JPH05117239A - 気管支拡張剤および抗炎症剤用フエニルピラゾリジノン - Google Patents

気管支拡張剤および抗炎症剤用フエニルピラゾリジノン

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JPH05117239A
JPH05117239A JP4107326A JP10732692A JPH05117239A JP H05117239 A JPH05117239 A JP H05117239A JP 4107326 A JP4107326 A JP 4107326A JP 10732692 A JP10732692 A JP 10732692A JP H05117239 A JPH05117239 A JP H05117239A
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methyl
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Jehan F Bagli
ジエハン・フラムロズ・バグリ
Louis J Lombardo
ルイス・ジヨン・ロンバード
Jerauld Stanley Skotnicki
ジエラルド・スタンリー・スコツトニツキー
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American Home Products Corp
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 気管支拡張剤および抗炎症剤用フェニルピラ
ゾリジノン誘導体の提供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素またはアルキル；Ｒ2はアルキルまた
はシクロアルキル；Ｒ3は水素、アルキル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アリール、アラルキルまたはＣＯＮＨ2；
Ｒ4は水素、アルキル、 【化２】 または 【化３】 Ｂは結合、ＮＨまたは酸素；Ｙは酸素または硫黄；Ａは
結合または−Ｃ＝Ｃ−；ｎは０〜５；Ｒ5はアルキル、
シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキ
ル、置換アラルキル、アラルケニル、アラルケニルアル
キルまたは 【化４】 であり、ＢがＮＨである場合、Ｒ5はさらに水素であっ
てもよい、Ｒ6は水素またはハロゲン、および点線は所
望により二重結合であってもよい］で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、気管支拡張および抗炎
症活性を有しており、かつ喘息の治療に有用な新規フェ
ニルピラゾリジノン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】喘息は、気道狭窄の結果とし
て、呼吸困難を生じる疾患である。この狭窄は、主とし
て、１）気道を囲んでいる呼吸平滑筋の急性収縮および
２）肺内の慢性炎症によって生じる。そこで、気管支痙
攣を逆行させ、肺炎を予防することが、喘息症状の緩和
に対する臨界的解決手段である。
【０００３】気管支痙攣を逆行させ、さらにまた炎症を
抑制するための１つの解決法は、各々、呼吸平滑筋およ
び炎症細胞中の細胞内アデノシンサイクリック３'：５'
−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）を上昇させることであ
る。アデノシンサイクリック３'：５'−モノホスフェー
ト化合物は、「第１メッセンジャー」であるホルモンに
よってなされる種々の作用を媒介するため、該化合物は
「第２メッセンジャー」と定義されている。さらに重要
な役割の１つに、気管支拡張を媒介することがある［ス
ターランド（Ｓutherland）ら、サーキュレーション
（Ｃirculation）、３７、２７９（１９６８）参照］。
サイクリックＡＭＰの不活性化に対する酵素機構は以前
より知られており［ブッチャー（Ｂutcher）ら、ファー
マコロジスト（Ｐharmacologist）、１、６３（１９５
９）参照］、この不活性化の原因である酵素をマグネシ
ウム依存性ホスホジエステラーゼと同定した。後者は、
サイクリックＡＭＰのアデノシンモノホスフェートへの
加水分解能を有する。その後の研究により、テオフィリ
ンおよびアミノフィリンのようなキサンチンに基づく気
管支拡張剤はサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）の抑制を介して気管支拡張活性を媒介するこ
とが確立された［ランセット（Ｌancet）１９７０、１
１１９参照］。平滑筋ｃＡＭＰ濃度を上昇させる薬剤
は、急速な気管支拡張を誘発し、活性化された白血球か
らの炎症媒介物質の放出を抑制する［ハードマン（Ｈar
dman）、スムース・マッスル，アン・アセスメント・オ
ブ・カーレント・ノリッジ（Ｓmooth Ｍuscle, Ａn Ａs
sessment of Ｃurrent Ｋnowledge）、ユニバーシティ
・オブ・テキサス・プレス（Ｕniv. of Ｔexas Ｐres
s）、（１９８１）；およびニールソン（Ｎielson）
ら、アメリカン・リビュー・オブ・レスピレトリー・デ
ィジーズ（Ａmerican Ｒeview of Ｒespiratory Ｄisea
se）、１３７、２５（１９８８）参照］。これらの作用
の二重機構によって、これらの化合物は非常に効果的な
抗喘息薬として機能しうる。
【０００４】生細胞内のサイクリックＡＭＰ濃度は、ア
デニレートシクラーゼによるその合成速度およびホスホ
ジエステラーゼによるその分解速度の両方によって測定
される。すなわち、肺組織にてアデニレートシクラーゼ
を刺激するかまたはＰＤＥｓを抑制するかのいずれか
で、抗喘息活性を得ることができる。最も効果的な抗喘
息薬剤は、しばしば、ＰＤＥ ＩＶと称される特定のＰ
ＤＥの抑制能を示し、グアノシンサイクリック３'：５'
−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）およびカルシウムの調
節作用に不感性である薬剤である。このＰＤＥは、呼吸
平滑筋および炎症細胞の両方に見いだされ、これらの組
織におけるｃＡＭＰの主要な調節因子であることが証明
された［トーフィー（Ｔorphy）およびシースリンスキ
ー（Ｃieslinski）、モレキュラー・ファーマコロジー
（Ｍolecular Ｐharmacology）、３７、２０６（１９９
０）およびデント（Ｄent）ら、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂritish Ｊournal
ofＰharmacology）、９０、１６３Ｐ（１９９０）参
照］。さらに、種々のホスホジエステラーゼ・イソ酵素
が気管支平滑筋から単離され［シルバー（Ｓilver）
ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．）、１５０、８５（１９８
８）参照］、その速度論が種々の抑制剤を用いて研究さ
れている。
【０００５】本発明の化合物は、肺組織のＰＤＥ ＩＶ
の選択的抑制剤であるだけでなく、白血球の気管支組織
への流入を抑制する。この流入が慢性喘息を特徴付ける
炎症の原因であり、肺浮種に至りうる［ヌセウリ（Ｎse
uli）ら、アン・アレルギー（Ａnn．Ａllergy）、６
０、３７９（２９８８）参照］。本発明の化合物は、気
管支肺胞への白血球流入を抑制するため、慢性喘息症状
の特徴である炎症の罹患を抑制するのに用いることもで
きる。その結果、本発明に係る化合物は気管支拡張性お
よび抗炎症性の両方の特性であり、アレルギー性および
非アレルギー性喘息の動物モデルにおいて効果的であ
る。しかしながら、本発明化合物は優先的にＰＤＥ Ｉ
Ｖイソ酵素を抑制するため、該化合物は、近年、テオフ
ィリンのような喘息の治療に用いられる非選択性ＰＤＥ
抑制剤よりも選択的かつ安全な抗喘息剤である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化１１】 ［式中、Ｒ1は水素または低級アルキル、Ｒ2は炭素数３
〜７のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキル、
Ｒ3は水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、アリール、アラルキルまたはＣＯＮ
Ｈ2、Ｒ4は水素、炭素数１〜８のアルキル、
【化１２】 または
【化１３】 Ｂは結合、ＮＨまたは酸素、Ｙは酸素または硫黄、Ａは
結合または−Ｃ＝Ｃ−、ｎは０〜５、Ｒ5は低級アルキ
ル、炭素数３〜８のシクロアルキル、アリール、置換ア
リール、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル、
アラルケニルアルキルまたは
【化１４】 であり、ＢがＮＨである場合、Ｒ5はさらに水素であっ
てもよい、Ｒ6は水素またはハロゲン、および点線は所
望により二重結合であってもよい］で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩を提供するものである。
【０００７】「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」なる語は、炭素鎖中に１〜６個の炭素原子を有する
基をいう。「アリール」なる語は、６〜１０個の炭素原
子を有する芳香族基をいい、一方、「アラルキル」なる
語は、アルキル基の付随した、芳香族核にて７〜１６個
の炭素原子を有する基をいう。「アラルケニル」なる語
は、アルキレン基の付随した、芳香族核にて８〜１６個
の炭素原子を有する基をいい、一方、「アラルケニルア
ルキル」は、さらにそのアルケニル基が低級アルキル鎖
に結合した「アラルケニル」基をいう。「ハロゲン」な
る語は、フッ素、塩素および臭素をいう。アリールおよ
びアラルキルとの関連で用いる「置換」なる語は、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、アシル（例えば、低級アルカノ
イル）、アシルアミノ（例えば、低級アルカノイルアミ
ノ）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、メルカプトを包含する、製薬化学の分野にて用いら
れる、同一または異なる１以上の基による置換を意味す
る。
【０００８】特に好ましい化合物は、式：
【化１５】 ［式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル、Ｒ2は炭素数４
〜６のアルキルまたは炭素数５〜６のシクロアルキル、
Ｒ3は炭素数１〜３のアルキルまたはアラルキル、Ｒ4は
【化１６】 Ｂは結合またはＮＨ、Ｒ5は、ＢがＮＨである場合、水
素であるか、またはアラルキルまたは
【化１７】 であり、Ａは結合または−Ｃ＝Ｃ−、ｎは０〜２、およ
びＲ6は水素またはハロゲンを意味する］で示される化
合物である。
【０００９】最も好ましい化合物は、式：
【化１８】 ［式中、Ｒ1は低級アルキル、Ｒ2はｎ−ブチルまたはシ
クロペンチル、Ｒ3はメチル、Ｒ4は
【化１９】 Ｒ5は水素、アラルキルまたは
【化２０】 Ｒ6は水素またはハロゲンを意味する］で示される化合
物である。
【００１０】本発明の化合物は、基本的な反応式によっ
て製造することができる。ここで、第１工程において、
イソバニリン誘導体を適当なＲ2基含有の誘導体と反応
させ、適宜置換されたヒドロキシ基を有するイソバニリ
ン誘導中間体を得る：
【００１１】
【化２１】
【００１２】ついで、該化合物を、ピリジンおよびピペ
リジンの存在下にてマロン酸と反応させて桂皮酸を得、
ついで、それをヒドラジン水和物と反応させてピラゾリ
ジノン中間体を得る：
【００１３】
【化２２】
【００１４】Ｒ3が低級アルキルである化合物は、適宜
置換したヒドラジン水和物を用いることにより、前記の
概略した反応経路を介して製造することができる：
【００１５】
【化２３】
【００１６】別法において、ピラゾリジノン中間体を水
素化ナトリウムと反応させ、つづいて有機溶媒中、適当
なＲ3誘導体と反応させる。
【００１７】
【化２４】
【００１８】さらに、Ｒ3−置換ピラゾリジノン化合物
は、種々のＲ4−置換ピラゾリジノン誘導体の最終生成
物を製造するための中間体である。以下のフローチャー
トは、本発明の種々の化合物を製造するのに用いる反応
式を示す：
【００１９】
【化２５】
【００２０】ジヒドロ−ピラゾリン環を有する化合物も
また同様に、以下の反応式に従ってＲ3置換ピラゾリジ
ノン中間体から製造される：
【００２１】
【化２６】
【００２２】もちろん、当業者に考えられる他の製造方
法もまた、本発明の化合物の製造に用いてもよい。
【００２３】上記製造経路において用いる出発物質は、
商業的に入手可能であるか、または化学文献において教
示された製造方法に従って製造することができる。
【００２４】本発明のいくつかの化合物は、シス−トラ
ンス異性およびキラリティーを有しており、故に、本発
明の化合物は、ラセミ体混合物だけではなく、個々の異
性体も含むものである。該異性体は、順位則を用い、Ｅ
／Ｚ−系およびＲ／Ｓ−系に従って設計される。
【００２５】本発明の化合物は、肺組織（ＰＤＥ Ｉ
Ｖ）の酵素である３'：５'−サイクリックＡＭＰホスホ
ジエステラーゼを抑制する、および白血球の肺および肺
腔への流入を抑制する能力によって、気管支拡張性およ
び抗炎症性であり、急性および慢性気管支喘息の治療お
よびその付随する病理学において有用である。
【００２６】塩基性窒素を含有する本発明の化合物は、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、ク
エン酸、パーモ酸、マレイン酸、コハク酸等の医薬上許
容される有機または無機酸の塩を包含する、医薬上許容
される塩の形成能を有する。
【００２７】本発明化合物を急性または慢性気管支喘息
の治療に用いる場合、錠剤、カプセル等の経口投与形に
処方することができる。該化合物は、単独で、またはそ
れらを、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、
デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックス、カカオバター等の通常の担体と組み合わせるこ
とによって投与することができる。希釈剤、フレーバー
剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合剤、錠剤崩壊剤
等を用いてもよい。さらに、該化合物は、非経口的に注
射してもよく、その場合、それらは、他の溶質、例え
ば、等張溶液を調製するのに充分な食塩またはグルコー
スを含有している滅菌溶液の形態で用いる。吸入または
吸引による投与の場合、該化合物は、水溶液または部分
的に水溶液に処方してよく、ついで、それをエアロゾル
の形態で使用することができる。該化合物はまた、乾燥
エアロゾル吸入製剤に処方してもよい。
【００２８】必要用量は、用いる個々の化合物、投与経
路、存在する症状の重篤度および治療される個々の患者
によって変化する。治療は、一般に、該化合物の最適投
与量以下の少量の投与量で開始する。その後、該投与量
を、該環境下での最適効果が達成されるまで増加させ
る。一般に、本発明の化合物は、いずれの危険なまたは
有害な副作用を生じることなく、効果的な結果を一般的
にもたらすであろう濃度で投与することが最も望まし
く、単一投与として、または所望により該投与量を１日
を通して適当な回数投与される好都合なサブユニットに
分割するかのいずれで投与することもできる。
【００２９】本発明の化合物のＰＤＥ ＩＶ抑制効果
は、以下の実施例においてより充分に記載する標準的な
薬学的方法によって示される。これらの方法は、イヌの
気管から単離したＰＤＥ ＩＶを抑制する本発明の化合
物の能力を測定する。
【００３０】以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物
の調製および薬学的試験を示す。
【００３１】
【実施例】
実施例１ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３−ピラゾリジノン トルエン２５ｍｌ中、３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシケイ皮酸７．９ｇ（３０ミリモル）の懸濁液
に、ヒドラジン水和物２．９１ｍｌ（６０ミリモル）を
加える。反応混合物を１００℃（浴温度）に２４時間加
熱する。トルエンを一部除去し、エーテルを注意して加
え、生成物を結晶化させる。固体を濾過し、粗製生成物
６ｇを得る。クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、純
粋な生成物５ｇを得る。融点１８５〜１８６℃。
【００３２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０２（１
Ｈ，ｓ，ＮＨ−ＣＯ）、６．８８（３Ｈ，ｍ，芳香
族）、４．７９（２Ｈ，ｍ，カルビノールおよびベンジ
ル）、４．２８（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）、３．８４（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3Ｏ−）、２．７９（２Ｈ，ｄ，−ＣＨ2Ｃ
Ｏ）、１．９（５Ｈ，ｍ，シクロペンチルＣ−Ｈ）、
１．６１（３Ｈ，ｍ，シクロペンチルＣ−Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢｒ），３４２０、３２２０、３１６０、２９６
０、１７００、１６６０ｃｍ-1；ＭＳ ｍ／ｚ ２７６
（Ｍ）+ 元素分析 ：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，６５．２２；Ｈ，７．２９；Ｎ，１
０．１４ 測定値（％）：Ｃ，６５．４５；Ｈ，７．３０；Ｎ，
９．９７
【００３３】実施例２ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン トルエン１５ｍｌ中、３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシケイ皮酸６．３ｇ（２４ミリモル）の懸濁液
に、Ｎ−メチルヒドラジン３．９ｍｌ（７２ミリモル）
を加える。沈殿物が形成され、それを加温しながらゆっ
くりと溶かす。混合物を１００〜１０５℃（浴温度）に
２４時間維持する。溶媒を真空下にて除去し、残渣を酢
酸エチル−エーテルの間に分配する。有機抽出液を乾燥
させ、溶媒を除去し、粗製生成物７．６ｇを得る。５０
％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲル１００ｇを介して
濾過し、７０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して
純粋な生成物４ｇを得る。融点１１５〜１１６℃。
【００３４】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ９．４４
（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，芳香
族）、６．８８（２Ｈ，ｍ，芳香族）、４．７６（１
Ｈ，ｍ，カルビノール）、３．８１（１Ｈ，ｔ，ベンジ
ル）、３．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．７６（１
Ｈ，ｌ，−ＣＨＣＯ）、２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
3Ｎ）、２．３３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＯ）、１．８６
（２Ｈ，ｍ，シクロペンチルＣ−Ｈ）、１．６９（４
Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ），１，５５（２Ｈ，
ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ），３４２
５、３１６０、２９６０、１６９０、１６００ｃｍ-1；
ＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ）+、２２２（Ｍ−Ｃ
5Ｈ8）+、１７７（Ｍ−（Ｃ5Ｈ9＋ＣＨ4Ｎ2））+ 元素分析 ：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，６６．２０；Ｈ，７．５８；Ｎ，
９．６５ 測定値（％）：Ｃ，６６．０５；Ｈ，７．７４；Ｎ，
９．６４
【００３５】実施例３ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１，２−ジメチル−３−ピラゾリジノン塩酸
塩 乾燥テトラヒドロフラン１４ｍｌ、ヘキサン洗浄の水素
化ナトリウム０．１７６ｇ（４．４ミリモル、６０％懸
濁液）の懸濁液に、５−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−３−ピラゾリジノン
１．１ｇ（４ミリモル）を加える。該懸濁液を、窒素
下、室温にて撹拌する。０．５時間後、水素発生が終
え、混合物は濁った溶液となる。ヨウ化メチル０．９６
ｍｌ（１６ミリモル）を室温にて加え、混合物を室温に
て６時間撹拌する。該反応物を水でクエンチし、溶媒を
蒸発させる。残渣を少量の酢酸エチル含有の水中に懸濁
させる。約２０分間撹拌後、固体を濾過し、粗製生成物
０．６ｇを得る。メタノール−エーテルから２回結晶化
し、純粋な試料０．３４ｇを得る。融点１９２．５〜１
９３℃。
【００３６】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ７．２５
（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．１２（１Ｈ，ｄ，芳香
族）、５．５７（１Ｈ，ｑ，ベンジル）、４．８６（１
Ｈ，ｍ，カルビノール）、３．８（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ
3）、３．７６（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＯ）、３．３７
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｎ−）、３．１９（１Ｈ，ｑ，ＣＨ
ＣＯ）、２．９４（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3Ｎ）、１．９３
（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）、１．７０（４
Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ），１，５７（２Ｈ，
ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ），３４６
０、２９７０、１７５０、１６１０ｃｍ-1；ＭＳ ｍ／
ｚ ３０５（Ｍ＋１）+、２４５（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｎ2＋１）
＋ 元素分析 ：Ｃ１７Ｈ24Ｎ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，４７．２３；Ｈ，５．８３；Ｎ，
６．４８ 測定値（％）：Ｃ，４７．１６；Ｈ，５．６１；Ｎ，
６．４６
【００３７】実施例４ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジン酢酸メチルエ
ステル テトラヒドロフラン１０ｍｌ中、ヘキサン洗浄の水素化
ナトリウム０．２６４ｇ（６．６ミリモル、６０％懸濁
液）の懸濁液に、５−［３−（シクロペンチルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−３−ピラゾリジノン１．６
６ｇ（６ミリモル）を加える。混合物を５０℃にて３０
分間維持する。濁った溶液に、テトラヒドロフラン５ｍ
ｌ中、ブロモ酢酸メチル１．５３ｇ（１０ミリモル）の
溶液を加える。反応混合物を６０〜７０℃にて一夜保持
する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−水の間に分配
する。有機抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得ら
れた懸濁液２ｇを４０％酢酸エチル／ヘキサンのシリカ
ゲル６０ｇ上にてクトマトグラフィーに付す。
【００３８】所望の生成物を５０〜８０％酢酸エチル−
ヘキサンで溶出し、生成物１．１２ｇを得る。融点１１
２〜１１３℃。クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、
純粋な生成物０．９３ｇを得る。融点１１３〜１１６
℃。
【００３９】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ９．４７
（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，芳香族）、
６．８９（２Ｈ，ｍ，芳香族）、４．７５（１Ｈ，ｍ，
カルビノール）、４．２６（１Ｈ，ｍ，ベンジル）、
３．７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、３．６７（１Ｈ，ｄ，
−ＣＨＣＯ）、３．６（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）、３．
４５（１Ｈ，ｄ，−ＣＨＣＯ）、３．０１（１Ｈ，ｑ，
−ＣＨＣＯ）、２．２８（１Ｈ，ｑ，−ＣＨＣＯ）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ），３２３０、３１４０、２９３０、１７５
０、１７３５、１６８５ｃｍ-1；ＭＳ ｍ／ｚ ３４８
（Ｍ）+、２８９（Ｍ−ＣＯＯＣＨ3）+、２８０（Ｍ−
Ｃ5Ｈ9）+、２２１（２８０−ＣＯＯＣＨ3）+ 元素分析 ：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，６２．０６；Ｈ，６．８９；Ｎ，
８．０４ 測定値（％）：Ｃ，６１．４５；Ｈ，６．８２；Ｎ，
７．９９
【００４０】実施例５ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシア
ミド テトラヒドロフラン中、５−［３−（シクロペンチルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−３−ピラゾリジノン
１．１ｇ（４ミリモル）の懸濁液を−３０℃に冷却す
る。トリクロロアセチルイソシアネート０．５９ｇ（５
ミリモル）を加え、撹拌を４５分間続け、その間中、該
反応混合物を室温に加温する。アセトニトリル５ｍｌ
中、アンモニアの飽和溶液を加え、撹拌を一夜続ける。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−水の間に分配し、乾
燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた残渣１．３ｇを６
０％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲル３０ｇを通し、
該生成物を１００％酢酸エチル−２０％メタノール／酢
酸エチルで溶出し、純粋な生成物０．５ｇを得る。メタ
ノール−エーテルから２回結晶化して分析用試料を得
る。融点１１５〜１１７℃。
【００４１】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ６．９６
（１Ｈ，ｄ，芳香族）、６．８７（１Ｈ，ｄ，芳香
族）、６．８２（１Ｈ，ｑ，芳香族）、６．４７（２
Ｈ，ｂ，ＮＨ2）、５．４９（１Ｈ，ｄ，ベンジル）、
４．７６（１Ｈ，ｍ，カルビノール）、３．７２（３
Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）、３．１６（１Ｈ，ｑ，−ＣＨＣ
Ｏ）、２．１８（１Ｈ，ｄ，−ＣＨＣＯ）、１．９０
（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）、１．７０（４
Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）、１．５６（２Ｈ，
ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ），３３８
０、３１８０、２９４０、１６６０〜１７００ｃｍ-1；
ＭＳ ｍ／ｚ ３１９（Ｍ）+、２７６（Ｍ−ＣＯＮＨ2
＋１）+、２０８（Ｍ−（ＣＯＮＨ2＋Ｃ5Ｈ8）＋１］+ 元素分析 ：Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．５８；Ｎ，１
３．１７ 測定値（％）：Ｃ，６０．１８；Ｈ，６．１２；Ｎ，１
２．８３
【００４２】実施例６ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボン酸メ
チルエステル テトラヒドロフラン３ｍｌおよびトリエチルアミン０．
３ｍｌ（２．２ミリモル）中、５−［３−（シクロペン
チルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−ピラゾリ
ジノン０．５５２ｇ（２ミリモル）の氷冷懸濁液に、ク
ロロギ酸メチル０．２ｍｌ（２．６ミリモル）を加え
る。混合物を０℃にて撹拌し、室温に到達するまで放置
する。２時間後、さらにクロロギ酸メチル０．１ｍｌ
（１．３ミリモル）を加え、撹拌を２時間以上続ける。
反応物を水でクエンチし、溶媒を除去し、残渣を酢酸エ
チル−水の間に分配する。有機層を乾燥させ、溶媒を除
去して粗製生成物０．６ｇを得る。これを、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）のシリカゲル上で精製する。生成
物を６０〜８０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、純粋
な生成物０．４５ｇを得る。酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化し、分析用試料０．３４ｇを得る。融点１０６〜
１０７℃。
【００４３】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ６．９２
（１Ｈ，ｄ，芳香族）、６．８（２Ｈ，ｍ，芳香族）、
５．４（１Ｈ，ｑ，ベンジル）、４．７４（１Ｈ，ｄ，
−ＣＨＣＯ）、３．６８（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）、
３．６４（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）、３．２９（１Ｈ，
ｑ，−ＣＨＣＯ）、２．２２（１Ｈ，ｄ，−ＣＨＣ
Ｏ）、１．８６（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）、
１．７（４Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）、１．５４
（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）；３５７０、２９３０、１６８０、１７１０ｃ
ｍ-1；ＭＳ ｍ／ｚ；３３４（Ｍ）+、２６６（Ｍ−Ｃ5
Ｈ8）＋ 元素分析 ：Ｃ１７Ｈ22Ｎ2Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．５９；Ｎ，
８．３８ 測定値（％）：Ｃ，６１．２９；Ｈ，６．７９；Ｎ，
８．４９
【００４４】実施例４４ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボン酸 メタノール４ｍｌ中、５−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−３−オキソ−１−ピラ
ゾリジノンカルボン酸メチルエステル０．６９６ｇ（２
ミリモル）の溶液を、２．５Ｎ塩酸溶液１．２ｍｌ（３
ミリモル）と混合する。該反応混合物を４０℃にて一夜
保持する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／水の間に
分配し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣０．７ｇを
放置し、酢酸エチル／エーテルで結晶化させて固体０．
２９ｇを得る。融点１３７〜１３９℃。酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化し、分析用試料を得る。融点１３６〜
１３７℃。
【００４５】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ９．３８
（１Ｈ，ブロード，ＮＨ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，芳香
族）、６．８９（２Ｈ，ｍ，芳香族）、４．７５（１
Ｈ，ｍ，カルビノール）、４．２７（１Ｈ，ｑ，ベンジ
ル）、３．７２（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）、３．６０
（１Ｈ，ｄ，−ＣＨＣＯ）、３．３７（１Ｈ，ｄ，−Ｃ
ＨＣＯ）、３．０４（１Ｈ，ｑ，−ＣＨＣＯ）、２．２
５（１Ｈ，ｑ，−ＣＨＣＯ）、１．８８（２Ｈ，ｍ，シ
クロペンチル−ＣＨ）、１．７０（４Ｈ，ｍ，シクロペ
ンチル−ＣＨ）、１．５６（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル
−ＣＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；３２１０、２９４０、２４
５０、１７１０、１６３０、１５１０ｃｍ-1；ＭＳ ｍ
／ｚ；３３５（Ｍ＋１）+ 元素分析 ：Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．５９；Ｎ，
８．３８ 測定値（％）：Ｃ，６１．１８；Ｈ，６．６８；Ｎ，
８．０２
【００４６】実施例８ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾリジン
カルボキシアミド塩酸塩 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン０．５８ｇ
（２ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、
該溶液を−３０℃に冷却する。トリクロロアセチルイソ
シアネート０．３ｍｌ（２．５ミリモル）を徐々に加
え、反応混合物を撹拌し、１時間放置して室温にする。
アセトニトリル７ｍｌ中、アンモニアの飽和溶液を該反
応物に加え、撹拌を３時間続ける。溶媒を除去し、残渣
を酢酸エチル／水の間に分配し、乾燥させて溶媒を蒸発
させる。残渣０．９ｇを２０％酢酸エチル／ヘキサンの
シリカゲル１３ｇ上に置き、該生成物を４０〜５０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出し、無色油の純粋な生成物
０．６７ｇを得る。該生成物をエーテル（〜３ｍｌ）に
懸濁させ、２Ｎメタノール性塩酸３ｍｌを加え、該混合
物を１０分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をエーテル
でトリチュレートし、濾過して白色固体０．６１ｇを得
る。メタノール／エーテルから結晶化し、分析用の純粋
物質０．４２ｇを得る。融点１４２〜１４３℃。
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ７．３９
（２Ｈ，ｍ，ＮＨ2）、６．９７（１Ｈ，ｄ，芳香
族）、６．９１（１Ｈ，ｄ，芳香族）、６．８４（１
Ｈ，ｑ，芳香族）、４．７１（１Ｈ，ｍ，カルビノー
ル）、４．３６（１Ｈ，ｍ，ベンジル）、３．７０（３
Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）、３．６４（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣ
Ｏ）、２．７２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3）、２．６４
（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＯ）、１．８５（２Ｈ，ｍ，シク
ロペンチル−ＣＨ）、１．６７（４Ｈ，ｍ，シクロペン
チル−ＣＨ）、１．５４（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−
ＣＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；３３８０、３２５０、２９６
０、２５５０、１７９０、１７３０、１５９０ｃｍ-1；
ＭＳ ｍ／ｚ；３３４（Ｍ）+、２９１（Ｍ−ＣＯＮＨ2
＋１）+ 元素分析 ：Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ，５５．２１；Ｈ，６．４７；Ｎ，１
１．３７ 測定値（％）：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．４３；Ｎ，１
１．３０
【００４８】実施例９ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−メチル−１−
ピラゾリジンカルボキシアミド・ヘミ水和物 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン０．５１ｇ
（１．７５ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍｌに懸
濁させる。メチルイソシアネート０．１３ｍｌ（２．２
ミリモル）をゆっくりと該混合物に加える。該反応物を
一夜撹拌する。新たなメチルイソシアネート０．０６５
ｍｌ（１．１ミリモル）を加え、該混合物を４時間撹拌
する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／水の間に分配
し、乾燥させて溶媒を蒸発させる。残渣０．７ｇを３０
％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲル２０ｇに通す。該
生成物を４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、
淡褐色油として純粋な試料０．５８ｇを得る。該油０．
３ｇをエーテル４ｍｌに溶かし、２Ｎメタノール性塩酸
２ｍｌを加える。該混合物を１０分間撹拌し、溶媒を除
去する。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して
固体０．４ｇを得る。メタノール／エーテルから結晶化
し、純粋な試料０．２３ｇを得る。融点１４５〜１４７
℃。真空下、６０℃にて３日間乾燥させて低融点固体
０．２ｇを得る。融点６５〜６８℃。
【００４９】1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ７．８１
（１Ｈ，ｑ，ＮＨ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，芳香族）、
６．８９（１Ｈ，ｄ，芳香族）、６．８３（１Ｈ，ｑ，
芳香族）、４．７３（１Ｈ，ｍ，カルビノール）、４．
３６（１Ｈ，ｍ，ベンジル）、３．７１（３Ｈ，ｄ，Ｏ
−ＣＨ3）、３．６３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＯ）、２．
７３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3）、２．６８（３Ｈ，ｄ，
Ｎ−ＣＨ3）、２．６２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＯ）、
１．８４（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）、１．６
２（６Ｈ，ｍ，シクロペンチル−ＣＨ）；ＭＳ ｍ／
ｚ；２９０（Ｍ−ＣＯＮＨＣＨ3＋１）+ 元素分析 ：Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６０．６７；Ｈ，７．３０；Ｎ，１
１．８ 測定値（％）：Ｃ，６０．７５；Ｈ，７．２８；Ｎ，１
１．７
【００５０】実施例１０ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−ピラ
ゾール−３−オン ０℃の乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中、５−［３
−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］
−１−メチル−３−ピラゾリジノン２０．０ｇ（６８．
８８ミリモル）の磁気的に撹拌した溶液を、カニューレ
を介して、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中、２，
３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ン１５．６４ｇ（ＤＤＱ、６８．８８ミリモル）の懸濁
液に加える。得られた異種混合物を、一夜、０℃から室
温まで放置してゆっくりと加温する。溶媒を真空下にて
除去し、赤褐色残渣を塩化メチレンでトリチュレートす
る。不溶の黄色固体を吸引器を介して取り除き、捨て
る。濾液を真空下にて濃縮し、褐色がかった泡沫体を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：１
５％酢酸エチル／塩化メチレンから３０％酢酸エチル／
塩化メチレンの範囲のグラジエントで溶出）により精製
する。真空下にて濃縮し、明黄褐色固体を得、それを真
空下、５０℃にて一夜乾燥させ、標記化合物６．５０ｇ
（２２．５４ミリモル、収率３２．７％）を得る。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ９．５８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、
５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７
７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９０
（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，
２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４４０、２９５０、
２８３０、１９５０、１６００、１５１７、１４８３、
１３１０、１２５２、１２３５、１１６５、１１３５、
１０２０、７７０；ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ（％））２８８
（６，Ｍ＋）、２２０（３８）、１８５（５６）、１６
８（２８）、１５３（２９）、１４３（３３）、１２７
（１００）、１１５（３８）、７７（１９） 元素分析 ：Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，６６．６４；Ｈ，６．９９；Ｎ，
９．７２ 測定値（％）：Ｃ，６６．２３；Ｈ，６．６２；Ｎ，
９．５３
【００５２】実施例１１ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中、ホスゲン４．６１
ｍｌ（８．７５ミリモル；トルエンの１．９Ｍ溶液）の
０℃溶液に、乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の５−
［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾー
ル−３−オン２．０２ｇ（７．０ミリモル）を２０分間
にわたって滴下する。得られた混濁溶液を０℃にて１０
分間、室温にて１時間撹拌し、その後、均質な溶液を得
る。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン１５ｍｌ中のヘキサメチルジシラザン２．８２ｇ（１
７．５ミリモル、３．６４ｍｌ）を一度に加える。得ら
れた懸濁液を室温にて１時間撹拌し、ついで揮発物を真
空下にて除去する。残渣を２％水性酢酸２００ｍｌと酢
酸エチル２００ｍｌの間に分配し、水相を酢酸エチル１
５０ｍｌで抽出する。合した有機層を水１００ｍｌで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮さ
せ、黄褐色固体を得る。該物質をエーテルでトリチュレ
ートし、真空下、６０℃にて１時間乾燥させ、白色固体
の標記化合物１．８０ｇ（収率７８％）を得る。
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ７．２３（ｂrｓ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，３
Ｈ）、６．９２（ｂrｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１
Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、
３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７
０（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
r，ｃｍ-1）３４００、３３００、３２００、２９５
０、１７６０、１５００、１３３０、１２５０、１１３
０；ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ（％））３３２（９０，Ｍ
＋Ｈ）、２８９（１００）、２２０（４０） 元素分析 ：Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．３９；Ｎ，１
２．６８ 測定値（％）：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．３５；Ｎ，１
２．３０
【００５４】実施例１２ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキシアミド 前記の実施例１１と同じ方法にて、テトラヒドロフラン
５ｍｌ中の５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−
メトキシフェニル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−
３Ｈ−ピラゾール−３−オン０．２３０ｇ（０．８ミリ
モル）を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のホスゲン０．
５２６ｍｌ（１．００ミリモル、トルエンの１．９Ｍ溶
液）と反応させ、この溶液に、テトラヒドロフラン５ｍ
ｌ中の２−（アミノメチル）ピリジン０．１０８ｇ
（１．００ミリモル、０．１０３ｍｌ）およびピリジン
０．１５８ｇ（２．００ミリモル、０．１６２ｍｌ）を
０℃にて一度に加えた。得られた黄色懸濁液を室温にて
１時間撹拌し、得られた暗赤色反応混合物を酢酸エチル
１００ｍｌと水１００ｍｌの間に分配する。水相を酢酸
エチル１００ｍｌで抽出し、合した有機層を水１００ｍ
ｌで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下にて
濃縮して暗褐色残渣を得る。該物質をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳiＯ2：（１）塩化メチレン；（２）５
％酢酸エチル／塩化メチレン；（３）１０％酢酸エチル
／塩化メチレン）を用いて精製し、明褐色油を得る。エ
ーテルおよびエタノール性塩酸で処理し、ジ塩酸塩とし
て標記化合物を得、それを、真空下、６０℃にて２時間
濃縮する。１００ｍｇ（収率２５％）。
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz）、８．６２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz）、８．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７Ｈz）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，３
Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、
４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈz）、３．７８（ｓ，３
Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、
１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢr，ｃｍ-1）３４００、３２２５、２９５０、２
５７５、２４００、１７８０、１７５０、１６１５、１
３９５、１３６０、１２５５；ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ
（％））４２３（１０，Ｍ＋Ｈ）、２８９（１００）、
１３５（４０） 元素分析 ：Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ4・２ＨＣｌ・０．３５Ｈ2
Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５５．０６；Ｈ，５．７７；Ｎ，１
１．１７ 測定値（％）：Ｃ，５５．０８；Ｈ，５．７４；Ｎ，１
１．２０
【００５６】実施例１３ （Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メ
トキシフェニル］−２−メチル−Ｎ−［１−（１−ナフ
タレニル）エチル］−５−オキソ−１−ピラゾリジンカ
ルボキシアミド ０℃の乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中、５−［３−
（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
１−メチル−３−ピラゾリジノン０．５８０ｇ（２．０
ミリモル）の撹拌溶液に、ニートな（Ｓ）−（＋）−１
−（１−ナフチル）エチルイソシアネートを一度に加え
る。得られた無色溶液を室温にて一夜撹拌し、揮発物を
真空下にて除去する。残渣を酢酸エチル２００ｍｌと水
２００ｍｌの間に分配し、水相を酢酸エチル（１×１０
０ｍｌ）で抽出する。合した有機層を乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、真空下にて濃縮する。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳiＯ2：（１）塩化メチレン；
（２）２％酢酸エチル／塩化メチレン；（３）５％酢酸
エチル／塩化メチレン）を用いて精製し、白色固体のジ
アステレオマー−純生成物を得る。該実験において、高
Ｒfのジアステレオマー０．４５０ｇ（４６％）と低Ｒf
のジアステレオマー０．４６０ｇ（４７％）を得る。
【００５７】Ａ）高Ｒfのジアステレオマー1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨz）δ８．３８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈz）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８、１．５Ｈ
z）、７．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz）、７．５５
（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ
z）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、６．８９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８、２Ｈz）、５．７１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）、
４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７
２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７２
（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，
２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，５
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４００、３３００、２
９５０、１７１５、１７００、１５０５、１３００、１
２５０、１２２０、７７０；ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ
（％））４８８（１０，Ｍ＋Ｈ）、３１３（２０）、２
９１（１００）、１７７（２５）、１５５（９０） 元素分析 ：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．８２；Ｎ，
８．６２ 測定値（％）：Ｃ，７１．１０；Ｈ，６．８９；Ｎ，
８．２６ 旋光度（ＭeＯＨ、１０．１ｍｇ／ｍｌ）α＝−０．０
５３゜αD＝−５．２゜
【００５８】Ａ）低Ｒfのジアステレオマー1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨz）δ８．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈz）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、７．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、
７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
z）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、６．７９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８、２Ｈz）、５．７５（ｐ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈz）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１
Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、
２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７
０（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）、
１．４９（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２
３（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４００、３
３００、２９６０、１７１５、１６９５、１５０５、１
２５０、１２２０；ＭＳ（ＣＩ，ｍ／ｅ（％））４８８
（１５，Ｍ＋Ｈ）、４４５（６０）、２９１（１０
０）、１９７（９５）、１５５（９８） 元素分析 ：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．８２；Ｎ，
８．６２ 測定値（％）：Ｃ，７１．２１；Ｈ，６．８１；Ｎ，
８．５５ 旋光度（ＭeＯＨ、９．２ｍｇ／ｍｌ）α＝＋０．８３
７゜αD＝＋９１．０゜
【００５９】実施例１４ Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４
−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−１−
ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン０．６００
ｇ（２．０６ミリモル）を、窒素雰囲気下、乾燥クロロ
ホルム１０ｍｌに溶かす。これに、ニートなブチルイソ
シアネート０．５８３ｍｌ（５．１５ミリモル）を室温
にて滴下する。この試料を４時間加熱還流し、その時点
でＴＬＣは出発物質の存在を示さない。該試料を蒸発さ
せて透明な油を得、それをエーテルに溶かす。該溶液に
エタノール性塩酸を加え、試料を１５分間撹拌し、真空
下にて蒸発させて固体を得、それをクロロホルムおよび
ヘキサンから再結晶し、白色固体として標記化合物０．
４９５ｍｇ（収率５６％）を得る。融点１１５〜１２２
℃（分解）。
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
５．７Ｈz）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈz）、
６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈz）、６．８１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３、１．６Ｈz）、４．６８（ｍ，
１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈz）、３．
６９（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７３
（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，
３Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２
Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，２Ｈ、Ｊ
＝７．３Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６０；ＭＳ
（ＥＩ，ｍ／ｅ）３８９（Ｍ＋）、２９０； 元素分析 ：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ，５９．２２；Ｈ，７．５７；Ｎ，
９．８６ 測定値（％）：Ｃ，５８．９２；Ｈ，７．６８；Ｎ，
９．７２
【００６１】実施例１５ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−１−
ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩・水和物 実施例１４の操作に従い、エチルイソシアネートを用い
て標記化合物（収率４０％）を得る。融点１０６〜１１
１℃。
【００６２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ７．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈz）、６．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈz）、６．８９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈz）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３、１．６Ｈz）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈz）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、
３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．６
８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．５３
（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７７０、１７
２０；ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ）３６１（Ｍ＋）、２９０； 元素分析 ：Ｃ19Ｈ28Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５４．７３；Ｈ，７．４９；Ｎ，１
０．０７ 測定値（％）：Ｃ，５４．８９；Ｈ，７．１８；Ｎ，１
０．０５
【００６３】実施例１６ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−１
−ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩 実施例１４の操作に従い、フェニルイソシアネートを用
いて白色粉末の標記化合物０．８５０ｇ（収率９３％）
を得る。融点１３４〜１４２℃（分解）。
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈz）、７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）、７．０
８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）、７．００（ｓ，１Ｈ）、
６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６
９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８２
（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，
２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６０、１７３０；
ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ）４１０（Ｍ＋Ｈ）；
【００６５】実施例１７ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−（フェニルメ
チル）−１−ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩 実施例１４の操作に従い、ベンジルイソシアネートを用
いて明黄色固体の標記化合物０．２７５ｇ（収率３５
％）を得る。融点６７〜７２℃（分解）。
【００６６】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、
６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．６
５（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，３Ｈ）、３．７０
（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，
２Ｈ）、１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，２
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６０、１７２０；Ｍ
Ｓ（ＥＩ，ｍ／ｅ）４２３（Ｍ＋）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ4・０．５ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ，６５．６８；Ｈ，６．６０；Ｎ，
９．４９ 測定値（％）：Ｃ，６５．６８；Ｈ，６．７６；Ｎ，
９．３６
【００６７】実施例１８ Ｎ−シクロヘキシル−３−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキ
ソ−１−ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩 実施例１４の操作に従い、シクロヘキシルイソシアネー
トを用いて白色固体の標記化合物０．２７０ｇ（収率１
６％）を得る。融点１０５〜１１０℃（分解）。
【００６８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）、６．９４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈz）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８、２Ｈz）、
４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
z）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、
１．７０（ｍ，１３Ｈ）、１．２６（ｍ，５Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６０、１７２０；ＭＳ（ＥＩ，
ｍ／ｅ）４１６（Ｍ＋）； 元素分析 ：Ｃ23Ｈ33Ｎ3Ｏ4・０．５ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７．６６；Ｎ，
９．６８ 測定値（％）：Ｃ，６３．０６；Ｈ，７．７７；Ｎ，
９．４８
【００６９】実施例１９ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシアミド 実施例１４の操作に従い、４−メトキシフェニルイソシ
アネートを用いて白色固体の標記化合物０．５２５ｇ
（収率７０％）を得る。融点１２３〜１２５℃。
【００７０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ
９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
z）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈz）、６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｍ，１
Ｈ）、４．３９（ｂrｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３
Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，６Ｈ）、
１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７２
０、１７１０；ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／ｅ）４４０（Ｍ＋
Ｈ）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，６５．５９；Ｈ，６．６５；Ｎ，
９．５６ 測定値（％）：Ｃ，６５．２６；Ｈ，６．７２；Ｎ，
９．４９
【００７１】実施例２０ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボチオ
アミド 実施例１４の操作に従い、４−フルオロベンジルイソチ
オシアネートを用いて白色固体の標記化合物０．１４６
ｇ（収率１９％）を得た。融点４８〜５１℃。
【００７２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ
１０．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．
１８（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
z）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝５Ｈz）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３
Ｈ）、１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）；
ＩＲ（膜，ｃｍ-1）１７００；ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／
ｅ）４５８（Ｍ＋Ｈ）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ28ＦＮ3Ｏ3Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６３．００；Ｈ，６．１７；Ｎ，
９．１８ 測定値（％）：Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．２５；Ｎ，
９．４５
【００７３】実施例２１ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−
２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボチオ
アミド 実施例１４の操作に従い、４−メトキシベンジルイソチ
オシアネートを用いて黄色固体の標記化合物０．４８９
ｇ（収率６３％）を得た。融点５２〜５５℃。
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ１０．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９Ｈz）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、６．
８８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、
３．６９（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，７Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢr，ｃｍ-1）１７００；ＭＳ（＋ＦＡＢ，ｍ／
ｅ）４７０（Ｍ＋Ｈ）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６３．００；Ｈ，６．８３；Ｎ，
９．１８ 測定値（％）：Ｃ，６３．９４；Ｈ，６．５３；Ｎ，
８．６６
【００７５】実施例２２ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル
−５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシアミド 実施例１４の操作に従い、４−フルオロフェニルイソシ
アネートを用いて白色針状晶の標記化合物０．３７５ｇ
（収率４３％）を得た。融点１２３〜１２４℃。
【００７６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ
１０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．
２６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８６
（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，
１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１
Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，５Ｈ）、
１．５８（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７２
０、１７１０；ＭＳ（ＣＩ，ｍ／ｅ）４２８（Ｍ＋
Ｈ）； 元素分析 ：Ｃ23Ｈ25ＦＮ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．９１；Ｎ，
９．８５ 測定値（％）：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．２０；Ｎ，
９．６７
【００７７】実施例２３ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−５−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−
ピラゾリジンカルボキシアミド ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−（フェニルメチル）−ピラゾリジノン
０．９９４ｇ（２．７１ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン４．０７ｍｌに溶かし、窒素下、０℃に冷却する。ト
リクロロアセチルイソシアネート０．４２１ｍｌ（３．
３９ミリモル、１．２５当量）を加え、該溶液を撹拌す
る。１時間後、氷浴を取り外し、飽和アンモニア／アセ
トニトリル２２．５ｍｌを室温にて加える。２時間後、
溶媒を真空下にて除去する。残渣を酢酸エチル４５ｍｌ
で希釈し、水４５ｍｌで洗浄する。水層を酢酸エチル４
５ｍｌで抽出し、合した有機液を硫酸ナトリウムで乾燥
させる。粗製生成物をクロマトグラフィー［ヘキサン，
４：１、３：２、１：１（ヘキサン：酢酸エチル）］に
付し、再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）して白色固体
として標記化合物０．７４７ｇ（１．８２ミリモル、収
率６７％）を得る。融点１４８〜１４９℃。
【００７８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜６．７７
（ｍ，８Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，
１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２
Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、
２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．５３（ｍ，８
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３３８０、３３６０、１
７２５（Ｃ＝Ｏ）、１７００（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＦＡＢ
ｍ／ｚ）４１０（ＭＨ+）； 元素分析 ：Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，６７．４６；Ｈ，６．６５；Ｎ，１
０．２６ 測定値（％）：Ｃ，６７．４１；Ｈ，６．６７；Ｎ，１
０．３２
【００７９】実施例２４ ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−（３−ピリジ
ニルメチル）−１−ピラゾリジンカルボキシアミド 乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ中、ホスゲン２．３０ｍ
ｌ（４．５０ミリモル、トルエンの１．９Ｍ溶液）の−
１５℃溶液に、ニートなトリエチルアミン０．４５０ｇ
（４．５０ミリモル、０．６２０ｍｌ）を加え、得られ
た懸濁液を−１５℃にて１０分間撹拌する。この懸濁液
に、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の３−ピコリル
アミン０．４９０ｇ（４．５０ミリモル、０．４６０ｍ
ｌ）およびトリエチルアミン０．４５０ｇ（４．５０ミ
リモル、０．６２０ｍｌ）を一度に加え、反応混合物を
−１５℃にて３０分間撹拌する。その後、乾燥テトラヒ
ドロフラン７ｍｌ中の５−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラ
ゾリジノン０．８７０ｇ（３．０ミリモル）を−１５℃
にて加え、反応混合物を放置して一夜室温に加温する。
反応物を水２０ｍｌでクエンチし、揮発物を真空下にて
除去し、残渣を酢酸エチル１５０ｍｌと水１５０ｍｌの
間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下にて濃縮し、黄褐色固体を得る。この物質を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2：（１）５０％酢酸
エチル／ヘキサン；（２）１００％酢酸エチル；（３）
５％メタノール／酢酸エチル）により精製し、出発物質
と生成物の混合物を得、それをエーテルでトリチュレー
トする。標記化合物を白色固体として単離する（０．１
５８ｇ、収率１２％）。また、出発ピリダゾンと標記化
合物の混合物（０．５１１ｇ）も単離される。
【００８０】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０、１．６Ｈz）、７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０、５．０、０．７Ｈz）、６．９４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈz）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈz）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０、２．０
Ｈz）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，３
Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、
２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７
９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４９
（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４２０、３３
２０、２９５０、１７３０、１７１５、１５３０、１５
１５、１２３５、１１３５；ＭＳ（ＣＩ ｍ／ｅ
（％））４２５（Ｍ+，５５）、２９１（１００）、１
３５（９９）； 元素分析 ：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，６５．０８；Ｈ，６．６５；Ｎ，１
３．２０ 測定値（％）：Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．６７；Ｎ，１
３．１４
【００８１】実施例２５ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−２−（３−ピリジニルメチル）
−３−ピラゾリジノン塩酸塩・ジ水和物 水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液０．１４ｇ、
３．５ミリモル、１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌ中、５−［３−（シクロペンチ
ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−３
−ピラゾリジノン１．０ｇ（３．４ミリモル、１．０当
量）の溶液に加え、該反応混合物を室温にて２０分間撹
拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−ピコリ
ルクロリド０．５４ｇ（４．２ミリモル、１．２当量）
を滴下し、得られた混合物を室温にて４８時間撹拌す
る。溶媒を真空下にて除去し、残渣を塩化メチレンに溶
かし、１Ｎ水酸化ナトリウムで１回、ブラインで１回洗
浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲル
上、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフィーに付
し、油０．７ｇを得、それを２Ｎ塩酸０．９ｍｌおよび
メタノールに溶かす。蒸発を行い、酢酸エチルおよび塩
化メチレンから再結晶を行い、５−［３−（シクロペン
チルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−
２−（３−ピリジニルメチル）−３−ピラゾリジノン塩
酸塩・ジ水和物である白色固体０．１６ｇ（収率１２
％）を得る。融点１８２〜１８６℃。
【００８２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈz）、８．８０
（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、
７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈz）、６．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈz）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、４．９６
（ＡＢ４重線，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈz）、４．６２（ｍ，
１Ｈ）、４．５９（ＡＢ４重線、１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈ
z）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、
３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５
３（ｓ，３Ｈ）、１．８７〜１．４８（ｍ，８Ｈ）；Ｉ
Ｒ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４２０、３００５、２９４２、
２９２０、２５８０、２２６０、１７２５、１６００、
１５４０、１５１０、１４６０、１３５５、１３３５、
１２４２、１１５７；ＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）３８１
（Ｍ+，５５）、２８９（１００）、２２１（５４）、
１５０（５８）； 元素分析 ：Ｃ22Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，５８．３４；Ｈ，７．１２；Ｎ，
９．２７ 測定値（％）：Ｃ，５７．７２；Ｈ，６．４３；Ｎ，
９．０５
【００８３】実施例２６ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−２−ヘプチル−１−メチル−３−ピラゾリジ
ノン塩酸塩 実施例２５の一般操作に従って、ジメチルホルムアミド
中のブロモヘプタン０．６５ｍｌ（４．１ミリモル、
１．２当量）と反応させ、シリカゲル上、ヘキサン／酢
酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付した後、油
０．７ｇを得、それを２Ｎ塩酸０．９ｍｌおよびメタノ
ールに溶かす。蒸発および酢酸エチルおよびヘキサンか
らの再結晶に付し、５−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−２−ヘプチル−１−メ
チル−３−ピラゾリジノン塩酸塩である白色固体０．５
６ｇ（収率４３％）を得る。融点１１３〜１１７℃。
【００８４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、
４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７
１（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７、１４
Ｈz）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７、１６Ｈz）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．
５０（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０
（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．
１８（ｍ，８Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
z）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４２０、２９４０、２９
１９、２８４０、２２２０、１７３０、１７１０、１６
００、１５８２、１５１０、１４４０、１２６０、１１
６０、１１４０；ＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）３８８（Ｍ
+，１００）、３２０（１６）、１７７（８５）、１５
０（５９）； 元素分析 ：Ｃ23Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，６５．００；Ｈ，８．７７；Ｎ，
６．５９ 測定値（％）：Ｃ，６５．０１；Ｈ，８．６６；Ｎ，
６．５３
【００８５】実施例２７ ２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−５−
［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン塩酸塩Ａ．５−
ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン： ０℃の塩化メチレン２．６ｍｌ中、５−ブロモ−３−ピ
リジルメタノール［カウフマン・ティーおよびフィッシ
ャー・エイチ（Ｋauffman，ＴおよびＦiecher，Ｈ）
（１９７３）、ケム・ベル（Ｃhem．Ｂer．）１０６，
２２０〜２２７参照］０．５２５ｇ（２．７９ミリモ
ル）の溶液に、ピリジン０．２６ｍｌ（３．２１ミリモ
ル）、ついで塩化メシル０．２５ｍｌ（３．２３ミリモ
ル）を加える。２時間撹拌した後、炭酸カリウム０．８
８ｇ（６．３７ミリモル）を加える。撹拌を１時間続
け、氷浴を取り外す。混合物を塩化メチレンで希釈し、
飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、粘性のある残渣（＞０．６ｇ）
まで蒸発させる。残渣をさらに精製または特性化するこ
となく、塩化メチレン８．８ｍｌおよびテトラヒドロフ
ラン４．４ｍｌに溶かす。ＬiＢr粉末を０．４６ｇ
（５．５３ミリモル）を導入し、反応物を油浴（８０
℃）中に１時間浸漬させる。該粗製生成物を濃縮し、酢
酸エチルの溶媒和とする。いずれの残りの残渣も粉砕
し、塩化メチレンでリンスする。合した有機液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、固体０．７ｇ（２．７９ミリモ
ル、１００％）まで蒸発させる。
【００８６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨz）δ
８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．９
０（ｓ，１Ｈ））、４．４５（ｓ，２Ｈ）
【００８７】Ｂ．２−［（５−ブロモ−３−ピリジニ
ル）メチル］−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジ
ノン塩酸塩 ジメチルホルムアミド１６ｍｌ中、５−［３−（シクロ
ペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メチ
ル−３−ピラゾリジノン０．８１ｇ（２．７９ミリモ
ル）の溶液に、水素化ナトリウム０．１１ｇ（６０％、
２．７５ミリモル）を室温にて加える。１５分間撹拌し
た後、５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン０．
７０ｇ（２．７９ミリモル）を加え、該溶液を油浴（７
５℃）中に浸漬する。２０時間後、ジメチルホルムアミ
ドを真空下にて除去する。粗製物質０．９ｇをクロマト
グラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル、ついで
２：１酢酸エチル：ヘキサン）に付し、メタノール１０
ｍｌに溶かし、ついで２Ｎ塩酸０．７ｍｌを加える。得
られた混合物を蒸発させ、２回溶媒和化（メタノール）
して塩０．６５ｇ（１．３１ミリモル、４７％）を得
る。塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶し、固形標記
化合物０．１２ｇを得る。融点１６３〜１６４℃。
【００８８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、
７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
２Ｈz）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈz）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．０Ｈz）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈz）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、
３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５
５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
r，ｃｍ-1）１６９０（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ，ｍ／ｚ ４６
０（Ｍ+）； 元素分析 ：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｂr・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ，５３．１９；Ｈ，５．４８；Ｎ，
８．４６ 測定値（％）：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．６４；Ｎ，
８．３３
【００８９】実施例２８ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−２−（５−ブロモ−３−ピリジ
ニルカルボニル）−３−ピラゾリジノン 実施例２５の一般操作に従って、テトラヒドロフラン中
の５−ブロモニコチニルクロリド（５−ブロモニコチン
酸２ｇをベンゼン中、塩化オキサリル／ジメチルホルム
アミドと反応させる、９．９ミリモル、１．４当量）と
反応させ、ヘキサンおよび塩化メチレンから再結晶した
後、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１−メチル−２−（５−ブロモ−３−ピ
リジニルカルボニル）−３−ピラゾリジノンである白色
固体０．７ｇ（収率２１％）を得る。融点１３９〜１４
１℃。
【００９０】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、８．６５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈz）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，２
Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈz）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８、１７Ｈz）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６、１７Ｈz）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜
１．４８（ｍ，８Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４２
０、２９４０、１７５５、１６６０、１６００、１５１
０、１４３０、１４４０、１３２０、１２５５、１２３
０、１１５０；ＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）４７５／４７
３（８／７，Ｍ+）、４０７／４０５（７／５）、２８
９（３０）、２２１（１００）、１８６／１８４（１７
／２１）、１５０（４９）； 元素分析 ：Ｃ22Ｈ24ＢrＮ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．１０；Ｎ，
８．８６ 測定値（％）：Ｃ，５５．３４；Ｈ，５．０５；Ｎ，
８．８０
【００９１】実施例２９ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−２−［３−（３−ピリジニル）
プロピル］−３−ピラゾリジノン・１／４ジクロロメタ
ン ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン１．１０ｇ
（３．７９ミリモル）、水素化ナトリウム０．１５ｇ
（６０％、３．７５ミリモル）およびジメチルホルムア
ミド１５ｍｌの溶液に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中、１−ブロモ−３−（３−ピリジニル）プロパン［マ
イオクエ・エムおよびガイター（Ｍioque，Ｍ．および
Ｇautier），ジェイ・エイ（Ｊ．Ａ．）（１９６１）．
シー・アール・ヘブド・シーンセス・アカド・サイ
（Ｃ．Ｒ．Ｈebd．Ｓeances Ａcad．Ｓci．）２５２，
２４１６参照］１．６６ｇ（８．３０ミリモル）の溶液
を加える。反応物を油浴（６５℃）中に浸漬する。２０
時間後、ジメチルホルムアミドを真空下にて除去し、残
渣を塩化メチレン中に希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物を
濃縮し、クロマトグラフィー（ＳiＯ2：（１）１：１酢
酸エチル：ヘキサン；（２）２：１ 酢酸エチル：ヘキ
サン；（３）酢酸エチル；（４）３％メタノール：酢酸
エチル）に付して油０．８５ｇ（５２％）を得た。
【００９２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、
７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８
５（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，０．５Ｈ）、４．７０
（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，
３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１
Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、
１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５
０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６８５（Ｃ
＝Ｏ）；ＭＳ，ｍ／ｚ ４１０（Ｍ+）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2とし
て 計算値（％）：Ｃ，６７．６２；Ｈ，７．３７；Ｎ，
９．７５ 測定値（％）：Ｃ，６７．５０；Ｈ，７．２４；Ｎ，
９．５５
【００９３】実施例３０ ２−［（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−
２−プロペニル］−５−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラ
ゾリジノン・ヘミ（ジクロロメタン） Ａ．３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）プロプ−２−
エン−１−オールエーテル５０ｍｌ中、水素化ジイソブ
チルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、８．０２ｍｌ、ト
ルエン中に１．５４Ｍ）の溶液を、窒素下、−７８℃に
冷却する。エーテル５０ｍｌ中、３−（５−ブロモ−３
−ピリジニル）−２−プロペン酸エチルエステル［ニシ
カワ・ワイ（Ｎishikawa，Ｙ．）ら、（１９８９）ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem．）３２，５８３〜５９３参照］１．５４ｇ
（６．００ミリモル）の溶液を加える。１時間後、ドラ
イアイス／アセトン浴を取り外し、混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ク
ロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン、つ
づいて２：１ 酢酸エチル：ヘキサン）に付して油１．
０８ｇ（８４％）を得る。
【００９４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨz）δ
８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１
５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．００
（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈz）
【００９５】Ｂ．３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）
−１−クロロプロプ−２−エン ３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）プロプ−２−エン
−１−オール０．８５ｇ（３．９７ミリモル）の溶液を
塩化メチレン２０ｍｌで希釈する。塩化チオニル０．２
７ｍｌ（９７％、leq）を室温にて加える。１時間後、
第２の塩化チオニル（当量）を加える。さらに１時間後
に反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化
メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させて油０．７０ｇ（７６％）を得る。
【００９６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨz）δ
８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４
０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈz）
【００９７】Ｃ．２−［（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３
−ピリジニル）−２−プロペニル］−５−［３−（シク
ロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メ
チル−３−ピラゾリジノン・ヘミ（ジクロロメタン） ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中、５−［３−（シクロ
ペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メチ
ル−３−ピラゾリジノン（１．１２ｇ、３．８６ミリモ
ル）および水素化ナトリウム（０．１６ｇ、６０％、
４．０ミリモル）の撹拌溶液に、３−（５−ブロモ−３
−ピリジニル）−１−クロロプロプ−２−エン０．８５
ｇ（３．６６ミリモル）を加える。ジメチルホルムアミ
ドを真空下にて除去する。残渣を塩化メチレンで希釈
し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓi
Ｏ2：（１）ヘキサン；（２）１：１ 酢酸エチル／ヘ
キサン；（３）２：１酢酸エチル：ヘキサン；（４）
４：１ 酢酸エチル：ヘキサン；（５）酢酸エチル；
（６）９：１ 酢酸エチル：メタノール）に付し、油
０．５０ｇ（２８％）を得る。
【００９８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨz）δ
８．５５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、
６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈz）、６．４５（ｔの
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１ＨzおよびＪ’＝５．５Ｈz）、
５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３
５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９５
（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，
１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１
Ｈ）、１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）１６９０（Ｃ＝Ｏ）；Ｍ
Ｓ，ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ28Ｎ3Ｏ3・０．５ＣＨ2Ｃｌ2として 計算値（％）：Ｃ，５５．６４；Ｈ，５．５２；Ｎ，
７．９４ 測定値（％）：Ｃ，５５．８２；Ｈ，５．７８；Ｎ，
７．９４
【００９９】実施例３１ ２−アセチル−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジ
ノン塩酸塩 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン０．５００
ｇを無水酢酸１５ｍｌに溶かす。得られた溶液を２時間
加温しながら還流し、室温に冷却し、真空下にて濃縮し
て油を得る。この残渣をエーテルに溶かし、室温にてエ
タノール性塩酸で処理する。得られた固体を室温にて４
時間撹拌し、吸引により収集し、真空乾燥させて白色粉
末の標記化合物０．６２１ｇ（９８％）を得る。融点８
２〜８５℃。
【０１００】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ６．８８（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、
２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０
０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６４
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７３０；ＭＳ（ＥＩ，ｍ／
ｅ） ３３２（Ｍ+）； 元素分析 ：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ，５８．６１；Ｈ，６．８３；Ｎ，
７．５９ 測定値（％）：Ｃ，５８．４１；Ｈ，６．８５；Ｎ，
７．８０
【０１０１】実施例３２ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−メチル−２−（３−ピリジニルカルボニ
ル）−３−ピラゾリジノン・ヘミ水和物 ベンゼン５ｍｌおよびジメチルホルムアミド０．０５ｍ
ｌ（０．６４６ミリモル）中、ニコチン酸０．６０ｇ
（４．８７ミリモル）の溶液に、室温にて塩化オキサリ
ル０．４６ｍｌ（５．２７ミリモル）を加える。２０時
間後、粗製混合物を残渣０．７ｇまで蒸発させる。該粗
製生成物を、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４
−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノ
ン０．７０ｇ（２．４１ミリモル）、水素化ナトリウム
（０．１ｇ、６０％、２．５ミリモル）およびジメチル
ホルムアミド５ｍｌの溶液に加える。反応物を油浴（６
５℃）に浸漬させ、２０時間撹拌する。ジメチルホルム
アミドを真空下にて除去する。残渣を塩化メチレンで希
釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させる。生成物を濃縮し、クロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）に付し、塩化メチレン／ヘキサンか
ら再結晶し、白色固体２７５ｍｇ（２８％）を得る。融
点８３〜８４℃。
【０１０２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、
７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９
５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４０
（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，
１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３
Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、
１．５５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６０、１６６５（Ｃ＝
Ｏ）；ＭＳ，ｍ／ｚ ３９５（Ｍ+）； 元素分析 ：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4・１／２（Ｈ2Ｏ）として 計算値（％）：Ｃ，６５．３３；Ｈ，６．４８；Ｎ，１
０．３９ 測定値（％）：Ｃ，６５．１８；Ｈ，６．０８；Ｎ，１
０．２６
【０１０３】実施例３３ ２−［（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−
１−オキソ−２−プロペニル］−５−［３−（シクロペ
ンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メチル
−３−ピラゾリジノン １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩０．２３０ｇ（１．２０ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．１６２ｇ
（１．２０ミリモル）および３−（５−ブロモ−３−ピ
リジル）プロペン酸０．２７４ｇ（１．２０ミリモル）
［ニシカワら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー ３２，５８３（１９８９）参照］の混合物
を、室温にて乾燥塩化メチレン２０ｍｌに懸濁させ、２
時間撹拌する。該懸濁液に、乾燥塩化メチレン１０ｍｌ
中、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジノン０．３
４０ｇ（１．２０ミリモル）の溶液を加え、得られた混
合物を室温にて一夜、つづいて還流温度にて２４時間撹
拌する。該均質な溶液を室温に冷却し、揮発物を真空下
にて除去する。残渣を酢酸エチル５０ｍｌと１Ｎ水酸化
ナトリウム５０ｍｌの間に分配し、水相を酢酸エチル５
０ｍｌで抽出し、合した有機層を水５０ｍｌで洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）させる。真空濃縮を行い、白
色泡沫体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＳiＯ2：５％酢酸エチル／塩化メチレンから１５％酢
酸エチル／塩化メチレンの範囲の濃度勾配）を介して精
製し、白色固体として標記化合物を得、それをエーテル
およびヘキサンでトリチュレートし、５０℃にて真空乾
燥して分析上純粋な物質０．２６０ｇ（０．５２ミリモ
ル、５２％）を得る。
【０１０４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈz）、８．６６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈz）、８．４１（ｔ，１
Ｈ）、７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈz）、６．９
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈz）、６．８９（ｍ，２
Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝０．６、１．７Ｈz）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、
３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７
７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６２
（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４６０、２９４０、２８６
０、１７４８、１６６０、１６２３、１５１５、１４４
５、１４３５、１４２５、１３２６、１２６０、１２３
５、１２０８、１１５０、１１３０、１０１５、９９
０、９６２、８４８、６８０；ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｅ
（％）） ５０２（１００）、５００（９４）、２９１
（３６）、２３４（２８）； 元素分析 ：Ｃ24Ｈ26ＢrＮ3Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，５７．６１；Ｈ，５．２４；Ｎ，
８．４０ 測定値（％）：Ｃ，５７．３９；Ｈ，５．４６；Ｎ，
８．３１
【０１０５】実施例３４ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−（フェニルメチル）−３−ピラゾリジノ
ン 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液０．４１ｇ、
１０．３ミリモル、１．１当量）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍｌ中、５−［３−（シクロペン
チルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−ピラゾリ
ジノン２．６ｇ（９．４ミリモル、１．０当量）の溶液
に加え、該反応混合物を室温にて２０分間撹拌する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭化ベンジル１．１
ｍｌ（９．３ミリモル、１．０当量）を滴下し、得られ
た混合物を７０℃にて６０時間撹拌する。溶媒を真空下
にて除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、水で一度洗
浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させる。シリカゲ
ル上、ヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーに付した後、固体をヘキサンおよび酢酸エチルでトリ
チュレートし、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−１−（フェニルメチル）−３
−ピラゾリジノンである白色固体１．０ｇ（２９％）を
得る。融点１０８〜１１０℃。
【０１０６】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２１
（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．７９（ｍ，３Ｈ）、４．
７０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５、８
Ｈz）、３．９７（ＡＢ４重線，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈz）、
３．８０（ＡＢ４重線，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈz）、３．６
９（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８、１６
Ｈz）、２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５、１６Ｈz）、
１．９１〜１．４９（ｍ，８Ｈ） ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）３４２０、３１５０、３０２
０、２９６０、２８６０、１６９０、１５９０、１５１
５、１４５０、１４３０、１３７５、１３４０、１２６
０、１２３０；ＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度） ３６６（１
９，Ｍ+）、２０７（２８）、１７５（４１）、１５０
（５７）、１３５（４７）、９１（１００）； 元素分析 ：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，７２．１１；Ｈ，７．１５；Ｎ，
７．６４ 測定値（％）：Ｃ，７２．０６；Ｈ，６．９６；Ｎ，
７．６３
【０１０７】実施例３５ ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−エチル−３−ピラゾリジノン 実施例３４の一般操作に従って、ブロモエタン（０．７
ｍｌ、９．４ミリモル、１．０当量）と反応させ、シリ
カゲル上、ヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラ
フィーに付した後、固体０．３５ｇを得、それをヘキサ
ンおよび酢酸エチルから再結晶し、５−［３−（シクロ
ペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−エチ
ル−３−ピラゾリジノンである白色固体０．２５ｇ
（８．６％）を得る。融点１４４〜１４８℃。
【０１０８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
z）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、
６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０
３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、
２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８、１６Ｈz）、２．７１
（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７、１２Ｈz）、２．５３（ｄｑ，
１Ｈ，Ｊ＝７、１２Ｈz）、２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８、１６Ｈz）、１．９２〜１．４８（ｍ，８Ｈ）、
０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ
-1）３４２０、３１６０、２９６０、１６８０、１５９
０、１５１５、１４４５、１４３０、１３８０、１３５
０、１２５５、１２３０；ＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）
３０４（２２，Ｍ+）、２３６（８）、１７７（１０
０）、１５０（７８）、１３５（４０）； 元素分析 ：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3として 計算値（％）：Ｃ，６７．０８；Ｈ，７．９５；Ｎ，
９．２０ 測定値（％）：Ｃ，６６．７０；Ｈ，７．５９；Ｎ，
９．１２
【０１０９】実施例３６ 以下の検定は、本発明の化合物のＰＤＥ ＩＶ抑制能を
評価するのに用いる。ＰＤＥ ＩＶ含有溶液を以下のよ
うにイヌの気管筋から調製する；
【０１１０】ネルブタール（Ｎembutal）の静脈内ボー
ラス３３ｍｇ／ｋｇで誘発される麻酔状況下、イヌを過
剰用量のバイタナジア（beuthanasia）で殺す。気管筋
を摘出し、結合組織をきれいにし、十分に細かく切り刻
む。ついで、３〜４ｇの組織をポリトロン（Ｐolytro
n）を用い、トリス−塩酸緩衝液（pＨ７．８）にホモジ
ネートする。そして、該ホモジネートを２５０００×ｇ
（４℃）で３０分間遠心分離に付す。上澄液をデカント
し、４層のガーゼを介して濾過し、トリス−塩酸緩衝液
（pＨ７．８）で平衡にしたＤＥＡＥ−セファロース
（Ｓepharose）カラム（４０ｃｍ×２ｃｍ）に加える。
ついで、該カラムをさらに２４０ｍｌの緩衝液で洗浄
し、非結合蛋白を除去する。ＰＤＥを、線状勾配の０．
０〜１．０ＭのＮa−アセテートを含有するトリス−塩
酸緩衝液４５０ｍｌを用いて溶出し（８０ｍｌ／時
間）、７．５ｍｌづつのフラクションを収集する。各フ
ラクションをｃＡＭＰ−およびｃＧＭＰ−代謝ＰＤＥ活
性について検定する。約０．６ＭのＮa−アセテートで
溶出し、ｃＧＭＰでなくｃＡＭＰ代謝活性を有するフラ
クションをプールし、ＰＤＥ ＩＶ抑制活性を検定する
ＰＤＥストック溶液として用いる。
【０１１１】ＰＤＥ ＩＶ活性は、トンプソン（Ｔhomps
on）ら、アドバンセス・イン・サイクリック・ヌクレオ
チド・リサーチ（Ａdvances in Ｃyclic Ｎucleotide
Ｒesearch）１０，６９（１９７９）に記載されている
ように、１０ｍＭのトリス−塩酸（pＨ７．８）、５ｍ
Ｍの塩化マグネシウム、１ｍＭのβ−メルカプトエタノ
ール、１μＭの3Ｈ−ｃＡＭＰ、１０μＭのＣＩ−９３
０、ＰＤＥ ＩＶストック溶液、および所望濃度の試験
化合物を含有する反応混合物中、３０℃にて検定する。
ＣＩ−９３０は、前記のように製造される場合にＰＤＥ
ＩＶストック溶液中に存在する、サイクリックＧＭＰ
−感性、サイクリックＡＭＰ−感性ＰＤＥ（ＰＤＥ Ｉ
ＩＩ）の抑制剤として用いられる。試験化合物のＰＤＥ
ＩＶ抑制能は、試験化合物により引き起こされるｃＡ
ＭＰ代謝の減少を測定することにより決定され、強力な
ＰＤＥ ＩＶ抑制剤であるロリプラム（rolipram）［ビ
ーボ（Ｂeavo）、アドバンセス・イン・セコンド・メッ
センジャー・アンド・ホスホプロテイン・リサーチ（Ａ
dvances in Ｓecond Ｍessenger and Ｐhosphoprotein
Ｒesearch）２２，１（１９８８）参照］１０μＭによ
って誘発される減少の割合として表す。ＩＣ50を、ＰＤ
Ｅを５０％まで抑制する試験化合物の濃度として各試験
化合物について算定する。
【０１１２】前記検定法において試験した場合、本発明
の化合物について以下の結果が得られる。
【０１１３】
【表１】 化合物の実施例番号 ＰＤＥ ＩＶのＩＣ50 １ ３．４×１０-7 ２ ６．８×１０-7 ３ ８．２×１０-7 ４ ４．４×１０-7 ５ ３９％（１０-5） ６ ５２％（１０-5） ７ ３９％（１０-5） ８ １．６×１０-7 ９ ４．６×１０-7 １０ ３．１×１０-7 １１ ３．８×１０-7 １２ ４．２×１０-7 １３Ａ １．２×１０-8 １３Ｂ １．８×１０-8 １４ ２．６×１０-7 １５ ４．９×１０-8 １６ ４８％（１０-5） １７ ３．６×１０-8 １８ １．０×１０-7 １９ １．２×１０-7 ２０ ６．５×１０-8 ２１ ５．３×１０-8 ２２ ２．１×１０-7 ２３ ３．２×１０-7 ２４ ８．５×１０-8 ２５ １．５×１０-6 ２６ １．７×１０-7 ２７ ９．４×１０-7 ２８ ３．５×１０-7 ２９ １．６×１０-7 ３０ ５．０×１０-8 ３１ ９．８×１０-7 ３２ ３．４×１０-7 ３３ ８．１×１０-8 ３４ ５．８×１０-8 ３５ ４．１×１０-6
【０１１４】この検定にて試験した化合物は、ＰＤＥ
ＩＶの抑制において有意な活性を示す。
【０１１５】
【発明の効果】本発明によれば、肺組織におけるＰＤＥ
ＩＶを選択的に抑制するだけでなく、気管組織への白
血球流入を抑制する化合物が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/06 213:00 231:00） (72)発明者 ルイス・ジヨン・ロンバード アメリカ合衆国08502ニユージヤージー州 ベル・ミード、サウスウツズ・ロード412 番 (72)発明者 ジエラルド・スタンリー・スコツトニツキ ー アメリカ合衆国08501ニユージヤージー州 アレンタウン、テイラー・コート４番

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素または低級アルキル、 Ｒ2は炭素数３〜７のアルキルまたは炭素数３〜７のシ
    クロアルキル、 Ｒ3は水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、
    低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
    低級アルキル、アリール、アラルキルまたはＣＯＮ
    Ｈ2、 Ｒ4は水素、炭素数１〜８のアルキル、 【化２】 または 【化３】 Ｂは結合、ＮＨまたは酸素、 Ｙは酸素または硫黄、 Ａは結合または−Ｃ＝Ｃ−、 ｎは０〜５、 Ｒ5は低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
    アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキ
    ル、アラルケニル、アラルケニルアルキルまたは 【化４】 であり、ＢがＮＨである場合、Ｒ5はさらに水素であっ
    てもよい、 Ｒ6は水素またはハロゲン、および点線は所望により二
    重結合であってもよい］で示される化合物またはその医
    薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化５】 ［式中、 Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル、 Ｒ2は炭素数４〜６のアルキルまたは炭素数５〜６のシ
    クロアルキル、 Ｒ3は炭素数１〜３のアルキルまたはアラルキル、 Ｒ4は 【化６】 Ｂは結合またはＮＨ、 Ｒ5は、ＢがＮＨである場合、水素であるか、またはア
    ラルキルまたは 【化７】 であり、 Ａは結合または−Ｃ＝Ｃ−、 ｎは０〜２、およびＲ6は水素またはハロゲンを意味す
    る］で示される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化８】 ［式中、 Ｒ1は低級アルキル、 Ｒ2はｎ−ブチルまたはシクロペンチル、 Ｒ3はメチル、 Ｒ4は 【化９】 Ｒ5は水素、アラルキルまたは 【化１０】 Ｒ6は水素またはハロゲンを意味する］で示される請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−３−ピラゾリジノンである請
    求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジ
    ノンである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−１，２−ジメチル−３−ピラ
    ゾリジノン塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジ
    ン酢酸メチルエステルである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジ
    ンカルボキシアミドである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリジ
    ンカルボン酸メチルエステルである請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−３−オキソ−１−ピラゾリ
    ジンカルボン酸である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−
    ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩である請求項１記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−
    Ｎ−メチル−１−ピラゾリジンカルボキシアミド・ヘミ
    水和物である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１，２−ジヒドロ−１−メ
    チル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンである請求項１記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２，５−ジヒドロ−２−メ
    チル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ
    アミドである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２，５−ジヒドロ−２−メ
    チル−５−オキソ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１
    Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミドである請求項１
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 （Ｓ）−３−［３−（シクロペンチル
    オキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−Ｎ−
    ［１−（１−ナフタレニル）エチル］−５−オキソ−１
    −ピラゾリジンカルボキシアミドである請求項１記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−ブチル−３−［３−（シクロペン
    チルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−
    ５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩
    である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−Ｎ−エチル−２−メチル−
    ５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸塩
    ・水和物である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−
    Ｎ−フェニル−１−ピラゾリジンカルボキシアミド塩酸
    塩である請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−
    Ｎ−（フェニルメチル）−１−ピラゾリジンカルボキシ
    アミド塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−シクロヘキシル−３−［３−（シ
    クロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−
    メチル−５−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシアミ
    ド塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニ
    ル）−２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾリジンカル
    ボキシアミドである請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェ
    ニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾ
    リジンカルボチオアミドである請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（４−メトキシフェ
    ニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾ
    リジンカルボチオアミドである請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニ
    ル）−２−メチル−５−オキソ−１−ピラゾリジンカル
    ボキシアミドである請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−５−オキソ−２−（フェニ
    ルメチル）−１−ピラゾリジンカルボキシアミドである
    請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ３−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−
    Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１−ピラゾリジンカル
    ボキシアミドである請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１−メチル−２−（３−ピ
    リジニルメチル）−３−ピラゾリジノン塩酸塩・ジ水和
    物である請求項２８記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−２−ヘプチル−１−メチル
    −３−ピラゾリジノン塩酸塩である請求項１記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】 ２−［（５−ブロモ−３−ピリジニ
    ル）メチル］−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−
    ４−メトキシフェニル］−１−メチル−３−ピラゾリジ
    ノン塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１−メチル−２−（５−ブ
    ロモ−３−ピリジニルカルボニル）−３−ピラゾリジノ
    ンである請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１−メチル−２−［３−
    （３−ピリジニル）プロピル］−３−ピラゾリジノン・
    １／４ジクロロメタンである請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ２−［（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３
    −ピリジニル）−２−プロペニル］−５−［３−（シク
    ロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メ
    チル−３−ピラゾリジノン・ヘミ（ジクロロメタン）で
    ある請求項１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ２−アセチル−５−［３−（シクロペ
    ンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−メチル
    −３−ピラゾリジノン塩酸塩である請求項１記載の化合
    物。
  35. 【請求項３５】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１−メチル−２−（３−ピ
    リジニルカルボニル）−３−ピラゾリジノン・ヘミ水和
    物である請求項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 ２−［（Ｅ）−３−（５−ブロモ−３
    −ピリジニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−５−
    ［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニ
    ル］−１−メチル−３−ピラゾリジノンである請求項１
    記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１−（フェニルメチル）−
    ３−ピラゾリジノンである請求項１記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 ５−［３−（シクロペンチルオキシ）
    −４−メトキシフェニル］−１−エチル−３−ピラゾリ
    ジノンである請求項１記載の化合物。
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