JP2837318B2 - アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の背景］

【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンIIに対
する拮抗作用を有するピリジン誘導体およびそれらの少
なくとも一種を有効成分として含有してなる、高血圧や
心不全の治療と予防に有効な抗高血圧剤および心不全治
療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIはアンジオテンシン
変換酵素によりアンジオテンシンＩより誘導されるホル
モンであり、ラットや犬やヒトの様な哺乳動物において
は強力な昇圧物質として、高血圧の原因物質の一つとさ
れている。従ってアンジオテンシン変換酵素の働きを阻
害する薬剤や、アンジオテンシンIIの受容体における拮
抗作用を有する薬剤は、高血圧や鬱血性の心不全の治療
薬としての効果が期待されている。

【０００３】既に、カプトプリルやエナラプリルをはじ
めとするアンジオテンシン変換酵素阻害剤が数多く開発
され、抗高血圧剤および心不全治療薬として臨床で用い
られている。さらに近年、アンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗剤についても研究が進められている。当初、アンジ
オテンシンＩＩの構造に類似のペプチド性のアンジオテ
ンシン受容体拮抗剤が報告されたが（例えば、サーキュ
レーション・リサーチ誌２９巻６７３ページ（１９７１
年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
３２巻、４６６，８９８，１３６６ページ（１９８９
年）など）、未だ臨床では使用されていない。さらに最
近では、非ペプチド性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
剤が報告されている。例えば、イミダゾピリジン誘導体
（特開昭６２−２４０６８３号およびＥＰ４１５８６
６）、置換イミダゾール誘動体（特公昭６３−６４４２
８号、特開昭６３−２３８６８号、ＷＯ９１／００２８
１、ＷＯ９１／００２７７、ＥＰ４０３１５８およびＥ
Ｐ４０３１５９）、置換ピロール、ピラゾール、トリア
ゾール誘動体（特開平１−２８７０７１号、ＥＰ４１１
５０７、ＥＰ４１２５９４およびＥＰ４０９３３２）な
どがある。さらに、キナゾリノン誘導体（ＥＰ４１１７
６６）、ピリミドン誘導体（特開平３−４４３７７およ
びＥＰ４１９０４８）、ベンズイミダゾール誘導体（特
開平３−５４６４号、特開平３−２７３６２号、特開平
３−６３２６４号および米国特許４，８８０，８０４
号）、５〜７員環に縮合したイミダゾール誘導体（ＥＰ
４００９７４、ＥＰ４０１０３０、ＥＰ４０７１０
２）、ピリジン誘導体（ＥＰ４５３２１０）などがあ
る。ピリジン誘動体については、ピリジン環の３位にア
ルコキシ基を有する化合物が開示されているのはＷＯ９
１−１９６９７で開示された本発明者らの報告のみであ
る。

【０００４】［発明の概要］

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは強いアン
ジオテンシンII拮抗作用を有し、経口吸収性の高い新規
なピリジン誘導体を探索した。その結果、ある種のピリ
ジン誘導体がそれらの性質を有することを見出だし、本
発明を完成させた。

【０００５】従って、本発明はアンジオテンシンII拮抗
作用を有する新規なピリジン誘導体を提供することを目
的としている。

【０００６】また本発明は、アンジオテンシンII拮抗作
用を有する新規なピリジン誘導体を含有してなる、抗高
血圧剤および心不全治療薬を提供することを目的として
いる。

【０００７】本発明によるピリジン誘導体は、下記の一
般式（Ｉ）で表される化合物および薬理学的に許容され
るそれらの塩である。

【０００８】

【化２】 （式中、Ｒ^１およびＲ^４は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基
を表し、Ｒ^２は置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル
基、または、 基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｎ
Ｒ^６Ｒ^７ （ここで、Ｒ^５は水素原子、置換されていてもよいＣ
_１〜６アルキル基またはＣ_１〜４アシル基を表し、Ｒ^６
およびＲ^７は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ_１〜６アル
キル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、置換されていても
よいＣ_１〜６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ
_２〜６アルコキシカルボニル基、ベンジル基、ビフェニ
ルメチル基（ここで、このベンジル基またはビフェニル
メチル基はカルボキシル基またはテトラゾリル基で置換
されていてもよい）、または、基−ＣＨＲ^８−ＣＯＯＲ
^９（ここで、Ｒ^８は水素原子、置換されていてもよいＣ
_１〜６アルキル基、フェニル基、または、水酸基で置換
されていてもよいベンジル基を表し、また、Ｒ^９は水素
原子またはＣ_１〜６アルキル基を表す）を表すか、もし
くは、Ｒ^６およびＲ^７はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、場合によって窒素原子、酸素原子また
は硫黄原子を含んでいてもよく、更に他の環と縮合して
いてもよい５〜６員複素環を形成していてもよく、ｍは
０〜２の整数を表し、ｎは０〜２の整数を表す）を表
し、Ｒ^３は基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ
_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は
前記と同じ意味を表す）、ベンジル基またはビフェニル
メチル基（ここで、このベンジル基またはビフェニルメ
チル基はカルボキシル基またはテトラゾリル基で置換さ
れていてもよい）を表す。）前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物は、ペプチド性の受容体拮抗剤にみられるアゴ
ニスト作用が無く、アンジオテンシンII受容体に選択的
な拮抗作用を示す。

【０００９】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
は低毒性で、経口吸収性や作用の持続性に優れ、またそ
のアンジオテンシンII拮抗活性は従来の非ペプチド性の
アンジオテンシンII拮抗活性に比較して優れたものであ
る。従って、人体に安全な抗高血圧剤および心不全治療
薬を供給することができる。

【００１０】［発明の具体的説明］一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、「Ｃ_１〜６アルキル基」とは直鎖ま
たは分岐状鎖のいずれのアルキル基も包含する意味に用
いることとし、より好ましくはＣ_１〜４アルキル基を意
味する。また「置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル
基」とは、このアルキル基の一以上の水素原子は置換基
によって置換されていてもよいことを意味し、置換基の
例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、要素原子
などのハロゲン原子があげられる。置換されていてもよ
いＣ_１〜６アルキル基の好ましい例としてはメチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブイ
ル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシ
ル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、ジフルオ
ロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルなどが挙げられ
る。

【００１１】Ｒ^２およびＲ^３が表す基−（ＣＨ_２）ｍ−
ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７において、
Ｒ^５が表すＣ_１〜４アシル基とは好ましくはＣ_１〜４ア
ルキルカルボニル基であり、例えばアセチル、プロピオ
ニル基などが挙げられる。

【００１２】また同基において、Ｒ^６およびＲ^７が表す
Ｃ_３〜７シクロアルキル基の好ましい例としてはシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げ
られる。また、同じくＲ^６およびＲ^７が表すＣ_１〜６ア
ルコキシ基とは、好ましくはＣ_１〜４アルコキシ基であ
る。このアルコキシ基は置換されていてもよく、置換基
の例としてはハロゲン原子、フェニル基などが挙げられ
る。置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシ基の好ま
しい例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロピルオキシ、n-ブトキシ、トリフルオロエトキ
シ、ベンジルオキシ基などが挙げられる。さらに、同じ
くＲ^６およびＲ^７が表す置換されていてもよいＣ_２〜６
アルコキシカルボニル基の好ましい例としては、tert-
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2,2,
2-トリクロロエトキシカルボニル、9-フルオレニルメト
キシカルボニル基などが挙げられる。さらにまた、この
Ｒ^６およびＲ^７はベンジル基またはビフェニルメチル基
であってもよく、このベンジル基およびビフェニルメチ
ル基は、カルボキシル基またはテトラゾリル基を置換基
として有していてもよい。その具体例としては、４−カ
ルボキシベンジル、４−（テトラゾール−５−イル）ベ
ンジル、（２´−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル、［２´−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルなどが挙げられる。

【００１３】さらにＲ^６およびＲ^７が表す基−ＣＨＲ^８
−ＣＯＯＲ^９において、Ｒ^８が表す水酸基で置換されて
いてもよいベンジル基の好ましい例としては、４−ヒド
ロキシベンジル基が挙げられる。

【００１４】また、Ｒ^６およびＲ^７とはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、５〜６員複素環を構成
していてもよい。この複素環は、さらに窒素原子、酸素
原子または硫黄原子を含んで５〜６員環を形成していて
もよく、またこの複素環は他の環と縮合していてもよ
い。これらの複素環の具体例としては、モルホリノ、ピ
ペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジノ、イ
ミダゾリル、オキサゾリジノ、チアゾリジニル、イソオ
キサゾリジノ、インドリノ、キノリニル基などが挙げら
れる。

【００１５】Ｒ^３は前記した基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ
（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７を表すか、また
は、ベンジル基またはビフェニルメチル基を表す。ここ
で、このベンジル基またはビフェニルメチル基はカルボ
キシル基またはテトラゾリル基を置換基として有してい
てもよい。その具体例としては、４−カルボキシベンジ
ル、４−（テトラゾール−５−イル）ベンジル、（２´
−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル、［２´−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルなどが挙げられる。

【００１６】本発明の好ましい化合物群としては、Ｒ^１
およびＲ^４がメチル基であり、Ｒ^２が基−（ＣＨ_２）ｍ
−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^３がカルボキシル基またはテトラゾリル基によって置
換されたビフェニルメチル基である化合物が挙げられ
る。

【００１７】特に好ましい化合物としては、２，６−ジ
メチル−３−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−４−［２´−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジン、２，６
−ジメチル−３−［３−（モルホリン−１−イル）−２
−ヒドロキシプロポキシ］−４−［２´−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジ
ン、などが挙げられる。

【００１８】本発明の化合物は分子中の不斉炭素原子に
由来する立体異性体およびテトラゾ−ル環に由来する互
換異性体として存在しうるが、いずれの異性体も本発明
に包含されるものである。

【００１９】本発明の化合物はその塩とすることができ
る。そのような塩としては、医学上許容される非毒性塩
が挙げられる。好適な塩としては、ナトリウム塩、カリ
ウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属または
アルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機
酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、
コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩などの有機酸塩およびグルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。

【００２０】一般式（Ｉ）化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような種々の方法
（Ａ法〜Ｃ法）で製造することができる。本発明による
第一の方法（Ａ法）によれば、一般式（Ｉ）の化合物
（ただし、Ｒ^３が、カルボキシル基またはテトラゾリル
基によって置換されたベンジルまたはビフェニルメチル
基である）は、次の一般式（II）：

【００２１】

【化３】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記一般式（Ｉ）の場
合と同じ意味を表わす）で表される化合物と、式（III
）： Ｒ¹⁰Ｘ （III ） （式中、Ｒ¹⁰は保護されていてもよいカルボキシル基ま
たはテトラゾリル基もしくはニトリル基によって置換さ
れていてもよいベンジル基またはビフェニルメチル基を
表し、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基
またはアリールスルホニルオキシ基を表す）で表される
ベンジル誘導体またはビフェニルメチル誘導体とを、反
応に関与しない溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノール、アセトン、ジメチルスルホキシドなどの有機
溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒）中、塩基
存在下、−３０〜１５０℃、好適には１０〜１００℃の
反応温度で３０分〜２４時間反応させ、必要に応じて保
護基を除去することによって得ることができる。

【００２２】さらに、Ｒ¹⁰がニトリル基によって置換さ
れたベンジル基またはビフェニルメチル基である場合に
は、次のようにしてニトリル基をテトラゾリル環に変換
する必要がある。すなわち、前記反応によって得られた
化合物を、アジド誘導体（例えば、アジ化ナトリウム、
アジ化カリウム、アジ化トリメチルスズ、アジ化トリブ
チルスズなど）と、反応に関与しない溶媒の存在下、０
〜２００℃の温度で、３０分〜１週間反応させ、その後
必要に応じて保護して精製した後、保護基を除去するこ
とによって、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

【００２３】なお、前記反応において前記Ｒ¹⁰のベンジ
ルまたはビフェニルメチル基が置換基としてカルボキシ
ル基またはテトラゾリル基を有する場合、そのカルボキ
シル基およびテトラゾリル基は保護されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としてはメチル基、エチル基、
t-ブチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、p-ニトロベンジル基などが挙げられ、
テトラゾリル基の保護基としてはトリチル基、2-シアノ
エチル基、p-メトキシベンジル基、メトキシメチル基な
どが挙げられる。

【００２４】また、Ｘが表すハロゲン原子としては、例
えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。また、アルキルスルホニルオキシとしてはメタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなどが挙げられ、さらにアリ
ールスルホニルオキシ基としてはベンゼンスルホニルオ
キシ、p-トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。

【００２５】上記反応に用いられる塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの水素化金属、トリエチルアミン、ピリジンなどの有
機アミンなどが挙げられる。

【００２６】本発明による第二の方法（Ｂ法）によれ
ば、一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ^３が基−（ＣＨ
_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７で
ある）は、前記一般式（II）で表される化合物と、次の
一般式（IV）：

【００２７】

【化４】 （式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は水素原子または
Ｃ_１〜４アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子、アルキ
ルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ
基を表す）で表されるエポキシドとを、前記方法（Ａ
法）と同様の条件下で反応させ、得られたエポキシエー
テル誘導体に、さらに次の式（Ｖ）： ＨＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶ （Ｖ） （式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は前記一般式（Ｉ）のＲ^６およ
びＲ^７と同じ意味を表わすが、ただし、基−ＣＨＲ^８−
ＣＯＯＲ^９は基−ＣＨＲ^８−ＣＯＯＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷
はＣ_１〜６アルキル基またはカルボキシル基の保護基を
表す）である。）で表されるアミンまたはアミノ酸の誘
導体とを、反応に関与しない溶媒（例えば、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシ
ドなどの有機溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶
媒）中、塩基存在下、−３０〜１５０℃、好適には１０
〜１００℃の反応温度で３０分〜２４時間反応させ、必
要に応じて保護基を除去することによって得ることがで
きる。

【００２８】ここで、Ｙが表すハロゲン原子としては、
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。また、アルキルスルホニルオキシとしてはメタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなどが挙げられ、さらにアリ
ールスルホニルオキシ基としてはベンゼンスルホニルオ
キシ、p-トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。

【００２９】Ｒ¹⁷が表すカルボキシル基の保護基として
は、例えばベンジル基、p-メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基、p-ニトロベンジル基などが挙げられる。

【００３０】本発明による第三の方法（Ｃ法）によれ
ば、一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ^３がカルボキシ
ル基またはテトラゾリル基によって置換されたベンジル
またはビフェニルメチル基である）は、次の一般式（V
I）：

【００３１】

【化５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は前記一般式（Ｉ）の場
合と同じ意味を表し、Ｚはハロゲン原子またはニトロ基
を表す）で表される化合物と、式（VII ）： Ｒ¹⁰ＯＨ （VII ） （式中、Ｒ¹⁰は前記式（III ）の場合と同じ意味を表
す）で表されるベンジル誘導体またはビフェニルメチル
誘導体の反応性の塩とを、前記方法（Ａ法）と同様の条
件下で反応させ、必要に応じて保護基を除去することに
よって得ることができる。なお、式（VII ）で表される
ベンジル誘導体またはビフェニルメチル誘導体の反応性
の塩とは、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなど
のアルカリ金属塩が挙げられる。

【００３２】また、以上のＡ法、Ｂ法あるいはＣ法のよ
うにして得られた一般式（Ｉ）の化合物に、場合によっ
てさらに、基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ
_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７の中のＲ^５としてＣ_１〜６アルキル
基またはＣ_１〜４アシル基を導入することができる。ア
ルキル化は、所望の構造を有したハロアルキル（例え
ば、ヨウ化メチルなど）と前記一般式（Ｉ）の化合物と
を、前記のような塩基の存在下で反応させることによっ
て得ることができる。また、アシル化は所望の構造を有
したカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸など）または
カルボン酸ハライド（例えは、アセチルクロライド、プ
ロピオニルクロライドなど）とを、前記のような塩基の
存在下で反応させることによって得ることができる。ア
ルキル化およびアシル化のいずれの場合においても、反
応後必要に応じて保護基を除去することによって一般式
（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【００３３】前記一般式（II）および（VI）で表される
ピリジンまたはピリドン誘導体は仏特許ＦＲ1516463 号
に記載されている方法およびそれに類似する方法によっ
て製造されるピロン化合物を用いて、公知の方法（例え
ば、特開昭60-178890 号公報参照）、および、ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー28巻725 ページ
（1963年）、同44巻870 ページ（1979年）、ヒェーミッ
シェス・ベリヒテ54巻1089ページ（1921年）、同94巻48
6 ページ（1961年）に記載の方法およびそれに類似する
方法によって合成することができる。

【００３４】また、前記一般式（III ）および（VII ）
で表されるビフェニルメチル誘導体は公知の方法（ＷＯ
89-06233号、特開平1-117876号公報およびジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー56巻2395ページ（19
91年）参照）に準じて合成することができる。

【００３５】上記製造法によって合成される一般式
（Ｉ）の化合物は、通常の精製方法、例えば再結晶、再
沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
−、吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィーなどに
よって精製することができる。化合物の用途／医薬組成物 一般式（Ｉ）で示される化合物およびその薬理学的に許
容される塩はアンジオテンシンII拮抗作用を有する。従
って、本発明による化合物およびその薬理学的に許容さ
れる塩は、アンジオテンシンIIが関連する疾患の予防お
よび治療に有効である。具体的には、本発明による化合
物およびその薬理学的に許容される塩は抗高血圧薬およ
び心不全治療剤として用いることができる。

【００３６】本発明による化合物およびその薬理学的に
許容される塩を主成分として含有してなる医薬組成物
は、ヒトおよびヒト以外の動物に、主として経口または
非経口投与（例えば筋注、靜注、皮下投与、直腸投与、
経皮投与など）、好ましくは経口投与することができ
る。

【００３７】本発明の化合物を有効成分として含有して
なる医薬組成物は、経口または非経口投与に適した種々
の剤型で使用される。例えばその用途に応じて、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠
などの経口剤や、注射剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水
溶性坐剤などのいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、
潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法
により製造することができる。使用可能な無毒性の上記
添加物としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、でん
粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセ
リン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコー
ル、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸
ナトリウムなどが挙げられる。

【００３８】薬剤中における本発明の化合物の含有量は
その剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重
量％、好ましくは５〜５０重量％濃度である。

【００３９】投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状
の程度などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日
当り約０．１〜１０００mg 、好ましくは０．５〜２０
０mg程度とするのがよく、これを１日１回または数回に
分けて投与することができる。

【００４０】

【実施例】本発明を以下の実施例、試験例および製剤例
を使い更に詳しく説明する。これらは単なる例示であっ
て本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以
下の実施例のＮＭＲデータは４００ＭＨｚＮＭＲによる
測定データを用い、ＴＭＳを基準としたδ値（ｐｐｍ）
を示した。

【００４１】参考例１ ２，６−ジメチル−３−（３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン ａ） ６０％水素化ナトリウム１．０５６ｇ（２６．４
ｍＭ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）２０ｍｌに懸濁し、アルゴンガス雰囲気下にて室温
で３０分間攪拌した。この懸濁液に氷冷下、３−ヒドロ
キシ−２，６−ジメチル−４−ピロン３．０８ｇ（２２
ｍＭ）とＤＭＦ１０ｍｌを加え、１０〜１５℃で約２０
分間攪拌した。次いでこの反応液に冷却下、エピクロル
ヒドリン５．１３ｍｌ（６６ｍＭ）を滴加し、室温で７
時間、さらに７０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下
濃縮し、残渣に希食塩水７０ｍｌを加え、酢酸エチル２
００ｍｌで２回抽出した。抽出層を水洗し、食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２５：１〜１０：１）にて精製することにより、
淡黄色油状物質の２，６−ジメチル−３−（２，３−エ
ポキシ）プロポキシ−４−ピロン４．８ｇ（約９０％純
度）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：２．２４（３Ｈ，
ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．８９（２Ｈ，ｄｄ），４．４６（２Ｈ，ｄｄ），
６．１４（１Ｈ，ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ⁺ ）。

【００４２】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物４．８ｇ
（２２ｍＭ相当）をエタノール２０ｍｌに溶解し、イソ
プロピルアミン８．５６ｍｌを加え、６０℃で４時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸エチル
（４：１〜３：１）で結晶化した。折出した結晶を採取
し乾燥することにより、無色の結晶として２，６−ジメ
チル−３−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）−４−ピロン２．３６ｇ（９．２５ｍＭ，
収率４２．１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０６（６Ｈ，
ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．６５〜２．８５（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．１８（１Ｈ，ｓ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋１）⁺ 。

【００４３】ｃ） 前記ｂ）で得られた化合物１．０２
ｇ（４ｍＭ）に濃アンモニア水１２ｍｌを加え、封管
中、８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１：１〜メタノー
ル）で精製することにより、淡黄色油状の標記化合物８
４０ｍｇ（３．３ｍＭ，収率８２．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０９（６Ｈ，
ｄ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．８
２（１Ｈ，ｄｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．０５
（１Ｈ，ｄｄ），６．２２（１Ｈ，ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ⁺ ）。

【００４４】参考例２ ２，６−ジメチル−３−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］−４（１Ｈ）−ピリドン ａ） 参考例１で得られた化合物８４０ｍｇ（３．３ｍ
Ｍ）をテトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解し、氷冷下ト
リエチルアミン５５０μｌ（３．９７ｍＭ）とジｔ−ブ
チルジカルボネート７９２ｍｇ（３．６８ｍＭ）のテト
ラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪
拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝２５：１〜５：１）で精製することによ
り、乳白色粉末の標記化合物１．０５ｇ（２．９８ｍ
Ｍ，収率９０．２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．１８（３Ｈ，
ｄ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．２
０（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８
０（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｍ），６．１９（１
Ｈ，ｓ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）⁺ 。

【００４５】また、参考例２の化合物は参考例１．ｂ）
で得られたピロンから次のように合成することもでき
る。

【００４６】ｂ） 参考例１．ｂ）のピロン７３０ｍｇ
（２．８６ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解
し、氷冷下、トリエチルアミン５３０μｌ（３．８２ｍ
Ｍ）とテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したジｔ−ブチ
ルジカルボネート８０２ｍｇ（３．６７５ｍＭ）を加
え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残渣に氷水４０ｍｌを加え、酢酸エチル８０ｍ
ｌで３回抽出した。酢酸エチル抽出層を希食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。得られた黄色油状物質をジエチルエーテル５
０ｍｌで洗浄後、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）にて
精製することにより、淡黄色油状の２．３−ジメチル−
３−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−ピ
ロン８８０ｍｇ（２．６０ｍＭ，収率９０．８％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．１８（３Ｈ，
ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．２
５（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８
１（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０４
（１Ｈ，ｄｄ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１
８（１Ｈ，ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）⁺ 。

【００４７】上記化合物４１５ｍｇ（１．１７ｍＭ）の
エタノール溶液に、参考例１のｃ）と同様に濃アンモニ
ア水を加え、封管中、８０℃で５．５時間反応すること
により、標記化合物３０４ｍｇ（０．８５９ｍＭ，収率
７３．４％）を得た。この化合物のスペクトルデータ
は、参考例２．ａ）で得られた化合物のデータと一致
し、同一の化合物であると確認することができた。

【００４８】参考例１．ｂ）のイソプロピルアミンの代
わりに、種々のアミン（Ａ）を実施例１．ｂ）と同様に
して反応させ、参考例１．ｃ）と同様にアンモニアで処
理することにより、参考例３〜８のピリドンを得た。

【００４９】参考例３ ２，６−ジメチル−３−（３−シクロヘキシルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン （Ａ） シクロヘキシルアミン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０５〜１．３０
（５Ｈ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，
ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７
９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８
２（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），６．２１（１
Ｈ，ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ⁺ ）。

【００５０】参考例４ ２，６−ジメチル−３−（３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン （Ａ） ジエチルアミン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０８（６Ｈ，
ｔ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｑ），２．７２（４Ｈ，ｑ），３．８
６（１Ｈ，ｄｄ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．０３
（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ⁺ ）。

【００５１】参考例５ ２，６−ジメチル−３−［３−（モルホリン−４−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１Ｈ）−ピリ
ドン （Ａ） モルホリン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３１（５Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），３．６３（５Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０（１
Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），６．０８ （１Ｈ，
ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ⁺ ）。

【００５２】参考例６ ２，６−ジメチル−３−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン （Ａ） ｔ−ブチルアミン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．１３（９Ｈ，
ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ），
３．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５（１Ｈ，ｍ），
５．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００５３】参考例７ ２，６−ジメチル−３−（３−メトキシアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン （Ａ） Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（３Ｈ，
ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ），４．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．０９（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００５４】参考例８ ２，６−ジメチル−３−［３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１
Ｈ）−ピリドン （Ａ） Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１：３）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．９
２（１Ｈ，ｄｄ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．１６
（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００５５】実施例１ ２，６−ジメチル−３−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ］−４−［２´−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メトキシピリジン ａ） ６０％水素化ナトリウム３７ｍｇ（０．９２ｍ
Ｍ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに
懸濁し、アルゴンガス雰囲気下にて室温で１５分間攪拌
した。この懸濁液に氷冷下、２，６−ジメチル−３−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１Ｈ）
−ピリドン２８３ｍｇ（０．８ｍＭ）を加え、室温で２
０分間攪拌した。

【００５６】次いで、この反応液に水冷下、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３ｍｌに溶解した４´−ブロモメチ
ル−２−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル５３５ｍｇ（０．９６ｍＭ）を加え、室
温で一晩攪拌した。反応液に冷水１０ｍｌを加え、酢酸
エチル８０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル抽出層を希
食塩水５０ｍｌで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
ヘキサンで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル−４：１〜クロロホ
ルム：メチノール＝５０：１）にて精製することによ
り、淡黄色油状の２，６−ジメチル−３−［３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−
２−ヒドロキシプロポキシ］−４−［２´−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メトキシピリジン２５０ｍｇ（ａ−１，０．３０
ｍＭ，収率３７．７％）と淡黄色油状の２，６−ジメチ
ル−３−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−４−［２´−（トリフェニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピ
リジン３１０ｍｇ（ａ−２，０．４２５ｍＭ，収率５
３．１％）を得た。ａ−１ ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０７（３Ｈ，
ｄ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．３
７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．０３（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．５
８（１Ｈ，ｓ），６．９２（６Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．３５（１３Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４
９（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：８３１（Ｍ＋１）⁺ 。ａ−２ ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０７（３Ｈ，
ｄ），１．０９（３Ｈ，ｄ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３８〜３．５０（２Ｈ，
ｍ），４．０３（３Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），
４．９９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．９
４（６Ｈ，ｍ），７．１８〜７．３５（１３Ｈ），７．
４１（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９３
（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７３１（Ｍ＋１）⁺ 。

【００５７】ｂ） 前記ａ）で得らた化合物ａ−１１１
０ｍｇ（０．１３２５ｍＭ）を塩化メチレン０．５ｍｌ
とメタノール１．０ｍｌの混液に溶解し、氷冷下、４Ｎ
ＨＣｌ ０．０９ｍｌを加えて、室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣に水２ｍ
ｌを加えて、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１１．４に調整
し、ジエチルエーテル１５ｍｌで２回洗浄した。さら
に、水層のｐＨを冷却下１Ｎ ＨＣｌで４．２に調整
し、同温で約３０分間攪拌した。折出する白色結晶を瀘
取し、冷水で洗浄後乾燥することにより、無色結晶性の
粉末の標記化合物５２ｍｇ（０．０８８ｍＭ，収率６
６．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：１．０７（６
Ｈ，ｂｒ ｄ），１．３２（９Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３
５（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３６（２
Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，
ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），
７．１３（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．５
６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．６８（１
Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００５８】実施例２ ２，６−ジメチル−３−（３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−４−［２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジ
ン 実施例１．ａ）で得られた化合物ａ−２３０７ｍｇ
（０．４２ｍＭ）を４ＮＨＣｌで実施例１．ｂ）と同様
に脱トリフェニルメチル化した後、ジエチルエーテルで
洗浄した。次いで水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで２．９に
調整し、ダイアイオンＨＰ−２０（２０ｍｌ，４５％ア
セトン水溶出）で精製することにより、無色プリズム晶
の標記化合物１３４ｍｇ（０．２７５ｍＭ，収率６５．
４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：
１．０２（３Ｈ，ｄ），１．０７（３Ｈ，ｄ），２．３
２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．５１（２
Ｈ，ｔ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（１Ｈ，
ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．５
６（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．６７
（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００５９】実施例１の２，６−ジメチル−３−［３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１Ｈ）−ピリ
ドンの代わりに、参考例２〜５のピリドンを用いて、実
施例１と同様にして４′−ブロモメチル−２−（トリフ
ェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルと反
応させた後、脱保護することにより、実施例３〜６およ
び実施例８の化合物を得た。

【００６０】実施例３ ２，６−ジメチル−３−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）−４−［２´−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジン ａ） ２，６−ジメチル−３−（３−ｔ−ブチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン
２７０ｍｇ（１ｍＭ）を用いて、実施例１．ａ）同様に
反応し、後処理することにより、淡黄色油状の２，６−
ジメチル−３−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−４−［２´−（トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキ
シピリジン４７０ｍｇ（０．６３２ｍＭ，収率６３．２
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．１２（９Ｈ，
ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），
２．７３（１Ｈ，ｄｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），
３．９６（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｍ），５．０
０（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９３（６
Ｈ，ｄ），７．１５〜７．３５（１３Ｈ），７．４０
（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１
Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６１】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物３２０ｍ
ｇ（０．４３ｍＭ）を実施例１．ｂ）と同様に脱トリチ
ル化し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を１Ｎ ＨＣ
ｌでｐＨ１．０に調整した。この溶液をダイアイオンＨ
Ｐ−２０（２０ｍｌ，４０％アセトン水溶出）にて精製
することにより、無色結晶性粉末の標記化合物８７ｍｇ
（０．１７３ｍＭ，収率４０．３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．３６（９Ｈ，
ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），
３．７２（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ），
４．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．２
２（２Ｈ，ｄ），７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６２】実施例４ ２，６−ジメチル−３−（３−シクロヘキシルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−４−［２´−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリ
ジン ａ） ２，６−ジメチル−３−（３−シクロヘキシルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリ
ドン２５４ｍｇ（０．８６４ｍＭ）を用いて、実施例
１．ａ）と同様に反応し、後処理することにより、次の
三化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、クロロホルム：酢酸エチル＝４：１溶出部よ
り２，６−ジメチル−３−［３−［Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−［２´−（トリフェニルメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルアミノ］−２−
ヒドロキシプロポキシ］−４−［２´−（トリフェニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メトキシピリジン１５８ｍｇ（ａ−１，０．１２６
８ｍＭ，収率１４．７％）をまたクロロホルム：メタノ
ール＝２５：１の溶出部より２，６−ジメチル−３−
［３−シクロヘキシルアミノ−２−［２´−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メトキシプロポキシ］−４−［２´−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メトキシピリジン７４ｍｇ（ａ−２，０．０５９
４ｍＭ，収率６．９％）を、さらにクロロホルム：メタ
ノール＝５：１の溶出部より２，６−ジメチル−３−
（３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−４−［２´−（トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジン
３６２ｍｇ（ａ−３，０．４７ｍＭ，収率５４．４％）
を得た。ａ−１ ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０〜１．９（１
１Ｈ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，
ｓ），２．６３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｑ），
３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．９
９（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９１（１
２Ｈ，ｍ），７．０〜７．５（３２Ｈ），７．８８（１
Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｍ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７（Ｍ＋１）⁺ 。ａ−２ ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：０．９５〜１．８０
（１１Ｈ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，
ｓ），２．７５〜２．９５（２Ｈ，ｍ），３．８７（１
Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，
ｑ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），
６．８９（１２Ｈ，ｍ），７．０〜７．５（３２Ｈ），
７．９２（２Ｈ，ｍ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７（Ｍ＋１）⁺ 。ａ−３ ：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：１．０〜１．３（４
Ｈ），１．５〜１．９（６Ｈ），２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），
２．７１（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），
３．６０〜３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，
ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），
６．９４（６Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５５（１６Ｈ）
７．９２（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６３】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物ａ−３２
７０ｍｇ（０．３５ｍＭ）を実施例１．ｂ）と同様に脱
トリチル化し、後処理することにより無色結晶性粉末の
標記化合物１００ｍｇ（０．１８９ｍＭ，収率５４．０
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ） δ：０．９〜２．１（１
０Ｈ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，
ｓ），２．９〜３．１（３Ｈ），３．７７（２Ｈ，
ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．２
３（２Ｈ，ｄ），７．３８〜７．４５（３Ｈ，ｍ），
７．７９（１Ｈ，ｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６４】実施例５ ２，６−ジメチル−３−［３−［Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−［２´−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−４−［２´−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メトキシピリジン 実施例４のａ）で得られた化合物ａ−１ １３５ｍｇ
（０．１０８ｍＭ）を実施例１．ｂ）と同様に脱保護反
応し、後処理することにより、無色結晶性粉末の標記化
合物７０ｍｇ（０．９１９ｍＭ，収率８５．１％）を得
る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ：ＣＤＣｌ₃ ＝２０：
１） δ：１．０〜１．９（１１Ｈ），２．２８（３
Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，
ｍ），３．７〜４．０（５Ｈ），５．１７（２Ｈ，
ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｓ），
７．１１（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．３
８（２Ｈ，ｄ），７．４０〜７．７０（８Ｈ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７６３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６５】実施例６ ２，６−ジメチル−３−［３−（モルホリン−４−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−［２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキ
シピリジン ａ） ２，６−ジメチル−３−［３−（モルホリン−４
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１Ｈ）−
ピリドン２８２ｍｇ（１ｍＭ）を用いて、実施例１．
ａ）と同様に反応し、精製することにより、淡黄色油状
の２，６−ジメチル−３−［３−（モルホリン−４−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−［２′−（ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メトキシピリジン５６０ｍｇ（０．７３９
ｍＭ，収率７３．９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．４３（３Ｈ，
ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．３〜２．６（６Ｈ，
ｍ），３．６７（４Ｈ，ｍ），３．９０〜４．０５（３
Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，
ｓ），６．９２（６Ｈ），７．１５〜７．３５（１３
Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（２Ｈ，
ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６６】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物３８０ｍ
ｇ（０．５ｍＭ）を実施例１．ｂ）と同様に脱保護し、
後処理後、水層を１Ｎ ＫＯＨでｐＨ１３に調整した。
この溶液をダイアイオンＨＰ−２０（２５ｍｌ、１５〜
３０％アセトン水溶出）にて精製することにより、標記
化合物２２０ｍｇ（０．３９７ｍＭ，収率７９．４％）
をカリウム塩として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：２．３５（６
Ｈ，ｓ），２．４３（６Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，
ｔ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），
６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．３
３（２Ｈ，ｄ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６２（１
Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６７】実施例７ ２，６−ジメチル−３−［２−アセトキシ−３−（モル
ホリン−４−イル）プロポキシ］−４−［２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ
ピリジン ａ） 実施例６．ａ）で得られた化合物１４０ｍｇ
（０．１８５ｍＭ）をピリジン０．２ｍｌに溶解し、氷
冷下、無水酢酸０．１ｍｌを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液に冷水５ｍｌを加え、酢酸エチル４０ｍｌで
２回抽出した。酢酸エチル抽出層を水および希食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後乾燥す
ることにより、２，６−ジメチル−３−［３−アセトキ
シ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−
［２′−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジン１４４ｍ
ｇ（０．１８ｍＭ，収率９７．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．０９（３Ｈ，
ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｍ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｄ），３．６
０（４Ｈ，ｔ），４．０３〜４．１６（２Ｈ，ｍ），
４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．６
０（１Ｈ，ｓ），６．９３（６Ｈ），７．１５〜７．３
５（１３Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（２
Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ）． ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：８００（Ｍ⁺ ）。

【００６８】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物１３５ｍ
ｇ（０．１６９ｍＭ）を実施例１．ｂ）と同様に脱保護
し、後処理した後、ダイアイオンＨＰ−２０（３０〜４
５％アセトン水溶出）にて精製することにより、標記化
合物５５ｍｇ（０．０９９ｍＭ，収率５８．６％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：１．１９・１．
９５（total ３Ｈ，each ｓ），２．２８〜２．３８
（８Ｈ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４８・
３．７５（total ４Ｈ），３．７５〜４．１０（３Ｈ，
ｍ），５．１５・５．１６（total ２Ｈ，each ｓ），
６．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３（２Ｈ，ｂｒ
ｄ），７．４９（２Ｈ，ｂｒｄ），７．５〜７．７（４
Ｈ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００６９】実施例８ ２，６−ジメチル−３−（３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−４−［２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピリジン ａ） ２，６−ジメチル−３−（３−ジエチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−４（１Ｈ）−ピリドン２
７０ｍｇ（１ｍＭ）を用いて、実施例１．ａ）と同様に
反応し、精製することにより、淡黄色油状の２，６−ジ
メチル−３−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−４−［２′−（トリフェニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシピ
リジン５５０ｍｇ（０．７３９ｍＭ，収率７３．９％）
を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．０２（６Ｈ，
ｔ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．４５〜２．７０（６Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，
ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），
６．９３（６Ｈ），７．１５〜７．３５（１３Ｈ），
７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．
９３（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７０】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物３３５ｍ
ｇ（０．４５ｍＭ）を実施例１．ｂ）と同様に脱保護
し、後処理した後、水層のｐＨを１に調整し、ダイアイ
オンＨＰ−２０（１５％アセトン水溶出）にて精製する
ことにより、標記化合物１２０ｍｇ（０．２２３ｍＭ，
収率４９．６％）を塩酸塩として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：１．２１（６
Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，
ｓ），３．１６（６Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），
４．２７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．３８（２Ｈ，ｓ），
５．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），
７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５
８（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７１】実施例９ ２，６−ジメチル−３−（３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２′−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メトキシピリジン ａ） 実施例１．ａ）と同様に、２，６−ジメチル−３
−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１
Ｈ）−ピリドン３５４ｍｇ（１ｍＭ）を水素化ナトリウ
ム存在下、４′−ブロモメチル−２−（トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニルの代わりに
４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチル
３３６ｍｇ（１．１ｍＭ）と反応させ、後処理すること
により淡黄色油状の２，６−ジメチル−３−［３−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）
−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−（２′−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メトキシピリジン５
４０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．０８〜１．１８
（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４５（３
Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｂ
ｒ ｄ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，
ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．４６（２
Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，
ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ
ｄ）．ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ⁺ ）。

【００７２】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物５００ｍ
ｇ（０．８６５ｍＭ）をメタノール２．５ｍｌに溶解
し、氷冷下、ギ酸０．３３ｍｌと５Ｎ ＨＣｌ １．７
３ｍｌを加えて、室温で９時間攪拌した。反応液のｐＨ
を５Ｎ ＮａＯＨで３〜４に調整し、減圧下、有機溶媒
を留去した。得られた残渣に水５ｍｌを加えて溶解し、
ジエチルエーテル６０ｍｌで洗浄後、水層を減圧下濃縮
乾固した。残渣にエタノール５０ｍｌを加えて、不溶物
を除去した後、エタノール抽出層を濃縮乾固することに
より、淡黄色油状の２，６−ジメチル−３−（３−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−
（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
トキシピリジン４４０ｍｇ（粗生成品）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．２５（３Ｈ，
ｄ），１．２９（３Ｈ，ｄ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．５１（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ），３．
１７（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９２
（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ），４．４０
（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１
Ｈ，ｓ），７．３４〜７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３６
（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５６（１
Ｈ，ｄｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７３】ｃ） 前記ｂ）で得られた化合物４３０ｍ
ｇをエタノール４．３ｍｌに溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ
０．８６ｍｌを加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液
を減圧下濃縮し、水５ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌ
で２回洗浄した。溶媒を減圧留去した後、水層のｐＨを
１Ｎ ＨＣｌで７．２に調整し、ダイアイオンＨＰ−２
０（４０％アセトン水溶出）で精製することにより、標
記化合物２６０ｍｇ（０．５６ｍＭ，ａ）からの収率６
４．８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．０９（３Ｈ，
ｄ），１．１６（３Ｈ，ｄ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．４７（１Ｈ，ｄ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７
６（１Ｈ，ｄ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．６３（１
Ｈ，ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．１６（１
Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｑ），６．７０（１Ｈ，
ｓ），７．２９〜７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４０（２
Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）⁺

【００７４】実施例１０ ２，６−ジメチル−３−（３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−カルボキシ）ベ
ンジルオキシピリジン ａ） 実施例９と同様に、２，６−ジメチル−３−［３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］−４（１Ｈ）−ピリ
ドン３５４ｍｇ（１ｍＭ）を水素化ナトリウム存在下、
４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチル
の代わりに４−ブロモメチル安息香酸メチル２７４ｍｇ
（１．１ｍＭ）と反応させ、後処理することにより無色
油状物質の２，６−ジメチル−３−［３−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］−４−（４−メトキシカルボニ
ル）ベンジルオキシピリジン５００ｍｇ（０．９９６ｍ
Ｍ，収率９９．６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ） δ：１．０８（３Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，
ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０
５（３Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１
Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，
ｄ）．ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７５】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物４７７ｍ
ｇ（０．９５ｍＭ）を、メタノール中で、実施例９．
ｂ）と同様にギ酸−塩酸でｔ−ブトキシカルボニル基の
脱離（脱Ｂｏｃ化）反応させることにより、粗生成品の
２，６−ジメチル−３−（３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシカルボ
ニル）ベンジルオキシピリジン３８０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．３０（３Ｈ，
ｄ），１．３２（３Ｈ，ｄ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），３．
１８（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９９
（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），５．２０（２
Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５（１
Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，
ｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）⁺ 。 ｃ） 前記ｂ）で得られた化合物３８０ｍｇを、エタノ
ール中で、実施例９のｃ）と同様にアルカリ加水分解す
ることにより、白色結晶性粉末の標記化合物２４６ｍｇ
（０．６３４ｍＭ，収率６６．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：１．１７（３
Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｄ），２．３６（６Ｈ，
ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０７（２Ｈ，
ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ），３．９６（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．１５（１Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），
６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ），８．０
１（２Ｈ，ｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７６】実施例１１ ３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−（３−イソプロ
ピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）メトキシピリ
ジン ａ） ６０％水素化ナトリウム１９２ｍｇ（４．８ｍ
Ｍ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに
懸濁し、アルゴンガス雰囲気下、室温で３０分間撹拌し
た。この懸濁液に２，６−ジメチル−３−メトキシ−４
（１Ｈ）−ピリドン６１２ｍｇ（４ｍＭ）を加え、室温
で２０分間撹拌した。次いで、この反応液に水冷下、エ
ピクロルヒドリン３７３μｌ（４．８ｍＭ）を滴加し、
室温で一晩撹拌した。さらに、同量のエピクロルヒドリ
ンを滴加し、６０℃で７時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え、不溶物を濾去し、減圧下濃縮した。得られ
た残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２
回抽出した。酢酸エチル抽出層を水および飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１〜
５：１）にて精製することにより、淡黄色油状の３−メ
トキシ−２，６−ジメチル−４−（２，３−エポキシ）
プロポキシピリジン６００ｍｇ（２．８７ｍＭ，収率７
１．８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．４４（３Ｈ，
ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，
ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ），６．５７（１Ｈ，
ｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ⁺ ）。

【００７７】ｂ） 前記ａ）で得られた化合物１２５ｍ
ｇ（０．６ｍＭ）をエタノール４ｍｌに溶解し、イソプ
ロピルアミン２６０μｌ（３ｍＭ）を加え、室温で６時
間、さらに６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１〜２：
１）にて精製することにより、標記化合物１３７ｍｇ
（０．５１ｍＭ，収率８５．０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．０９（６Ｈ，
ｄ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
２．７２〜２．９５（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．０３（３Ｈ），６．５７（１Ｈ，ｓ）． ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７８】実施例１２ ３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［３−［１−
（４−ヒドロキシベンジル）−１−メトキシカルボニル
メチル］アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリジン 実施例１１．ａ）で得られた化合物２２６ｍｇ（１．０
８ｍＭ）をメタノール８ｍｌに溶解し、（Ｌ）−タイロ
シン塩酸塩６２５ｍｇ（２．７ｍＭ）と水酸化カリウム
１４５ｍｇ（２．５８ｍＭ）を加え、６０℃で３時間、
さらに室温で一晩撹拌した。析出した不溶物を濾去し、
反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１〜１０：１）にて精製することにより、標
記化合物４００ｍｇ（０．９９ｍＭ，収率９１．７％）
を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．４３（６Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ），３．０３（１Ｈ，
ｄｄ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，
ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ），
３．９７（３Ｈ，ｍ），６．５３・６．５４（total
１Ｈ，each ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．６９
（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．０１（１
Ｈ，ｄ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）⁺ 。

【００７９】実施例１３ ３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［３−［１−
（４−ヒドロキシベンジル）−１−カルボキシメチル］
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリジン 実施例１２で得られた化合物４００ｍｇ（０．９９ｍ
Ｍ）をメタノール８ｍｌに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ１．
５ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、得られた残渣を５０％メタノール水５ｍｌに
溶解した。この反応液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで１０．４
に調整し、不溶物を除去した後、セファデックスＬＨ−
２０（４５０ｍｌ，５０％メタノール水溶出）にて精製
することにより、標記化合物のナトリウム塩１８９ｍｇ
（０．４５８ｍＭ，収率４６．３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ） δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７〜３．７（５Ｈ），３．
７７・３．８０（total ３Ｈ，each ｓ），３．８５〜
４．２５（３Ｈ），６．７８〜６．９２（３Ｈ，ｍ），
７．１８（２Ｈ，ｍ）． ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋１）⁺ 。

【００８０】製剤例１ 以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造する。

【００８１】製剤例２ 以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造する。

【００８２】製剤例３ 実施例２の化合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、
全量を１０００ｍｌとし、これをグラスフィルターで濾
過した後、１ｍｌずつファンプルに分注し、１０００本
のアンプル製剤とする。

【００８３】薬理試験例１ 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のアンジオテ
ンシンII拮抗作用を、以下のin vitroおよびin vivo 実
験により検討した。

【００８４】in vitroにおけるアンジオテンシンII拮抗
活性は、摘出した家兎胸部大動脈におけるアンジオテン
シンIIに対する収縮応答を拮抗する強さ（ｐＡ₂ 値）を
指標とした。また、in vivo における活性は、無麻酔下
のラットにおける外因性アンジオテンシンII昇圧に対す
る抑制効果により検討した。 １−１．摘出血管平滑筋におけるアンジオテンシンII収
縮抑制作用 体重２．５〜３．０ｋｇの雄性家兎より、常法に従い胸
部大動脈ラセン標本を作成し、この標本を、通気し３７
℃に保温した栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂し
た。ｐＡ₂ 値は、Ｈ．Ｏ．Ｓｃｈｉｌｄの方法（ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・ケモセラピューティックス誌、２巻、１８９〜２０
６頁、１９４７年）を用いて求めた。すなわち、１０^-6
Ｍ〜１０^-10 Ｍの範囲で、被験化合物を３〜５用量で処
置した標本と薬物無処置の標本を用いて、アンジオテン
シンIIによる用量作用曲線を得、被験化合物による用量
作用曲線の移動から、ｌｏｇ（用量比−１）を算出し、
ＳｃｈｉｌｄプロットよりｐＡ₂ 値を求めた。その結
果、例えば、実施例２の化合物および実施例６の化合物
はそれぞれ８．３３および８．４９のｐＡ₂ 値を示し
た。 １−２．外因性アンジオテンシンII昇圧に対する抑制作
用 体重２５０〜３００ｇのＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
（ＳＤ系）雄性ラットを麻酔下、大腿動脈および大腿静
脈にカニュレーションし、手術後２４時間以上経過して
から実験に用いた。無麻酔無拘束条件下で静脈カテーテ
ルを介して投与されたアンジオテンシンII（０．１μｇ
／ｋｇ）によって惹起される昇圧を、薬物投与前と薬物
投与後で測定した。なお、血圧は、動脈カテーテルを圧
トランスジューサーに接続して、観血的に平均血圧を測
定した。被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液に均一に懸濁または溶解して経口投与した。

【００８５】その結果、例えば、実施例２あるいは実施
例６の化合物の３ｍｇ／ｋｇにおいて、有意にアンジオ
テンシンII昇圧抑制作用が認められた。

【００８６】薬理試験例２ 単回投与による毒性試験 ５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（平均体重２０ｇ）に対し
て、実施例２の化合物を強制経口投与した。その結果、
実施例２の化合物のＬＤ₅₀値は１０００ｍｇ／ｋｇ以上
で、しかも、１０００ｍｇ／ｋｇで何等特別の症状を示
さず低毒性であった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２５７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２５７ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:00 257:00） (72)発明者 清 水 昌 郎 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 名 倉 純 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 藤 島 和 幸 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 河 野 賢 一 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 紺 野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴 岡 崇 士 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社 薬品総合研究所内 (56)参考文献 特開 平５−357514（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／19697（ＷＯ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/69 A61K 31/535 ABN ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘
   導体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 【化１】 （式中、 Ｒ^１およびＲ^４は同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基を表し、 Ｒ^２は置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル基、また
   は、 基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７ （ここで、 Ｒ^５は水素原子、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキ
   ル基またはＣ_１〜４アシル基を表し、 Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なっていてもよく、それ
   ぞれ水素原子、水酸基、置換されていてもよいＣ_１〜６
   アルキル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、置換されてい
   てもよいＣ_１〜６アルコキシ基、置換されていてもよい
   Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル基、ベンジル基、ビフェ
   ニルメチル基（ここで、このベンジル基またはビフェニ
   ルメチル基はカルボキシル基またはテトラゾリル基で置
   換されていてもよい）、または、基−ＣＨＲ^８−ＣＯＯ
   Ｒ^９にこで、Ｒ^８は水素原子、置換されていてもよいＣ
   _１〜６アルキル基、フェニル基、または、水酸基で置換
   されていてもよいベンジル基を表し、また、Ｒ^９は水素
   原子またはＣ_１〜６アルキル基を表す）を表すか、もし
   くは、 Ｒ^６およびＲ^７はそれらが結合している窒素原子と一緒
   になって、場合によって窒素原子、酸素原子または硫黄
   原子を含んでいてもよく、更に他の環と縮合していても
   よい５〜６員複素環を形成していてもよく、 ｍは０〜２の整数を表し、 ｎは０〜２の整数を表す）を表し、 Ｒ^３は基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）
   ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記
   と同じ意味を表す）、ベンジル基またはビフェニルメチ
   ル基（ここで、このベンジル基またはビフェニルメチル
   基はカルボキシル基またはテトラゾリル基で置換されて
   いてもよい）を表すが、 但し、Ｒ^２が基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７を表すとき、Ｒ^３はベンジル基ま
   たはビフェニルメチル基を表し、 Ｒ^２がＣ_１〜６アルキル基を表すとき、Ｒ^３は基−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７
   を表す。）
2. 【請求項２】Ｒ^１およびＲ^４がメチル基を表し、Ｒ^２が
   基−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ（ＯＲ^５）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｎ
   Ｒ^６Ｒ^７を表し、Ｒ^３がカルボキシル基またはテトラゾ
   リル基で置換されたビフェニルメチル基である、請求項
   １記載のピリジン誘導体および薬理学的に許容されるそ
   れらの塩。
3. 【請求項３】請求項１または２記載のピリジン誘導体又
   は薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含
   有してなる、抗高血圧剤。
4. 【請求項４】請求項１または２記載のピリジン誘導体又
   は薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含
   有してなる、心不全治療剤。