JPH05178836A - アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 - Google Patents
アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体Info
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- JPH05178836A JPH05178836A JP35751491A JP35751491A JPH05178836A JP H05178836 A JPH05178836 A JP H05178836A JP 35751491 A JP35751491 A JP 35751491A JP 35751491 A JP35751491 A JP 35751491A JP H05178836 A JPH05178836 A JP H05178836A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アンジオテンシンII拮抗作用を有し、抗高血
圧剤および心不全治療薬として有用な新規なピリジン誘
導体を提供する。 【構成】 下記の一般式（Ｉ）で表わされるピリジン誘
導体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 【化１】 （式中Ｒ１およびＲ２は置換されていてもよい低級アル
キル基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルコキシ
基を、Ｒ４およびＲ５は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を、Ａはカルボン酸残基あるいは
テトラゾール残基をそれぞれ表わす。）
圧剤および心不全治療薬として有用な新規なピリジン誘
導体を提供する。 【構成】 下記の一般式（Ｉ）で表わされるピリジン誘
導体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 【化１】 （式中Ｒ１およびＲ２は置換されていてもよい低級アル
キル基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルコキシ
基を、Ｒ４およびＲ５は水素原子または置換されていて
もよい低級アルキル基を、Ａはカルボン酸残基あるいは
テトラゾール残基をそれぞれ表わす。）
Description
【０００１】 〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンIIに対
する拮抗作用を有するピリジン誘導体、それらの少なく
とも一種を有効成分として含有してなる、高血圧や心不
全の治療や予防に有効な抗高血圧剤および心不全治療薬
に関する。
する拮抗作用を有するピリジン誘導体、それらの少なく
とも一種を有効成分として含有してなる、高血圧や心不
全の治療や予防に有効な抗高血圧剤および心不全治療薬
に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIは、アンジオテンシ
ン変換酵素によってアンジオテンシンＩより誘導される
ホルモンであり、ラットや犬やヒトの様な哺乳動物にお
いては強力な昇圧物質として、高血圧の原因物質の一つ
とされている。従ってアンジオテンシン変換酵素の阻害
剤や、アンジオテンシンIIの受容体における拮抗剤は高
血圧や鬱血性の心不全の治療薬としての効果が期待でき
る。アンジオテンシン変換酵素の阻害剤の例としてはカ
プトプリルやエナラプリルが既に臨床で使用されてい
る。アンジオテンシンIIの受容体における拮抗作用を持
つ薬剤は未だ臨床では使用されていないが、サーキュレ
ーション・リサーチ誌２９巻６７３ページ（１９７１
年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
３２巻、４６６、８９８、１３６６ページ（１９８９
年）にはアンジオテンシンIIの構造に類似のペプチド性
のアンジオテンシン受容体拮抗剤の報告がある。また、
特開昭６２−２４０６８３およびＥＰ４１５８８６には
イミダゾピリジン誘導体が、特公昭６３−６４４２８、
特開昭６３−２３８６８、ＷＯ／９１−００２８１、Ｗ
Ｏ／９１−００２７７、ＥＰ４０３１５８およびＥＰ４
０３１５９には置換イミダゾール誘導体が、特開平１−
２８７０７１、ＥＰ４１１５０７、ＥＰ４１２５９４お
よびＥＰ４０９３３２には置換ピロール、ピラゾール、
トリアゾール誘導体が、ＥＰ４１１７６６にはキナゾリ
ノン誘導体が、特開平３−４４３７７およびＥＰ４１９
０４８にはピリミドン誘導体が、特開平３−５４６４、
特開平３−２７３６２、特開平３−６３２６４およびＵ
ＳＰ４，８８０，８０４にはベンズイミダゾール誘導体
が、ＥＰ４００９７４、ＥＰ４０１０３０およびＥＰ４
０７１０２には５〜７員環に縮合したイミダゾール誘導
体が非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤とし
て開示されている。ピリジン誘導体に関してはＥＰ４５
３２１０に記載があるがピリジンの３位にアルコキシ基
が存在する化合物については知られていない。
ン変換酵素によってアンジオテンシンＩより誘導される
ホルモンであり、ラットや犬やヒトの様な哺乳動物にお
いては強力な昇圧物質として、高血圧の原因物質の一つ
とされている。従ってアンジオテンシン変換酵素の阻害
剤や、アンジオテンシンIIの受容体における拮抗剤は高
血圧や鬱血性の心不全の治療薬としての効果が期待でき
る。アンジオテンシン変換酵素の阻害剤の例としてはカ
プトプリルやエナラプリルが既に臨床で使用されてい
る。アンジオテンシンIIの受容体における拮抗作用を持
つ薬剤は未だ臨床では使用されていないが、サーキュレ
ーション・リサーチ誌２９巻６７３ページ（１９７１
年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
３２巻、４６６、８９８、１３６６ページ（１９８９
年）にはアンジオテンシンIIの構造に類似のペプチド性
のアンジオテンシン受容体拮抗剤の報告がある。また、
特開昭６２−２４０６８３およびＥＰ４１５８８６には
イミダゾピリジン誘導体が、特公昭６３−６４４２８、
特開昭６３−２３８６８、ＷＯ／９１−００２８１、Ｗ
Ｏ／９１−００２７７、ＥＰ４０３１５８およびＥＰ４
０３１５９には置換イミダゾール誘導体が、特開平１−
２８７０７１、ＥＰ４１１５０７、ＥＰ４１２５９４お
よびＥＰ４０９３３２には置換ピロール、ピラゾール、
トリアゾール誘導体が、ＥＰ４１１７６６にはキナゾリ
ノン誘導体が、特開平３−４４３７７およびＥＰ４１９
０４８にはピリミドン誘導体が、特開平３−５４６４、
特開平３−２７３６２、特開平３−６３２６４およびＵ
ＳＰ４，８８０，８０４にはベンズイミダゾール誘導体
が、ＥＰ４００９７４、ＥＰ４０１０３０およびＥＰ４
０７１０２には５〜７員環に縮合したイミダゾール誘導
体が非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤とし
て開示されている。ピリジン誘導体に関してはＥＰ４５
３２１０に記載があるがピリジンの３位にアルコキシ基
が存在する化合物については知られていない。
【０００３】 〔発明の概要〕
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は今般ある
種のピリジン誘導体が強いアンジオテンシンII拮抗作用
を有し、動物モデルでの抗高血圧作用、抗心不全作用を
示すことを見出し本発明を完成させた。従って、本発明
は、アンジオテンシンIIに対する拮抗作用を有する新規
なピリジン誘導体を提供することを目的としている。ま
た本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用を有する新規
なピリジン誘導体を含有してなる、抗高血圧剤および心
不全治療薬を提供することを目的としている。
種のピリジン誘導体が強いアンジオテンシンII拮抗作用
を有し、動物モデルでの抗高血圧作用、抗心不全作用を
示すことを見出し本発明を完成させた。従って、本発明
は、アンジオテンシンIIに対する拮抗作用を有する新規
なピリジン誘導体を提供することを目的としている。ま
た本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用を有する新規
なピリジン誘導体を含有してなる、抗高血圧剤および心
不全治療薬を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によるピリジン誘
導体は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物および
その薬理学的に許容される塩である。
導体は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物および
その薬理学的に許容される塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異な
っていてもよく、それぞれ置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基を表わし、Ｒ３は置換されていてもよいＣ
1-6 アルコキシ基を表わし、Ｒ４およびＲ５は同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換さ
れていてもよいＣ1-6 アルキル基を表わし、Ｘは−Ｏ
−、−ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は水素原子、Ｃ1-6 アル
キル基またはＣ1-4 アシル基を表わす）または−Ｓ
（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数を表わす）を表わ
し、Ａは基−ＣＯＯＲ７（ここでＲ７は水素原子または
基−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表わす）またはテト
ラゾリル基を表わす）
っていてもよく、それぞれ置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基を表わし、Ｒ３は置換されていてもよいＣ
1-6 アルコキシ基を表わし、Ｒ４およびＲ５は同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換さ
れていてもよいＣ1-6 アルキル基を表わし、Ｘは−Ｏ
−、−ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は水素原子、Ｃ1-6 アル
キル基またはＣ1-4 アシル基を表わす）または−Ｓ
（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数を表わす）を表わ
し、Ａは基−ＣＯＯＲ７（ここでＲ７は水素原子または
基−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表わす）またはテト
ラゾリル基を表わす）
【０００７】また、本発明による抗高血圧剤および心不
全治療薬は、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し
てなるもの、である。
全治療薬は、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し
てなるもの、である。
【０００８】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
ペプチド性の受容体拮抗剤にみられるアゴニスト作用が
無く、経口吸収性や作用の持続性に優れ、またそのアン
ジオテンシンII拮抗活性は従来の非ペプチド性のアンジ
オテンシンII拮抗剤に比較して優れたものである。従っ
て人体に安全な抗高血圧剤および心不全治療薬を供給す
ることができる。
ペプチド性の受容体拮抗剤にみられるアゴニスト作用が
無く、経口吸収性や作用の持続性に優れ、またそのアン
ジオテンシンII拮抗活性は従来の非ペプチド性のアンジ
オテンシンII拮抗剤に比較して優れたものである。従っ
て人体に安全な抗高血圧剤および心不全治療薬を供給す
ることができる。
【０００９】 〔発明の具体的説明〕
【００１０】化合物 一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が
表わすＣ1-6 アルキル基は、直鎖、分枝状鎖のいずれで
あってもよく、好ましくはＣ1-4 アルキル基である。ま
たこのアルキル基は置換基によって置換されていてもよ
く、置換基の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げら
れる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の好ましい例として
は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ
‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブ
チル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、トリフルオロメチ
ル、２‐フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２，
２‐トリフルオロエチル等が挙げられる。
表わすＣ1-6 アルキル基は、直鎖、分枝状鎖のいずれで
あってもよく、好ましくはＣ1-4 アルキル基である。ま
たこのアルキル基は置換基によって置換されていてもよ
く、置換基の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げら
れる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の好ましい例として
は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ
‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブ
チル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、トリフルオロメチ
ル、２‐フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２，
２‐トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００１１】また一般式（Ｉ）においてＲ３が表わすＣ
1-6 アルコキシ基のアルキル基部分は直鎖、分枝状鎖の
いずれであってもよく、好ましくはＣ1-4 アルコキシ基
である。またこのアルコキシ基は置換基によって置換さ
れていてもよく、置換基の具体例としては、ハロゲン原
子などが挙げられる。Ｒ３の好ましい例としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ‐ブトキシ、枝分かれ構造を含むペントキシやヘキシ
ルオキシ、トリフルオロメトキシ、２‐フルオロエトキ
シ、ジフルオロメトキシ、２，２，２‐トリフルオロエ
トキシ、５，５，５‐トリフルオロペントキシ等が挙げ
られる。
1-6 アルコキシ基のアルキル基部分は直鎖、分枝状鎖の
いずれであってもよく、好ましくはＣ1-4 アルコキシ基
である。またこのアルコキシ基は置換基によって置換さ
れていてもよく、置換基の具体例としては、ハロゲン原
子などが挙げられる。Ｒ３の好ましい例としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ‐ブトキシ、枝分かれ構造を含むペントキシやヘキシ
ルオキシ、トリフルオロメトキシ、２‐フルオロエトキ
シ、ジフルオロメトキシ、２，２，２‐トリフルオロエ
トキシ、５，５，５‐トリフルオロペントキシ等が挙げ
られる。
【００１２】基−ＮＲ６−中のＲ６が表わすＣ1-6 アル
キル基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の場合と同
様であってよく、またＣ1-4 アシル基の好ましい例とし
てはアセチル、プロピオニル基などが挙げられる。
キル基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の場合と同
様であってよく、またＣ1-4 アシル基の好ましい例とし
てはアセチル、プロピオニル基などが挙げられる。
【００１３】本発明による化合物の好ましい化合物群
は、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｘが−Ｏ−であ
り、そしてＡが５‐テトラゾリル基である場合である。
は、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｘが−Ｏ−であ
り、そしてＡが５‐テトラゾリル基である場合である。
【００１４】特に好ましい化合物としては、６‐エチル
‐３‐メトキシ‐２‐メチル‐４‐〔２′‐（テトラゾ
ール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリ
ジンが挙げられる。
‐３‐メトキシ‐２‐メチル‐４‐〔２′‐（テトラゾ
ール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリ
ジンが挙げられる。
【００１５】本発明による化合物は分子中の硫黄原子に
由来する立体異性体、および、テトラゾール環に由来す
る互変異性体として存在し得るが、いずれの異性体も本
発明に包含されるものである。
由来する立体異性体、および、テトラゾール環に由来す
る互変異性体として存在し得るが、いずれの異性体も本
発明に包含されるものである。
【００１６】本発明による化合物は、その塩とすること
ができる。そのような塩としては、医学上許容される非
毒性塩が挙げられ、好適にはナトリウム塩、カリムウ塩
またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メ
タスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩のよ
うなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
などの有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
ができる。そのような塩としては、医学上許容される非
毒性塩が挙げられ、好適にはナトリウム塩、カリムウ塩
またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メ
タスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩のよ
うなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
などの有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００１７】化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような種々の方法に
よって製造することができる。本発明による第一の方法
（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｘが
基−Ｓ（Ｏ）ｐ−を表わすときはｐ＝０である）は、次
の一般式（II）：
よって製造することができる。本発明による第一の方法
（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｘが
基−Ｓ（Ｏ）ｐ−を表わすときはｐ＝０である）は、次
の一般式（II）：
【００１８】
【化３】
【００１９】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記一般式
（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、ＸはＯ、ＳまたはＮ
Ｈを表わす）で表わされる化合物と、式（III)：
（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、ＸはＯ、ＳまたはＮ
Ｈを表わす）で表わされる化合物と、式（III)：
【００２０】
【化４】
【００２１】（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＹはハロゲン原
子またはスルホニルオキシ基を示し、Ｂは−ＣＯＯＲ７
（ここでＲ７は前記の一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を
表わすかまたはカルボキシル基の保護基を表わす）また
は保護されていてもよい５‐テトラゾリル基を表わす）
で表わされるビフェニル誘導体とを、反応に関与しない
溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、
アセトン、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒あるい
はこれらの溶媒と水との混合溶媒）中で、塩基存在下、
−３０〜１５０℃、好適には１０〜１００℃、の反応温
度で３０分〜２４時間、通常１〜６時間、反応させ、必
要に応じての保護基を除去することによって得ることが
できる。
子またはスルホニルオキシ基を示し、Ｂは−ＣＯＯＲ７
（ここでＲ７は前記の一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を
表わすかまたはカルボキシル基の保護基を表わす）また
は保護されていてもよい５‐テトラゾリル基を表わす）
で表わされるビフェニル誘導体とを、反応に関与しない
溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、
アセトン、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒あるい
はこれらの溶媒と水との混合溶媒）中で、塩基存在下、
−３０〜１５０℃、好適には１０〜１００℃、の反応温
度で３０分〜２４時間、通常１〜６時間、反応させ、必
要に応じての保護基を除去することによって得ることが
できる。
【００２２】上記の化合物（III)のＹの置換基として
は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ‐トルエンスルホニルオキシなどのアリールスル
ホニルオキシ基などが挙げられる。また、上記縮合反応
に用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの水素化金属、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機アミンなどが挙げられる。
は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ‐トルエンスルホニルオキシなどのアリールスル
ホニルオキシ基などが挙げられる。また、上記縮合反応
に用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの水素化金属、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機アミンなどが挙げられる。
【００２３】また、Ｂ中のＲ７のカルボキシル基の保護
基としてはメチル基、エチル基、ｔ‐ブチル基、ベンジ
ル基、ｐ‐メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等
が挙げられ、またテトラゾリル基の保護基としてはトリ
チル基、２‐シアノエチル基等が挙げられる。
基としてはメチル基、エチル基、ｔ‐ブチル基、ベンジ
ル基、ｐ‐メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等
が挙げられ、またテトラゾリル基の保護基としてはトリ
チル基、２‐シアノエチル基等が挙げられる。
【００２４】本発明による第二の方法（Ｂ）によれば、
一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｘが基−Ｓ（Ｏ）ｐ−
を表わすときはｐ＝０である）は、次の一般式（IV）：
一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｘが基−Ｓ（Ｏ）ｐ−
を表わすときはｐ＝０である）は、次の一般式（IV）：
【００２５】
【化５】
【００２６】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記一般
式（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、Ｚはハロゲン原子
またはニトロ基を表わす）で表わされる化合物と、式
（Ｖ）：
式（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、Ｚはハロゲン原子
またはニトロ基を表わす）で表わされる化合物と、式
（Ｖ）：
【００２７】
【化６】
【００２８】（式中、Ｒ４およびＲ５は前記一般式
（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、Ｂは一般式（III)の
場合と同じ意味を表わし、ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表わ
す）で表わされるビフェニル誘導体またはその反応性の
塩とを、前記方法（Ａ）と同様の反応条件下で反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去することによって得るこ
とができる。上記化合物（Ｖ）の反応性の塩としては、
例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ
金属塩が挙げられる。
（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、Ｂは一般式（III)の
場合と同じ意味を表わし、ＸはＯ、ＮＨまたはＳを表わ
す）で表わされるビフェニル誘導体またはその反応性の
塩とを、前記方法（Ａ）と同様の反応条件下で反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去することによって得るこ
とができる。上記化合物（Ｖ）の反応性の塩としては、
例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ
金属塩が挙げられる。
【００２９】本発明による第三の方法（Ｃ）によれば、
一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ａは５‐テトラゾリル
基を表わす）は、次の方法によっても合成することがで
きる。
一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ａは５‐テトラゾリル
基を表わす）は、次の方法によっても合成することがで
きる。
【００３０】
【化７】
【００３１】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５は前記一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、Ｒ7*
は水素原子または低級アルキル、好ましくはＣ1-4 アル
キル、を表わし、Ｂは５‐テトラゾリル基を表わす）
５は前記一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を表わし、Ｒ7*
は水素原子または低級アルキル、好ましくはＣ1-4 アル
キル、を表わし、Ｂは５‐テトラゾリル基を表わす）
【００３２】段階（ｉ）は式（Ia）の化合物にアンモニ
アを反応させて一般式（VI）のアミド化体を合成する工
程である。Ｒ7*が水素原子である場合には、反応に先だ
ち式（Ia）の化合物を酸ハロゲン化物または活性エステ
ル体とするのが好ましい。酸ハロゲン化物としては酸塩
化物や酸臭化物が用いられ、これらは、式（Ia）の化合
物と、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、五塩
化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロライド等の酸
ハロゲン化物と、反応に関与しない溶媒の存在下ないし
は非存在下、−２０〜１５０℃の温度で反応させること
によって得ることができる。活性エステルとしてはＮ‐
ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ‐ヒドロキシベンズトリ
アゾール等のエステルが用いられる。
アを反応させて一般式（VI）のアミド化体を合成する工
程である。Ｒ7*が水素原子である場合には、反応に先だ
ち式（Ia）の化合物を酸ハロゲン化物または活性エステ
ル体とするのが好ましい。酸ハロゲン化物としては酸塩
化物や酸臭化物が用いられ、これらは、式（Ia）の化合
物と、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、五塩
化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロライド等の酸
ハロゲン化物と、反応に関与しない溶媒の存在下ないし
は非存在下、−２０〜１５０℃の温度で反応させること
によって得ることができる。活性エステルとしてはＮ‐
ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ‐ヒドロキシベンズトリ
アゾール等のエステルが用いられる。
【００３３】式（Ia）の化合物とアンモニアとの反応
は、０〜１５０℃の温度で、水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で、３
０分〜２４時間で完了させることができる。
は、０〜１５０℃の温度で、水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で、３
０分〜２４時間で完了させることができる。
【００３４】段階（ii）は、アミドの脱水反応によって
式（VI）の化合物をニトリル化する工程である。反応
は、脱水剤としてチオニルクロライド、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、チオニルブロマイド等を用い、反応に関
与しない溶媒の存在下ないしは非存在下に、−２０〜１
５０℃の温度で、３０分〜２４時間で完了させることが
できる。
式（VI）の化合物をニトリル化する工程である。反応
は、脱水剤としてチオニルクロライド、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、チオニルブロマイド等を用い、反応に関
与しない溶媒の存在下ないしは非存在下に、−２０〜１
５０℃の温度で、３０分〜２４時間で完了させることが
できる。
【００３５】段階(iii）は、ニトリルとアジド誘導体と
を反応させ、テトラゾール環を形成する工程である。テ
トラゾール環の形状は、式（VII)の化合物を、アジ化ナ
トリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチルスズ、ア
ジ化トリブチルスズなどのアジド誘導体と、反応に関与
しない溶媒の存在下ないしは非存在下、０〜２００℃の
温度で、３０分〜１週間反応させることによって進行す
る。このようにして得られたテトラゾール化合物は必要
によりトリチル基、ｐ‐メトキシベンジル基、メトキシ
メチル基、２‐シアノエチル基等で保護し、精製後脱保
護して、Ａが５‐テトラゾールを表わす一般式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。
を反応させ、テトラゾール環を形成する工程である。テ
トラゾール環の形状は、式（VII)の化合物を、アジ化ナ
トリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチルスズ、ア
ジ化トリブチルスズなどのアジド誘導体と、反応に関与
しない溶媒の存在下ないしは非存在下、０〜２００℃の
温度で、３０分〜１週間反応させることによって進行す
る。このようにして得られたテトラゾール化合物は必要
によりトリチル基、ｐ‐メトキシベンジル基、メトキシ
メチル基、２‐シアノエチル基等で保護し、精製後脱保
護して、Ａが５‐テトラゾールを表わす一般式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。
【００３６】前記一般式（Ｉ）においてＸが−Ｓ（Ｏ）
ｐ−を表わしかつｐが１または２であるスルホキシド化
合物およびスルホン化合物は、Ｘが−Ｓ−である前記一
般式（Ｉ）の化合物を酸化することによって製造するこ
とができる。この酸化反応は、溶媒（例えばベンゼン、
クロロホルム、メチレンクロライド、メタノール、エタ
ノール、酢酸、ギ酸、水あるいはこれらの混合溶媒）中
で、ｐ＝１の場合には１〜２当量、好ましくは１〜１．
２当量、の酸化剤を用いて、またｐ＝２の場合には２〜
３当量、好ましくは２〜２．５当量、の酸化剤を用いて
−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜室温で５分〜６時
間で終了させることができる。好ましい酸化剤として
は、例えば過酢酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、
メタクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ
‐ブロモサクシイミド、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロパーオ
キシド、二酸化マンガンなどが挙げられる。
ｐ−を表わしかつｐが１または２であるスルホキシド化
合物およびスルホン化合物は、Ｘが−Ｓ−である前記一
般式（Ｉ）の化合物を酸化することによって製造するこ
とができる。この酸化反応は、溶媒（例えばベンゼン、
クロロホルム、メチレンクロライド、メタノール、エタ
ノール、酢酸、ギ酸、水あるいはこれらの混合溶媒）中
で、ｐ＝１の場合には１〜２当量、好ましくは１〜１．
２当量、の酸化剤を用いて、またｐ＝２の場合には２〜
３当量、好ましくは２〜２．５当量、の酸化剤を用いて
−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜室温で５分〜６時
間で終了させることができる。好ましい酸化剤として
は、例えば過酢酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、
メタクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ
‐ブロモサクシイミド、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロパーオ
キシド、二酸化マンガンなどが挙げられる。
【００３７】前記一般式（II）および（IV）で示される
ピリジンあるいはピリドン誘導体は、仏特許ＦＲ１５１
６４６３に記載される方法、およびこれに準じて合成さ
れるピロン化合物を用い、特開昭６０−１７８８９０号
公報に記載される方法および薬学雑誌７５巻、１２３６
ページ（１９５５年）に記載される方法やこれらに準じ
た方法で合成される。また、前記一般式（III)および
（Ｖ）で示されるビフェニル誘導体は公知の方法（ＷＯ
−８９／０６２３３号、特開平１−１１７８７６公報、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５６
巻、２３９５ページ、１９９１年参照）に準じて合成さ
れる。
ピリジンあるいはピリドン誘導体は、仏特許ＦＲ１５１
６４６３に記載される方法、およびこれに準じて合成さ
れるピロン化合物を用い、特開昭６０−１７８８９０号
公報に記載される方法および薬学雑誌７５巻、１２３６
ページ（１９５５年）に記載される方法やこれらに準じ
た方法で合成される。また、前記一般式（III)および
（Ｖ）で示されるビフェニル誘導体は公知の方法（ＷＯ
−８９／０６２３３号、特開平１−１１７８７６公報、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５６
巻、２３９５ページ、１９９１年参照）に準じて合成さ
れる。
【００３８】上記合成法で合成される一般式（Ｉ）で示
される化合物は通常の精製方法、例えば再結晶、再沈
殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、
吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィー等で精製す
ることができる。
される化合物は通常の精製方法、例えば再結晶、再沈
殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、
吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィー等で精製す
ることができる。
【００３９】化合物の用途／医薬組成物 本発明による一般式（Ｉ）で表わされる化合物はアンジ
オテンシンII拮抗作用を有する。従って、本発明による
化合物はアンジオテンシンIIが関与する疾患の治療およ
び予防に有用である。具体的には、本発明による化合物
は抗高血圧薬および心不全治療薬として用いることがで
きる。
オテンシンII拮抗作用を有する。従って、本発明による
化合物はアンジオテンシンIIが関与する疾患の治療およ
び予防に有用である。具体的には、本発明による化合物
は抗高血圧薬および心不全治療薬として用いることがで
きる。
【００４０】本発明による化合物を有効成分とする医薬
組成物は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮
下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路
で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ
る。
組成物は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮
下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路
で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ
る。
【００４１】従って、本発明による化合物を有効成分と
する医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とさ
れ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ
錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤な
どの種々に調製することができる。これらの各種製剤は
通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定化剤などを用いて常法により製造することができる。
使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、
果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノー
ル、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。
する医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とさ
れ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ
錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤な
どの種々に調製することができる。これらの各種製剤は
通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定化剤などを用いて常法により製造することができる。
使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、
果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノー
ル、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。
【００４２】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％、程度である。
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％、程度である。
【００４３】投与量は症状や年齢、性別などを考慮し
て、個々の場合に応じて適宜決定されるが、高血圧また
は心不全の治療のためには通常成人１日当たり約０．１
〜１０００mg、好ましくは１〜２００mg、であり、これ
を一日１回または数回に別けて投与する。
て、個々の場合に応じて適宜決定されるが、高血圧また
は心不全の治療のためには通常成人１日当たり約０．１
〜１０００mg、好ましくは１〜２００mg、であり、これ
を一日１回または数回に別けて投与する。
【００４４】
【実施例】本発明を以下の実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。なお以下の実施例中のＮＭＲデータは４００Ｍ
Ｈｚ ＮＭＲによる測定データであり。ＴＭＳを基準と
したδ値（ppm)で示した。
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。なお以下の実施例中のＮＭＲデータは４００Ｍ
Ｈｚ ＮＭＲによる測定データであり。ＴＭＳを基準と
したδ値（ppm)で示した。
【００４５】実施例１ ２‐ｎ‐ブチル‐６‐メチル‐３‐メトキシ‐４‐
〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジン ａ） ２‐ｎ‐ブチル‐６‐エチル‐３‐メトキシ‐４
（１Ｈ）‐ピリドン（８０mg）および６０％水素化ナト
リウム（２０mg）を、乾燥したＮ，Ｎ‐ジメチルホルム
アミド（４ml）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。そ
の後、４′‐ブロモメチル‐２‐（トリフェニルメチル
テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル（２５０mg）を加
え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸
エチルを加え、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ‐ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製することにより、２‐ｎ‐ブチル
‐６‐メチル‐３‐メトキシ‐４‐〔２′‐（トリフェ
ニルメチルテトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジンを２３４mg（８５．０％）得
た。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ）、
１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４
３（３Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｔ）、３．７８（３
Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，
ｓ）、６．６２（６Ｈ，ｍ）、７．１６−７．５３（１
６Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｍ）。
〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジン ａ） ２‐ｎ‐ブチル‐６‐エチル‐３‐メトキシ‐４
（１Ｈ）‐ピリドン（８０mg）および６０％水素化ナト
リウム（２０mg）を、乾燥したＮ，Ｎ‐ジメチルホルム
アミド（４ml）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。そ
の後、４′‐ブロモメチル‐２‐（トリフェニルメチル
テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル（２５０mg）を加
え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸
エチルを加え、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ‐ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製することにより、２‐ｎ‐ブチル
‐６‐メチル‐３‐メトキシ‐４‐〔２′‐（トリフェ
ニルメチルテトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジンを２３４mg（８５．０％）得
た。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ）、
１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４
３（３Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｔ）、３．７８（３
Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，
ｓ）、６．６２（６Ｈ，ｍ）、７．１６−７．５３（１
６Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｍ）。
【００４６】ｂ） 前記ａ）の化合物（２２０mg）をメ
タノール：ジオキサン（１：１）の混液（３ml）に溶解
し、５Ｎ ＨＣｌ（０．１２ml）を加え、室温で４時間
攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、５Ｎ Ｎａ
ＯＨでｐＨを１１に調整し、水を加えてジエチルエーテ
ルで２回洗浄した。次いで、反応液のｐＨを１Ｎ ＨＣ
ｌで３．５に調整した後、減圧下濃縮し、析出する結晶
を濾取した。ｎ‐ヘキサンで洗浄後、乾燥することによ
り無色結晶性の粉末の標記化合物１２７mg（収率９０．
３％）を得た。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ）、１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｍ）、
２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ）、３．７
１（３Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１
Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．４１（２Ｈ，
ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）。
タノール：ジオキサン（１：１）の混液（３ml）に溶解
し、５Ｎ ＨＣｌ（０．１２ml）を加え、室温で４時間
攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、５Ｎ Ｎａ
ＯＨでｐＨを１１に調整し、水を加えてジエチルエーテ
ルで２回洗浄した。次いで、反応液のｐＨを１Ｎ ＨＣ
ｌで３．５に調整した後、減圧下濃縮し、析出する結晶
を濾取した。ｎ‐ヘキサンで洗浄後、乾燥することによ
り無色結晶性の粉末の標記化合物１２７mg（収率９０．
３％）を得た。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ）、１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｍ）、
２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ）、３．７
１（３Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１
Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．４１（２Ｈ，
ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）。
【００４７】実施例２ ６‐エチル‐３‐メトキシ‐２‐メチル‐４‐〔２′‐
（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メ
トキシピリジン ａ） ６‐エチル‐３‐メトキシ‐２‐メチル‐４（１
Ｈ）‐ピリドンと４′‐ブロモメチル‐２‐（トリフェ
ニルメチルテトラゾール‐５‐イル）ビフェニルとか
ら、実施例１a)と同様にして、６‐エチル‐３‐メトキ
シ‐２‐メチル‐４‐〔２′‐（トリフェニルメチルテ
トラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキ
シピリジンを合成した。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ）、
２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｑ）、３．７
７（３Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、６．６２（１
Ｈ，ｓ）、６．９２（６Ｈ，ｍ）、７．１６−７．５３
（１６Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｍ）。
（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メ
トキシピリジン ａ） ６‐エチル‐３‐メトキシ‐２‐メチル‐４（１
Ｈ）‐ピリドンと４′‐ブロモメチル‐２‐（トリフェ
ニルメチルテトラゾール‐５‐イル）ビフェニルとか
ら、実施例１a)と同様にして、６‐エチル‐３‐メトキ
シ‐２‐メチル‐４‐〔２′‐（トリフェニルメチルテ
トラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキ
シピリジンを合成した。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ）、
２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｑ）、３．７
７（３Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、６．６２（１
Ｈ，ｓ）、６．９２（６Ｈ，ｍ）、７．１６−７．５３
（１６Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｍ）。
【００４８】ｂ） 前記ａ）の化合物より実施例１b)と
同様の方法で標記化合物を合成した。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，
ｔ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｑ）、
３．７０（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、６．９
４（１Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）、７．４２（２
Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，
ｍ）。
同様の方法で標記化合物を合成した。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，
ｔ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｑ）、
３．７０（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、６．９
４（１Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）、７．４２（２
Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，
ｍ）。
【００４９】製剤例１ 以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造する。
造する。
【００５０】製剤例２ 以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造する。
ル剤１０００カプセルを製造する。
【００５１】製剤例３ 実施例１の化合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、
全量を１０００mlとし、これをグラスフィルターで濾過
したのち、１mlずつアンプルに分注し、１０００本のア
ンプル製剤とする。
全量を１０００mlとし、これをグラスフィルターで濾過
したのち、１mlずつアンプルに分注し、１０００本のア
ンプル製剤とする。
【００５２】薬理試験 (1) 摘出血管平滑筋におけるアンジオテンシンII収縮抑
制作用 体重２．５〜３．０Kgの雄性家兎より常法に従い胸部大
動脈ラセン標本を作成し、この標本を、通気し３７℃に
保温し栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。標本
にあらかじめアンジオテンシンII ３×１０-9Ｍを数回
適用して、安定したアンジオテンシンIIの収縮反応を
得、その最大値を記録した。次に、１０-6Ｍあるいは１
０-7Ｍの被験化合物を５分間投与した後、アンジオテン
シンII ３×１０-9Ｍを適用した場合の収縮反応を測定
し、被験化合物投与前と投与後のアンジオテンシンII収
縮反応を比較して収縮抑制率を算出した。その結果は表
１に示される通りである。
制作用 体重２．５〜３．０Kgの雄性家兎より常法に従い胸部大
動脈ラセン標本を作成し、この標本を、通気し３７℃に
保温し栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。標本
にあらかじめアンジオテンシンII ３×１０-9Ｍを数回
適用して、安定したアンジオテンシンIIの収縮反応を
得、その最大値を記録した。次に、１０-6Ｍあるいは１
０-7Ｍの被験化合物を５分間投与した後、アンジオテン
シンII ３×１０-9Ｍを適用した場合の収縮反応を測定
し、被験化合物投与前と投与後のアンジオテンシンII収
縮反応を比較して収縮抑制率を算出した。その結果は表
１に示される通りである。
【００５３】 表 １ アンジオテンシンII収縮抑制率（％） 化合物の濃度 １０-6Ｍ １０-7Ｍ 実施例１の化合物 １７．５ 実施例２の化合物 １００
【００５４】(2) 単回投与による毒性試験 ｄｄｙ系マウス雄性５週令（平均体重約２０ｇ）に対し
て実施例１の化合物を経口投与した。その結果、ＬＤ50
＞１０００mg／Kgで、しかも１０００mg／Kgで何等特別
の症状を示さず低毒性であった。
て実施例１の化合物を経口投与した。その結果、ＬＤ50
＞１０００mg／Kgで、しかも１０００mg／Kgで何等特別
の症状を示さず低毒性であった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/71 213/74 213/75 (72)発明者 荻 野 裕 子 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 名 倉 純 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 河 野 賢 一 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 藤 島 和 幸 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 紺 野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 町 並 智 也 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴 岡 崇 士 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表わされるピリジン
誘導体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基を
表わし、 Ｒ３は置換されていてもよいＣ1-6 アルコキシ基を表わ
し、 Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ1-6 アルキ
ル基を表わし、 Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は水素原子、Ｃ
1-6 アルキル基、またはＣ1-4 アシル基を表わす）また
は−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０〜２の整数を表わす）
を表わし、 Ａは基−ＣＯＯＲ７（ここでＲ７は水素原子または基−
ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表わす）またはテトラゾ
リル基を表わす） - 【請求項２】Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｘが−
Ｏ−であり、そしてＡが５‐テトラゾリル基である、請
求項１記載のピリジン誘導体および薬理学的に許容され
るそれらの塩。 - 【請求項３】６‐エチル‐３‐メトキシ‐２‐メチル‐
４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐
４‐イル〕メトキシピリジンおよび薬理学的に許容され
るその塩。 - 【請求項４】請求項１〜３いずれか一項記載のピリジン
誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成
分として含有してなる、抗高血圧剤。 - 【請求項５】請求項１〜３いずれか一項記載のピリジン
誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成
分として含有してなる、心不全治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35751491A JPH05178836A (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35751491A JPH05178836A (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178836A true JPH05178836A (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=18454520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35751491A Pending JPH05178836A (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05178836A (ja) |
-
1991
- 1991-12-26 JP JP35751491A patent/JPH05178836A/ja active Pending
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