UA44332C2 - Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA44332C2 UA44332C2 UA98031235A UA98031235A UA44332C2 UA 44332 C2 UA44332 C2 UA 44332C2 UA 98031235 A UA98031235 A UA 98031235A UA 98031235 A UA98031235 A UA 98031235A UA 44332 C2 UA44332 C2 UA 44332C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- снг
- formula
- mmol
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- -1 4-(4-fluorobenzoyl)-1-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRGGVDJQPNKQCS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-fluoro-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCl)=CC(=O)N(C)C2=C1 FRGGVDJQPNKQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOSXHELVDCMRDP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 UOSXHELVDCMRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEKDEBSESGRDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 FCEKDEBSESGRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- IWUSEHGANVYEQR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dioxo-3h-pyran-4-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(=O)OC(=O)C1 IWUSEHGANVYEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UXVHMJOEWPQFFT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 UXVHMJOEWPQFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFPQMGFJQAUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 VGFPQMGFJQAUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- FPDPFLYDDGYGKP-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC(=O)O)=CC=C21 FPDPFLYDDGYGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXINOHLQFUXLB-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=NC2=C1 KNXINOHLQFUXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHZUJMLXLZSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)=CC(=O)NC2=C1 VRHZUJMLXLZSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROBVBZTYCFNQH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCO)C2=CC(OC)=CC=C21 AROBVBZTYCFNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISBOJCPTKUBIC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1I UISBOJCPTKUBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CBr WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N trans-pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C\C(O)=O YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PPPHYGCRGMTZNA-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC(F)(F)F PPPHYGCRGMTZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Похідні 2(1Н)-хінолінону, а також їх солі приєднання фармацевтично придатних кислот чи основ, як антагоністи серотоніну. Заявляються їх способи одержання. А також медичний препарат та фармацевтична композиція, які містять похідні 2(1Н)-хінолінону чи їх солі приєднання фармацевтично придатних кислот чи основ.
Description
Винахід відноситься до похідних 2(1Н)-хінолона, їх виготовлення та застосування у терапії.
Сполуки згідно з винаходом відповідають формулі (1)
А
/ ва сна хх МІ
М Фе)
ВЕ з що в якій А - 4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл або 4-(4-флуорбензоіл)-1-піперидил, Віта Во кожний, незалежно один від одного - атом гідрогена, галогена, аміно-, гідроксильна, нітро- або ціаногрупа, (Сі-Св)алкіл, (С1і1-Св)алкоксил, трифлуорметил, трифлуорметоксил або групи -СООН, -СООНВ., -СОМН», -«СОМНВА», -«СОМВАаН5, -5Н4, 5О2Ви, -МНСОНВ», -
МНЗО»ВА або -М(Ва)», де Вата Н5 кожний - (С1і-Са4)алкіл, Аз - атом гідрогена або (С1-С4)алкіл, або групи -«СНе)рОН, - (СНг)рМНег, (СнгоСОоОнН, (СНгСООВ», -(СнНгзСОМН», -(СНг)(СОМНОнН, -(СНг)реН, -(СНг)зОзН, (СНг)ЗО2МН», - (СНгоЗО2 МН, -(СНг)п5О2М Аа, -«"«СНа)рМНЗО» Ва, -"СНг)вМнНСО Ва, (СНАросОо Ва, де Ва. та Н5 кожний - (Сі-Сд)алкіл, п - 1,2,3чи4,р-2,З3чи4, а т - 2, З чи 4, а також їх солі приєднання фармацевтичне придатних кислот чи основ.
Згідно винаходу сполуки формули (І) можна синтезувати як показано на схемі 1. 4-(ацетилокси)-2Н, ЗН-піран-2,6-діон реагує зі сполукою формули (ІІ) (в якій А: та В» визначено вище, а В» - атом гідрогена або (С1і-Са)алкіл) при кімнатній температурі у такому полярному розчиннику, як оцтова кислота. Після висушування отриманої сполуки формули (ІІ) її циклізують у присутності такої бажано обезводненої неорганічної чи органічної кислоти, як концентрована сульфатна, фосфатна чи трифлуорметилсульфатна кислота, при температурі у межах 10 - 1507"С, отримуючи заміщену чи незаміщену 2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтову кислоту формули (ІМ), яку естерифікують спиртом формули НеОНн (де Ве - (С1і-Са)алкіл) з використанням, бажано, тіонілхлориду. Отриманий естер формули (М) далі відновлюють гідридом у апротонному розчиннику, наприклад, алюмогідридом літію у діоксані, чи борогідридом натрію у надлишку тетрагідрофурану зі зворотним холодильником, або борогідридом літію у тетрагідрофурані при кімнатній температурі, одержуючи спирт формули (МІ) (в якій т - 2); сполуки формули (МІ), в яких т - З чи 4, отримують зі сполук, в яких т :- 2, відомими спеціалістам гомологічними способами. Сполуки формули (МІ) (в яких т - 2, З чи 4) далі активують до сполук формули (МІЇ) (в яких Х - така група, що відщеплюється, як атом хлора чи брому), наприклад, реакцією 3 тіонілхлоридом у хлороформі зі зворотним холодильником або дибромтрифенілфосфораном при кімнатній температурі у дихлорметані, або до сполук формули (МІЇ) (в яких Х - така група, що відщеплюється, як метансульфонілоксильна, трифлуорметансульфонілоксильна, птолуолсульфонілоксильна), наприклад, реакцією з сульфоновим ангідридом чи хлорангідридом сульфонової кислоти у присутності такої основи, як піридин або тріетиламін. Наприкінці сполука формули (МІ) реагує з 4-(1- піперазиніл)тієн(ІЗ,2-с|Іпіридином або з 4-(4-флуорбензоїіл)-1-піперидином у присутності чи відсутності апротонного розчинника, у присутності неорганічної основи при температурі у межах 20 - 150"С, краще в ацетонітрилі або диметилформаміді у контакті з гідрокарбонатом натрію, отримуючи сполуку формули (1).
Для виготовлення сполуки формули (ІБ) (в якій Аз відрізняється від атома гідрогену) можна алкілувати відповідну сполуку формули (Іа) (в якій Аз - атом гідрогену), використовуючи електрофільний агент типу ЕзВг чи Езі, наприклад, третбутил (бромацетат), бромметансульфонамід, М-метилбромметансульфонамід, бромацетамід, М- метилбромацетамід, М,М-диметилметилбромацетамід чи 2-брометилацетат, у присутності такої основи, як гідрид натрію або калію, у такому апротонному розчиннику, як тетрагідрофуран або діметилформамід, у присутності чи відсутності такого міжфазного каталізатора, як бромід тетрабутиламонія. Далі, за бажанням, для виготовлення сполуки формули (15), в якій Кз - група -«СНг)1СООнН, проводять деестерифікацію відповідних сполук формули (16Б), в яких Ез - група - (СНг)иСООА.. За бажанням, для виготовлення сполуки формули (16), в якій Кз - група -(СНг)рОН, проводять деацетилування відповідних сполук формули (16), в яких Ез - група -СНг)рОСОвВа.
Схема 1
І сон о в Го) сн, В. Ї Х д А з нпожттнняннну ще отого киш ші
В. В, 2 В, (ІІІ) » (т) соон сооВ,
В, В; : ч їх рин ---
Мого
Й о В. й
Е, В, В,
У
(ІМ) рон Шо их
В сн, В. сн,,
З -
І мо "о ї
В.
В, В, 2 В, (МІ) у (т
В, сн), й
Гн «о
Мм'со
В, В (Іа), В, 2 Н (пр), В, Н
Для виготовлення сполуки формули (І), в якій А: та/чи Рг» - групи ціано-, -СОМН», -СООН, -СООНа, -5Н4, або -502ВНаУ, де Ва - (С1-Са)алкіл, при небажаній циклізації сполуки формули (І) до хіноліна формули (ІМ), синтез відповідної сполуки формули (УМ) та (МІ) проводять згідно зі схемами 2 та 3. о бхема2 не он в.оос он ч Шкз нн ; но мое ' в, В, в В,
Ї (МІє) сок, ссов, сок,
І нс нос че че - р .
Генна ного в ото оо к я, . 2 В, в В, м (ма) (Мв) (усе)
Згідно зі схемою 2 сполука формули (Ма), що відповідає формулі (М) (в якій А: -атом іоду, Рг та Не визначено вище, а Аз - атом гідрогену чи (С1-Са)алкіл) реагує з ціанідом у присутності солі купрума у такому полярному розчиннику, як диметилформамід або М-метилпіролідон, або з триметилсилілціанідом у присутності паладійового каталізатора, бажано, тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) у тріетиламіні зі зворотним холодильником для отримання сполуки формули (Мб), яку можна далі перетворити у сполуку формули (Мід), а далі - у сполуку формули (Міє), (в якій А? - атом гідрогену чи (С1-Са4)алкіл)у, або перетворенні похідного карбоксаміда формули (Мс) у стандартний спосіб, відомий спеціалістам.
Згідно зі схемою З сполука формули (Міа), що відповідає формулі (МІ) (в якій А: - атом іоду, В» визначено вище, НВз - атом гідрогену чи (Сі-Са)алкіл, а т ї- 2) реагує з таким тіолатом, як тіометоксид натрію, у присутності тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) у такому спирті, як етанол, пропанол або бутанол, для отримання сполуки формули (МІБ) (в якій Ва - (С1-Са)алкіл), яку можна перетворити у сполуку формули (Міс) оксидацією.
Схема З он
І он в. ок 85 ч -х Мо -- (6 Я т Я
З М с
В. й й В. і Й в ся . В, з
Для виготовлення сполук формули (І), в яких В: та/або Р» - нітро-, аміногрупа, групи -МНСОВ», -МНОО»Ва або -
М(Аа)»2, де Ва - (С1-С4)алкіл, синтез відповідних сполук формули (МІЇ) проводять згідно зі схемою 4. рай Схема 4 й
Й (сн.). : (св.
К в,5о.Ню що хе до
Фі -
Ве о к в, в: В, (та) СМ11в) 1 а ' | х щих с сн, он ре. нан | 2» що ї З - й рин о мо ги
Я ї В, в, й в, слів; (Ме) спо, . кі сн, ше я о слів)? В.
Нітрування сполуки формули (Ма), що відповідає сполуці формули (МІ!) (в якій Ві - атом гідрогену, Х - атом галогену, а Аз - атом гідрогену чи (С1-Са)алкіл) проводять для отримання сполуки формули (МІЇЮ), яку перетворюють у сполуку формули (Мііс) відновленням воднем, останню сполуку перетворюють або у сполуку формули (Мій) реакцією з хлорангідридом карбонової кислоти формули НаСОСІ, або у сполуку формули (Ме) реакцією з хлорангідридом сульфонової кислоти формули На5О»СІ, або у сполуку формули (Ма) М-діалкілуванням. Далі ці сполуки реагують з 4-(1- піперазиніл)тієн(З3,2-с|Іпіридином чи 4-(4-флуорбензоїіл)-1-піперидином згідно схеми 1.
Для виготовлення сполук формули (І), в яких Ні та/або НВ» - гідроксильна група, деалкілування відповідних алкоксилованих похідних формули (І) (в яких Ві та/або Р» - алкоксильна група) можна провести у стандартних умовах, відомих спеціалістам, наприклад, обробкою 4895 гідробромідною кислотою. Вихідні сполуки є у вільному про дажу або описані у літературі, чи виготовлені описаними тут, або відомими спеціалістам способами.
Так, 4-(ацетилокси)-2Н,ЗН-піран-2,б6-діон виготовляють з 3З3-оксоглутарової кислоти згідно з Е.О. Егапазєп 4
М. Часорзеп, 9. Спет. бос. Реїкіп І, рр. 933 - 6 (1978).
Спосіб циклізації, пристосований для цього, описано у європейських патентних заявках ЕР 0364327 та ЕР 0577325.
Введення нітрилу у сполуки формули (М) проводять згідно зі способом, описаним М.СВапіапі 5 Т/Напайза, 9. Ога.
Спет. 51 4714 - 4716 (1986).
Ароматичне нуклеофільне заміщення іодованих арилів тіолатими базується на способі, описаному Т. Мідна! еї аї.,
Виїї. Спет. бос. Чарап, 53 1385 (1980). 4-(1-піперазиніл)тієн(3,2-с|Іпіридин синтезують згідно .5.Мему еї а!., У.Мей. Спет. 32 Мо 6 1147 - 56 (1989).
Нижченадані приклади ілюструють винахід без його обмеження. Мікроаналіз, ІК, ЯМР та масспектри підтверджують структуру отриманих сполук.
Хімічну будову та фізичні властивості ряду сполук згідно з винаходом проілюстровано у нижченаданих таблицях.
Співвідношення (х : у) відповідає співвідношенню (кислота/основа).
Приклад 1 (Сполука 27)
Гідрохлорид (2 : 1) б-метокси-4-(2-|4-(тієнІ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону 1.1. 3-(ацетилокси)-5-|(4-метоксифеніл)метиламіно|-5-оксо-2-пентенова кислота. 27г (158ммоль) 4-(ацетилокси)- 2Н.ЗН-піран-2,6б-діону при енергійному перемішуванні при кімнатній температурі додавали до розчину 20г (146бммоль) М- метил-4-метоксіаніліну у Т0О0мл оцтової кислоти. Через 5 годин перемішування при кімнатній температурі додавали 700мл льодяної води і перемішували суміш 30 хвилин. Отриману бежеву тверду речовину відділяли від розчину, промивали водою, подрібнювали у діетилетері, сушили над пентоксидом фосфору 24 год. при 402С.
Отримали 28,1г твердого продукта. Т. плавл. 85 - 88"С. Вихід 7695. 1.2. 6-метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтова кислота
А1г (133ммоль) 3-(ацетилокси)-5-|(4-метоксифеніл)метиламіно|-5-оксо-2-пентенової кислоти невеликими порціями додавали при кімнатній температурі до 7Омл сульфатної кислоти (96 - 9795) і суміш при перемішуванні нагрівали до 80"С протягом 1,5 години. Після охолодження реакційну суміш виливали у 100г льоду та 100мл води, перемішували 15 хвилин, тверду речовину відділяли від розчину, рясно промивали водою і сушили 48 годин при 5070.
Зібрали 14,9г суміші б-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтової кислоти та б-метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-
4-хіноліноцтової кислоти. Вихід 4595. 1.3. Метил(б-метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-4-хінолінацетат) 1бмл (219ммоль) тіонілхлориду по краплям при перемішуванні додавали при кімнатній температурі до суспензії 16,8г (бвдммоль) суміші б-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтової кислоти та б-метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-4- хіноліноцтової кислоти у 250мл метанолу і продовжували перемішування 16 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском і залишок вносили до 400мл дихлорметану. Суміш промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а далі водою, органічну фазу сушили сульфатом натрію. Після фільтрування та концентрування було отримано 12,6г суміші двох естерів (7195). Обидва естери відокремлювали флешхроматографією на діоксиді силіція, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан З: 97.
Отримали 4,0г метил(б-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хінолінацетату), т. плавл. 129 - 130"С, та 7,8г метил(б- метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-4-хінолінацетату), т. плавл. 223 - 22476. 1.4. 4-(2-гідроксіетил)-6-метокси-2(1Н)-хінолон 1,4г (37ммоль) борогідриду натрію додали при кімнатній температурі до суспензії З,1г (12,5ммоль) метил(б-метоксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолінацетату) у ТООмл сухого тетрагідрофурану та ї!мл метанолу, нагрівали зі зворотним холодильником 16 годин. Після охолодження до 5"С по краплям додали їмл метанолу, а через 30 хвилин 0,5г борогідриду натрію і знов нагрівали реакційну суміш подальші 8 годин. Після охолодження та обробки 5мл метанолу розчинник випарювали та залишок вносили у 200мл дихлорметану та 1Т00мл 1Н соляної кислоти. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою та сушили сульфатом натрію. Після фільтрування та концентрування під вакуумом отримали 1,95г очікуваного спирту.
Вихід 7295. 1.5. 4-(2-хлоретил)-6-метокси-2(Н)-хінолон
З.4мл (46б,бммоль) тіонілхлориду при перемішуванні додавали при кімнатній температурі до суспензії З311г (14,2ммоль) 4-(2-гідроксіетил)-б-метокси-2(Н)-хінолону у 5бмл хлороформу та Змл диметилформаміду. Суспензію нагрівали зі зворотним холодильником 14 годин (повне розчинення). Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші по краплям додали 50мл води і продовжували перемішування 30 хвилин. Органічну фазу зібрали, відокремили відстоюванням після утворення осаду, промили водою, висушили сульфатом магнію та профільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі. Отримали 3,2г блідожовтого твердого продукту.
Т. плавл. 231 - 23276.
Вихід 9495. 1.6. Гідрохлорид б-метокси-4-(2-(4-(тієнІЗ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2«1Н)-хінолону (2: 1) 1,2г (ммоль) 4-(2-хлоретил)-6-метокси-2(Н)-хінолону додали до суспензії 1,2г (5,5ммоль) 4-(1-піперазиніл)тіені(З,2- с|Іпіридину та 0,44г (5,25ммоль) гідрокарбонату натрію у і1Ббмл ацетонітрилу і суміш нагрівали зі зворотним холодильником 10 годин. Після випарювання розчинника під вакуумом залишок внесли до 100мл дихлоретану і послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а далі водою. Після висушування сульфатом натрію, фільтрування та конденсування фільтрату сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (5 : 95), що містила сліди водного аміаку. У вигляді основи було отримано 0,50г продукту. Вихід 2495.
Дигідрохлорид виготовляли у суміші метанол/хлороводнева кислота/етер. Т. плавл. 2547С (з розкладанням).
Приклад 2 (Сполука 28)
Гідрохлорид (1 : 1) 4-І2-І4-(4-флуорбензоїл)-1-піпериділ|етил|-б-метокси-2(1Н)-хінолону
Суміш 1,1г (4,6ммоль) 4-(2-хлоретил)-6-метокси-2(Н)-хінолону, 1,0г (5,5ммоль) 4-(4-флуорбензоіл)піперидину та 0,38г (4,6ммоль) гідрокарбонату натрію у 2о0мл ацетонітрилу нагрівали зі зворотним холодильником 8,5 годин. Після випарювання реакційної суміші досуха сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (5 : 95), що містила сліди водного аміаку.
У вигляді основи було отримано 0,53г очікуваного продукту.
Вихід ЗО.
Гідрохлорид виготовляли у суміші метанол/хлороводнева кислота.
Т. плавл. 2377С (з розкладанням).
Приклад З (Сполука 4)
Гідрохлорид (1 : 1) б-хлор-4-(2-І4-(4-флуорбензоїіл)-1-піпериділ|етил|-1-метил-2(1Н)-хінолону 3.1. 3--ацетилокси)-5-((4-хлорфеніл)метиламіно|-5-оксо-2-пентенова кислота. 19,8г (116бммоль) 4-(ацетилокси)-2Н,ЗН-піран-2,6-діону при перемішуванні до давали малими порціями до розчину 15г (І0бммоль) 4-хлор-М-метилбензаміну у 40мл чистої оцтової кислоти. Реакційну суміш З години перемішували при 35"С, охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 1Омл льодяної води. Тверду речовину відокремлювали відстоюванням, рясно промивали водою та сушили при 40"С 48 годин. 25,5г очікуваної сполуки отримали у вигляді аморфної твердої речовини, яку без подальшої обробки використовували у наступній операції.
Вихід 77905. 3.2. б-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтова кислота 25,5г (81,8ммоль) 3-(ацетилокси)-5-|(4-хлорфеніл)метиламіно|-5-оксо-2-пентенової кислоти невеликими порціями при енергійному перемішуванні уводили до 40мл концентрованої сульфатної кислоти при кімнатній температурі.
Реакційну суміш далі нагрівали до 85"7С 60 хвилин, охолоджували і виливали у суміш 500г льоду та 500мл води. Тверду речовину відокремлювали відстоюванням, промивали водою та сушили при 40"С 24 години.
Отримані 9,47г очікуваної сполуки без подальшої обробки використовували у наступній операції.
Вихід 4695. 3.3. Метил(б-хлор-1-метил-1,2-дигідро-4-хінолінацетат) 11мл (147ммоль) тіонілхлориду приблизно 30 хвилин по краплям при перемішуванні додавали до суспензії 12,5г (49ммоль) б-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтової кислоти у 1І50мл метанолу. Суміш перемішували 17 годин при кімнатній температурі і розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у 400мл дихлорметану і далі промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а далі водою. Органічну фазу сушили сульфатом натрію і фільтрат та конденсували. Було отримано 11,16г очікуваної сполуки.
Т. плавл. 99 - 10176.
Вихід 8595. 3.4. б-хлор-4-(2-гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолон 3,О0г (79ммоль) борогідриду натрію додали до суспензії 5,9г (23,4ммоль) метил(б-хлор-1-метил-1,2-дигідро-4- хінолінацетату) у ї0Омл сухого тетрагідрофурану та 1Омл метанолу і нагрівали зі зворотним холодильником 9 годин.
Після охолодження розчинник випарювали під вакуумом та залишок вносили у 400мл дихлорметану та 1ї0О0мл ЗН соляної кислоти. Органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат конденсували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (5: 95).
Отримали 5,9г очікуваного спирту.
Вихід 92965.
Т. плавл. 169 - 17076. 3.5. б-хлор-4-(2-хлоретил)-1-метил-2(1Н)-хінолон 5,5мл (75ммоль) тіонілхлориду при перемішуванні додавали по краплям до суспензії 5,9г (24, 8ммоль) б-хлор-4-(2- гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолону у 120мл хлороформу з двома краплями піридину та двома краплями диметилформаміду. Реакційне середовище обережно нагрівали зі зворотним холодильником 2,5 години, а далі обробляли, як описано у прикладі 1.5.
Отримали 5,4г очікуваного продукту.
Т. плавл. 120 - 12276.
Вихід 8695. 3.6. Гідрохлорид (1 : 1) б-хлор-4-(2-І4-(4-флуорбензоіл)-1-піпериділ|етил|-1-метил-2(1Н)-хінолону
Суміш 0, 90г (3,5ммоль) б-хлор-4-(2-хлоретил)-1-метил-2(1Н)-хінолону, 0,71г (4 Оммоль 4-(4- флуорбензоіл)піперидину та 0,60г (7,0ммоль) гідрокарбонату натрію у 15мл ацетонітрилу нагрівали зі зворотним холодильником 11 годин. Реакційну суміш випарювали досуха і сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (4 : 96), що містила сліди водного аміаку.
У вигляді основи було отримано 0,86г очікуваного продукту.
Вихід 6295.
Гідрохлорид виготовляли у суміші метанол/хлороводнева кислота/етер.
Т. плавл. 2447С (з розкладанням).
Приклад 4 (Сполука 5)
Гідрохлорид (2 : 1) 6-флуор-1-метил-4-(2-І4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|єтил|-2(1Н)-хінолону 4.1. 3--ацетилокси)-5-((4-флуорфеніл)метиламіно|-5-оксо-2-пентенова кислота. 9,93г (58,4ммоль) 4-(ацетилокси)-2Н,ЗН-піран-2,6-діону при перемішуванні не великими порціями додавали до розчину 6,6б4г (53,1ммоль) М-метил-4-флуораніліну у 100мл чистої оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували 2 години при 35"С, охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 500мл льодяної води. Отриману тверду речовину відділяли від розчину, рясно промивали водою і сушили у сушильній шафі (40"С) 48 годин.
Отримали 28,1г очікуваного продукта у вигляді аморфної твердої речовини, що плавиться нижче 50"С.
Вихід 769, 4.2. б-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтова кислота 31,8г (107ммоль) 3-(ацетилокси)-5-(4-флуорфеніл)метиламіно|-5-оксо-2-пентенової кислоти невеликими порціями при інтенсивному перемішуванні додали при кімнатній температурі до 1ЗО0мл концентрованої сульфатної кислоти, реакційну суміш нагрівали до 907С протягом 1,5 години. Після охолодження цей розчин виливали у суміш 500г льоду та
Б50Омл води. Одержану сіру тверду речовину відділяли від розчину, промивали водою, подрібнювали у діетиловому етері і сушили 24 години при 40"С.
Отримали 11,37г продукту.
Т. плавл. 23070.
Вихід 4595. 4.3. метил(б-флуор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хінолінацетат) 1Тбмл (219ммоль) тіонілхлориду по краплям при перемішуванні протягом приблизно 30 хвилин додавали до суспензії 11,37г (49,38ммоль) суміші б-флуор-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтової кислоти у 120мл метанолу. Суміш перемішували протягом ночі (13 годин) при кімнатній температурі і розчинник випарювали під зниженим тиском.
Залишок розчиняли у 400мл дихлорметану і далі промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а потім водою.
Після сушки сульфатом натрію, фільтрування та концентрування фільтрату отримали 9,6бг очікуваного продукту.
Т. плавл. 134 - 13576.
Вихід 7895. 4.4. б-флуор-4-(2-гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолон 3,78г (100ммоль) борогідриду натрію додали до суспензії 8,0г (32ммоль) метил(б-флуор-1-метилі-2-оксо-1,2- дигідрохінолінацетату) у 100мл сухого тетрагідрофурану і суміш нагрівали зі зворотним холодильником 20 годин. Після охолодження до 5"С по краплям додали 2мл метанолу та Зг борогідриду натрію і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником 12 годин. Розчинник випарювали під вакуумом та залишок вносили у 400мл дихлорметану та 150мл 2Н соляної кислоти, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували.
Отримали 1,95г очікуваного спирту.
Вихід 669.
Т. плавл. 153 - 15476. 4.5. 4-(2-хлоретил)-6-флуор-1-метил-2(1Н)-хінолон
Змл (41ммоль) тіонілхлориду додавали по краплям при перемішуванні до суспензії 2,2г (9,995ммоль) б-флуор-4-(2-
гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолону у 0О0мл хлороформу з двома краплями піридину та двома краплями диметилформаміду. Реакційну суміш обережно нагрівали зі зворотним холодильником 4,5 години. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші по краплям додали 5Омл води і продовжували перемішування 30 хвилин.
Органічну фазу зібрали, відокремили відстоюванням після утворення осаду, промили водою, висушили сульфатом магнію та профільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Отримали 2,36г очікуваного хлориду.
Т. плавл. 141 - 14276.
Вихід 9895. 4.6. Гідрохлорид (2 : 1) б-флуор-1-метил-4-(2-(4-(тієнІ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону 14г (5 8ммоль) 4-(2-хлоретил)-6-флуор-1-метил-2(1Н)-хінолону додали до суміші 1,3г (5,9ммоль) 4-(1- піперазиніл)тієн(З,2-с|Іпіридину та 0,50г (5,95ммоль) гідрокарбонату натрію у 20мл ацетонітрилу і нагрівали реакційну суміш до 55 - 60"С 18 годин. Розчинник випарювали і залишок внесли до 100мл дихлоретану, промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а далі водою. Органічну фазу висушували сульфатом натрію, фільтрували та конденсували фільтрат. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (5 : 95), що містила сліди водного аміаку.
У вигляді основи отримано 0,70г очікуваного продукту.
Вихід 27905.
Основу розчиняли у 10мл метанолу і обробляли надлишком 2Н розчину гідрогенхлориду у етері. Отриманий осад відокремлювали, перекристалізовували з метанолу і сушили під вакуумом. Отримали 0,38г дигідрохлориду.
Т. плавл. 2807С (з розкладанням).
Приклад 5 (Сполука 10)
Гідрохлорид (2 : 1) 7-флуор-2-оксо-4-(2-І4-(тієнІЗ,2-с|піридин-4-іл)-1-піперазиніл|іетилі|-1,2-дигідро-1-хіноліноцтової кислоти 2,9мл 0,5М розчину трет-бутил(бромацетату) у тетрагідрофурані по краплям додали до суміші 0,50г (1,2З3ммоль) 7- флуор-4-(2-(4-(тієнІЗ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону (виготовленого з 3-флуораніліну, як описано у прикладі 4), 0,10г 1,79ммоль) свіжорозмолотого гідроксиду калію та 0,12г 0,37ммоль) броміду тетрабутиламонію у 2омл тетрагідрофурану при 0 - 5"С. Через 30 хвилин витримки при 0 - 5"С температурі дали піднятися до кімнатної і продовжували перемішування 6 годин. Розчинник випарювали під вакуумом і залишок вносили до 100мл дихлорметану, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та конденсували. Сирий продукт очищали флеш- хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (5 : 95), що містила сліди водного аміаку.
Отримали 0,48г трет-бутил(М-ацетату) у вигляді густого безбарвного масла.
Вихід 7595.
БОмл ЗН розчину гідрогенхлориду у етилацетаті додали до цього масла і суміш при кімнатній температурі перемішували 4 години, випарювали досуха і отриману білу тверду речовину подрібнювали у етері та сушили під вакуумом. Отримали 0,47г очікуваної кислоти у вигляді дигідрохлориду.
Вихід 8795.
Т. плавл. 218 - 2207С (з розкладанням).
Приклад 6 (Сполука 12)
Гідрохлорид (2: 1) 7-флуор-2-оксо-4-(2-І4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етиліІ-1,2-дигідро-1-хінолінацетаміда 3,9мл 0,5М розчину бромацетаміду у тетрагідрофурані по краплям додали до суміші 0,53г (1,3ммоль) 7-флуор-4-(2-
І4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону, 0,10г 1,79ммоль) розмолотого гідроксиду калію та 0,13г
О,4ммоль) броміда тетрабутиламонія у 25мл тетрагідрофурану при 0 - 5"С. Через 30 хвилин температурі дали піднятися до кімнатної і продовжували перемішування 20 годин. Реакційну суміш випарювали під вакуумом досуха і залишок вносили до 100мл дихлорметану, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію та концентрували.
Сирий продукт подрібнювали у суміші етер/дихлорметан (1 : 3), тверду речовину відбирали та очищали флеш- хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (10: 90), що містила сліди водного аміаку.
Отримали 0,303г білої твердої речовини, яку перетворили у дигідрохлорид у суміші 2М соляна кислота/етер/метанол.
Отримали 0,32г дигідрохлориду.
Вихід 7595.
Т. плавл. 2807С (з розкладанням).
Приклад 7 (Сполука 20)
Гідрохлорид (2 : 1) 1-метил-2-оксо-4-(2-І(І4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-1,2-дигідро-б- хінолінкарбонітрил 7.1. Метил(б-ціан-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хінолінацетат) 1,1мл триметилсилілціаніду (0,84ммоль) разом з 0,15г (0,1Зммоль) тетракістрифенілфосфінпаладію додали до розчину 0,50г (1,4ммоль) метил(б-іод-1-метил-2-оксо-1,2- дигідро-4-хінолінацетату) (виготовленого з М-метил-4-іоданіліну, як описано у прикладі 1) у бмл безводного тріетиламіну. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту 4 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у бОмл толуолу та бОмл води. Органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю мета нол/дихлорметан (5: 95).
Отримали 0,313г очікуваного нітрилу. Вихід 8795.
Т. плавл. 202 - 20376. 7.2. 6-ціан-4-(2-гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолон 7.2.1. б-ціан-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хіноліноцтова кислота. 10,4мл 0,5Н розчину гідроксиду літію по краплям додали до 1,21г (4,/7ммоль) метил(б-ціан-1-метил-2-оксо-1,2- дигідро-4-хінолінацетату) У ТОмл метанолу при 0 - 5"С. Температурі дали піднятися до кімнатної і реакційну суміш перемішували 2 години, потім вилили у 250мл льодяної води і підкислили до рн 2 - З 4Н соляною кислотою. Утворений білий осад відбирали, промивали водою і сушили у вакуумі при 407С.
Отримали 0,85г очікуваного продукту. б
Вихід 7595.
Т. плавл. 23870. 7.2.2. б-ціан-4-(2-гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолон
О,22мл тріетиламіну (1,58ммоль) додали при -107С до суспензії 0,365г (1,51ммоль) б-ціан-1-метил-2-оксо-1,2- дигідро-4-хіноліноцтової кислоти у Омл тетра-гідрофурану, а потім по краплям додали 0,1бмл (1,бммоль) етилхлорформіату. Після перемішування при -10"С протягом 45 хвилин реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали 3 х вмл тетрагідрофурану. Далі до фільтрату при 5 - 10"С додали 0,25г (6,61ммоль) борогідриду натрію, а потім 0,94мл метанолу. Після пе ремішування протягом 2 годин при 5 - 107С до суміші додали 1Змл 1Н соляної кислоти.
Суміш екстрагували дихлорметаном, а потім етилацетатом. Органічні фази сушили сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Отримали 0,315г продукту.
Вихід 92965.
Т. плавл. 231 - 23376. 7.3. 4-(2-брометил)-6-ціан-1-метил-2(1Н)-хінолон 0,24г (1,05ммоль) 6-ціан-4-(2-гідроксіетил)-1-метил-2(1Н)-хінолону додали невеликими порціями до 048г (1,14ммоль) дибромтрифенілфосфорану у 14мл дихлорметану при кімнатній температурі. Через 75 хвилин перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш виливали у 200мл дихлорметану і промивали її водою.
Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та конденсували під вакуумом. Білий залишок розтирали у діетилетері. Отриману тверду речовину вносили у мінімум дихлорметану і суміш швидко фільтрували крізь шар діоксиду силіцію, елюючи етером, фільтрат випарювали.
Отримали 0,20г продукту, який використовували без подальшої очистки. Вихід 65905. 7.4. Гідрохлорид (2 : 1) 1-метил-2-оксо-4-(2-(4-(«тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)- хінолону
Суміш 0,19г (0,65ммоль) 4-(2-брометил)-6-ціан-1-метил-2(1Н)-хінолону, 0,15г (0,65ммоль) 4-(1-піперазиніл)тієн(3,2- с|Іпіридину та 0,09г (0,11ммоль) гідрокарбонату натрію у 10мл ацетонітрилу нагрівали 36 годин при 55"С. Реакційну суміш випарювали досуха, залишок вносили до 100мл хлороформу і промивали органічну фазу водою, сушили сульфатом натрію, концентрували і сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю метанол/дихлорметан (10 : 90), що містила сліди водного аміаку.
Отримали 0,211г основи у вигляді безбарвного масла.
Вихід 4895.
Дигідрохлорид виготовили у суміші 2М соляна кислота/етер/метанол.
Отримали 0,182г дигідрохлориду.
Т. плавл. 2007С (з розкладанням).
Приклад 8 (Сполука 17)
Гідрохлорид (2 : 1) б-гідрокси-1-метил-4-(2-(4-(тієнІ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону 0,47г (1,0в8ммоль) 6б-метокси-1-метил-4-(2-|4-(тієнІ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону (отриманого з метил(б-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-хінолінацетату), як у прикладі 1) додали до 25мл 4895 гідрогенбромідної кислоти і нагрівали суміш зі зворотним холодильником З години. Після охолодження сірий осад відфільтровували, промивали холодною водою і сушили під вакуумом при 40"С. У вигляді диброміду одержали 0,444г продукту.
Вихід 7195. 0,14г (0,24ммоль) цього продукту внесли до 20мл 3,7Н розчину гідрогенхлориду у безводному метанолі і суміш перемішували при кімнатній температурі З години. Осад відокремили, промили діетилетером та сушили у сушильній шафі.
Отримали 0,112г очікуваного продукту. Вихід 9595.
Т. плавл. 2277С (з розкладанням).
Приклад 9 (Сполука 18)
Гідрохлорид (2 : 1) б-нітро-4-І(2-І4-(тієн(З,2-с|піридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону 9.1. 4-(2-хлоретил)-6-нітро-2(1Н)-хінолон 20,0г (96 4ммоль) 4-(2-хлоретил)-2(1Н)-хінолону невеликими порціями додавали до охолодженої до 5"С суміші 120мл 6595 нітратної та ЗОмл концентрованої сульфатної кислоти, і суміш нагрівали при 457С 2 години. Реакційну суміш виливали у б0Омл льодяної води, блідожовтий осад відокремлювали, промивали водою і сушили у вакуумі.
Отримали 22,5г очікуваного продукту.
Вихід 92965.
Т. плавл. 239 - 23776. 9.2. Гідрохлорид (2 : 1) б-нітро-4-(2-(4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону
Суміш 1г (3,96ммоль) 4-(2-хлоретил)-6-нітро-2(1Н)-хінолону, 0,87г (4ммоль) 4-(1-піперазиніл)тієн(ІЗ,2-с|Іпіридину та 0,5г (5,95ммоль) гідрокарбонату натрію у 1їО0мл диметилформаміду нагрівали 20 годин при 50"С. Залишок далі відфільтровували і промивали водою, 200мл води додавали до фільтрату і утворений осад відокремлювали і сушили у вакуумі. 22,5г очікуваного продукту отримали у вигляді основи.
Вихід 7495.
Гідрохлорид виготовили у суміші етер/метанол/соляна кислота.
Т. плавл. 2427С (з розкладанням).
Приклад 10 ( Сполука 16)
Гідрохлорид (З : 1) б-аміно-4-І(2-І4-(тієнІЗ3,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|єтил|-2(1Н)-хінолону 10.1. Гідрохлорид (1 : 1) б-аміно-4-(2-хлоретил)-2(1 Н)-хінолону 0,70г паладію на активованому вугіллі (595 Ра) додали при кімнатній температурі до суспензії 3,5г (13,8ммоль) 4-(2- хлоретил)-6б-нітро-2(1Н)-хінолону у З00мл метанолу, суміш перемішували при тиску водню 0,06МПа З години.
Відфільтровували каталізатор і фільтрат конденсували. 2,97г продукту отримали у вигляді основи.
Гідрохлорид виготовили у суміші етер/метанол/соляна кислота.
Т. плавл. » 24276. 10.2. Гідрохлорид (3 : 1) б-аміно-4-(2-І4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|єтил|-2(1Н)-хінолону
Суміш 0,35г (1,35ммоль) гідрохлориду б-аміно-4-(2-хлоретил)-2(1Н)-хінолону, 0,33г (1,5ммоль) -4-(11- піперазиніл)тієн(З,2-с|Іпіридину та 0,17г (5,р95ммоль) гідро карбонату натрію у їОмл диметилформаміду нагрівали 24 години при 60"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли 5Омл води і сирий продукт екстрагували хлороформом. Органічну фазу сушили сульфатом натрію і концентрували. Сирий продукт очищали флеш- хроматографіею на діоксиді силіцію, елюючи спочатку сумішшю метанол/етилацетат (6,5 : 93,5), що містила сліди тріетиламіну, а потім сумішшю метанол/дихлорметан (6,5 : 93,5), що містила сліди водного аміаку. 0,14г продукту отримали у вигляді основи.
Вихід 2695.
Тригідрохлорид далі виготовили у стандартних умовах.
Т. плавл. 2337С (з розкладанням).
Приклад 11 (Сполука 33)
Гідрохлорид (2 : 1) б-ацетиламіно-4-(2-|4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1Н)-хінолону 11.1. Гідрохлорид (1 : 1) б-ацетиламіно-4-(2-хлоретил)-2(1 Н)-хінолону 0,75мл (5,39ммоль) тріетиламіну, а потім 0О,Збмл (4, 9ммоль) ацетилхлориду при кімнатній температурі додали до суспензії 1,0г (4,49ммоль) б-аміно-4-(2- хлоретил)-2(1Н)-хінолону у ХОмл хлороформу. Суміш перемішували 16 годин, а потім розбавили 200мл хлороформу.
Суспензію промивали 1Н соляною кислотою і відокремлювали осад.
Отримали 0,72г очікуваного продукту. Вихід 60905. 11.2. Гідрохлорид (2: 1) б-ацетиламіно-4-(2-(4-(тієнІЗ,2-с|Іпіридин-4-іл)-1-піперазиніл|етил|-2(1 Н)-хінолону
Суміш 0,35г (1,32ммоль) гідрохлориду б-ацетиламіно-4-(2-хлоретил)-2(1Н)-хінолону, 0,38г (1,75ммоль) 4-(1- піперазиніл)тієн(З3,2-с|Іпіридину та 0,17г (2ммоль) гідрокарбонату натрію у 10мл диметилформаміду нагрівали 24 години при 60"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли 100мл води і залишали на ніч при 5"С. Утворений продукт відокремлювали і сушили у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи спочатку сумішшю метанол/етилацетат (5 : 95), а потім сумішшю метанол/дихлорметан (10 : 90), що містила сліди водного аміаку. 0,20г продукту отримали у вигляді основи.
Вихід 34905.
Дигідрохлорид далі виготовили у стандартних умовах.
Т. плавл. 22572 (з розкладанням).
Пояснення до таблиці: - у колонці "Сіль" НСІ означає гідрохлорид, співвідношення (х : у) відповідає співвідношенню (кислота : основа), відсутність позначки означає речовину у вигляді основи. у колонці "Т. плавл." а означає плавління з розкладанням.
Таблиця
А сни
Ї | | щу "З й и 2. В, .
Темп. (ес) ит и 1 К/ - нсі 215 (4) (2:11) али -н -сн,соМмн, КІ - неї 274 (а) (2:11) хи
Темп.
А Сіль -«плавл («с) т- І) -- ЛА
М М нсі з 6-с1 -Сну 2 ж / щ- 277 (4). (2:1) «ФфИ о 1 в-сі -снз вне 244 (а)
М (1:1) - Е т- М шко н-й.Х нсі
З 6-Е -снз Кк щ- 280 (а) (2:1) се и5 т- М --м м-й0 нсі 1-с1 2 х ш/ щ- 240 (а) (2:1) хо ,5
Темп. в плавл. «(«с) (2) 4 7-с1 нс1 263 (а) а (а:1) т є ух М
М, м-.5 нсі 7-Е 2 КІ ще 252 (а, (2:1) з и8
Ї а М и, н-.7 нсі 7-Е -сн.сно»он 2 км д- (2:11) 196 (а) хи І т-- М --М м-йЙДЦх неї 7-Е -н -сносоон 2 чаш щш- г 218 (а) хо и8 І
Темп.
А плавл. (ес) т-6 М -к м-йМ 113 |. т-Е -снН.соос(СНз) з кА - сії хо иЗ тн- м шко м-ї.Х нсі 7-Є -н -сн.соМмнН» КЛ д- (21 280 (а), хо и8 І о 13 7-Е -н -сн.соМн. І сут пт 245 (а) -М Е
М
-к ви неї 14 Т-Е -н -сно.сСоМнену 2 кі - 2: 260 (а),
І
А Темп. плавл. сс) - М
І --М -.7 нсі 15 71-Е -снаснЗососНз Кк / - (2:1) 225 (а) . хо и5 шк - М -и в- й неї 16 6-Мна ваш д- 233 «ау (3:1) « т М т н-4.х нсі 17 -сн3 КІ щш- 227 (а (2:11 ф т М - н--7 нсі 18 6-мо; КО / п 242 (а) (2:1) а 5
Темп.
В, плавл. (сс) о нсі їз (1:11 п Е І І вн М -х м-й хх нсі в-см -сну К/ щ-- 200 (са) (2:11) фе но М -кк- нсі 21 6-снУ ку п- 235 (а) (2:1) о 5 (о) нсі 22 6-сну 2 275 (4)
М (1:1) - Е
Темп. ву А плавл. (с т М - -7 нсі 23 6-снз -сну . 2 Кк / щ-- (211) 243 (9). «и:
Я М шк к-3.Х нсі 24 | 6-сн(СН3з)2 к-/ пе 192 (а) (2:1) зи о 25| 6-сн(СНЗз)» неї 169 (а)
М (1:1) т Е 8-х М --м м-й.х неї 26 6-сНнз -снісоон к-/ с (2:1). | 204 (0) ! ФК ще
Жемп. ві А плавл. сс) / ж М -У- -їх нсі 27 в-оснь -н 2 КІ пе (2:13 254 (а) ф І о нсі 28 в-оснуі -н -н 237 (а) - Е у пил М - м-.х нсі 29 6-оснУ Кк І/ ше (2:1) се З у ан М - м-фйАхХ зо 7-оснз Кк / ще 204 (а) ф
Темп.
А плавл.
СІ тт М
І -к м-й.Х зі 7-осну -сн.сомн, Кк / -/ 228 (а)
Кф тт М --м м-й нсі 32 6-ОСЕз -СН3 М у, ді 156 (8) (2:1) ф у ва М -у м-й 0 нсі й 33 | 6-мнсосну -н К/ пш- (г 225 (а) хо;8 ,-- М
УМ, н-і 7 нсі за | 6-МН5О»СсНз ха / це 2250 (2:1) «ф:
Темп.
В, плавл. (с) тт М -К м-й.Х нсі . 351 6-М(СН3) з КЛ / ї- 210 (а) (3:1) І
Фи
Сполуки згідно з винаходом піддавали фармацевтичному дослідженню, що показало їх властивості антагоністів серотоніну та їх цінність як терапевтичне активних.
Так, сполуки згідно з винаходом тестували на здатність інгібувати вазопресорну дію серотоніну. Використовували самців пацюків (Зргадие-ОСОамеу, Спапез ВНімег Егапсє) масою 250 - 300г, їх анестезували пентабарбіталом натрію (бомг/кг, внутрішньочеревним шляхом) та підтримували штучним диханням (респіратор Нагмага"м - рівень респірації
7Омл/хв., об'єм повітря - 1мл на 100г маси тіла). Тварин забивали металевим прутом, уведеним в орбіту правого ока вздовж спинного хребта. Правий та лівий блукаючі нерви секціонували (біваготомія), а праву сонну артерію перев'язували, ліву сонну артерію катетерізували з метою вимірювання артеріального кров'яного тиску, використовуючи камеру для вимірювання тиску (типу біаїптат"мМ Р2ЗОБ). Стегнову вену катетерізували з метою введення різних сполук.
Підвищення кров'яного тиску, індуковане внутрішньовенним введенням серотоніну у дозі ЗОмг/кг, вимірювали. Сполуки згідно з винаходом або розбавитель для ліків вводили за 5 хвилин (для вивчення при внутрішньовенному введенні) або за 75 хвилин (для вивчення при оральному введенні) до введення серотоніну. Сполуки згідно з винаходом застосовували у дозах в межах 0,001 - 1Омг/кг. Процент інгібування відносно серотоніну використовували для оцінки потенційної активності сполук згідно з винаходом як антагоністів серотоніну.
Сполуки згідно з винаходом також тестували в рамках моделі звужування судин суматриптаном на ізольованих підшкірних венах собак (антагоністична активність на рецепторах типу 5-НТІ, згідно з Нитрпнегєу еї аї., Вг.).Рпаптасої. 1988 94 1123).
Підшкірні вени гончаків або собак Апдіо-Ройєміп видаляли під анестезією внутрішньовенною ін'єкцією пентабарбіталу. Судину розрізали на спіралі шириною 0,4см, а потім ділили на сегменти довжиною 0,5см. Кожний фрагмент, уставлений між двома затискачами, розміщали у ізольованій камері для органу, яка вміщувала 20мл фізіологічного розчину Кребса такого складу (у мМ): Масі 118; ВАСІ 4,7; Модсі» 1,2; Сасі» 2,6; Мансо» 25; глюкоза 11,1; аскорбінова кислота 0,11. Орган, витриманий при 37"С у струмі карбогену (959002/5950202) при рН 7,4, було поєднано з ізометричним вимірювальним приладом типу 351 Нидо басп5 з базовим навантаженням 2г і зв'язано з поліграфом
Сюшіа 24005, здатним визначати зміну напруження. Отримані дані обробляли за допомогою мікрокомп'ютера. Через 90 хвилин спокою, що різноманітили частими промиваннями, під час яких змінювали базове навантаження, орган стимулювали З НМ норадреналіном з метою контролю його життєздатності. Потім будували графік залежності скорочення під дією суматриптану від його концентрації у межах 1О0нМ - ТОМ. При досягненні максимального скорочення (плато при дії двох послідовних концентрацій суматриптану), препарат рясно промивали, чергуючи періоди відпочинку для того, щоб дати органу змогу повернутися до початкового напруження. Сполуку при досліді далі додавали у камеру для органу за 15 хвилин до початку побудови другого графіку залежності скорочення під дією суматриптану.
Скорочення, отримане у присутності сполуки виражали як процент від максимального скорочення, яке було визначено за першим графіком. Графіки аналізували нелінійною регресією, щоб визначити Емак. (максимальна відповідь) та ЕКвзо (концентрація, що визиває 5095 максимальної відповіді). Антагоністичну здатність сполуки оцінювали розрахунком константи дисоціації Кв згідно з рівнянням Кв - |молярна концентрація сполуки) / (СВ-1), де СА - відношення величини
ЕКбхо суматриптану у присутності та відсутності сполуки. Результат виражали як рА» - -ІсдКв. Величина рАг; сполук згідно з винаходом більша за 6.
Сполуки згідно з винаходом також тестували на інгібування зв'язку ІзН|Іспіроперидолу з серотонінергічними рецепторами кори головного мозку пацюків типу 5-НТ2. Для цього тесту видаляли мозок пацюків і його кору відокремлювали та гомогенізували при 0"С у 20 об'ємах суміші, що містить на л Хоммоль буферу Трис-НСІ з рН 7,4, 120ммоль масі та 5ммоль КСІ. Гомогенну суміш центрифугували при 400009 10 хвилин, а потім пелету двічі видаляли, промивали суспендуванням у такому ж буфері, знов гомогенізували і центрифугували. Наприкінці, фінальну пелету розбавляли тим же буфером у пропорції 500Омг вологої тканини на 1Омл буферу. Тканину далі піддавали попередньому інкубуванню протягом 10 хвилин при 37"С у присутності 1О0рмоль/л паргіліну, а після цього інкубували протягом 10 хвилин при 37"С у присутності (зНІспіроперидолу (активність 19Кі/нмоль) з концентрацією 0,3нМ та досліджуваної сполуки з концентрацією у межах 0,0001 - 100НМ.
Відбирали 1-мл аліквоти, відфільтровували їх під вакуумом, промивали двічі бмл холодного буферу, сушили і вимірювали радіоактивність.
Для визначення активності сполук будували графік залежності процента інгібування специфічного зв'язування
ІзНІспіроперидолу від концентрації витісняючої речовини. ІКво - концентрацію, при якій інгібується 5095 специфічного зв'язування, визначали графічно.
Специфічне зв'язування визначали як зв'язування витіснення 100НМ 5-НТ.
ІКво сполук згідно з винаходом менше за 1нМ.
Результати цих випробувань показують, що сполуки згідно з винаходом виявляють антагоністичні властивості по відношенню до серотоніна.
На основі цього їх можна використовувати при лікуванні та попередженні таких різних форм патологій з участю серотоніну, як артеріальні, венозні, легеневі, воротньовенозні, ниркові, очні або церебральні ішемії або ішемія нижніх кінцівок, серцева недостатність, інфаркт міокарду, стенокардія, коронарний чи периферійний вазоспазм, тромбоз (сполуки самі по собі або як синергісти при тромболізі) артеріїт, синдром Шарко, рестеноз після ангіопластики та різноманітні патологічні стани, споріднені з атеросклерозом, розлади мікрокровообігу та легенева дисфункція, їх також можна використовувати поодинці або у сполученні з іншими речовинами при операціях імплантації судин.
Сполуки згідно з винаходом можна використовувати у сполученні з такими іншими речовинами, що мають серцевосудинну та серцеволегеневу активність, як ан-титромботичні, тромболітичні, ВД-блокуючі, антагоністи кальцію, антагоністи тромбоксану та інгібітори тромбоксан-синтетази.
Для цієї мети ці сполуки можуть бути у всіх формах, придатних для орального чи парентерального застосування: таблетках, драже, капсули, включаючи тверді желатинові, та очні рецептури для місцевого застосування, у сполученні з придатними розріджувачами. Дози, присутні у цих формах, такі, щоб забезпечити прийом від 0,1мг до 1г один чи кілька разів на добу.
Їх також можна застосовувати в усіх формах, придатних для трансдермального застосування.
Claims (9)
- Похідні 2(1Н)-хінолінону загальної формули (1) А сни вк 2'т хе Оа) у (9) В, В. в якій А - 4-(тієнІЗ,2-с|піридин-4-іл)-1-піперазиніл або 4-(4-флуорбензоїл)-1-піперидил, Ні та В» кожний, незалежно один від одного - атом гідрогену, галогену, аміно-, гідпрокси-, нітро- чи ціаногрупа, або (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкоксил, трифлуорметил, трифлуорметоксил або групи -«СООН, -СООН., -СОМН»:, -СОМНАХ, -СОМНАаНА», -5В4, 5О2Наи, - МНСОВ», -МН5ЗО»Ва або -М(Ва)2, де Ви та Н5 кожний -(С1-Са)алкіл, Аз - атом гідрогену або (Сі-Са)алкіл, або групи - (СНгрОонН, -(СНг)рМНо, (СНг)аСООНн, (СноСООвВ., (СНозСОМН»:, -(СНгсОМнНОНн, -(СНе)рЗН, -(СНг)5ОзН, (СНг)о5О2 МН», -(СНг)а5О2МНВ», -(СНаг)аЗО2МАаВв, -"«СНг)рМНЗО» Ва, -"СНа)сМНСО Ва, (СНг)рОсСО В», де Ва та Н5 кожний -(Сі-Сдалкіл, п-12,3чи4, р-2,3чи4, ат-2,3чий, а також їх солі приєднання фармацевтично придатних кислот чи основ.
- 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що т - 2.
- 3. Сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що Ні у положенні 6 або 7 хіноліну є атомом гідрогену, флуору чи хлору, або аміно-, гідрокси-, нітро- чи ціаногрупою, (С1-Св)алкілом, метоксилом, трифлуорметоксилом, ацетиламіно-, метилсульфоніламіно- або диметиламіногрупою, а Р» - атом гідрогену.
- 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, які відрізняються тим, що з - атом гідрогену або (С1і-С4)алкіл, або групи - (СНг)рОН, (СнгзСООНн, (Снг)зпСОО Ва, -СНг)СОМН», -"СНг)оСОМНв, (СНг)гОсСО Ва, де Ка та Н» кожний -(С1-Са)алкіл, п-12,3чи4,р-2,3чи 4.
- 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, З чи 4, які відрізняються тим, що п -1,а р - 2.
- 6. Спосіб одержання сполук за п. 1, який полягає у тому, що 4-(1-піперазиніл)тієні3,2-с|Іпіридин реагує зі сполукою формули (МІ): х / в (сн, а М о я. В, в якій Ні, Р», Азта т позначено у п. 1, а Х - група, що відщеплюється.
- 7. Спосіб одержання сполук формули (ІБ): А / В, сн,), трон) К (9) В, В, в якій А, Ні, Н2, Взта т позначено у п. 1, а ВНз - не атом гідрогену, який полягає у тому, що сполука формули (Іа): А/В. й " ч- о (Іа) К в) В, я реагує з електрофільним агентом.
- 8. Медичний препарат, у склад якого входить сполука за будь-яким одним з пп. 1, 2, 3, 4 чи 5.
- 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1, 2, 3, 4 чи 5 у комбінації з будь-яким фармацевтично придатним наповнювачем.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510815A FR2738822B1 (fr) | 1995-09-15 | 1995-09-15 | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9511083A FR2739100B1 (fr) | 1995-09-21 | 1995-09-21 | Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1996/001401 WO1997010238A1 (fr) | 1995-09-15 | 1996-09-12 | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44332C2 true UA44332C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=26232206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98031235A UA44332C2 (uk) | 1995-09-15 | 1996-09-12 | Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958924A (uk) |
| EP (1) | EP0850235B1 (uk) |
| JP (1) | JP3335362B2 (uk) |
| KR (1) | KR100422850B1 (uk) |
| CN (1) | CN1094490C (uk) |
| AR (1) | AR003996A1 (uk) |
| AT (1) | ATE187172T1 (uk) |
| AU (1) | AU715879B2 (uk) |
| BG (1) | BG63779B1 (uk) |
| BR (1) | BR9610579A (uk) |
| CA (1) | CA2228038C (uk) |
| CO (1) | CO4750663A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ288149B6 (uk) |
| DE (1) | DE69605430T2 (uk) |
| DK (1) | DK0850235T3 (uk) |
| EE (1) | EE04116B1 (uk) |
| ES (1) | ES2142089T3 (uk) |
| GR (1) | GR3032618T3 (uk) |
| HK (1) | HK1014868A1 (uk) |
| HU (1) | HU222745B1 (uk) |
| IL (1) | IL123600A (uk) |
| NO (1) | NO323841B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ318436A (uk) |
| PL (1) | PL184808B1 (uk) |
| RU (1) | RU2167874C2 (uk) |
| SI (1) | SI0850235T1 (uk) |
| SK (1) | SK282222B6 (uk) |
| TR (1) | TR199800464T1 (uk) |
| UA (1) | UA44332C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997010238A1 (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013740B1 (ru) * | 2004-09-17 | 2010-06-30 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Новые пиридиноновые производные и их применение в качестве позитивных аллостерических модуляторов mglur2-рецепторов |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3335362B2 (ja) * | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
| FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2761067B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ATE327230T1 (de) | 2000-01-20 | 2006-06-15 | Eisai Co Ltd | Piperidinverbindungen und diese enthaltenden medikamente |
| FR2812548B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-09-20 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'insuffisance renale |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| FR2909670B1 (fr) * | 2006-12-12 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
| US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
| WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| NZ592008A (en) * | 2008-10-02 | 2011-12-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative |
| AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5634506B2 (ja) | 2009-05-12 | 2014-12-03 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用 |
| CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| LT3096790T (lt) | 2014-01-21 | 2019-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| MA44007A (fr) | 2016-02-05 | 2018-12-19 | Denali Therapeutics Inc | Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1 |
| LT3552017T (lt) | 2016-12-09 | 2022-05-10 | Denali Therapeutics Inc. | Junginiai, naudotini kaip ripk1 inhibitoriai |
| CN108707109A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-10-26 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯的制备方法 |
| WO2023137035A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP3335362B2 (ja) * | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
-
1996
- 1996-09-12 JP JP51170797A patent/JP3335362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 SI SI9630151T patent/SI0850235T1/xx unknown
- 1996-09-12 NZ NZ318436A patent/NZ318436A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701920A patent/KR100422850B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 DK DK96931112T patent/DK0850235T3/da active
- 1996-09-12 CA CA002228038A patent/CA2228038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 AU AU69919/96A patent/AU715879B2/en not_active Ceased
- 1996-09-12 IL IL12360096A patent/IL123600A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 PL PL96325467A patent/PL184808B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 DE DE69605430T patent/DE69605430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CO CO96048698A patent/CO4750663A1/es unknown
- 1996-09-12 HU HU9802940A patent/HU222745B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 BR BR9610579A patent/BR9610579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 SK SK346-98A patent/SK282222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 EE EE9800089A patent/EE04116B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 TR TR1998/00464T patent/TR199800464T1/xx unknown
- 1996-09-12 WO PCT/FR1996/001401 patent/WO1997010238A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-12 AR ARP960104322A patent/AR003996A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-12 US US09/011,482 patent/US5958924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CZ CZ1998786A patent/CZ288149B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 UA UA98031235A patent/UA44332C2/uk unknown
- 1996-09-12 RU RU98106501/04A patent/RU2167874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CN96198333A patent/CN1094490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 AT AT96931112T patent/ATE187172T1/de active
- 1996-09-12 EP EP96931112A patent/EP0850235B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 ES ES96931112T patent/ES2142089T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 BG BG102316A patent/BG63779B1/bg unknown
- 1998-03-13 NO NO19981141A patent/NO323841B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 HK HK98119241A patent/HK1014868A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400317T patent/GR3032618T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013740B1 (ru) * | 2004-09-17 | 2010-06-30 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Новые пиридиноновые производные и их применение в качестве позитивных аллостерических модуляторов mglur2-рецепторов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44332C2 (uk) | Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі | |
| AU2014267974B2 (en) | Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof | |
| JP2008526887A (ja) | カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体 | |
| PL214701B1 (pl) | Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej | |
| JPH04235974A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| KR20080102181A (ko) | 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물 | |
| WO1999020620A1 (fr) | Derive d'isoquinoleine et medicament | |
| JP7025555B2 (ja) | 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害 | |
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| JPH01316363A (ja) | ピペラジン誘導体およびその塩 | |
| SK1272000A3 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| JP6782763B2 (ja) | 新規のピリジニウム化合物 | |
| EP1442026B9 (en) | Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors | |
| WO2016011940A1 (zh) | 氮茚-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| FR2684672A1 (fr) | Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation. | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| JP3901729B2 (ja) | エンドセリンアンタゴニストとしての置換されたフェニル化合物 | |
| US6124343A (en) | Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring | |
| JPS6231719B2 (uk) | ||
| JPH0625250A (ja) | チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
| JPH01121269A (ja) | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 | |
| JPH0753730B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| JPH05331164A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体 |