HU222745B1 - Kinolin-2(1H)-on-származékok mint szerotonin antagonisták, elżállításuk és alkalmazásuk - Google Patents
Kinolin-2(1H)-on-származékok mint szerotonin antagonisták, elżállításuk és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU222745B1 HU222745B1 HU9802940A HUP9802940A HU222745B1 HU 222745 B1 HU222745 B1 HU 222745B1 HU 9802940 A HU9802940 A HU 9802940A HU P9802940 A HUP9802940 A HU P9802940A HU 222745 B1 HU222745 B1 HU 222745B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thieno
- ethyl
- methyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- -1 4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVGRTFBJOXMFAX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylthieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 RVGRTFBJOXMFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- LZUUMKSNLYHYNN-UHFFFAOYSA-N 2-[7-fluoro-2-oxo-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C=1C(=O)N(CC(=O)NC)C2=CC(F)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 LZUUMKSNLYHYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDLYOFUDIKMYBL-UHFFFAOYSA-N 2-[7-fluoro-2-oxo-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-1-yl]acetamide Chemical compound C=1C(=O)N(CC(=O)N)C2=CC(F)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 JDLYOFUDIKMYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHOAILOYEDMLGG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OHOAILOYEDMLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDOVZHTWHOLLW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 XBDOVZHTWHOLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXPOQTMXPOWTJH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 TXPOQTMXPOWTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJKREPLDPCKKP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(F)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 RKJKREPLDPCKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPKORTUBOTVXPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 QPKORTUBOTVXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXTAICCBLKFYHQ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC(F)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 CXTAICCBLKFYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGFPQMGFJQAUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 VGFPQMGFJQAUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBNXJBFROPBBCC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(OC)=CC=C21 ZBNXJBFROPBBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOSXHELVDCMRDP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 UOSXHELVDCMRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IWUSEHGANVYEQR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dioxo-3h-pyran-4-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(=O)OC(=O)C1 IWUSEHGANVYEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEAVKSZBXLGRFE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxo-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinoline-6-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(C#N)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 IEAVKSZBXLGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOEGEAHPQGODAE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCBr)=CC(=O)N(C)C2=C1 YOEGEAHPQGODAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRGGVDJQPNKQCS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-fluoro-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCl)=CC(=O)N(C)C2=C1 FRGGVDJQPNKQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEKDEBSESGRDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 FCEKDEBSESGRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AROBVBZTYCFNQH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCO)C2=CC(OC)=CC=C21 AROBVBZTYCFNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBJMDWKLBQPCAY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(N)=CC=C21 XBJMDWKLBQPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSLCKYGESXPNNB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 KSLCKYGESXPNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAQMEOCWEXXMMC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 QAQMEOCWEXXMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOJRFZFJVKOWHG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methylquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HOJRFZFJVKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBEJEMJDQBIZFG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(F)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 UBEJEMJDQBIZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKSIPOHYERSEPZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 FKSIPOHYERSEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYZANCROVNIOPH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 KYZANCROVNIOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRNMULDQUIPRMK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 RRNMULDQUIPRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- QWYZWFBWBZDELR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxy-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)NC2=C1 QWYZWFBWBZDELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KFBKLTYCIDUGEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloroethyl)-2-oxo-1h-quinolin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 KFBKLTYCIDUGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNXPHMCSOGYBN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CBr PCNXPHMCSOGYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(C)C2=C1 QYEMNJMSULGQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVHMJOEWPQFFT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 UXVHMJOEWPQFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRXDTMAYMNTSV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(O)=O)=CC(=O)N(C)C2=C1 PPRXDTMAYMNTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVXGVBWKLNEDV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-cyano-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CC(O)=O)=CC(=O)N(C)C2=C1 NZVXGVBWKLNEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZAYVQNKUMTSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=CC(=O)N(C)C2=C1 XKZAYVQNKUMTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CBr LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SYIUWAVTBADRJG-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2,6(3H)-dione Chemical compound O=C1CC=CC(=O)O1 SYIUWAVTBADRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLMITFMNDOSJI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-5-[(4-chlorophenyl)methylamino]-5-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=CC(O)=O)CC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 SJLMITFMNDOSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYUZDKTZMGZBNA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-5-[(4-fluorophenyl)methylamino]-5-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=CC(O)=O)CC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 NYUZDKTZMGZBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHZUJMLXLZSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)=CC(=O)NC2=C1 VRHZUJMLXLZSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWGJKVXBNSPQK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-methoxy-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QPWGJKVXBNSPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1 XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1 VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- IZVRDZGBMDYYQT-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(I)C=C1 IZVRDZGBMDYYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C=C1 JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXOAWMPQOOXQX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(N)=CC=C21 FDXOAWMPQOOXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFJZZHAPNFBGW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chloroethyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCCl)=CC(=O)N(C)C2=C1 ZKFJZZHAPNFBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADPRRMRSPZBJX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(O)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 AADPRRMRSPZBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEXVWAQOYDAEX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 IDEXVWAQOYDAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQMQFVWUDJFD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.CN1C(C=CC2=CC(=CC=C12)OC)=O Chemical compound C(C)(=O)O.CN1C(C=CC2=CC(=CC=C12)OC)=O DOMQMQFVWUDJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 101100165177 Caenorhabditis elegans bath-15 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXWXVMUOASWOV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=CCN(C2=CC1)C)CCCl Chemical compound ClC=1C=C2C(=CCN(C2=CC1)C)CCCl ZLXWXVMUOASWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical class OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CBr WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ATMXJULQABHEMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-chloro-1-methyl-2h-quinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(=O)OC)=CCN(C)C2=C1 ATMXJULQABHEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBJCXKOECYBMI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-iodo-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(I)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)N(C)C2=C1 OOBJCXKOECYBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAOGMPJGDRJKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)N(C)C2=C1 IVAOGMPJGDRJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YSQFMQJNNXQDHS-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 YSQFMQJNNXQDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, (I) ahol A jelentése 4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il-csoport vagy 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-1-il-csoport, R1 és R2jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagyamino-, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1–6 szénatomos alkil-, 1–6szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, –COOH, –COOR4,–CONH2, –CONHR4, – CONR4R5, –SR4, –SO2R4, –NHCOR4, –NHSO2R4 vagy–N(R4)2 csoport, ahol R4 és R5 jelentése 1–4 szénatomos al-kilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoportvagy –(CH2)pOH, –(CH2)pNH2, –(CH2)nCOOH, –(CH2)nCOR4, –(CH2)nCONH2,–(CH2)nCONHOH, –(CH2)pSH, –(CH2)nSO3H, –(CH2)nSO2NH2, –(CH2)nSO2NHR4,–(CH2)nSO2NR4R5, –(CH2)nCONHR4, –(CH2)nCONR4R5, –(CH2)pNHSO2R4,–(CH2)pNHCOR4 vagy –(CH2)pOCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 ésR5 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, pértéke 2, 3 vagy 4, és m értéke 2, 3 vagy 4, és gyógyszerészetilegalkalmazható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik. Atalálmány a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra és avegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. ŕ
Description
A találmány kinolin-2(lH)-on-származékokra, a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők.
/
ahol
A jelentése 4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-ilcsoport vagy 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy amino-, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, -COOH, -COOR4,
-CONH2, -CONHR4, CONR4R5, -SR4, -SO2R4,
-NHCOR4, -NHSO2R4 vagy -N(R4)2 csoport, ahol
R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)pOH, -(CH2)pNH2, -(CH2)nCOOH,
-(CH2)nCOR4, -(CH2)nCONH2,
-(CH2)nCONHOH, -(CH2)pSH, -(CH2)„SO3H,
-(CH^SO^, -(CH2)„SO2NHR4,
-(CH2)nSO2NR4R5, -(CH2)„CONHR4,
-(CH2)nCONR4R5, -(CH2)pNHSO2R4,
-(CH2)pNHCOR4 vagy -(CH2)pOCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, p értéke 2, 3 vagy 4, és m értéke 2, 3 vagy 4.
A találmány a vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal és bázisokkal alkotott addíciós sóit is magában foglalja.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthat juk elő.
1. reakcióvázlat
R1,
R2 iJ
I
R3 (H)
H
OH)
-COOR5
Rt
Rt
(la) , R3 jelentése hidrogénatom (lb) , R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő
HU 222 745 Bl
A 4-(acetil-oxi)-2H,3H-pirán-2,6-diont egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), szobahőmérsékleten, poláros oldószerben, például ecetsavban. Szárítás után a ka- 5 pott (III) általános képletű vegyületet előnyösen vízmentes, szerves vagy szervetlen sav, például koncentrált kénsav, polifoszforsav vagy trifluor-metánszulfonsav jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetjük alá 10 és 150 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott, adott esetben 10 szubsztituált (IV) általános képletű 2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsavat egy R60H általános képletű alkohollal (amelyben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) bármilyen észteresítési eljárással, előnyösen tionil-klorid jelenlétében észteresítjük. Ezután a kapott (V) általá- 15 nos képletű észtert aprotikus oldószerben valamely hidriddel redukáljuk, például lítium-alumínium-hidriddel dioxánban, vagy feleslegben lévő nátrium-bór-hidriddel tetrahidrofuránban fonás közben, vagy lítium-bór-hidriddel tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten. így a 20 (VI) általános képletű alkoholt állítjuk elő (amelyben m értéke 2); az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 3 vagy 4, olyan (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol m értéke 2, a szakember számára ismert homológképző eljárásokkal. Ezután a 25 (VI) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 2, vagy 4, aktiváljuk, például tionil-kloridos reakcióval kloroformban, forrás közben, vagy dibróm-trifenil-foszforánnal szobahőmérsékleten diklór-metánban, olyan (VII) általános képletű vegyületekké aktiváljuk, ahol X 30 jelentése kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom, vagy olyan (VII) általános képletű vegyületekké aktiváljuk, ahol X jelentése kilépőcsoport, például metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy paratoluolszulfonil-oxi-csoport, például valamely szulfonsavanhid- 35 riddel vagy szulfonsav-kloriddal reagáltatva bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. Végül a (VII) általános képletű vegyületeket 4-(piperazin-l-il)-tieno[3,2-c]piridinnel vagy 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinnel reagáltatjuk, aprotikus vagy protikus oldószerben vagy oldószer nélkül, szervetlen bázis jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, és így kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületeket.
Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő), a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyület alkilezését végezhetjük (ahol R3 jelentése hidrogénatom), R3Br vagy R3I típusú elektrofil reagenssel, például tercier-butil-brómacetáttal, bróm-metánszulfonamiddal, N-metil-bróm-metánszulfonamiddal, bróm-acetamiddal, N-metil-brómacetamiddal, Ν,Ν-dimetil-bróm-acetamiddal vagy 2bróm-etil-acetáttal, bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, adott esetben fázisátvivő katalizátor, például tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. Ezután ha olyan (Ib) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R3 jelentése -(CH^COOH általános képletű csoport, akkor a megfelelő olyan (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése -(CH2)nCOOR4, dezészterezzük. Ha olyan (Ib) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R3 jelentése -(CH2)pOH általános képletű csoport, akkor az olyan megfelelő (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése -(CH2)pOCOR4 általános képletű csoport, dezacetilezzük.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R2 jelentése ciano-, -CONH2, -COOH, -COOR4, -SR4 vagy -SO2R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a (III) általános képletű vegyületek nehezen vethetők alá gyűrűzárási reakciónak a (IV) általános képletű előállítása céljából, a megfelelő (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítását a 2. és 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárással végezzük inkább.
2. reakcióvázlat
HU 222 745 Bl
A 2. reakcióvázlat szerint egy (Va) általános képletű vegyületet, amely olyan (V) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R1 jelentése jódatom, R2 és R6 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, egy cianidsóval reagáltatunk vala- 5 mely rézsó jelenlétében, poláros oldószerben, például dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, vagy trimetil-szilil-cianiddal reagáltatunk palládiumkatalizátor, előnyösen tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O) jelenlétében, trietil-aminban forralás alatt, majd a kapott (Vb) általános képletű vegyületet (VId) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, majd azt (VIe) általános képletű vegyületté alakíthatjuk (amelyben R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), vagy (Ve) általános képletű karboxamidszármazékká alakíthatunk szakember számára jól ismert eljárással.
3. reakeióvázlat
(Via) (Vlb) (VIc)
A 3. reakcióvázlat szerint egy (Via) általános képletű vegyületet, amely olyan (VI) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R1 jelentése jódatom, R2 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy 25 1-4 szénatomos alkilcsoport és m értéke 2, valamely tioláttal, például nátrium-tio-metoxiddal reagáltatunk tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(O) jelenlétében, alkoholban, például etanolban, propanolban vagy N-butanolban, és így (Vlb) általános képletű vegyülethez ju- 30 tünk (ahol R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport), amelyet oxidálással alakíthatunk (VIc) általános képletű vegyületté.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R2 jelentése nitro-, amino-, -NHCOR4, -NHSO2R4 vagy -N(R4)2 csoport, amelyben R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, a (VII) általános képletű vegyületek előállítását a 4. reakcióvázlat szerint végezzük.
4. reakcióvázlat
HU 222 745 Bl
Egy (Vlla) általános képletű vegyületet, amely olyan (VII) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R> jelentése hidrogénatom, X jelentése halogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrálunk, majd a kapott (Vllb) általános képletű vegyületet hidrogénnel végzett redukcióval (VIIc) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet vagy (Vlld) általános képletű vegyületté alakítunk valamely R4COC1 általános képletű karbonsav-kloriddal, vagy (Vlle) általános képletű vegyületté alakítunk R4SO2C1 általános képletű szulfonsav-kloriddal, vagy (Vllf) általános képletű vegyületté alakítunk N-dialkilezéssel. Ezután a kapott vegyületeket 4-(piperazin-l-il)-tieno[3,2-c]piridinnel vagy 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinnel reagáltatjuk az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, egy megfelelő olyan (I) általános képletű alkoxilezett vegyületet (ahol R1 és/vagy R2 jelentése alkoxicsoport) dezalkilezünk szakember számára jól ismert eljárással, például 48%-os hidrogén-bromid-sawal való reagáltatással.
A kiindulási vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek, vagy a szakirodalomból ismert eljárásokkal vagy szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatok.
így például a 4-(acetil-oxi)-2H,3H-pirán-2,6-diont 3-oxo-glutársavból állítjuk elő az E. G. Frandsen és N. Jacobsen, J. Chem. Soc. Perkin I, 933-6 (1978) irodalmi helyen ismertetett eljárással.
A gyűrűzárási eljárást az EP 0,364,327 és az EP 0,577,325 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás adaptálásával végezzük.
A nitrilcsoport bevitelét az (V) általános képletű vegyületekre az N. Chantani és T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51, 4714-4716 (1986) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint végezzük.
A jódozott arilcsoportok aromás nukleofd szubsztitúciós reakcióit például fiolátokkal a Migital és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 1385 (1980) irodalmi helyen ismertetett eljárás alapján végezzük.
A 4-(piperazin-l-il)-tieno[3,2-c]piridint a J. S. New és munkatársai, J. Med. Chem. 32, 6, 1147-56 (1989) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni. Az elemanalízis eredményei, valamint az IR-, NMR- és tömegspektroszkópiás eljárással kapott adatok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét. A példák címében megadott vegyületszámok a későbbi táblázatban megadott számoknak felelnek meg, amely táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai adatait illusztráljuk. Az (x:y) arányok a sav:bázis mólaránynak felelnek meg.
1. példa (27. számú vegyület)
6-Metoxi-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazinl-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1)
1.1. 3-(Acetil-oxi)-5-[(4-metoxi-fenil)-metil-amino]-5oxo-pent-2-énsav
20,0 g (146 mmol) N-metil-4-metoxi-anilin 100 ml ecetsavval készített oldatához erős keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 27 g (158 mmol) 4-(acetil-oxi)-2H,3H-pirán-2,6-diont. Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd 700 ml jeges vizet adunk hozzá és 30 percig még keveijük. Bézs színű szilárd anyagot kapunk, amelyet leszívatunk, vízzel mosunk, dietil-éterrel eldörzsöljük, és foszfor-pentoxid felett 40 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk. 28,1 g terméket kapunk szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 85-88 °C. Kitermelés: 76%.
1.2. 6-Metoxi-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav ml 96-97%-os kénsavhoz szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 41 g (133 mmol) 3-(acetiloxi)-5-[(4-metoxi-fenil)-metil-amino]-5-oxo-pent-2énsavat, majd az elegyet 80 °C-on keverés közben
1,5 órán keresztül melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 g jég és 100 ml víz elegyére öntjük, 15 percig keveijük, majd a szilárd anyagot leszűijük, bő vízzel mossuk, majd 48 órán keresztül 50 °C-on szárítjuk.
14,9 g terméket kapunk, amely 6-metoxi-l-metil-2-oxol,2-dihidrokinolin-4-ecetsav és 6-metoxi-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav keveréke. Kitermelés: 45%.
1.3. Metil-6-metoxi-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-acetát ml (219 mmol) tionil-kloridot cseppenként hozzáadunk 16,8 g (68 mmol) 6-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav és 6-metoxi-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav keverékének 250 ml metanollal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten, majd az elegyet még 16 órán keresztül keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml diklórmetánnal felvesszük. Ezt telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 12,6 g keveréket kapunk, amely a két észter keveréke. Kitermelés: 71%. A két észtert gyorskromatográfiás eljárással választjuk el szilikagélen, eluensként metanol/diklór-metán 3:97 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,0 g metil-6-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 129-130 °C, és 7,8 g metil-6-metoxi-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 223-224 °C.
1.4. 4-(2-Hidroxi-etil)-6-metoxi-kinolin-2(lH)-on
3,1 g (12,5 mmol) metil-6-metoxi-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-acetát 100 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,4 g (37 mmol) nátrium-bór-hidridet és a reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 1 ml metanolt, majd 30 perc alatt 0,5 g nátrium-bór-hidridet, és a reakcióelegyet további 8 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 5 ml metanolt adunk hozzá, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánnal és 100 ml 1 n sósavval felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után 1,95 g kívánt alkoholt kapunk. Kitermelés: 72%.
HU 222 745 Bl
7.5. 4-(2-Klór-etil)-6-metoxi-kinolm-2(lH)-on
3,11 g (14,2 mmol) 4-(2-hidroxi-etil)-6-metoxi-kinolin-2(lH)-on 50 ml kloroformmal és 3 csepp dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,4 ml (46,6 mmol) 5 tionil-kloridot. A szuszpenziót 14 órán keresztül forraljuk, ezalatt az oldódás teljessé válik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, cseppenként hozzáadunk 50 ml vizet és 30 percig keverjük. A szerves fázist kinyerjük, dekantáljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul- 10 fát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 3,2 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 231-232 °C. Kitermelés: 94%.
1.6. 6-Metoxi-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1) 15
1,2 g (5 mmol) 4-(2-klór-etil)-6-metoxi-kinolin2(lH)-ont hozzáadunk 1,2 g (5,5 mmol) 4-(piperazinl-il)-tieno[3,2-c]piridin és 0,44 g (5,25 mmol) nátriumhidrogén-karbonát 15 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet 10 órán keresztül 20 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük, egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűr- 25 jük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk, amely nyomnyi mennyiségű ammóniumhidroxidot is tartalmaz. 0,50 g terméket kapunk bázis 30 alakban. Kitermelés: 24%.
A hidrokloridot metanol/sósav/dietil-éter elegyből állítjuk elő. Olvadáspont: 254 °C (bomlik).
2. példa (28. számú vegyület) 35
4-[2-[4-(4-Fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]-6-metoxi-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (1:1)
8,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk
1,1 g (4,6 mmol) 4-(2-klór-etil)-6-metoxi-kinolin2(lH)-on 1,0 g (5,5 mmol) 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin 40 és 0,38 g (4,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml acetonitrillel készített elegyét. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklór-metán 5:95 térfogatarányú, nyomnyi mennyiségű 45 ammónium-hidroxidot is tartalmazó elegyét használjuk.
0,53 g kívánt vegyületet kapunk bázis alakban. Kitermelés: 30%.
A hidrokloridot metanol/sósav elegyből állítjuk elő.
Olvadáspont: 237 °C (bomlik). 50
3. példa (4. számú vegyület)
6-Klór-4-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il]-etil]l-metil-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (1:1)
3.1. 3-(Acetil-oxi)-5-[(4-klór-fenil)-metil-amino]-5- 55 oxo-pent-2-énsav
15,0 g (106 mmol) 4-klór-N-metil-anilin 40 ml tiszta ecetsavval készített oldatához keverés közben, kis részletekben hozzáadunk 19,8 g (116 mmol) 4-(acetiloxi)-2H,3H-piran-2,6-diont. A reakcióelegyet 3 órán 60 keresztül 35 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 10 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, bő vízzel mossuk, majd 48 órán keresztül 40 °C-on szárítjuk.
25,5 g kívánt vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában, amelyet további kezelés nélkül használunk fel a következő lépésben. Kitermelés: 77%.
3.2. 6-Klór-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav
25,5 g (81,8 mmol) 3-(acetil-oxi)-5-[(4-klór-fenil)metil-amino]-5-oxo-pent-2-énsavat kis részletekben hozzáadunk 40 ml koncentrált kénsavhoz, erős keverés közben, szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 85 °C-on 60 percig keveijük. Lehűlés után az oldatot 500 g jég és 500 ml víz elegyére öntjük. A kapott szürke színű szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük, és 24 órán keresztül 40 °Con szárítjuk.
9,47 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet további kezelés nélkül használunk fel a következő lépésben. Kitermelés : 46%.
3.3. Metil-6-klór-l-metil-l,2-dihidrokiholin-4-acetát
Kb. 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11 ml (147 mmol) tionil-kloridot 12,5 g (49 mmol) 6-klór-lmetil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav 150 ml metanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 400 ml diklór-metánban feloldjuk, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 11,16 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 85%. Olvadáspont: 99-101°C.
3.4. 6-KIór-4-(2-hidroxi-etil)-l-metil-kinolin-2(lH)-on
5,9 g (23,4 mmol) metil-6-klór-l-metil-l,2-dihidrokinolin-4-acetát 10 ml metanollal és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 3,0 g (79 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 9 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml diklór-metán és 100 ml 3 N sósav elegyével felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,9 g kívánt alkoholt kapunk. Kitermelés: 92%. Olvadáspont: 169-170 °C.
3.5. 6-Klór-4-(2-klór-etil)-l-metil-kinolin-2(lH)-on
5,9 g (24,8 mmol) 6-klór-4-(2-hidroxi-etil)-l-metilkinolin-2(lH)-on 120 ml kloroformmal, 2 csepp piridinnel és 2 csepp dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5,5 ml (75 mmol) tionil-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül enyhe forralásban tartjuk, majd az 1.5. példa szerint járunk el. 5,4 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 86%. Olvadáspont: 120-122 °C.
3.6. 6-Klór-4-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-lil]-etil]-l-metil-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (1:1) 11 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk
0,90 g (3,5 mmol) 6-klór-4-(2-Ídór-etil)-l-metil-kinolin6
HU 222 745 Bl
2(lH)-on, 0,71 g (4,0 mmol) 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin és 0,60 g (7,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 15 ml acetonitrillel készített elegyét. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a kapott nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklór-metán 4:96 térfogatarányú, nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot is tartalmazó elegyét használjuk. 0,86 g kívánt vegyületet kapunk bázis alakban. Kitermelés: 62%.
A hidrokloridot metanol/sósav/dietil-éter elegyből állítjuk elő. Olvadáspont: 244 °C (bomlik).
4. példa (5. számú vegyület)
6-Fluor-l-metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1)
4.1. 3-(Acetoxi)-5-[(4-fluor-fenil)-metil-amino]-5-oxopent-2-énsav
6,64 g (53,1 mmol) N-metil-4-fluor-anilin 25 ml tiszta ecetsavval készített oldatához keverés közben, kis részletekben hozzáadunk 9,93 g (58,4 mmol) 4-(acetiloxi)-2H,3H-piran-2,6-diont. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 35 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 500 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűtjük, bő vízzel mossuk és szárítószekrényben 40 °C-on 48 órán keresztül szárítjuk.
12,05 g kívánt vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában, amely 50 °C alatt olvad. Kitermelés: 76%.
4.2. 6-Fluor-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav
31,8 g (107 mmol) 3-(acetoxi)-5-[(4-fluor-fenil)-metil-amino]-5-oxo-pent-2-énsavat kis részleteken, szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzáadunk 130 ml koncentrált kénsavhoz, majd a reakcióelegyet 90 percig 90 °C-on keverjük. Kihűlés után az oldatot hozzáadjuk 500 g jég és 500 ml víz elegyéhez. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük, és 24 órán keresztül 40 °C-on szárítjuk. 11,37 g terméket kapunk. Olvadáspont: 230 °C. Kitermelés: 45%.
4.3. Metil-6-fluor-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4ecetsav ml (219 mmol) tionil-kloridot kb. 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11,37 g (49,38 mmol) 6-fluorl-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav 120 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben. Az elegyet éjszakán át (13 órán keresztül) szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 400 ml diklór-metánban, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 9,6 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 78%. Olvadáspont: 134-135 °C.
4.4. 6-Fluor-4-(2-hidroxi-etil)-l-metil-kinolin-2(lH)on
8,0 g (32 mmol) metil-6-fluor-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 3,78 g (100 mmol) nátrium-bór-hidridet, és az elegyet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, cseppenként hozzáadunk 2 ml metanolt, újabb 3 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 12 órán keresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml diklór-metánnal és 150 ml 2 N sósavval felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 4,7 g kívánt alkoholt kapunk. Kitermelés: 66%. Olvadáspont: 153-154 °C.
4.5. 4-(2-Klór-etil)-6-fluor-l-metil-kinolin-2(lH)-on
2,2 g (9,95 mmol) 6-fluor-4-(2-hidroxi-etil)-l-metilkinolin-2(lH)-on 100 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 2 csepp piridint és 2 csepp dimetil-formamidot adunk, majd cseppenként hozzáadunk 3 ml (41 mmol) tionil-kloridot. A reakcióelegyet enyhe forrásban tartjuk 4,5 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 50 ml vizet és 30 percig keverjük. A szerves fázist kinyerjük, dekantáljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,36 g kívánt klórszármazékot kapunk. Kitermelés: 98%. Olvadáspont: 141-142 °C.
4.6. 6-Fluor-l-metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1)
1,4 g (5,8 mmol) 4-(2-klór-etil)-6-fluor-l-metil-kinolin-2(lH)-ont hozzáadunk 1,3 g (5,9 mmol) 4-(piperazin-l-il)-tieno[3,2-c]piridin és 0,50 g (5,95 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml acetonitrillel készített elegyéhez, majd a reakcióelegyet 18 órán keresztül 55-60 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk, amely nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot is tartalmaz. 0,70 g kívánt vegyületet kapunk bázis formájában. Kitermelés: 27%.
A bázist 10 ml metanolban feloldjuk és feleslegben lévő 2 N dietil-éterrel készített sósavoldattal sóvá alakítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, metanolból átkristályosítjuk és vákuumban megszárítjuk. 0,38 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 280 °C (bomlik).
5. példa (10. számú vegyület)
7-Fluor-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-l,2-dihidrokinolin-l-ecetsav-hidroklorid (2:1)
2,9 ml 0,5 mólos, tetrahidrofurános terc-butil-brómacetátot cseppenként hozzáadunk 0,50 g (1,23 mmol) 7fluor-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-lil]-etil]-kinolin-2(lH)-on (amelyet a 4. példa szerinti eljárással 3-fluor-anilinból állítunk elő), 0,10 g (1,79 mmol) frissen őrölt kálium-hidroxid és 0,12 g (0,32 mmol) tetrabutil-ammónium-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal készített, 0-5 °C közötti hőmérsékletű elegyéhez. Az elegyet 30 percig 0-5 °C között tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és még 6 órán keresztül kever7
HU 222 745 Β1 jük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklórmetán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk, amely nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot is tartalmaz. 0,48 g tercier-butil-N-acetátot kapunk sűrű, színtelen olaj formájában. Kitermelés: 75%.
A kapott olajhoz hozzáadunk 50 ml 3 N etil-acetáttal készített sósavoldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a kapott fehér szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük és vákuumban megszárítjuk. 0,47 g kívánt savat kapunk dihidroklorid formában. Kitermelés: 87%. Olvadáspont: 218-220 °C (bomlik).
6. példa (12. számú vegyület)
7-Fluor-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-l,2-dihidrokinolin-l-acetamid-hidroklorid (2:1)
3,9 ml 0,5 mólos, tetrahidrofuránnal készített brómacetamidot cseppenként, keverés közben hozzáadunk 0,53 g (1,3 mmol) 7-fluor-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin4-il)-etil]-kinolin-2(lH)-on, 0,1 g (1,79 mmol) őrölt kálium-hidroxid és 0,13 g (0,4 mmol) tetrabutil-ammónium-bromid 25 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0-5 °C közötti hőmérsékleten. 30 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten 20 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket dietil-éter/diklór-metán 1:3 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metanol és etil-acetát 10:90 térfogatarányú elegyét, majd metanol/diklór-metán 10:90 térfogatarányú, ammónium-hidroxid-nyomokat is tartalmazó elegyét használjuk.
0,303 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 2 mólos dietil-éteres sósav és metanol elegyéből alakítunk dihidrokloriddá. 0,32 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 280 °C (bomlik).
7. példa (20. számú vegyület) l-Metil-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-l,2-dihidrokinolin-6-karbonitrilhidroklorid (2:1)
7.1. Metil-6-ciano-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4acetát
0,50 g (1,4 mmol) metil-6-jód-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-acetát (amelyet az 1. példában ismertetett eljárással N-metil-4-jód-anilinből állítottunk elő), 6 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához hozzáadunk 1,1 ml trimetil-szilil-cianidot (8,4 mmol), majd 0,15 g (0,13 mmol) tetrakisz-trifenil-foszfín-palládiumot. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 60 ml toluol és 60 ml víz elegyére öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, az eredeti vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,313 g kívánt nitrilt kapunk. Kitermelés: 87%. Olvadáspont: 202-203 °C.
7.2. 6-Ciano-4-(2-hidroxi-etil)-l-metil-kinolin-2(lH)-on
7.2.1. 6-Ciano-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4ecetsav
1,21 g (4,7 mmol) metil-6-ciano-l-metil-2-oxo-l,2dihidrokinolin-4-ecetsav 10 ml metanollal készített elegyéhez 0-5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 10,4 ml (5,2 mmol) 0,5 N lítium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet 250 ml jeges vízre öntjük, majd pH=2-3 eléréséig 4 N sósavval savanyítjuk. A képződött fehér színű csapadékot leszűqük, vízzel mossuk, majd vákuumban 40 °Con szárítjuk. 0,85 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 75%. Olvadáspont: 238 °C.
7.2.2. 6-Ciano-4-(2-hidroxi-etil)-l-metil-kinolin2(lH)-on
0,365 g (1,51 mmol) 6-ciano-l-metil-2-oxo-l,2-dihidrokinolin-4-ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -10 °C-on hozzáadunk 0,22 ml (1,58 mmol) trietil-amint, majd cseppenként hozzáadunk 0,16 ml (1,6 mmol) klór-hangyasav-etil-észtert. Az elegyet -10 °C-on 45 percig keveqük, majd leszűqük, és a kapott szilárd anyagot háromszor 8 ml tetrahidrofuránnal öblítjük. A szűrlethez 5-10 °C közötti hőmérsékleten 0,25 g (6,61 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd 0,94 ml metanolt adunk. Az elegyet 5-10 °C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük, hozzáadunk 13 ml 1 N vizes sósavoldatot. Diklór-metánnal, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,315 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 92%. Olvadáspont: 231-233 °C.
7.3. 4-(2-Bröm-etil)-6-ciano-l-metil-kinolin-2(lH)-on
0,48 g (1,14 mmol) dibróm-trifenil-foszforán 14 ml diklór-metánnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 0,24 g (1,05 mmol) 6ciano-4-(2-hidroxi-etil)-l-metil-kinolin-2(lH)-ont. Az elegyet 75 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml diklór-metánra öntjük és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér színű maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot minimális mennyiségű diklór-metánnal felvesszük, gyorsan leszűqük szilikagél rétegen, eluensként dietil-étert használunk, majd a szűrletet bepároljuk. 0,20 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 65%.
7.4. l-Metil-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etil]-l, 2-dihidrokinolin-6-karbonitrilhidroklorid (2:1)
HU 222 745 Bl
0,19 g (0,65 mmol) 4-(2-bróm-etil)-6-ciano-l-metil-kinolin-2(lH)-on, 0,15 g (0,65 mmol) 4-(piperazinl-il)-tieno[3,2-c]piridin és 0,09 g (0,11 mmol) nátriumhidrogén-karbonát 10 ml acetonitrillel készített elegyét 36 órán keresztül 55 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml kloroformmal felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, lepároljuk és a kapott nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metanol/diklór-metán 1:9 térfogatarányú, ammónianyomokat tartalmazó elegyét használjuk. 0,211 g bázist kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 48%.
A dihidrokloridot 2 N metanol/dietil-éter/sósav elegyben állítjuk elő. 0,182 g terméket kapunk dihidroklorid formában. Olvadáspont: 200 °C (bomlik).
8. példa (17. számú vegyület)
6-Hidroxi-l-metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1)
0,47 g (1,08 mmol) 6-metoxi-l-metil-4-[2-[4(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-kinolin2(lH)-ont (amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő metil-6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2-dihidrokinolin-4acetátból) hozzáadunk 25 ml 48 tömeg/térf.%-os hidrogén-bromidhoz, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a képződött szürke színű csapadékot leszűrjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 0,444 g terméket kapunk dihidrobromid formában. Kitermelés: 0,71%.
A kapott termékből 0,14 grammot (0,24 mmol) felveszünk vízmentes metanollal készített 3,7 N sósavval, és az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk. 0,112 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 95%. Olvadáspont: 227 °C (bomlik).
9. példa (18. számú vegyület)
6-Nitro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1)
9.1. 4-(2-Klör-etil)-6-nitro-kinolin-2(lH)-on
120 ml 65%-os salétromsav és 80 ml koncentrált kénsav 5 °C-ra lehűtött elegyéhez kis részletekben hozzáadunk 20,0 g (96,4 mmol) 4-(2-klór-etil)-kinolin-2(lH)ont, és az elegyet 2 órán keresztül 45 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 600 ml jeges vízre öntjük, a kapott halványsárga színű csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 22,5 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 92%. Olvadáspont: 239-237 °C.
9.2. 6-Nitro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1) g (3,96 mmol) 4-(2-klór-etil)-6-nitro-kinolin2(lH)-on, 0,87 g (4 mmol) 4-(piperazin-l-il)-tieno[3,2cjpiridin és 0,5 g (5,95 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 20 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, vízzel mossuk, a szűrlethez 200 ml vizet adunk, a képződött csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 1,28 g kívánt vegyületet kapunk bázis formájában. Kitermelés: 74%.
A hidrokloridot metanol/dietil-éter/sósav elegyben állítjuk elő, olvadáspont: 242 °C (bomlik).
10. példa (16. számú vegyület)
6-Amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazinl-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (3:1)
10.1. 6-Amino-4-(2-klór-etil)-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (1:1)
3,5 g (13,8 mmol) 4-(2-klór-etil)-6-nitro-kinolin2(lH)-on 300 ml metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,70 g 5 tömeg%-ban szén hordozóra felvitt palládiumot adunk, és az elegyet 8 psi (0,06 mPa) hidrogénnyomáson 3 órán keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 2,97 g terméket kapunk bázis formájában. A hidrokloridot metanol/dietil-éter/sósav elegyben állítjuk elő. Olvadáspont: >290°C.
10.2. 6-Amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (3:1) 0,35 g (1,35 mmol) 6-amino-4-(2-klór-etil)-kinolin2(lH)-on-hidroklorid, 0,33 g (1,5 mmol) 4-(piperazin-lil)-tieno[3,2-c]piridin és 0,17 g (2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 24 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és a kapott nyersterméket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként először metanol/etil-acetát 6,5:93,5 térfogatarányú, trietilamin-nyomokat is tartalmazó elegyét, majd metanol/diklór-metán 6,5:93,5 térfogatarányú, ammónium-hidroxid-nyomokat is tartalmazó elegyét használjuk. 0,14 g terméket kapunk bázis formában. Kitermelés: 26%.
A trihidrokloridot ismert módon állítjuk elő, olvadáspont: 233 °C (bomlik).
11. példa (33. számú vegyület)
6-Acetil-amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etil]-kinolin-2(l H)-on-h idroklorid (2:1)
11.1. 6-Acetil-amino-4-(2-klór-etil)-kinolin-2(lH)-onhidroklorid (1:1)
1,0 g (4,49 mmol) 6-amino-4-(2-klór-etil)-kinolin2(lH)-on 50 ml kloroformmal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,75 ml (5,39 mmol) trietil-amint, majd 0,35 ml (4,9 mmol) acetil-kloridot. Az elegyet 16 órán keresztül keverjük, majd 200 ml kloroformmal hígítjuk. A szuszpenziót 1 N vizes sósavoldattal mossuk és a képződött csapadékot leszűrjük. 0,72 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 60%.
11.2. 6-Acetil-amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]-etil]-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid (2:1)
0,35 g (1,32 mmol) 6-acetil-amino-4-(2-klór-etil)-kinolin-2(lH)-on-hidroklorid, 0,38 g (1,75 mmol) 4-(piperazin-l-il)-tieno[3,2-c]piridin és 0,17 g (2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 24 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és éjszakán át 5 °C-on pihentetjük. A kép9
HU 222 745 Bl ződött csapadékot leszűqük és vákuumban megszárítjuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként először metanol és etilacetát 5:95, majd metanol/diklór-metán 10:90 térfogatarányú, ammónium-hidroxid-nyomokat is tartalmazó 5 elegyét használjuk. 0,20 g terméket kapunk bázis alakban. Kitermelés: 34%.
A dihidrokloridot ismert módon állítjuk elő, olvadáspont: 225 °C (bomlik).
Az alábbiakban néhány találmány szerinti vegyületet és fizikai állandóit adjuk meg. A táblázatban
- a „Só” oszlopban a „HC1” hidrokloridot jelent,
- az (x:y) arány a sav:bázis mólaránynak felel meg,
- a megjegyzés hiánya azt jelenti, hogy a vegyület bázis alakú,
- az „Olvadáspont” oszlopban a (d) azt jelenti, hogy a vegyület olvadáskor bomlik.
1. táblázat
| N° | R. | r2 | r3 | m | A | Só | Olvadáspont (°C) |
| 1. | -H | -H | -H | 2 | _//Ά —_Z N \ / | HC1(2:1) | 215 (d) |
| 2. | -H | -H | -CH2CONH2 | 2 | _//A | HC1 (2:1) | 274 (d) |
| 3. | 6-C1 | -H | -ch3 | 2 | _//A —N N—V 7 | HC1 (2:1) | 277 (d) |
| 4. | 6-C1 | -H | ch3 | 2 | .cAa, | HC1 (1:1) | 244 (d) |
| 1 5 | 6-F | -H | -ch3 | 2 | /-y _g-\ | HC1 (2:1) | 280 (d) |
HU 222 745 Bl
1. táblázat (folytatás)
| N° | Ri | r2 | r3 | m | A | Só | Olvadáspont (°C) |
| 6. | 7-C1 | H | -H | 2 | v_/ \=/ | HC1(2:1) | 240 (d) |
| 7 | 7-C1 | -H | H | 2 | ,0¼. | HC1 (1:1) | 263 (d) |
| 8. | 7-F | -H | -H | 2 | Á“\ v_y \=/ | HC1(2:1) | 252 (d) |
| 9. | 7-F | -H | -CH2CH2OH | 2 | —_/ \ / \/S | HC1(2:1) | 196 (d) |
| 10. | 7-F | -H | -ch2cooh | 2 | r-\ j,_\ — Z N~\ / | HC1 (2:1) | 218 (d) |
| 11. | 7-F | -H | -CH2COOC(CH3)3 | 2 | Γ~\ —_Z N~~\ / <^S | - | olaj |
| 12. | 7-F | H | -ch2conh2 | 2 | —N N—V ') v_y \=J | HC1 (2:1) | 280 (d) |
| 13. | 7-F | -H | -ch2conh2 | 2 | HC1 (1:1) | 245 (d) |
HU 222 745 Β1
1. táblázat (folytatás)
| w | R, | r2 | R3 | m | A | Só | Olvadáspont (°C) |
| 14. | 7-F | -H | -ch2conhch3 | 2 | —N N—V ') | HC1 (2:1) | 260 (d) |
| 15. | 7-F | -H | -ch2ch2ococh3 | 2 | —l/ | HC1 (2:1) | 225 (d) |
| 16 | 6-NH2 | -H | -H | 2 | —l/ X/S | HC1 (3:1) | 233 (d) |
| 17. | 6-OH | -H | -CHj | 2 | z~\ —N\_/ | HC1(2:1) | 227 (d) |
| 18. | 6-NO2 | -H | -H | 2 | \_f \=J x/s | HC1(2:1) | 242 (d) |
| 19. | 6-NO2 | -H | -H | 2 | HC1 (1:1) | 250 (d) | |
| 20. | 6-CN | -H | -ch3 | 2 | /“λ —/ x/s | HC1 (2:1) | 200 (d) |
| 21. | 6-CHj | -H | -H | 2 | “λ —N N —(' 7 v_/ w | HC1 (2:1) | 235 (d) |
HU 222 745 Bl
1. táblázat (folytatás)
| N“ | Rí | r2 | r3 | m | A | Só | Olvadáspont (°C) |
| 22. | 6-CHj | -H | -H | 2 | HC1 (1:1) | 275 (d) | |
| 23. | 6-CHj | -H | -CH3 | 2 | /“A \/s | HC1 (2:1) | 243 (d) |
| 24. | 6-CH(CH3)2 | -H | -H | 2 | — \/S | HC1(2:1) | 192 (d) |
| 25. | 6-CH(CHj)2 | -H | -H | 2 | xAa, | HC1(1:1) | 169 (d) |
| 26. | 6-CHj | -H | CH2COOH | 2 | v_v \=J | HC1 (2:1) | 204 (d) |
| 27. | 6-OCHj | -H | H | 2 | /“λ v_/ y=/ \/s | HC1(2:1) | 254 (d) |
| 28. | 6-OCH3 | -H | H | 2 | ,ο\χ. | HC1 (1:1) | 237 (d) |
| 29. | 6-OCH3 | II | -ch3 | 2 | —_^~\ / | HC1(2:1) | 240 (d) |
HU 222 745 Β1
1. táblázat (folytatás)
| 1 N“ | R1 | r2 | R3 | m | A | Só | Olvadáspont (°C) |
| 30. | 7-OCHj | -H | -H | 2 | _//A —N N—C ') V_/ | - | 204 (d) |
| 31. | 7-OCHj | -H | -CH2CONH2 | 2 | —-N N—V ') | - | 228 (d) |
| 32. | 6-OCFj | -H | -CH3 | 2 | —N N~\ ') v_/ \zs | HC1 (2:1) | 156 (d) |
| 33. | 6-NHCOCH3 | -H | -H | 2 | r\ //Ά —N N—<' | HC1(2:1) | 225 (d) |
| 34. | 6-NHSO2CH3 | -H | -H | 2 | —_Z N \ / | HC1(2:1) | >250 |
| 1 35 | 6-N(CH3)2 | -H | -H | 2 | v_/ y=/ | HC1 (3:1) | 210 (d) |
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek kimutatták, hogy a vegyületek a szerotonin antagonistái, és ezért a gyógyászatban használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket először olyan vizsgálatban tanulmányoztuk, amely a szerotonin vérnyomás- 55 növelő hatása gátlásának kimutatására alkalmas. A vizsgálathoz hímnemű, 250-300 grammos patkányokat (Sprague-Dawley, Charles River Francé) alkalmaztunk, amelyeket nátrium-pentobarbitállal (60 mg/kg ip.) elaltattunk és mesterségesen lélegeztettük ezeket (Harvard lé50 legeztető készülék, 70 ml/perc légzési frekvencia, 1 ml/100 g testtömeg levegőtérfogat). Az állatokba fémtüskét szúrunk, amelyet a jobb szemüregen keresztül vezetünk be végig a gerincoszlopon. Kivágjuk a jobb és bal oldali kóboridegeket (bivagotómia), a jobb oldali fejverőeret lekötjük, a bal oldali fejverőeret katéterezzük annak érdekében, hogy a vérnyomást egy nyomásmérő cellával (Statham P23Db) mérjük. Egy combi vénát katéterezünk annak érdekében, hogy a különböző vegyületeket adagolni tudjuk. Megmérjük az intravénásán 30 pg/kg dózisban adagolt szerotonin által kiváltott átlagos vér14
HU 222 745 Bl nyomás-növekedéseket. A találmány szerinti vegyületeket és a vivőanyagot 5 perccel (iv. adagolással végzett vizsgálatoknál) vagy 75 perccel (orális adagolással végzett vizsgálatoknál) a szerotoninadagolás előtt adagoljuk. A találmány szerinti vegyületeket 0,001-10 mg/kg dózisban adagoljuk. A szerotoninra adott összehasonlító reakció gátlásának százalékát használjuk annak megállapítására, hogy mekkora a találmány szerinti vegyületek szerotoninantagonista hatása.
A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk egy olyan kísérletben is, amely a szumatriptán hatására bekövetkező érösszehúzódást vizsgálja. A kísérletet kutya saphenavivőerével végeztük (a kísérlet az 5-HTr szerű receptorokra gyakorolt antagonista hatás kimutatására szolgál, lásd Humphrey és munkatársai, Br. J. Pharmacol. 1988,94, 1123).
Beagles és Anglopoitevins kutya saphenavivőerét intravénásán adagolt pentobarbitálos altatásban kivesszük, az éredényt 0,4 cm széles csigavonalban felvágjuk, majd 0,5 cm hosszú szegmentekké osztjuk. Az egyes fragmenteket két sebkapocs közé szereljük, és az izolált szerveket tartalmazó tartályba helyezzük, amely 20 ml Krebs fiziológiás oldatot tartalmaz a következő összetétellel (mmol-ban): NaCl 118, KC1 4,7, MgCl2 1,2, CaCl2 2,6, NaHCO3 25, glükóz 11,1, aszkorbinsav 0,11. A szervet, amelyet 37 °C-on karbogén áramban (98% oxigén, 5% CO2) tartunk pH=7,4-nél, Hugó Sachs-féle 351-es típusú izometriás befogókészülékhez kapcsoljuk, 2 g alapfeszültséggel, és Gould 2400S típusú poligráfhoz kötjük, amely lehetővé teszi a feszültségváltozások regisztrálását. Az adatok begyűjtése mikroinformatikai rendszer révén automatizált. 90 perces pihenés után, amelyet gyakori öblítések szakítanak meg, és amely alatt az alapfeszültséget újra beállítjuk, a szervet 3 pmol noradrenalinnal stimuláljuk az életképessége igazolása céljából. Felveszünk ekkor egy koncentráció-szumatriptánra adott összehúzódó reakció görbét, 10 nmol és 10 pmol között kumulatív módon. Amikor elérjük a maximális összehúzódást (két egymást követő szumatriptánkoncentrációnál a hatás vízszintes), a készítményt bőven leöblítjük, és pihenési periódusokat iktatunk közbe, ezáltal lehetővé tesszük a szervnek a kezdeti feszültség! állapotba való visszatérést. Ezután hozzáadjuk a szervet tartalmazó fürdőhöz a vizsgálandó vegyületet 15 perccel azelőtt, hogy felvesszük a második szumatriptánra adott reakció/koncentráció görbét. A találmány szerinti vegyületek jelenlétében kapott összehúzódást reakciókat százalékosan fejezzük ki, a maximális összehúzódáshoz viszonyítva, amelyet az első szumatriptános görbénél kaptunk. A görbéket nemlineáris regresszióval analizáljuk, így meghatározzuk az Emax -ot (a maximális reakciót) és a CE50-et (azt a koncentrációt, amely a maximális reakció 50%-át előidézi). A találmány szerinti vegyületek antagonista képességét a KB disszociációs állandó kiszámításával becsüljük meg, amelyet a következő egyenlettel végzünk: KB=[vegyület koncentrációja mólban]/(CR-l), ahol a CR a szumatriptán CE50-arányát jelenti a találmány szerinti vegyület jelenlétében, illetve hiányában. Az eredményt pA2=-/ogKB formában fejezzük ki. A találmány szerinti vegyületek pA2-értékei nagyobbak, mint 6.
A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk továbbá egy olyan kísérletben, amelyben megállapítottuk patkányagykéreg 5-HT2-szerotoninerg-receptorokhoz kötődő [3H]-spiroperidolkapcsolódás-gátlásukat. A vizsgálathoz a patkányok agyát kivesszük, kivágjuk az agykérget és 0 °C-on 20 térfogatrész keverékben homogenizáljuk, amely keverék literenként 50 mmol Trisz-HClpuffert, pH=7,4, 120 mmol NaCl-ot és 5 mmol KCl-ot tartalmaz. A homogén elegyet 40000 g-vel 10 percig centrifugáljuk, majd kétszer egymás után az üledéket kinyerjük, mossuk úgy, hogy ugyanilyen pufferkeverékben szuszpendáljuk, ismét homogenizáljuk és centrifugáljuk. Végül az utolsó üledéket ugyanilyen pufferban hígítjuk úgy, hogy 10 ml pufferhoz 500 mg nedves szövetet veszünk. Ezután a szövetet előzetesen 10 percig 37 °C-on inkubáljuk 10 pmol/liter pargilin jelenlétében, majd 20 percig 37 °C-on inkubáljuk [3H]-spiroperidol jelenlétében (ennek fajlagos aktivitása 19 Ci/mmol), 0,3 nmol koncentrációval, és a vizsgálandó vegyület jelenlétében, amelynek koncentrációja 0,0001 és 100 pmol közötti.
ml-es aliquot mennyiségeket kiveszünk, ezeket vákuumban leszűrjük, a szűrőt kétszer 5 ml hideg pufferral mossuk, megszárítjuk és megmérjük a radioaktivitásukat.
A vegyületek aktivitását úgy határozzuk meg, hogy felvesszük a [3H]-spiroperidol specifikus kötődést gátló százalék/a kiszorított hatóanyag-koncentráció görbét. Grafikusan meghatározzuk a Cl50-értéket, amely az a koncentráció, amely 50%-osan gátolja a specifikus kötődést.
A specifikus kötődést úgy definiáljuk, hogy ez az a kötődés, amelyet 100 pmol 5-HT szorít ki.
A találmány szerinti vegyületek Cl50-értéke < 1 pmol.
A fenti vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szerotoninantagonista tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ezért a vegyületek különböző olyan patológiás állapotok kezelésére és megelőzésére használhatók, amely állapotok a szerotoninnal kapcsolatosak. Ilyenek például az érben, vénában, tüdőben, májkapuban, vesében vagy szemben tapasztalható magas vérnyomás, a szívben, vesében, szemben, agyban vagy alsó végtagokban lévő ischaemia, a szívelégtelenség, a szívinfarktus, angor, a koronaér- vagy perifériás érgörcsök, a trombózisok (önmagukban vagy trombolízissel együtt), az időszakos bicegés, az érplasztika utáni resztenózisok, és a különböző olyan patológiás állapotok, amelyek aterosclerosisszal, mikrocirkulációs zavarokkal vagy tüdőműködés-zavarokkal kapcsolatosak. A vegyületek használhatók ezenkívül önmagukban vagy más anyagokkal együtt érátültetéses beavatkozásoknál.
A találmány szerinti vegyületek használhatók egyéb szív-ér rendszerre vagy szív-tüdő rendszerre ható anyagokkal, például trombózisellenes szerekkel, trombolitikumokkal, β-blokkolókkal, kalciumantagonistákkal, tromboxánantagonistákkal, tromboxán-szintetáz-inhibitorokkal együtt.
Ebből a célból a vegyületek bármely orális, parenterális adagolásra alkalmas formában kiszerelhetők, lehetnek például tabletták, drazsék, lágy vagy kemény kapszulák, helyileg alkalmazható szemkészítmények, és tar15
HU 222 745 Bl talmazhatnak megfelelő vivőanyagokat. Ezeket a készítményeket úgy alakítjuk, hogy lehetővé tegyék a napi egy vagy több alkalommal történő 0,1 mg és 1 g közötti adagolást.
A vegyületek előfordulhatnak bármely transzdermális adagolásra alkalmas formában is.
Claims (10)
1. (I) általános képletű vegyületek, /
ahol
A jelentése 4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-l-ilcsoport vagy 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-l-il-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy amino-, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, -COOH, -COOR4, -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -SR4, -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4 vagy -N(R4)2 csoport, ahol R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)pOH, -(CH2)pNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHOH, -(CH2)pSH, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)sO2NR4R5, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nCONR4R5, -(CH2)pNHSO2R4, -(CH2)pNHCOR4 vagy -(CH2)pOCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2,3 vagy 4, p értéke 2, 3 vagy 4, és m értéke 2, 3 vagy 4, és gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol m értéke 2.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R1 a kinolinongyűrű 6-os vagy 7-es helyzetében hidrogénatomot, fluor- vagy klóratomot, amino-, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1 -6 szénatomos alkil-, metoxi-, trifluormetoxi-, acetil-amino-, metil-szulfonil-amino- vagy dimetil-amino-csoport, és R2 hidrogénatomot jelent.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)pOH általános képletű csoport, vagy -(CH2)nCOOH általános képletű csoport, vagy -(CH2)nCOOR4 általános képletű csoport, vagy -(CH2)nCONH2 általános képletű csoport, vagy
-(CH2)nCONHR4 általános képletű csoport, vagy -(CH2)„CONR4R5 általános képletű csoport, vagy -(CH2)pOCOR4 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és p értéke 2, 3 vagy 4.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol n értéke 1 és p értéke 2.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül az alábbiak:
6- fluor-1 -metil-4- [2-[4-(tieno[3,2-c] piridin-4-i 1)-1 piperazinil]-etil]-2(lH)-kinolon,
7- fluor-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-l-piperazinil]-etil]-1,2-dihidro-1 -kinolin-acetamid,
7-fluor-N-metil-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin4-il)-1 -piperazinil]-etil] -1,2-dihidro-1 -kinolin-acetamid,
6-klór-l-metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-lpiperazinil]-etil]-2( 1 H)-kinolon,
6- klór-4-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidil]-etil]-lmetil-2(lH)-kinolon,
7- fluor-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-l-piperazinil]-etil]-2(lH)-kinolon,
4-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidil]-etil]-6-metoxi-2(lH)-kinolon,
6-hidroxi-l-metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)l-piperazinil]-etil]-2(lH)-kinolon,
2-[7-fluor-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-lpiperazinil]-etil]-1,2-dihidro-1 -kinolinil]-etil-acetát és
6-metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c] piridin-4-il)-1 -piperazinil]-etil]-2(lH)-kinolon és gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-piperazin-l-il-tieno[3,2-c]piridint vagy a 4-(4-fluor-benzoil)-piperidint egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1, R2, R3 és m jelentése az 1. igénypont szerinti, és X jelentése kilépőcsoport.
8. Eljárás (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A, R1, R2, R3 és m jelentése az 1. igénypont szerinti, és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyületet
HU 222 745 Bl
9. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazásra.
10. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-6. igény(Ia) 5 pontok bármelyike szerinti vegyületet és legalább egy gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
elektrofil reagenssel reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510815A FR2738822B1 (fr) | 1995-09-15 | 1995-09-15 | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9511083A FR2739100B1 (fr) | 1995-09-21 | 1995-09-21 | Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1996/001401 WO1997010238A1 (fr) | 1995-09-15 | 1996-09-12 | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802940A2 HUP9802940A2 (hu) | 1999-05-28 |
| HUP9802940A3 HUP9802940A3 (en) | 2001-11-28 |
| HU222745B1 true HU222745B1 (hu) | 2003-09-29 |
Family
ID=26232206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802940A HU222745B1 (hu) | 1995-09-15 | 1996-09-12 | Kinolin-2(1H)-on-származékok mint szerotonin antagonisták, elżállításuk és alkalmazásuk |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958924A (hu) |
| EP (1) | EP0850235B1 (hu) |
| JP (1) | JP3335362B2 (hu) |
| KR (1) | KR100422850B1 (hu) |
| CN (1) | CN1094490C (hu) |
| AR (1) | AR003996A1 (hu) |
| AT (1) | ATE187172T1 (hu) |
| AU (1) | AU715879B2 (hu) |
| BG (1) | BG63779B1 (hu) |
| BR (1) | BR9610579A (hu) |
| CA (1) | CA2228038C (hu) |
| CO (1) | CO4750663A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288149B6 (hu) |
| DE (1) | DE69605430T2 (hu) |
| DK (1) | DK0850235T3 (hu) |
| EE (1) | EE04116B1 (hu) |
| ES (1) | ES2142089T3 (hu) |
| GR (1) | GR3032618T3 (hu) |
| HK (1) | HK1014868A1 (hu) |
| HU (1) | HU222745B1 (hu) |
| IL (1) | IL123600A (hu) |
| NO (1) | NO323841B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ318436A (hu) |
| PL (1) | PL184808B1 (hu) |
| RU (1) | RU2167874C2 (hu) |
| SI (1) | SI0850235T1 (hu) |
| SK (1) | SK282222B6 (hu) |
| TR (1) | TR199800464T1 (hu) |
| UA (1) | UA44332C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997010238A1 (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3335362B2 (ja) * | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
| FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2761067B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ATE327230T1 (de) | 2000-01-20 | 2006-06-15 | Eisai Co Ltd | Piperidinverbindungen und diese enthaltenden medikamente |
| FR2812548B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-09-20 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'insuffisance renale |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| FR2909670B1 (fr) * | 2006-12-12 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
| US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
| WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| NZ592008A (en) * | 2008-10-02 | 2011-12-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative |
| AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5634506B2 (ja) | 2009-05-12 | 2014-12-03 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用 |
| CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| LT3096790T (lt) | 2014-01-21 | 2019-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| MA44007A (fr) | 2016-02-05 | 2018-12-19 | Denali Therapeutics Inc | Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1 |
| LT3552017T (lt) | 2016-12-09 | 2022-05-10 | Denali Therapeutics Inc. | Junginiai, naudotini kaip ripk1 inhibitoriai |
| CN108707109A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-10-26 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯的制备方法 |
| WO2023137035A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP3335362B2 (ja) * | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
-
1996
- 1996-09-12 JP JP51170797A patent/JP3335362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 SI SI9630151T patent/SI0850235T1/xx unknown
- 1996-09-12 NZ NZ318436A patent/NZ318436A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701920A patent/KR100422850B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 DK DK96931112T patent/DK0850235T3/da active
- 1996-09-12 CA CA002228038A patent/CA2228038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 AU AU69919/96A patent/AU715879B2/en not_active Ceased
- 1996-09-12 IL IL12360096A patent/IL123600A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 PL PL96325467A patent/PL184808B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 DE DE69605430T patent/DE69605430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CO CO96048698A patent/CO4750663A1/es unknown
- 1996-09-12 HU HU9802940A patent/HU222745B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 BR BR9610579A patent/BR9610579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 SK SK346-98A patent/SK282222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 EE EE9800089A patent/EE04116B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 TR TR1998/00464T patent/TR199800464T1/xx unknown
- 1996-09-12 WO PCT/FR1996/001401 patent/WO1997010238A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-12 AR ARP960104322A patent/AR003996A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-12 US US09/011,482 patent/US5958924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 CZ CZ1998786A patent/CZ288149B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 UA UA98031235A patent/UA44332C2/uk unknown
- 1996-09-12 RU RU98106501/04A patent/RU2167874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CN96198333A patent/CN1094490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 AT AT96931112T patent/ATE187172T1/de active
- 1996-09-12 EP EP96931112A patent/EP0850235B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 ES ES96931112T patent/ES2142089T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 BG BG102316A patent/BG63779B1/bg unknown
- 1998-03-13 NO NO19981141A patent/NO323841B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 HK HK98119241A patent/HK1014868A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400317T patent/GR3032618T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222745B1 (hu) | Kinolin-2(1H)-on-származékok mint szerotonin antagonisták, elżállításuk és alkalmazásuk | |
| KR20030020450A (ko) | 벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도 | |
| PL180679B1 (en) | Derivatives of pyridazinoquinoline | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| HU226981B1 (hu) | Új benzonaftiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR930001411B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| KR100416833B1 (ko) | 피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체 | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| AU642086B2 (en) | Compounds | |
| JP3020281B2 (ja) | 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用 | |
| AU2002325493B2 (en) | Condensed Polycyclic Compounds | |
| JP2679745B2 (ja) | アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| US4495194A (en) | Antihypertensive isoindole derivatives | |
| CS226901B1 (en) | Thiazoloisoquinoline derivatives | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| US4600758A (en) | Isoindole derivatives | |
| MXPA98002028A (en) | Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists | |
| JP4352917B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPS6160832B2 (hu) | ||
| KR100295148B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 | |
| FR2738822A1 (fr) | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU188224B (en) | Process for preparing anthranyloyl-oxy-alkanoates | |
| FR2739100A1 (fr) | Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030813 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |