフラクションを集め、その後試験すべき薬物また
は薬物類の組み合わせを動物に投与した。採取が完了した後、各ラットを解剖し
、プローブの位置の正確さを確認した。 アセチルコリン（ＡＣｈ）分析：集めたミクロ透析液サンプル中のＡＣｈ濃度を
ＨＰＬＣ／電子化学的検出法を用いて測定した。サンプル類を重合分析ＨＰＬＣ
カラム（ＢＡＳ、ＭＦ−６１５０）に自動注入し（Ｗａｔｅｒｓ ７１２ Ｒｅ
ｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）、５０ｍＭ Ｎａ 2 ＨＰＯ4、ｐＨ８．５、で溶出した。細菌の増殖を防ぐため、Ｋａｔｈｏｎ Ｃ
Ｇ試薬（０．００５％）（ＢＡＳ）を移動相に含めた。分離されたＡＣｈとコリ
ンを含む、分析カラムからの溶出液を直ちに、上記カラム出口と連結した固定酵
素反応器カートリッジ（ＢＡＳ、ＭＦ−６１５１）を通した。この反応器は重合
主鎖に共有結合したアセチルコリンエステラーゼ及びコリンオキシダーゼを両方
含んでいた。これらの酵素のＡＣｈ及びコリンに対する作用が化学量の過酸化水
素を生成せしめ、これを白金電極を備えたＷａｔｅｒｓ ４６０検出器を用いて
、使用電位５００ミリボルトで電気化学的に測定した。データ取得は、ミクロチ
ャンネルＩＥＥＥボードを備えたＩＢＭ７０型コンピューターを用いて行った。
ピークの積分及び定量は“Ｍａｘｉｍａ”クロマトグラフィーソフトウエア（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて実施した。１サンプルあたりの
総使用時間は１ｍｌ／ｍｉｎの流速で１１分であった。アセチルコリン及びコリ
ンの保持時間はそれぞれ６．５及び７．８分であった。クロマトグラフィー中の
検出器感度の起こり得る変化をモニターして補正するために、ＡＣｈ標準を各サ
ンプルの列の開始、中間及び終わりに挿入した。
【００４２】 ＡＣｈレベルの増加はシナプス前ｍ２レセプター拮抗と一致する。
【００４３】 本発明の代表的および／または好適化合物のデータを次に示す（化合物類は１
０ｍｇ／ｋｇ量を経口投与した。） （試験結果）
【００４４】
【表３】 本発明の化合物では、次のようなムスカリン拮抗活性の範囲が認められた： ｍ１：４２．８ｎＭないし２０７１．３ｎＭ ｍ２：０．１２ｎＭないし９．６５ｎＭ ｍ３：７．３ｎＭないし３１２７．５ｎＭ ｍ４：５．４ｎＭないし９６８．９ｎＭ ｍ５：２．７ｎＭないし９２８．０ｎＭ 選択性の範囲は次のようである： ｍ１／ｍ２：５２ないし２９２５ ｍ３／ｍ２：６ないし１４８ ｍ４／ｍ２：４ないし１６２ ｍ５／ｍ２：４ないし４０２ ミクロ透析範囲は１１２ないし１９４％である。
【００４５】 式Ｉの化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせに関する本
発明の局面において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例はＥ−２０２０（
Ｅｉｓａｉ Ｐａｒｍａｅｕｔｉｃａｌから入手可能）及びヘプチルフィゾスチ
グミンである。
【００４６】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を製造する際に、不活性の
薬学的に受容可能なキャリアは固体でも液体でもよい。固体形製品には粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐薬がある。粉末及び錠剤は約５ない
し約９５パーセント活性成分を含む。適切な固体キャリアは当業者には公知であ
り、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または
ラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは経口投与に適した固体
投与形として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアの例及び種々の組成物の
製法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｓｃｅｓ １８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）に見いだ
され得る。
【００４７】 液体形製剤には溶液、懸濁液及び乳濁液がある。一例として非経口注射用の水
または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液及び乳濁液のた
めの甘味料及び着色料の添加が記載され得る。液体形製剤は鼻孔内投与のための
溶液も含み得る。
【００４８】 吸入に適したエアロゾル製剤には溶液及び粉末型固体がある。これらは窒素等
の不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて用いられ
得る。
【００４９】 経口投与または非経口投与どちらの場合でも、固体形製剤を使用直前に液体形
に変換するものもある。このような液体形には溶液、懸濁液及び乳濁液がある。
【００５０】 本発明の化合物は経皮的に投与することもできる。経皮的組成物はクリーム、
ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形をとり、この目的のた
めの技術では一般的な、基質または貯蔵型の経皮的パッチに含むことができる。
【００５１】 上記化合物は経口的に投与するのが好ましい。
【００５２】 上記薬学的製剤は単位投与型であるのが好ましい。このような形では、上記製
剤は上記活性成分を適切量含む適切な大きさの単位投与量（例えば、所望の目的
を得るために効果的な量）に小分けされる。
【００５３】 単位量の製剤中の活性化合物の量は特定の用途に応じ約１ｍｇないし約１００
ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇないし約
２５ｍｇに変動し、または調節され得る。
【００５４】 使用する実際の量は患者の必要量及び治療する病状のひどさによって変化し得
る。特殊の状態のための正しい投与法の決定は当業者の技術の範囲内である。簡
単にするために、総一日投与量は必要に基づいて一日中の複数部分に分割され、
投与され得る。
【００５５】 本発明の化合物及び／または薬学的に受容可能なその塩類の投与量及び回数は
、患者の年齢、症状及びサイズ並びに治療すべき症状のひどさを考慮して主治医
の判断によって調節される。経口投与のための典型的推奨１日投与量は約１ｍｇ
／日ないし約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日ないし５０ｍｇ／日であり
得、これを２ないし４回に分けて投与する。
【００５６】 式Ｉの化合物をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用し、認
識障害を治療する場合、これら二つの活性成分は同時に投与しても逐次投与して
もよく、または薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物とアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤とを含む単一薬学的組成物を投与してもよい。組み合わせる
諸成分はカプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレー等
の任意の一般的経口または非経口投与型で個々に、または一緒に投与できる。ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与量は体重１ｋｇあたり０．００１ないし
１００ｍｇであり得る。
【００５７】 本明細書中に開示した発明は下記の製法及び実施例によって例証されるが、こ
れらは本開示の範囲を制限するものではない。代わり得る機械的経路及び類似体
構造は当業者には明らかであり得る。実施例において下記の用語は略語として示
される：室温（ＲＴ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフルオロ酢酸無水物
（ＴＦＡＡ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；９−ボラビシクロ［３．３．
１］ノナン（９−ＢＢＮ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）；エチル（Ｅｔ）；アセチル（Ａｃ）；プロピル（Ｐｒ）；ｔ−ブトキ
シカルボニル（ＢＯＣ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；１
−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃｌ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）；３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；２−ジメチルアミノエ
チル クロリド塩酸塩（ＤＥＣ）；ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ
）。
【００５８】 （実施例１）
【００５９】
【化１６】 （１）（３．２３ｇ；１６．３８ｍｍｏｌ）に、室温で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０
．５Ｍ溶液３４．４０ｍｌ）を加えた。生成した溶液を３０分間還流加熱し、室
温に冷やし、（２）（４．９３ｇ；１４．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０５
ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（６０８ｍｇ；５ｍｏｌ％）、Ｐｈ3Ａｓ（３７９
ｍｇ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（２．６８ｍｌ）を含む混合物に加えた
。生成した混合物を５０℃で１時間加熱し、冷まし、氷水上に注いだ。ＥｔＯＡ
ｃ（３×２５ｍｌ）で抽出後、合一した有機層をブラインで洗い、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、蒸発すると、黒っぽい油が得られ、それをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製すると、適切な
フラクションの蒸発後、中間体（３）が５．２４ｇ得られた（７９％収率）。こ
れを次の工程に直接用いた。
【００６０】 （工程２：）
【００６１】
【化１７】 冷却（０℃）した（３）（４．７４ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（３５
ｍｌ）とＨ2Ｏ（０．１９ｍｌ）との混合物に、ＴＦＡ（７ｍｌ）を滴下した。
冷却浴を除去し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＦＡ（１．０ｍｌ）及びＨ2Ｏ
（０．１８ｍｌ）を加えた。撹拌を２時間続け、揮発性物質を減圧下で除去し、
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）及び１０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。生成した混合
物を３分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2層を除去し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×
５ｍｌ）、有機抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発すると、（４）が
白色フォーム（３．１０ｇ）として８８％収率で得られる。ｍｐ（ＴＦＡ塩）：
１９６℃より高い温度で分解する。
【００６２】 （工程３：）
【００６３】
【化１８】 （４）（１．６９ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリドン（４．８０ｇ）、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）及びＨＯＡｃ（０．２８ｍｌ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ
）3Ｈ（１．４２ｇ）を４部分に分けて１５分にわたり加えた。生成した溶液を
４時間撹拌し、ＨＯＡｃ（０．１４ｍｌ）及びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（１．４２
ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で
希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で塩基性にした。ＣＨ2Ｃｌ2層を除去し、
水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合一し、水及びブ
ラインで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発すると粗固体が得られた。
それをシリカゲルクロマトグラフィー（３２０ｇシリカ；１：１ヘキサン：ＥＴ
ＯＡｃ、その後７６：１９：５ ＥＴＯＡｃ：ヘキサン：ＥＴ3Ｎ、溶出液とし
て）によって精製すると生成物（５）がワックス状固体（２．２７ｇ）として８
８％収率で得られた。
【００６４】 （工程４：） 中間体（５）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（０．
０４６ｍｌ）及び（５）（１．３７ｇ）を用いて工程（２）と同じ反応条件に供
する。処理後、遊離アミンが澄明油として（０．３３ｇ）４６％収率で単離され
た。
【００６５】 （工程５：） 工程４の生成物（６１ｍｇ）、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ）
、ｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１０ｍｌ）及び２−アミノ−３−メチル安息香酸（３２
ｍｇ）の混合物にＥＤＣｌ（４１ｍｇ）を加えた。生成した溶液を室温で１６時
間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）で希釈した。
水層をＥｔＯＡｃ（３×４ｍｌ）で抽出し、合一した有機抽出液をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、蒸発すると黒っぽい油が得られた。それを分取プレートクロ
マトグラフィー（１０００μＭ；シリカ吸着剤；９５：５ ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3
Ｎ溶出液）によって精製すると、適切なバンドの単離離後、表題化合物が白色フ
ォーム（５７ｍｇ）として８４％収率で得られた。
【００６６】 （工程６：） 工程５の生成物（５７ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷
やし、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液 ５０μＬ）を加えた。生成
した混合物を室温にまで温め、Ｅｔ2Ｏで希釈し、遠心分離し、Ｅｔ2Ｏ（２×２
ｍｌ）で洗い、真空乾燥すると表題化合物の塩酸塩が白色固体として得られた（
５１ｍｇ）。
【００６７】 同様な方法を用いて、工程１の適切なジアリールスルホン及び工程５の適切な
カルボン酸を置換すると、下記の式であらわされる化合物類が合成された：
【００６８】
【化１９】 上記式中、可変部分は下表で定義されるものである：
【００６９】
【表４】 （実施例２）
【００７０】
【化２０】 （工程１：） イソニペコチン酸（１００ｇ）を０℃に冷やし、ＴＦＡＡ（２７５ｍｌ）を３０
分にわたって加えた。生成した混合物を還流下で３．５時間加熱し、その後揮発
性物質を真空下で除去した。残った残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）に溶解し、
水（２×６００ｍｌ）で洗った。上記ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、エバポレートすると（６）（１７４ｇ）が得られた。これを次の工程に直
接用いた。
【００７１】 （工程２：） （６）（１７４ｇ）とＳＯＣｌ2（１リットル）の溶液を還流下で１８時間加
熱し、その後揮発性物質をハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）で蒸留によ
って除去した。ヘキサン（６００ｍｌ）を加え、その後真空中で除去すると、（
７）（１８９ｇ）が得られる。それを次の工程に直接用いた。
【００７２】 （工程３：） （７）（１８９ｇ）とブロモベンゼン（６５０ｍｌ）の溶液にＡｌＣｌ3（２
０７．９ｇ）を３０分にわたって少しづつ加えた。ＡｌＣｌ3の添加中に混合物
は発熱して６０℃になった。生成した混合物を還流下で４時間加熱し、室温に冷
やし、１６時間撹拌し、氷（２．４ｋｇ）とＨＣｌ水溶液（１リットル）の混合
物中に注いだ。２０分間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃ（４リットル、その後２×２
リットル）で抽出し、抽出液を合一して水（２リットル）及びブライン（２リッ
トル）で洗った。上記抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートする
と暗色油（３０６．１ｇ）が得られた。それをＥｔＯＡｃ（１リットル）に溶解
し、チャコールで処理し、セライトを通して濾過し、エバポレートすると、（８
）（２９６．６ｇ）が得られる。それを次の工程に直接用いた。
【００７３】 （工程４−５：）
【００７４】
【化２１】 工程４： （８）（２９６．６ｇ）、トルエン（３．０Ｌ）及びｐ−ＴＳＡ（９．１ｇ）
の混合物をディーン−スターク装置を用いて、もはや水が集まらなくなるまで還
流下で加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２リットル）、ブライ
ン（１リットル）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エバポレートすると
、粗褐色油３００ｇが得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ
４４００ｍｌ；粗生成物をシリカゲル６００ｍｌ上に吸着；ＣＨ2Ｃｌ2溶出液）
によって精製した。適切なフラクションのエバポレート後、（９）が白色固体（
１０５ｇ）として単離された。それを次の工程に直接用いた。ｍｐ：６８−７０
℃。
【００７５】 （工程５：） （９）（３９．８５ｇ）、ＥｔＯＨ（１８８ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（９４ｍ
ｌ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、生成した濃
いスラリーをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、冷水（２×５０ｍｌ）で洗っ
た。合わせた水性部分をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を
合一し、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過及びエバポ
レート後、（１０）がオフ−ホワイト固体（３２．２ｇ）として単離された。そ
れを次の工程に直接用いた。
【００７６】 （工程６−７：）
【００７７】
【化２２】 （工程６：） Ｅｔ2Ｏ（２９５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（１２４ｍｌ）及び（１０）（３２
．２ｇ）の冷混合物（０℃）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（２６
ｇ）を１０分間にわたって少しづつ加えた。生成した混合物を０℃で５分間、室
温で１時間撹拌し、それからＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、水層を取った。
上記水層をＥｔ2Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｅｔ2Ｏ抽出液を合一し、水で
洗い（２×５０ｍｌ）そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレー
トした後、生成した油をトルエン（１００ｍｌ）で処理し、上記トルエンをエバ
ポレートした。生成した澄明油は放置すると結晶化し、（１１）（３４．７ｇ）
を与えた。それを次の工程に直接用いた。 元素分析：Ｃ19Ｈ26ＮＯ4Ｂｒ：
【００７８】
【表５】 （工程７：） 中間体（１１）（５．００ｇ）及びＴＨＦ（４９ｍｌ）の溶液を脱気し（真空
／Ａｒパージサイクルを３回）、−７２℃（内部温度）に冷やした。ｎ−ＢｕＬ
ｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液５．１０ｍｌ）を、上記内部温度が−６５℃以下に
維持されるような速度で加え、それから混合物を７分間撹拌した。パラ−メトキ
シ スルホニル フルオリド（３．００ｍｌ）を、内部温度が−６０℃以下に維
持されるような速度で加えた。生成した溶液を低温で１０分間；−４０℃で１０
分間；０℃で１５分間；２２℃で２０分間撹拌し、それから氷及び水中に注いだ
。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（１×１５０ｍｌ；３×５０ｍｌ）で抽出し、合
一した有機抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エバポレ
ートして金色の粗油を得る（８．３５ｇ）。それをシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した（２１０ｇシリカ；４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、その後２
：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液とする）。適したフラクションのエバポレー
ト後、（１２）（４．３５ｇ）を白色固体として単離した（７１％収率）。ｍｐ
：１８４−１８５℃。
【００７９】 （工程８：） （１２）（２．２７ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２９ｍｌ）、ＴＦＡ（５．８２ｍｌ）、
Ｈ2Ｏ（０．０９９ｍｌ）を用いて実施例１、工程２と同様に処理する。処理後
、脱保護基したピペリジン誘導体が黄色固体（２．２７ｇ）として単離された。
これを次の工程に直接用いた。
【００８０】 （工程９：） 工程８の生成物（２．２７ｇ）をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ ピペリドン（５．
６８ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｌ）、ＨＯＡｃ（０．３２ｍｌ）及びＮａＢ（Ｏ
Ａｃ）3Ｈ（１．６８ｇ）を用いて実施例１、工程３のように処理した。処理及
び精製後、生成物（２．６０ｇ）は白色フォームとして収率７９％で単離された
。ＨＲＭＳ：理論値：Ｍ．Ｈ+：Ｃ31Ｈ43Ｎ2Ｏ7Ｓ：５８７．２７９１；測定値
：５８７．２８０５。
【００８１】 （工程１０：） 工程９の生成物（２．６０ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍｌ）、ＴＦＡ（４．４
３ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（０．０８ｍｌ）を用いて実施例１、工程２のように処理した
。処理後、生成物が白色固体（１．６２ｇ）として収率７５％で単離された。元
素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏ：
【００８２】
【表６】 （工程１１：） 工程１０の生成物（１．２０ｇ）を、ＤＭＦ（６．５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（５０
０ｍｇ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ（１．７２ｍｌ）、２−アミノ−３−メチル安息香酸
（５６０ｍｇ）及びＥＤＣｌ（７１０ｍｇ）を用いて実施例１、工程５のように
処理した。処理し、精製した後、表題化合物（１．３９ｇ）が遊離塩基形で白色
フォームとして９１％収率で単離された。
【００８３】 （工程１２：） 工程１１の生成物（１．３９ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（２３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（
１．８ｍｌ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液 １．２５ｍｌ）
を用いて実施例１、工程６のように処理した。処理後、生成した白色固体をイソ
プロパノールから再結晶することによって精製した。生成した固体を濾過し、真
空下（１ｍｍＨｇ）で７５℃で１８時間乾燥すると、表題化合物の塩酸塩（１．
１０ｇ）が白色固体として７７％収率で得られた。ｍｐ：１６７．５−１６９℃
。
【００８４】 同様な方法を用いて、工程６の適切なスルホニル フルオリド及び工程１１の
適切なカルボン酸を置き換えるによって、下記の式の化合物が合成された
【００８５】
【化２３】 上記式中、可変部分は下記の表に定義されるものである：
【００８６】
【表７】 （実施例３）
【００８７】
【化２４】 （工程１：） １０（２５．０３ｇ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ ピペリドン（５９ｇ）、
ＣＨ2Ｃｌ2（１８５ｍｌ）、ＨＯＡｃ（４．２２ｍｌ）及びＮａＢ（ＯＡｃ）3
Ｈ（２２ｇ）を用いて実施例１、工程３のように処理した。処理し、精製した後
、（１３）（３１．０ｇ）が白色粉末として８５％収率で単離され、次の工程に
直接用いられた。
【００８８】 （工程２：） （１３）（３．４９ｇ）とＴＨＦ（２８ｍｌ）との冷却（内部温度−７５℃）
溶液に、内部温度を−７５℃に維持するような速度でｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中
２．５Ｍ溶液 ２．９６ｍｌ）を加え、それから２０分間撹拌した。メタ−クロ
ロベンゼンスルホニル フルオリド（１．１０ｍｌ）を、内部温度が−７２℃以
下であるような速度で加えた。生成した溶液を徐々に室温まで温め、室温で１６
時間撹拌し、氷と水の中に注いだ。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で
抽出し、水層のｐＨを固体ＮａＯＨ（４ｇ）で１１に調節し、生成した水層をＥ
ｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出液をブラインで洗い、
ＭＧＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エバポレートすると、粗油が得られる。それを
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（１７９ｇシリカ；溶出液とし
て７６：１９：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎ；４７．５：４７．５：５
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎ；７６：１９：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：
Ｅｔ3Ｎ）。適切なフラクションのエバポレート後、生成物（１．７８ｇ）が白
色固体として４３％収率で単離された。これを次の工程に直接用いた。
【００８９】 （工程３：） 工程２の生成物（０．３２ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）、ＴＦＡ（０．６ｍ
ｌ）、Ｈ2Ｏ（９．６μＬ）を用いて実施例１、工程２と同様に処理した。処理
後、生成物は澄明油（１９３．５ｍｇ）として７３％収率で単離された。これを
次の工程に直接用いた。
【００９０】 （工程４−５：）
【００９１】
【化２５】 （工程４：） ３，５−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ）にＨＮＯ3（９０％発煙硝酸；３ｍ
ｌ）を加えた。上記均質溶液を室温で２０時間撹拌し、その後氷水（１５０ｍｌ
）に注いだ。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合一したＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。濾過及び濃縮により、所望の中間体（４３５ｍｇ）が白色固体
として３４％収率で得られた。これを次の工程に直接用いた。
【００９２】 （工程５：） 工程４の生成物（４３５ｍｇ）、ＮＨ4ＯＡｃ（１００ｍｇ）及び濃ＮＨ4ＯＨ
（１０ｍｌ）を混合し、Ｚｎ（１．０ｇ）を少しづつ加えた。（注意：Ｚｎを上
記混合物に加えた後、発熱が認められた！）。数分後、生じた混合物を還流下で
１時間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、濃縮するとベージュ色の固体が得られ
た。その固体を熱水と共にすり砕き、集め、トルエン（３×１０ｍｌ）と共沸さ
せて乾燥すると所望生成物（２００ｍｇ）が白色固体として５４％収率で得られ
た。これを次の工程に直接用いた。
【００９３】 （工程６：） 工程３の生成物（１００ｍｇ）を、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４１
ｍｇ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１４ｍｌ）及び工程５の生成物（５５．５ｍｇ）
及びＤＥＣ（５８ｍｇ）を用いて実施例１、工程５のように処理した。処理し、
精製した後、表題化合物（９６ｍｇ）が遊離塩基、白色フォームとして７４％収
率で単離された。
【００９４】 （工程７：） 工程６の生成物（９６ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）及びＨＣｌ（１，
４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液 ５６μＬ）を用いて実施例１、工程６のように
処理した。処理後、表題化合物が塩酸塩として（８０．４ｍｇ）、白色固体とし
て７９％収率で単離された。ｍｐ：＞１５５℃、分解を伴う。
【００９５】 同様な方法を用いて下記の式の化合物類を合成する：
【００９６】
【化２６】 上記式中、可変部分を下表に示す：
【００９７】
【表８】 （実施例４）
【００９８】
【化２７】 実施例２、工程１０の生成物（４４ｍｇ）、ＣＨ3ＣＮ（０．５ｍｌ）、ＴＨ
Ｆ（０．２５ｍｌ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１０ｍｌ）及びＮ−メチルイサト酸
無水物（３３ｍｇ）を一緒に混合し、室温で２４時間撹拌した。全ての揮発性物
質の除去後、生成した残留物を分取プレートクロマトグラフィー（５００μＭ；
シリカ吸着剤；９５：５ ＥｔＯＡｃ：ＥＴ3Ｎ溶出液）によって精製すると、
表題化合物が遊離塩基の形態で（４２．１ｍｇ）７５％収率で得られる。
【００９９】 上記表題化合物の遊離塩基形態を実施例１、工程６のように処理すると塩酸塩
の形態となる：ｍｐ：１６８℃より高い温度で分解する。
【０１００】 （実施例５）
【０１０１】
【化２８】 （工程１−２：）
【０１０２】
【化２９】 （工程１：） ＮａＨ（鉱油中６０％分散体 ２．３２ｇ）をヘキサン（３ｍｌ）で洗い、そ
れからＤＭＳＯ（２１ｍｌ）を加えた。生成した混合物を０℃に冷やし、３−ク
ロロチオフェノール（４．９０ｍｌ）を滴下し、生成した混合物を０℃で５分間
、室温で１時間撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ）を一度に加
え、生成した混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０
０ｍｌ）で希釈し、冷水で洗った。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し
、合一したＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
エバポレートすると、固体残留物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー
（シリカ吸着剤；３０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶出液）によって精製した。適
切なフラクションのエバポレーション後、（１４）が固体（３．７４ｇ）として
３０％収率で分離され、これを次の工程に直接用いた。
【０１０３】 （工程２：） （１４）（２．９５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４９ｍｌ）の冷（０℃）溶液にｍＣ
ＰＢＡ（４．３５ｇ）を３分間にわたって少しづつ加えた。生成混合物を０℃で
５分間撹拌し、それから室温で１８時間撹拌した。このときｍＣＰＢＡ（２．１
８ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、１０％Ｎａ 2 Ｓ2Ｏ3を加え、ＣＨ2Ｃｌ2層を除去した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2抽出液を合一し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、１０％Ｎ
ａＯＨで洗った。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液をＭｇＳＯ4上で乾かし、濾過し、エバポレ
ートすると固体残留物が得られた。これをさらにカラムクロマトグラフィーによ
って精製した（シリカ吸着剤；８：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、それから４：１ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ溶出液）。適切なフラクションのエバポレーション後、（１
５）が白色固体（１．５２ｇ）として４７％収率で分離され、これを次の工程に
直接用いた。
【０１０４】 （工程３：）
【０１０５】
【化３０】 脱気した（１）の試料（２．７７ｍｌ）に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶
液 ３２．４ｍｌ）を加えた。生成した溶液を１時間還流した。室温まで冷やし
た後、生成した溶液の一部（１１．９ｍｌ）を室温で、１５（１．５２ｇ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１２ｍｇ）、ＤＭＦ（９ｍｌ）、水（０．９９ｍｌ）
及びＫ2ＣＯ3（０．７６ｇ）の混合物に加えた。生成した混合物を６０℃で２．
５時間加熱した。室温まで冷まし、水中に注いだ後、１０％ＮａＯＨでｐＨを１
１に調節し、上記混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合一した有
機抽出液をブラインとＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートさせた。得ら
れた粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィー（１７７ｇシリカ吸着剤；１：
２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液）によって精製し、（１６）を白色フォーム（１
．５７ｇ）として７６％収率で得た。
【０１０６】 （工程４：） （１６）（１．５２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１７ｍｌ）、ＴＦＡ（３．４ｍｌ）、
Ｈ2Ｏ（０．０６０ｍｌ）を用いて実施例１、工程２のように処理した。処理後
、所望アミンが油（１．１７ｇ）として９９％収率で単離された。
【０１０７】 （工程５：） 工程４の生成物（１．０９ｇ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリドン（２．
４７ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、ＨＯＡｃ（０．１８ｍｌ）及びＮａＢ（Ｏ
Ａｃ）3Ｈ（０．９２ｇ）を用いて実施例１、工程３のように処理した。処理及
び精製後、生成物（１．１７ｇ）を白色フォームとして７１％収率で単離した。
ＨＲＭＳ：理論値：ＭＨ+：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4ＳＣｌ：５３６．２１６４；測定値
：５３６．２１５３。
【０１０８】 （工程６：） 工程５の生成物（１．０６ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ
）及びＨ2Ｏ（０．０３６ｍｌ）を用いて実施例１、工程２のように処理した。
処理後、生成物を油として（１．２４ｇ）単離した。これを工程７に直接用いた
。
【０１０９】 （工程７：） 工程６の生成物（０．１０ｇ）を、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４１
ｍｇ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１４ｍｌ）、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸
（５０ｍｇ）及びＤＥＣ（５８ｍｇ）を用いて実施例１、工程５のように処理し
た。処理及び精製後、表題化合物（８３ｍｇ）が遊離塩基形態として、フォーム
として９１％収率で単離された（２工程で）。
【０１１０】 （工程８：） 工程７の遊離塩基（８３ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）及びＨＣｌ（１
，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液 ０．１２ｍｌ）を用いて実施例１、工程６の
ように処理した。処理及び精製後、表題化合物の塩酸塩（５７ｍｇ）が白色固体
として６７％収率で単離された。ｍｐ：１５３℃より高温で分解。
【０１１１】 （実施例６）
【０１１２】
【化３１】 （工程１：）
【０１１３】
【化３２】 実施例５、工程３の方法により、９−ＢＢＮ（９２ｍｌ）、２，５−ジブロモ
ピリジン（１０ｇ）、ＤＭＦ（９５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（９．１ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（
７．６２ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０３ｇ）を用いて（１）（７．
９３ｍｌ）を処理した。精製後、（１７）が固体（１４．３ｇ）として９６％収
率で単離された。ｍｐ：６６℃。
【０１１４】 （工程２−３：）
【０１１５】
【化３３】 （工程２：） ＮａＨ（油中６０％分散体 １．０１ｇ）をヘキサン（６．０ｍｌ）で洗った
。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．４ｍｌ）を加え、生成混合物を氷浴中で
冷やし、３−クロロチオフェノール（２．９４ｍｌ）を滴下した。室温で１５分
間撹拌後、（１７）（３．００ｇ）及びＣｕｌ（４．８２ｇ）を一度に加え、生
成した混合物を１２０℃で１２時間、その後１４０℃で４時間加熱した。室温に
冷やし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですす
いだ。合一したＥｔＯＡｃ部分を水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
、濾過し、エバポレートすると粗油（４．７７ｇ）が得られた。これをさらにカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ吸着剤；２２５ｇ；１：８
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：２ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン溶出液）。適切なフラクションのエバポレート後、（１８）（１．８７ｇ
）がワックス状固体として５３％収率で単離された。
【０１１６】 （工程３：） （１８）（１．００ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍｌ）に溶解し、生成した溶液を
０℃に冷やし、次いで、ｍＣＰＢＡ（１．２１ｇ）を１０分間にわたって加えた
。生成混合物を室温で２４時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで
塩基性（ｐＨ＝１１）にし、ＣＨ2Ｃｌ2層を除去した。有機層を水及びブライン
で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エバポレートすると、油（７００ｍｇ
）が得られる。これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリ
カ吸着剤；１：８ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：２
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液）。適切なフラクションのエバポレーション後、（
１９）（１９６ｍｇ）がフォームとして１８％収率で単離された。
【０１１７】 （工程４：） （１９）（１８６ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２．１５ｍｌ）、ＴＦＡ（０．４３ｍ
ｌ）及びＨ2Ｏ（７．８μＬ）を用いて処理した。処理後、所望アミンが油（１
７５ｍｇ）として単離された。これを次の工程に直接用いた。
【０１１８】 （工程５：） 工程４の生成物（１７５ｍｇ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリドン（３９
９ｍｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍｌ）、ＨＯＡｃ（２９μＬ）及びＮａＢ（ＯＡ
ｃ）3Ｈ（１４８ｍｇ）を用いて実施例１、工程３のように処理した。処理及び
精製後、ＢＯＣ−保護化合物（６７ｍｇ）が褐色固体として２５％収率で単離さ
れた。これを次の工程に直接用いた。
【０１１９】 （工程６：） 工程５の生成物（６７ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍｌ）、ＴＦＡ（０．６
ｍｌ）及びＨ2Ｏ（２．３μＬ）を用いて実施例１、工程２のように処理した。
処理後、所望アミンが油（４２ｍｌ）として単離された。これを次の工程に直接
用いた。
【０１２０】 （工程７：） 工程６の生成物（２１ｍｇ）をＤＭＦ（０．１０ｍｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ）
、ｉＰｒ2ＥｔＮ（２８μＬ）、２−アミノ−３−メチル安息香酸（１１ｍｇ）
及びＤＥＣ（１２ｍｇ）を用いて実施例１、工程５のように処理した。処理及び
精製後、表題化合物（１５ｍｇ）がその遊離塩基形態でフォームとして５４％収
率で単離された。ＨＲＭＳ：理論値：ＭＨ+：Ｃ30Ｈ35Ｎ4Ｏ3ＳＣｌ：５６７．
２１９７；測定値：５６７．２１８９。
【０１２１】 同様な方法を用いて下記の化合物６Ａを合成した：
【０１２２】
【化３４】 ＨＲＭＳ：理論値：ＭＨ+：Ｃ29Ｈ33Ｎ4Ｏ3ＳＣｌＦ：５７１．１９４６；測定
値：５７１．１９３９。
【０１２３】 （実施例７：）
【０１２４】
【化３５】 （工程１：）
【０１２５】
【化３６】 ＣＨ2Ｃｌ2（１．５リットル）中（２０）（２０２ｇ、１．１５ｍｏｌｅｓ）
の溶液に３０分にわたってＴＦＡＡ（２１６ｍｌ、１．５３ｍｏｌｅｓ）を滴下
し、処理する。混合物を室温でさらに９０分間攪拌し、その後氷浴中で０℃に冷
やす。これにＣＨ3ＳＯ3Ｈ（３０６ｍｌ）を少しづつ加え、その後ＤＢＤＭＨ（
１７１ｇ、０．６ｍｏｌｅｓ）を少しづつ加える。混合物を一晩撹拌し、その間
室温に戻り、それから再び氷浴中で冷やす。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１．８リ
ットル）を３０分間にわたって添加することにより反応を停止させる。水層を分
離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２リットル）で洗う。合一した有機層をＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル（２．５ｋｇ）上クロ
マトグラフィーによって精製し、ヘキサン（１６リットル）で溶出し、５％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン（１６リットル）、及び１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出す
ると（２１）が１０５ｇ得られる。
【０１２６】 （工程２−３：）
【０１２７】
【化３７】 （工程２：） 工程１の生成物（１０５ｇ）をＣＨ3ＯＨ（１．７リットル）に溶解した溶液
をＫ2ＣＯ3（９０ｇ）及び脱イオン水（３００ｍｌ）で処理する。混合物を室温
で３（時間）撹拌し、真空中で濃縮する。残留物を２Ｎ ＮａＯＨ（２リットル
）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２リットル）で抽出する。合一した有機層をＭｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エバポレートすると、所望生成物が部分的に結晶化
する油として７６ｇ得られる。
【０１２８】 （工程３：） ＣＨ2Ｃｌ2（１リットル）中工程２の生成物の不完全溶液をＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ピペリドン（６４ｇ、０．３２ｍｏｌｅｓ）、氷酢酸（３８ｍ
ｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１９２．１２ｇ、０．９ｍｏｌｅｓ）で処理
する。混合物を一晩室温で攪拌し、その後２Ｎ ＮａＯＨ（２リットル）に注ぐ
。３０分撹拌後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２リットル）で抽出する
。合一した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、エバポレートする。残留物
をフラッシュ−グレード シリカゲル（２ｋｇ）上でクロマトグラフィーにかけ
、ＥｔＯＡｃ（４０リットル）で溶出すると約５０％純粋の生成物５４．４ｇが
得られ、その後純粋生成物が３０．２ｇ得られる。
【０１２９】 （工程４：）
【０１３０】
【化３８】 乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に工程３の生成物（８．８ｇ、０．０２ｍｏｌｅｓ
）を溶解した溶液を−７８℃に冷やし、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８
．０５ｍｌ、０．０２ｍｏｌｅｓ）で、その後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中３−クロロ
ベンゼンスルホニルフルオリド（３．９２ｇ、０．０２ｍｏｌｅｓ）溶液で処理
する。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、それから一晩、室温まで温める。混合
物を水でクエンチし、真空下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ2Ｃ
Ｏ3と間で分配する。有機層を水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、エバポレートす
る。残留物をシリカゲル上で精製し、５％ＣＨ3ＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出する。
精製した残留物をＥｔＯＡｃから再結晶すると所望生成物が３．０３ｇ得られる
。
【０１３１】 （工程５−７：） 工程４の生成物を実施例１、工程４−６のように処理し、表題化合物を得た。
【０１３２】 同様な方法を用いて、工程４で適切なスルホニル フルオリドに、そして工程
５で適切なカルボン酸に置き換えることによって下記の式であらわされる化合物
が得られた
【０１３３】
【化３９】 上記式中、可変部分は下表に規定される：
【０１３４】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 クレイダー， ジョン ダブリュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07016， クランフォード， ノース ユ ニオン アベニュー 428 (72)発明者 コズロウスキ， ジョセフ エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08543， プリンストン， ピー．オー． ボックス 7391 (72)発明者 マッコンビー， スチュアート ダブリュ ー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， キャルドウェル， ハンフォー ド プレイス 28 (72)発明者 ミラー， マイケル ダブリュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， サウス アベニュー 1017 (72)発明者 ヴァイス， スーザン エフ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07092， マウンテンサイド， ソーミル ロード 1144 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF15 FF28 4C063 AA03 BB01 BB02 CC12 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZC42

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物： 【化１】 またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であって、ここで、 ＱおよびＱ1は各々−ＣＨ＝であるか、またはＱおよびＱ1のうちの一方が−Ｃ
    Ｈ＝であり、そして他方が−Ｎ＝であり； Ｘは、−ＣＨ2−または 【化２】 であり； ＹおよびＺは、−Ｃ（Ｒ5）＝からなる群から独立して選択されるか、または
    ＹおよびＺの一方が、−Ｃ（Ｒ5）＝であり、そして他方が−Ｎ＝であり； Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から独立して
    選択される１〜３個の置換基であり； Ｒ2およびＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり
    ；そして Ｒ3およびＲ4はＨおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選択さ
    れる、化合物。
  2. 【請求項２】 ＹおよびＺの両方が−Ｃ（Ｒ5）＝である、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが＝ＣＨ−であり、そしてＺが−Ｎ＝である、請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＱおよびＱ’が各々−ＣＨ＝である、請求項１記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】 以下の式の化合物： 【化３】 ここで、可変部分が以下の表： 【表１】 に定義されるとおりである、化合物、および 以下の式の化合物： 【化４】 ここで、可変部分が以下の表： 【表２】 に定義されるとおりである、化合物、 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 薬学的に受容可能なキャリアと組合せて、治療有効量の請求
    項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 認識疾患または神経変性疾患を処置するための医薬を製造す
    るための、単独またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせての、請
    求項１に記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 認識疾患または神経変性疾患を処置するためのキットであっ
    て、該キットは、単一パッケージ中の個別の容器中に、組み合わせ使用のための
    薬学的化合物を含み、ここで、一方の容器には請求項１に記載の化合物を、別の
    容器にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでおり、該化合物および阻害
    剤は、各々薬学的に受容可能なキャリア中にあり、そして該化合物および阻害剤
    を合わせた量が有効量である、キット。
  9. 【請求項９】 認識疾患または神経変性疾患を処置するための方法であって
    、該方法は、該疾患に罹患する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    する工程を包含する、方法。
  10. 【請求項１０】 認識疾患または神経変性疾患を処置するための方法であっ
    て、該方法は、該疾患に罹患する患者に、有効量の、請求項１に記載の化合物と
    アセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せを投与する工程を包含する、方法
    。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
CA2462861A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-17 Yuguang Wang Piperidine compounds as muscarinic antagonists
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
EA037187B1 (ru) 2010-02-09 2021-02-17 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9593106B2 (en) 2013-02-07 2017-03-14 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic M4 receptor agonists
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
AU2016268096B2 (en) 2015-05-22 2021-04-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
MY194461A (en) * 2015-11-06 2022-11-30 Neurocrine Biosciences Inc N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1-carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11501014A (ja) * 1995-02-23 1999-01-26 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン
JP2000501117A (ja) * 1996-08-08 2000-02-02 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニスト
JP2002519349A (ja) * 1998-06-30 2002-07-02 シェーリング コーポレイション ムスカリン性アンタゴニスト

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691323A (en) * 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11501014A (ja) * 1995-02-23 1999-01-26 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン
JP2000501117A (ja) * 1996-08-08 2000-02-02 シェーリング コーポレイション ムスカリン様アンタゴニスト
JP2002519349A (ja) * 1998-06-30 2002-07-02 シェーリング コーポレイション ムスカリン性アンタゴニスト

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WO2001021590A1 (en) 2001-03-29
DE60009931T2 (de) 2005-04-07
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