CS214797B2 - Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS214797B2 CS214797B2 CS803910A CS391080A CS214797B2 CS 214797 B2 CS214797 B2 CS 214797B2 CS 803910 A CS803910 A CS 803910A CS 391080 A CS391080 A CS 391080A CS 214797 B2 CS214797 B2 CS 214797B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- hydrochloride
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- -1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(N)=NC=1N1CCCCC1 MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VKAOJUHYNXZMSM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCC(C(O)=O)CC1 VKAOJUHYNXZMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWLHOWNQSKSYQE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCC(CC(O)=O)CC1 RWLHOWNQSKSYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSUKBNPACYNGME-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidin-4-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCC(CC(O)=O)CC1 LSUKBNPACYNGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004846 (C1-C4) allyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGDEVBYKYSNJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCC(C(O)=O)CC1 GXGDEVBYKYSNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(O)CC1 KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Br DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNDNEPMEDTITL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-phenylacetic acid Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCC1OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SVNDNEPMEDTITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNGPDYIUBFNBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 ZTNGPDYIUBFNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDUFJOXYMLYNM-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)CC1CC[NH2+]CC1 IYDUFJOXYMLYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSIRCKSEXJHRF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperidin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCC(CCC(O)=O)CC1 LPSIRCKSEXJHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1CCNCC1 XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFWFWSKGPTJAR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N1CCC(CC1)OC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)(=O)O.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N1CCC(CC1)OC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O NVFWFWSKGPTJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GCDZDXVTDCMNMN-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCN GCDZDXVTDCMNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESJKZGCXPCJMF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NCCN YESJKZGCXPCJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ph představuje fenylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku a R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, monosubstituovanou či disubstituovanou fenylovou . skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxyskupinou, přičemž substituenty shora uvedené fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, nebo zbytkem vzorce —NR3R4, kde každý ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tím, že kterýkoli z atomů kyslíku, dusíku nebo halogenu ve zbytku R2 je oddělen nejméně 2 atomy uhlíku od dusíkového atomu, na který je navázán zbytek R2, nebo
R1 a R2 spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu dvěma alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné bloprekursory těchto sloučenin a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
V tomto textu se výrazem „halogen“ míní fluor, chlor, brom nebo jod. Uváděnými alkylovými alkoxylovými, alkanoylovými, alkenylovými nebo alkinylovými skupinami se míní shora uvedené skupiny obsahující do 6 atomů uhlíku, s výhodou do 4 atomů uhlíku, kteréžto skupiny mohou být popřípadě přímé nebo rozvětvené.
Výrazem „fenylová skupina“, používaným v ,tomto textu [včetně fenylpvé skupiny v Z^Opení — QCH(Ph)CQNRlR2], se míní fenýrová skupina, která může být popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty vybranýn)i ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1'až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi s-Kyselínami se míní soll vytvořené s kyselinami tvořícími netoxickě adiční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či bisulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty,. acet.úty, , nialeáty, fumaráty, laktátyj tartráty, citráty, glukowáty, sacharáty nebo.p-tolueusulfonáty.
j.n;4jiqjj,čpniny podle vynálezu, obsahující jednebo několik center asymetrie, mohou oxistoyat vo formě jednoho nebo několika enantionierů, kteréžto páry nebo indiΛ[Ρύ£1ηί isomery je možno, oddělovat fyzi;metodami, „například f..fcřys;|aií^cípyďpdiiýc^ solí,, Vynález zahrnuje od,4^ÍJané.pá1yy, jakož i jejich směsi, stejně,jalto jmf^jnicke sinesl neboj separované opticky kJasomerní iolvfej^b|dni;íátkaim YYVá£>ě»ýíni ,p,přdg„ yxnálezy ,jsQp, fslončenjny Mora uvevzorce 1, ve kterém ///,
,.(á j. zbytek vzorce — CONR1 R2, kde R1 znajj^pá atom vodíku a R2 představuje alkylo,j.you;ísk'upínu s, l aži 6' atomy uhlíků, eyklo; alky.l,p.vpu skupinu se 3 až ΰ atomy uhlíku nebp aljtylovou skupinu s 1 až, 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou. skupinou [jak f^efínována výše), cykloalkylovou skupinífójivW M, di .aiomý,bWíP. bydruxyskuiinóu, alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlí4 ku, skupinou —CH=CH2, —C=CH2, —C=CH,
CH3 alkoxykarbonylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinou, skupinou —N(CH3)2, —NHCOCH3, —NHSO2CH3 nebo halogenem s tím, že kterýkoli z atomů kyslíku, dusíku nebo halogenu ve zbytku R2 je oddělen nejméně 2 atomy uhlíku od dusíkového atomu, na který je navázán zbytek R2, nebo R1 a R2 spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu dvěma methoxyskupinami, [bj zbytek vzorce —CH2CONHR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu nebo skupinu —CH2CH=CH2 , [cj zbytek vzorce —CH2CH2CONHR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo , (d j zbytek vzorce
- OCHCONHrZ kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
Nejvýhodnější sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají shora uvedunérau obecnému vzorci I, v němž symbol X představuje, skupinu , r-C()bWá, .
, -UONHíCHzjaCtU „ ,; -CQMIClk .cyklopropyl, —CONH . benzyl, : ,w, ,, -UOfMi. UHzCU^UHz, —CIl2CONH(CH2)2UHfc , -,jBh —CH2CONHCH2. cyklopropyl.
Shora použitý výraz „farmaceuticky použitelný faioprekursor“ vyžaduje určitého vysvětlení. Ve farmaceutické chemii je obvyklou praxí překonávat určité nežádoucí fyzikální nebo chemické vlastnosti léčiv konverzí tohoto léčiva na chemický derivát, který tuto nežádoucí vlastnost nemá, jenž se však po aplikaci zvířeti nebo člověku přeměňuje zpět na původní léčivo.
Tak např. v případě, že se léčivo při orálním podání zvířeti nebo člověku dQbřé lUSUbsorbuje,,jb> WÍhQ dUi derivát, který se absorbuje dobře a jenž se v séru nebo tkánlub přeměňuje opět na původní léčivo. V jiném případě, je-li .léoiwo v roztoku nestálé, je možno jej převést na chemický derivát, který je stálý a který je možno aplikoy^tjjyí jrp^tgku, jenž se však v těle přeměňuje na původní léčivo. Odborníkům ve farmaceutické chemii jsou d,Qbře známy možnosti ugjjgkppéWLW^ňPhbích vlastností léčiv jejich chemickými modifikacemi, které jsou pouze přechodné a po aplikaci zvířeti nebo člověku reverslbilní.
Pro účely tohoto vynálezu se výrazem „farmaceuticky upotřebitelný bioprekursor“ sloučeniny obecného vzorce I míní sloučenina strukturního vzorce odlišného od obecného vzorce I, která se však po aplikaci zvířeti nebo člověku znovu přeměňuje v těle pacienta na sloučeninu obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-píperidlnochinazolinu shoda uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce
RlR2NH , ve kterém R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obec-
| ného vzorce IV | ||
| CKO | ||
| •3 ve kterém | íiv) | |
| X‘ znamená zbytek nebo | vzorce | (CH2)mCOCH |
Ph
OCHCOOH , kde m a Ph mají výše uvedený význam, nebo s funkčním ekvivalentem této sloučeniny působícím jako acylační činidlo, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Jako vhodné funkční ekvivalenty sloučenin obecného vzorce IV, působící jako acylační činidla, lze uvést například chloridy, bromidy, aktivované estery, smíšené anhydridy nebo imidazolidy sloučenin obecného vzorce IV.
Pokud se používá volná kyselina shora uvedeného obecného vzorce IV, je třeba reakci obecně provádět v přítomnosti dehydratačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu.
Chloridy a bromidy kyselin je možno připravovat běžnými postupy, například reakcí volné kyseliny s thionylchloridem, resp. thionylbromidem.
Výhodnými aktivovanými estery jsou sukcinimido- a ftalimidoestery, které je rovněž možno připravit běžnými postupy, například reakcí volné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem nebo N-hydroxyftalimidem v přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimldu.
Vhodné smíšené anhydridy odpovídají obecnému vzorci V
X“ znamená zbytek vzorce (CH2]mCO.O.CO.Alk nebo
OCHJPhjCO.O.CO.Alk , kde
Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a m a Ph mají shora uvedený význam.
Tyto sloučeniny je možno připravit běžným způsobem, například reakcí volné kyseliny s příslušným alkanoylchloridem (například pivaloylchloridemj v přítomnosti báze, jako triethylaminu.
Imidazoly obecného vzorce VI ch3o
CHjO
ve kterém
X“‘ představuje zbytek vzorce ,CWON\J nebo
Ph I
OCHCO' kde m a Ph mají shora uvedený význam, je možno připravit běžným způsobem reakcí volné kyseliny shora uvedeného obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, s N,N‘-karbonyldiimidazolem.
V souhlase s typickým provedením je možno postupovat tak, že se N,N‘-karbonyldiimidazol přidá k roztoku volné kyseliny obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti molekulárního síta, při teplotě 50 až 100 °C. Po dvou- až čtyřhodinovém míchání roztoku při této teplotě se přidá amin obecného vzorce R4R2NH a roztok se nechá reagovat při teplotě ve shora uvedeném rozmezí až do 10 hodin. Po ochlazení je možno molekulární síto odfiltrovat a důkladně promýt chloroformem. Chloroform z promývání je možno spojit s filtrátem, promýt vodou a po vysušení odpařit ve vakuu. Tímto způsobem se získá surový produkt, který je možno vyčistit běžným způsobem.
Adiční sůl s kyselinou je možno připravit tak, že se surový produkt vyjme minimálním množstvím vhodného rozpouštědla, například chloroformu, a k roztoku se přidá roztok příslušné kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například etherický chlorovodík. Vzniklou vysráženou adiční sůl s kyselinou je možno odfiltrovat a v případě potřeby překrystalovat z vhodného rozpouštědla, například ze směsi isopropanolu a methanolu.
Volné kyseliny shora uvedeného obecného vzorce IV je možno připravit obvyklými postupy, například reakcí příslušného 4-amino-6,7-di (nižší) alkoxy-2-chlorchinazolinu s odpovídajícím substituovaným piperidinem.
Antihypertenzívní účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá jejich schopnost snižovat při orálním podání v dávkách od 5 mg/kg krevní tlak bdících, spontánně hypertenzívních krys a bdících, řenálně hypertenzívních psů.
Konkrétní hodnoty této účinnosti pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následujícím přehledu. Pokles krevního tlaku v %, vyvolaný orální aplikací testované sloučeniny, se vypočítává podle následujícího vztahu:
pokles krevního tlaku v % maximální pokles kontrolní krevní tlak — 130 x 100
Produkt z příkladu číslo Maximální pokles krevního Měřeno po níže uvedeném tlaku v o/o po orální aplikaci počtu hodin krysám v dávce 5 mg/kg
| 1 | 73 | 4 |
| 2 | 83 | 6 |
| 3 | 62 | 2 |
| 4 | 57 | 4 |
| 5 | 64 | 4 |
| 6 | 31 | 1 |
| 7 | 44 | 6 |
| 8 | 39 | 6 |
| 9 | 34 | 4 |
| 10 | 36 | 1 |
| 11 | 38 | 4 |
| 12 | 63 | 4 |
| 13 | 30 | 6 |
| 14 | 43 | 4 |
| 15 | 23 | 4 |
| 16 | 90 | 6 |
| 17 | 27 | 6 |
| 18 | 23 | 4 |
| 19 | 42 | 6 |
| 20 | 78 | 2 |
| 21 | 42 | 2 |
| 22 | 82 | 1 |
| 23 | 46 | 2 |
| 24 | 41 | 6 |
| 25 | 53 | 4 |
| 26 | 59 | 6 |
| 27 | 78 | 6 |
| 28 | 62 | 4 |
| 29 | 42 | 4 |
| 30 | 47 | 6 |
| 31 | 55 | 4 |
| 32 | 49 | 6 |
| 33 | 45 | 6 |
| 34 | 33 | 6 |
| 35 | 64 | 6 |
| 36 | 33 | 6 |
| 37 | 27 | 6 |
| 38 | 40 | 4 |
| 39 | 45 | 4 |
| 40 | 69 | 4 |
g
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosiče například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy buď samotné, nebo ve směsi s nosiči, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Zmíněné látky je možno rovněž podávat parenterálně injekční cestou, například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně.
K parenterální aplikaci se sloučeniny podle vynálezu nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat ještě další rozpustné látky, například chlorid sodný nebo glukózu v množství postačujícím k isotonizaci roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu je možno k léčbě hypertenze podávat lidem buď orálně, nebo parenterálně, obvykle v jednotkové dávkovači formě. Orálně je možno tyto látky aplikovat v množství pohybujícím se v případě průměrného dospělého pacienta (hmotnost 70 kg) v rozmezí zhruba od 0,5 do 50 mg/den, přičemž tato celková dávka se podává buď jednorázově, nebo ve formě až tří dílčích dávek. Je možno očekávat, že dávkování při intravenózní aplikaci se bude pohybovat od 1/5 do 1/10 denní dávky používané při orálním podání. Tableta nebo kapsle pro individuální orální podání průměrnému dospělému pacientovi bude tedy obsahovat zhruba od 0,25 do 25 mg účinné látky. V praxi pochopitelně dojde k odchylkám od shora uvedeného dávkování v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na zvoleném způsobu podání, jak je v daném oboru běžně známé.
Vynález rovněž popisuje způsob léčení živočichů, včetně lidí, trpících hypertensí, který se vyznačuje tím, že se živočichovi podá antihypertensivně účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-( N-f enethylkarbamoyl) piperidino ] chinazolin-hydrochloridu
K 2,0 g 4-amino-2-(4-karboxypiperidino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve 100 ml dimethylformamidu se v přítomnosti molekulárního síta (3 . 10<L° m) při teplotě 70° přidá 2,0 g N,N‘-karbonyldiimidazolu. Roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 70°, pak se k ně-, mu přidá 1,0 g 2-fenylethylaminu, reakční směs se dalších 5 hodin zahřívá na 70°, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se ještě další 3 hodiny míchá při teplotě 70°. Po ochlazení se molekulární síto odfiltruje a důkladně se promyje chloroformem. Filtrát se spojí s chloroformovými podíly z promývání, získaný roztok se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme minimálním objemem chloroformu, k roztoku se přidá etherický chlorovodík, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a po promytí etherem se krystaluje ze směsi isopropanolu a methanolu. Získá se 0,81 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-( N-f enethylkarbamoyl) piperidino ] chinazolin-hydrochloridu tajícího při 284 až 285°.
Analýza: pro C24H29N5O3. HC1 vypočteno:
61,1 % C, 6,4 % H, 14,8 % N, nalezeno:
61,0 % C, 6,5 % H, 14,5 % N. Příklady 2 až 25
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného chinazolinu obsahujícího karboxylovou skupinu, N,N‘-karbonyldiimidazolu a odpovídajícího aminu obecného vzorce RXR2NH jako výchozích látek získají níže uvedené sloučeniny. V příkladech 2 až 4, 7, 9 až 12, 16 a 22 až 25 se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla.
Sloučeniny připravené tímto způsobem jsou shrnuty do následujícího přehledu a odpovídají obecnému vzorci
Příklad X číslo
Izolovaná forma a teplota tání (°C)
Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
| C | H | N | |||
| 2 | —CONHC2H5 | hydrochlorid- | 53,7 | 6,7 | 17,4 |
| -hemihydrát | (53,4 | 6,7 | 17,3) | ||
| 287 až 288 | |||||
| 3 | —CONHCH(CH5)2 | hydrochlorid- | 54,6 | 6,9 | 16,9 |
| -hemihydrát | (54,5 | 7,0 | 16,7) | ||
| 281 až 282 | |||||
| 4 | —CONH.cyklopentyl | hydrochlorid- | 55,5 | 6,8 | 15,4 |
| -hydrát 263 až 264 | (55,6 | 7,1 | 15,4) | ||
| 5 | r-\ | hydrochlorid | 54,6 | 6,3 | 16,0 |
| -CONx 0 | > 300° | (54,9 | 6,4 | 16,0) | |
| 6 | —CONHCH2CH2N(CH3)2 | dihydrochlorid-1 1/2 | 47,5 | 6,4 | 16,5 |
| 0 | hydrát | (48,0 | 6,7 | 16,8) | |
| 11 | 244 až 245 | ||||
| 7 | —CH2CH2CNHCH2CH3 | hydrochlorid | 56,7 | 7,2 | 16,9 |
| 0 | 242 až 243 | (56,7 | 7,1 | 16,5) | |
| 8 | 0 | hydrochlorid 238 až 239 | 61,8 (61,8 | 6,3 6,6 | 14,1 14,4) |
| 9 | 11 —CH2CH2CNH(CH2)3CH3 | hydrochlorid | 58,1 | 7,5 | 15,6 |
| 0 | 219 až 220 | (58,5 | 7,6 | 15,5} | |
| 10 | —CH2CNHCH2CH3 | hydrochlorid- | 54,6 | 7,0 | 16,5 |
| -hemihydrát | (54,5 | 7,0 | 16,7) | ||
| 11 | 238 až 239 hydrochlorid- | 59,6 | 6,3 | 14,8 | |
| 0 | -hemihydrát | (59,9 | 6,5 | 14,6) | |
| 12 | 254 až 255 hydrochlorid- | 56,6 | 7,0 | 15,6 | |
| 0 0 | -hemihydrát | (56,7 | 7,0 | 15,7) | |
| II II —CNH(CH2)3NHCCH3 | 247 až 249 | ||||
| 13 | hydrochlorid- | 53,3 | 6,6 | 18,0 | |
| Q | -hemihydrát | (53,0 | 6,8 | 17,7) | |
| 14 | -CNHCH^C^O-^y 0 0 II II —CNH(CH2)2NHCCH3 | 256 až 257 volná báze 210 až 212 | 63,4 (63,8 | 6,7 6,5 | 15,3 15,5) |
| 15 | hemihydrát volné | 56,8 | 6,7 | 19,5 | |
| 0 II 1 —CH2CNHCH2CH=CH2 | báze 252 až 255 | (56,5 | 6,9 | 19,8) | |
| 16 | hydrochlorid- | 56,0 | 6,6 | 16,7 | |
| -hemihydrát | (55,7 | 6,8 | 16,3) | ||
| 239 až 241 |
Příklad číslo
O O —CNHCH2COC2H5 O
II —CNHCH2CH2NSO2CH3
-OCH-CONHC^Hs
-OCHCONHCHfrHf
-OCHCONHiCH^CH^
-OCHCONHCH2.—4 —CONH(CH2)5C1 —CONHCH2CH2OC2H5
Izolovaná forma Analýza (%) a teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
| C | H | N | |
| hydrochlorid- | 51,8 | 6,0 | 15,2 |
| -hemihydrát | (51,9 | 6,3 | 15,1) |
| 250 až 251 | |||
| hydrochlorid- | 59,6 | 6,5 | 14,2 |
| -hemihydrát | (59,8 | 6,4 | 13,9) |
| 256 až 258 | |||
| hydrochlorid- | 58,3 | 7,3 | 14,6 |
| -hemihydrát | (58,4 | 7,5 | 14,8) |
| 242 až 243 | |||
| hydrochlorid | 59,6 | 6,5 | 14,2 |
| 256 až 258 | (59,8 | 6,4 | 13,9) |
| hydrochlorid- | 61,2, | 6,1 | 11,8 |
| -hydrát | (61,9 | 6,2 | 12,0) |
| 175 až 180 | |||
| hydrochlorid- | 60,1 | 6,7 | 13,0 |
| -hemihydrát | (60,2 | 6,9 | 13,0) |
| 195 až 198 | |||
| hydrochlorid | 61,0 | 6,6 | 13,7 |
| 210 až 213 | (61,4 | 6,5 | 13,3) |
| hydrát volné báze | 53,6 | 6,4 | 16,7 |
| 251 až 253 | (53,6 | 6,6 | 16,4) |
| hydrochlorid- | 53,6 | 6,8 | 15,8 |
| -hemihydrát | (53,5 | 7,0 | 15,6) |
255 až 258
Příklad 26
Příprava 4-amino-2- [ 4- (N-allylkarbamoyl) piperidino ] -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu
COOH
i) dicyklohexylkarbodiirnid, N-hydroxysukcinimid
--------5 ii) allylamin
1β
2,3 g 4-amino-2-[4-karboxypiperidino]-6,7-dimethoxychinazolinu, 1,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,8 g N-hydroxysukcin-imidu se v suchém dimethylformamidu 2 hodiny míchá při teplotě 60°. K výsledné suspenzi se přidá 0,4 g allylaminu a v zahřívání na 60° se pokračuje ještě 6 hodin. K ochlazené směsi se přidá nejprve 50 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové a pak 50 ml chloroformu. Výsledná směs se protřepe a fáze se oddělí. Vodná fáze se 5 N roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12 a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,4 g žlutého pryskyřičnatého zbytku, který se vyjme minimálním množstvím isopropanolu a do roztoku se až do mírného nadbytku uvádí sucjiý plynný chlorovodík. Překrystalováním produktu ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá 0,6 g čistého 4-amino-2- [ 4- (N-allylkarbamoyl j piperidino ] -6,7-dimethoxy chinazolin-hydrochlorid-hemihydrátu o teplotě tání 277°.
Analýza: pro C19H25N5O3.HCI. 1/2 H2O vypočteno:
54,6 0/0 C, 6,6 % H, 16,8 % N, nalezeno:
54,9 % C, 6,5 % H, 16,9 % N.
Příklady 27 až 37
Analogickým způsobem jako v předchozím příkladu se vždy z odpovídajícího piperidinochinazolinu obsahujícího karboxylovou skupinu, N-hydroxysukcinimidu, dicyklohexylkarbodiimidu a příslušného aminu obecného vzorce RWNH získají následující sloučeniny:
Analýza (%)
| Příklad | X | Izolovaná forma | nalezeno | (vypočteno) | |
| číslo | a teplota tání (°C) | C | H | N | |
| 27 | -CNPCH^-< | hydrochlorid- | 55,5 | 6,6 | 16,3 |
| -hemihydrát | (55,7 | 6,8 | 16,3) | ||
| n | 270 až 272 | ||||
| 28 | CHa | oxalát-monohydrát | 53,5 | 5,8 | 14,4 |
| 242° | (53,5 | 6,3 | 14,2) | ||
| —CNHCHaC | |||||
| II \ | |||||
| O CH3 | |||||
| 29 | —CNHCHaC=CH | oxalát. 1/4 H2O | 54,3 | 5,5 | 14,7 |
| II O -CN H CH^-^^-OCH^ | 249 až 250 | (54,4 | 5,5 | 15,1) | |
| 30 | hydrochloríd- -monohydrát 260° | 57,4 (57,0 | 6,2 6,4 | 13,6 13,8) |
O
-CNHCHi
OC^Hg
-CNHCH^ ° OCH^ OCH$ CH,
-C N H C _ u
-CNHCHg^ ^Ct II
O
-CNHCH >1 O hydrochlorid- 57,8 6,3 13,8
-monohydrát (57,7 6,6 13,5)
241 až 242 hydrochlorid- 54,9 5,9 13,0
-seskvihydrát (55,1 6,5 12,9]
250 až 251 (jihne při 180°) hydrochlorid- 56,8 6,2 13,8
-dihydrát (56,7 6,8 13,8]
250 až 251 hydrochlorid- 53,2 5,9 13,6
-seskvihydrát (53,2 5,8 13,5)
215 až 216 hydrochlorid- 59,6 6,6 14,7
-hemihydrát (59,9 6,5 14,6)
290 až 292
Příklad X číslo
Izolovaná forma a teplota tání (°C)
Analýza ('%) nalezeno (vypočteno) C Η N
Příprava 4-amino-2- [ 4- (N-n-butylkarbamoylmethyl) piperidino ] -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu
3,0 g 4-amino-2-[4-karboxymethylpiperidino]-6,7-dimethoxychinazolinu, 1,83 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu a 1,0 4 g N-hydroxysukcinimidu se v 50 ml suchého dimethylformamidu 2 hodiny míchá při teplotě 70°, pak se přidá 10 ml n-butylaminu, reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 50°, načež se ochladí a zfiltruje. K filtrátu se přidá 50 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a protřepe se s ethylacetátem. Vodná fáze se oddělí, přidáním roztoku hydroxidu sodného se zalkalizuje na pH 11 a extrahuje se třikrát vždy 20 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s dioxanem, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se chromatografuje na 100 g silikagelu, který se vymývá nejprve chloroformem a pak směsí chloroformu a methanolu (30 : lj. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se, zbytek se rozpustí v chloroformu a přidáním etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Po překrystalování ze směsi methanolu a dioxanu se získá 0,25 g 4-amino-2-[4-(N-n-butylkarbamoylmethyl) piperidino ] -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hemihydrátu o teplotě tání 238 až 239°.
Analýza: pro C21H31N5O3.HCI. 1/2 H2O vypočteno:
56,4 % C, 7,4 % H, 15,7 % N, hydrochlorid-dihydrát 210 až 212 hydrochlorid-hemihydrát 266 až 267
56,3 6,2 12,3 (55,9 6,6 12,1)
57,1 6,3 13,6 (57,0 6,3 13,3) karbamoylmethyl) piperidino ] chinazolin-hydrochloridu
3,0 g 4-amino-2-[4-(karboxymethyl)piperidino]-6,7-dimethoxychinazolinu, 1,83 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu a 1,04 g N-hydroxysukcinimidu se v suchém dimeťhylformamidu 2,5 hodiny míchá při teplotě 70°, načež se přidá 0,78 g 2,2-dimethylpropylaminu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě 50°. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se vyjme 50 ml chloroformu, extrahuje se roztokem kyselého uhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 120 g silikagelu, který se vymývá nejprve chloroformem a pak směsí chloroformu a methanolu (20:1). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se, zbytek se rozpustí v chloroformu a přidáním etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Překrystalováním pevného materiálu nejprve ze směsi methanolu a dioxanu a potom ze směsi methanolu a acetonitrilu se získá 0,45 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-/2,2-dimethylpr opyl/karbamoylmethyl) piperidino ] chinazolin-hydrochlorid-hemihydrátu o teplotě tání 228 až 231°.
Analýza: pro C22H33N5O3.HCI. 1/2 H2O vypočteno:
57,3 % C, 7,7 % H, 15,2 % N, nalezeno:
57,3 % C, 7,8 % H, 15,3 % N. Příklad 40
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-( N-n-propylkarbamoyl) piperidino ] chinazolin-hydrochloridu nalezeno:
56,5 % C, 7,3 % H, 15,4 % N. Příklad 39
Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4-(N-/2,2-dimethylpropyl/Tento produkt se připraví z 4-amino-2- (4-karboxypiperidino) -6,7-dimethoxychinazolinu a n-propylaminu analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu s tím, že se neprovádí chromatografické čištění. Žádaný hydrochlorid-hemihydrát se překrystaluje nejprve ze směsi methanolu a isopro214797 panolu a pak z ethanolu, a má teplotu tání 263 až 264°.
Analýza: pro C19H27N5O3.HCI. 1/2 H2O vypočteno:
54,5 0/0 C, 7,0 % H, 16,7 % N, nalezeno:
54,4 % C, 6,6 % H, 16,8 % N.
Následující přípravy, v nichž jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia, ilustrují přípravu některých výchozích materiálů používaných v předcházejících příkladech. Příprava A
Příprava 4-amino-2- (4-karboxypiperidino j -6,7-dimethoxychinazolin-monohydrátu
Shora uvedená sloučenina, tající při 295°, se připraví reakcí 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu s 4-karboxypiperidinem. Analýza: pro C16H20N4O4 . H2O vypočteno:
54.8 % C, 6,4 % H, 16,0 0/0 N, nalezeno:
54.9 % C, 6,0 % H, 16,1 θ/ο N. Příprava B
Příprava 4-amino-2- (4-karboxymethylpiperidino) -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu
17.3 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 12,0 g hydrochloridu piperidin-4-octové kyseliny a 200 ml triethylaminu se v 500 ml n-butanolu 20 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 0 až 4°, vyloučený produkt se odfiltruje, rozmíchá se se 100 ml acetonu, směs se zfiltruje, pevný materiál se rozmíchá se 100 ml chloroformu, načež se odfiltruje a promyje etherem. Získá se 19,0 g 4-amino-2-(4-karboxymethylpiperidino) -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu. Vzorek produktu taje po překrystalování z kyseliny octové při 250 až 252°. Analýza: pro C17H22N4O4 . HC1 vypočteno:
53.3 % C, 6,1 % H, 14,6 % N, nalezeno:
53,1 % C, 6,4 % H, 14,2 % N. Příprava C
Příprava 4-amino-2- [ 4- (2-karboxyethyl j piperidino ] -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu
24.9 g 4-ammo-2-chlor-6,7-dimethoxychina20 zolinu a 20 g hydrochloridu 3-(4-piperidinyljpropionové kyseliny se v 1000 ml n-butanolu 20 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Horká suspenze se zfiltruje a nerozpustný materiál se odloží Filtrát se ochladí ve vodě s ledem, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se spojí s vyloučeným pevným produktem a krystaluje se z isopropanolu. Získá se 27,0 g 4-amino-2- [ 4- (2-/n-butoxykarbonyl/ethyl j piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu o teplotě tání 250 až 252°.
Analýza: pro C22H32N4O4. HC1 vypočteno:
,58,3 % C, 7,3 % H, 12,4 % N, nalezeno:
58,0 % C, 7,3 θ/ο H, 12,5 % N.
g tohoto n-butylesteru se v 50 ml methanolu a 50 ml 5N roztoku hydroxidu sodného 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Organické rozpouštědlo se odpaří, vodný zbytek se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a ochladí se. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, vysuší se, rozmíchá se s etherem a znovu se odfiltruje. Získá se 17,9 g 4-amino-2-[4-(2-karboxyethyl ) piperidino ] -6,7-dimethoxychinazolin-hydrochloridu. Vzorek produktu taje po překrystalování nejprve z vody a pak z dimethyrformamidu při 238 až 241°.
Analýza: pro C18H24N4O4. HC1 vypočteno:
54,5 % C, 6,4 θ/ο H, 14,1 % N, nalezeno:
54,2 % C, 6,3 % H, 14,3 % N.
P ř í k 1 a d D
A. Příprava ethyl-2-(l-acetylpiperidin-4-oxyjfenylacetátu
K suspenzi 25 g natriumhydridu (50% disperze v minerálním oleji] ve 150 ml dimethylformamidu a 10 ml dimethoxyethanu se za míchání pozvolna přidá 27,5 g N-acetyl-4-hydroxypiperidlnu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Výsledná suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní za chlazení vodou s ledem pozvolna přidá 45 g 2-bromfenyloctové kyseliny ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá isopropanol a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou ha pH 1 a extrahuje se čtyřikrát 300 ml chloroformu.
Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se ve 450
2Ί4797 mililitrech bezvodého ethanolu 8 hodin zahřívá s 9 ml koncentrované kyseliny sírové k varu pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se opatrně neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodný odparek se zaikalizuje roztokem uhličitanu sodného na pH 10 a dvakrát se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Destilací zbytku se získá 37,2 g ethyl-2- (l-acetylpiperidin-4-oxy j fenylacetátu vroucího při 190 až 194724 Pa. Analýza: pro C17H23NO4 vypočteno:
66,9 0/0 c, 7,6 % H, 4,6 % N,
Πίΐ1θ7ΟΠΠ'
66.4 % C, 7,8 % H, 4,5 % N.
B. Příprava hydrochloridu 2-[píperidin-4-oxy] fenyioetové kyseliny
10,0 g ethyl-2-[ l-acetylpiperidin-4-oxy jfenylacetátu se v 50 ml methanolu a 30 ml 5N roztoku hydroxidu sodného 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, vodný zbytek se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a zfiltruje se. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s toluenem a znovu se odpaří ve vakuu. K zbytku se přidá 50 ml isopropanolu, směs se zfiltruje a pevný materiál se promyje isopropanolem. Filtrát se spojí s kapalinami z promývání a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s acetonem, bílý pevný produkt se odfiltruje a krystaluje se z isopropanolu. Získá se 5,05 g hydrochloridu 2-[piperidin-4-oxyj fenyioetové kyseliny o teplotě tání 180 až 182°.
Analýza: pro C13H17NO3. HC1 vypočteno:
57.5 % C, 6,7 % H, 5,2 % N, nnlovonri'
57,4 % C, 6,8 % H, 5,5 % N.
C. Příprava 4-amino-2-[4-(l-karboxy-l-fenylmethnxy) piperidino ] -6,7-tíimethoxychinazolinu
4,8 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 4,9 g hydrochloridu 2-(piperidm'4-oxyj fenyioetové kyseliny a 5 ml triethylaminu se ve 100 ml n-butanolu 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a promyje se etherem. Vzorek tohoto pevného materiálu {0,7 gj se překryátaluje z kyseliny octové a výsledný pevný produkt se promyje etherem. Získá se 0,56 g
4-amino-2- [ 4- (1-karboxy-l-f enylmethoxy j piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin-acetátu tajícího při 271 až 274°.
Analýza: pro C23H26N4O5. CH3CO2H vypočteno:
60,2 % C, 6,1 % H, 11,2 % N, nalezeno:
60,0 % C, 6,0 % H, 11,3 % N.
Zbylý produkt se suspenduje v horkém isopropanolu, směs se zfiltruje a pevný produkt se promyje isopropanolem a etherem. Získá se 6,46 g 4-amino-2-[4-(l-karboxy-l-fenylmethoxy j piperidino ] -6>7-dimethoxychinazolinu.
Příprava E
Příprava mono-N- (methansulf onyl) ethylendiaminu κ roztoku 15 g mono-N-acetyiethyiendiaminu a 15 ml triethylaminu ve 25 ml suchého chloroformu se za míchání při teplotě 0° přikape 16,8 g methansulfonýlchloridu ve 25 ml suchého chloroformu. Výsledný roztok se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se reakční směs extrahuje třikrát vždy 50 ml vody. Spojené vodné frakce se protřepou s chloroformem, oddělí se, vodný podíl se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se rozpouští ve vakuu a zbytek se povaří s methanolem k varu pod zpětným chladičem. Nerozpustný pevný materiál Se odfiltruje a odloží. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se zahřeje s chloroformem k varu pod zpětným chladičem. Po odtiekantování rozpouštědla se získá hydrochlorid N-monomethansulfonylethylendiaminu ve formě polotuhé látky obsahující rovněž triéthylamin-hydrochlorid. Získaný produkt se bez dalšího čištění používá k přípravě produktu postupem podle příkladu 18.
Aminy používané v předchozích příkladech jsou známé, s Výjimkou aminu používaného v příkladu 18, jehož příprava je popsána výše.
Claims (4)
- PREDMET vynalezu1. Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu, obecného vzorce IR4R2NH ve kterémR1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV ch3oCHjO ve kterémX znamená zbytek obecného vzorce — (CH2)mCONR4R2 nebo ve kterémX‘ znamená zbytek vzorce (CHzjmCOOH neboPh —OCHCONR1R2,Ph fOCHCOOH, kde m má hodnotu 0, 1 nebo 2,Ph představuje fenylovou skupinu,R1 znamená atom vodíku aR2 představuje alkylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, monosubstituovanou či disubstituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkiňylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxyskupinou, přičemž substituenty shora uvedené fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, nebo zbytkem vzorce —NR3R4, kde každý ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku, alkylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s tím, že kterýkoli z atomů kyslíku, dusíku nebo halogenu ve zbytku R2 je oddělen nejméně 2 atomy uhlíku od dusíkového atomu, na který je navázán zbytek R2, neboR1 a R2 spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinoskupinu, nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu dvěma alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce kde m a Ph mají výše uvedený význam, nebo s funkčním ekvivalentem této sloučeniny působícím jako acylační činidlo a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako funkční ekvivalent, působící jako acylační činidlo, použije chlorid či bromid, aktivovaný ester, smíšený anhydrid nebo imidazolid kyseliny obecného vzorce IV.
- 3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce IAXA znamenáUA) skupinu obecného vzorce — (CH2 jmCONR4R2, kde m má hodnotu 0, 1 nebo 2,R1 znamená atom vodíku a R2 představuje alkylovoů skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, monosubstituovanou či disubstituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenoxysku25 pinou, přičemž substituenty shora uvedené íenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, nebo zbytkem vzorce —NR3R4, kde každý ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s tím, že kterýkoli z atomů kyslíku, dusíku nebo halogenu ve zbytku R2 je oddělen nejméně 2 atomy uhlíku od dusíkového atomu, na který je navázán zbytek R2, neboR1 a R2 spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolinoskupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu dvěma alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorceR4R2NH ve kterémR1 a R2 mají v tomto bodu uvedený vý26 znám, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVAXA‘ znamená skupinu obecného vzorce (CH2)mCOOH, kde m má shora uvedený význam, nebo s funkčním ekvivalentem této sloučeniny působícím jako acylační činidlo, a získaný produkt obecného vzorce IA se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se jako funkční ekvivalent působící jako acylační činidlo použije chlorid, bromid, aktivovaný ester, smíšený anhydrid nebo imidazolid sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IVA.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS803910A CS214797B2 (cs) | 1978-05-18 | 1980-06-03 | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2035178 | 1978-05-18 | ||
| CS793372A CS214796B2 (en) | 1978-05-18 | 1979-05-16 | Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline |
| CS803910A CS214797B2 (cs) | 1978-05-18 | 1980-06-03 | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214797B2 true CS214797B2 (cs) | 1982-05-28 |
Family
ID=25745798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803910A CS214797B2 (cs) | 1978-05-18 | 1980-06-03 | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS214797B2 (cs) |
-
1980
- 1980-06-03 CS CS803910A patent/CS214797B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4493503B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| MXPA06004076A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo. | |
| WO1999020620A1 (fr) | Derive d'isoquinoleine et medicament | |
| SK50192004A3 (sk) | Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu | |
| WO1996034856A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| PT86082B (pt) | Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios | |
| CN111423432A (zh) | (s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| CN103012381B (zh) | 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用 | |
| Baggaley et al. | Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen | |
| ES2251234T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidina y proceso para su preparacion. | |
| JP4548884B2 (ja) | ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| DK149625B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| JPS62187452A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| CS214797B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| KR820001847B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPH11508588A (ja) | キナゾリン誘導体 |