FI68827B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar Download PDF

Info

Publication number
FI68827B
FI68827B FI801964A FI801964A FI68827B FI 68827 B FI68827 B FI 68827B FI 801964 A FI801964 A FI 801964A FI 801964 A FI801964 A FI 801964A FI 68827 B FI68827 B FI 68827B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
compounds
tai
phenyl
jossa
Prior art date
Application number
FI801964A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI801964A (fi
FI68827C (fi
Inventor
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI801964A publication Critical patent/FI801964A/fi
Publication of FI68827B publication Critical patent/FI68827B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68827C publication Critical patent/FI68827C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)

Description

m «« KUULUTUSj^LKAISU sQonn B 11 UTLÄGG NIN G SSKRI FT 6 882 7 C (45) Γ"tentti myönnetty II il 1935 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C °7 D 471 /04 // (C 07 D 471/04, C 07 D 231:00, C 07 D 221:00) SUOMI-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 8 0 1964 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 18.06.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 18.06.80 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig 22 12 80
Patentti- ia rekisterihallitus ....... ... , . .. , ' /44I Nahtaväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— , . .. oc
Patent- och registerstyrelsen v ’ Ansökan utlagd ooh utUkriften publicerad 3 I .U/.Ö3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 21 .06.79 USA(US) 50716 (71) Ciba-Geigy AG, Klybeckstrasse 141, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Naokata Yokoyama, Cliffside Park, New Jersey, USA(US) {Jk) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien 2-fenyyli- tai -pyridyyli-pyratsolo/1»,3-o7kinolin-3(l ja 5H)-oniyhdiste iden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya, terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyr idy 1 -pyrazolo/1! ,3-c.7k inol i n-3 (1 och 5H)-onforen ;,.gar 52 (1931) on kuitenkin kuvattu 2-substituoimattomia 3-fenyyli-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3-oneja tai niiden 3-hydroksitautomee-risia yhdisteitä. Sitävastoin 2-fenyyli-pyratsolo(3,4-c)isoki-nolin-3-onit (tai -3-olit) on esitetty julkaisussa J.Chem.Soc. 1959, 599 ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 5745 on 3-fenyyli-pyratsolo(3,4-c)isokinolin-5-onit esitetty anti-inflam-matorisesti, keskushermosto-depressiivisesti ja tuskaisuutta vastustavasti vaikuttavina aineina.
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, terapeuttisesti vaikuttavien 2-fenyyli- tai -pyridyyli-pyratsolo(4,3-c)-kinolin-3(1 tai 5H)-oni-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yhdisteiden yleiset kaavat I ja II ovat 2 68827 κ,. .*!-¥—¥-* R, IrlT1? *>W\ Wv\ I H I D3 I li li ·. *. „· · · ·
^ V V V V V
I 1 \ (1) (Π) joissa tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, hyd-roksia, halogeenia tai trifluorimetyyliä, R tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu korkeintaan kahdella samanlaisessa tai erilaisella substituentilla, jotka ovat alem-pialkyyli, alempialkoksi, alempialkyylitio, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, amino, mono- tai di-alempialkyyli-amino, syaani, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyliamino tai karboksi; pyridyyliä, alempialkyylipyridyyliä tai halogeenipy-ridyyliä, R^ tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai (di-alempial-kyyliamino tai halogeenitenyyli)-alempialkyyliä, ja R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; joissa kaikissa "alempi" tarkoittaa tähdettä, jossa on 1-4 hiiliatomia; niiden 3-hydroksitauto-meeristen yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi.
Fenyleenitähde on substituoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla R-j, joka on alempialkyy li, esim. metyyli, etyyli, n- tai i-propyyli tai -butyyli; alempialkoksi, esim. metoksi, etoksi, n- tai i-propoksi tai -butoksi; hydroksi; halogeeni, esim. fluori, kloori tai bromi tai trifluorimetyyli.
Fenyyli- tai pyridyylitähde R 2-asemassa on mieluimmin mainittu orto-substituoimaton fenyylitähde, joka kuten edellä määritelty fenyylitähde, on substituoimaton tai sisältää korkeintaan kaksi substituenttia, mutta R on myös 3-, 4- tai 2-pyridyyli tai jokin mainittu, alkyloitu tai halogenoitu pyri-dyyli, mieluimmin (4-metyyli tai 5-kloori)-2-pyridyyli. Edellä mainituista substituenteista käytetään kulloinkin mieluimmin ainoastaan yhtä niistä substituenteista, joka on lueteltu tri-fluorimetyylistä alkaen.
6 S ε 2 7
Symboli R1, joko 1- tai mieluimmin 5-asemassa, on mieluimmin vety, mutta myös jokin mainituista alkyyliryhmistä tai dialem-pialkyyliamino-alempialkyyliryhmä, joka erottaa vierekkäset he-teroatomit ainakin 2 hiiliatomilla. Tällaisia tähteitä ovat 2-(dimetyyliamino tai dietyyliamino)-etyyli, 2- tai 3-(dimetyyli-amino)-propyyli.
Tähde 1*2 4-asemassa on myös mieluimmin vety tai jokin edellä mainittu alkyyliryhmä, erityisesti metyyli.
Mainittujen, 1- tai 5-substituenttien takia ovat tämän keksinnön mukaiset yhdisteet oikeastaan 3-oneja tai 3-oksi-johdannaisia. Kuitenkin symbolin R^ tarkoittaessa vetyä, voivat yhdisteet, riippuen aina väliaineesta ja substituutiosta, muodostaa vähäisen määrän tautomeerisia 3-hydroksi-yhdisteitä. Yleensä ottaen ne ovat kuitenkin heikkoja emäksiä tai happoja, suolat saadaan joko vahvojen happojen tai emästen kanssa. Oikeastaan mainitut (hydroksi tai amino)-Ph-johdannaiset muodostavat asyylijohdannaisia. Mainitut asyylijohdannaiset ovat edellä mainittujen (hydroksi tai amino)-fenyyliyhdisteiden tai (hydroksi tai amino)-fenyleeniyhdisteiden alempialkanoyyli-, karbamoyyli-, mono- tai dialempialkyylikarbamoyy-lijohdannaisia. Tällaisia johdannaisia ovat esim. asetyyli-, propio-nyyli-, pivaloyyli-, (metyyli tai etyyli)-karbamoyyli-johdannaiset. Suolat ovat mieluimmin alkalimetallisuoloja, esim. 1- tai 5-substi-tuoimattomien yhdisteiden (R^ =H) ja/tai karboksi-(fenyyli tai feny-leeni)-yhdisteiden natrium- tai kaliumsuoloja, tai kaikkien mainittujen yhdisteiden happoadditiosuoloja happojen, erityisesti jäljempänä mainittujen happojen kanssa.
Maininta "alempi" määrittelee edellä olevat tai jäljempänä seu-raavat, mainitut orgaaniset tähteet tai yhdisteet sellaisiksi, jotka sisältävät enintään 7, mielummin enintään 4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin psykoaktiivisia vaikutuksia, ensisijassa antidepressiivisiä tai tuskaa lievittäviä ominaisuuksia. Nämä voidaan todeta in vitro tai in vivo testimenetelmillä, mieluimmin imettäväisillä, esim. koe-eläiminä käytetään hiiriä, rottia tai apinoita. Mainitut yhdisteet voidaan annostaa koe-eläimille enteraalisesti tai 4 68827 parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai subkutaanisesti, suonensisäisesti tai intraperitoneaalisesti, esim. pistokapseleilla tai tärkkelyksiä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten tai suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,01-100 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 0,05-5 mg/kg/päivä, erityisesti noin 0,1-0,5 mg/kg/päivä.
Mainitut antidepressiiviset ominaisuudet voidaan todeta hiirellä "Behavioral Despair"-testillä (Arch,Int.Pharmacodyn.Ther. 229 (2), 327-336, lokakuu 1977). Tässä testissä koe-eläin pakotetaan uimaan ahtaassa sylinterissä, josta se ei voi päästä pois, jolloin aikaan saadaan depressiivinen olotila. Lyhyen eloisan aktiivisen ajanjakson jälkeen hiiri omaksuu tyypillisen, liikkumattoman ruu-miinasennon, joka on helposti tunnistettavissa. Tämän liikkumattomuuden esiintymistä vähentävät tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, muut trisykliset antidepressiiviset aineet, monoamino-oksidaasin estävät aineet, atyyppiset antidepressiiviset aineet ja sähkökouris-tus-shokki.
Tuskaa lievittävät vaikutukset todetaan rutiininomaisesti, rotalla klassisella Metrazol-antagonismus-testillä tai Cook-Davidson-konflikti-menetelmällä, jossa käytetään Wistar-urosrottia. Näiden rottien ruumiinpaino pudotetaan dieetin avulla, veden saantia kuitenkaan rajoittamatta, 80 %:iin normaalista kehonpainosta. Ne harjoitetaan painamaan vipua ilmastoidun kammion sisäpuolella. Kammio sisältää myös tiputtimen nestettä varten, valolähteen, kaiuttimen ja ristikkopohjan. Sekä vipu että myös häkki on liitetty sähköshokki-lähteeseen. Kammio on sijoittu äänieristettyyn tilaan, jossa testi-menetelmän kuluessa valkoinen kohinalähde estää ulkopuolisen äänen. Jokainen 47 minuutin koejakso muodostuu kahdesta vaihtelevasta ohjelmasta. Ensimmäinen on 30 sekunnin muuttuva intervalli (VI)-ohjelma, jota toistetaan 5 minuutin ajan. Tässä ohjelmassa annetaan 30 sekunnin kuluttua ensimmäisestä vipukosketuksesta rotalle makeutettu maitotiivisteannos. Aktiiviaineen aiheuttamaa vipukosketuksen suorituksen vähenemistä pidetään osoituksena neutrologisesta puutoksesta. Välittömästi (VI)-ohjelman jälkeen aktivoidaan samanaikaisesti 1000 Hz:n ääni- ja valosignaali, jotka ilmoittavat toisen niin sanotun "Fixed Ratio" (FR)-ohjelman alkamisen, joka kestää 2 minuuttia. Tässä ajassa aiheutetaan välittömästi kymmenen vipupainalluksen jäi- 5 68827 keen, samanaikaisesti maitoannoksen kanssa, jalka-shokki, jolloin muodostuu konfliktitilanne. Mainitun shokin intensiteetti on 2,0- 3,6 mA. Se vaihtelee jokaisella koe-eläimellä, jotta tämän ohjelman kuluessa, koko koejakson aikana vipupainalluksien määrä olisi noin 25-100. Aktiiviaineen aikaansaamaa, tämän suorituksen lisäystä FR-ohjelman kuluessa, pidetään osoituksena tuskaa lievittävästä vaikutuksesta, joka täten tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on.
Uusien yhdisteiden tuskaa lievittävät vaikutukset voidaan myös arvioida "Diazepam Receptor-Binding"-kokeella in vitro, esim. siten kuin on esitetty julkaisussa Nature 266, (1077) tai Proc.Nat,Acad.
Sei. USA 7_4, 3805 (1975). Diatsepami sitoutuu spesifisesti ja suurella affiniteetilla raakoihin synaptosomaalisiin, rotan etuaivon membraanivalmisteisiin. Tämän sitoutumisen estävät muut, tuskaa lievittävät yhdisteet, esim. farmakologisesti aktiiviset bentsodiat-sepiinit. Käytettäessä tritiumilla merkittyä diatsepamia, voidaan muiden aktiiviaineiden vuorovaikutus mainitun reseptorin kanssa helposti arvioida seuraavasti: rotan etuaivojen membraaneja inkuboidaan 0-5°:ssa tritiumilla merkityn diatsepamin ja testattavien aineiden erilaisten konsentraatioiden kanssa, fysiologisessa väliaineessa, pH-arvossa 7,5. Membraanit, jotka sisältävät reseptorit yhdessä erilaisten määrien kanssa tritiumilla merkittyä diatsepamia, suodatetaan lasikuitusuodattimella. Sen jälkeen nämä ravistellaan neste-tuike-laskimessa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatio, joka tarvitaan, jotta 2 nM:n, tritiumilla merkityn diatsepamin spesifinen sitoutuminen estyy 50 %:sesti, ts. ICj-q (Inhibitory Concentration) voidaan laskea graafisesti. Tämä konsentraatio on noin alle 0,6 nM. Tämä konsentraatio on suuruusluokaltaan alhaisempi kuin diatsepamin (5 nM) ja melkein neljä potenssia alhaisempi kuin kloo-ridiatsepoksidin arvo (400 nM).
Näin ollen ovat keksinnön mukaiset yhdisteet arvokkaita hoidettaessa mielentiladepressioita ja erityisesti torjuttaessa tuskatiloja, jotka ovat samanlaisia, joita hoidetaan diatsepamilla. Päin vastoin kuin diatsepami, keksinnön mukaiset yhdisteet eivät omaa annoksissa, joissa tuskaa lievittävä vaikutus jo esiintyy, selvästi minkäänlaista tendenssiä neurologiseen puutokseen. Uusia yhdisteitä voidaan tämän lisäksi käyttää välituotteina valmistettaessa muita, arvokkaita, erityisesti farmakologisesti aktiivisia valmisteita.
6 68827
Edullisia ovat yhdisteet, joiden kaavan (III) on • · · · · ^ \ / \ / V. \ ^ R"—4— li II 0 ’ (III), ·. · ·
VV
jossa R" tarkoittaa vetyä, alkyyliä tai alkoksia, joissa kulloinkin on 4 hiiliatomia, hydroksia, fluoria, klooria, bromia tai trifluorimetyyliä, R' tarkoittaa vetyä, o- tai m-fluoria tai p-fluoria, kun R" tarkoittaa klooria; tai näiden suolat, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetalli-tai happoadditiosuolat, niiden ylivoimaisen antidepressiivisen aktiviteetin takia.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, R' tarkoittaa alkyyliä tai alkoksia, joissa kummassakin on 4 hiiliatomia, hydroksia, klooria, bromia, tri-fluorimetyyliä, nitroa, aminoa, monoalkyyliaminoa tai alkyyli-karbamoyyliaminoa, joissa kummassakin on enintään 4 hiiliatomia, tai syaani tai p-fluoria, kun R” on eri kuin kloori; tai näiden suolat, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiset al-kalimetalli- tai happoadditiosuolat, ovat erityisen edullisia niiden ylivoimaisen tuskaa lievittävän aktiviteetin takia.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R" tarkoittaa vetyä tai 8-(metyyliä, metoksia, fluoria tai klooria), R' tarkoittaa vetyä tai 4-fluoria, kun R" on 8-kloori; tai suolat, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetalli- tai happoadditiosuolat, ovat edullisia niiden ylivoimaisen antidepressiivisen aktiviteetin takia.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R" tarkoittaa vetyä tai 8-(metyyliä, metoksia, fluoria tai kloori) tai R' tarkoittaa 4-(metyyliä, metoksia, klooria, bromia, aminoa tai syaania) tai 4-fluoria, kun R" on eri kuin 8-kloori; tai suolat, erityisesti niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset alkalimetalli- tai happoadditiosuolat, ovat edullisia niiden ylivoimaisen tuskaa lievittävän aktiviteetin johdosta.
Edelleen yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R' tarkoittaa vetyä ja R" tarkoittaa vetyä, 8-(metoksia, fluo- 7 68827 ria tai klooria) tai R' tarkoittaa 4-fluoria ja R" on 8-kloo-ri; tai suolat, erityisesti niiden natriumsuola, hydrokloridi tai metanosulfonaatti, ovat edullisia niiden ylivoimaisen antidepressiivisen antiviteetin takia.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R' tarkoittaa 4-(metyyliä, klooria tai aminoa) ja R" tarkoittaa vetyä; tai suolat, erityisesti niiden natriumsuola, hydrokloridi tai mesy-laatti, ovat erityisen edullisia niiden ylivoimaisen tuskaa lievittävän aktiviteetin takia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan esim. siten, että la) rengassuljetaan yhdisteet, joiden kaava (IV) on
X
K3\* ' !*YV“ «V, .
V v jossa X tarkoittaa tähdettä -NH-NH-R ja Y tarkoittaa hydroksia tai alkoksia, tai lb) rengassuljetaan kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jois- sa kaavassa X tarkoittaa halogeenia ja Y tarkoittaa H2N-N-R:ää, tai lc) rengassuljetaan kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa X tarkoittaa alempialkoksiaminoa ja Y tarkoittaa NH- R: ää.
Mainittujen kaavan (IV) mukaisten happojen tai amidien renkaan sulkeminen suoritetaan kuumentamalla lämpötilaan, joka on noin 80-180°C, mieluimmin inerttien liuottimien, esim. ali-faattisten tai aromaattisten hiilivetyjen ja/tai eettereiden, kuten tolueenin, ksyleenin, bifenyylin ja/tai difenyylieetterin läsnäollessa, jolloin muodostunut vesi tai alkanoli tislataan pois. Mainitut kaavan (IV) mukaiset hydratsidit rengassuljetaan vastaavalla tavalla, kuitenkin mieluimmin emäksisissä olosuhteissa, esim. vesipitoisten alkalimetallihydroksidien läsnäollessa, muodostuvien halogeenivetyhappojen neutraloimiseksi. Mainittujen kaavan (IV) mukaisten amidien renkaan sulkeminen tapah- -------- " ί 8 68827 tuu kuumentamalla lämpötilaan, joka on noin 120-30Q°C, mieluimmin noin 200-250°C, erityisesti myös mainittujen inerttien liuottimien läsnäollessa.
Muutamat kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet ovat uusia, niitä voidaan kuitenkin helposti valmistaa sellaisista tunnetuista lähtöaineista, joissa X tarkoittaa hydroksia, kondensoi-malla vastaavien aryyli-hydratsiinien kanssa. Tällaisia menetelmiä on kuvattu esim. esimerkeissä tai julkaisuissa J.Med. Chem. 1_2, 1 096 (1 969) tai C.R.Acad.Sc. Paris, t. 280, C, 1385 (1975). Mainitut hydratsidit saadaan kondensoimalla 4-kloori-kinoliini-3-karbonihappokloridit ja β-asyloidut aryylihydrat-siinit, esim. trifluoriasetaatit, jotka renkaan sulkeutumis-olosuhteissa hydrolysoivat. Mainitut amidit valmistetaan mieluimmin kondensoimalla 4-halogeeni-kinoliini-3-karbonihappoha-logenidit R-amiinien kanssa ja sen jälkeen o-alempialkyyli-hyd-roksyyliamiinien tai alkalimetalliatsidien kanssa.
Toinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi perustuu siihen, että 2a) kondensoidaan yhdisteet, joiden kaava (Va) on v-r-r* o C \> (Va) 3>\ Il I Tl C-R, • · / / \ / \s • l\ h jossa sekä W että R1 tarkoittaa vetyä ja ' tarkoittaa alempi-alkyyliä, tai 2b) kondensoidaan yhdisteet, joiden kaava (Vb) on 68827
Ji ~TF
%\ A* m,) • · i il i V\ C0K2 ΐ-Η *1 tai 2c) kondensoidaan yhdisteet, joiden kaava (Vc) on
V
3V\ / cfi i ή 2 (Vc)
Vy™2 R1 ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan toiseksi, keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sen suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan (Va) mukaisten lähtöaineiden renkaansulkemiskonden-saatio suoritetaan mieluimmin vahvoilla, aproottisilla kondensaatio-aineilla, esim. polyfosforihappoalempialkyyliestereillä. Käytettäessä kaavan (V) mukaista lähtöainetta renkaan sulkemisessa muodostuva vesi poistetaan mieluimmin atseotrooppisesti. Työskennellään mieluimmin edellä mainituissa hiilivedyissä ja/tai eettereissä, haluttaessa tavallisten molekyyliseulojen ja/tai katalyyttisen määrän jotakin happoa, esim. kloorivetyhappoa, läsnäollessa.
Lopuksi kaavan (Vc) mukaiset yhdisteet rengassuljetaan neutraaleissa olosuhteissa, mahdollisesti vettä poistavien aineiden, esim. tionyylihalogenidien, fosforioksihalogenidien tai polyfosforihappo-alempialkyyliestereiden läsnäollessa.
10 6 S 8 2 7
Kaavojen (V) mukaiset lähtöaineet ovat myös uusia, niitä voidaan kuitenkin valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan esim. kondensoimalla 1-aryyli-pyratsolidiini-3,5-dionit orto-muu-rahaishappoetyyliesterin ja aniliinin kanssa. Mainittua, kaavan (Vb) mukaista toista lähtöainetta voidaan saada samoin kuin on esitetty julkaisussa Khim.Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk. Latv. SSR. 1965, 587, kuitenkin käyttäen vastaavia yhdisteitä, joissa on o-nitroryh-mä, joka pelkistetään jälkeen päin katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä. Kaavan (Vc) mukaisten lähtöaineiden viimeinen ryhmä valmistetaan vastaavasti, lähtemällä mainituista, tavallisista 1-R-3-(o-nitrofenyyli)-5-pyratsoloneista, pelkistämällä, N-asyloimalla ja haluttaessa poistamalla vettä fosgeenin tai dimetyyliformamiditio-nyylihalogenidi-seoksen kanssa, jolloin saadaan mainitut isonitriilit.
Saadut keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toinen toisikseen. Niinpä voidaan esim. yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyä, 1-asemassa substituoida R^-OH:n reaktio-kykyisellä esterillä. Nämä esterit on johdettu esim. halogeenivety-hapoista, alifaattisista tai aromaattisista sulfonihapoista, ja tarkoittavat esim. R^-(halogenideja, sulfaatteja, alifaattisia tai aromaattisia sulfonaatteja), kuten metyylijodidia, dimetyylisulfaattia, bentsyylikloridia tai metaanisulfonihappo- tai tolueenisulfonihap-pometyyliesteriä. Täten saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat 1-substituoituja. Tällaiset kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan samalla tavalla vastaavista alkalimetallisuoloista, joissa esim. R^ tarkoittaa natriumia tai kaliumia, jolloin substituutio on 5-asemassa. Edelleen voidaan saadut alempialkoksi-yhdis-teet hydrolysoida vastaaviksi fenoleiksi vahvoilla halogeenivety-hapoilla, esim. bromivetyhapolla. Saadut nitro-yhdisteet voidaan pelkistää vastaaviksi amiineiksi katalyyttisesti aktivoidulla tai syntyvällä vedyllä, esim. vedyllä jalometalli-katalysaattorien, esim. nikkeli-, palladium- tai platinakatalysaattorin läsnäollessa tai vedyllä, joka syntyy reaktiokykyisten metallien vaikuttaessa alkoholeihin tai happoihin, esim. sinkillä ja halogeenivetyhapoilla. Mainitut amiinit voidaan alkyloida samoin kuin on esitetty yhdisteille, joissa R^=H, tai ne voidaan alkyloida pelkistävästä alkyloi-den tai ne voidaan asyloida esim. vastaavilla, reaktiokykyisillä happojohdannaisilla, esim. anhydrideillä, halogenideilla tai iso-
II
1 1 6 3 8 2 7 syanaateilla. Saadut nitriilit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vastaaviksi amideiksi, esim. käsittelemällä vesipitoisilla alkalimetallihydroksidiliuoksilla, esim. vesipitoisella natriumhyd-roksidiliuoksella, etanolilla ja vetysuperoksidilla, tai ne voidaan muuttaa vastaaviksi hapoiksi hydrolyysillä, esim. vesipitoisilla alkalimetallihydroksidiliuoksilla, kuten vesipitoisella natriumhyd-roksidi liuoksella.
Lopuksi voidaan saatu yhdiste muuttaa joko sen alkalimetalli-suoloiksi, mieluimmin käyttäen alkalimetallihydridejä, -hydroksideja tai -alempialkoksideja, tai sen happoadditiosuoloiksi (erityisesti amino-substituoitujen yhdisteiden tapauksessa), mieluimmin käyttäen epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, joista saadaan terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisia happoja ovat esim. vahvat, epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivety- tai bromivetyhappo tai rikki-, fosfori-, typpi tai perkloorihappo; tai alifaattiset tai aromaattiset karboni- ja sulfonihapot, esim. muu-rahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyy-lietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfoni-, halogeeni-bentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniili-, sykloheksyylisulfamiinihappo; tai askorbiinihappo. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja, voidaan myös käyttää amino-emästen puhdistamisessa. Emäkset muutetaan suoloikseen, suolat erotetaan ja vapaat yhdisteet vapautetaan suoloista. Koska uudet yhdisteet ovat vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa hyvin samankaltaisia, on edellä olevassa ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla, samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdisteitä. Yhdisteiden happoadditiosuolat, jotka eivät sisällä lainkaan emäksisiä substituentteja, esim. ne eivät sisällä lainkaan ami-noryhmää, hydrolysoituvat yleensä suurin piirtein neutraalissa, vesipitoisessa väliaineessa.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan laimennusaineiden, mieluimmin sellaisten, jotka ovat reagensseihin nähden inerttejä ja joihin nämä liukenevat, katalysaat 12 68827 torien, kondensaatioaineiden tai neutralointiaineiden läsnäollessa tai ilman näitä, ja/tai inertti atmosfäärissä, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaali- tai korotetussa paineessa.
Saadut isomeeriseokset voidaan erottaa yksittäisiin isomeerei-hin sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. fraktioivasti tislaamalla, kiteyttämällä ja/tai kromatograformalla.
Keksintö koskee myös tämän menetelmän muunnoksia, joissa missä tahansa menetelmän vaiheessa saatua välituotetta käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat menetelmävaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai joissa lähtöaine valmistetaan reaktio-olosuhteissa, esim. kaavan (IV) mukainen lähtöaine, jossa X=NH-NH-R, valmistetaan lähtemällä sen esiasteista, joissa X tarkoittaa klooria, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan muodossa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisesti arvokkaiksi kuvattuja yhdisteitä, erityisesti kaavan (III) mukaisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiviiainetta yhdessä tai seoksessa kantaja-aineiden kanssa, jotka ovat sopivia enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen. Mieluimmin käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä laimennus-aineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, raakasokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium-tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelys-pastoja, liivatetta, traganttia, metyyliselluloosaa, nat-riumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja, haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihap-poa tai sen suolaa, sideaineen entsyymejä ja/tai kuohuseoksia tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Injektoitavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia, vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja suppositorit ensisijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liuokoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita.
6 8 8 2 7 13 Näitä farmaseuttisia valmisteita, jotka haluttaessa voivat sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavallisilla sekoitus-, granuloimis- tai ra-keistamismenetelmillä ja ne sisältävät noin 0,1 - noin 75 %, erityisesti noin 1-50 % aktiiviainetta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, rajoittamatta kuitenkaan keksintöä niiden piiriin. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja annetut osat tarkoittavat paino-osia. Jollei toisin määritellä, suoritetaan liuottimien haihduttaminen alennetussa paineessa, esim. noin 0,1-15 mmHg:ssä.
Seuraavissa esimerkeissä mainitut yhdisteet, joilla on liian korkea sulamispiste, on kuvattu niiden IR- tai NMP-spektreillä. Esimerkki 1:
Seosta, jossa on 1681 g 4-kloorikinoliini-3-karbonihappoetyyli-esteriä, 1017 g p-kloorifenyylihydratsiinia ja 25 000 ml ksyleeniä, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 24 tuntia 105°:ssa samalla hämmentäen. Saatu suspensio jäähdytetään 20°:seen, lisätään 14 000 ml 2-normaa-lista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, hämmennetään 15 minuuttia ja laimennetaan 30 000 ml:11a vettä. Hämmentämistä jatketaan 1 tunti, vesipitoinen faasi erotetaan, pestään viisi kertaa, joka kerta 8000 ml:11a dietyylieetteriä, suodatetaan ja suodos käsitellään liuoksella, jossa on 1600 g ammoniumkloridia 8000 ml:ssa vettä, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä. Saatua suspensiota hämmennetään huoneen lämpötilassa yön yli, suodatetaan ja jäännös pestään viisi kertaa 12 000 ml:11a kuumaa vettä. Jäännös kuivataan 5 mmHg:ssä ja 90°:ssa ja 1665 g sitä liuotetaan 8400 ml:aan dimetyyliformamidia 130°:ssa. Liuos suodatetaan ja sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, samalla hämmentäen. Saatu suspensio suodatetaan, pestään kaksi kertaa, kummallakin kerralla 500 ml:11a kylmää dimetyyliformamidia ja sen jälkeen pestään neljä kertaa 1000 ml:lla dietyylieetteriä ja jäännös kuivataan 0,1 mmHg:ssä ja 100°:ssa. Saadaan 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolof 4,3-c]kinolin-3(5H)-onia, jonka kaava on •—· 4· ^ N-N—' )—Cl
Il I \ = .
/\ /‘v Ϊ II II 0 • · · vy 68827 1 4 ja joka sulaa 324-327°:ssa, samalla hajoten.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti (erään yleisesti käytetyn menetelmän mukaan): Lisätään 1272 g:aan aniliinia 20 minuutin kuluessa, samalla hämmentäen, 2953 g etoksimetyleeni-malonihappodietyyli-esteriä ja hämmentämistä jatketaan 135 minuuttia 90-92°:ssa. Muodostunutta etanolia tislataan pois 4 tuntia 10 mmHg:ssä ja 80°:ssa. Jäännöksenä saadun öljyn annetaan kiteytyä levyillä. Kiteet jauhetaan ja kuivataan 5 mmHg:ssä ja huoneen lämpötilassa. Saadaan fenyy-liaminometyleeni-malonihappodietyyliesteriä, joka sulaa 45-46°:ssa.
1085 g viimeksi mainittua yhdistettä lisätään 45 minuutin kuluessa 10 850 ml:aan eutektista seosta, jossa on difenyylieetteri-bife-nyyliä (73,5:26,5 paino-osia) typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen, 215-220°:ssa. Sen jälkeen kun lisäys on päättynyt, kohoaa lämpötila 238°:seen ja etanolin ja difenyylieetterin muodostuvaa seosta kerätään 4 tunnin ajan erottimeen (noin 390 ml). Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan samalla hämmentäen. Saatu suspensio suodatetaan, jäännös pestään kaksi kertaa, kummallakin kertaa 500 ml:11a dietyylieetteriä ja kuivataan 0,1 mmHg:ssä ja 85°:ssa. Saadaan 4-hydroksikinoliini-3-karbonihappo-etyyliesteriä, joka sulaa 276-280°:ssa.
1630 g viimeksi mainittua yhdistettä lisätään 2463 ml:aan fos-forioksikloridia 30 minuutin kuluessa typpiatmosfäärissä samalla hämmentäen. Seosta hämmennetään 15 minuuttia 70°:ssa ja 2 tuntia 95°: ssa ja sen jälkeen neste tislataan pois 11 mmHg:ssä ja 60°:ssa.
Jäännös liuotetaan 8000 ml:aan metyleenikloridia, liuos jäähdytetään 0°:seen ja se käsitellään 5000 g:11a rikottua jäätä. Seosta hämmennetään, käsitellään alle 15°:ssa 3000 ml:lla 50 %:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, ja kun pH-arvo 12 saavutetaan, erotetaan orgaaninen kerros. Tämä pestään kaksi kertaa vedellä, käyttäen kummallakin kertaa 2000 ml vettä ja sen jälkeen pestään kerran 2000 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadun öljyn annetaan kiteytä levyillä. Kiteet jauhetaan ja kuivataan 0,1 mmHg:ssä huoneen lämpötilassa. Saadaan 4-kloorikinoliini-3-karbonihappo-etyyliesteriä, joka sulaa 44-46°:ssa.
Liuokseen, jossa on 1445 g p-kloorianiliinia 3375 ml:ssa 38 %:sta kloorivetyhappoa ja 5650 ml vettä, lisätään -5 - -8°:ssa tunnin 68827 15 kuluessa typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen liuos, jossa on 793 g natriumnitriittiä 3300 ml:ssa vettä. 15 minuutin kuluttua lisätään 7617 g tina(II)kloridia 9000 ml:ssa 38 %:sta kloorivetyhappoa, 30 minuutin kuluessa ja alle 25°:n lämpötilassa. Saatua suspensiota hämmennetään tunti jäähauteessa ja suodatetaan. Jäännös suspen-doidaan 30 000 ml:aan vettä ja siihen lisätään typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen 5000 g kiinteätä natriumhydroksidia tunnin kuluessa 0-25°:ssa. Seos uutetaan kaksi kertaa 8000 ml:11a dietyylieette-riä, yhdistetyt uutteet pestään kaksi kertaa 4000 ml:11a vettä ja kerran kyllästetyllä, vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kuivataan 5 mmHg:ssä ja huoneen lämpötilassa. Saadaan p-kloorifenyylihydratsiinia, joka sulaa 82-87°:ssa.
Esimerkki 2:
Seosta, jossa on 1 g 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo f4,3-c)kinolin-3(5H)-onia ja 3,38 ml 1-normaalista vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta, hämmennetään typpiatmosfäärissä yön yli huoneen lämpötilassa. Saatu liuos suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan vastaava natriumsuola, joka sulaa 280-284°:ssa.
Esimerkki 3:
Seosta, jossa on 1 g 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo f 4,3-c)kinolin-2-(5H)-onia, 20 ml trifluorietikkahappoa ja 0,325 g metaanisulfoni-happoa, hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja imusuodatetaan. Saadaan vastaava metaanisulfonaatti, joka sulaa 250-255°:ssa.
Esimerkki 4:
Seosta, jossa on 3 g 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kino-lin-3(5H)-onia ja 100 ml dimetyylisulfaattia, hämmennetään 110-130°: ssa 2 tuntia ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 1-normaaliseen vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen, liuos uutetaan metyleeni-kloridilla ja uute haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen di-etyylieetteristä. Saadaan 1-metyyli-2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo-f4,3-c)kinoIin-3-onia, joka sulaa 158-161°:ssa.
Esimerkki 5:
Seosta, jossa on 5 g 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)-kino-lin-3(5H)-onia, 0,81 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä 16 68827 ja 100 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, keitetään 2 tuntia palautus-jäähdyttäen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, siihen lisätään samalla hämmentäen 3 g metyylijodidia ja tunnin kuluttua, hämmentäen vielä 1 g metyylijodidia. Seosta hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen tetrahydro-furaani-heptaanista. Saadaan 5-metyyli-2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo (4 , 3-c) kino lin-3-onia , joka sulaa 322-323°:ssa.
Esimerkki 6:
Seosta, jossa on 10 g 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo(3,4-c)kino-lin-3(5H)-onia, 1,8 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 250 ml 1,2-dimetoksietaania, hämmennetään 100°:ssa, kunnes tapahtuu liukeneminen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään 15 g 3-dimetyyliamino-propyylikloridia 10 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania. Seosta hämmennetään 150°:ssa yön yli, jäähdytetään,päällä oleva liuos dekantoidaan ja jäännös käsitellään mainitulla liuoksella. Saadaan 5-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo (4,3-c)kinolin-3-onia, joka sulaa 189-1910:ssa.
Vastaavalla tavalla saadaan 5-(2-dimetyyliaminoetyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo[4,3-c)kinolin-3-onia, joka sulaa 184-186°: ssa.
Esimerkki 7:
Seosta, jossa on 2 g 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kino-lin-3(5H)-onia, 0,33 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 50 ml 1,2-dimetoksietaania, hämmennetään 100°:ssa, kunnes tapahtuu liukeneminen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, siihen lisätään 3,9 g o-fluoribentsyylikloridia 2 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania ja seosta keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan, jäännös pestään dietyylieetteril-lä, lietetään 10 ml:aan 1-normaalista vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta, suodatetaan taas, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 5-(o-fluoribentsyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo(3,4-c)kinolin-3-onia, joka sulaa 338-339°:ssa.
Esimerkki 8:
Seosta, jossa on 3,5 g 4-(2,4-dikloorifenyyli-hydratsino)-kino-liini-3-karbonihappo-etyyliesteriä ja 40 ml eutektista difenyylieet-teri-bifenyyliä, kuumennetaan 4 tuntia 175°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan dietyylieetterillä. Saatu suspensio suodatetaan, jäännös pestään dietyylieetterillä ja liuotetaan 1-normaaliseen vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen. Liuos pestään dietyylieetterillä, sen pH säädetään anunoniumkloridi11a arvoon
II
68827 17 8,5 ja saatu sakka erotetaan. Sakka pestään peräkkäin vedellä, me-tanolilla ja dietyylieetterillä. Saadaan 2-(2,4-dikloorifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kinoIin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 890, 867, 845, 832, 816, 796, 775, 767, 756, 732 ja 701 cm -1 .
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 2,8 g 4-kloorikinoliini-3-karbonihappoetyyliesteriä, 2,1 g 2,4-dikloorife-nyylihydratsiinia ja 40 ml eutektistä difenyylieetteri-bifenyyliä, kuumennetaan 80-90°:ssa yön yli, samalla hämmentäen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan dietyylieetterillä ja sakka erotetaan. Tämä liuotetaan 1-normaaliseen vesipitoiseen natrium-hydroksidiliuokseen, liuos uutetaan dietyylieetterillä, uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan, konsentroidaan ja sakka erotetaan. Saadaan 4-(2,4-dikloorifenyylihydratsino)-kinoliini-3-karbonihappo-etyyliesteriä, joka sulaa 151-153°:ssa.
Esimerkki 9:
Seosta, jossa on 3,6 g 4-kloori-2-metyyli-kinoliini-3-karboni-happoetyyliesteriä, 1,8 g fenyylihydratsiinia ja 40 g ksyleeniä, keitään 4 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan dietyylieetterillä ja suodatetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuos-ta, liuos pestään dietyylieetterillä ja sen pH säädetään ammonium-kloridilla arvoon 8,5. Saatu sakka erotetaan ja pestään peräkkäin kuumalla vedellä, metanolilla ja dietyylieetterillä. Saadaan 4-metyyli-2-fenyyli-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 874, 867, 858, 850, 822, 780, 765, 756, 750, 740 ja 722 cm ^.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös 4-metyyli-2-(p-kloorife-nyyli)-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(5H)-oni, sul.p. 349-350°.
Esimerkki 10:
Seosta, jossa on 2,7 g 4-kloori-6-metoksi-kinoliini-3-karboni-happoetyyliesteriä, 1,4 g p-fluorifenyylihydratsiinia ja 20 ml eutektistä difenyylieetteri-bifenyyliä, kuumennetaan 4 tuntia 160-165°: ssa, sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan dietyylieetterillä. Saostumana saatu kiteinen tuote erotetaan, pestään huolellisesti dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-(p-fluorifenyyli)-8-metoksi-pyratsolo f 4,3-c)kinolin-3(5H)-oni-hydroklo-ridia, joka sulaa 322-324°:ssa.
68827 18
Esimerkki 11:
Seosta, jossa on 4 g 4-kloorikinoliini-3-karbonihappoetyylies-teriä, 2,04 g 2-hydratsino-pyridiiniä ja 50 ml eutektistä difenyyli-eetteri-bifenyyliä, hämmennetään typpiatmosfäärissä 110-130°:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan dietyy-lieetterillä, suodatetaan, kiinteä aine pestään dietyylieetterillä ja liuotetaan 100 ml:aan vesipitoista natriumhydroksidiliuosta.
Liuos pestään dietyylieetterillä ja sen pH säädetään ammoniumklori-dilla arvoon 8,5. Saatu sakka erotetaan ja pestään peräkkäin vedellä, metanolilla ja dietyylieetterillä. Saadaan 2-(2-pyridyyli)-pyratsolof 4,3-c)kinolin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 887, 865, 853, 788, 780, 765, 756, 737 ja 726 cm"1.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös 8-fluori-2-(2-pyridyyli)-pyratsolo(4,3-clkinolin-3(5H)-oni, jolla on IR-spektrissä juovat 895, 868, 826, 792, 776, 758 ja 725 cm'1.
Lähtöaine viimeksi mainittuun yhdisteeseen valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 28,9 g 6-fluori-4-hydroksi-kinoliini-3-kar-bonihappo-etyyliesteriä (j.A.C.S. 69, 371 (1947)) ja 240 ml fosfori- oksikloridia, keitetään typpiatmosfäärissä 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, liuos haihdutetaan ja jäännös käsitellään jäävedellä ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan vesipitoiseen natrium-vetykarbonaattiliuokseen ja dietyylieetteriin, eetterikerros kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4-kloori-6-fluori-kinoliini-3-karbo-nihappoetyyliesteriä, joka sulaa 55-57°:ssa.
Esimerkki 12:
Seosta, jossa on 3 g 2-(p-metoksifenyyli)-pyratsolo (4,3-c)-kinolin-3(5H)-onia ja 260 ml 48 %:sta bromivetyhappoa, keitetään tunti palautusjäähdyttäen ja konsentroidaan noin 50 ml:aan. Konsent-raatti jäähdytetään huoneen lämpötilaan, sakka erotetaan, pestään metanolilla ja dietyylieetterillä ja liuotetaan laimeaan vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen. Liuos pestään dietyylieetterillä, sen jälkeen sen pH säädetään ammoniumkloridilla arvoon 8,5. Saatu sakka erotetaan, pestään metanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-(p-hydroksifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)-kinolin-3(5H)-onia, joka sulaa 294-296°:ssa.
19 68827
Esimerkki 13;
Liuosta, jossa on 1,9 g 2(p-nitrofenyyli)-pyratsolo (4,3-c)-kinolin-3(5H)-onia seoksessa, jossa on 18,6 ml 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 75 ml etanolia, hydrataan 0,2 g:11a platinaoksidia 2,7 atmosfäärissä 6 tunnin ajan. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja liuos pestään dietyylieetterillä. Sen pH säädetään ammoniumkloridilla arvoon 8,5, sakka erotetaan ja pestään peräkkäin metanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-(p-aminofenyyli)-pyratsolo{4,3-c)-kinolin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 896, 885, 865, 840, 820, 815, 782, 776, 761, 740, 736 ja 720 cm-1.
Esimerkki 14;
Seokseen, jossa on 1,4 g 2-(p-aminofenyyli)-pyratsolo(4,3-c)-kinolin-3(5H)-onia, 4,1 ml 37 %:sta vesipitoista formaldehydiä, 1 g natriumsyaaniboorihydridiä ja 20 ml asetonitriiliä, lisätään, samalla hämmentäen 0,6 g jääetikkaa. Seosta hämmennetään edelleen huoneen lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen se laimennetaan vedellä. Saatu sakka liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiliuokseen, vesipitoinen liuos pestään dietyylieetterillä ja sen pH säädetään ammonium-kloridiliuoksella arvoon 8,5. Saatu sakka erotetaan, pestään ensin metanolilla ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-(p-metyyliaminofenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(5H)-onia, joka sulaa 302-304°:ssa.
Esimerkki 15;
Seosta, jossa on 0,7 g 2-(p-aminofenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kino-lin-3(5H)-onia, 1,4 g metyyli-isosyanaattia ja 25 ml metanolia, keitetään 7 tuntia palautusjäähdyttäen, ja jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yön yli. Seos haihdutetaan, jäännös käsitellään laimealla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja dietyylieetterillä, vesipitoinen liuos erotetaan, pestään dietyylieetterillä ja sen pH säädetään ammoniumkloridilla arvoon 8,5. Saatu sakka erotetaan, pestään ensin metanolilla ja sitten dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-(p-metyylikarbamoyyli-aminofenyyli)-pyratsolo(4,3-c)-kino-lin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 895, 869, 850, 825, 816, 812, 785, 780, 767 ja 738 cm_1.
Esimerkki 16:
Kuumennetaan 3 tuntia, samalla hämmentäen, 115-l20°:ssa seosta, 20 68827 jossa on 38,5 ml 4-kloori-kinoliini-3-karbonihappo-etyyliesterin 0,17-molaarista liuosta ksyleenissä ja 0,96 g p-syaani-fenyylihyd-ratsiinia 30 ml:ssa ksyleeniä. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja hämmennetään 20 ml:n kanssa 1-normaalista vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta ja kiinteän aineen liuottamiseksi tarvittavan vesimäärän kanssa. Vesipitoinen kerros erotetaan, pestään kaksi kertaa dietyylieetterillä ja sen jälkeen käsitellään vesipitoisella liuoksella, jossa on 1,07 g ammoniumkloridia. Saatu sakka erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2-(p-syanofenyyli)-pyratsolo-(4,3-c)kinoIin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 885, 830, 780, 755 ja 730 cm'1.
Esimerkki 17;
Yksi gramma 2-(p-syanofenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(5H)-onia, 3,50 ml 1-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 10 ml etanolia sekoitetaan ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa, kunnes kiinteä aine liukenee. Sen jälkeen liuos käsitellään 1,4 ml:11a 30 %:sta vetyperoksidia, jolloin samanaikaisesti eroaa sakka. Seosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja kiinteä aine kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Saadaan 2-(p-karbamoyylifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(5H)-onia, jolla on IR-spektrissä juovat 885, 853, 830, 785, 775, 752 ja 732 cm 1 .
Esimerkki 18:
Yksi gramma 2-(p-syanofenyyli)-pyratsolo[4,3-c)kinolin 3(5H) — onia ja 50 ml 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta sekoitetaan ja seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuos hapotetaan 50 ml:11a kloorivetyhappoa, suodatetaan ja erotettu sakka kuivataan. Tämä liuotetaan 25 ml:aan 1-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja liuoksen pH säädetään 1-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 6-7. Saatu kiinteä aine imusuodatetaan, hierretään veden kanssa ja kuivataan. Saadaan 2-(p-karboksifenyyli)-pyratsolo f4,3-c]kinolin-3(5H)-onin 3/2-hydraattia, jolla on IR-spektrissä juovat 886, 858, 820, 780, 770, 760 ja 730 cm 1.
Esimerkki 19:
Liuokseen, jossa on 1 g 4-kloori-kinoliini-3-(N-fenyyli-N-tri-fluoriasetamido)-karboksamidia mahdollisimman pienessä määrässä 50 %:sta vesipitoista tetrahydrofuraania, pH säädetään arvoon 10 li- I! 63827 säämällä litiumhydroksidia. Seosta hämmennetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa, konsentroidaan jotta suurin osa tetrahydrofuraanista saadaan pois, pestään dikloorimetaanilla ja laimealla kloorivetyha-polla säädetään pH arvoon 3. Saatu sakka imusuodatetaan ja puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä piihappogeelil-lä. Eluoidaan seokselle tolueeni:etanoli:kons. ammoniumhydroksidi (70:30:3). Saadaan 2-fenyyli-pyratsolo(4,3-c]kinolin-3(5H)-onia, joka sulaa 326-328°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jossa on 10,8 g fenyylihydratsiinia 120 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa samalla jäillä jäähdyttäen 10,5 g trifluorietik-kahappoanhydridiä 25 ml:ssa dietyylieetteriä. Seosta hämmennetään 15 minuuttia 0-5°:ssa, sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään dietyylieetteri-n-heptaanista. Saadaan β-trifluoriasetyyli-fenyylihydratsiinia, joka sulaa 119-121°:ssa.
Seosta, jossa on 1,5 g viimeksi mainittua yhdistettä, 100 ml tetrahydrofuraania ja 0,06 g litiumhydridiä, hämmennetään liuoksen saamiseksi huoneen lämpötilassa 5 tuntia, samalla kosteudelta suojaten. Erikseen hämmennetään 1,9 g 4-kloori-3-kloorikarbonyyli-kinoliini-hydrokloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania yhdessä 0,06 g:n kanssa litiumhydridiä 10°:ssa minuutin ajan, samalla kosteudelta suojaten, ja tämä liuos lisätään 10 ml:n annoksina edellä mainittuun liuokseen. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sen jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Saadaan 4-kloori-kinoliini- 3-(N-fenyyli-N-trifluoriasetamido)-karboksamidia, jota käytetään edelleen ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 20:
Seosta, jossa on 0,211 g 4-(O-metyylihydroksyyliamino)-kinolii-ni-3-(N-p-kloorifenyyli)-karboksamidia ja 15 ml eutektista difenyy-lieetteri-bifenyyliä, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 2 tuntia 240°: ssa. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan 150 ml:lla petrolieetteriä ja saatu sakka erotetaan. Tämä pestään petrolieet-terillä, hämmennetään tunnin ajan 15 ml:n kanssa dietyylieetteriä ja 3 ml:n kanssa 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, kiinteä aine imusuodatetaan ja suodoksen faasit erotetaan.
22 6 8 8 2 7
Vesipitoinen faasi käsitellään 0,32 g:11a ammoniumkloridia. Saadaan keltainen sakka, joka erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(5H)-onia, joka sulaa 327°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 11,62 g 4-hydroksi-kinoliini-3-karbonihappoa (M.Hamana et ai., Chem.Pharm. Bull. 26, 38 56 (1978)), 7,84 g p-kloorianiliinia, 17,95 g 1-etok-sikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia ja 150 ml dimetyyliform-amidia, kuumennetaan kirkkaan liuoksen saamiseksi 2 tuntia 60-70°: ssa. Liuos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan pyöröhaihdut-timessa. Jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa, suodatetaan ja sakka pestään dietyylieetterillä. Saadaan seos, joka sisältää lähtöaineena käytetyn hapon tähteen. Seosta hämmennetään 1,5 tuntia 100 ml:n kanssa 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 4-hydroksikino-liini-3-(N-p-kloorifenyyli)-karboksamidia, jolla on IR-spektrissä juovat 3450, 3260 ja 3210 cm ^ .
Seosta, jossa on 1 g viimeksi mainittua yhdistettä ja 25 ml fosforioksikloridia, kuumennetaan kirkkaan liuoksen saamiseksi 3 tuntia 80°:ssa. Tämä haihdutetaan, jäännös käsitellään 400 ml:lla seosta, jossa on jäitä ja 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta suhteessa 1:1, hämmennetään 200 ml:n kanssa dikloori-metaania, suodatetaan ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4-kloorikinoliini-3-(N-p-kloorife-nyyli)-karboksamidia, joka sulaa 229-234°:ssa. (Tämä yhdiste voidaan valmistaa myös siten, että ensin käsitellään mainittu happo fosforioksikloridilla ja sen jälkeen saatu dikloridi mainitulla ani-liinilla).
Seosta, jossa on 0,5 g viimeksi mainittua yhdistettä, 1 g o-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 1,65 g di-isopropyylietyy-liamiinia, kuumennetaan pienessä paineastiassa 18 tuntia 100°:ssa. Jäähdytetty seos hierretään veden kanssa, liuotetaan tetrahydrofu-raaniin, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 4-(O-metyylihydroksyyliamino)-kinoliini-3-(N-p-kloorifenyyli)-karboksamidia, joka sulaa 210-212C:ssa.
Esimerkki 21:
Liuosta, jossa on 308 mg 1-(p-kloorifenyyli)-4-hydroksi-metylee-ni-3-(o-nitrofenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia 80 ml:ssa tetrahyd- 68827 23 rofuraania, hydrataan 50 mg:lla 5 %:sta platina-hiili-katalysaatto-rilla huoneen lämpötilassa ja 3 atmosfäärin paineessa puolen tunnin ajan. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 150 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisätään 0,1 ml kons. kloorivety-happoa ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia käyttäen samalla veden erotinta. Seos jäähdytetään, saatu sakka suodatetaan ja puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä pii-happogeelillä. Liuottimena käytetään etikkahappoetyyliesteri:etanoli: kons. ammoniumhydroksidi-seosta (17:3:3). Saadaan 2-(p-kloori-fenyyli)-pyratsolo f4,3-c]kinoIin-3(5H)-onia, joka sulaa 327°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 39,6 g malonihappo-monoetyyliesteriä, 50 mg 2,2-bipyridyyliä (indikaattori) ja 650 ml tetrahydrofuraania, jäähdytetään -70°:seen, ja sen jälkeen lisätään hitaasti typpiatmosfäärissä samalla hämmentäen, 305 ml 1,97-molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Lämpötilan annetaan lisäyksen loppua kohti, sen jälkeen kun indikaattorin rosan punainen väri on pysyvä, nousta noin -5°:seen. Seos jäähdytetään uudestaan -65°:seen ja lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 31,7 g o-nitrobentsoyylikloridia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 650 ml 1-normaalista kloorive-tyhappoa ja 1100 ml dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin 350 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumvety-karbonaattiliuosta, 400 ml:11a vettä ja 200 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(o-nitrobentsoyyli)-etikkahappoetyyliesteriä värittömänä öljynä.
Liuosta, jossa on 3,55 g viimeksi mainittua yhdistettä ja 1,7 g p-kloorifenyylihydratsiinia 65 mlrssa tolueenia, keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen, käyttäen samalla veden erotinta. Seos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja sitä kuumennetaan 15 %:n etikkahappoetyyliesterin kanssa tolueenissa. Saadaan 1-(p-kloorifenyyli)-3-(o-nitrofenyyli)-4,5-dihydro-pyratsol-5-onia, joka sulaa 138-141°:ssa.
Hämmennetään 0,7 g viimeksi mainittua yhdistettä 10 ml:ssa di-metyyliformamidi-dimetyyliasetaalia huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tumma reaktioseos kaadetaan jääveteen, sakka imusuodatetaan, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(p-kloorifenyyli)-4-dimetyyliaminometyleeni-3- 24 6 8 8 2 7 o-nitrofenyyli-4,5-dihydropyratsol-5-onia, joka sulaa 208-210°:ssa samalla hajoten.
Hämmennetään 2,5 g viimeksi mainittua yhdistettä seoksessa, jossa on 20 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml 20 %:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, ensin 60°:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennetaan kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, sakka erotetaan ja pestään etikkahappo-etyyliesterillä. Saadaan 1-(p-kloorifenyyli)-4-hydroksimetyleeni-3-(o-nitrofenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia, joka sulaa 155-157°:ssa. Esimerkki 22:
Seosta, jossa on 650 mg 1-(p-kloorifenyyli)-2-metyyli-4-alini-nometylideeni-pyratsolidiini-3,5-dionia, 2 g polyfosforihappoetyyli-esteriä ja 10 ml 1,1,2,2-tetrakloorietaania, keitetään 24 tuntia palautus j äähdyttäen . Liuos kaadetaan 10 ml:aan 2-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja orgaaninen kerros kromatografoi-daan piihappogeelilevyllä ja eluoidaan tolueeni:etanoli:kons. ammo-niumhydroksidi-seoksella (80:20:1). Saadaan 1-metyyli-2-(p-kloorifenyyli) -pyratsolo(4,3-c)kinolin-3-onia. jonka Rf-arvo on 0,48. Käytettäessä eluointiaineena dikloorimetaani:metanolia (19:1) saadaan mainitulle yhdisteelle Rf-arvo 0,33. Tuote on identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Lisätään 20 mg malonihappo-dietyyliesteriä 5,8 g:aan natriummetallia, joka on liuotettu 100 ml:aan absoluuttista etanolia. Seosta hämmennetään 15 minuuttia, lisätään 17,8 g p-kloorifenyylihydratsiinia ja sen jälkeen ylimääräinen etanoli imusuodatetaan. Jäännöstä kuumennetaan 110-120°:ssa 4,5 tuntia, sen jälkeen se jäähdytetään äkkiä 500 ml:11a jäävettä. Saatu seos pestään kaksi kertaa dietyylieetterillä ja vesipitoisen kerroksen pH säädetään kons. kloorivetyhapolla arvoon 2. Saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen tolueenista. Saadaan 1-(p-kloo-rifenyyli)-pyratsolidiini-3,5-dioni, joka sulaa 189-193°:ssa.
Seosta, jossa on 2 g viimeksi mainittua yhdistettä, 2.81 g orto-muurahaishappo-trietyyliesteriä, 0,97 g aniliinia ja 30 ml etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja sakka pestään vedellä. Saadaan 1-(p-kloorifenyyli)- 4-anilinometylideeni-pyratsolidiini-3,5-dionia, joka sulaa 288-290°: ssa.
Il 25 6 8 8 2 7
Seosta, jossa on 500 mg viimeksi mainittua yhdistettä, 15 mg litiumhydridiä ja 2 ml dimetyyliformamidia, kuumennetaan 3 tuntia 70°:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään 5°:seen ja siihen lisätään 700 mg metyylijodidia. Seosta hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja dikloorime-taaniin, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(p-kloorifenyyli)-2-metyyli-4-anilino-metylideeni-pyratsoli-diini-3,5-dionia, jolla on NMR-juovat 3,14, 7,47, 8,42, 10,92 ja 10,98 ppm.
Esimerkki 23:
Liuos, jossa on 50 mg 1-(p-kloorifenyyli)-3-(o-formyyliarnino-fenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia 10 ml:ssa dikloorimetaania, haihdutetaan, jolloin kolvin sisäseinälle jää ohut kalvo. Tätä kuumennetaan 30 minuuttia 190-200°:ssa, hitaassa typpivirrassa. Reaktiotuote kromatografoidaan piihappogeelilevyllä ja eluoidaan etikka-happoetyyliesteri:etanoli:kons. ammoniumhydroksidi-seoksella (17:3: 3). Saadaan 2-(p-kloorifenyyli)-pyratsolo f4,3-clkinolin-3(5H)-onia, jonka Rf-arvo on 0,16. Käytettäessä eluointiaineena 5 %:sta meta-nolia dikloorimetaanissa, saadaan yhdisteen Rf-arvoksi 0,07. Eluoi-taessa tolueeni-.etanoli:kons. ammoniumhydroksidi-seoksella (70:30:3) on Rf-arvo 0,32.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 100 ml:ssa etanolia hydra-taan 200 mg:11a 5 %:sta platina-hiili-katalysaattoria 2 g 1-(p-kloorifenyyli) -3-(o-nitrofenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia huoneen lämpötilassa ja 3 atmosfäärin paineessa. Koska tuote kiteytyy seoksesta samanaikaisesti kun se muodostuu, laimennetaan reaktioseosta dikloorimetaanilla kiteisen tuotteen liuottamiseksi. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja kuivunut jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 3-(o-aminofenyyli)-1-(p-kloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia, joka sulaa 199-201°:ssa.
Lisätään typpiatmosfäärissä, samalla jäillä jäähdyttäen ja hämmentäen 0,3 g viimeksi mainittua yhdistettä 10 ml:aan 97 %:sta muurahaishappoa, jolloin muodostuu väritön liuos. Tähän lisätään 1 ml etikkahappoanhydridiä, hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kaadetaan 300 ml:aan kyllästettyä, vesipitoista natrium-kloridiliuosta. Väritön sakka erotetaan, liuotetaan 200 ml:aan di-etyylieetteriä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1 -(p-kloorife- 26 68827 nyyli)-3-(o-formyyliaminofenyyli)-4,5-dihydropyratsol-5-onia, joka sulaa 170-172°:ssa.
Esimerkki 24:
Edellä esitetyissä esimerkeissä, erityisesti esimerkeissä 1 ja 8-11 kuvattujen menetelmien mukaisesti valmistetaan myös seuraavat, kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa = R2 = H.
No.· Ph R sul.p. °C tai IR-juovat cm 1 1 8-CH30-C6H3 2-pyridyyii * 319 - 323 2 7-CF3-C6H3 2-Pyridyyli 348 - 350 3 4-CH3-2-pyridyylj 342 - 344 4 C6H4 5-Cl-2-pyridyyli 886,835,828,797,778,756 5 C6H4 2,5-Cl2-fenyyli 337 - 338 6 CtH. 3,4-Cl0-fenyyli 890,878.867,823,818,795 o 4 c 7 3,5*-Cl2“fenyyli 890,871,847,830,806,788
Myös seuraavat kaavan (III) mukaiset yhdisteet valmistetaan edellä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaisesti: -------------------------
No. R" R’ sul.p. C tai IR-juovat an 8 H o-CH- 349 - 350 J (HCl-suola) 9 H P-CH3 338 - 340 10 H p-0CH3 268 - 270 11 p-SCH3 307 - 309 12 H p-F 342 - 346 13 H m-F 335 - 338 14 H o-F 338 - 340 15 H o-Cl 336 - 339 16 H m-Cl 336 - 337 17 H p-Br 328 - 330 li 27 68827
Mo> R’* R' sul.p.°C tai IF.-juovat an-1 ! 18 H p-CF3 315 - 320 19 H p-N02 885,053,818,780,758,749 20 7-C1 H 872,851,830,818,798,770 23 7-Cl p-Cl 865,852,823,795,768,752 22 7-Cl p-F 890,858,835,804,770,731 23 7-Cl m-Cl 333 - 335 24 8-CH3 H 860,810,785,770,750,730 25 8-CH3 P“CH3 340 - 342 26 8-CH3 p-Cl 335 - 337 27 8-OCH3 H 321 - 325 28 8-OCH3 p-0CH3 313 - 315 29 8-OCH3 o-F 344 - 347 30 8-OCH3 m-Cl 324 - 327 31 8-OCH3 p-Cl 347 - 349 32 8-F H 327 - 328 33 8-F p-0CH3 289 - 292 34 8-F p-F 884,868,827,767,715,708 35 8-F m-F 900,881,865,839,827,774 36 8-F o-F 868,850,815,782,750,724 37 8-F p-Cl 342 - 345 38 8-F m-Cl 870,810,800,775,760,714 39 8-C1 H 894,871,845,812,707,770 40 8-Cl O-F 895,875,858,820,814,782 41 8-Cl m-F 892,884,867,860,815,771 42 8-Cl p-F 898,890,870,855,832,820 43 8-Cl .o-Cl 896,885,080,848,823,789 44 8-Cl p-Cl 890,842,820,006,782,768 6 8 8 2 7 28
No. R" R1 sul.p. °C tai IR-juovat cnf 45 8-C1 m-Cl 890,865,815,790,777,740 46 8-Cl p-N02 895,832,849,034,800,784 47 8-F p-N02 896,804,809,860,828,821 48 8-OCH3 p-N02 338 - 340 49 6-Cl p-Cl 825, 306, 762, 736, 720 50 7-CF3 H 324 - 327 51 7-CF3 p-F 331 - 334 52 7"CF3 m-Cl 317 - 320 53 7-CF3 p-Cl 890,854,826,800,770,756 _____J_______

Claims (3)

  1. 29 6 8 8 2 7 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien 2-fe-nyyli- tai -pyridyyli-pyratsolo(4,3-c)kinolin-3(1 tai 5H)-oni-yh-disteiden valmistamiseksi, joiden yhdisteiden yleiset kaavat I ja II ovat r». vf-TR R_ r-r* 3\ \ /% / V 3V\ /\ / ^ T Γι T 0 ja Ϊ II II ^ vvv vv\
FI801964A 1979-06-21 1980-06-18 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar FI68827C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5071679A 1979-06-21 1979-06-21
US5071679 1979-06-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801964A FI801964A (fi) 1980-12-22
FI68827B true FI68827B (fi) 1985-07-31
FI68827C FI68827C (fi) 1985-11-11

Family

ID=21966959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801964A FI68827C (fi) 1979-06-21 1980-06-18 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0022078B1 (fi)
JP (1) JPS5618980A (fi)
KR (1) KR840000421B1 (fi)
AT (1) ATE8629T1 (fi)
AU (1) AU538890B2 (fi)
CA (1) CA1148159A (fi)
CY (1) CY1357A (fi)
DD (1) DD151754A5 (fi)
DE (1) DE3068673D1 (fi)
DK (1) DK160762C (fi)
FI (1) FI68827C (fi)
GR (1) GR69282B (fi)
HK (1) HK47387A (fi)
HU (1) HU183156B (fi)
IE (1) IE49993B1 (fi)
IL (1) IL60357A (fi)
MY (1) MY8700556A (fi)
NO (1) NO153430C (fi)
NZ (1) NZ194102A (fi)
PT (1) PT71420A (fi)
SG (1) SG14387G (fi)
ZA (1) ZA803714B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4459298A (en) * 1982-09-28 1984-07-10 Ciba-Geigy Corporation Method of suppressing appetite
US4524146A (en) * 1982-12-08 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
US4479955A (en) * 1983-01-10 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
FR2549833B1 (fr) * 1983-07-26 1985-11-08 Roussel Uclaf Derives de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et produits intermediaires
CA1263651A (en) * 1984-07-09 1989-12-05 Ciba-Geigy Ag Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
JPS61112075A (ja) * 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
GB9625398D0 (en) * 1996-12-06 1997-01-22 Merck Sharp & Dohme Method of treatment,manufacture,compositions and compounds
US6835707B1 (en) 1998-10-13 2004-12-28 The Procter & Gamble Company Laundry detergent compositions with a combination of cyclic amine based polymers and hydrophobically modified carboxy methyl cellulose
GB0305876D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-16 Avidex Ltd Immuno inhibitory heterocyclic compounds
EP2164328B8 (en) * 2007-06-08 2013-09-11 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
WO2011041143A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
WO2011049731A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
KR101649610B1 (ko) 2011-04-21 2016-08-19 오리제니스 게엠베하 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
WO2014060113A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors
CN114891236B (zh) * 2022-06-09 2023-04-28 安庆师范大学 一种三维Co-MOF化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890324A (en) * 1974-04-12 1975-06-17 Lilly Co Eli 1h-pyrazolo(4,3-)quinol-4(5h)-one-3-carboxylic acids
EP0005745B1 (en) * 1978-05-26 1982-07-14 Gruppo Lepetit S.P.A. Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, cns-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE3068673D1 (en) 1984-08-30
AU538890B2 (en) 1984-08-30
IE801279L (en) 1980-12-21
IL60357A0 (en) 1980-09-16
HU183156B (en) 1984-04-28
DD151754A5 (de) 1981-11-04
CY1357A (en) 1987-08-07
JPS5618980A (en) 1981-02-23
JPH039114B2 (fi) 1991-02-07
MY8700556A (en) 1987-12-31
IL60357A (en) 1984-05-31
NO153430B (no) 1985-12-09
HK47387A (en) 1987-06-26
GR69282B (fi) 1982-05-13
EP0022078A1 (de) 1981-01-07
KR840000421B1 (ko) 1984-04-02
NO801866L (no) 1980-12-22
FI801964A (fi) 1980-12-22
EP0022078B1 (de) 1984-07-25
ZA803714B (en) 1981-06-24
ATE8629T1 (de) 1984-08-15
CA1148159A (en) 1983-06-14
SG14387G (en) 1987-07-10
FI68827C (fi) 1985-11-11
AU5945580A (en) 1981-01-08
DK264880A (da) 1980-12-22
PT71420A (en) 1980-07-01
IE49993B1 (en) 1986-01-22
NZ194102A (en) 1983-04-12
KR830002763A (ko) 1983-05-30
DK160762B (da) 1991-04-15
NO153430C (no) 1986-03-19
DK160762C (da) 1991-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68827B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar
US4312870A (en) Pyrazoloquinolines
AU8713998A (en) Amide derivative
CH674368A5 (fi)
FI78103B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner.
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
US5464860A (en) N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
FI83775C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensazepinderivat.
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
HU183733B (en) Process for preparing triazolo-benzodiazepine derivatives
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
NO823132L (no) Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler.
US4771052A (en) Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents
US5278158A (en) Oxazinobenzazole compounds
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
US4508716A (en) [1,2]-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and compositions containing them
FI74470C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner.
FI71149B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
US4324786A (en) Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions
US4302468A (en) 4-Aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-B)-(1,5)diazepine-1H,4H-5,7-diones and medicaments containing same
US4880818A (en) 1-Acyl-4-[1-(4-quinolinyl)-hydrazin-2-ylidene]piperidines and their use as hypotensive agents
WO1999016753A2 (en) Tricyclic 3-oxo-propanenitrile compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG