JPH11514982A - キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ａは、４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジン−１−イル又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル基であり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子又はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ₄、−ＣＯＮＲ₄Ｒ₅、−ＳＲ₄、−ＳＯ₂Ｒ₄、−ＮＨＣＯＲ₄、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、−Ｎ（Ｒ₄）₂（Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である）であり、Ｒ₃は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₄、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＳＨ、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨＲ₄、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨＲ₄、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₄Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_nＮＨＳＯ₂Ｒ₄、−（ＣＨ₂）_pＮＨＣＯＲ₄、−（ＣＨ₂）_pＯＣＯＲ₄基（式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり、ｎは１、２、３又は４であり、ｐは２、３又は４であり、ｍは２、３又は４である）である］で示される化合物を記載する。この化合物は治療上の利用において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 キノレイン−２（１Ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト 本発明は２（１Ｈ）−キノロン誘導体、その製造及び治療におけるその使用に に関する。 本発明の化合物は、式（Ｉ） 式中、 Ａは、４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル 基又は４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル基のいずれかを表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、又はハロゲン原子、又はアミノ基、 又はヒドロキシル基、又はニトロ基、又はシアノ基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基、又はトリフル オロメトキシ基、又は−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ₄基、又は−ＣＯＮＨ₂基、又は −ＣＯＮＨＲ₄基、又は−ＣＯＮＲ₄Ｒ₅基、又は−ＳＲ₄基、又は−ＳＯ₂Ｒ₄基、 又は−ＮＨＣＯＲ₄基、又は−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄基、又は−Ｎ(Ｒ₄)₂基（Ｒ₄及びＲ₅ は、それぞれ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である）を表し、 Ｒ₃は、水素原子、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、又は−（ＣＨ₂）_pＯＨ、又 は−（ＣＨ₂）_pＮＨ₂、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₄ 、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨＯＨ、又は−(ＣＨ₂)_p ＳＨ、又は−(ＣＨ₂)_nＳＯ₃Ｈ、又は−(ＣＨ₂)_nＳＯ₂ＮＨ₂、又は−(ＣＨ₂)_nＳ Ｏ₂ＮＨＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₅、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨＲ₄、 又は−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＲ₄Ｒ₅、又は−(ＣＨ₂)_pＮＨＳＯ₂Ｒ₄、又は−(ＣＨ₂)_pＮ ＨＣＯＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_pＯＣＯＲ₄（式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル基であり、ｎは１、２、３又は４であり、ｐは２、３又は４であ り、ｍは２、３又は４である）を表する］ で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩である。 本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物は反応式１にしたがって合成する ことができる。 ４−（アセチルオキシ）−２Ｈ,３Ｈ−ピラン−２,６−ジオンを、式（ＩＩ） （Ｒ₁及びＲ₂は前記と同意義であり、Ｒ₃は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 基である）で示される化合物と、室温で、酢酸などの極性溶媒中で反応させる。 乾燥した後、得られた式（III）で示される化合物を、無機又は有機の酸、好ま しくは無水の、例えば濃硫酸、ポリリン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の 存在下に１０〜１５０℃の温度で環化し、式（IV）で示される置換又は非置換の ２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸を得、これを、いずれかのエ ステル化法、好ましくは塩化チオニルの作用によって、式Ｒ₆ＯＨ（式中Ｒ₆は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基を表す）で示されるアルコールでエステル化する。 反応式１ 次いで、得られた式（Ｖ）で示されるエステルを、非プロトン溶媒中の水素化物 、例えばジオキサン中の水素化アルミニウムリチウム又は還流下でのテトラヒド ロフラン中の過剰のナトリウムボロハイドライドにより、又は室温でテトラヒド ロフラン中のリチウムボロハイドライドにより還元して、式（VI）（式中、ｍは ２である）で示されるアルコールを得る。式中、ｍが３又は４である式（VI）で 示される化合物は、当業者に知られている同族化法によって、式中ｍが２である 化合物から得られる。次いで、式（VI）で示される化合物（式中、ｍは２、３又 は４である）を、例えばクロロホルム中の塩化チオニルとの還流下での反応又は ジクロロメタン中のジブロモトリフェニルホスホランとの室温での反応により、 式（VII）（式中、Ｘは脱離基例えば塩素又は臭素原子である）で示される化合 物に活性化するか、又はピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下での 無水スルホン酸又はスルホン酸クロリドとの反応によって式（VII）（式中，Ｘ は脱離基例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ 又はp−トルエンスルホニルオキシ基である）で示される化合物に活性化する。 最後に、式（VII）で示される化合物を、非プロトン又はプロトン溶媒を用いる か用いずに、無機塩基の存在下、２０〜１５０℃にて、好ましくはアセトニトリ ル又はジメチルホルムアミド中炭酸水素ナトリウムと接触させて、４−（１−ピ ペラジニル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン又は４−（４−フルオロベンゾイル ）ピペラジンと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る。 式（Ｉｂ）（式中Ｒ₃は水素原子以外である）で示される化合物を製造するた めに、Ｒ₃Ｂｒ又はＲ₃Ｉタイプの求電子試薬、例えばtert−ブチルブロモ酢酸、 ブロモメタンスルホンアミド、Ｎ−メチルブロモメタンスルホンアミド、ブロモ アセトアミド、Ｎ−メチルブロモアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルブロモアセト アミド又は２−ブロモメチル酢酸を、塩基例えば水素化ナトリウム又は水素化カ リウムなどの存在下で、非プロトン溶媒例えばテトラヒドロフラン又はジメチル ホルムアミド中、相転移触媒例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下 又は非存在下で用いて式（Ｉａ）（式中Ｒ₃は水素原子を表す）で示される対応 の化合物のアルキル化を行うことができる。次いで、式（Ｉｂ）（式中Ｒ₃は− （ＣＨ₂）_nＣＯＯＨを表す）で示される化合物を製造することが所望ならば、式 （Ｉｂ）の対応の化合物（式中Ｒ₃は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₄を表す）の脱エステ ル化を行う。式（Ｉｂ）（式中Ｒ₃は−（ＣＨ₂）_pＯＨを表す）で示される化合 物を製造することが所望ならば、式（Ｉｂ）の対応の化合物（式中Ｒ₃は−（Ｃ Ｈ₂）_pＣＯＯＲ₄を表す）の脱アセチル化を行う。 式（Ｉ）（式中、Ｒ₁及び／又はＲ₂は、シアノ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＨ基 、又は−ＣＯＯＲ₄、−ＳＲ₄若しくは−ＳＯ₂Ｒ₄基（Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ル基である））で示される化合物を得るためは、式（III）で示される化合物の 式（IV）で示されるキノロンへの環化は望ましくなく、その代わりとして、反応 式２及び３にしたがって式（Ｖ）及び（VI）で示される対応の化合物の合成を行 う。 反応式２にしたがって、式（Ｖａ）の化合物（Ｒ₁はヨウ素原子を表し、Ｒ₂及 びＲ₆は前記と同意義であり、Ｒ₃は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基を表す ）に対応する式（Ｖａ）で示される化合物を、銅塩の存在下、極性溶媒例えばジ メ チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン中でシアニド塩と反応させるか、又 はパラジウム触媒好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム ［０］の存在下で、トリエチルアミン中、還流下で、トリメチルシリルシアニド と反応させて式（Ｖｂ）で示される化合物を得、これは、式（VIｂ）で示される 化合物に変換した後に式（VIｅ）（式中Ｒ₇は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ル基である）で示される化合物に変換するか、又は当業者に知られている標準的 な方法によって式（Ｖｃ）で示されるカルボキシアミド誘導体に変換することが できる。 反応式２ 反応式３にしたがって、式（VI）（式中Ｒ₁はヨウ素原子を表し、Ｒ₂は前記と 同意義であり、Ｒ₃は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり、ｍは２であ る）で示される化合物に対応する式（VIａ）で示される化合物を、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］の存在下、アルコール例えばエタノ ール、プロパノール又はｎ−ブタノール中で、チオレート例えばナトリウムチオ メトキシドと反応させて式（VIｂ）（Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である）で 示される化合物を製造し、これは、酸化によって式（VIｃ）で示される化合 物に変換することができる。 反応式３ 式（Ｉ）（式中Ｒ₁及び／又はＲ₂はニトロ又はアミノ基、又は−ＮＨＣＯＲ₄ 、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、−Ｎ（Ｒ₄）₂（Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である）を表 する）で示される化合物を得るために、式（VII）で示される対応の化合物の合 成を反応式４に従って行う。 式（VII）（式中Ｒ₁は水素原子であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₃は水素 原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である）で示される化合物に対応する式（VII ａ）で示される化合物のニトロ化を行い、式（VIIｂ）で示される化合物を得、 これを水素による還元によって式（VIIｃ）で示される化合物に変換し、この化 合物を、式Ｒ₄ＣＯＣlで示されるカルボン酸クロリドとの反応により式（VIIｄ ）で示される化合物に変換するか、又は式Ｒ₄ＳＯ₂Ｃlで示されるスルホン酸ク ロリドとの反応によって式（VIIｅ）で示される化合物に変換するか、又はＮ− ジアルキル化反応によって式（VIIｆ）で示される化合物に変換する。次いで、 これら化合物を、反応式１に従って、４−（ピペラジニル）チエノ［３,２−ｃ ］ピリジン又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンと反応させる。 反応式４ 式（Ｉ）（式中、Ｒ₁及び／又はＲ₂ヒドロキシ基を表す）で示される化合物を 製造するために、式（Ｉ）（式中、Ｒ₁及び／又はＲ₂はアルコキシ基を表す）で 示される対応のアルコキシル化された化合物の脱アルキル化を、例えば４８％臭 化水素酸による処理のような当業者に知られている標準的な条件下で行うことが できる。 出発化合物は、商業的に入手可能か又は文献に記載されているか、又は文献に 記載されているか又は当業者に知られている方法にしたがって製造することがで きる。 すなわち、４−（アセチルオキシ）−２Ｈ,３Ｈ−ピラン−２,６−ジオンは、 E．G．FRANDSEN及びN．JACOBSEN，J．Chem．Soc．Perkin Ｉ，pp933−6（1978） にしたがって、３−オキソグルタル酸から製造する。 環化の方法は、欧州特許出願ＥＰ０３６４３２７及びＥＰ０５７７３２５号に 記載されている方法を適用する。 式（Ｖ）で示される化合物への窒素の導入は、N．CHANTANI及びT．HANAFUSA， J．Org．Chem．，51，pp4714−4716（1986）に記載されている方法論にしたがっ て行う。 チオレートによるヨウ素化されたアリールの芳香族求核置換は、T．MIGITALら ，Bull．Chem．Soc．Japan，53，pp1385（1980）に基づく。 ４−（１−ピペラジニル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジンを、J．S．NEWら，J ．Med．Chem．32，No．6，pp1147−56（1989）にしたがって合成する。 以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するものである。微量分析及 びＩＲ，ＮＭＲ及び質量スペクトルによって得られた化合物の構造を確認する。 実施例に記載した化合物の番号は、後に記載する表の番号を意味し、本発明の 幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を示す。 比率（ｘ：ｙ）は、（酸／塩基）比率に対応する。実施例１ （化合物番号２７） ６−メトキシ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル ）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（２：１） １.１. ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチルアミ ノ］−５−オキソ−２−ペンタン酸 ４−（アセチルオキシ）−２Ｈ,３Ｈ−ピラン−２,６−ジオン２７ｇ（１５８ mmol）を、室温で激しく撹拌しながら、酢酸１００ｍL中のＮ−メチル−４−メ トキシアニリン２０.０ｇ（１４６mmol）の溶液に加える。室温で５時間撹拌し た後、氷冷水７００ｍLを加え、混合物を３０分間撹拌する。明灰褐色の固体が 得られ、これを取り出し、水で洗浄し、ジエチルエーテル中で摩砕し、４０℃で ２４時間五酸化リンにより乾燥する。 固体の生成物２８.１ｇが得られる。 融点＝８５〜８８℃ 収率＝７６％ １.２. ６−メトキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸 ３−（アセトキシ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５− オキソ−２−ペンテン酸４１ｇ（１３３mmol）を、室温で硫酸（９６〜９７％） ７０ｍLに少しずつ加え、次いで混合物を撹拌しながら１時間３０分８０℃に加 熱する。冷却した後、反応媒体を１００ｇの氷及び水１００ｍLに注ぎ、混合物 を１５分間撹拌し、固体を取り出して水で十分に洗浄した後、５０°で４８時間 乾燥する。６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キ ノリン酢酸及び６−メトキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢 酸を集める。 収率＝４５％ １.３. ６−メトキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチ ル 塩化チオニル１６ｍL（２１９mmol）を、メタノール２５０ｍL中の６−メトキ シ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸及び６−メ トキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１−キノリン酢酸の混合物１６.８ｇ（ ６８mmol）の撹拌懸濁液に室温で滴加した後、１６時間撹拌を継続する。溶媒を 真空下で留去し、残留物をジクロロメタン４００ｍLに取る。混合物を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液次いで水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾 過及び濃縮の後、２つのエステルの混合物１２.６ｇ（７１％）を得る。２つの エステルをメタノール／ジクロロメタン（３：９７）混合物で溶出するシリカ上 のフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。 ６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢 酸メチル４.０ｇ、融点＝１２９〜１３０℃及び６−メトキシ−２−オキソ−１, ２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル７.８ｇ、融点２２３〜２２４℃を得る 。 １.４. ４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノロン ナトリウムボロハイドライド１.４ｇ（３７mmol）を、乾燥テトラヒドロフラ ン１００ｍL及びメタノール１ｍL中の６−メトキシ−２−オキソ−１,２−ジヒ ドロキノリン酢酸メチル３.１ｇ（１２.５mmol）の懸濁液に室温で加え、反応媒 体を還流温度に１６時間加熱する。５℃に冷却した後、メタノール１ｍLを滴加 し、次いで、３０分後にナトリウムボロハイドライド０.５ｇを加え、反応媒体 をさらに８時間加熱する。冷却した後、メタノール５ｍLで処理し、溶媒を留去 して残留物をジクロロメタン２００ｍL及び１Ｎ塩酸１００ｍLに取る。有機相を 分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し及び真空下で濃縮した 後、目的のアルコール１.９５ｇを得る。 収率＝７２％ １.５. ４−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノロン 塩化チオニル３.４ｍL（４６.６mmol）を、クロロホルム５０ｍL及びジメチル ホルムアミド３滴中の４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２（１Ｈ ）−キノロン３.１１ｇ（１４.２mmol）の懸濁液を室温で撹拌しながら加えた。 懸濁液を還流温度に１４時間加熱する（完全な溶解）。室温に冷却した後、水５ ０ｍLを反応媒体に滴加し、混合物を３０分間撹拌する。有機相を回収し、静置 させて分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空 下で濃縮する。淡黄色の固体３.２ｇを得る。 融点＝２３１〜２３２℃ 収率＝９４％ １.６. ６−メトキシ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４ −イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（２：１ ） ４−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノロン１.２ｇ（ ５mmol）をアセトニトリル１５ｍL中の４−（１−ピペラジニル）チエノ［３,２ −ｃ］ピリジン１.２ｇ（５.５mmol）及び炭酸水素ナトリウム０.４４ｇ（５.２ ５mmol）の懸濁液に加え、次いで反応混合物を還流温度に１０時間加熱する。真 空 下で溶媒を留去した後、残留物をジクロロメタン１００ｍLに取り、炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液次いで水で順次に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過して濾液を濃縮し、粗製物を、微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジ クロロメタン（５：９５）混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラ フィーにより精製する。 生成物０.５０ｇが塩基の形態で得られる。 収率＝２４％ 二塩酸塩をメタノール／塩酸／エーテル混合物中で製造する。 融点＝２５４℃（分解）実施例２ （化合物番号２８） ４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル］エチル］− ６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（１：１） アセトニトリル２０ｍL中の４−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−２（ １Ｈ）−キノロン１.１ｇ（４.６mmol）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ リジン１.０ｇ（５.５mmol）及び炭酸水素ナトリウム０.３８ｇ（４.６mmol）の 混合物を還流温度に８.５時間加熱する。次いで、反応媒体を蒸発乾固し、粗製 物を、微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（５：９５）で 溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 目的の化合物０.５３ｇが塩基の形態で得られる。 収率＝３０％ 二塩酸塩をメタノール／塩酸混合物中で製造する。 融点＝２３７℃（分解）実施例３ （化合物番号４） ６−クロロ−４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル ］エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（１：１） ３.１. ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ ］−５−オキソ−２−ペンテン酸 ４−（アセチルオキシ）−２Ｈ,３Ｈ−ピラン−２,６−ジオン１９.８ｇ（１ １６mmol）を、純粋な酢酸４０ｍL中の４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンアミン １５.０ｇ（１０６mmol）の撹拌溶液に少しずつ加える。反応媒体を３５℃で３ 時間撹拌する。室温に冷却し、氷冷水１０ｍLで希釈する。固体を取り出し、水 で十分に洗浄し、４０℃で４８時間乾燥する。 目的の化合物２５.５ｇが非晶質の固体の形態で得られ、これをそれ以上精製 することなく次の工程に使用する。 収率＝７７％ ３.２. ６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリ ン酢酸 ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−５ −オキソ−２−ペンテン酸２５.５ｇ（８１.８mmol）を濃硫酸４０ｍL中へ室温 で激しく撹拌しながら少しずつ導入し、次いで反応媒体を８５℃に６０分間加熱 する。冷却した後、この溶液を氷５００ｇ及び水５００ｍLの混合物に注ぐ。得 られた灰色の固体を取り出し、水で洗浄し、次いでエーテル中で摩砕し、４０℃ に２４時間乾燥する。 目的の化合物９.４７ｇが得られ、この生成物をそれ以上精製することなく次 の工程に使用する。 収率＝４６％ ３.３. ６−クロロ−１−メチル−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル 塩化チオニル１１ｍL（１４７mmol）を、メタノール１５０ｍL中の６−クロロ −１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル１２.５ ｇ（４９mmol）の撹拌した懸濁液に約３０分間かけて滴加する。混合物を室温で １７時間撹拌し、溶媒を真空下で留去する。残留物をジクロロメタン４００ｍL に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄する。硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、有機相を濾過して、濾液を濃縮する。目的の生成物１１.１ ６ｇを得る。 収率＝８５％ 融点９９〜１０１℃ ３.４. ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２（１Ｈ） −キノロン ナトリウムボロハイドライド３.０ｇ（７９mmol）を、メタノール１０ｍL及び 乾燥テトラヒドロフラン１００ｍL中の６−クロロ−１−メチル−１,２−ジヒド ロ−４−キノリン酢酸メチル５.９ｇ（２３.４mmol）の懸濁液に加え、次いで混 合物を還流温度に９時間加熱する。冷却した後、溶媒を真空下で留去し、残留物 をジクロロメタン４００ｍL及び３Ｎ塩酸１００ｍLに取る。有機相を水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮する。粗製物をメタノール／ジ クロロメタン（５：９５）混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラ フィーにより精製する。 目的のアルコール５.９ｇが得られる。 収率＝９２％ 融点＝１６９〜１７０℃ ３.５. ６−クロロ−４−（２−クロロエチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ ノロン 塩化チオニル５.５ｍL（７５mmol）を、クロロホルム１２０ｍL中の６−クロ ロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノロン５.９ ｇ（２４.８mmol）、ピリジン２滴及びジメチルホルムアミド２滴の懸濁液に滴 加する。反応媒体を２.５時間温和に加熱還流した後、実施例１.５. に記載の通 りに処理する。 目的の生成物５.４ｇが得られる。 収率＝８６％ 融点＝１２０〜１２２℃ ３.６. ６−クロロ−４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ リジル］エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（１：１） アセトニトリル１５ｍL中の６−クロロ−４−（２−クロロエチル）−１−メ チル−２（１Ｈ）−キノロン０.９０ｇ（３.５mmol）、４−（４−フルオロベン ゾイル）ピペリジン０.７１ｇ（４.０mmol）及び炭酸水素ナトリウム０.６０ｇ （７.０mmol）の混合物を１１時間加熱還流する。次いで、反応媒体を蒸発乾固 し、粗製物を微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（４：９ ６）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 目的の生成物０.８６ｇが塩基の形態で得られる。 収率＝６２％ 塩酸塩をメタノール／塩酸／エーテル混合物中で製造する。 融点＝２４４℃（分解）実施例４ （化合物番号５） ６−フルオロ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジ ン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（ ２：１） ４.１. ３−（アセトキシ）−５−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］ −５−オキソ−２−ペンテン酸 ４−（アセチルオキシ）−２Ｈ,３Ｈ−ピラン−２,６−ジオン９.９３ｇ（５ ８.４mmol）を、純粋な酢酸２５ｍL中のＮ−メチル−４−フルオロアニリン６. ６４ｇ（５３.１mmol）の撹拌溶液に少しずつ加える。反応媒体を３５℃で２時 間撹拌し、室温に冷却し、氷冷水５００ｍL中に希釈する。得られた固体を回収 し、取り出し、水で十分に洗浄してオーブン（４０℃）中で４８時間乾燥する。 ５０℃以下で融解する目的の化合物１２.０５ｇが非晶質の固体として得られ る。 収率＝７６％ ４.２. ６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノ リン酢酸 ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］− ５−オキソ−２−ペンテン酸３１.８ｇ（１０７mmol）を濃硫酸１３０ｍL中に室 温で激しく撹拌しながら少しずつ導入し、次いで反応媒体を９０℃に９０分間撹 拌する。冷却した後、この溶液を氷５００ｇ及び水５００ｍLの混合物に注ぐ。 得られた灰色の固体を取り出す。水で洗浄した後、エーテル中で摩砕し、４０℃ で２４時間乾燥する。 目的の生成物１１.３７ｇが得られる。 融点＝２３０℃ 収率＝４５％ ４.３. ６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノ リン酢酸メチル 塩化チオニル１６ｍL（２１９mmol）を、メタノール１２０ｍL中の６−フルオ ロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢酸１１.３７ｇ （４９.３８mmol）の混合物の撹拌懸濁液に約３０分間かけて滴加する。混合物 を室温で一晩撹拌し（１３時間）、溶媒を真空下で留去する。残留物をジクロロ メタン４００ｍLに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄 する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、目的の生成物９. ６ｇを得る。 収率＝７８％ 融点＝１３４〜１３５℃ ４.４. ６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２（１Ｈ ）キノロン ナトリウムボロハイドライド３.７８（１００mmol）を、乾燥テトラヒドロフ ラン１００ｍL中の６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ− ４−キノリン酢酸メチル８.０ｇ（３２mmol）の懸濁液に加え、混合物を２０時 間加熱還流する。５℃に冷却した後、メタノール２ｍLを滴加し、さらにナトリ ウムボロハイドライド３ｇを加えて混合物を１２時間加熱還流する。溶媒を真空 下で留去し、残留物をジクロロメタン４００ｍL及び２Ｎ塩酸１５０ｍLに取り、 有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮する。 目的のアルコール４.７ｇが得られる。 収率＝６６％ 融点１５３〜１５４℃ ４.５. ４−（２−クロロエチル）−６−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）− キノロン 塩化チオニル３ｍL（４１mmol）を、クロロホルム１００ｍL、ピリジン２滴及 びジメチルホルムアミド２滴中の６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル） −１−メチル−２（１Ｈ）−キノロン２.２ｇ（９.９５mmol）の撹拌懸濁液に滴 加する。反応媒体を４.５時間温和に加熱還流する。室温に冷却した後、水５０ ｍLを反応媒体に滴加し、混合物を３０分間撹拌する。有機相を回収し、静置し た後分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過する。濾液を真空下で 濃縮する。 目的の塩化物２.３６ｇが得られる。 収率＝９８％ 融点＝１４１〜１４２℃ ４.６. ６−フルオロ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩 酸塩（２：１） ４−（２−クロロエチル）−６−フルオロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノロ ン１.４ｇ（５.８mmol）を、アセトニトリル２０ｍL中の４−（１−ピペラジニ ル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン１.３ｇ（５.９mmol）及び炭酸水素ナトリウ ム０.５０ｇ（５.９５mmol）の混合物に加え、反応媒体を５５〜６０℃に１８時 間加熱する。溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン１００ｍLに取る。これを 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで 洗浄し、濾過して濾液を濃縮する。粗製物を、微量の水性アンモニアを含むメタ ノール／ジクロロメタン（５：９５）混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製する。目的の生成物０.７０ｇが塩基の形態で 得られる。 収率＝２７％ この塩基をメタノール１０ｍLに溶解し、エーテル中で過剰の２Ｎ塩酸溶液に より塩にする。得られた沈殿を取り出し、メタノール中で再結晶して真空下で乾 燥する。 二塩酸塩０.３８ｇが得られる。 融点＝２８０℃（分解）実施例５ （化合物番号１０） ７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジ ン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル−１,２−ジヒドロ−１−キノリン 酢酸塩酸塩（２：１） テトラヒドロフラン中のtert−ブチルブロモ酢酸０.５Ｍ溶液２.９ｍLを、テ トラヒドロフラン２０ｍL中の７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３,２ −ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）キノロ ン（実施例４に記載の方法にしたがって３−フルオロアニリンから製造）０.５ ０ｇ（１.２３mmol）、新たに摩砕した水酸化カリウム０.１０ｇ（１.７９mmol ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド０.１２ｇ（０.３７mmol）の混合物に ０〜５℃で滴加する。０〜５℃で３０分した後、温度を室温まで上昇させて撹拌 を６時間継続する。溶媒を真空下で留去し、残留物をジクロロメタン１００ｍL に取り、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。粗製物を、微 量の水性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（５：９５）混合物で溶 出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert−ブチル Ｎ−アセテート０.４８ｇを、粘稠な、無色の油状物の形態で得る。 収率＝７５％ 酢酸エチル中の３Ｎ塩酸溶液５０ｍLをこの油状物に加え、混合物を室温で４ 時間撹拌する。これを蒸発乾固し、得られた白色の固体をエーテルで摩砕し、真 空下で乾燥する。 目的の酸０.４７ｇが二塩酸塩の形態で得られる。 収率＝８７％ 融点＝２１８〜２２０℃（分解）実施例６ （化合物番号１２） ７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジ ン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−１,２−ジヒドロ−１−キノリ ンアセトアミド塩酸塩（２：１） テトラヒドロフラン中のブロモアセトアミドの０.５Ｍ溶液３.９ｍLを、テト ラヒドロフラン２５ｍL中の７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３,２− ｃ］ピリジン−４−イル）エチル］−２（１Ｈ）−キノロン０.５３ｇ（１.３mm ol）、摩砕した水酸化カリウム０.１ｇ（１.７９mmol）及びテトラブチルアンモ ニウムブロミド０.１３ｇ（０.４mmol）の撹拌混合物に０〜５℃で滴加する。３ ０分後、温度を室温まで上昇させ、混合物をこの温度で２０時間撹拌する。反応 媒体を真空下で蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン１００ｍLに取る。この溶 液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗製物をエ ーテル／ジクロロメタン（１：３）混合物中で摩砕した後、この固体を取り出し 、メタノール／酢酸エチル（１０：９０）混合物、次いで微量の水性アンモニア を含むメタノール／ジクロロメタン（１０：９０）混合物で溶出するシリカ上の フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 白色の固体０.３０３ｇを得、この固体を２Ｍ塩酸／エーテル／メタノール混 合物中で二塩酸塩に変換する。 二塩酸塩０.３２ｇが得られる。 融点＝２８０℃（分解）実施例７ （化合物番号２０） １−メチル−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン −４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−１,２−ジヒドロ−６−キノリン カルボニトリル塩酸塩（２：１） ７.１. ６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリ ン酢酸メチル トリメチルシリルシアニド１.１ｍL（８.４mmol）次いでテトラキスフェニル ホスフィンパラジウム０.１５ｇ（０.１３mmol）を、無水トリエチルアミン６ｍ L中の６−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢 酸メチル（実施例１に記載の方法にしたがってＮ−メチル−４−ヨードアニリン から製造する）０.５０ｇ（１.４mmol）の溶液に加える。次いで、反応媒体を窒 素雰囲気下で４時間加熱還流する。室温に冷却した後、この媒体をトルエン６０ ｍL及び水６０ｍLに注ぐ。有機相を水で洗浄し、最初の水相をジクロロメタンで 再抽出する。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮する。残留 物をメタノール／ジクロロメタン（５：９５）混合物で溶出するシリカ上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製する。 目的のニトリル０.３１３ｇが得られる。 収率＝８７％ 融点＝２０２〜２０３℃ ７.２. ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２（１Ｈ） −キノロン ７.２.１. ６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キ ノリン酢酸 水酸化リチウムの０.５Ｍ溶液１０.４ｍL（５.２mmol）を、メタノール１０ｍ L中の６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢 酸メチル１.２１ｇ（４.７mmol）に０〜５℃で滴加する。温度を室温まで上昇さ せ、反応媒体を２時間撹拌する。これを氷冷水２５０ｍLに注ぎ、４Ｎ塩酸でpＨ ２〜３に酸性化する。形成した白色の沈殿を取り出し、水で洗浄した後、真空下 ４０℃にて乾燥する。 目的の生成物０.８５ｇが得られる。 収率＝７５％ 融点＝２３８℃ ７.２.２. ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２（ １Ｈ）−キノロン トリエチルアミン０.２２ｍL（１.５８mmol）を、テトラヒドロフラン１０ｍL 中の６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４−キノリン酢 酸０.３６５ｇ（１.５１mmol）の懸濁液に−１０℃にて加え、次いでエチルクロ ロホルメート０.１６ｍL（１.６mmol）を滴加する。−１０℃で４５分間撹拌し た後、反応媒体を濾過し、固体を３×８ｍLのテトラヒドロフランでゆすぐ。ナ トリウムボロハイドライド０.２５ｇ（６.６１mmol）次いでメタノール０.９４ ｍLをこの濾液に５〜１０℃にて加える。５〜１０℃で２時間撹拌した後、１Ｎ 無水塩酸溶液１３ｍLを加える。混合物をジクロロメタン次いで酢酸エチルで抽 出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で乾燥する。 生成物０.３１５ｇが得られる。 収率＝９２％ 融点＝２３１〜２３３℃ ７.３. ４−（２−ブロモエチル）−６−シアノ−１−メチル−２（１Ｈ）−キ ノロン ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ ロン０.２４ｇ（１.０５mmol）をジクロロメタン１４ｍL中のジブロモトリフェ ニルホスホラン０.４８ｇ（１.１４mmol）に室温にて少しずつ加える。室温で７ ５分間撹拌した後、反応媒体をジクロロメタン２００ｍLに注ぎ、混合物を水で 洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。白色 の残留物をジエチルエーテル中で摩砕する。得られた固体を最小量のジクロロメ タン中に取り、混合物をシリカ層で急速に濾過し、エーテルで抽出し、濾液を留 去する。 生成物０.２０ｇを得、この生成物をそれ以上処理することなく次の工程に用 いる。 収率＝６５％ ７.４. １−メチル−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピ リジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸 塩（２：１） アセトニトリル１０ｍL中の４−（２−ブロモエチル）−６−シアノ−１−メ チル−２−（１Ｈ）−キノロン０.１９ｇ（０.６５mmol）、４−（１−ピペラジ ニル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン０.１５ｇ（０.６５mmol）及び炭酸水素ナ トリウム０.０９ｇ（０.１１mmol）の混合物を５５℃に３６時間加熱する。反応 媒体を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム１００ｍLに取り、有機相を水で洗浄 する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を微量の水性アンモニア を含むメタノール／ジクロロメタン（１：９）混合物で溶出するシリカ上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製する。 塩基０.２１１ｇを、無色の油状物として得る。 収率＝４８％ 二塩酸塩は、メタノール／エーテル／２Ｎ塩酸混合物中で製造する。 生成物０.１８２ｇが二塩酸塩の形態で得られる。 融点＝２００℃（分解）実施例８ （化合物番号１７） ６−ヒドロキシ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリ ジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩 （２：１） ６−メトキシ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジ ン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン（実施例 １にしたがって６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−４ −キノリン酢酸メチルから得られる）０.４７ｇ（１.０８mmol）を４８％臭化水 素酸２５ｍLに加え、混合物を３時間加熱還流する。冷却した後、灰色の沈殿を 濾過し、冷却水で洗浄して真空下４０℃にて乾燥する。生成物０.４４４ｇをジ ヒドロブロミドの形態で得る。 収率＝７１％ この生成物０.１４ｇ（０.２４mmol）を無水メタノール中の３.７Ｎ塩酸２０ ｍLに取り、混合物を室温で３時間撹拌する。沈殿を取り出し、ジエチルエーテ ルでゆすぎ、オーブン中で乾燥する。 目的の生成物０.１１２ｇが得られる。 収率＝９５％ 融点＝２２７℃（分解）実施例９ （化合物番号１８） ６−ニトロ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル） −１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（２：１） ９.１. ４−（２−クロロエチル）−６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノロン ４−（２−クロロエチル）−２（１Ｈ）−キノロン２０.０ｇ（９６.４mmol） を６５％硝酸１２０ｍL及び濃硫酸８０ｍLの５℃に冷却した混合物に少しずつ加 え、混合物を４５℃に２時間加熱する。反応媒体を氷冷水６００ｍLに注ぎ、淡 黄色の沈殿を取り出し、水でゆすいで真空下で乾燥する。 目的の生成物２２.５ｇが得られる。 収率＝９２％ 融点＝２３９〜２３７℃ ９.２. ６−ニトロ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４− イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（２：１） ジメチルホルムアミド１０ｍL中の４−（２−クロロエチル）−６−ニトロ− ２（１Ｈ）−キノロン１ｇ（３.９６mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ ［３,２−ｃ］ピリジン０.８７ｇ（４mmol）及び０.５ｇ（５.９５mmol）炭酸水 素ナトリウムの混合物を５０℃に２０時間加熱する。次いで、残留物を濾過し、 水で洗浄し、水２００ｍLを濾液に加え、生成した沈殿を取り出し、真空下で乾 燥する。 目的の化合物１.２８ｇが塩基の形態で得られる。 収率＝７４％ 塩酸塩は、メタノール／エーテル／塩酸混合物中で製造する。 融点＝２４２℃（分解）実施例１０ （化合物番号１６） ６−アミノ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル） −１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（３：１） １０.１. ６−アミノ−４−（２−クロロエチル）−２（１Ｈ）−キノロン塩酸 塩（１：１） パラジウム炭（５％Ｐd）０.７０ｇを、メタノール３００ｍL中の４−（２− クロロエチル）−６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノロン３.５ｇ（１３.８mmol）の 懸濁液に室温で加え、混合物を８psi（０.０６ＭＰa）の水素圧下で３時間撹拌 する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する。 生成物２.９７ｇが塩基の形態で得られる。 塩酸塩をメタノール／エーテル／塩酸混合物中で製造する。 融点＞２９０℃ １０.２. ６−アミノ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４ −イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２−（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（３： １） ジメチルホルムアミド１０ｍL中の６−アミノ−４−（２−クロロエチル）− ２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩０.３５ｇ（１.３５mmol）、４−（１−ピペラジニ ル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン０.３３ｇ（１.５mmol）及び炭酸水素ナトリ ウム０.１７ｇ（２mmol）の混合物を６０℃で２４時間加熱する。室温に冷却し た後、反応媒体を水５０ｍLに希釈し、粗製物をクロロホルムで抽出する。有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗製物を、始めに微量のトリエチルア ミンを含むメタノール／酢酸エチル（６.５：９３.５）混合物で、次いで微量の 水性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（６.５：９３.５）混合物で 溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製する。 生成物０.１４ｇが塩基の形態で得られる。 収率＝２６％ 次いで、三塩酸塩を標準的な条件下で製造する。 融点＝２３３℃（分解）実施例１１ （化合物番号３３） ６−アセチルアミノ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４ −イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩（２：１ ） １１.１ ６−アセチルアミノ−４−（２−クロロエチル）−２（１Ｈ）−キノ ロン塩酸塩（１：１） トリエチルアミン０.７５ｍL（５.３９mmol）、次いでアセチルクロリド０.３ ５ｍL（４.９mmol）を、クロロホルム５０ｍL中の６−アミノ−４−（２−クロ ロエチル）−２（１Ｈ）−キノロン１.０ｇ（４.４９mmol）の懸濁液に室温で加 える。混合物を１６時間撹拌した後、クロロホルム２００ｍL中に希釈する。懸 濁液を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、沈殿を取り出す。 目的の化合物０.７２ｇが得られる。 収率＝６０％ １１.２. ６−アセチルアミノ−４−［２−［４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリ ジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩 （２：１） ジメチルホルムアミド１０ｍL中の６−アセチルアミノ−４−（２−クロロエ チル）−２（１Ｈ）−キノロン塩酸塩０.３５ｇ（１.３２mmol）、４−（１−ピ ペラジニル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン０.３８ｇ（１.７５mmol）および炭 酸水素ナトリウム０.１７ｇ（２mmol）の混合物を６０℃に２４時間加熱する。 室温に冷却し、反応媒体を水１００ｍL中に希釈し、５℃で一晩静置する。形成 した固体を取り出し、真空下で乾燥する。粗製物を始めにメタノール／酢酸エチ ル（５：９５）混合物で、次いで微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジク ロロメタン（１０：９０）混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグ ラフィーで精製する。 生成物０.２０ｇが塩基の形態で得られる。 収率＝３４％ 次いで、二塩酸塩を標準的な条件下で製造する。 融点＝２２５℃（分解）表の説明 ： −「塩」の欄中： ＨＣlは塩酸塩を意味する。 比率（ｘ：ｙ）は（酸／塩基）の比率を意味する。 表示のない場合、その化合物が塩基の形態であることを意味する。 −「融点」の欄中： 「（ｄ）」は、分解を伴う融解を意味する。 本発明の化合物を、その化合物のセロトニンアンタゴニスト特性及び治療活性 を有する物質としての価値を実証する薬理試験に付した。 即ち、本発明の化合物を、セロトニンの昇圧作用の阻害の試験に付した。体重 ２５０〜３００ｇの雄性ラット（Sprague-Dawley，Charles River France）を用 い、これをペントバルビトンナトリウム（６０mg／kg／ｉ.ｐ.）で麻酔し、人工 呼吸下に維持する（Harvard^TM呼吸器：呼吸速度７０ｍL／分、空気の容積１ｍL ／１００ｇ体重）。動物は、金属棒を用い、右目の眼瞼部を経て導入し、脊柱に 沿って挿入して脊髄切断（pith）する。右及び左の迷走神経を、切断し(bivagot omy)、右の頸動脈を血紮し、圧力セル（Statham^TMＰ２３Ｄｂ型）を用いて動脈 血圧を測定するために左の頸動脈にカテーテルを挿入（catheterization）する 。種々化合物の投与のために大腿静脈にカテーテルを挿入する。用量３０μg／k gで静脈投与したセロトニンによって誘発される平均動脈血圧の増加を測定する 。本発明の化合物又はビークルを、セロトニン投与の５分前（静脈内投与につい て）又は７５分前（経口投与について）に投与する。本発明の化合物は０.００ １〜１０mg／kgの用量で投与する。セロトニンに対する制御応答の阻害のパーセ ントを、本発明の化合物のセロトニンアンタゴニスト能力を評価するために用い る。 本発明の化合物をさらに、単離したイヌ伏在静脈のスマトリプタン血管収縮の モデルにおいて試験した（５−ＨＴ₁様レセプターでのアンタゴニスト活性、Br ．J．Pharmacol．1988、94，1123のＨＵＭＰＨＲＥＹらに従う）。 ビーグル犬の又はアングロ−ポイテビン犬の伏在静脈を、静脈内注入のペンタ バルビトン麻酔下に取り出した。血管を幅０.４ｃｍの螺旋状に切断し、長さ０. ５ｃｍの断片に分割した。２本のケーブルクランプの間に取り付けたそれぞれの 断片を、単離した器官細胞を含む以下の組成（ｍＭ）のKrebs生理溶液２０ｍL中 に置いた：ＮaＣl １１８；ＫＣl ４.７；ＭgＣl₂ １.２；ＣaＣl₂ ２.６；Ｎa ＨＣＯ₃ ２５；グルコース１１.１；アスコルビン酸０.１１。カルボゲン（９５ ％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）の気流下、pＨ７.４で３７℃に維持した器官を、２ｇの基準 張力下でHugo Sachs３５１型等長計につなぎ、張力の変化を記録することが可 能なGould 2400Sポリグラフに接続した。データの入手は、マイクロコンピュー ターシステムによって自動化されている。度々なゆすぎを間に入れ、その間に基 準張力を再調整する９０分間の休息状態の後、バイアビリティーを調べるために 器官を３μＭノルアドレナリンで刺激する。次いで、濃度対スマトリプタンに対 する収縮応答の曲線を、１０ｎＭ及び１０μＭの間で累加式に作成した。最大収 縮が得られたら（スマトリプタンの２つの連続的な濃度における効果のプラトウ 部分）、調製物をよくゆすぎ、器官が最初の張力に戻るよう休息期間を間に入れ る。次いで、試験化合物を、第２の濃度−スマトリプタンに対する応答の曲線を 作成する１５分前に器官の浴に加える。化合物の存在下で得られた収縮応答を、 最初のスマトリプタン曲線で観察された最大収縮のパーセントとして表す。曲線 を非直線回帰により分析し、Ｅ_max（最大応答）及びＥＣ₅₀（最大応答の５０％ をもたらす濃度）が求める。化合物のアンタゴニスト能力を、式Ｋ_B＝［化合物 の濃度（Ｍ）／（ＣＲ−１）（ＣＲは化合物の存在又は非存在下でのスマトリプ タンＥＣ₅₀値の比率）］にしたがって解離定数Ｋ_Bを計算することにより評価す る。結果はｐＡ₂＝−log Ｋ_Bで示す。本発明の化合物のｐＡ₂値は、６より大で ある。 本発明の化合物をさらに、ラット大脳皮質の５−ＨＴ₂セロトニンレセプター に対する［³Ｈ］スピロペリドールの結合の阻害の試験に付した。この試験のた めに、ラットの脳を取り出し、皮質を切断し、１Ｌあたり、pＨ７.４のトリス塩 酸緩衝液５０mmol、ＮaＣl １２０mmol及びＫＣl ５mmolを含む２０容量の混合 物中、０℃にてホモジナイズする。ホモジナイズした混合物を４００００×ｇで １０分間遠心し、その後、２回、ペレットを回収し、同じ緩衝混合物中で懸濁す ることにより洗浄し、再びホモジナイズして遠心した。最後に最終のペレットを 同じ緩衝混合物中で、１０ｍLの緩衝液に対して５００mgの湿組織の割合で希釈 する。次いで、組織を３７℃にて、１０μmol／Ｌパルギリンの存在下で前もっ て１０分間インキュベーションした後、濃度０.３Ｍの［³Ｈ］スピロペリドール （比活性：１molあたり１９Ｃi）及び０.０００１〜１００μＭの濃度範囲の試 験化合物の存在下に３７℃にて２０分間インキュベーションする。 １ｍLをサンプリングし、真空下で濾過し、フィルターを５ｍLの冷却緩衝液で ２回洗浄し、乾燥して放射能を測定する。 化合物の活性を評価するために、置換剤の濃度の関数として［³Ｈ］スピロペ リドールの特異的結合の阻害パーセントの曲線をプロットする。ＩＣ₅₀、即ち特 異的結合を５０％阻害する濃度をグラフにより求める。 特異的結合は、１００μＭ５−ＨＴによって置換される結合として定義する。 本発明の化合物のＩＣ₅₀値は１μＭ未満である。 これら試験の結果により、本発明の化合物がセロトニンアンタゴニスト特性を 示すことが示された。 このことにより、これら化合物は、セロトニンが関わる様々な形態の病状、例 えば動脈、静脈、肺動脈、門脈、腎臓若しくは眼の圧亢進、心臓、腎臓、眼若し くは大脳の虚血又は下肢の虚血、心不全、心筋梗塞、アンギナ、冠状動脈若しく は末梢血管痙攣、血栓症（血栓崩壊において、その化合物自身で若しくはアジュ バントとして）、動脈炎、間欠性跛行、血管形成術後の再狭窄、及びアテローム 硬化、微小循環の障害若しくは肺動脈機能不全に関わる様々な病状の処置及び防 止に使用することができる。これら化合物はまた、単独で又は他の物質と組み合 わせて血管移植手術において使用することができる。 本発明の化合物は、心臓血管又は心肺動脈に対する活性を有する他の物質、例 えば抗血栓剤、血栓崩壊剤、β−ブロッカー、カルシウム拮抗剤、トロンボキサ ン拮抗剤及びトロンボキサンシンテターゼ阻害剤を組み合わせて使用することが できる。 この目的のために、これら化合物を、適当な添加剤と組み合わせて、経口又は 非経口投与に適するすべての剤型、例えば錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル を含むカプセル、局所的眼製剤として存在し得る。これらの剤型中に存在する用 量は、１日に１〜数回で、０.１mg〜１ｇの投与を可能にする用量である。 これらはまた、経皮投与に適当なすべての剤型中に存在し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０３ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アルトルー，ミシェル フランス75020パリ、リュ・デ・グラン・ シャン40ア52番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） 式中、 Ａは、４−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル 基又は４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジル基のいずれかを表し、 Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素原子、又はハロゲン原子、又はアミノ基、 又はヒドロキシル基、又はニトロ基、又はシアノ基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 基、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基、又はトリフル オロメトキシ基、又は−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ₄基、又は−ＣＯＮＨ₂基、又は −ＣＯＮＨＲ₄基、又は−ＣＯＮＲ₄Ｒ₅基、又は−ＳＲ₄基、又は−ＳＯ₂Ｒ₄基、 又は−ＮＨＣＯＲ₄基、又は−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄基、又は−Ｎ（Ｒ₄）₂基（Ｒ₄及びＲ₅ は、それぞれ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である）を表し、 Ｒ₃は、水素原子、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、又は−（ＣＨ₂）_pＯＨ、又 は−（ＣＨ₂）_pＮＨ₂、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₄ 、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨＯＨ、又は−（ＣＨ₂ ）_pＳＨ、又は−（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｈ、又は−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ₂、又は−（Ｃ Ｈ₂）_nＳＯ₂ＮＨＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₅、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯ ＮＨＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₄Ｒ₅、又は−（ＣＨ₂）_pＮＨＳＯ₂Ｒ₄、又 は−（ＣＨ₂）_pＮＨＣＯＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_pＯＣＯＲ₄（式中、Ｒ₄及びＲ₅は それぞれ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり、ｎは１、２、３又は４であり、ｐは２ 、３又は４であり、ｍは２、３又は４である）を表する］ で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩。 ２．ｍが２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．キノロンの６又は７位のＲ₁が、水素、フッ素、塩素原子、又はアミノ、 ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、メトキシ、トリフルオ ロメトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ又はジメチルアミノ基の いずれかであり、Ｒ₂が水素原子を表すること特徴とする請求項１又は２のいず れかに記載の化合物。 ４．Ｒ₃が、水素原子、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、又は−（ＣＨ₂）_pＯＨ 、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_n ＣＯＮＨ₂、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ＮＨＲ₄、又は−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ＮＲ₄Ｒ₅、 又は−（ＣＨ₂）_pＯＣＯＲ₄（式中、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ル基であり、ｎは１、２、３又は４であり、ｐは２、３又は４である）を表する ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５．ｎが１であり、ｐが２であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに 記載の化合物。 ６．４−（１−ピペラジニル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン又は４−（４− フルオロベンゾイル）ピペリジンを、式（VII） ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｍは請求項１と同意義であり、Ｘは脱離基を表する ］ で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製 造方法。 ７．式（Ｉｂ） ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは請求項１と同意義であり、Ｒ₃は水素原子以外で ある］ で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉａ） で示される化合物を求電子試薬と反応させることを特徴とする方法。 ８．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬。 ９．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容し得る添加剤と 組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。