JPH039114B2 - - Google Patents
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Description
2−アリール−ピラゾロ〔4,3−C〕−キノ
リン−3−オンは今までは化学文献に記載された
ことがなかつた。しかしながら、2−未置換の4
−フエニル−ピラゾロ〔4,3−C〕キノリン−
3−オン、またはその3−ヒドロキシ互変異性体
はそれぞれMonatsh.57,第52頁(1931)に記載
されている。これに対して、2−フエニル−ピラ
ゾロ〔4,3−C〕イソキノリン−3−オン(ま
たは3−オール)はJ.Chem.Soc.1959,第599頁
に記載され、欧州特許出願第5745号には抗炎症
性、CNS−鎮静性および抗不安性3−フエニル
−ピラゾロ〔3,4−C〕−イソキノリン−5−
オンが記載されている。 本発明は、2−アリール−ピラゾロ〔4,3−
C〕キノリン−3−(1および5H)−オン化合物、
特に一般式
リン−3−オンは今までは化学文献に記載された
ことがなかつた。しかしながら、2−未置換の4
−フエニル−ピラゾロ〔4,3−C〕キノリン−
3−オン、またはその3−ヒドロキシ互変異性体
はそれぞれMonatsh.57,第52頁(1931)に記載
されている。これに対して、2−フエニル−ピラ
ゾロ〔4,3−C〕イソキノリン−3−オン(ま
たは3−オール)はJ.Chem.Soc.1959,第599頁
に記載され、欧州特許出願第5745号には抗炎症
性、CNS−鎮静性および抗不安性3−フエニル
−ピラゾロ〔3,4−C〕−イソキノリン−5−
オンが記載されている。 本発明は、2−アリール−ピラゾロ〔4,3−
C〕キノリン−3−(1および5H)−オン化合物、
特に一般式
【式】および
【式】
〔この式でPhは置換されていないかまたは低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−
低級アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル
基またはカルボキシル基から選んだ同じまたは異
なる置換基3個までで置換されている1,2−フ
エニレン基であり、RはH−Phで表わされる置
換されていないかまたは置換されているフエニル
基、ピリジル基、低級アルキルピリジル基または
ハロゲノピリジル基であり、R1は水素原子、低
級アルキル基または(ヒドロキシ、ジ−低級アル
キルアミノまたはH−Ph)−低級アルキル基であ
り、R2は水素原子または低級アルキル基である〕
で表わされる化合物、その3−ヒドロキシ互変異
性体化合物、この(ヒドロキシまたはアミノ)−
(フエニルまたはフエニレン)化合物の低級アル
カノイル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級
アルキルカルバモイル誘導体またはその塩特に薬
学的に受け入れられるその塩、これらの製法、こ
れら精神賦活化合物を含有する薬学的製剤および
その治療的適用に関する。 1,2−フエニレン基Phは好ましくは置換さ
れていないかまたは次の基から成る群から選んだ
基1,2または3個で置換されている:低級アル
キル基、例えばメチル基、エチル基、n−または
1−プロピル基または−ブチル基、低級アルコキ
シ基例えばメトキシ基、エトキシ基、n−または
1−プロポキシ基または−ブトキシ基、低級アル
キルチオ基例えばメチルチオ基またはエチルチオ
基、水酸基、ハロゲン原子例えばフツ素原子、塩
素原子または臭素原子、トリフルオルメチル基、
ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−低級アル
キルアミノ基例えばモノ−またはジ−(メチル、
エチル、n−またはi−プロピル)−アミノ基、
シアノ基、カルバモイル基またはカルボキシ基。 2−位置のフエニルまたはピリジル基Rは好ま
しくは前記未置換またはトリ−置換までの1,2
−フエニレン基Phで定義したようなオルト位未
置換フエニル基H−Ph、しかしさらに3−,4
−または好ましくは2−ピリジル基あるいは前記
アルキル化またはハロゲン化ピリジル基、有利に
は(4−メチルまたは5−クロロ)−2−ピリジ
ル基である。前記Phおよび(または)Rの置換
基として挙げた基は好ましくは1つ存在する。 1−位置または好ましくは5−位置のどちらか
にあるR1基は有利には水素原子であるが、前記
アルキル基あるいは(ヒドロキシ、ジ−低級アル
キルアミノまたはH−Ph)−低級アルキル基〔但
しアルキル部分は炭素原子少くとも2個によつて
その接するヘテロ原子を隔しているのが好まし
い〕、例えば2−(ヒドロキシ、ジメチルアミノま
たはジエチルアミノ)−エチル基、2−または3
−(ヒドロキシまたはジメチルアミノ)−プロピル
基、ベンジル基、1−または2−フエネチル基で
あつてもよい。 4−位置のR2基も好ましくは水素原子または
前記アルキル基の1つ、有利にはメチル基であ
る。 1−位置または5−位置の置換基R1によつて、
本発明の化合物はそれぞれ3−オンまたは3−オ
キソ誘導体として表わされる。しかしR1=Hの
場合、条件および置換により少量の3−ヒドロキ
シ互変異性体を形成する。しかしながら一般的に
はそれらは弱い塩基または弱い酸であり、前記
(ヒドロキシまたはアミノ)−Ph化合物について
はアシル誘導体を形成することができ、そして強
酸または強塩基との塩を形成することができる。
前記アシル誘導体は前記〔フエニル基またはフエ
ニレン基上のヒドロキシ基またはアミノ基〕につ
いての、低級アルカノイル、カルバモイル、モノ
−またはジ−低級アルキルカルバモイル誘導体例
えばアセチル、プロピオニル、ピバロイル、(メ
チルまたはエチル)−カルバモイル誘導体である。
塩は好ましくはアルカリ金属塩例えば1−位また
は5−位非置換化合物(R1=H)および(また
は)カルボキシ−(フエニルまたはフエニレン)
化合物についての、ナトリウムまたはカリウム塩
であるか、または前記のすべての化合物について
の、酸付加塩、特に以下に挙げる薬学的に受け入
れられる酸との付加塩である。 前記または以後に有機基または化合物に関し
て、『低級』の用語は炭素原子7個まで、好まし
くは4個まで、そして有利には1個または2個の
ものを意味する。 本発明の化合物は価値のある薬理学上の性質す
なわち精神賦活効果、主に抗抑うつまたは抗不安
作用を現わす。これは試験管内の試験および有利
には哺乳類例えばマウス、ラツトまたはサルを実
験材料とする生体を使つた試験で示すことができ
る。前記化合物の投与は経腸または非経口、有利
には経口、または皮下、静脈内または腹腔内で、
それぞれ例えばゼラチンカプセル、でんぷんけん
濁液、水性溶液、水性けん濁液の形で行なうこと
ができる。投与量の範囲は約0.01〜100mg/Kg日、
好ましくは約0.05〜5mg/Kg/日、有利には約
0.1〜0.5mg/Kg/日である。 本発明に係る化合物、例えば2−(p−クロロ
フエニル)−ピラゾロ〔4,3,−c〕キノリン−
3(5H)−オンおよび2−フエニル−ピラゾロ
〔4,3−c〕キノリン−3(5H)−オンのそれぞ
れの化合物に対するLD50は、マウスとラツトに
おいてそれぞれ5000mg/Kg以上(経口)である。 前記抗抑うつ作用はマウスの絶望行動試験
(Behavioral Despair test)(Arch.Int.
Pharmacodyn.Ther.第229巻第2号、第327〜336
頁、1977年10月)によつて示すことができる。こ
の試験では、逃げることのできない狭い円筒の中
でマウスを強制的に泳がせることによつて抑うつ
された状態を作り出す。短い時間激しく活動した
後、マウスは容易にそれと認識できる特徴的な不
動の姿勢をとる。この静止した状態は本発明の化
合物、他の三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダ
ーゼ阻害剤、典型的ではない抗抑うつ剤および電
気痙れん性シヨツクによつて弱まる。 抗不安効果は通常の方法例えばラツトにおける
典型的なメトラゾール拮抗試験または水の制限は
せずに食餌の制限で普通の体重の80%に保たせて
いる雄のウスター(Wistar)ラツトを使つた
Cook−Davidson利害相反方法によつて観察する
ことができる。水分供給器、照明、スピーカーお
よび格子状の床を持つ、条件を整えた部屋の中で
レバーを押すようにラツトを訓練する。レバーお
よび格子を電気シヨツクの発生源に連結してお
き、外からの音が合図になるのを防ぐために試験
中は部屋の中の白騒音源(white noisesource)
を活性化し、外部からの音が弱められている状態
に部屋をおいておく。1回に47分間続く試験時間
は2種類の変化するスケジユールから成る。第1
は30秒間の可変間隔(Variable Interval=)
スケジユールであつてこれは5分間続きその間各
30秒がすぎてから最初のレバー押しの後に甘い濃
縮された強化ミルクが与えられるものであり、こ
の試験の成績が薬によつて落ちると神経障害が起
きたことを示すとみなす。スケジユールの直後
に続けて1000Hzの音と光の信号が起き、第2のス
ケジユールの開始を知らせる。第2のスケジユー
ルは一定率(Fixed Ration=FR)スケジユール
であつてこれは2分間続きその間の10回目の応答
の直後に起こる足の電気シヨツクと同時に強化ミ
ルクが与えられ、こうして利害相反状態ができあ
がる。全試験時間のスケジユールを通して約25〜
100回の応答をするように調整するため、前記シ
ヨツクの強さは個個の動物に応じて2.0〜3.6mA
の間で変える。薬によつて引き起こされたFRス
ケジユールの成績の上昇は、本発明の前記化合物
が示すように、抗不安効果が現われたものとみな
される。 前記の新規化合物が持つ抗不安効果は、試験管
内におけるジアゼパム受容体結合検定例えば
『Nature』第266巻第732頁(1977年)または
『Proc.Nat.Acad.Sci.USA』第74巻第3805頁
(1977年)に記載されている方法によつても推測
することができる。ジアゼパムは、ラツト前脳か
ら取り出したシナプスの膜の粗試料に対して高い
親和性を持つて特異的に結合する。この結合は他
の抗不安性化合物例えば薬理学的に活性の高い他
のベンゾジアゼピンによつて阻害される。トリチ
ウムラベルしたジアゼパムを使うと次のようにし
て他の薬とジアゼパム受容体との相互作用の様子
を容易に知ることができる。ラツトの前脳から取
り出した膜とトリチウムラベルしたジアゼパムお
よび種種の濃度の被試験材料とを生理学的媒質中
PH=7.5温度0〜5℃で保持する。種種の量のト
リチウムラベルしたジアゼパムが結合した受容体
を含む膜をガラス繊維のフイルター上にろ過して
得、このフイルターから液体シンチレーシヨンカ
ウンター中に振るい落とす。トリチウムラベルさ
れたジアゼパム2nMの特異的結合を50%阻害す
るために必要な本発明による化合物の濃度はグラ
フから求める。この濃度は約0.6nMという低い値
であり、ジアゼパムの場合の値(5nM)より非
常に低く、クロルジアゼポキシドの場合の値
(400nM)よりほぼ4桁低い値である。従つて本
発明の化合物は精神的抗うつ状態の治療、好まし
くはジアゼパムによる治療と同様に不安と戦うの
に有効である。ジアゼパムとは対照的に、前記化
合物は抗不安効果が確実に現われる投与量におい
て神経障害を起こすことはないことがわかつた。
そして本発明の化合物はまた、他の有用な製品と
りわけ相当する薬学的組成物の製造のための重要
な中間生成物である。 とりわけ有効なのは式()および()〔こ
れらの式中Phは置換されていないかまたは低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−低
級アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基
およびカルボキシ基から成る群から選んだ1つま
たは2つの置換基によつて置換されている1,2
−フエニレン基であり、RはH−Ph、ピリジル
基、低級アルキルピリジル基またはハロゲノピリ
ジル基であり、R1は水素原子、低級アルキル基
または(ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノま
たはHPh)−低級アルキル基(この基中ヒドロキ
シ基またはアミノ基は少なくとも2個の炭素原子
によつて環窒素原子から隔てられている)であ
り、R2は水素原子または低級アルキル基である
かまたは記載(ヒドロキシまたはアミノ)−(フエ
ニルまたはフエニレン)化合物の低級アルカノイ
ル、カルバモイルまたはモノ−またはジ−低級ア
ルキルカルバモイル誘導体である〕で表わされる
化合物またはその塩とりわけ薬学的に受け入れら
れるアルカリ金属塩または酸付加塩である。 もつと好ましいのは式()および()〔こ
れらの式中Phは1,2−フエニレン基、(低級ア
ルキル)−1,2−フエニレン基、(低級アルコキ
シ)−1,2−フエニレン基、(低級アルキルチ
オ)−1,2−フエニレン基、(ヒドロキシ)−1,
2−フエニレン基、(ハロゲノ)−1,2−フエニ
レン基、(トリフルオロメチル)−1,2−フエニ
レン基、(ニトロ)−1,2−フエニレン基、(ア
ミノ)−1,2−フエニレン基、(モノ−またはジ
−低級アルキルアミノ)−1,2−フエニレン基、
(シアノ)−1,2−フエニレン基、(カルバモイ
ル)−1,2−フエニレン基または(カルボキシ)
−1,2−フエニレン基であり、RはH−Ph、
ピリジル基、(低級アルキル)−ピリジル基または
(ハロゲノ)−ピリジル基であり、R1およびR2は
それぞれ水素原子または低級アルキル基であるか
または前記(ヒドロキシまたはアミノ)−(フエニ
ルまたはフエニレン)化合物の低級アルカノイ
ル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキ
ルカルバモイル誘導体である〕で表わされる化合
物とりわけその薬学的に受け入れられるアルカリ
金属塩または酸付加塩である。 卓越した抗抑うつ作用を持つ、本発明の最も好
ましい化合物は式 (式中R″は水素原子、それぞれ炭素原子4個
までのアルキル基またはアルコキシ基、水酸基、
フツ素原子、塩素原子、臭素原子またはトリフル
オルメチル基であり、R′は水素原子、o−また
はm−フルオル基であるかまたはR″が塩素原子
の場合はp−フルオル基である) で表わされる化合物またはその塩とりわけ薬学的
に受け入れられるアルカリ金属塩または酸付加塩
である。 卓越した抗不安作用を持つ本発明の最も好まし
い化合物は前記式()(式中R″は前の段落で述
べた置換基であり、R′はそれぞれ炭素原子4個
までのアルキル基またはアルコキシ基、水酸基、
塩素原子、臭素原子、トリフルオルメチル基、ニ
トロ基、アミノ基、それぞれ炭素原子4個までの
モノアルキルアミノ基またはアルキルカルバモイ
ルアミノ基、またはR″が塩素原子でない場合は
p−フルオル基である)で表わされる化合物また
はその塩とりわけ薬学的に受け入れられるアルカ
リ金属塩または酸付加塩である。 卓越した抗抑うつ作用を持つ前記式()〔式
中R″は水素原子または8−(メチル、メトキシ、
フルオルまたはクロル)基であり、R′は水素原
子であるかまたはR″が8−クロル基である場合
は4−フルオル基である〕で表わされる化合物ま
たはその塩、とりわけ薬学的に受け入れられるア
ルカリ金属塩または酸付加塩は、その作用が顕著
である。 卓越した抗不安作用を持つ前記式()〔式中
R″は水素原子または8−(メチル、メトキシ、フ
ルオルまたはクロル)基であり、R′は4−(メチ
ル、メトキシ、クロル、ブロム、アミノまたはシ
アノ)基であるかまたはR″が8−クロル基でな
い場合は4−フルオル基である〕で表わされる化
合物またはその塩、とりわけ薬学的に受け入れら
れるアルカリ金属塩または酸付加塩は、その作用
が顕著である。 前記式()〔式中R′は水素原子でありR″は水
素原子または8−(メトキシ、フルオルまたはク
ロル)基であるか、またはR′は4−フルオル基
でありR″は8−クロル基である〕で表わされる
化合物またはその塩とりわけナトリウム塩、塩酸
塩またはメタンスルホン酸塩はその卓越した抗抑
うつ作用によつて特に注目に値する。また前記式
()〔式中R′は4−(メチル、クロルまたはアミ
ノ)基であり、R″は水素原子である〕で表わさ
れる化合物またはその塩、とりわけナトリウム
塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩はその卓越
した抗不安作用によつて特に注目に値する。 本発明の化合物は通常の方法例えば (1) 式 (式中Xは−NH−NH−RであつてYは水酸
基または低級アルコキシ基であるか、またはXは
ハロゲン原子であつてYはH2| N −Rであるか、
またはXは低級アルコキシ−アミノ基またはアジ
ド基であつてYは−NH−Rである) で表わされる化合物を閉環し、そして所望ならば
得られる化合物またはそのアルカリ金属塩とアル
コールR1−OHの反応性エステルと反応させるこ
と、によつて製造する。 前記式()で表わされる酸またはエステルの
閉環は、有利には不活性溶媒例えば肪肪族または
芳香族炭化水素および(または)エーテル例えば
トルエン、キシレン、ビフエニルおよび(また
は)ジフエニルエーテルの存在下に水または生じ
たアルカノールを留去しながら約80〜180℃の温
度に加熱することによつて起こる。前記式()
で表わされるヒドラジドも同様の方法で閉環する
が、生じるハロゲン化水素酸を中和するために有
利には塩基性の条件下例えば水性アルカリ金属水
酸化物の存在下に行なう。前記式()で表わさ
れるアミドの閉環は、有利にはやはり前記不活性
溶媒の存在下に、約120〜300℃好ましくは200〜
250℃の温度に加熱することによつて起こる。 式()で表わされる出発材料のうちのいくつ
かは新規であるが、X=OHである公知の前駆体
を例えば本明細書の実施例に示す方法または『J.
Med.Chem.』第12巻第1096頁(1969年)または
『C.R.Acad.SC.Paris』第280巻第1385頁(1975
年)に記載の方法に従つて相当するアリール−ヒ
ドラジンと縮合させることによつて容易に作るこ
とができる。前記ヒドラジドは4−クロルキノリ
ン−3−カルボン酸クロリドとβ−アシル化アリ
ール−ヒドラジン例えばトリフルオル酢酸でアシ
ル化されたものとを縮合させて作る。前記アミド
は好ましくは4−ハロゲノキノリン−3−カルボ
ン酸ハロゲン化物とR−アミンとを縮合させ、続
いてO−低級アルキルヒドロキシルアミンまたは
アルカリ金属アジドと縮合させることによつて得
る。 本発明の化合物を製造するもう1つの方法は、 (2) 式 (式中、WおよびR1は共に水素原子であつて
Zは式 で表わされる基であつてR′1は低級アルキル基で
あるか、またはWは式 で表わされる基であつてZは水素原子であるか、
またはWは式 であつてZは
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−
低級アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル
基またはカルボキシル基から選んだ同じまたは異
なる置換基3個までで置換されている1,2−フ
エニレン基であり、RはH−Phで表わされる置
換されていないかまたは置換されているフエニル
基、ピリジル基、低級アルキルピリジル基または
ハロゲノピリジル基であり、R1は水素原子、低
級アルキル基または(ヒドロキシ、ジ−低級アル
キルアミノまたはH−Ph)−低級アルキル基であ
り、R2は水素原子または低級アルキル基である〕
で表わされる化合物、その3−ヒドロキシ互変異
性体化合物、この(ヒドロキシまたはアミノ)−
(フエニルまたはフエニレン)化合物の低級アル
カノイル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級
アルキルカルバモイル誘導体またはその塩特に薬
学的に受け入れられるその塩、これらの製法、こ
れら精神賦活化合物を含有する薬学的製剤および
その治療的適用に関する。 1,2−フエニレン基Phは好ましくは置換さ
れていないかまたは次の基から成る群から選んだ
基1,2または3個で置換されている:低級アル
キル基、例えばメチル基、エチル基、n−または
1−プロピル基または−ブチル基、低級アルコキ
シ基例えばメトキシ基、エトキシ基、n−または
1−プロポキシ基または−ブトキシ基、低級アル
キルチオ基例えばメチルチオ基またはエチルチオ
基、水酸基、ハロゲン原子例えばフツ素原子、塩
素原子または臭素原子、トリフルオルメチル基、
ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−低級アル
キルアミノ基例えばモノ−またはジ−(メチル、
エチル、n−またはi−プロピル)−アミノ基、
シアノ基、カルバモイル基またはカルボキシ基。 2−位置のフエニルまたはピリジル基Rは好ま
しくは前記未置換またはトリ−置換までの1,2
−フエニレン基Phで定義したようなオルト位未
置換フエニル基H−Ph、しかしさらに3−,4
−または好ましくは2−ピリジル基あるいは前記
アルキル化またはハロゲン化ピリジル基、有利に
は(4−メチルまたは5−クロロ)−2−ピリジ
ル基である。前記Phおよび(または)Rの置換
基として挙げた基は好ましくは1つ存在する。 1−位置または好ましくは5−位置のどちらか
にあるR1基は有利には水素原子であるが、前記
アルキル基あるいは(ヒドロキシ、ジ−低級アル
キルアミノまたはH−Ph)−低級アルキル基〔但
しアルキル部分は炭素原子少くとも2個によつて
その接するヘテロ原子を隔しているのが好まし
い〕、例えば2−(ヒドロキシ、ジメチルアミノま
たはジエチルアミノ)−エチル基、2−または3
−(ヒドロキシまたはジメチルアミノ)−プロピル
基、ベンジル基、1−または2−フエネチル基で
あつてもよい。 4−位置のR2基も好ましくは水素原子または
前記アルキル基の1つ、有利にはメチル基であ
る。 1−位置または5−位置の置換基R1によつて、
本発明の化合物はそれぞれ3−オンまたは3−オ
キソ誘導体として表わされる。しかしR1=Hの
場合、条件および置換により少量の3−ヒドロキ
シ互変異性体を形成する。しかしながら一般的に
はそれらは弱い塩基または弱い酸であり、前記
(ヒドロキシまたはアミノ)−Ph化合物について
はアシル誘導体を形成することができ、そして強
酸または強塩基との塩を形成することができる。
前記アシル誘導体は前記〔フエニル基またはフエ
ニレン基上のヒドロキシ基またはアミノ基〕につ
いての、低級アルカノイル、カルバモイル、モノ
−またはジ−低級アルキルカルバモイル誘導体例
えばアセチル、プロピオニル、ピバロイル、(メ
チルまたはエチル)−カルバモイル誘導体である。
塩は好ましくはアルカリ金属塩例えば1−位また
は5−位非置換化合物(R1=H)および(また
は)カルボキシ−(フエニルまたはフエニレン)
化合物についての、ナトリウムまたはカリウム塩
であるか、または前記のすべての化合物について
の、酸付加塩、特に以下に挙げる薬学的に受け入
れられる酸との付加塩である。 前記または以後に有機基または化合物に関し
て、『低級』の用語は炭素原子7個まで、好まし
くは4個まで、そして有利には1個または2個の
ものを意味する。 本発明の化合物は価値のある薬理学上の性質す
なわち精神賦活効果、主に抗抑うつまたは抗不安
作用を現わす。これは試験管内の試験および有利
には哺乳類例えばマウス、ラツトまたはサルを実
験材料とする生体を使つた試験で示すことができ
る。前記化合物の投与は経腸または非経口、有利
には経口、または皮下、静脈内または腹腔内で、
それぞれ例えばゼラチンカプセル、でんぷんけん
濁液、水性溶液、水性けん濁液の形で行なうこと
ができる。投与量の範囲は約0.01〜100mg/Kg日、
好ましくは約0.05〜5mg/Kg/日、有利には約
0.1〜0.5mg/Kg/日である。 本発明に係る化合物、例えば2−(p−クロロ
フエニル)−ピラゾロ〔4,3,−c〕キノリン−
3(5H)−オンおよび2−フエニル−ピラゾロ
〔4,3−c〕キノリン−3(5H)−オンのそれぞ
れの化合物に対するLD50は、マウスとラツトに
おいてそれぞれ5000mg/Kg以上(経口)である。 前記抗抑うつ作用はマウスの絶望行動試験
(Behavioral Despair test)(Arch.Int.
Pharmacodyn.Ther.第229巻第2号、第327〜336
頁、1977年10月)によつて示すことができる。こ
の試験では、逃げることのできない狭い円筒の中
でマウスを強制的に泳がせることによつて抑うつ
された状態を作り出す。短い時間激しく活動した
後、マウスは容易にそれと認識できる特徴的な不
動の姿勢をとる。この静止した状態は本発明の化
合物、他の三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダ
ーゼ阻害剤、典型的ではない抗抑うつ剤および電
気痙れん性シヨツクによつて弱まる。 抗不安効果は通常の方法例えばラツトにおける
典型的なメトラゾール拮抗試験または水の制限は
せずに食餌の制限で普通の体重の80%に保たせて
いる雄のウスター(Wistar)ラツトを使つた
Cook−Davidson利害相反方法によつて観察する
ことができる。水分供給器、照明、スピーカーお
よび格子状の床を持つ、条件を整えた部屋の中で
レバーを押すようにラツトを訓練する。レバーお
よび格子を電気シヨツクの発生源に連結してお
き、外からの音が合図になるのを防ぐために試験
中は部屋の中の白騒音源(white noisesource)
を活性化し、外部からの音が弱められている状態
に部屋をおいておく。1回に47分間続く試験時間
は2種類の変化するスケジユールから成る。第1
は30秒間の可変間隔(Variable Interval=)
スケジユールであつてこれは5分間続きその間各
30秒がすぎてから最初のレバー押しの後に甘い濃
縮された強化ミルクが与えられるものであり、こ
の試験の成績が薬によつて落ちると神経障害が起
きたことを示すとみなす。スケジユールの直後
に続けて1000Hzの音と光の信号が起き、第2のス
ケジユールの開始を知らせる。第2のスケジユー
ルは一定率(Fixed Ration=FR)スケジユール
であつてこれは2分間続きその間の10回目の応答
の直後に起こる足の電気シヨツクと同時に強化ミ
ルクが与えられ、こうして利害相反状態ができあ
がる。全試験時間のスケジユールを通して約25〜
100回の応答をするように調整するため、前記シ
ヨツクの強さは個個の動物に応じて2.0〜3.6mA
の間で変える。薬によつて引き起こされたFRス
ケジユールの成績の上昇は、本発明の前記化合物
が示すように、抗不安効果が現われたものとみな
される。 前記の新規化合物が持つ抗不安効果は、試験管
内におけるジアゼパム受容体結合検定例えば
『Nature』第266巻第732頁(1977年)または
『Proc.Nat.Acad.Sci.USA』第74巻第3805頁
(1977年)に記載されている方法によつても推測
することができる。ジアゼパムは、ラツト前脳か
ら取り出したシナプスの膜の粗試料に対して高い
親和性を持つて特異的に結合する。この結合は他
の抗不安性化合物例えば薬理学的に活性の高い他
のベンゾジアゼピンによつて阻害される。トリチ
ウムラベルしたジアゼパムを使うと次のようにし
て他の薬とジアゼパム受容体との相互作用の様子
を容易に知ることができる。ラツトの前脳から取
り出した膜とトリチウムラベルしたジアゼパムお
よび種種の濃度の被試験材料とを生理学的媒質中
PH=7.5温度0〜5℃で保持する。種種の量のト
リチウムラベルしたジアゼパムが結合した受容体
を含む膜をガラス繊維のフイルター上にろ過して
得、このフイルターから液体シンチレーシヨンカ
ウンター中に振るい落とす。トリチウムラベルさ
れたジアゼパム2nMの特異的結合を50%阻害す
るために必要な本発明による化合物の濃度はグラ
フから求める。この濃度は約0.6nMという低い値
であり、ジアゼパムの場合の値(5nM)より非
常に低く、クロルジアゼポキシドの場合の値
(400nM)よりほぼ4桁低い値である。従つて本
発明の化合物は精神的抗うつ状態の治療、好まし
くはジアゼパムによる治療と同様に不安と戦うの
に有効である。ジアゼパムとは対照的に、前記化
合物は抗不安効果が確実に現われる投与量におい
て神経障害を起こすことはないことがわかつた。
そして本発明の化合物はまた、他の有用な製品と
りわけ相当する薬学的組成物の製造のための重要
な中間生成物である。 とりわけ有効なのは式()および()〔こ
れらの式中Phは置換されていないかまたは低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−低
級アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基
およびカルボキシ基から成る群から選んだ1つま
たは2つの置換基によつて置換されている1,2
−フエニレン基であり、RはH−Ph、ピリジル
基、低級アルキルピリジル基またはハロゲノピリ
ジル基であり、R1は水素原子、低級アルキル基
または(ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノま
たはHPh)−低級アルキル基(この基中ヒドロキ
シ基またはアミノ基は少なくとも2個の炭素原子
によつて環窒素原子から隔てられている)であ
り、R2は水素原子または低級アルキル基である
かまたは記載(ヒドロキシまたはアミノ)−(フエ
ニルまたはフエニレン)化合物の低級アルカノイ
ル、カルバモイルまたはモノ−またはジ−低級ア
ルキルカルバモイル誘導体である〕で表わされる
化合物またはその塩とりわけ薬学的に受け入れら
れるアルカリ金属塩または酸付加塩である。 もつと好ましいのは式()および()〔こ
れらの式中Phは1,2−フエニレン基、(低級ア
ルキル)−1,2−フエニレン基、(低級アルコキ
シ)−1,2−フエニレン基、(低級アルキルチ
オ)−1,2−フエニレン基、(ヒドロキシ)−1,
2−フエニレン基、(ハロゲノ)−1,2−フエニ
レン基、(トリフルオロメチル)−1,2−フエニ
レン基、(ニトロ)−1,2−フエニレン基、(ア
ミノ)−1,2−フエニレン基、(モノ−またはジ
−低級アルキルアミノ)−1,2−フエニレン基、
(シアノ)−1,2−フエニレン基、(カルバモイ
ル)−1,2−フエニレン基または(カルボキシ)
−1,2−フエニレン基であり、RはH−Ph、
ピリジル基、(低級アルキル)−ピリジル基または
(ハロゲノ)−ピリジル基であり、R1およびR2は
それぞれ水素原子または低級アルキル基であるか
または前記(ヒドロキシまたはアミノ)−(フエニ
ルまたはフエニレン)化合物の低級アルカノイ
ル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキ
ルカルバモイル誘導体である〕で表わされる化合
物とりわけその薬学的に受け入れられるアルカリ
金属塩または酸付加塩である。 卓越した抗抑うつ作用を持つ、本発明の最も好
ましい化合物は式 (式中R″は水素原子、それぞれ炭素原子4個
までのアルキル基またはアルコキシ基、水酸基、
フツ素原子、塩素原子、臭素原子またはトリフル
オルメチル基であり、R′は水素原子、o−また
はm−フルオル基であるかまたはR″が塩素原子
の場合はp−フルオル基である) で表わされる化合物またはその塩とりわけ薬学的
に受け入れられるアルカリ金属塩または酸付加塩
である。 卓越した抗不安作用を持つ本発明の最も好まし
い化合物は前記式()(式中R″は前の段落で述
べた置換基であり、R′はそれぞれ炭素原子4個
までのアルキル基またはアルコキシ基、水酸基、
塩素原子、臭素原子、トリフルオルメチル基、ニ
トロ基、アミノ基、それぞれ炭素原子4個までの
モノアルキルアミノ基またはアルキルカルバモイ
ルアミノ基、またはR″が塩素原子でない場合は
p−フルオル基である)で表わされる化合物また
はその塩とりわけ薬学的に受け入れられるアルカ
リ金属塩または酸付加塩である。 卓越した抗抑うつ作用を持つ前記式()〔式
中R″は水素原子または8−(メチル、メトキシ、
フルオルまたはクロル)基であり、R′は水素原
子であるかまたはR″が8−クロル基である場合
は4−フルオル基である〕で表わされる化合物ま
たはその塩、とりわけ薬学的に受け入れられるア
ルカリ金属塩または酸付加塩は、その作用が顕著
である。 卓越した抗不安作用を持つ前記式()〔式中
R″は水素原子または8−(メチル、メトキシ、フ
ルオルまたはクロル)基であり、R′は4−(メチ
ル、メトキシ、クロル、ブロム、アミノまたはシ
アノ)基であるかまたはR″が8−クロル基でな
い場合は4−フルオル基である〕で表わされる化
合物またはその塩、とりわけ薬学的に受け入れら
れるアルカリ金属塩または酸付加塩は、その作用
が顕著である。 前記式()〔式中R′は水素原子でありR″は水
素原子または8−(メトキシ、フルオルまたはク
ロル)基であるか、またはR′は4−フルオル基
でありR″は8−クロル基である〕で表わされる
化合物またはその塩とりわけナトリウム塩、塩酸
塩またはメタンスルホン酸塩はその卓越した抗抑
うつ作用によつて特に注目に値する。また前記式
()〔式中R′は4−(メチル、クロルまたはアミ
ノ)基であり、R″は水素原子である〕で表わさ
れる化合物またはその塩、とりわけナトリウム
塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩はその卓越
した抗不安作用によつて特に注目に値する。 本発明の化合物は通常の方法例えば (1) 式 (式中Xは−NH−NH−RであつてYは水酸
基または低級アルコキシ基であるか、またはXは
ハロゲン原子であつてYはH2| N −Rであるか、
またはXは低級アルコキシ−アミノ基またはアジ
ド基であつてYは−NH−Rである) で表わされる化合物を閉環し、そして所望ならば
得られる化合物またはそのアルカリ金属塩とアル
コールR1−OHの反応性エステルと反応させるこ
と、によつて製造する。 前記式()で表わされる酸またはエステルの
閉環は、有利には不活性溶媒例えば肪肪族または
芳香族炭化水素および(または)エーテル例えば
トルエン、キシレン、ビフエニルおよび(また
は)ジフエニルエーテルの存在下に水または生じ
たアルカノールを留去しながら約80〜180℃の温
度に加熱することによつて起こる。前記式()
で表わされるヒドラジドも同様の方法で閉環する
が、生じるハロゲン化水素酸を中和するために有
利には塩基性の条件下例えば水性アルカリ金属水
酸化物の存在下に行なう。前記式()で表わさ
れるアミドの閉環は、有利にはやはり前記不活性
溶媒の存在下に、約120〜300℃好ましくは200〜
250℃の温度に加熱することによつて起こる。 式()で表わされる出発材料のうちのいくつ
かは新規であるが、X=OHである公知の前駆体
を例えば本明細書の実施例に示す方法または『J.
Med.Chem.』第12巻第1096頁(1969年)または
『C.R.Acad.SC.Paris』第280巻第1385頁(1975
年)に記載の方法に従つて相当するアリール−ヒ
ドラジンと縮合させることによつて容易に作るこ
とができる。前記ヒドラジドは4−クロルキノリ
ン−3−カルボン酸クロリドとβ−アシル化アリ
ール−ヒドラジン例えばトリフルオル酢酸でアシ
ル化されたものとを縮合させて作る。前記アミド
は好ましくは4−ハロゲノキノリン−3−カルボ
ン酸ハロゲン化物とR−アミンとを縮合させ、続
いてO−低級アルキルヒドロキシルアミンまたは
アルカリ金属アジドと縮合させることによつて得
る。 本発明の化合物を製造するもう1つの方法は、 (2) 式 (式中、WおよびR1は共に水素原子であつて
Zは式 で表わされる基であつてR′1は低級アルキル基で
あるか、またはWは式 で表わされる基であつてZは水素原子であるか、
またはWは式 であつてZは
【式】であるか、または
【式】が全部一緒になつてイソシアノ基で
ある)
で表わされる化合物を縮合させ、そして所望なら
ば得られた化合物を本発明の別の化合物に変え、
および(または)所望ならば得られた化合物を塩
に変え、または得られた塩を相当する遊離の化合
物または他の塩に変え、および(または)所望な
らば異性体混合物を個個の異性体に分けること、
からなる。 Wが水素原子である化合物の前記の閉環縮合は
好ましくは強い非プロトン性縮合剤例えばポリリ
ン酸低級アルキルエステルによつて行なう。Z=
Hである化合物を閉環させる場合は、好ましくは
前記炭化水素および(または)エーテルの存在下
に所望ならば通常のモレキユラーシーブおよび
(または)触媒量の酸例えば塩化水素酸の存在下
に、生じる水を有利には共沸蒸留によつて除去す
る。 最後にWおよびZとして炭素原子を含む基を持
つ前記式()で表わされる化合物は、中性条件
下に場合によつては脱水剤例えばハロゲン化チオ
ニル、オキシハロゲン化リンまたは低級アルキル
ポリリン酸エステルの存在下で閉環する。 式()で表わされる出発材料も新規である
が、公知の方法例えば1−アリールピラゾリジン
−3,5−ジオンをエチルオルトギ酸エステルお
よびアニリンと縮合させることによつて作ること
ができる。前記式()で表わされる第2の出発
材料は、『Khim.Geterotsikl Soedin Akad.
Nauk.Latv.S.S.R.』第1965巻第587頁に記載の方
法と同様にして作ることができるが、o−ニトロ
基が続いて活性化された水素によつて還元される
方法を選ぶ。前記式()で表わされる最後の出
発材料は、前記の通常の1−R−3−(o−ニト
ロフエニル)−5−ピラゾロンを還元、N−アシ
ル化し所望ならばフオスゲンまたはジメチルホル
ムアミド/ハロゲン化チオニル混合物によつて脱
水してイソニトリルに変えることによつて同様に
作る。 本発明によつて得られる化合物は通常の方法に
よつて互いに変換することができる。例えばR1
=Hである化合物はR1−OHの反応性エステル例
えばR1−(ハロゲン化物、硫酸エステル、脂肪族
スルホン酸エステルまたは芳香族スルホン酸エス
テル)のようなハロゲン化水素酸、脂肪族スルホ
ン酸または芳香族スルホン酸の反応性エステル、
ヨウ化メチル、ジメチル硫酸エステル、塩化ベン
ジルまたはメチルメシレートまたはメチルトシレ
ートによつて1−位置で置換し、式()で表わ
される化合物の1−置換体を得ることができる。
式()で表わされる化合物も同様に相当するア
ルカリ金属塩例えばR1がナトリウムまたはカリ
ウムである化合物から得ることができ、この場合
5−置換が起こる。さらに得られる低級アルコキ
シ化合物は強いハロゲン化水素酸例えば臭化水素
酸によつて加水分解して相当するフエノールを得
ることができる。得られるニトロ化合物は活性化
された水素または発生期の水素例えばニツケル、
パラジウムまたは白金のような貴金属の存在下の
水素またはハロゲン化水素酸上の亜鉛のようなア
ルコールまたは酸上の反応性金属の作用で生じた
水素によつて触媒反応的に水素化し、相当するア
ミンを得ることができる。前記アミンはR1=H
である化合物について記載した方法または還元的
アルキル化によつてアルキル化することができ、
また例えば相当する反応性酸誘導体例えば酸の無
水物、ハロゲン化物またはイソシアネートによつ
てアシル化することができる。得られるニトリル
は、それ自体公知の方法例えば水性アルカリ金属
水酸化物例えば水性水酸化ナトリウム、エタノー
ルおよび過酸化水素で処理することによつて相当
するアミドに変えることができ、また加水分解例
えば水酸化ナトリウムのような水性アルカリ金属
水酸化物で処理することによつて相当する酸に変
えることができる。 最後に、得られる化合物を有利にはアルカリ金
属の水素化物、水酸化物または低級アルコキシド
を使つてそのアルカリ金属塩に変えることがで
き、また(とりわけアミノ置換化合物を含む場合
には)、好ましくは無機強酸のような薬学的に受
け入れられる無機または有機酸例えば塩化水素酸
または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫
酸、リン酸、亜硝酸、過塩素酸、さらにギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、4−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、4
−アミノサリチル酸、パモイン酸、ニコチン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキ
シエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロ
ゲノベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタリンスルホン酸、スルフアニル酸またはシ
クロヘキシルスルフアミル酸のような脂肪族また
は芳香族のカルボン酸またはスルホン酸またはア
スコルビン酸を使つて酸付加塩に変えることがで
きる。これらの塩または他の塩例えばピクリン酸
塩は得られるアミノ塩基の精製に使うこともで
き、すなわちこれらの塩基を塩に変え、その塩を
分離して塩から遊離の化合物を遊離させる。遊離
の化合物とその塩の形の化合物とは密接な関係に
あるため、内容が適当または可能な場合本明細書
中での化合物についての記載は相当する塩をも含
めて述べているものである。塩基性置換基例えば
アミノ基が存在しない酸付加塩は通常、ほぼ中性
の水性媒質中で加水分解する。 前記の反応は標準的な方法により、好ましくは
反応試薬に対して不活性であるものまたは溶媒そ
のものであるような希釈剤の存在または不在下
に、触媒、縮合剤または前記の他の試薬の存在ま
たは不在下に、および(または)不活性気体雰囲
気中で、低めた温度、室温または高めた温度好ま
しくは使つた溶媒の沸点において、大気圧下また
は大気圧以上の圧力下で行なう。 異性体混合物はそれ自体公知の方法例えば分別
蒸留、結晶化および(または)クロマトグラフイ
ーにより個個の異性体に分けることができる。 本発明はさらに前記の方法のあらゆる変形たと
えば前記工程のいずれかの段階で得られた中間性
成物を出発材料として使い残りの工程を行なうこ
と、前記工程をいずれかの段階で中止すること、
出発材料を反応条件下で形成すること例えばX=
NH−NH−Rである式()で表わされる化合
物をX=Clであるその前駆体から形成することま
たは反応成分を塩の形で使うことをも含む。 本発明の反応に使う出発材料は主に、とりわけ
価値があると記載した化合物例えば式()で表
わされる化合物を形成する化合物でなければなら
ない。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸的ま
たは非経口的投与に適する賦形剤との混合物また
は結合物の形である有効量の前記化合物から成る
薬学的組成物の製造に使える。好ましいのは、賦
形剤例えばラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニツト、ソルビツト、セルロースおよ
び(または)グリシン、滑沢剤例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩または
カルシウム塩および(または)ポリエチレングリ
コール、錠剤の場合ならば結合剤例えばケイ酸マ
グネシウムアルミニウム、でんぷんのり、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび(または)
ポリビニルピロリドン、所望ならば崩壊剤例えば
でんぷん、寒天、アルギン酸またはアルギン酸
塩、結合剤の酵素、泡立て剤混合物および(また
は)吸着剤、着色料、着香料および甘味料と一緒
に活性成分を含んで成る、錠剤およびゼラチンカ
プセルである。注射用組成物は好ましくは等張水
溶液またはけん濁液であり、坐薬は有利には脂肪
性乳剤またはけん濁液から作る。前記組成物は殺
菌することおよび(または)添加剤例えば保存
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧
調整用の塩および(または)緩衝剤を含むことが
できる。またさらに他の治療上重要な物質も含む
ことができる。前記薬学的組成物は通常の混合
法、顆粒化法またはコーチング法によつて作り、
活性成分を約0.1〜75%好ましくは1〜50%含む。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、こ
れらは決して本発明の範囲を限定するものではな
い。別に特に記載がない限り部は重量部であり、
すべての蒸発操作は減圧下例えば約0.1〜15mmHg
で行なう。 以下の実施例に記載の化合物のうち融点が非常
に高いものは、IRスペクトルまたはNMRスペク
トルのデータをもつて特性とする。 例 1 4−クロル−キノリン−3−カルボン酸エチル
エステル1681g、p−クロルフエニルヒドラジン
1017gおよびキシレン2500mlから成る混合物を窒
素下でかきまぜながら105℃に24時間加熱する。
得られるけん濁液を20℃に冷やし、2N水酸化ナ
トリウム水溶液1400mlと合わせて15分間かきま
ぜ、水30000mlで希釈する。さらに1時間かきま
ぜ続け、水相を取り分けてジエチルエーテル8000
mlずつで5回洗い、ろ過してろ液を窒素下でかき
まぜながら塩化アンモニウム1600gの水800ml中
の溶液で処理する。得られるけん濁液を室温で一
夜かきまぜ、ろ過して残さを熱水12000mlで5回
洗う。この残さを5mmHg90℃で乾燥し、その
1665gをジメチルホルムアミド8400mlに130℃で
溶かす。この溶液をろ過し、かきまぜながら自然
に室温まで冷やす。得られるけん濁液をろ過し、
冷たいジメチルホルムアミド500mlずつで2回さ
らにジエチルエーテル1000mlで4回洗い、得られ
る残さを0.1mmHg100℃で乾燥すると式 で表わされる2−(p−クロルフエニル)−ピラゾ
ロ〔4,3−C〕キノリン−3(5H)−オンが得
られこれは324〜327℃で融解する(分解)。 出発材料は以下の(一般的に使える)方法で製
造する: アニリン1272gにエトキシメチレンマロン酸ジ
エチルエステル2953gをかきまぜながら20分間で
加え、さらに90〜92℃で135分間かきまぜ続ける。
その後、生じたエタノールを10mmHg80℃で4時
間で留去する。残さの油をトレーの上で自然に結
晶化させ、さらに粉末化して5mmHg室温で乾燥
させるとフエニルアミノメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルを得、これは45〜46℃で融解する。 前記で得られたもの1085gを窒素下でかきまぜ
ながらジフエニルエーテルとビフエニルとの共融
混合物(73.5:26.5重量部)10850mlに45分間で
加える。全部加え終わつた後温度を238℃に上げ、
生じたエタノールとジフエニルエーテルの混合物
を4時間で捕集器に集める(約390ml)。この混合
物をかきまぜながら自然に室温まで冷やし、得ら
れるけん濁液をろ過して、残さをジエチルエーテ
ル500mlずつで2回洗い0.1mmHg85℃で乾燥させ
ると4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸エ
チルエステルを得、これは276〜280℃で融解す
る。 前記で得られたもの1630gを窒素下でかきまぜ
ながらオキシ塩化リン2463mlに30分間で加える。
この混合物を70℃で15分間さらに95℃で2時間か
きまぜた後液体を11mmHg60℃で留去する。残さ
を塩化メチレン8000mlに溶かし、この溶液を0℃
に冷やした後砕いた氷5000gで処理する。この混
合物をかきまぜ、15℃以下で50%水酸化ナトリウ
ム水溶液3000mlを合わせてPHが12になつたら有機
相を取り分ける。これを水2000mlずつで2回さら
に塩化ナトリウム飽和水溶液2000mlで1回洗い、
乾燥および蒸発させる。残さの油をトレー上で自
然に結晶化させ、さらに粉末化して0.1mmHg室温
で乾燥させると4−クロル−キノリン−3−カル
ボン酸エチルエステルを得、これは44〜46℃で融
解する。 38%塩酸3375mlおよび水5650ml中のp−クロル
アニリン1445gの溶液に水3300ml中の亜硝酸ナト
リウム793gの溶液を窒素下でかきまぜながら−
5〜−8℃で1時間で加える。15分後、38%塩酸
9000ml中の塩化第一スズ7617gを25℃以下30分間
で加える。得られるけん濁液を氷浴中で1時間か
きまぜ、ろ過して残さを水30000mlにけん濁させ、
固体の水酸化ナトリウム5000gを窒素下でかきま
ぜながら0〜25℃で1時間で加える。混合物をジ
エチルエーテル8000mlで2回抽出し、抽出相を合
わせて水4000mlで2回さらに塩化ナトリウム飽和
水溶液で1回洗い、乾燥させ、ろ過して蒸発させ
た後残さを5mmHg室温で乾燥させるとp−クロ
ルフエニル−ヒドラジンを得、これは82〜87℃で
融解する。 例 2 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1gおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液3.38mlを窒素下室温
で一夜かきまぜる。得られる溶液をろ過し蒸発さ
せて残さを減圧下に乾燥させると相当するナトリ
ウム塩を得、これは280〜284℃で融解する。 例 3 2(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3
−C〕−キノリン−3〔5H〕−−オン1g、トリフ
ルオル酢酸20mlおよびメタンスルホン酸0.325g
から成る混合物を室温で1時間かきまぜ蒸発させ
る。残さをジエチルエーテルを使つてすりつぶ
し、ろ別すると相当するメタンスルホン酸塩を
得、これは250〜255℃で融解する。 例 4 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)オン3gおよび硫
酸ジメチル100mlの混合物を110〜130℃で2時間
かきまぜそして蒸発する。残さを1N水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、この溶液をメチレンクロ
ライドで抽出しそして抽出液を蒸発する。残さを
ジエチルエーテルから再結晶すると158〜161℃で
融解する1−メチル−2−(p−クロルフエニル)
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3−オン
を得る。 例 5 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン5g、鉱油中
の50%水素化ナトリウム0.81gおよび無水テトラ
ヒドロフラン100mlの混合物を2時間還流する。
この混合物を室温まで冷却し、かきまぜながらヨ
ウ化メチル3gを加えそして1時間後ヨウ化メチ
ル1gを加える。この混合物を室温で一晩かきま
ぜ、ろ過しそして残さをテトラヒドロフラン−ヘ
プタンから再結晶すると、322〜323℃で融解する
5−メチル−2−(p−クロルフエニル)−ピラゾ
ロ−〔4,3−C〕−キノリン−3−オンを得る。 例 6 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン10g、鉱油中
の50%水素化ナトリウム1.8gおよび1,2−ジ
メトキシエタン250mlの混合物を溶解するまで100
℃でかきまぜる。混合物を室温まで冷却しそして
1,2−ジメトキシエタン10ml中の3−ジエチル
アミノプロピルクロライド15gを加える。この混
合物を150℃で一晩かきまぜ、冷却しそして上澄
み液をデカンテーシヨンして除きそして残さを前
記溶媒で処理すると、189〜191℃で融解する5−
(3−ジメチルアミノプロピル)−2−(p−クロ
ルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリ
ン−3−オンを得る。 同様にして融点184〜186℃の5−(2−ジメチ
ルアミノエチル)−2−(p−クロルフエニル)−
ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3−オンを
得る。 例 7 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン2g、鉱油中
の50%水素化ナトリウム0.33gおよび1,2−ジ
メトキシエタン50mlの混合物を溶解するまで100
℃でかきまぜる。この混合物を室温まで冷却し、
1,2−ジメトキシエタン2ml中のo−フルオル
ベンジルクロライド3.9gを加えそしてこの混合
物を4時間還流する。この混合物を室温まで冷却
し、ろ過しそして残さをジエチルエーテルで洗
い、1N水酸化ナトリウム水溶液10ml中で懸濁し、
再びろ過し、水で洗つて乾燥すると、338〜339℃
で融解する5−(o−フルオルベンジル)−2−
(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕
−キノリン−3−オンを得る。 例 8 4−(2,4−ジクロルフエニルヒドラジノ)−
キノリン−3−カルボン酸−エチルエステル3.5
gおよびジフエニルエーテル−ビフエニル共融混
合物40mlの混合物を4時間で175℃まで加熱し、
室温まで冷却しそしてジエチルエーテルで希釈す
る。得られた懸濁液をろ過し、残さをジエチルエ
ーテルで洗いそして1N−水酸化ナトリウム水溶
液に溶解する。この溶液をジエチルエーテルで洗
い、そのPH値を塩化アンモニウムで8.5に調製し
そして生成した沈殿を分離する。生成した沈殿を
熱水、メタノールおよびジエチルエーテルで連続
して洗うとIRスペクトルのピークが890,867,
845,832,816,796,775,767,756,730および
701cm-1である2−(2,4−ジクロルフエニル)
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)
−オンを得る。 出発物質は以下のようにして調製する。4−ク
ロルキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2.8g、2,4−ジクロルフエニルヒドラジン2.1
gおよびジフエニルエーテル−ビフエニル共融混
合物40mlの混合物を一晩80〜90℃でかきまぜなが
ら加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ジエ
チルエーテルで希釈しそして沈殿を分離する。沈
殿を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、この
溶液をジエチルエーテルで抽出し、その抽出液を
水で洗い、乾燥し、ろ過し、濃縮しそして沈殿を
分離すると、151〜153℃で融解する4−(2,4
−ジクロルフエニルヒドラジノ)−キノリン−3
−カルボン酸エチルエステルを得る。 例 9 4−クロル−2−メチル−キノリン−3−カル
ボン酸エチルエステル3.6g、フエニルヒドラジ
ン1.8gおよびキシレン40mlの混合物を4時間還
流し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈
しそしてろ過する。残さを2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlに溶解し、この溶液をジエチルエー
テルで洗い、そのPH値を塩化アンモニウムで8.5
に調製する。生成した沈殿を分離し、熱水、メタ
ノールおよびジエチルエーテルで連続して洗う
と、874,867,858,850,822,780,765,756,
750,740および722cm-1にIRスペクトルのピーク
を示す4−メチル−2−フエニル−ピラゾロ−
〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)オンを得る。 同様にして349〜350℃で融解する4−メチル−
2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3
−C〕−キノリン−3(5H)−オンを調製する。 例 10 4−クロル−6−メトキシ−キノリン−3−カ
ルボン酸エチルエステル2.7g、p−フルオルフ
エニルヒドラジン1.4gおよびジフエニルエーテ
ル−ビフエニル共融混合物20mlの混合物を160〜
165℃に4時間加熱し、それから室温まで冷却し
そしてジエチルエーテルで希釈する。沈殿した結
晶性生成物を分離し、ジエチルエーテルでよく洗
いそして乾燥すると、322〜324℃で融解する2−
(p−フルオルフエニル)−8−メトキシ−ピラゾ
ロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)−オン塩
酸塩を得る。 例 11 4−クロルキノリン−3−カルボン酸エチルエ
ステル4g、2−ヒドラジノピリジン2.04gおよ
びジフエニルエーテル−ビフエニル共融混合物50
mlの混合物を窒素下110〜130℃で3時間かきまぜ
る。この混合物を室温まで冷却した後、ジエチル
エーテルで希釈し、ろ過し、固型物をジエチルエ
ーテルで洗いそして水酸化ナトリウム水溶液100
mlに溶解する。この溶液をジエチルエーテルで洗
いそしてそのPH値を塩化アンモニウムを加えて
8.5に調製する。生成した沈殿を分離し、水、メ
タノールおよびジエチルエーテルで連続して洗う
と、887,865,853,788,780,765,656,737お
よび726cm-1にIRスペクトルのピークを示す2−
(2−ピリジル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノ
リン−3(5H)−オンを得る。 同様にして、895,868,826,792,776,758お
よび725cm-1にIRピークを示す8−フルオル−2
−(2−ピリジル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キ
ノリン−3(5H)−オンを得る。 後者の出発物質は以下のようにして調製する。
6−フルオル−4−ヒドロキシ−キノリン−3−
カルボン酸エチルエステル〔J.A.C.S.,69,371
(1947)〕28.9gおよびオキシ塩化リン240mlの混
合物を窒素下3時間還流する。室温まで冷却した
後、この溶液を蒸発しそして残さを氷水とクロロ
ホルムで処理する。有機相を乾燥して蒸発する。
残さを炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチル
エーテルに溶かし、エーテル相を乾燥しそして蒸
発すると、55〜57℃で融解する4−クロル−6−
フルオル−キノリン−3−カルボン酸エチルエス
テルを得る。 例 12 2−(p−メトキシフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン3gおよび48
%臭化水素酸260mlの混合物を1時間還流し、約
50mlまで濃縮する。濃縮液を室温まで冷却し、沈
殿を分離し、メタノールおよびジエチルエーテル
で洗いそして希水酸化ナトリウム水溶液に溶解す
る。この溶液をジエチルエーテルで洗つてからそ
のPH値を塩化アンモニウムを加えることによつて
8.5に調製し、沈殿した固型物を分離し、メタノ
ール、続いてジエチルエーテルで洗いそして乾燥
すると、294〜296℃で溶解する2−(p−ヒドロ
キシフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノ
リン−3(5H)−オンを得る。 例 13 2N水酸化ナトリウム水溶液18.6mlおよびエタ
ノール75mlの混合物に2−(p−ニトロフエニル)
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)
−オン1.9gを溶かした溶液を酸化白金0.2g上で
2.7気圧で6時間水素添加する。この混合物をろ
過し、ろ液を蒸発し、残さを水に溶解しそしてこ
の溶液をジエチルエーテルで洗う。そのPH値を塩
化アンモニウムを加えることにより約8.5に調製
し、沈殿を分離し、メタノールおよびジエチルエ
ーテルで連続して洗いそして乾燥すると、896,
885,865,840,820,815,782,776,761,740,
736および720cm-1にIRピークを示す2−(p−ア
ミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノ
リン−3(5H)−オンを得る。 例 14 2−(p−アミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1.4g、37%
水性ホルムアルデヒド4.1ml、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド1gおよびアセトニトリル20ml
の混合物に氷酢酸0.6gをかきまぜながら加える。
さらに室温で一晩かきまぜた後、この混合物を水
で希釈する。生成した沈殿を希水酸化ナトリウム
水溶液に溶解し、この水溶液をジエチルエーテル
で洗つて、そのPH値を塩化アンモニウムを加える
ことにより8.5に調製する。生成した結晶を分離
し、メタノール、次にジエチルエーテルで洗いそ
して乾燥すると、302〜304℃で融解する2−(p
−メチルアミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−
C〕−キノリン−3(5H)−オンを得る。 例 15 2−(p−アミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン0.7g、イソ
シアン酸メチル1.4gおよびメタノール25mlの混
合物を7時間還流しそして一晩放置して室温にす
る。この混合物を蒸発し、残さを希水酸化ナトリ
ウム水溶液およびジエチルエーテルで処理し、水
溶液を分離し、ジエチルエーテルで洗いそしてそ
のPH値を塩化アンモニウムで8.5に調製する。生
成した沈殿を分離し、メタノール、次にジエチル
エーテルで洗いそして乾燥すると、895,869,
850,816,812,785,780,767および738cm-1に
IRピークを示す2−(p−メチルカルバモイル−
アミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キ
ノリン−3(5H)−オンを得る。 例 16 キシレン中の4−クロル−キノリン−3−カル
ボン酸エチルエステルの0.17M溶液38.5mlおよび
キシレン30ml中のp−シアノフエニルヒドラジン
0.96gを混合し、115〜120℃で3時間加熱する。
次にこの混合物を室温まで冷却しそして1N水酸
化ナトリウム水溶液20mlおよび固型物をすべて溶
解するのに十分な水でかきまぜる。水性相を分離
し、ジエチルエーテルで2回洗い、それから塩化
アンモニウム1.7gの水溶液で処理しそして得ら
れた沈殿を分離し、水で洗つて乾燥すると、885,
830,780,755および730cm-1にIRピークを示す
2−(p−シアノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3
−C〕−キノリン−3(5H)−オンを得る。 例 17 2−(p−シアノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1g、1N水
酸化ナトリウム水溶液3.5mlおよびエタノール10
mlを混合し、固型物が溶解するまで室温でかきま
ぜる。この溶液を次に30%過酸化水素1.4mlで処
理するとすぐ沈殿を生じる。室温で2時間かきま
ぜた後、この混合物をろ過しそして固型物をジメ
チルホルムアミドから結晶化すると、885,853,
830,785,775,752および732cm-1にIRスペクト
ルのピークを示す2−(p−カルバモイルフエニ
ル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3
(5H)オンを得る。 例 18 2−(p−シアノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1gおよび
2N水酸化ナトリウム水溶液50mlを混合しそして
3時間還流する。この溶液を塩酸50mlで酸性に
し、ろ過しそして分離した沈殿を乾燥する。これ
を1N水酸化ナトリウム水溶液25mlに溶解し、そ
してこの溶液を1N塩酸でPH値6〜7に中和する。
得られた固型物をろ別し、水とすりつぶして乾燥
すると、886,858,820,780,770,760および
730cm-1にIR−ピークを示す2−(p−カルボキ
シフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリ
ン−3(5H)−オン3/2水化物を得る。 例 19 最少量の50%水性テトラヒドロフラン中の4−
クロル−キノリン−3−(N−フエニル−N−ト
リフルオルアセトアミド)−カルボキシアミド1
gの溶液のPH値を水酸化リチウムを加えることに
より10に調製する。この混合物を室温で48時間か
きまぜ、濃縮して大部分のテトラヒドロフランを
除去し、ジクロルメタンで洗いそして希塩酸を加
えることによりPH値3まで酸性にする。生成した
沈殿を吸引ろ過しそしてシリカゲル上の展開溶液
としてトルエン:エタノール:濃水酸化アンモニ
ウム(70:30:3)を使用する調整用薄層クロマ
トグラフイーによつて精製すると、326〜328℃で
融解する2−フエニル−ピラゾロ−〔4,3−C〕
−キノリン−3(5H)−オンを得る。 出発物質は以下のようにして調製する。 ジエチルエーテル120ml中のフエニルヒドラジ
ン10.8gの氷冷した溶液にジエチルエタノール25
ml中の無水トリフルオル酢酸10.5gを15分かけて
滴下する。この混合物を0〜5℃で15分間次に室
温で2時間かきまぜた後、ろ過する。ろ液を水で
洗い、乾燥し、蒸発しそして残さをジエチルエー
テル:n−ヘプタンから結晶化させると、119〜
121℃で融解するβ−トリフルオルアセチルフエ
ニルヒドラジンを得る。 テトラヒドロフラン100ml中のβ−トリフルオ
ルアセチルフエニルヒドラジン1.5gおよび水素
化リチウム0.06gの混合物を除湿の下室温で5時
間かきまぜて溶液にする。これとは別に4−クロ
ル−3−クロルカルボニルキノリン塩酸塩1.9g
を除湿の下10℃で1分間水素化リチウム0.06gと
共にテトラヒドロフラン100ml中でかきまぜ、そ
してこの溶液を前記溶液に10mlずつ加える。この
混合物を室温で18時間かきまぜてから8時間還流
しそして減圧下濃縮すると、4−クロルキノリン
−3−(N−フエニル−N−トリフルオルアセト
アミド)−カルボキシアミドを得る。このものは
これ以上精製することなく使用される。 例 20 4−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−キノリ
ン−3−(N−p−クロルフエニル)−カルボキシ
アミド0.211gおよびジフエニルエーテル−ビフ
エニルの共融混合物15mlの混合物を窒素下240℃
で2時間加熱する。この混合物を室温まで冷却
し、石油エーテル150mlで希釈して得られた沈殿
を分離する。これを石油エーテルで洗い、ジエチ
ルエーテル15mlおよび2N水酸化ナトリウム水溶
液3mlで1時間かきまぜ、不溶性物質をろ去しそ
してろ液の層を分離する。水性相を塩化アンモニ
ウム0.32gで処理すると、黄色の沈殿を得る。こ
れを分離しそしてエタノールから再結晶すると、
327℃で融解する2−(p−クロルフエニル)−ピ
ラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)−オ
ンを得る。これは例1で得たものと同一物であ
る。 出発物質は以下のようにして調製する。 4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸
〔M,Hamana et al.,Chem.Pharm.Bull.,26,
3856(1978)〕11.62g、p−クロルアニリン7.84
g、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−
1,2−ジヒドロ−キノリン17.59gおよびジエ
チルホルムアミド150mlの混合物を60〜70℃で2
時間加熱し澄明な溶液を得る。これを冷却し、ろ
過しそして回転式蒸発機で蒸発する。残さをジエ
チルエーテルとすりつぶし、ろ過しそして分離し
た固型物をジエチルエーテルで洗うと出発物質の
酸を含む混合物を得る。この混合物を2N水酸化
ナトリウム水溶液100ml中で1.5時間かきまぜ、ろ
過し、水で洗いそして乾燥すると3450,3260およ
び3210cm-1にIR−ピークを示す4−ヒドロキシ
キノリン−3−(N−p−クロルフエニル)−カル
ボキシアミドを得る。 この化合物1gおよびオキシ塩化リン25mlの混
合物を80℃で3時間加熱して澄明な溶液にする。
これを蒸発し、残さを氷および2N水酸化ナトリ
ウムの1:1混合物400mlで処理し、ジクロルメ
タン200mlとかきまぜ、ろ過しそして層を分離す
る。有機相を乾燥して蒸発すると、229〜234℃で
融解する4−クロルキノリン−3−(N−p−ク
ロルフエニル)−カルボキシアミドを得る。(この
化合物は最初に前記酸をオキシ塩化リンで処理
し、次に得られたジクロライドを前記アニリンと
処理することによつても調製することができる。) この化合物0.5g、O−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩1gおよびジイソプロピルエチルアミ
ン1.65gの混合物を小さな圧力容器中で100℃で
18時間加熱する。冷却した混合物を水とすりつぶ
して水洗してからテトラヒドロフランに溶解し、
乾燥し、蒸発しそして残さをメタノールから再結
晶すると、210〜212℃で融解する4−(O−メチ
ルヒドロキシルアミノ)−キノリン−3−(N−p
−クロルフエニル)−カルボキシアミドを得る。 例 21 テトラヒドロフラン80ml中の1−(p−クロル
フエニル)−4−ヒドロキシメチレン−3−(o−
ニトロフエニル)−4,5−ジヒドロピラゾール
−5−オン308mgの溶液を木炭上の5%白金50mg
触媒上で室温で3気圧の下0.5時間水素添加する。
混合物をろ過し、ろ液を蒸発しそして残さをトル
エン150mlに溶解する。溶液に濃塩酸0.1mlを加
え、そしてこの混合物を水分離器で18時間還流す
る。この混合物を冷却し、生成した沈殿をろ別し
そしてシリカゲル上の展開溶媒として酢酸エチル
エステル:エタノール:濃水酸化アンモニウム
(17:3:3)を使つて調整用薄層クロマトグラ
フイーによつて精製すると、327℃で融解する2
−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−
C〕−キノリン−3(5H)−オンを得る。このもの
は例1で得られたものと同一物である。 出発物質は以下のようにして調製する。 マロン酸モノエチルエステル39.6g、2,2−
ビピリジル50mg(指示薬)およびテトラヒドロフ
ラン650mlの溶液を−70℃に冷却した後、ヘキサ
ン中の1.97Mn−ブチルリチウム305mlを窒素下か
きまぜながらゆつくり加える。温度は指示薬のピ
ンク色が持続した後、添加の終了近くに約−5℃
に上昇する。この混合物を−65℃に再び冷却しそ
してテトラヒドロフラン50ml中のo−ニトロベン
ゾイルクロリド31.7gの溶液を10分以内に滴下す
る。得られた混合物を室温で1時間かきまぜてか
ら1N塩酸650mlおよびジエチルエーテル1100mlの
混合物上に注ぐ。有機相を分離し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液350ml、水400mlおよび飽和塩化
ナトリウム水溶液200mlで連続して洗い、乾燥し
そして蒸発すると、無色で油状の2−(o−ニト
ロベンゾイル)−酢酸エチルエステルを得る。 トルエン65ml中のこの化合物3.55gおよびp−
クロルフエニルヒドラジン1.7gの溶液を水分離
器で3時間還流する。この混合物を蒸発し、残さ
をシリカゲル上溶離液としてトルエン中の15%酢
酸エチルエステルでクロマトグラフ処理すると、
138〜141℃で融解する1−(p−クロルフエニル)
−3−(o−ニトロフエニル)−4,5−ジヒドロ
ピラゾール−5−オンを得る。 この化合物0.7gをジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール10ml中で室温で18時間かきまぜ
る。暗色の反応混合物を氷水上に注ぎ、沈殿を吸
引ろ過し、酢酸エチルエステルに溶解し、水で洗
い、乾燥しそして蒸発すると、208〜210℃で融解
する(分解を伴う)1−(p−クロルフエニル)−
4−ジメチルアミノメチレン−3−o−ニトロフ
エニル−4,5−ジヒドロピラゾール−5−オン
を得る。 この化合物2.5gをテトラヒドロフラン20mlお
よび20%塩酸20mlの混合物中で60℃で3時間、次
に室温で18時間かきまぜる。この混合物を飽和塩
化ナトリウム水溶液で希釈し、沈殿を分離しそし
て酢酸エチルエステルで洗うと、155〜157℃で融
解する1−(p−クロルフエニル)−4−ヒドロキ
シメチレン−3−(o−ニトロフエニル)−4,5
−ジヒドロピラゾール−5−オンを得る。 例 22 1−(p−クロルフエニル)−2−メチル−4−
アニリノメチリデン−ピラゾリン−3,5−ジオ
ン650mg、ポリリン酸エチルエステル2gおよび
1,1,2,2−テトラクロルエタン10mlの混合
物を24時間還流する。この溶液を2N水酸化ナト
リウム水溶液10ml上に注ぎそして有機相を溶離液
としてトルエン:エタノール:濃水酸化アンモニ
ウム(80:20:1)を使つてシリカゲルプレート
上でクロマトグラフ処理すると、Rf値が0.48の1
−メチル−2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ
−〔4,3−C〕−キノリン−3−オンを得る。溶
離液としてジクロルメタン:メタノール(19:
1)を使用すれば、Rf値が0.33の前記化合物を得
る。この化合物は例4で得られたものと同一物で
ある。 出発物質は以下のようにして調製する。 脱水エタノール100mlに溶解したナトリウム金
属5.8gにマロン酸ジエチルエステル20gを加え
る。15分間かきまぜた後、p−クロルフエニルヒ
ドラジンン17.8gを加え、得られた混合物を放散
し過剰のエタノールを除去する。残さを110〜120
℃で4.5時間加熱してから氷水500mlで冷却する。
得られた混合物をジエチルエーテルで2回洗い、
水性相を濃塩酸でPH値が2以下の酸性にする。得
られた固体をトルエンから再結晶すると189〜193
℃で融解する1−(p−クロルフエニル)−ピラゾ
リジン−3,5−ジオンを得る。 この化合物2g、オルトぎ酸トリエチルエステ
ル2.81g、アニリン0.97gおよびエタノール30ml
の混合物を16時間還流する。この反応混合物を冷
却し、ろ過しそして残さを水で洗うと、288〜290
℃で融解する1−(p−クロルフエニル)−4−ア
ニリノメチリデン−ピラゾリジン−3,5−ジオ
ンを得る。 この化合物500mg、水素化リチウム15mgおよび
ジメチルホルムアミド2mlを70℃で3時間加熱す
る。それからこの溶液を5℃まで冷却し、ヨウ化
メチル700mgを加える。この混合物を室温で16時
間かきまぜそして蒸発する。残さを水とジクロル
メタンに溶解し、有機相を分離し、乾燥し、そし
て蒸発すると、3.14,7.47,8.42,10.92および
10.98ppmにNMRピークを示す1−(p−クロル
フエニル)−2−メチル−4−アニリノメチリデ
ン−ピラゾリジン−3,5−ジオンを得る。 例 23 ジクロルメタン10ml中の1−(p−クロルフエ
ニル)−3−(o−ホルミルアニリノフエニル)−
4,5−ジヒドロピラゾール−5−オン50mgの溶
液を蒸発してフラスコ壁に薄い被膜を残す。これ
を窒素の穏やかな流出下190〜200℃で30分間加熱
する。反応生成物を溶離液として酢酸エチルエス
テル:エタノール:濃水酸化アンモニウム(17:
3:3)を使つてシリカゲルプレート上クロマト
グラフ処理すると、Rf値が0.16の2−(p−クロ
ルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリ
ン−3(5H)−オンを得る。ジクロルメタン中の
5%メタノールを使用すると前記化合物のRf値
は0.07であり、トルエン:エタノール:濃水酸化
アンモニウム(70:30:3)ではRf値は0.32であ
る。 出発物質は以下のようにして調製される。 1−(p−クロルフエニル)−3−(o−ニトロ
フエニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−5−
オン2gをエタノール100ml中炭素上の5%白金
触媒200mg上で室温でおよび3気圧で接触水素添
加する。生成物が混合物から生成するので、混合
物をジクロルメタンで希釈して前記結晶性生成物
を溶解する。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発し
そして乾燥した残さをエタノールから再結晶する
と、199〜201℃で融解する3−(o−アミノフエ
ニル)−1−(p−クロルフエニル)−4,5−ジ
ヒドロピラゾール−5−オンを得る。 この化合物0.3gを97%ぎ酸10mlに窒素下氷冷
しかきまぜながら加えると、無色の溶液を得る。
無水酢酸1mlを加えてこの混合物を室温で一晩か
きまぜてから飽和塩化ナトリウム水溶液300ml上
に注ぐ。白い沈殿を分離し、ジエチルエーテル
200mlに溶解し、乾燥しそして蒸発すると、170〜
172℃で融解する1−(p−クロルフエニル)−3
−(o−ホルミルアミノフエニル)−4,5−ジヒ
ドロピラゾール−5−オンを得る。 例 24 前記の例好ましくは例1および8〜11で説明し
た方法に従つて式()の以下の化合物を調製す
る。R1=R2=Hである。
ば得られた化合物を本発明の別の化合物に変え、
および(または)所望ならば得られた化合物を塩
に変え、または得られた塩を相当する遊離の化合
物または他の塩に変え、および(または)所望な
らば異性体混合物を個個の異性体に分けること、
からなる。 Wが水素原子である化合物の前記の閉環縮合は
好ましくは強い非プロトン性縮合剤例えばポリリ
ン酸低級アルキルエステルによつて行なう。Z=
Hである化合物を閉環させる場合は、好ましくは
前記炭化水素および(または)エーテルの存在下
に所望ならば通常のモレキユラーシーブおよび
(または)触媒量の酸例えば塩化水素酸の存在下
に、生じる水を有利には共沸蒸留によつて除去す
る。 最後にWおよびZとして炭素原子を含む基を持
つ前記式()で表わされる化合物は、中性条件
下に場合によつては脱水剤例えばハロゲン化チオ
ニル、オキシハロゲン化リンまたは低級アルキル
ポリリン酸エステルの存在下で閉環する。 式()で表わされる出発材料も新規である
が、公知の方法例えば1−アリールピラゾリジン
−3,5−ジオンをエチルオルトギ酸エステルお
よびアニリンと縮合させることによつて作ること
ができる。前記式()で表わされる第2の出発
材料は、『Khim.Geterotsikl Soedin Akad.
Nauk.Latv.S.S.R.』第1965巻第587頁に記載の方
法と同様にして作ることができるが、o−ニトロ
基が続いて活性化された水素によつて還元される
方法を選ぶ。前記式()で表わされる最後の出
発材料は、前記の通常の1−R−3−(o−ニト
ロフエニル)−5−ピラゾロンを還元、N−アシ
ル化し所望ならばフオスゲンまたはジメチルホル
ムアミド/ハロゲン化チオニル混合物によつて脱
水してイソニトリルに変えることによつて同様に
作る。 本発明によつて得られる化合物は通常の方法に
よつて互いに変換することができる。例えばR1
=Hである化合物はR1−OHの反応性エステル例
えばR1−(ハロゲン化物、硫酸エステル、脂肪族
スルホン酸エステルまたは芳香族スルホン酸エス
テル)のようなハロゲン化水素酸、脂肪族スルホ
ン酸または芳香族スルホン酸の反応性エステル、
ヨウ化メチル、ジメチル硫酸エステル、塩化ベン
ジルまたはメチルメシレートまたはメチルトシレ
ートによつて1−位置で置換し、式()で表わ
される化合物の1−置換体を得ることができる。
式()で表わされる化合物も同様に相当するア
ルカリ金属塩例えばR1がナトリウムまたはカリ
ウムである化合物から得ることができ、この場合
5−置換が起こる。さらに得られる低級アルコキ
シ化合物は強いハロゲン化水素酸例えば臭化水素
酸によつて加水分解して相当するフエノールを得
ることができる。得られるニトロ化合物は活性化
された水素または発生期の水素例えばニツケル、
パラジウムまたは白金のような貴金属の存在下の
水素またはハロゲン化水素酸上の亜鉛のようなア
ルコールまたは酸上の反応性金属の作用で生じた
水素によつて触媒反応的に水素化し、相当するア
ミンを得ることができる。前記アミンはR1=H
である化合物について記載した方法または還元的
アルキル化によつてアルキル化することができ、
また例えば相当する反応性酸誘導体例えば酸の無
水物、ハロゲン化物またはイソシアネートによつ
てアシル化することができる。得られるニトリル
は、それ自体公知の方法例えば水性アルカリ金属
水酸化物例えば水性水酸化ナトリウム、エタノー
ルおよび過酸化水素で処理することによつて相当
するアミドに変えることができ、また加水分解例
えば水酸化ナトリウムのような水性アルカリ金属
水酸化物で処理することによつて相当する酸に変
えることができる。 最後に、得られる化合物を有利にはアルカリ金
属の水素化物、水酸化物または低級アルコキシド
を使つてそのアルカリ金属塩に変えることがで
き、また(とりわけアミノ置換化合物を含む場合
には)、好ましくは無機強酸のような薬学的に受
け入れられる無機または有機酸例えば塩化水素酸
または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫
酸、リン酸、亜硝酸、過塩素酸、さらにギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フエニル酢
酸、安息香酸、4−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、4
−アミノサリチル酸、パモイン酸、ニコチン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキ
シエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロ
ゲノベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタリンスルホン酸、スルフアニル酸またはシ
クロヘキシルスルフアミル酸のような脂肪族また
は芳香族のカルボン酸またはスルホン酸またはア
スコルビン酸を使つて酸付加塩に変えることがで
きる。これらの塩または他の塩例えばピクリン酸
塩は得られるアミノ塩基の精製に使うこともで
き、すなわちこれらの塩基を塩に変え、その塩を
分離して塩から遊離の化合物を遊離させる。遊離
の化合物とその塩の形の化合物とは密接な関係に
あるため、内容が適当または可能な場合本明細書
中での化合物についての記載は相当する塩をも含
めて述べているものである。塩基性置換基例えば
アミノ基が存在しない酸付加塩は通常、ほぼ中性
の水性媒質中で加水分解する。 前記の反応は標準的な方法により、好ましくは
反応試薬に対して不活性であるものまたは溶媒そ
のものであるような希釈剤の存在または不在下
に、触媒、縮合剤または前記の他の試薬の存在ま
たは不在下に、および(または)不活性気体雰囲
気中で、低めた温度、室温または高めた温度好ま
しくは使つた溶媒の沸点において、大気圧下また
は大気圧以上の圧力下で行なう。 異性体混合物はそれ自体公知の方法例えば分別
蒸留、結晶化および(または)クロマトグラフイ
ーにより個個の異性体に分けることができる。 本発明はさらに前記の方法のあらゆる変形たと
えば前記工程のいずれかの段階で得られた中間性
成物を出発材料として使い残りの工程を行なうこ
と、前記工程をいずれかの段階で中止すること、
出発材料を反応条件下で形成すること例えばX=
NH−NH−Rである式()で表わされる化合
物をX=Clであるその前駆体から形成することま
たは反応成分を塩の形で使うことをも含む。 本発明の反応に使う出発材料は主に、とりわけ
価値があると記載した化合物例えば式()で表
わされる化合物を形成する化合物でなければなら
ない。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸的ま
たは非経口的投与に適する賦形剤との混合物また
は結合物の形である有効量の前記化合物から成る
薬学的組成物の製造に使える。好ましいのは、賦
形剤例えばラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニツト、ソルビツト、セルロースおよ
び(または)グリシン、滑沢剤例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩または
カルシウム塩および(または)ポリエチレングリ
コール、錠剤の場合ならば結合剤例えばケイ酸マ
グネシウムアルミニウム、でんぷんのり、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび(または)
ポリビニルピロリドン、所望ならば崩壊剤例えば
でんぷん、寒天、アルギン酸またはアルギン酸
塩、結合剤の酵素、泡立て剤混合物および(また
は)吸着剤、着色料、着香料および甘味料と一緒
に活性成分を含んで成る、錠剤およびゼラチンカ
プセルである。注射用組成物は好ましくは等張水
溶液またはけん濁液であり、坐薬は有利には脂肪
性乳剤またはけん濁液から作る。前記組成物は殺
菌することおよび(または)添加剤例えば保存
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧
調整用の塩および(または)緩衝剤を含むことが
できる。またさらに他の治療上重要な物質も含む
ことができる。前記薬学的組成物は通常の混合
法、顆粒化法またはコーチング法によつて作り、
活性成分を約0.1〜75%好ましくは1〜50%含む。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、こ
れらは決して本発明の範囲を限定するものではな
い。別に特に記載がない限り部は重量部であり、
すべての蒸発操作は減圧下例えば約0.1〜15mmHg
で行なう。 以下の実施例に記載の化合物のうち融点が非常
に高いものは、IRスペクトルまたはNMRスペク
トルのデータをもつて特性とする。 例 1 4−クロル−キノリン−3−カルボン酸エチル
エステル1681g、p−クロルフエニルヒドラジン
1017gおよびキシレン2500mlから成る混合物を窒
素下でかきまぜながら105℃に24時間加熱する。
得られるけん濁液を20℃に冷やし、2N水酸化ナ
トリウム水溶液1400mlと合わせて15分間かきま
ぜ、水30000mlで希釈する。さらに1時間かきま
ぜ続け、水相を取り分けてジエチルエーテル8000
mlずつで5回洗い、ろ過してろ液を窒素下でかき
まぜながら塩化アンモニウム1600gの水800ml中
の溶液で処理する。得られるけん濁液を室温で一
夜かきまぜ、ろ過して残さを熱水12000mlで5回
洗う。この残さを5mmHg90℃で乾燥し、その
1665gをジメチルホルムアミド8400mlに130℃で
溶かす。この溶液をろ過し、かきまぜながら自然
に室温まで冷やす。得られるけん濁液をろ過し、
冷たいジメチルホルムアミド500mlずつで2回さ
らにジエチルエーテル1000mlで4回洗い、得られ
る残さを0.1mmHg100℃で乾燥すると式 で表わされる2−(p−クロルフエニル)−ピラゾ
ロ〔4,3−C〕キノリン−3(5H)−オンが得
られこれは324〜327℃で融解する(分解)。 出発材料は以下の(一般的に使える)方法で製
造する: アニリン1272gにエトキシメチレンマロン酸ジ
エチルエステル2953gをかきまぜながら20分間で
加え、さらに90〜92℃で135分間かきまぜ続ける。
その後、生じたエタノールを10mmHg80℃で4時
間で留去する。残さの油をトレーの上で自然に結
晶化させ、さらに粉末化して5mmHg室温で乾燥
させるとフエニルアミノメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルを得、これは45〜46℃で融解する。 前記で得られたもの1085gを窒素下でかきまぜ
ながらジフエニルエーテルとビフエニルとの共融
混合物(73.5:26.5重量部)10850mlに45分間で
加える。全部加え終わつた後温度を238℃に上げ、
生じたエタノールとジフエニルエーテルの混合物
を4時間で捕集器に集める(約390ml)。この混合
物をかきまぜながら自然に室温まで冷やし、得ら
れるけん濁液をろ過して、残さをジエチルエーテ
ル500mlずつで2回洗い0.1mmHg85℃で乾燥させ
ると4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸エ
チルエステルを得、これは276〜280℃で融解す
る。 前記で得られたもの1630gを窒素下でかきまぜ
ながらオキシ塩化リン2463mlに30分間で加える。
この混合物を70℃で15分間さらに95℃で2時間か
きまぜた後液体を11mmHg60℃で留去する。残さ
を塩化メチレン8000mlに溶かし、この溶液を0℃
に冷やした後砕いた氷5000gで処理する。この混
合物をかきまぜ、15℃以下で50%水酸化ナトリウ
ム水溶液3000mlを合わせてPHが12になつたら有機
相を取り分ける。これを水2000mlずつで2回さら
に塩化ナトリウム飽和水溶液2000mlで1回洗い、
乾燥および蒸発させる。残さの油をトレー上で自
然に結晶化させ、さらに粉末化して0.1mmHg室温
で乾燥させると4−クロル−キノリン−3−カル
ボン酸エチルエステルを得、これは44〜46℃で融
解する。 38%塩酸3375mlおよび水5650ml中のp−クロル
アニリン1445gの溶液に水3300ml中の亜硝酸ナト
リウム793gの溶液を窒素下でかきまぜながら−
5〜−8℃で1時間で加える。15分後、38%塩酸
9000ml中の塩化第一スズ7617gを25℃以下30分間
で加える。得られるけん濁液を氷浴中で1時間か
きまぜ、ろ過して残さを水30000mlにけん濁させ、
固体の水酸化ナトリウム5000gを窒素下でかきま
ぜながら0〜25℃で1時間で加える。混合物をジ
エチルエーテル8000mlで2回抽出し、抽出相を合
わせて水4000mlで2回さらに塩化ナトリウム飽和
水溶液で1回洗い、乾燥させ、ろ過して蒸発させ
た後残さを5mmHg室温で乾燥させるとp−クロ
ルフエニル−ヒドラジンを得、これは82〜87℃で
融解する。 例 2 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1gおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液3.38mlを窒素下室温
で一夜かきまぜる。得られる溶液をろ過し蒸発さ
せて残さを減圧下に乾燥させると相当するナトリ
ウム塩を得、これは280〜284℃で融解する。 例 3 2(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3
−C〕−キノリン−3〔5H〕−−オン1g、トリフ
ルオル酢酸20mlおよびメタンスルホン酸0.325g
から成る混合物を室温で1時間かきまぜ蒸発させ
る。残さをジエチルエーテルを使つてすりつぶ
し、ろ別すると相当するメタンスルホン酸塩を
得、これは250〜255℃で融解する。 例 4 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)オン3gおよび硫
酸ジメチル100mlの混合物を110〜130℃で2時間
かきまぜそして蒸発する。残さを1N水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、この溶液をメチレンクロ
ライドで抽出しそして抽出液を蒸発する。残さを
ジエチルエーテルから再結晶すると158〜161℃で
融解する1−メチル−2−(p−クロルフエニル)
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3−オン
を得る。 例 5 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン5g、鉱油中
の50%水素化ナトリウム0.81gおよび無水テトラ
ヒドロフラン100mlの混合物を2時間還流する。
この混合物を室温まで冷却し、かきまぜながらヨ
ウ化メチル3gを加えそして1時間後ヨウ化メチ
ル1gを加える。この混合物を室温で一晩かきま
ぜ、ろ過しそして残さをテトラヒドロフラン−ヘ
プタンから再結晶すると、322〜323℃で融解する
5−メチル−2−(p−クロルフエニル)−ピラゾ
ロ−〔4,3−C〕−キノリン−3−オンを得る。 例 6 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン10g、鉱油中
の50%水素化ナトリウム1.8gおよび1,2−ジ
メトキシエタン250mlの混合物を溶解するまで100
℃でかきまぜる。混合物を室温まで冷却しそして
1,2−ジメトキシエタン10ml中の3−ジエチル
アミノプロピルクロライド15gを加える。この混
合物を150℃で一晩かきまぜ、冷却しそして上澄
み液をデカンテーシヨンして除きそして残さを前
記溶媒で処理すると、189〜191℃で融解する5−
(3−ジメチルアミノプロピル)−2−(p−クロ
ルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリ
ン−3−オンを得る。 同様にして融点184〜186℃の5−(2−ジメチ
ルアミノエチル)−2−(p−クロルフエニル)−
ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3−オンを
得る。 例 7 2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン2g、鉱油中
の50%水素化ナトリウム0.33gおよび1,2−ジ
メトキシエタン50mlの混合物を溶解するまで100
℃でかきまぜる。この混合物を室温まで冷却し、
1,2−ジメトキシエタン2ml中のo−フルオル
ベンジルクロライド3.9gを加えそしてこの混合
物を4時間還流する。この混合物を室温まで冷却
し、ろ過しそして残さをジエチルエーテルで洗
い、1N水酸化ナトリウム水溶液10ml中で懸濁し、
再びろ過し、水で洗つて乾燥すると、338〜339℃
で融解する5−(o−フルオルベンジル)−2−
(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕
−キノリン−3−オンを得る。 例 8 4−(2,4−ジクロルフエニルヒドラジノ)−
キノリン−3−カルボン酸−エチルエステル3.5
gおよびジフエニルエーテル−ビフエニル共融混
合物40mlの混合物を4時間で175℃まで加熱し、
室温まで冷却しそしてジエチルエーテルで希釈す
る。得られた懸濁液をろ過し、残さをジエチルエ
ーテルで洗いそして1N−水酸化ナトリウム水溶
液に溶解する。この溶液をジエチルエーテルで洗
い、そのPH値を塩化アンモニウムで8.5に調製し
そして生成した沈殿を分離する。生成した沈殿を
熱水、メタノールおよびジエチルエーテルで連続
して洗うとIRスペクトルのピークが890,867,
845,832,816,796,775,767,756,730および
701cm-1である2−(2,4−ジクロルフエニル)
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)
−オンを得る。 出発物質は以下のようにして調製する。4−ク
ロルキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2.8g、2,4−ジクロルフエニルヒドラジン2.1
gおよびジフエニルエーテル−ビフエニル共融混
合物40mlの混合物を一晩80〜90℃でかきまぜなが
ら加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ジエ
チルエーテルで希釈しそして沈殿を分離する。沈
殿を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、この
溶液をジエチルエーテルで抽出し、その抽出液を
水で洗い、乾燥し、ろ過し、濃縮しそして沈殿を
分離すると、151〜153℃で融解する4−(2,4
−ジクロルフエニルヒドラジノ)−キノリン−3
−カルボン酸エチルエステルを得る。 例 9 4−クロル−2−メチル−キノリン−3−カル
ボン酸エチルエステル3.6g、フエニルヒドラジ
ン1.8gおよびキシレン40mlの混合物を4時間還
流し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈
しそしてろ過する。残さを2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlに溶解し、この溶液をジエチルエー
テルで洗い、そのPH値を塩化アンモニウムで8.5
に調製する。生成した沈殿を分離し、熱水、メタ
ノールおよびジエチルエーテルで連続して洗う
と、874,867,858,850,822,780,765,756,
750,740および722cm-1にIRスペクトルのピーク
を示す4−メチル−2−フエニル−ピラゾロ−
〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)オンを得る。 同様にして349〜350℃で融解する4−メチル−
2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3
−C〕−キノリン−3(5H)−オンを調製する。 例 10 4−クロル−6−メトキシ−キノリン−3−カ
ルボン酸エチルエステル2.7g、p−フルオルフ
エニルヒドラジン1.4gおよびジフエニルエーテ
ル−ビフエニル共融混合物20mlの混合物を160〜
165℃に4時間加熱し、それから室温まで冷却し
そしてジエチルエーテルで希釈する。沈殿した結
晶性生成物を分離し、ジエチルエーテルでよく洗
いそして乾燥すると、322〜324℃で融解する2−
(p−フルオルフエニル)−8−メトキシ−ピラゾ
ロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)−オン塩
酸塩を得る。 例 11 4−クロルキノリン−3−カルボン酸エチルエ
ステル4g、2−ヒドラジノピリジン2.04gおよ
びジフエニルエーテル−ビフエニル共融混合物50
mlの混合物を窒素下110〜130℃で3時間かきまぜ
る。この混合物を室温まで冷却した後、ジエチル
エーテルで希釈し、ろ過し、固型物をジエチルエ
ーテルで洗いそして水酸化ナトリウム水溶液100
mlに溶解する。この溶液をジエチルエーテルで洗
いそしてそのPH値を塩化アンモニウムを加えて
8.5に調製する。生成した沈殿を分離し、水、メ
タノールおよびジエチルエーテルで連続して洗う
と、887,865,853,788,780,765,656,737お
よび726cm-1にIRスペクトルのピークを示す2−
(2−ピリジル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノ
リン−3(5H)−オンを得る。 同様にして、895,868,826,792,776,758お
よび725cm-1にIRピークを示す8−フルオル−2
−(2−ピリジル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キ
ノリン−3(5H)−オンを得る。 後者の出発物質は以下のようにして調製する。
6−フルオル−4−ヒドロキシ−キノリン−3−
カルボン酸エチルエステル〔J.A.C.S.,69,371
(1947)〕28.9gおよびオキシ塩化リン240mlの混
合物を窒素下3時間還流する。室温まで冷却した
後、この溶液を蒸発しそして残さを氷水とクロロ
ホルムで処理する。有機相を乾燥して蒸発する。
残さを炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチル
エーテルに溶かし、エーテル相を乾燥しそして蒸
発すると、55〜57℃で融解する4−クロル−6−
フルオル−キノリン−3−カルボン酸エチルエス
テルを得る。 例 12 2−(p−メトキシフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン3gおよび48
%臭化水素酸260mlの混合物を1時間還流し、約
50mlまで濃縮する。濃縮液を室温まで冷却し、沈
殿を分離し、メタノールおよびジエチルエーテル
で洗いそして希水酸化ナトリウム水溶液に溶解す
る。この溶液をジエチルエーテルで洗つてからそ
のPH値を塩化アンモニウムを加えることによつて
8.5に調製し、沈殿した固型物を分離し、メタノ
ール、続いてジエチルエーテルで洗いそして乾燥
すると、294〜296℃で溶解する2−(p−ヒドロ
キシフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノ
リン−3(5H)−オンを得る。 例 13 2N水酸化ナトリウム水溶液18.6mlおよびエタ
ノール75mlの混合物に2−(p−ニトロフエニル)
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)
−オン1.9gを溶かした溶液を酸化白金0.2g上で
2.7気圧で6時間水素添加する。この混合物をろ
過し、ろ液を蒸発し、残さを水に溶解しそしてこ
の溶液をジエチルエーテルで洗う。そのPH値を塩
化アンモニウムを加えることにより約8.5に調製
し、沈殿を分離し、メタノールおよびジエチルエ
ーテルで連続して洗いそして乾燥すると、896,
885,865,840,820,815,782,776,761,740,
736および720cm-1にIRピークを示す2−(p−ア
ミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノ
リン−3(5H)−オンを得る。 例 14 2−(p−アミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1.4g、37%
水性ホルムアルデヒド4.1ml、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド1gおよびアセトニトリル20ml
の混合物に氷酢酸0.6gをかきまぜながら加える。
さらに室温で一晩かきまぜた後、この混合物を水
で希釈する。生成した沈殿を希水酸化ナトリウム
水溶液に溶解し、この水溶液をジエチルエーテル
で洗つて、そのPH値を塩化アンモニウムを加える
ことにより8.5に調製する。生成した結晶を分離
し、メタノール、次にジエチルエーテルで洗いそ
して乾燥すると、302〜304℃で融解する2−(p
−メチルアミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−
C〕−キノリン−3(5H)−オンを得る。 例 15 2−(p−アミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン0.7g、イソ
シアン酸メチル1.4gおよびメタノール25mlの混
合物を7時間還流しそして一晩放置して室温にす
る。この混合物を蒸発し、残さを希水酸化ナトリ
ウム水溶液およびジエチルエーテルで処理し、水
溶液を分離し、ジエチルエーテルで洗いそしてそ
のPH値を塩化アンモニウムで8.5に調製する。生
成した沈殿を分離し、メタノール、次にジエチル
エーテルで洗いそして乾燥すると、895,869,
850,816,812,785,780,767および738cm-1に
IRピークを示す2−(p−メチルカルバモイル−
アミノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キ
ノリン−3(5H)−オンを得る。 例 16 キシレン中の4−クロル−キノリン−3−カル
ボン酸エチルエステルの0.17M溶液38.5mlおよび
キシレン30ml中のp−シアノフエニルヒドラジン
0.96gを混合し、115〜120℃で3時間加熱する。
次にこの混合物を室温まで冷却しそして1N水酸
化ナトリウム水溶液20mlおよび固型物をすべて溶
解するのに十分な水でかきまぜる。水性相を分離
し、ジエチルエーテルで2回洗い、それから塩化
アンモニウム1.7gの水溶液で処理しそして得ら
れた沈殿を分離し、水で洗つて乾燥すると、885,
830,780,755および730cm-1にIRピークを示す
2−(p−シアノフエニル)−ピラゾロ−〔4,3
−C〕−キノリン−3(5H)−オンを得る。 例 17 2−(p−シアノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1g、1N水
酸化ナトリウム水溶液3.5mlおよびエタノール10
mlを混合し、固型物が溶解するまで室温でかきま
ぜる。この溶液を次に30%過酸化水素1.4mlで処
理するとすぐ沈殿を生じる。室温で2時間かきま
ぜた後、この混合物をろ過しそして固型物をジメ
チルホルムアミドから結晶化すると、885,853,
830,785,775,752および732cm-1にIRスペクト
ルのピークを示す2−(p−カルバモイルフエニ
ル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3
(5H)オンを得る。 例 18 2−(p−シアノフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン1gおよび
2N水酸化ナトリウム水溶液50mlを混合しそして
3時間還流する。この溶液を塩酸50mlで酸性に
し、ろ過しそして分離した沈殿を乾燥する。これ
を1N水酸化ナトリウム水溶液25mlに溶解し、そ
してこの溶液を1N塩酸でPH値6〜7に中和する。
得られた固型物をろ別し、水とすりつぶして乾燥
すると、886,858,820,780,770,760および
730cm-1にIR−ピークを示す2−(p−カルボキ
シフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリ
ン−3(5H)−オン3/2水化物を得る。 例 19 最少量の50%水性テトラヒドロフラン中の4−
クロル−キノリン−3−(N−フエニル−N−ト
リフルオルアセトアミド)−カルボキシアミド1
gの溶液のPH値を水酸化リチウムを加えることに
より10に調製する。この混合物を室温で48時間か
きまぜ、濃縮して大部分のテトラヒドロフランを
除去し、ジクロルメタンで洗いそして希塩酸を加
えることによりPH値3まで酸性にする。生成した
沈殿を吸引ろ過しそしてシリカゲル上の展開溶液
としてトルエン:エタノール:濃水酸化アンモニ
ウム(70:30:3)を使用する調整用薄層クロマ
トグラフイーによつて精製すると、326〜328℃で
融解する2−フエニル−ピラゾロ−〔4,3−C〕
−キノリン−3(5H)−オンを得る。 出発物質は以下のようにして調製する。 ジエチルエーテル120ml中のフエニルヒドラジ
ン10.8gの氷冷した溶液にジエチルエタノール25
ml中の無水トリフルオル酢酸10.5gを15分かけて
滴下する。この混合物を0〜5℃で15分間次に室
温で2時間かきまぜた後、ろ過する。ろ液を水で
洗い、乾燥し、蒸発しそして残さをジエチルエー
テル:n−ヘプタンから結晶化させると、119〜
121℃で融解するβ−トリフルオルアセチルフエ
ニルヒドラジンを得る。 テトラヒドロフラン100ml中のβ−トリフルオ
ルアセチルフエニルヒドラジン1.5gおよび水素
化リチウム0.06gの混合物を除湿の下室温で5時
間かきまぜて溶液にする。これとは別に4−クロ
ル−3−クロルカルボニルキノリン塩酸塩1.9g
を除湿の下10℃で1分間水素化リチウム0.06gと
共にテトラヒドロフラン100ml中でかきまぜ、そ
してこの溶液を前記溶液に10mlずつ加える。この
混合物を室温で18時間かきまぜてから8時間還流
しそして減圧下濃縮すると、4−クロルキノリン
−3−(N−フエニル−N−トリフルオルアセト
アミド)−カルボキシアミドを得る。このものは
これ以上精製することなく使用される。 例 20 4−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−キノリ
ン−3−(N−p−クロルフエニル)−カルボキシ
アミド0.211gおよびジフエニルエーテル−ビフ
エニルの共融混合物15mlの混合物を窒素下240℃
で2時間加熱する。この混合物を室温まで冷却
し、石油エーテル150mlで希釈して得られた沈殿
を分離する。これを石油エーテルで洗い、ジエチ
ルエーテル15mlおよび2N水酸化ナトリウム水溶
液3mlで1時間かきまぜ、不溶性物質をろ去しそ
してろ液の層を分離する。水性相を塩化アンモニ
ウム0.32gで処理すると、黄色の沈殿を得る。こ
れを分離しそしてエタノールから再結晶すると、
327℃で融解する2−(p−クロルフエニル)−ピ
ラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3(5H)−オ
ンを得る。これは例1で得たものと同一物であ
る。 出発物質は以下のようにして調製する。 4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸
〔M,Hamana et al.,Chem.Pharm.Bull.,26,
3856(1978)〕11.62g、p−クロルアニリン7.84
g、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−
1,2−ジヒドロ−キノリン17.59gおよびジエ
チルホルムアミド150mlの混合物を60〜70℃で2
時間加熱し澄明な溶液を得る。これを冷却し、ろ
過しそして回転式蒸発機で蒸発する。残さをジエ
チルエーテルとすりつぶし、ろ過しそして分離し
た固型物をジエチルエーテルで洗うと出発物質の
酸を含む混合物を得る。この混合物を2N水酸化
ナトリウム水溶液100ml中で1.5時間かきまぜ、ろ
過し、水で洗いそして乾燥すると3450,3260およ
び3210cm-1にIR−ピークを示す4−ヒドロキシ
キノリン−3−(N−p−クロルフエニル)−カル
ボキシアミドを得る。 この化合物1gおよびオキシ塩化リン25mlの混
合物を80℃で3時間加熱して澄明な溶液にする。
これを蒸発し、残さを氷および2N水酸化ナトリ
ウムの1:1混合物400mlで処理し、ジクロルメ
タン200mlとかきまぜ、ろ過しそして層を分離す
る。有機相を乾燥して蒸発すると、229〜234℃で
融解する4−クロルキノリン−3−(N−p−ク
ロルフエニル)−カルボキシアミドを得る。(この
化合物は最初に前記酸をオキシ塩化リンで処理
し、次に得られたジクロライドを前記アニリンと
処理することによつても調製することができる。) この化合物0.5g、O−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩1gおよびジイソプロピルエチルアミ
ン1.65gの混合物を小さな圧力容器中で100℃で
18時間加熱する。冷却した混合物を水とすりつぶ
して水洗してからテトラヒドロフランに溶解し、
乾燥し、蒸発しそして残さをメタノールから再結
晶すると、210〜212℃で融解する4−(O−メチ
ルヒドロキシルアミノ)−キノリン−3−(N−p
−クロルフエニル)−カルボキシアミドを得る。 例 21 テトラヒドロフラン80ml中の1−(p−クロル
フエニル)−4−ヒドロキシメチレン−3−(o−
ニトロフエニル)−4,5−ジヒドロピラゾール
−5−オン308mgの溶液を木炭上の5%白金50mg
触媒上で室温で3気圧の下0.5時間水素添加する。
混合物をろ過し、ろ液を蒸発しそして残さをトル
エン150mlに溶解する。溶液に濃塩酸0.1mlを加
え、そしてこの混合物を水分離器で18時間還流す
る。この混合物を冷却し、生成した沈殿をろ別し
そしてシリカゲル上の展開溶媒として酢酸エチル
エステル:エタノール:濃水酸化アンモニウム
(17:3:3)を使つて調整用薄層クロマトグラ
フイーによつて精製すると、327℃で融解する2
−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−
C〕−キノリン−3(5H)−オンを得る。このもの
は例1で得られたものと同一物である。 出発物質は以下のようにして調製する。 マロン酸モノエチルエステル39.6g、2,2−
ビピリジル50mg(指示薬)およびテトラヒドロフ
ラン650mlの溶液を−70℃に冷却した後、ヘキサ
ン中の1.97Mn−ブチルリチウム305mlを窒素下か
きまぜながらゆつくり加える。温度は指示薬のピ
ンク色が持続した後、添加の終了近くに約−5℃
に上昇する。この混合物を−65℃に再び冷却しそ
してテトラヒドロフラン50ml中のo−ニトロベン
ゾイルクロリド31.7gの溶液を10分以内に滴下す
る。得られた混合物を室温で1時間かきまぜてか
ら1N塩酸650mlおよびジエチルエーテル1100mlの
混合物上に注ぐ。有機相を分離し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液350ml、水400mlおよび飽和塩化
ナトリウム水溶液200mlで連続して洗い、乾燥し
そして蒸発すると、無色で油状の2−(o−ニト
ロベンゾイル)−酢酸エチルエステルを得る。 トルエン65ml中のこの化合物3.55gおよびp−
クロルフエニルヒドラジン1.7gの溶液を水分離
器で3時間還流する。この混合物を蒸発し、残さ
をシリカゲル上溶離液としてトルエン中の15%酢
酸エチルエステルでクロマトグラフ処理すると、
138〜141℃で融解する1−(p−クロルフエニル)
−3−(o−ニトロフエニル)−4,5−ジヒドロ
ピラゾール−5−オンを得る。 この化合物0.7gをジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール10ml中で室温で18時間かきまぜ
る。暗色の反応混合物を氷水上に注ぎ、沈殿を吸
引ろ過し、酢酸エチルエステルに溶解し、水で洗
い、乾燥しそして蒸発すると、208〜210℃で融解
する(分解を伴う)1−(p−クロルフエニル)−
4−ジメチルアミノメチレン−3−o−ニトロフ
エニル−4,5−ジヒドロピラゾール−5−オン
を得る。 この化合物2.5gをテトラヒドロフラン20mlお
よび20%塩酸20mlの混合物中で60℃で3時間、次
に室温で18時間かきまぜる。この混合物を飽和塩
化ナトリウム水溶液で希釈し、沈殿を分離しそし
て酢酸エチルエステルで洗うと、155〜157℃で融
解する1−(p−クロルフエニル)−4−ヒドロキ
シメチレン−3−(o−ニトロフエニル)−4,5
−ジヒドロピラゾール−5−オンを得る。 例 22 1−(p−クロルフエニル)−2−メチル−4−
アニリノメチリデン−ピラゾリン−3,5−ジオ
ン650mg、ポリリン酸エチルエステル2gおよび
1,1,2,2−テトラクロルエタン10mlの混合
物を24時間還流する。この溶液を2N水酸化ナト
リウム水溶液10ml上に注ぎそして有機相を溶離液
としてトルエン:エタノール:濃水酸化アンモニ
ウム(80:20:1)を使つてシリカゲルプレート
上でクロマトグラフ処理すると、Rf値が0.48の1
−メチル−2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ
−〔4,3−C〕−キノリン−3−オンを得る。溶
離液としてジクロルメタン:メタノール(19:
1)を使用すれば、Rf値が0.33の前記化合物を得
る。この化合物は例4で得られたものと同一物で
ある。 出発物質は以下のようにして調製する。 脱水エタノール100mlに溶解したナトリウム金
属5.8gにマロン酸ジエチルエステル20gを加え
る。15分間かきまぜた後、p−クロルフエニルヒ
ドラジンン17.8gを加え、得られた混合物を放散
し過剰のエタノールを除去する。残さを110〜120
℃で4.5時間加熱してから氷水500mlで冷却する。
得られた混合物をジエチルエーテルで2回洗い、
水性相を濃塩酸でPH値が2以下の酸性にする。得
られた固体をトルエンから再結晶すると189〜193
℃で融解する1−(p−クロルフエニル)−ピラゾ
リジン−3,5−ジオンを得る。 この化合物2g、オルトぎ酸トリエチルエステ
ル2.81g、アニリン0.97gおよびエタノール30ml
の混合物を16時間還流する。この反応混合物を冷
却し、ろ過しそして残さを水で洗うと、288〜290
℃で融解する1−(p−クロルフエニル)−4−ア
ニリノメチリデン−ピラゾリジン−3,5−ジオ
ンを得る。 この化合物500mg、水素化リチウム15mgおよび
ジメチルホルムアミド2mlを70℃で3時間加熱す
る。それからこの溶液を5℃まで冷却し、ヨウ化
メチル700mgを加える。この混合物を室温で16時
間かきまぜそして蒸発する。残さを水とジクロル
メタンに溶解し、有機相を分離し、乾燥し、そし
て蒸発すると、3.14,7.47,8.42,10.92および
10.98ppmにNMRピークを示す1−(p−クロル
フエニル)−2−メチル−4−アニリノメチリデ
ン−ピラゾリジン−3,5−ジオンを得る。 例 23 ジクロルメタン10ml中の1−(p−クロルフエ
ニル)−3−(o−ホルミルアニリノフエニル)−
4,5−ジヒドロピラゾール−5−オン50mgの溶
液を蒸発してフラスコ壁に薄い被膜を残す。これ
を窒素の穏やかな流出下190〜200℃で30分間加熱
する。反応生成物を溶離液として酢酸エチルエス
テル:エタノール:濃水酸化アンモニウム(17:
3:3)を使つてシリカゲルプレート上クロマト
グラフ処理すると、Rf値が0.16の2−(p−クロ
ルフエニル)−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリ
ン−3(5H)−オンを得る。ジクロルメタン中の
5%メタノールを使用すると前記化合物のRf値
は0.07であり、トルエン:エタノール:濃水酸化
アンモニウム(70:30:3)ではRf値は0.32であ
る。 出発物質は以下のようにして調製される。 1−(p−クロルフエニル)−3−(o−ニトロ
フエニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−5−
オン2gをエタノール100ml中炭素上の5%白金
触媒200mg上で室温でおよび3気圧で接触水素添
加する。生成物が混合物から生成するので、混合
物をジクロルメタンで希釈して前記結晶性生成物
を溶解する。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発し
そして乾燥した残さをエタノールから再結晶する
と、199〜201℃で融解する3−(o−アミノフエ
ニル)−1−(p−クロルフエニル)−4,5−ジ
ヒドロピラゾール−5−オンを得る。 この化合物0.3gを97%ぎ酸10mlに窒素下氷冷
しかきまぜながら加えると、無色の溶液を得る。
無水酢酸1mlを加えてこの混合物を室温で一晩か
きまぜてから飽和塩化ナトリウム水溶液300ml上
に注ぐ。白い沈殿を分離し、ジエチルエーテル
200mlに溶解し、乾燥しそして蒸発すると、170〜
172℃で融解する1−(p−クロルフエニル)−3
−(o−ホルミルアミノフエニル)−4,5−ジヒ
ドロピラゾール−5−オンを得る。 例 24 前記の例好ましくは例1および8〜11で説明し
た方法に従つて式()の以下の化合物を調製す
る。R1=R2=Hである。
【表】
同様にして式()の化合物を調製する。
【表】
【表】
例 25
活性物質5mgを各各含む錠剤。
組成(10000錠に対して)
2−(p−クロルフエニル)−ピラゾロ−〔4,
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン 50g 乳 糖 1157g とうもろこしでんぷん 75g ポリエチレングリコール6000 75g タルク粉 75g ステアリン酸マグネシウム 18g 純 水 充分量 粉末はすべて0.6mm穴のふるいを通す。それか
ら薬剤物質、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウムおよび半量のでんぷんを適当な混合器で混
合する。他方の半量のでんぷんを水40mlに懸濁し
そして懸濁液を水150ml中のポリエチレングリコ
ールの沸とう溶液に加える。生成したペーストを
粉末に加え、必要な場合は水を加えて顆粒状にす
る。顆粒を25℃で一晩乾燥し、1.2mm穴のふるい
を押し通しそして上部が2分割された直径6.4mm
の凹面型打錠機を使つて打錠する。 例 26 活性物質10mgを各各含むカプセル。 組成(10000カプセルに対して)2−フエニル
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3
(5H)−オン 100g 乳 糖 1800g タルク粉 100g 粉末はすべて0.6mm穴のふるいを通す。それか
ら薬剤物質を適当な混合器に入れ、最初にタルク
とそして次に乳糖と均質になるまで混合する。カ
プセル充てん機を使つてNo.3カプセルを各各200
mgの混合物で充てんする。 同様に錠剤とカプセルを別の化合物、すなわち
前記の例で説明した化合物から調製する。 例 27 例4に記載した方法と同様の方法により式に
対応する次の化合物を得た: a 1−アセチル−2−(p−クロロフエニル)−
ピロゾロ〔4,3−c〕キノリン−3−オン.
融点174−177゜。 b 1−メチル−2−フエニル−ピラゾロ〔4,
3−c〕キノリン−3−オン.融点204−207゜。 a 2−(p−メトキシフエニル)−1−メチル−
ピラゾノ〔4,3−c〕キノリン−3−オン.
融点159−162゜。 例 28: 薬理試験; 第20頁第2行ないし第23頁第13行の記載に従つ
て、先の例で記載した化合物の薬理試験結果を示
す。この試験結果はIC50値(nM)で与えられる。
3−C〕−キノリン−3(5H)−オン 50g 乳 糖 1157g とうもろこしでんぷん 75g ポリエチレングリコール6000 75g タルク粉 75g ステアリン酸マグネシウム 18g 純 水 充分量 粉末はすべて0.6mm穴のふるいを通す。それか
ら薬剤物質、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウムおよび半量のでんぷんを適当な混合器で混
合する。他方の半量のでんぷんを水40mlに懸濁し
そして懸濁液を水150ml中のポリエチレングリコ
ールの沸とう溶液に加える。生成したペーストを
粉末に加え、必要な場合は水を加えて顆粒状にす
る。顆粒を25℃で一晩乾燥し、1.2mm穴のふるい
を押し通しそして上部が2分割された直径6.4mm
の凹面型打錠機を使つて打錠する。 例 26 活性物質10mgを各各含むカプセル。 組成(10000カプセルに対して)2−フエニル
−ピラゾロ−〔4,3−C〕−キノリン−3
(5H)−オン 100g 乳 糖 1800g タルク粉 100g 粉末はすべて0.6mm穴のふるいを通す。それか
ら薬剤物質を適当な混合器に入れ、最初にタルク
とそして次に乳糖と均質になるまで混合する。カ
プセル充てん機を使つてNo.3カプセルを各各200
mgの混合物で充てんする。 同様に錠剤とカプセルを別の化合物、すなわち
前記の例で説明した化合物から調製する。 例 27 例4に記載した方法と同様の方法により式に
対応する次の化合物を得た: a 1−アセチル−2−(p−クロロフエニル)−
ピロゾロ〔4,3−c〕キノリン−3−オン.
融点174−177゜。 b 1−メチル−2−フエニル−ピラゾロ〔4,
3−c〕キノリン−3−オン.融点204−207゜。 a 2−(p−メトキシフエニル)−1−メチル−
ピラゾノ〔4,3−c〕キノリン−3−オン.
融点159−162゜。 例 28: 薬理試験; 第20頁第2行ないし第23頁第13行の記載に従つ
て、先の例で記載した化合物の薬理試験結果を示
す。この試験結果はIC50値(nM)で与えられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下式及び:
【式】及び 〔式中、R3は水素、又は低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル及びカルボキシから選
択される同一若しくは相異なる3個以下の基であ
り;RはフエニルもしくはR3で定義した3個以
下の基で置換されたフエニル、ピリジル、低級ア
ルキル、ピリジル又はハロピリジルであり;R1
は水素、低級アルキル、又はヒドロキシ若しくは
アミノ基と環の窒素との間に少なくとも2個の炭
素原子が存在する(ヒドロキシ、ジ低級アルキル
アミノ若しくはR3−フエニル)低級アルキルで
あり;さらにR2は水素又は低級アルキルを示す〕
で表される化合物、それらの3−ヒドロキシ互変
異性体又はそれらの塩。 2 R3は水素、又は低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノから
選択される同一若しくは相異なる3個以下の基で
あり、他の置換基は特許請求の範囲第1項で定義
した通りである、式及びで表される特許請求
の範囲第1項に記載の化合物。 3 R3は水素、又は低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、シ
アノ、カルバモイル及びカルボキシから選択され
る1個又は2個の基であり;Rはフエニルもしく
はR3で定義した1個又は2個の基で置換された
フエニル、ピリジル、低級アルキルピリジル又は
ハロピリジルであり;R1は水素、低級アルキル、
又は水素若しくはアミノ基と環の窒素との間に少
なくとも2個の炭素原子が存在する(ヒドロキ
シ、ジ低級アルキルアミノ若しくはR3−フエニ
ル)低級アルキルであり;R2は水素又は低級ア
ルキルを示す、式及びで表される特許請求の
範囲第1項に記載の化合物。 4 R3は水素、又は低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノから
選択される1個又は2個の基であり、他の置換基
は特許請求の範囲第3項で定義した通りである、
式及びで表される特許請求の範囲第1項に記
載の化合物。 5 下式: (式中、R″は水素、炭素数4個のアルキル若
しくはアルコキシ、ヒドロキシ、フツ素、塩素、
臭素又はトリフルオロメチルであり;R′は水素、
炭素数4個のアルキル若しくはアルコキシ、ヒド
ロキシ、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、炭素数4個のモノアルキル
アミノ若しくはアルキルカルバモイルアミノ又は
シアノを示す)で表される特許請求の範囲第1項
に記載の化合物又はその塩。 6 特許請求の範囲第5項に記載の式(式中、
R″は水素、炭素数4個のアルキル若しくはアル
コキシ、ヒドロキシ、フツ素、塩素、臭素又はト
リフルオロメチルであり;R′は水素、o−フツ
素、m−フツ素又はその塩である)で表される特
許請求の範囲第1項に記載の化合物。 7 2−(P−クロロフエニル)−ピラゾロ〔4,
3−c〕キノリン−3(5H)−オンである特許請
求の範囲第1項記載の化合物又はその塩。 8 2−フエニル−ピラゾロ〔4,3−c〕キノ
リン−3(5H)−オンである特許請求の範囲第1
項記載の化合物又はその塩。 9 下記の一般式又は:
【式】及び 〔式中、R3は水素、又は低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル及びカルボキシから選
択される同一若しくは相異なる3個以下の基であ
り;RはフエニルもくしはR3で定義した3個以
下の基で置換されたフエニル、ピリジル、低級ア
ルキル、ピリジル又はハロピリジルであり;R1
は水素、低級アルキル、又はヒドロキシ若しくは
アミノ基と環の窒素との間に少なくとも2個の炭
素原子が存在する(ヒドロキシ、ジ低級アルキル
アミノ若しくはR3−フエニル)低級アルキルで
あり;さらにR2は水素又は低級アルキルを示す〕
で表される化合物、それらの3−ヒドロキシ互変
異性体又はそれらの塩を含有する抗うつ剤。 10 下式及び:
【式】及び 〔式中、R3は水素、又は低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル及びカルボキシから選
択される同一若しくは相異なる3個以下の基であ
り;RはフエニルもくしはR3で定義した3個以
下の基で置換されたフエニル、ピリジル、低級ア
ルキルピリジル又はハロピリジルであり;R1は
水素、低級アルキル、又はヒドロキシ若しくはア
ミノ基と環の窒素との間に少なくとも2個の炭素
原子が存在する(ヒドロキシ、ジ低級アルキルア
ミノ若しくはR3−フエニル)低級アルキルであ
り;さらにR2は水素又は低級アルキルを示す〕
で表される2−アリール−ピラゾロ〔4,3−
c〕キノリン−3−(1又は5H)−オンそれらの
3−ヒドロキシ互変異性体又はそれらの塩の製造
方法であつて、 式: 〔式中、Xは−NH−NH−Rであり、Yはヒ
ドロキシ又はC1〜C7アルコキシであるか、Xは
ハロゲン原子であつてYは基【式】であ るか;又はXはC1〜C7アルコキシアミノ又はア
ジドであつてYは基NH−Rであり、ここでRは
先に定義した意味である)で表される化合物を環
化し、必要に応じて、得られる化合物又はそのア
ルカリ金属塩をアルコールR1−OH(式中、R1は
先に定義した意味である)の反応性エステルと反
応させるか、必要に応じて、得られる化合物を本
発明の別の化合物に転化し及び/又は、必要に応
じて、得られる化合物をその塩に転化させるか、
得られる塩を対応の遊離化合物又は別の塩に転化
し、及び/又は、必要に応じて、得られる異性体
を個々の異性体に分離することからを含んでな
る、前記方法。 11 下式及び:
【式】及び 〔式中、R3は水素、又は低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル及びカルボキシから選
択される同一若しくは相異なる3個以下の基であ
り;RはフエニルもくしはR3で定義した3個以
下の基で置換されたフエニル、ピリジル、低級ア
ルキルピリジル又はハロピリジルであり;R1は
水素、低級アルキル、又はヒドロキシ若しくはア
ミノ基と環の窒素との間に少なくとも2個の炭素
原子が存在する(ヒドロキシ、ジ低級アルキルア
ミノ若しくはR3−フエニル)低級アルキルであ
り;さらにR2は水素又は低級アルキルを示す〕
で表される2−アリール−ピラゾロ〔4,3−
c〕キノリン−3−(1又は5H)−オン、それら
の3−ヒドロキシ互変異性体又はそれらの塩の製
造方法であつて、 式: (式中、W及びR1は各々水素であり、Zは基
【式】(基中、(R,R1′および R2は先に定義した意味を有する)であり、更に
R1′はC1〜C7アルキルであるか;又はWは基
【式】(基中、RおよびR2は先 に定義した意味を有する)であつてZは水素であ
るか;又はWは基【式】(基中、Rは 先に定義した意味である)であつてZはR2−CO
(基中、R2は先に定義した意味である)である)
で表わされる化合物を縮合し、必要に応じて、得
られる化合物を本発明の別の化合物に転化しおよ
び/又は、必要に応じて、得られる化合物をその
塩に転化するか、得られる塩を対応の遊離化合物
又は別の塩に転化し及び/又は、必要に応じて、
得られる異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことを含んでなる前記製造方法。
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JPH039114B2 true JPH039114B2 (ja) | 1991-02-07 |
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FR2549833B1 (fr) * | 1983-07-26 | 1985-11-08 | Roussel Uclaf | Derives de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et produits intermediaires |
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PH21213A (en) * | 1984-10-26 | 1987-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same |
JPS61112075A (ja) * | 1984-11-05 | 1986-05-30 | Shionogi & Co Ltd | チエニルピラゾロキノリン誘導体 |
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US5243049A (en) * | 1992-01-22 | 1993-09-07 | Neurogen Corporation | Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands |
GB9625398D0 (en) * | 1996-12-06 | 1997-01-22 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment,manufacture,compositions and compounds |
US6835707B1 (en) | 1998-10-13 | 2004-12-28 | The Procter & Gamble Company | Laundry detergent compositions with a combination of cyclic amine based polymers and hydrophobically modified carboxy methyl cellulose |
GB0305876D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-16 | Avidex Ltd | Immuno inhibitory heterocyclic compounds |
US7863266B2 (en) * | 2007-06-08 | 2011-01-04 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives |
WO2011041143A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS |
WO2011049731A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators |
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