FI78103B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78103B FI78103B FI844333A FI844333A FI78103B FI 78103 B FI78103 B FI 78103B FI 844333 A FI844333 A FI 844333A FI 844333 A FI844333 A FI 844333A FI 78103 B FI78103 B FI 78103B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrrolo
- piperidin
- benzoxazepine
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 152
- -1 cyano, hydroxy, cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 86
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 50
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- TYGBVOSJEFXEDH-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical class C1OC2=CC=CC=C2CN2C=CC=C12 TYGBVOSJEFXEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 185
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 109
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 107
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 91
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 77
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 77
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 29
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical compound O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- KDGZMBSTLZUZPE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 KDGZMBSTLZUZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BARLPBPUTCZWPM-WLHGVMLRSA-N 1,2-benzoxazepine;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 BARLPBPUTCZWPM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHBLYMVGRSNFHR-UHFFFAOYSA-N C1=COC=C2C=NC=CC2=C1 Chemical compound C1=COC=C2C=NC=CC2=C1 DHBLYMVGRSNFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PHXKMRYWZITVNA-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 PHXKMRYWZITVNA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- LQZLMHSGCZTWOG-UHFFFAOYSA-N oxepino[3,2-c]pyridine Chemical compound O1C=CC=CC2=CN=CC=C12 LQZLMHSGCZTWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHHYRNERKYTEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCCl)=C1OC MOHHYRNERKYTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVUYHHYCOHCNH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(CCCl)C=C1 DVVUYHHYCOHCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUURRVXQCVXCX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCl)C=C1 LPUURRVXQCVXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNWCUZGVZSYDU-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-fluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1(CN2C=C(C=C2)C=O)CC=CC=C1 GWNWCUZGVZSYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKYPEYVAMJLQL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-methylpyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)N1CC1=CC=CC=C1F WJKYPEYVAMJLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMSAHWKWXBPRA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C(C=O)=CC=C1 WFMSAHWKWXBPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONCICIKBSHQJTB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ONCICIKBSHQJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDDTLVBWCOBRG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloropiperidine Chemical compound C1CC(Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 HEDDTLVBWCOBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1Br LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITPLZPWKYUTDM-UHFFFAOYSA-N 1-phenylprop-2-yn-1-one Chemical compound C#CC(=O)C1=CC=CC=C1 JITPLZPWKYUTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVUGKLPAQYFSW-UHFFFAOYSA-N 2,4-benzoxazepine Chemical compound O1C=NC=C2C=CC=CC2=C1 NOVUGKLPAQYFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOAPRORPWBGQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1F KFOAPRORPWBGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(CCl)C(C)=C1 UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUSNIXIBFEGSU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SKUSNIXIBFEGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFRFIVUQTAPJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 VUMFRFIVUQTAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONBKLFCLPGIPC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCl)=NOC2=C1 XONBKLFCLPGIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylbenzene Chemical compound ClCCCC1=CC=CC=C1 XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RTPQCLQLRSRKJL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepin-6-yl)piperidin-1-yl]ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 RTPQCLQLRSRKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYSFJHVFHNOEI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CCBr)C1=CC=CC=C1 IGYSFJHVFHNOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEUQGXRCFYPSA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound ClCCCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 YTEUQGXRCFYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSRIXWOFBHKKIC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CCC(C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)CC1 HSRIXWOFBHKKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFULKSEEQNRND-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C=1OC=NC=C2C1C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C=1OC=NC=C2C1C=CC=C2 UUFULKSEEQNRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGKJDVMKJYXOS-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1=COC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=COC=CC2=C1C=CC=C2 MLGKJDVMKJYXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODSADYDMFPWHT-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1CCC(CC1)C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1CCC(CC1)C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 RODSADYDMFPWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFTZYVWLHRIMV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC=C(C=C1)CCC=1C(=C2COC3=C(CN2C1)C=CC=C3)C3CCNCC3 Chemical compound C(C)OC1=CC=C(C=C1)CCC=1C(=C2COC3=C(CN2C1)C=CC=C3)C3CCNCC3 HJFTZYVWLHRIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPQWWZAORRLLQ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(CCCCC1)C(CCC=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=C(C=C1)C1CCNCC1)(C1=CC=CC=C1)O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(CCCCC1)C(CCC=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=C(C=C1)C1CCNCC1)(C1=CC=CC=C1)O FZPQWWZAORRLLQ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BARLPBPUTCZWPM-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 BARLPBPUTCZWPM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YULCNYAHGMAUJS-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N=1OC=CC=C2C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N=1OC=CC=C2C1C=CC=C2 YULCNYAHGMAUJS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SRRQOBIPOHMTEV-UHFFFAOYSA-N CNC(CCl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CNC(CCl)C1=CC=CC=C1 SRRQOBIPOHMTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSJJGUYSITHDL-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C1OC2=C(CN3C1=CC=C3)C=CC=C2.ClC=2C=C(C=CC2)CCN2CCC(CC2)C2OC3=C(CN1C2=CC=C1)C=CC=C3 Chemical compound N1CCC(CC1)C1OC2=C(CN3C1=CC=C3)C=CC=C2.ClC=2C=C(C=CC2)CCN2CCC(CC2)C2OC3=C(CN1C2=CC=C1)C=CC=C3 KWSJJGUYSITHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJPPDVJXRYMMM-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C1OC2=C(CN3C1=CC=C3)C=CC=C2.O2C=CN=CC3=C2C=CC=C3 Chemical compound N1CCC(CC1)C1OC2=C(CN3C1=CC=C3)C=CC=C2.O2C=CN=CC3=C2C=CC=C3 CJJPPDVJXRYMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGVTKPCXZSGOS-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 Chemical compound N1CCC(CC1)C=1C=CN2C1COC1=C(C2)C=CC=C1 IEGVTKPCXZSGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- ZTRBOBVGGNZMJG-UHFFFAOYSA-N ac1mwjjd Chemical compound C=1C=C2NC(C=3C=CC=CC=3)C3C(C4)CCC4C3C2=CC=1C(=O)NC1CC1 ZTRBOBVGGNZMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MPBXMGDERLGNSJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;6-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCC(CC2)C2C3=CC=CN3CC3=CC=CC=C3O2)=C1 MPBXMGDERLGNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCIMLINXXICKS-UHFFFAOYSA-M pyronin Y Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 INCIMLINXXICKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 78103
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11-substituoitu-jen 5H, llH-pyrrolo£2,l-cj/fl, 4jbentsoksatsepiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 11-substituoitujen 5H,11H-pyrrolo£2,l-q7£L,47bentsoksatsepiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 η2
4n--Y
"CÖr 9 10 \
Q
20 R
jossa X on vety tai halogeeni, Y on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, ja R on vety, syaani, -C(NH2)NOH, 25 -CO-NH—^ ^ , -CO—^ ^ substituoimaton alempi alkyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia valittuina ryhmäs-30 tä syaani, hydroksi, syklopropyyli, sykloheksyyli, furyy-li, tienyyli, 2 78103 o v-/ N—° ZYi( <k “ 10 <w>k (w)k joissa k on 1, 2 tai 3, kukin W on itsenäisesti vety, halogeeni, hydroksi, alempi alkyyli, trifluorimetyyli, alempi alkoksi, nitro, amino, dialempi-alkyyliamino tai bent- 15 syylioksi, ja Z on vety tai 1-2 halogeeniatomia.
Yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisia ja analgeettisia aineita.
Edellä mainittujen yhdisteiden valmistuksessa käytetään uusia välituotteita, joilla on kaava II
20 R
- I N
Y—4- i I
/ L II
25 V»0"
X—I
30 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on metyyli tai bentsyyli.
Hakijan parhaan tietämyksen mukaan esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole aikaisemmin kuvattu tai ehdotettu valmistettavaksi.
78103
Edellä olevissa määritelmissä ja koko selityksessä ja patenttivaatimuksissa ilmaisulla "alempi" tarkoitetaan, että ryhmässä, jota se kuvaa, on 1-4 hiiliatomia. Ilmaisu "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiilivety-5 ketjua, jossa ei ole tyydyttymättömiä sidoksia, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, tert-butyyliä jne. Ilmaisulla halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Milloin yhdisteellä on optisia isomeerejä, yhdis-10 teen kemiallinen nimi tai kaava käsittää koko selityksessä ja patenttivaatimuksissa kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset, myös rasemaatit. Sama koskee stereoisomee-reja mukaanlukien geometriset isomeerit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan patentti-15 vaatimuksessa 1 kuvatuilla menetelmillä.
Keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti, jolloin erityistä painoa pannaan tapaukselle, jossa kaavoissa I ja II symbolit X ja Y ovat kumpikin vetyjä. Syn-teesivaiheet esitetään seuraavassa viitaten yhdisteisiin, 20 joiden kaavat ovat Ia ja Ha, mutta alan asiantuntija toteaa helposti, että kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yksinkertaisesti muuntamalla seuraavassa kuvattuja synteesivaiheita.
' wo- [Ah dia) 30 u
Kaavojen Ia ja Ha mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa noudattaen yhtä tai useampaa seuraavista synteesi-vaiheista. Kaikissa synteesivaiheissa Selmoilla symboleilla 35 on saunat merkitykset, jollei muuta ilmoiteta.
4 78103
Vaihe A (lähtöaineen valmistus)
Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen Grignard-reagenssin kanssa, ja tuote hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan Hb mukainen yhdis-5 te. Symboli "Hai" tarkoittaa klooria tai bromia.
--Mg-Hal
O X
10
Lj H 3 «"> ^ CH, ,. CUjr
—> / OH
σ ™ 20
Kaavan IV mukainen Grignard-reagenssi valmistetaan esimerkiksi saattamalla l-metyyli-4-klooripiperidiini reagoimaan magnesiumin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten THF:ssa, ja keittämällä seosta palautusjäähdyttäen 25 sopivan ajan, esimerkiksi tunnin ajan. Tyypillisesti
Grignard-reaktio suoritetaan lisäämällä kaavan III mukaisen yhdisteen liuos sopivassa liuottimessa, kuten THFrssa, kaavan IV mukaisen Grignard-reagenssin liuokseen ja sekoittamalla ja keittämällä palautusjäähdyttäen sopivan 30 ajan, kuten 0,5-2 tuntia, edullisesti tunnin ajan. Hydrolysoimalla reaktiotuote saadaan kaavan Hb mukainen yhdiste .
Vaihe B (menetelmävaihtoehto a)
Kaavan Hb mukainen yhdiste syklisoidaan kaavan I 35 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on metyyli (= yhdiste V), vahvan emäksen, kuten NaH:n, NaH + dimetyylisulfoksidin (DMSO), KH:n, KH + DMSO:n, kalium-tert-butoksidin läsnäol- 5 78103 lessa, sopivassa väliaineessa, esimerkiksi polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliaset-amidissa, heksametyylifosforihappoamidissa tai DMSOrssa, tai aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolu-5 eenissa tai ksyleenissä, tai tällaisten liuotinten seoksessa, lämpötila-alueella 50-150°C, edullisesti 70-100°C. Edullisesti ainakin osa reaktioväliaineesta koostuu polaarisesta liuottimesta, kuten jostakin edellä mainituista. Vaihe C (menetelmävaihtoehto b) 10 Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan syaa- nibromidin kanssa, edullisesti jauhemaisen KjCO^in läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten kloroformissa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Tyypillisesti reaktio suoritetaan sekoittamalla reaktioseosta 60°C:ssa 2 tuntia.
15 V + CNBr -> /
(VI) CN
25 Vaihe D (menetelmävaihtoehto c)
Kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa polaarisessa tai aromaattisessa liuottimessa, esimerkiksi DMF:ssa tai DMSOtssa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste.
30 Tyypillisesti reaktio suoritetaan sekoittamalla reaktio-seosta 80-120°C:ssa, edullisesti 100°C:ssa, 1-3 tuntia, edullisesti 2 tuntia.
6 78103 VI + H2N-0H'HC1 -} I /^- 5 ~* v^x
(VII) ^C=NOH
NH2
Vaihe E (menetelmävaihtoehto a) 10 Alla esitetty kaavan Ile mukainen yhdiste syklisoi- daan samoissa olosuhteissa kuin vaiheessa B kuvattiin, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste.
15 li 1 ^
\ OH
r^F /=
Lj mc» N
20 + NaH ->i II V=- (VIII) ή \ 25
Tyypillisesti reaktio suoritetaan sekoittamalla seosta 80°C:ssa 3 tuntia. Kaavan Ile mukainen yhdiste saadaan kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan 30 ^ ^)- CH2-N^ Mg-Hal 35 mukaisen Grignard-reagenssin välisessä reaktiossa vaiheessa A kuvatulla tavalla.
7 78103
Vaihe F (menetelmävaihtoehto d)
Kaavan VIII mukaiselle yhdisteelle suoritetaan hyd-rogenolyysi, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste.
Pd/C, H2
viii--> r ] y=J
io x H
Tyypillisissä reaktio-olosuhteissa kaavan Vili mukaisen yhdisteen liuosta sopivassa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esimerkiksi isopropanolissa, ravis-15 teilaan vedyn paineessa lämpötilavälillä huoneen lämpötilasta 80°C:seen, edullisesti 50°C:ssa, sopivan katalysaattorin, kuten Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa, aina 10 tuntiin asti, edullisesti 6 tuntia.
Vaihe G (menetelmävaihtoehto e) 20 Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alla olevan kaavan mukaisen fenyyli-isosyanaatin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste. Tyypillisesti reaktio suoritetaan sekoitta-25 maila reaktioseosta 50-80°C:ssa, edullisesti 65°C:ssa tunnin ajan.
IX + OCN—ύ \ V^ (x) r\ CO-NH -if y 8 78103
Vaihe H (menetelmävaihtoehto e)
Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R"-Hal (XI) mukaisen alkyylikloridin tai -bromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste.
5 ix+R"-Hai _> (xi) o—\—v 10 ( ) <XII> '_ R"
Edellä olevassa reaktioyhtälössä R" on substituoi-maton alempialkyyli tai substituoitu alempialkyyli, jossa on 1-3 substituenttia valittuina seuraavista: syaani, hyd-roksi, sykloheksyyli, furyyli, tienyyli, “ "·0. - 'K xr· jO.
O VV xj N—0 ch' tai (W)k (W)k
Tavallisesti reaktio suoritetaan K2C03:n läsnäollessa ja 3 0 käyttäen mukana vahaista määrää KI sopivassa liuottimessa, kuten DMFrssa. Vaikka reaktio-olosuhteet vaihtelevat riippuen kulloinkin käytetystä reaktantista, niin tyypillisissä reaktio-olosuhteissa reaktioseosta sekoitetaan 70-90°C:ssa 1-10 tuntia.
9 78103
Toinen sopiva liuotin on butyyliasetaatti. Riippuen systeemin reaktiivisuudesta saattaa olla tarpeen käyttää ankarampia olosuhteita, esimerkiksi keittämistä palautus-jäähdyttäen 50 tuntia.
5 Vaihe I (menetelmävaihtoehto f)
Vaihtoehtona vaiheelle H kaavan XII mukainen yhdiste (paitsi sellainen, jossa R" on alempialkyyli, jonka subs-tituenttina on 10 -CO-<^ ) voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdis teestä kahdessa vaiheessa.
Ensin kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R"1 CO-Hal mukaisen asyylikloridin tai -bromi-15 din kanssa kaavan XIII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R"’CO on sellainen, että se pelkistettynä ryhmäksi R"'CI^ vastaa edellä määriteltyä R":a. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti trietyyliamiinin läsnäollessa sopivassa liuottimes-sa, kuten dikloorimetaanissa. Tyypillisissä reaktio-olosuh-20 teissä reaktioseosta sekoitetaan 0-25°C:ssa 0,5-10 tuntia. Tuloksena saatu kaavan XIII mukainen amidi eristetään. Sitten kaavan XIII mukainen yhdiste pelkistetään sopivalla reagenssilla, kuten litiumaluminiumhydridillä, sopivassa väliaineessa, kuten vedettömässä THF:ssa, jolloin saadaan 25 kaavan XII mukainen yhdiste. Tyypillisesti reaktio suoritetaan sekoittamalla reaktioseosta huoneen lämpötilassa joitakin tunteja.
30 ΓΤ \ - LiAlH4
IX + R'"CO-Hal--> I I / -> XII
5 35 R." 10 781 03
Uudet kaavan XIII mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kaavan XII mukaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Vaihe J (menetelmävaihtoehto e) 5 Vaihtoehtona vaiheelle H tai I kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alla olevan kaavan XIV mukaisen metaanisulfonaattiyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste.
10 0 iu „
IX + CH-J-S-O-R" XII
3 I! 0 (XIV) 15 Reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen, kuten Na2C03:n tai I^CO-^n läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, kuten DMFrssa. Tyypillisissaä reaktio-olosuhteissa reaktioseosta sekoitetaan 70-90°C:ssa useita tunteja.
Vaihe K (menetelmävaihtoehto g) 20 Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste: 25 ^ -Q. ° X) (XV) <XVI) C0-(J> ^w»k
II
n 78103 Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa, sopivassa liu-ottimessa, kuten dikloorimetaanissa. Tyypillisesti reak-tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tavallisesti 5 alle tunnin ajan.
Vaihe L (menetelmävaihtoehto h)
Vaihtoehtona vaiheelle H, kun R" on -R'-CO-kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XVII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan 10 kaavan XVIII mukainen yhdiste. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen, kuten Na2C03:n, NaHC03:n tai K2CC>3:n läsnäollessa,sopivassa liuottimessa, kuten DMFrssa. Tyypillisesti reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa aina 24 tuntiin asti.
15 IX+I (CH3) 3N-R'-CO-/ S —> | V^- V=XvZ —/ 20 (XVII) /λ (XVIII) R, „ *”-0.
z
Vaihe M (menetelmävaihtoehto j)
Vaiheessa L tai vaiheessa H saatu kaavan XVIII mu-30 kainen yhdiste saatetaan reagoimaan sykloheksyylimagne- siumkloridin tai -bromidin kanssa, ja tuote hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan XIX mukainen yhdiste. Tyypillisesti tämä Grignard-reaktio suoritetaan sekoittamalla reaktioseosta sopivassa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi 35 dietyylieetterissä, huoneen lämpötilassa 1-3 tuntia.
12 781 03 XVIII + ^ ^-Mg-Hal—v> 2—) 5 Qq -rO.
OH
10 Vaihe N
Kaavan VI mukaiselle yhdisteelle suoritetaan hydro-genolyysi sopivalla reagenssilla, kuten LiAlH^rllä, jolloin pääasiallisena tuotteena saadaan kaavan IX mukaista yhdistettä. Hydrogenolyysi suoritetaan sopivassa liuottimessa, 15 kuten THFrssa, ja tyypillisesti keittämällä reaktioseosta palautusjäähdyttäen (70°C) 2 tuntia. Tätä reaktiovaihetta voidaan pitää vaihtoehtona vaiheelle F kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistuksessa.
20 VII + LiAlH4 -*rIX
Vaihe O (menetelmävaihtoehto k)
Vaihtoehtona vaiheelle II, kun R" on -(CH2)2~^~^-OH, jossakin edellä olevassa vaiheessa saatu kaavan XX
25 mukainen yhdiste hydrogenolysoidaan kaavan XXI mukaiseksi yhdisteeksi. Tyypillisesti hydrogenolyysireaktio suoritetaan käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten Pd/C-kataly-saattoria, vedyn paineessa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, kuten isopropanolissa.
30 Tyypillisesti seosta ravistellaan huoneen lämpötilassa aina 24 tuntiin asti.
i 13 781 0 3
, ccP
" V~XX„„
Vaihe P (menetelmävaihtoehto 1)
Vaihtoehtona vaiheelle F kaavan IX mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaksivaiheisella reaktiosarjalla. Ensin 15 kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 2,2,2-tri-kloorietyvliklooriformiaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXII mukainen yhdiste. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen, kuten I^CO-jin, KHCO^n, Na2C03:n tai NaHCO^rn läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten halo-2Q genoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi dikloorimetaanissa, tyypillisesti sekoittamalla reaktioseosta huoneen lämpötilassa aina 30 tuntiin asti.
Sitten kaavan XXII mukaisen yhdisteen liuokseen sopivassa liuottimessa, kuten THF:ssa, lisätään jääetikkaa 25 ja aktivoitua sinkkiä, ja seosta sekoitetaan tyypillisesti 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste.
30
O I | >= Zn, AcOH
V + Cl-C-O-CH^CCl·-. } x —) IX
Ö \:o-och2cci3 14 781 03
Kuten aikaisemmin mainittiin, kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yksinkertaisesti muuntamalla edellä kuvattuja svnteesivaiheita. Siten esimerkiksi syklisoimalla kaavan XXIII mukainen yhdiste sa-5 maila tavalla kuin vaiheessa B kuvattiin, voidaan valmistaa alla oleva kaavan XXIV mukainen yhdiste.
^ /ch3 ΓΛ ouQ . nrv
10 ( OH + NaH —> ci^-T
rrF o
(XXIII) (XXIV) N
Cl CH3 15
Kaavan XXIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan 20 Cl-^Λ- CHO"^ mukaisesta yhdisteestä ja kaavan IV mukaisesta Grignard-25 reagenssista vaiheessa A kuvatulla tavalla.
Samoin syklisoimalla alla oleva kaavan XXV mukainen yhdiste voidaan valmistaa alla olevan kaavan XXIV mukainen yhdiste.
30 uuyCH3 ci'i3fp.
h' o 35 ci ^ (XXV) (XXVI) \ is 7810 3
Samoin syklisoimalla kaavan XXVII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan XXVIII mukainen yhdiste.
\ΓΊI ΓΓ3 / OH + NaH -f I )-
Y' O
10 (XXVII) '—W
\ (XXVIII) CH3
Kaavan XXVII mukainen yhdiste voidaan valmistaa 1-(2-fluoribentsyyli)-5-metyylipyrroli-2-karboksaldehydis- 15 tä ja kaavan IV mukaisesta Grignard-reagenssista vaiheessa A kuvatulla tavalla.
Samoin soveltamalla vaihetta P yhdisteeseen XXVI saadaan kaavan XXIX mukainen yhdiste.
20 Cl ^ n 1 /
Vy“\J Vy-vJ
XX-/ XX-X
0 XX Zn,AcOH /X
XXVI + C1C-0CH90C17 —^ Il ^ \ \ 25 x X/ ' \ CO-OCH-OCl., '
Δ J H
(XXIX)
Kaikki edellä esitetyt lähtöaineet (paitsi yhdiste 30 II) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai helposti valmistettavissa alalla tunnetuin tavanomaisin menetelmin helposti saatavissa olevista materiaaleista.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisia aineita.
35 Antipsykoottinen aktiivisuus määritetään hiirten kiipeämiskokeilla menetelmillä, jotka P.Protais et ai.
16 781 03
Psychopharmacol., 50, 1 (1976) ja B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978), ovat kuvanneet.
Kokeessa käytetyt CK-1 uroshiiret (23-27 g) kasvatetaan laboratoriostandardiolosuhteissä. Hiiret pannaan 5 jokainen omaan metalliverkkohäkkiin (10 x 10 x 25 cm), jossa ne saavat tunnin ajan totuttautua ja tutkia uutta ympäristöä. Sitten niihin injektoidaan ihonalaisesti 1,5 mg/kg apomorfiinia, joka annos saa ne kaikki kiipeilemään 30 minuutin ajan. Yhdisteitä, joiden antipsykoottista ak-10 tiivisuutta on tarkoitus kokeilla, injektoidaan seulonta-kokeessa vatsaontelonsisäisesti 30 minuuttia ennen apomor-fiini-injektiota annos 10 mg/kg.
Kiipeäminen arvioidaan 10, 20 ja 30 minuuttia apomorf iiniannoksen jälkeen seuraavan asteikon mukaisesti: 15 Kiipeämiskäyttäytyminen Pisteet hiirillä__________ _____ _ _____ __________ 4 jalkaa häkin pohjalla (ei kiipeämistä) 0 2 jalkaa häkin seinällä (pystyasento) 1 4 jalkaa häkin seinillä (täysi kiipeäminen) 2 20 Hiiret, jotka jatkuvasti kiipeilevät ennen apomor- fiinin antamista, hyljätään. Kun apomorfiinin vaikutuksesta on kehittynyt täydellinen kiipeämisreaktio, eläimet riippuvat häkin seinillä jokseenkin liikkumattominä pitkiä aikoja. Sensijaan pelkän motorisen stimulaation vaikutuk-25 sesta kiipeäminen kestää tavallisesti vain joitakin sekunteja.
Kiipeämispisteet lasketaan yksilöllisesti yhteen (maksimipistemäärä: 6 yhtä hiirtä kohti, 3 lukemaa) ja kontrolliryhmän (ääkkeen väliainetta vatsaontelonsisäises-30 ti - apomorfiinia ihonalaisesti) kokonaispistemäärä merkitään 100 %:ksi. ED^-arvot 95 %:n luotettavuusrajoissa laskettuina joillekin keksinnön mukaisille yhdisteille lineaarisella regressioanalyysillä on esitetty taulukossa 1.
i7 781 0 3
Taulukko 1
Yhdiste Antipsykoottinen aktiivisuus (hiiren kiipeämiskoe) _______Ep s o mq/kq ip 5 11-^1-/3- (1,3-dihydro-2-okso-2H- bentsimidatsol-l-yyli)propyyli/-piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo-/2,1-c/l'l, 'ly'bentsoksatsepiinioksa- laatti 0,7 10 ll-£l-/3-(6-fluori-1,2-bentsisoksatol- 3-yyli) propyyli7piperidin-4-yyl llH-pyr- rolo,/5, , ^bentsoksatsepiinioksalaatti 2,1 ll-£l-/2-(fenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli -5H, llH-pyrrolo^2, , 4/bentsoksatsepii- 15 nioksalaatti 3,1 11- £l-/£3- (2-metyyli-indol-3-yyli) propyyli/-piperidin-4-yyli^-5H, llH-pyrrolo^, 4/- bentsoksatsepiinioksalaatti 2,3 (1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimid-20 atsol-l-yyli) etyyliT’piperidin-4-yyli^ - 5H, llH-pyrrolo^ , 1-cJ, 4jbentsoksatse-piinioksalaatti 3,2 11-{ΐ-β- (4-metoksifenyyli) etyyli7piperi-din-4-yyliJ -5H,llH-pyrrolo£2,l-c7^1/4^-25 bentsoksatsepiinioksalaatti 0,3 11- 1-^2-(4-fluorifenyyli) etyyli7piperidin-4-yyli -5H, 1111-pyrrolo^ , l-c7/l, 47bentsoksatse-piinioksalaatti 3,1 ll-£l-^- (4-metyylifenyyli) etyyli/piperidin-30 4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/1,2-c.J/\ , 4/bentsok- satsepiini 1,2 ll-£l-/3-(fenyyli)propyyli^piperidin-4-yyli^-5H, HH-pyrrolo,/!, 2-cp/l, 47bentsoksatsepiini-oksalaatti 2,0 35 (fenoksi) propyyli^piperidin-4-yyliJ - 5H,llH-pyrrolo/2,l-c^/l,47bentsoksatsepiini 1,2 18 781 03 11-^1-/2-(4-etoksifenyyli)etyyli7piperidin- 4-yyli}“5H,llH-pyrrolo/^,l-c7/l,4/bentsok-satsepiini 1,3 11-^1-/2-(4-kloorifenyyli)etyyli/piperidin-5 4-yyli}-5H,llH-pyrrolo/2,1-cJ {l,47bentsok- satsepiini 2,1 ll-£l-(3-fenyylipropyn-3-oni)piperidin-4-yyliJ-5H, HH-pyrrolo/yi , l-c//X, 4/bentsoksatse-piinioksalaatti 1,6 10 11-[ΐ-β~ (4-nitrofenyyli)etyyli^piperidin- 4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/2, 1-c//1, 4yrbentsok-satsepiini 3,5 11-£l-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/piperi-din-4-yyliJ -5H,llH-pyrrolo/2,1-cJ/l, 4/bentsok-15 satsepiini 0,3 ll-{l-/2- (4-dimetyyliaminofenyyli)etyyli/pi-peridin-4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo^, l-c//I, 4^-bentsoksatsepiini 1,2 11-,/( 1-butyyli)piperidin-4-yyli7-5H,11H-20 pyrrolo/2,l-c//\,4/bentsoksatsepiini 3,8 11-^1-/2- (4-hydroksifenyyli) etyylij7piperi-din-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2,1-0//1,4/-bentsoksatsepiini 0,3 ii-£l -/2-(3-metoksifenyyli)etyyli7piperidin-25 4-yylij-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsok- satsepiini 0,9 ll-£l-/2- (2,3-dixnetoksifenyyli) etyyli7pipe-ridin-4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/2, l-c//l, 4/-bentsoksatsepiinifumaraatti 3,0 3Q ll-£l-/3-(4-kloorifenyyli)propan-3-oni)/- piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,1-(//1,4/-bentsoksatsepiini 5,5 11-£l-/2- (2-tienyyli)etyyli7piperidin-4-yy 1 iJ-5H , 1111-py rrolo/2,1-6J/\ , 4/bentsok-35 satsepiini 1,8 is 78103
Antipsykoottisen vaikutuksen saamiseksi keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tällaista käsittelyä tarvitsevalle kohteelle vaikuttava oraalinen·, parenteraali-nen tai suonensisäinen annos, joka on 0,01-50 mg/kehon-5 paino-kg vrk:ssa. Erityisen edullinen vaikuttava annos on noin 25 mg/kehonpaino-kg vrkrssa. On kuitenkin ymmärrettävä, että kunkin kohteen annostus tulee säätää yksilöllisen tarpeen mukaan, jolloin edellä mainittujen yhdisteiden lääkeanto tapahtuu sitä valvovan ammattihenkilön 10 ammatilliseen tietämykseen nojautuen. On lisäksi ymmärrettävä, että tässä esimerkkeinä mainitut annokset eivät millään lailla rajoita keksinnön suojapiiriä tai käytäntöön soveltamista.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 15 analgeettisia aineita, koska ne pystyvät lievittämään nisäkkäiden kipua. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan hiirillä suoritetulla 2-fenyyli-l,4-bentsokinoni-vääntelykokeella, joka on analgeettisten aineiden standardikoe ^Proc. Soc. Exptl, Biol. Med., 95, 729 (19571^7- Taulukossa e on koe-20 tulokset, joista ilmenee joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus.
Taulukko 2
Yhdiste Analgeettinen aktiivisuus (fenyylikinoni-vääntelykoe) ________ed50 rcq/frq se______ 25 ll-£l-/"3-(1,3-dihydro-2-okso-2H- bentsimidatsol-l-yyli)propyyli/-piperidin-4-yyliJ -5H, HH-pyrrolo-{2,l-c7£l,4/bentsoksatsepiini- oksalaatti 0,3 30 ll-£l-/3-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3- yyli) propyyli/piperidin-4-yyliJ-5H, 11H-pyrrolo/2, l-c//!, 4,?bentsoksatsepiini-oksalaatti 5,1 ll-£l-/2-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bents-35 imidatsol-l-yyli) etyyli/''piperidin-4-yyliJ- 5H-llII-pyrrolo/2, l-c/£l, 47bentsoksatsepiini-oksalaatti 0,9 20 781 0 3 11-{1 -/2-(4-metoksifenyyli)etyyli/piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,47bentsok-satsepiinioksalaatti 0,3 ll-£l-/3-(fenoksi)propyyli7piperidin-4-yyliJ -5 5H,llH-pyrrolo/2,1-cJ/l,ί/bentsoksatsepiini 4,2 ll-£l-/2-(4-etoksifenyyli)etyyli/piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,47bentsoksat-sepiini 1,9 11-/1-(3-fenyylipropan-3-oni)piperidin-4-10 yyli7_5H,HH-pyrrolo/5,l-c7/l,47bentsoksatse- piinioksalaatti 1,6 11-^1-/2- (4-nitrof enyyli) etyyli/piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,1-cJ/1,4/bentsoksat-sepiini 4,1 15 ll-£l-/2-(2,3-dimetoksifenyyli)etyyli7pipe- ridin-4-yyli^-- 5H,1lH-pyrrolo/2,1-cJ/l,4/-bentsoksatsepiini 0,1 H-Ο -/2- (4-dimetyyliaminofenyyli) etyyli/’pipe-ridin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/^,1-cJ/l,4^-20 bentsoksatsepiini 0,4 ll-/"( 1-butyyli) piperidin-4-yylij?-5H, 11H-pyrrolo/2,l-q7/l,47bentsoksatsepiini 0,4
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat edullisia tunnettuun analgeettiseen yhdisteeseen ibuprofeeniin ver-25 rattuna, jolla samanlaisessa kokeessa oli analgeettinen ED^Q-arvo 10,4 mg/kg oraalisesti annostettuna.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vaikuttavina annoksina potilaalle millä tahansa annostus-tavalla, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tablet- o f) u teinä, parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksina. Vapaan emäksen muodossa oleva lopputuote, joka on vaikuttava, voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja antaa potilaalle suo-35 lan muodossa, jonka etuina ovat pysyvyys, helpompi kiteytys, parempi liukenevuus ym.
2i 7810 3
Keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodostuksessa käytettävistä hapoista esimerkkejä ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloori-vetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosfori-5 happo ja perkloorihappo, sekä orgaaniset hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meripihkahappo, male-iinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.
Keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin laimentimen tai syö-10 tävän kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gela-tiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Oraaliseen terapeuttiseen lääkeantoon keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, trokeiden, kapselien, eliksiirien, suspensioi-15 den, siirappien, vohveleiden, purukumien ym muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi sopivasti vaihdella 4 paino-virsta noin 70 %:iin riippuen kyseessä olevasta lääkemuodosta. Aktiivisen yhdisteen määrän tulisi olla tällaisissa 2Q koostumuksissa sellainen, että sillä saavutetaan sopiva annostus. Keksinnön mukaisia edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että oraalinen yksikköan-nosmuoto sisältää 1,0-300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, trokeet tms voivat 25 sisältää seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikroki-teistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajoamista edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, maissitärkkelystä tms; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia; liukuainetta, 30. kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia sekä lisäksi makua antavaa ainetta, kuten piparminttuöljyä, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kun annosvksikkömuoto on kapseli, se voi lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta, kuten 35 kasviöljyä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää eri- 22 7 8 1 03 laisia aineita annosyksikön fysikaalisen muodon modi-fioimiseksi, esimerkiksi päällysteaineita. Tällaiset tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sella-kalla tai muilla enteropäällystysaineilla. Siirappi voi 5 sisältää aktiivisen aineen lisäksi makeuttamisaineena sakkaroosia ja tiettyjä säilöntäaineita, värejä ja väri- ja makuaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja käytettyinä määrinä myrkyttömiä.
10 Parenteraaliseen terapeuttiseen lääkeantoon keksin nön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta aktiivisen yhdisteen pitoisuus voi vaihdella 0,5 paino-%:sta noin 30 pai-15 no-%:iin. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että sillä saavutetaan sopiva annostus. Edullisia keksinnön mukaisia koostumuksia valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää 0,5-100 mg aktiivista yhdistettä.
20 Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa- via komponentteja: steriiliä laimennusainetta, kuten injek-tiotarkoituksiin sopivaa vettä, suolaliuosta, stabiileja kasviöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyserolia, propyleeni-glykolia tai muita synteettisiä liuottimia; antibakteeri-25 siä aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenia; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisul-fiittia; kelatointiaineita, kuten etyleenidiamiinitetraetik-kahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita toonisuuden säätämiseen, kuten nat-30 riumkloridia tai dekstroosia. Valmiste voi olla suljettuna lasista tai muovista valmistettuihin kertakäyttöruiskuihin tai moniannoslääkepulloihin.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat: 35 /1-(2-fluoribentsyyli)-2-pyrryyli7~£(l-metyyli)piperidin- 23 7 8 1 03 4-yyli7metanoli, ll-/(l-metyyli)piperidin-4-yyli7“5H,llH-pyrrolo/2,l-c/-/1,47bentsoksatsepiini, 11-/7 1-karboksamidoks i imi) piperidin-4-yyl1J-5H,1lH-pyrro-5 lo/2, l-c7/l, ^bentsoksatsepiini, 11-,/( 1-syaani) piperidin-4 -yy Ii7-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,4/-bentsoksatsepiini, H-7(l-bentsyyli)piperidin-4-yyli7-5H-llH-pyrrolo/2,l-c7~ /1,4/bentsoksatsepiini, 10 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l/4/bentsoksat- sepiinioksalaatti, 11-//1-(4-bis-4-fluorifenyyli)butyyli/piperidin-4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/2,l-c//l,47bentsoksatsepiini, 11-^1-/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli)prop-15 yyli7piperidin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2·1-c7/l,47bentsoksat- sepiinioksalaatti, 11-(1 -/1-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)propyyli/-piperidin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,^/bentsoksatse-piinioksalaatti, 20 11-/7 1-propyyli)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyrrolo/2,l“C?/l/4/- bentsoksatsepiinioksalaatti, 11-^1-/2- (fenyyli) etyyli7piperidin-4-yyli^-5H, HH-pyrrolo-/2,l-c7/1,47bentsoksatsepiinioksalaatti, ll-£l-/l-(metyyli-indol-3-yyli)propyyli/piperidin-4-yyli^-25 5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l, 47bentsoksatsepiinioksalaatti, 11-/1-(2,4,6-trimetyylibentsyyli)piperidin-4-yyli7~5H,11H-pyrrolo/2,l-c//!,4/bentsoksatsepiini, 11-/1-(2-furanyylimetyyli)piperidin-4-yyli7-5H,llH-pyrrolo-/2,l-c?/T,4/bentsoksatsepiinioksalaatti, 30 11-/1-/2-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli)- etyyli7piperidin-4-yyli|-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,4/bents-oksatsepiinioksalaatti, 11-/( 1-etyyli)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,4/-bentsoksatsepiinioksalaatti, 35 11-/1-(3-trifluorimetyylibentsyyli)piperidin-4-yyli7-5H,11H- pyrrolo/2,l-c//l,47bentsoksatsepiinoksalaatti, 24 781 03 11-/1- (1-metyylietyyli)piperidin-4-yyli/-5H, HH-pyrrolo-/2 I l-c//L, 4/bentsoksatsepiinioksalaatti , ll-/l-/2-( 4-metoks if enyyli) etyyli/piper idin-4-yyliJ'-5H, 11H-pyrrolo/2,l-c7/l,4/bentsoksatsepiinioksalaatti, 5 11-/I-(4-metoksibentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyrrolo- [2,l-c//i,47bentsoksatsepiini, ll-£l-/2-(4-fluorifenyyli)etyyli/piperidin-4-yyliJ -5H,11H-pyrrolo/5,1-cJ/1,47bentsoksatsepiinioksalaatti, ll-£l-/2-(fenoksi)etyyli/piperidin-4-yyli^-5H,HH-pyrrolo-10 /2,l-c7/l,4/bentsoksatsepiinioksalaatti, 11-/1-(3,4-diklooribentsoyyli)piperidin-5-yyli/-5H,11H-pyrrolo/2,l-c//l,4/bentsoksatsepiini, 11-/1-(4-klooribentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,HH-pyrrolo-/2,l-c//i,4/bentsoksatsepiinioksalaatti, 15 11-/1-/5-(4-metyylifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli£-5H,11H- pyrrolo/5,1-///1,47bentsoksatsepiini, ll-£! -/3-(fenyyli)propyyli/piperidin-4-yyliJ—5H,llH-pyrrolo-/2/l-c//i,4/bentsoksatsepiinioksalaatti, ll-^l-/~(3-syaani-3,3-difenyyli) propyyli/piperidin-4-yyli^ -20 5H, llH-pyrrolo/2, l-cj/j-, 4/bentsoksatsepiinioksalaatti, ll-{l-/3- (fenoksi) propyyli/piperidin-4-yyliJ,-5H,llH-pyrro-lo/2,1-c/ZT,4/bentsoksatsepiini, ll-£l-/72-fenyyli)propyyli/piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrro-lo/2,l-c//I,4/bentsoksatsepiini, 25 11-/1-(2—fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,HH-pyrro- lo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiini, 11-£ΐ-/·( 3-sykloheksyyli-3-hydroksi-3-f enyyli) propyyli/-piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrclo/5,l-c//l,4/bentsoksatse-piinimaleaatti, 30 ll-£l-/2- (4-etoksifenyyli)etyyli/piperidin-4-yyli^-5H,11H- pyrrolo/2,l-c7/l ,4/bentsoksatsepiini, ll-£i-/2-(4-kloorifenyyli)etyyli/piperidin-4-yyli^-5H,11H-pyrrolo/2,l-c7/l,4/bentsoksatsepiini, 11-/1-(3-fenyylipropan-3-oni)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyr-35 rolo/2,1-6//1,4/bentsoksatsepiinioksalaatti, I; 25 781 03 ll-{l-^2-(4-nitrofenyyli)etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H,11H-pyrrolo/2,1-c//1, 4^bentsoksatsepiini, 11-/1-(3,4-diklooribentsyyli)piperidin-4-yyli7-5H,llH-pyr-rolo/2,1-c//!,4/bentsoksatsepiini, 5 ll-{l-/2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^ - 5H,llH-pyrrolo/2,1-6//1,47bentsoksatsepiini, ll-[l-/2-(3,4-dikloorifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/2,1-cJ/1, 4_/bentsoksatsepiini, 11-^1-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^-10 5H, HH-pyrrolo72,1-6//1,47bentsoksatsepiini, ll-£l-/S- (4-dirnetyyliaminofenyyli) etyyli7piperidin-4-yyliJ -5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,47bentsoksatsepiini, 11-^1-/2-(2-metoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^-5H,11H- pyrrolo/2,l-c77l# 47bentsoksatsepiini, 15 11-/11-butyyli)piperidin-4-yyli7~5H,llH-pyrrolo/2,1-6//1,4/- bentsoksatsepiini, 11-^1-/2-(4-hydroksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^-5H,11H-pyrrolo/2,1-6//1,47bentsoksatsepiini, 11-£l-/2-(3-metoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^-5H,11H-20 pyrroloT^» 1-6//1,47bentsoksatsepiini, ll-£l-/2-(2,3-dimetoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli£ -5H,HH-pyrrolo72,1-6//1,47bentsoksatsepiinifumaraatti, 11-^1-/2-(3-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H, HH-pyrroloT^» 1-6///-,4/bentsoksatsepiini, 25 ll-£l-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H,11H- pyrrolo/2,1-6//It47bentsoksatsepiini, ll-£l-/2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli| -5H, llH-pyrrolo/2,1-6//1,47bentsoksatsepiini, ll-£l-/2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-30 yylij -5H, HH-pyrrolc>72,1-6//1,4j?bentsoksatsepiini, 8-kloori-ll-/l(l-metyyli) piperidin-4-yyli7_5H/ llH-pyrrolo-/2,1-6//1,47bentsoksatsepiini, 11-^1-/2- (2-tienyyli) etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H, HH-pyrro-I0/2,1-6//1,47bentsoksatsepiini, 35 II-/I-/I-(4-kloorifenyyli)propan-3-oni7piperidin-4-yyli^- 5H,llH-pyrrolo/2,1-6//1,47bentsoksatsepiini, 26 7 8 1 03 11- ^1-/2-(4-trifluorimetyylifenyyli)etyyli/piperidin-4-yyliJ-5H, HH-pyrrolo/2, l-c7/1,47bentsoksatsepiini, ll-£l-/2-(2-fluoriferr yli)etyyli7piperidin-4-yyli^-5H,11H-pyrrolo,/2, l-c_7/1 , 4/bentsoksatsepiini, 5 11-£1-/3-(4-fluorifenyyli)propan-3-oni7piperidin-4-yyliJ - 5H,llH-pyrrolo/ϊ,2-cJ/l,47bentsoksatsepiini, 11-£l-/4-(4-fluorifenyyli)butan-4-oli7piperidin-4-yylij-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,4/bentsoksatsepiinifumaraatti, 7-kloori-11-/11-metyyli)piperidin-4-yyli/-5H,HH-pyrrolo-10 £2,l-c7/l,4/bentsoksatsepiini, N-fenyyli-4-(5H,llH-pyrrolo/2,,4/bentsoksatsepin-11-yyli)-1-piperidiinikarboksamidi, 7-kloori-ll-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//!, 4/-bentsoksatsepiini, 15 ll-£l-/2-(2-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7piperidin-4- yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c/Zl·/4/bentsoksatsepiinifumaraatti ja 3-metyyli-ll-/(1-metyyli)piperidin-4-yyli/-5H,HH-pyrrolo-£2,l-c/Ζί, 47bentsoksatsepiini.
20 Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä.
Esimerkki 1 /1-(2-fluoribentsyyli)-2-pyrryyli/-/i1-metyyli)-piperidin-4-yyli/metanoli 25 Magnesiumlastuille (2,43 g, 0,1 mol) 15 ml:ssa THF:a lisättiin joitakin tippoja 1,2-dibromietaania ja sitten joitakin tippoja 4-kloori-l-metyylipiperidiinin (vapautettu HCl-suolasta, kp 163°C, 13,5 g, 0,1 mol) liuosta 30 ml:ssa THF:a.
30 Reaktio saatettiin käyntiin kuumentamalla, ja reak- tioseosta pidettiin hiljalleen kiehuvana (palautusjäähdytys) lisäämällä 4-kloori-l-metyylipiperidiiniliuosta 30 minuutin ajan. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan, jona aikana se muuttui sameaksi.
35 Kuumennus lopetettiin, ja lämpimään liuokseen li sättiin 1-(2-fluoribentsyyli)pyrroli-2-karboksaldehydin 27 781 03 (10,1 g, 0,05 mol) liuos 50 ml:ssa THF:a 15 minuutin kuluessa (liuos muuttui kirkkaaksi) ja saatua liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan.
5 Seos haihdutettiin noin puoleen tilavuuteen, kaa dettiin 500 ml:aan jäillä jäähdytettyä NH^Cl-liuosta, seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sitten uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSC>4) .
10 Liuos suodatettiin ja liuottimet haihdutettiin, jään nöksenä saatu öljy muuttui kiinteäksi trituroitaessa pet-rolieetterissä, jolloin saatiin 11,6 g (77 %) kiinteätä tuotetta, sp 109-112°C. Kiteyttämällä näyte heksaani/eet-teriseoksesta (4:1) saatiin kiteitä, sp 112-114°C.
15 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C18N23FN20: 71,49 7,67 9,27
Saatu: 71,31 7,75 9,18
Esimerkki 2 20 ll-/f(l~metyyli)piperidin-4-yyli7-5H,llH-pyrrolo- i'2,l-c7/l,47bentsoksatsepiini
Natriumhydridin suspensioon (2,0 g, 50 % öljyssä^ käsitelty heksaaneilla, 0,04 mol) 50 ml:ssa bentseeniä lisättiin β.~ (2-fluoribentsyyli) -2-pyrryyli7-7r(l“inetyyl:i-) ” 25 piperidin-4-yyli7metanolin (10,0 g, 0,03 mol) suspensio 100 ml:ssa bentseeniä, sitten lisättiin 50 ml dimetyyli-formamidia.
Seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 90°C:ssa tunnin ajan. Seoksen jääh- 30 dyttyä liuottimet haihdutettiin, saatu puolikiinteä jäännös kaadettiin 500 ml:aan vettä, sekoitettiin 10 minuuttia ja seos uutettiin eetteri/etyyliasetaattiseoksella. Orgaaninen kerros pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^).
35 Suodattamisen jälkeen liuottimet haihdutettiin ja saatua öljyä trituroitiin heksaanissa, jolloin saatiin 9,0 g 28 781 03 (95 %) kiinteätä ainetta, sp 100-102°C. Osa siitä kiteytettiin uudelleen heksaani/eetteriseoksesta (3:1), jolloin saatiin kiteitä, sp 102-103°C.
Analyysi: C % H % N % 5 Laskettu kaavalle C18H22N20: 76,56 7,85 9,92
Saatu: 76,39 7,68 9,90
Esimerkki 3 11-/11-syaani) piperidin-4-yyli^-5H, HH-pyrrolo-10 /2,l-c7/l,47bentsoksatsepiini
Syaanibromidin (10,5 g, 0,1 mol) liuokseen 100 ml:ssa kloroformia lisättiin jauhettua I^CO^a (25 g, 0,18 mol), seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja siihen lisättiin tunnin kuluessa ll-/ll-metyyli)-piperidin-4-15 yyli/-5H,llH-pyrrolo/2,l-c/Tl,47bentsoksatsepiinin (24 g, 0,085 mol) liuos 100 ml:ssa kloroformia.
Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjääh-dyttäen (60°C) 2 tuntia, sitten seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 25 g kiin-20 teätä ainetta, sp 80-90°C. 4 g tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen heksaani/asetoniseoksesta (5:1), jolloin saatiin 2,9 g (76 %) kiteistä tuotetta, sp 120-122°C. Analyysi: C % H % II %
Laskettu kaavalle 25 C18H19N30: 73,69 6,53 14,32
Saatu: 73,40 6,58 14,28
Esimerkki 4 11-/11-karboksamidoksiimi) piperidin-4-yyli7-5H, 11H-pyrrolo/2,l-cj/\,47bentsoksatsepiini 30 50 ml:aan DMF:a lisättiin ll-/ll-syaani)piperidin- 4-yyli7~5H,llH-pyrrolo/2,1-</7/ί,47bentsoksatsepiinia (6,5 g, 0,022 mol), hydroksyyliamiinihydrokloridia (2,6 g, 0,04 mol) ja jauhettua l^CO^a (9,7 g, 0,07 mol).
2 tunnin sekoittamisen jälkeen 100°C:ssa seos jääh-35 dytettiin, kaadettiin 500 ml:aan vettä ja uutettiin etyyli-
II
29 7 8 1 0 3 asetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^). Seos suodatettiin, liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 3,4 g (47 %) kiinteätä ainetta, sp 105°C. Se kiteytettiin 2 ker-5 taa uudelleen heksaani/asetoniseoksesta (5:1), jolloin saatiin 2,4 g kiinteätä tuotetta, sp 170-172°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C18H22N4°2: 66,23 6,80 17,17 10 Saatu: 66,05 6,86 16,87
Esimerkki 5 ll-^*( 1-bentsyyli) piperidin-4-yyli/-5H, HH-pyrrolo-{2, l-c7£, 47bentsoksatsepiini
NaH:n (2,4 g, 0,05 mol, 50 % öljyssä, käsitelty 15 heksaaneilla) suspensioon 20 ml:ssa kuivaa bentseeniä lisättiin #/’(l-bentsyylipiperidin-4-yyli7-/l- (2-fluoribentsyy-li)-2-pyrryyli7metanolin (15,0 g, 0,04 mol; valmistettu 1-(1—fluoribentsyyli)pyrroli-3-karboksaldehydistä ja 1-bentsyyli-4-klooripiperidiinistä olennaisesti samalla ta-20 valla kuin esimerkissä 1 kuvattiin) liuos 80 ml:ssa kuivaa bentseeniä ja sitten 25 ml DMF:a.
3 tunnin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa seos kaadettiin 200 ml:aan jäävettä, sitä sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten seos laimennettiin 100 ml :11a eetteriä. Or-25 gaaninen kerros koottiin, pestiin 2 kertaa vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^).
Seos suodatettiin, liuottimet haihdutettiin ja saatua öljyä trituroitiin heksaanissa, jolloin saatiin 10,0 g (71 %) kiinteätä ainetta, sp 111-113°C. Se kiteytettiin 30 2 kertaa uudelleen heksaanista, jolloin saatiin kiinteä tuote, sp 113-115°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H26N20: 80,41 7,31 7,82 35 Saatu: 80,56 7,37 7,79 30 78103
Esimerkki 6 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,1-cffi./ 47-bentsoksatsepiinioksalaatti 2,0 g:aan 10-%:sta Pd/C-katalysaattoria lisättiin 5 ll-7*(l-bentsyyli) piperidin-4-yyli7~5H, HH-pyrrolo/’S, l-c7_ /\, 47bentsoksatsepiinin (5,0 g, 0,014 mol) liuos 100 mlrssa isopropanolia. Seos saatettiin 3,5 at ^-paineeseen ja sitä ravisteltiin Parr-laitteessa 50°C:ssa 6 tuntia.
Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
10 Saatu kirkas lasimainen jäännös muutettiin oksalaattisuo-läksi lisäämällä oksaalihapon eetteriliuosta, jolloin saatiin 4,2 g (84 %) kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoliseoksesta (10:1), jolloin saatiin kiteinen tuote, sp 165-170°C.
15 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C17H29N2°‘(c02H)2 63,67 6,19 7,82
Saatu: 63,65 6,41 7,74
Esimerkki 7 20 11-/71-(4-bis-4-fluorifenyyli)butyyli7piperidin-4- yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiini 40 ml:aan DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-5H, HH-pyrro 10^2,1-c7</1 , ^bentsoksatsepiinia (3,0 g, 0,011 mol), 4-kloori-l-bis-(p-fluorifenyyli)butaania (3,0 g, 0,0106 mol), 25 jauhettua K2^3:a (10 g) ja KI:a (0,01 g). 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännöksenä saatua öljyä sekoitettiin 100 ml:ssa vettä 5 minuuttia, sitten uutettiin eetterillä. Eetteri-liuos pestiin vedellä 2 kertaa ja kuivattiin (kyllästetty 30 NaCl, vedetön MgSO^).
Seos suodatettiin, suodos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella. Maodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,1 g (77 %) raakatuotetta, sp 90-120°C. Se kiteytettiin 2 kertaa uudelleen etyyli-35 asetaatti/metanoli/eetteriseoksesta (10:1:5), jolloin saatiin 3,5 g tuotetta, sp. 145-147°C.
3i 7810 3
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C33H34F2N2°*(C02H)2: 69,75 6,02 4,65
Saatu: 69,41 6,02 4,57 5 Esimerkki 8 11-^1-,/3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli/piperidin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo^2,l-c^-Z1,4/bentsoksatsepiinioksalaatti 50 ml:aan kuivaa DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-10 yyli)-5H, llH-pyrrolo/2 , \-cjf [\, 47bentsoksatsepiinia (5,0 g, 0,0186 mol), 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimid-atsol-2-onia (4,0 g, 0,019 mol), jauhettua K2C03:a (10 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g).
2 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C;ssa seos suoda-15 tettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi, öljyä sekoitettiin 100 ml:ssa vettä 5 minuuttia, sitten uutettiin eette-ri/etyyliasetaattiseoksella. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä MgSO^rlla.
20 Seos suodatettiin, suodos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella, muodostunus sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 g (24 %) kiinteätä ainetta, sp 130°C. Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/metanoli/eetteriseoksesta (10:1:5), jolloin saatiin 25 2,1 g kiteitä, sp. 135-138°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27H39N4°2*(C02H)2: 65,40 6,06 10,52
Saatu: 65,25 6,10 10,46 30 Esimerkki 9 11-^1-/3-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-propyyli7piperidin-4-yyliJ-5H, HH-pyrrolo/2, \-€J/\, 4/-bentsoksatsepi inioksalaatti 50 ml:aan kuivaa DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-35 5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinia (3,0 g, 0,0112 mol), 32 781 0 3 3- (3-klooripropyyli)-6-fluori-l,2-bentsisoksatsolia (4,2 g, 0,02 mol), jauhettua I^CO^a (10 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g).
2 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos suoda-5 tettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy sekoitettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin eetteri/etyyliasetaattiseoksella. Orgaaniset uutteet pestiin 2 kertaa vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^).
Seos suodatettiin, liuottimet haihdutettiin, jään-10 nöksenä saatu öljy liuotettiin eetteriin, ja liuos suodatettiin. Suodos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella. Muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 g (38 %) kiinteätä ainetta, sp. 110°C.
Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli/eetteri-15 seoksesta (10:1:2), jolloin saatiin kiinteä tuote, sp.
145°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27H28FN3°2*(C02H)2: 65,03 5,65 7,85 20 Saatu: 64,75 5,63 7,73
Esimerkki 10 ll-^(l-propyyli)piperidin-4-yyli/-5H,HH-pyrrolo-/(2., l-c//l, 47bentsoksatsepiinioksalaatti 50 ml:aan kuivaa dikloorimetaania lisättiin 11-(pi-25 peridin-4-yyli)-5H,HH-pyrrolo72,l-c7/l ,47bentsoksatsepii- nia (5,0 g, 0,0186 mol) ja trietyyliamiinia (2,8 ml, 0,02 mol). Tähän liuokseen lisättiin tipoittain noin 10 minuutin kuluessa jäillä jäähdyttäen propionyylikloridin (1,8 ml, 0,02 mol) liuos 10 ml:ssa dikloorimetaania.
30 20 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilas sa seos pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6 g öljyä.
LiAlH^-.n (1,5 g, 0,04 mol) kylmään suspensioon THF: 35 ssa (50 ml) lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa ami- 33 7 8 1 03 din (6 g, 0,018 mol) liuos 50 ml:ssa kuivaa THF:a. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin, laimennettiin 100 ml :11a eetteriä, ja sitten lisättiin 10 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Seos suoda-5 tettiin, suodos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella, ja muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g (30 %) kiinteätä ainetta, sp 180°C. Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metano-li/eetteriseoksesta (10:1:5), jolloin saatiin kiinteä tuo-10 te, sp 185°C (hajoaa) .
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C20H26N2°*(C02H)2: 65,98 7,05 7,00
Saatu: 66,27 7,09 6,90 15 Esimerkki 11 11-(fenyyli) etyyli7piperidin-4-yyli| -5H,11H-pyrrolo/2,l-c7 Ö-147bentsoksatsepiinioksalaatti 50 ml:aan DMF:a lisättiin ll-(piperidin-4-yyli)-5H, llH-pyrrolo^2, l-c7/l, 4>7bentsoksatsepiinia (4,5 g, 20 0,017 mol), (2-bromietyyli)bentseeniä (4,3 ml, 0,03 mol), jauhettua I^CO^ia (10,0 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g). 4 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja suodos konsentroitiin vakuumissa öljyksi. öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin 25 2 kertaa vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl, Vedetön
MgS04).
Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,8 g kiinteätä ainetta, sp 65°C.
Se uutettiin 300 ml:11a kuumaa heksaani/eetteriseosta (2:1), 30 uute tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella, muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,7 g (34 %) kiinteätä ainetta, sp 100°C (hajoaa).
Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli/eetteri-seoksesta (10:1:5), jolloin saatiin kiinteä tuote, sp 35 135°C (hajoaa).
34 7 8 1 03
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H28N2°*(C02H)2: 70,11 6,54 6,06
Saatu: 69,71 6,48 6,25 5 Esimerkki 12 11-£l-/3-(2-metyyli-indol-3-yyli)propyyli/piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/i,47bentsoksatsepiini-oksalaatti 60 ml:aan DMF lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-5H,11H-10 pyrrol/2,l-c7/l,4/bentsoksatsepiinia (4,8 g, 0,018 mol), 2-metyyli-3-(3-fenyylisulfonyyli)propyyli-indolia (8,2 g, 0,025 mol) ja jauhettua I^CO^ta (15 g, 0,11 mol). 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos suodatettiin, ja suodos konsentroitiin vakuumissa öljyksi, öljy sekoitettiin ve-15 teen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, ja jäännöksenä saatu öljy muutettiin oksalaattisuo-laksi eetteri/etyyliasetaattiliuoksessa. Muodostunut sakka 20 koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 g (42 %) kiinteätä ainetta, sp 110°C (hajoaa). Se kiteytettiin 2 kertaa uudelleen etyyliasetaatti/metanoli/eette-riseoksesta (10:1:3), jolloin saatiin 2,3 g tuotetta, sp. 132°C (hajoaa).
25 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C29H33N3°‘(C02H)2: 70,30 6,66 7,93
Saatu: 70,03 6,65 7,93
Esimerkki 13 30 11-/1- (2,4,6-trimetyylibentsyyli) piperidin-4-yy li.7- 5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l, 4/bentsoksatsepiini 60 ml:aan DMF:a lisättiin ll-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/I,47bentsoksatsepinia (5,0 g, 0,0186 mol), 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridia (4,2 g, 0,025 mol), 35 jauhettua K2CC>3:a (15 g, 0,1 mol) ja KI:a (0,01 g) . 3 tun- 35 781 0 3 nin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi, öljy sekoitettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyl-5 lästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 6 g puolikiinteätä ainetta, joka uutettiin 200 ml:11a kuumaa heksaania. Heksaaniliuos konsentroitiin puoleen tilavuuteen, jolloin saatiin 3,0 g (40 %) kiinteätä sakkaa, sp 164-166°C. Se kiteytettiin 2 10 kertaa heksaanista, jolloin saatiin 2,3 g kiteitä, sp 168-169°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27H32N2°: 80,96 8,05 7,00 15 Saatu: 80,78 8,10 7,17
Esimerkki 14 11-/1-(2-furanyylimetyyli)piperidin-4-yyli7-5H,11H-pyrrolo/2,1-67/1,4/bentsoksatsepiinioksalaatti 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,1-cJ /1,47“ 20 bentsoksatsepiinin (5,5 g, 0,0205 mol) ja trietyyliamiinin (4,3 ml, 0.03 mol) kylmään liuokseen 50 ml:ssa dikloorime-taania lisättiin 20 minuutin kuluessa 2-furanoyylikloridin (2,9 ml, 0,03 mol) liuos.
7 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 25 seos haihdutettiin. Puolikiinteä jäännös sekoitettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin vedellä (2 kertaa), 10-%:sella HCl-liuoksella ja vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin, jol-3Q loin saatiin 7 g (90 %) kumimaista ainetta, joka identifioitiin amidivälituotteeksi.
Litiumaluminiumhydridin (2,2 g, 0,03 mol, 50 % öljyssä) suspensioon 50 ml:ssa kuivaa THF:a lisättiin amidin (5,0 g, 0,014 mol) liuos 100 ml:ssa THF:a. 4 tunnin sekoit-35 tamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin, 36 781 0 3 siihen lisättiin 25 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja se laimennettiin eetterillä (100 ml). Seos suodatettiin, ja liuottimet haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin eetteriin, liuos suodatettiin ja tehtiin happameksi 5 oksaalihapon eetteriliuoksella. Muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g (37 %) kiinteätä ainetta, sp 115°C (hajoaa). Se kiteytettiin 3 kertaa etyyli-asetaatti/metanoli/eetteriseoksesta (10:1:1), jolloin saatiin 2,2 g kiinteätä tuotetta, sp 193°C (hajoaa).
10 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C22H24N2°2*(C02H)2: 65,73 5,98 6,39
Saatu: 65,78 6,13 6,44
Esimerkki 15 15 11-£l-<£2- (1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l- yyli) etyyli/piperidin-4-yyliJ· -5H, llH-pyrrolo/2 , l-c7“ /1, 47bentsoksatsepiinioksalaatti 50 ml:aan DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-5H, llH-pyrroloT?,\-cJ/\,47bentsoksatsepiinia (4,0 g, 0,015 mol), 20 1-(2-kloorietyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-onia (3,9 g, 0,02 mol), jauhettua K2C03:a (20 g, 0,01 g). 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka sekoitettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pestiin 25 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön
MgS04) ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,6 g kiinteätä ainetta, sp 100°C (hajoaa). Se liuotettiin eetteri/etyyliasetaattiseokseen ja muutettiin oksalaat-tisuolaksi (2,8 g, 40 %), sp 120°C (hajoaa). Oksalaattisuo-30 la kiteytettiin 3 kertaa etyyliasetaatti/metanoli/eetteri-seoksesta (10:2:1), jolloin saatiin kiinteä tuote, sp 145°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle 35 C26H28N4°2*(C02H)2: 64,85 5,83 10,81
Saatu: 64,82 5,68 11,07 37 78103
Esimerkki 16 11-^( 1-etyyli)piperidin-4-yyli7-5H,llH-pyrrolo- /2 rl-c7/l,4/bentsoksatsepiinioksalaatti 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo^2,l-c7/l,4/-5 bentsoksatsepiinin (6,7 g, 0,025 mol) ja trietyyliamiinin (4,0 ml, 0,03 mol) kylmään liuokseen 50 mltssa dikloorime-taania lisättiin asetyylikloridin (2,0 ml, 0,03 mol) liuos 30 mlrssa dikloorimetaania.
4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 10 liuos kaadettiin 100 ml:aan vettä, laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatua öljyä trituroitiin eetteri/heksaa-15 niseoksessa (1:5), jolloin saatiin 6,0 g (80 %) kiinteätä ainetta, sp 100°C.
LiAlH^:n (4,0 g, 0,05 mol, 50 % öljyssä) kylmään suspensioon 50 ml:ssa THF:a lisättiin amidin (6,6 g, 0,021 mol) liuos 50 ml:ssa THF:a 10 minuutin kuluessa. 3 tunnin sekoit-20 tamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 10 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta, se laimennettiin 200 ml:11a eetteriä ja suodatettiin. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuottimet haih-25 dutettiin, jolloin saatiin 7 g öljyä. Se liuotettiin eetteriin ja muutettiin oksalaattisuolaksi lisäämällä oksaalihapon eetteriliuosta. Muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, saatiin 5 g (62 %) kiinteätä ainetta, sp 90°C. Se kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatti/metanoli/eetteriseok-30 sesta (10:2:1), jolloin saatiin kiinteä tuote, sp. 140°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C19H24N2°*{C02H)2: 65,26 6,78 7,25 35 Saatu: 65,01 6,97 7,40 38 781 03
Esimerkki 17 11-/1-(3-trifluorimetyylibentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyrrolo/2,l-q7/I,4/bentsoksatsepiini-oksalaatti 5 50 ml:aan DMF:a lisättiin ll-(piperidin-4-yyli)- 5H,llH-pyrrolo/2 ,l-c7/l,4/bentsoksatsepiinia (6,0 g, 0,022 mol), 3-trifluorimetyylibentsyylikloridia (5,0 g, 0,026 mol), jauhettua K2C03:a (10 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g).
2 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos jääh-10 dytettiin ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka sekoitettiin veteen ja uutettiin eetteri/etyyliasetaat-tiseoksella. Orgaaninen uute pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuottimet haihdutettiin, jäännöksenä saatu öljy (noin 7 g) 15 liuotettiin eetteriin. Liuos suodatettiin, ja suodos tehtiin happameksi oksaalihapon eetteriliuoksella, jolloin muodostui 5,2 g (46 %) sakkaa, sp. 100°C (hajoaa). Se kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatti/metanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin kiinteä tuote, sp 128°C (hajoaa).
20 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H25F3N20'(C02H)2: 62,78 5,27 5,42
Saatu: 62,68 5,31 5,35
Esimerkki 18 25 11-/I-(1-metyylietyyli)piperidin-4-yyli7-5H,11H- pyrrolo/2,l-c//l,4/bentsoksatsepiinioksalaatti 50 ml:aan DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-5H, HH-pyrrolo/2,l-c7/i,47bentsoksatsepiinia (6,4 g, 0,024 mol), isopropyylibromidia (2,8 ml, 0,03 mol), jauhettua I^CO^ 30 (10 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 50°C:ssa ja 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi. öljyä sekoitettiin veden kanssa 5 minuuttia, sitten uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin 2 kertaa vedellä, 35 kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin.
39 781 03
Liuos tehtiin happameksi oksaalihapon eetteriliuoksella, muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 g (24 %) kiinteätä ainetta, sp 115° (hajoaa). Se kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatti/metanoli/eetteriseokses-5 ta (10:1:1), jolloin saatiin kiinteä tuote, sp 135°C (hajoaa) .
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C20H26N2°‘(C02H)2: 65,98 7,05 7,00 10 Saatu: 66,21 6,76 7,28
Esimerkki 19 11-^1-/2- (4-metoksif enyyli) etyyli7piperidin-4-yyli^ -5H,llH-pyrrolo/2,,4/bentsoksatsepiinioksalaatti 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//i,£7" 15 bentsoksatsepiinin (2,57 g, 0,01 mol) ja Et^N:n (1,7 ml, 0,012 mol) kylmään liuokseen 75 ml:ssa Cl^C^ja lisättiin hitaasti p-metoksifenasetyylikloridin (2,22 g, 0,012 mol) liuos 20 ml:ssa Cl^C^ta. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia.
20 Sitten liuos pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, sp 50-59°C. Se kromatografoi-tiin suurisuorituskykyisellä nestekromatografiällä (HPLC) käyttäen eluointiin Cl^C^sa ja sitten 1 %:sta MeOH/CI^C^-25 seosta. Amidi eristettiin öljynä (3,47 g).
11-/1-(4-metoksifenasetyyli)piperidin-4-yyli7~5H,11H-pyrrolo/2,l-c7/l/47bentsoksatsepiinin (3,4 g, 0,008 mol) kylmään liuokseen 50 mlrssa THF:a lisättiin 9 ml litiumalu-miniumhydridin 1-m THF-liuosta. Seos lämmitettiin huoneen 30 lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 1,5 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin kyllästettyä NH^Cl-liuosta, kunnes siitä saostui sakka. Se suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyl-35 lästetty NaCl, MgSO^) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, 40 7 8 1 0 3 jäännöksenä saatu kiinteä aine liuotettiin eetteriin, ja liuos suodatettiin. Lisäämällä oksaalihapon eetteriliuosta saatiin kiinteä oksalaattisuola (2,97 g, 60 %). Se kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatti/metanoliseoksesta (10:1), 5 jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 140-142°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H3oN2°2’(C02H)2: 68,27 6,55 5,69 10 Saatu: 67,96 6,53 5,64
Esimerkki 20 (4-metoksibentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,11H-pyrrolo/2,l-q7/l,47bentsoksatsepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, llH-pyrrolo/2, l-c7/l, 4/-15 bentsoksatsepiinin (8,9 g, 0,03 mol) ja trietyyliamiinin (4,7 ml, 0,034 mol) kylmään liuokseen 200 ml:ssa Cl^C^za lisättiin p-metoksibentsyylikloridia (5,86 g, 0,034 mol 20 ml:ssa C^C^^), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan.
20 Sitten reaktioseos pestiin 2 kertaa vedellä, kui vattiin (kyllästetty NaCl, MgSO^) ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin öljyksi, jota käytettiin ilman enempää puhdistamista .
11-/1-(4-metoksibentsoyyli)piperidin-4-yyli/-5H,11H-25 pyrrolo/2,l-q7/l,4/bentsoksatsepiinin (13,0 g) kylmään liuokseen 100 ml:ssa THF:a lisättiin 45 ml litiumaluminium-hydridin 1-m etyylieetteriliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Reaktion keskeyttämiseksi lisättiin kyllästettyä 3Q NH^Cl-liuosta, sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Amidi puhdistettiin HPLC:llä (heksaani/etyy-liasetaatti/dietyyliamiini, 60:40:1), jolloin saatiin 3,55 g 35 (30 %) kiinteätä tuotetta, sp. 142,5-145°C. Se kiteytettiin i.
41 78103 uudelleen isopropyylieetteri/metanoliseoksesta (10:1), jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 145,5-148°C.
Analyysi: C % H % N % 5 Laskettu kaavalle C25H28N2°2: 77,29 7,26 7,21
Saatu: 77,35 7,29 7,15
Esimerkki 21 ll-£l-^2- (4-f luorifenyyli) etyylx7piperidin-4-yylij’ -10 5H-llH-pyrrolo/2, l-c/^l, 4j7bentsoksatsepiinioksa- laatti 70 ml:aan DMF:a lisättiin ll-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrroloi/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinia (8,0 g, 0,03 mol), 4-fluorifenetyylikloridia (6,3 g, 0,04 mol), jau-15 hettua I^CO^sa (10,0 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g) .
2 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä, sitä sekoitettiin 5 minuuttia, sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uute pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty 20 NaCl, MgS04) ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin, ja saatu öljy (noin 9 g) puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä käyttäen eluointiin etyylieetteri/heksaaniseosta (1:1), joka sisälsi 0,5 % dietyyliamiinia. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin öljyksi (noin 3,5 g), joka liuo-25 tettiin eetteriin. Liuos tehtiin happameksi oksaalihapon eetteriliuoksella, muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g (22 %) tuotetta, sp. 128°C (hajoaa).
Se kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatti/metanoli/-30 eetteriseoksesta (10:1:5), jolloin saatiin yhdiste, jonka sp oli 128°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H27FN20’(C02H)2*’ 67,48 6,08 5,83 35 Saatu: 67,31 6,16 5,63 42 781 03
Esimerkki 22 11-[1-^2-(fenoksi)etyyli7piperidin-4-yyliJ -5H,11H- pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinioksalaatti 11-(piperidin-4-yyli) -5H,HH-pyrrolo/2 ,l-c7/I,4_7~ 5 bentsoksatsepiinin (8,0 g, 0,03 mol) ja trietyyliamiinin (4,2 ml, 0,03 mol) kylmään liuokseen 50 ml:ssa dikloori-metaania lisättiin 10 minuutin kuluessa fenoksiasetyyli-kloridin (4,2 ml, 0,03 mol) liuos 25 ml:ssa dikloorimetaania.
20 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 10 seos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgS04) ja suodatettiin. Liuottimet haihdutettiin ja saatu jäännös (noin 8 g) puhdistettiin HPLCillä silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (7:3).
15 Tuotetta sisältävät fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,0 g (25 %) kiinteätä tuotetta, sp 75°C (hajoaa).
LiAlH4:n YHF-liuokseen (1-m THF-liuos, 15 ml, 0,015 mol) lisättiin ΙΙ-^ί-(fenoksiasetyyli)piperidin-4-yyli7_ 20 5H,llH-pyrrolo/2,1-Ö7/1,47bentsoksatsepiinin (0,3 g, 0,0075 mol) liuos THF:ssa.
3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 5 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja se suodatettiin. Suodos laimennettiin 25 50 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 2 kertaa vedellä, kui vattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuottimet haihdutettiin, ja jäännöksenä saatu kumi (noin 3 g) liuotettiin eetteriin. Liuos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapolla, muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin,
3Q jolloin saatiin 2,8 g (78 %) kiinteätä ainetta, sp 140°C
(hajoaa). Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli/-eetteriseoksesta (10:1:5), jolloin saatiin kiinteä tuote, sp 145°C.
Analyysi: C % H % N % 35 Laskettu kaavalle C25H28N2°2’(C02H)2: 67,76 6,32 5,86
Saatu: 68,14 6,56 5,86 43 781 03
Esimerkki 23 11-0-- (3,4-diklooribentsoyyli) piperidin-4-yyli7-5H,llH-pyrrolo/3,l-c7/i, 4/bentsoksatsepiini 11- (piperidin-4-yyli)-5H, llH-pyrrolo^2,l-c//!, 47-5 bentsoksatsepiinin (10,4 g, 0,04 mol) ja Et^Nin (6,7 ml, 0,048 mol) kylmään liuokseen 150 ml:ssa CH2Cl2:a lisättiin hitaasti 3,4-diklooribentsoyylikloridin (10,05 g, 0,048 mol) liuos 60 mltssa CH2Cl2:a. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos pestiin sitten 10 kerran kyllästetyllä Na^O^-liuoksella ja 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin puolikiinteäksi aineeksi.
Amidi puhdistettiin IIPLCrllä (2 %:nen EtOAc/CH2Cl2) , jolloin saatiin 11,63 g (68 %) analyyttisen puhtaita ki-15 teitä, sp 90-94°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H22C12N2°2: 65,31 5,02 6,35
Saatu: 65,23 5,11 6,23 20 Esimerkki 24 11-/1-(3,4-diklooribentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/i,4/bentsoksatsepiini 11-/1-(3,4-diklooribentsoyyli)piperidin-4-yyli/-5H,llH-pyrrolo/2,1-0//1,^bentsoksatsepiinin (4,8 g, 0,011 25 mol) jäähdytettyyn liuokseen 100 iriLrssa THFsa lisättiin litiumaluminiumhydridin 1-m THF-liuos (17 ml, 0,017 mol), ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin kyllästettyä NH^Cl-liuosta, se suodatettiin ja laimennettiin etyy-30 liasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin 2 kertaa laimealla NaCl-liuoksella, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin flash-kromatografiällä, jolloin saatiin 2,78 g (59 %) kiinteätä ainetta, sp. 94-100°C. 35 Se kiteytettiin 2 kertaa isopropyylieetteristä, jolloin 44 781 0 3 saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 96-99°C. Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H24C12N2°: 67,45 5,66 6,55 5 Saatu: 67,32 5,87 6,45
Esimerkki 25 11-^1-(4-klooribentsyyli)piperidin-4-yyli/-5H,11H-pyrrolo/2,l-c?/!,47bentsoksatsepiinioksalaatti 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47“ 10 bentsoksatsepiinin (5,99, 0,022 mol) ja trietyyliamiinin (4,2 ml, 0,03 mol) kylmään liuokseen 80 ml:ssa CH2Cl:a lisättiin p-klooribentsoyylikloridin (4,55 g, 0,026 mol) liuos 20 ml:ssa Cl^C^ja, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa.
15 Reaktioseos pestiin sitten kerran kyllästetyllä
Na2C02~liuoksella ja 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin. Saatua jäännöstä (sp 55-75°C) käytettiin ilman enempää puhdistusta. 11-/1-(4-klooribentsoyyli)piperidin-4-yyli7-5H,11H-20 pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinin (8,9 g, 0,022 mol) kylmään liuokseen 100 ml:ssa THF:a lisättiin 38 ml litium-aluminiumhydridin 1-m THF-liuosta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia.
Reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä 25 NH4Cl-liuosta, seos suodatettiin ja sakka pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLCrllä (CI^C^/EtOAC/^i^NH, 3Q 95:4:0,5). Lisäämällä oksaalihapon eetteriliuosta saatiin 5,7 g (52 %) kiinteätä oksalaattisuolaa, sp 118-125°C (hajoaa).
Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta (8:1), jolloin saatiin analyyttisen puhdas tuote, 35 sp 123-128°C (hajoaa).
I: 45 7 8 1 03
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H25ClN2°*(C02H)2: 64,66 5,63 5,80
Saatu: 65,01 5,66 5,80 5 Esimerkki 26 ll-£l-Z2“ (4-metyylifenyyli) etyyli/piperidin-4-yylij· -5H, llH-pyrrolo/2, l-c7/l, i/'bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,1-(//1,4/-bentsoksatsepiinin (3,8 g, 0,014 mol) ja trietyyliamiinin 10 (2,4 ml, 0,017 mol) kylmään liuokseen 60 ml:ssa CH2Cl2:a lisättiin p-metyylifenyyliasetyylikloridin (2,38 g, 0,017 mol) liuos 15 ml:ssa CH2Cl2:a, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten edelleen CH2Cl2:lla, pestiin 2 kertaa kylläste-15 tyllä Na2C02-liuoksella, kerran vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Saatua kiinteätä ainetta, sp. 55-66°C, käytettiin ilman enempää puhdistamista.
11-/1-(4-metyylifenasetyyli)piperidin-4-yyli/-5H,11H-20 pyrrolo/2,1-//1,/bentsoksatsepiinin (noin 5,6 g, 0,014 mol) kylmään liuokseen 100 ml:ssa THF:a lisättiin 20 ml litium-aluminiumhydridin 1-m THF-liuosta. Liuos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin, siihen lisättiin kylläs-25 tettyä NH^Cl-liuosta, se suodatettiin ja sakka pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^) suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
öljy puhdistettiin HPLC:llä (dikloorimetaani/etyyli-3Q asetaatti/dietyyliamiini, 90:10:1). Saatu kiinteä aine, sp. 104-114°C, kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,2 g, (59 %) analyyttisen puhdasta tuotetta, sp. 122-123°C.
Analyysi: C % H % N % 35 Laskettu kaavalle C26H30N2O: 80,79 7,82 7,25
Saatu: 81,08 7,91 7,15 46 781 03
Esimerkki 27 11-^1-/3- (fenyyli) propyyli7piperidin-4-yyliJ -5H,11H-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinoksalaatti 70 ml:aan kuivaa DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yy-5 li)-5H,llH-pyrrolo/5fl-c7/l,47bentsoksatsepiinia (6,0 g, 0,022 mol), 3-fenyylipropyylikloridia (4,6 g, 0,03 mol), jauhettua K2C03:a (10 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g). 3 tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 500 ml:aan vettä, sitä sekoitettiin 5 minuuttia ja se uutettiin etyyliasetaa-10 tiliä. Etyyliasetaattiliuos pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin, ja saatu öljy (8 g) puhdistettiin HPLC:llä käyttäen eetteri/heksaaniseosta (1:1), joka sisälsi 0,5 % dietyyliamiinia. Saatu öljy (6,0 g) liuotettiin 15 eetteriin, ja liuos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella. Muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 g (53 %) kiinteätä ainetta, sp 105°C.
Se kiteytettiin 3 kertaa etyyliasetaatti/metanoli/eetteri-seoksesta (5:1:50), jolloin saatiin kiinteä aine, sp. 145°C. 20 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H3QN2°‘(C02H)2: 70,56 6,77 5,88
Saatu: 70,53 6,88 5,83
Esimerkki 28 25 ll-£l-/f(3-syaani-3,3-difenyyli)propyyli7piperidin- 4-yyliJ -5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,4/bentsoksatsepiini-oksalaatti 75 ml:aan DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-5H, llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinia (6,0 g, 0,022 mol), 30 4-bromi-2,2-difenyylibutyronitriiliä (7,5 g, 0,015 mol) jauhettua K^CO^ra (10 g, 0,07 mol) ja KI:a (0,01 g).
5 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa seos kaadettiin 500 ml:aan vettä, sitä sekoitettiin 5 minuuttia ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos pes-35 tiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vede- 47 781 03 tön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi (noin 13 g). öljy puhdistettiin HPLC:llä käyttäen etyyliase-taatti/dikloorimetaaniseosta (1:9), joka sisälsi 0,5 % di-etyyliamiinia. Tuotetta sisältävät fraktiot koottiin ja 5 haihdutettiin puolikiinteäksi jäännökseksi (noin 4 g), joka liuotettiin eetteriin. Eetteriliuos tehtiin happamek-si oksaalihapon eetteriliuoksella pH-arvoon 1. Muodostunut sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 g (32 %) tuotetta, joka suli 40°C:ssa. Se kiteytettiin 2 kertaa iso-10 propanoli/eetteriseoksesta (1:20), jolloin saatiin kiinteä aine, sp 153°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C33H33N30’(C02H)2: 72,77 6,11 7,27 15 Saatu: 72,79 6,13 7,23
Esimerkki 29 ll-£l-^3-(fenoksi)propyyli7piperidin-4-yyli^-5H,11H-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H,llH-pyrrolo/5,l-c^^I, 4"J-2Q hentsoksatsepiiniä (5,07 g, 0,019 mol), K2C^3:a (10 g), KI:a (10 mg) ja DMF:a (75 ml) sisältävään liuokseen lisättiin 3-fenyylipropyylibromidin (4,78 g, 0,022 mol) liuos 20 ml:ssa DMF:a.
Seosta kuumennettiin 85°C:ssa 2 tuntia, sitten reak-25 tioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 kertaa dietyyli-eetterillä. Orgaaninen uute pestiin, kuivattiin kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Amiini puhdistettiin HPLC:llä (etyyliasetaatti/-dikloorimetaani/dietyyliamiini, 10:90:0,5), jolloin saatiin 3Q 5,25 g (69 %) kiinteätä ainetta, sp 90-98°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 102-103°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle 35 C26H30N2°2: 77,58 7,51 6,96
Saatu: 77,29 7,49 6,90 78103 48
Esimerkki 30 ll-£L-/~(2-fenyyli) propyyli7piperidin-4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/2,1-ς7/1, 47bentsoksatsepiini 75 ml:aan kuivaa DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-5 yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinia (6,0 g, 0,022 mol), bromi-isopropyylibentseeniä (6,0 g, 0,03 mol), jauhettua K2C03:a (10 g, 0,07 mol) ja Kita (0,01 g).
4 tunnin sekoittamisen jälkeen 90°C:ssa kaadettiin 500 mlraan vettä, sitä sekoitettiin 5 minuuttia ja se uutet-10 tiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin 2 kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgSO^lla.
Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin, ja saatu öljy (noin 8 g) kromatografoitiin silikageelikolonnissa 15 HPLC:llä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/dikloorimetaa-ni/dietyyliamiiniseosta (3:97:0,5). Tuotetta sisältävät fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,0 g (35 %) kiinteätä ainetta, sp 96-99°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin kiteinen tuote, 2Q sp. 1Q7-108°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H30N2O: 80,79 7,82 7,25
Saatu: 80,77 7,75 7,12 25 Esimerkki 31 11-/1-(2—fluoribentsyyli)piperidin-4-yyli7~5H,11H-pyrrolo/2,l-g7/I,47bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/5,l-c7/lf4/-bentsoksatsepiinin (5,0 g, 0,010 mol) ja jauhetun K2C03:n 3Q (10 g) liuokseen 75 ml:ssa DMF:a lisättiin 2-fluoribentsyy-likloridia (3,18 g, 0,022 mol 15 ml:ssa DMF:a). Seosta sekoitettiin 85°C:ssa 1,5 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pes-35 tiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön li 49 7 8 1 0 3 ^250^) ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (etyyliasetaatti/di-kloorimetaani/dietyyliamiini, 5:95:0,5), jolloin saatiin 5,6 g (75 %) kiinteätä ainetta, sp 98-100°C. Se kiteytet-5 tiin 3 kertaa isopropyylieetteristä, jolloin saatiin ana-lyyttisen puhdas tuote, sp 110-112°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H25FN20: 76,57 6,69 7,44 10 Saatu: 76,48 6,98 7,35
Esimerkki 32 (4-etoksifenyylietyyliV7piperidin-4-yyli£-5H,llH-pyrrolo^2,l~c7/l,4jbentsoksatsepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, HH-pyrrolo^, 1-ο7/1»4/~ 15 bentsoksatsepiinin (5,5g, 0,02 mol) liuokseen 100 ml:ssa DMF:a, joka sisälsi 10 g I^SO^a ja 0,1 g KI:a, lisättiin p-etoksifenetyylikloridia (4,25 g, 0,023 mol). Seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 80°C:een haudelämpötilassa 3 tuntia.
20 Reaktion keskeyttämiseksi lisättiin vettä, ja seos uutettiin 3 kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kerran vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Amiini puhdistettiin HPLC:llä (etyyliasetaat-25 ti/dikloorimetaani/dietyyliamiini, 8:92:0,5), jolloin saatiin 2,42 g (29 %) kiinteätä ainetta, sp 114-117°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/heksaaniseoksesta (1:1), jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp. 116-117°C.
30 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27H32N2°2: 77,85 7,74 6,72
Saatu: 77,85 7,88 6,63
Esimerkki 33 35 ll-fl/2- (4-kloorifenyylietyyli)_7piperidin-4-yyliJ·- 5H, llH-pyrrolo^2, l-c7/i, £7bents°ksatsepiini so 78103 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,1-ςΤ/ί,47“ bentsoksatsepiinin (6,5 g, 0,024 mol) ja Et^N:n (5,6 ml, 0,04 mol) jäähdytettyyn seokseen 100 ml:ssa dikloorimetaa-nia lisättiin 4-kloorifenasetyylikloridia (5,44 g, 0,029 5 mol) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, sitten seos laimennettiin di-kloorimetaanilla, pestiin kerran vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^) ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja laskettiin silikageelikolonnin lävitse 10 (THF), jolloin saatiin öljy. Sitä käytettiin ilman enempää puhdistamista.
11-/1-(4-kloorifenasetyyli)piperidin-4-yyli"7-5H,11H-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinin (noin 7,0 g, 0,016 mol) jäähdytettyyn liuokseen 100 mlrssa THF:a lisättiin 1-m li-15 tiumaluminiumhydridin THF-liuosta (25 ml, 0,025 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
Reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä NH^Cl-liuosta, sakka suodatettiin, suodos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kerran vedellä ja kuivattiin (kylläs-2Q tetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin puolikiinteäksi jäännökseksi.
Amiini puhdistettiin HPLCrllä (1 %:nen MeOH/dikloo-rimetaani), jolloin saatiin 2,87 g (29 %) kiinteätä ainetta, sp 115-118°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieette-25 ristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp. 117-118,5°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H27C1N20: 73,79 6,69 6,88 3Q Saatu: 73,53 6,65 6,81
Esimerkki 34 11-^1-/3- (1-f enyylipropan-l-oni)JT'piperidin-4-yyli^- 5H,llH-pyrrolo/5,I~c7/I, 4/bentsoksatsepiinioksalaatti 125 ml:aan DMF:a lisättiin 11-(piperidin-4-yyli)-35 5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,4/bentsoksatsepiinia (10,0 g, 0,037 mol), /$-dimetyyliaminopropiofenoni-metjodidia (12,7 g, 51 78103 0,04 mol) ja jauhettua ^CC^sa (10,0 g, 0,07 mol).
20 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin 1 litraan vettä, sitä sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten uutettiin eetteri/etyyliasetaattiseok-5 sella. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), ja suodatettiin. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 12,5 g (84 %) öljyä, josta 4,0 g liuotettiin eetteriin. Liuos tehtiin happameksi (pH 1) oksaalihapon eetteriliuoksella, muo-10 dostunut sakka koottiin ja kiteytettiin 3 kertaa isopropa-noli/eetteriseoksesta (1:10), jolloin saatiin kiinteä aine sp 132°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle 15 C26H28N2°2*(C02H)2: 68,55 6,16 5,71
Saatu: 68,01 6,12 5,51
Esimerkki 35 11-(1-/( 3-sykloheksyyli-3-hydroksi-3-fenyylipropyy-li)J7piperidin-4-yyliJ-5H, llH-pyrrolo/2, l-c7/i, 4J-20 bentsoksatsepiinimaleaatti
Kylmään sykloheksyylimagnesiumkloridiliuokseen (2,3-m eetteriliuos, 10 ml, 0,023 mol) lisättiin 15 minuutin kuluessa) tipoittain ja sekoittaen ll-£l-/5-(1-fenyylipropan-l-oni)_7piperidin-4-yyli|' -5H, llH-pyrrolo/2, l-c7/l, 47bentsoksat-25 sepiinin (7,4 g, 0,018 mol) liuos 100 ml:ssa eetteriä.
1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin 200 ml:aan jäitä sisältävää NH^Cl-liuosta, seosta sekoitettiin 5 minuuttia sitten seos laimennettiin 200 ml:11a eetteriä. Eetterikerros erotettiin, pestiin 2 ker-3Q taa vedellä ja kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS0^:lla.
Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin, ja saatu kiinteä jäännös (8 g) puhdistettiin HPLC:llä käyttäen eluointiin 2-%:sta metanoli/dikloorimetaaniseosta. Halutut 35 fraktiot koottiin, haihdutettiin ja jäännös kuivattiin, joi- 52 781 03 loin saatiin 4,0 g (44 %) kiinteätä tuotetta. Se liuotettiin eetteriin, liuos tehtiin happameksi (pH 1) ma-leiinihapolla, sakka koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 g (37 %) maleaattisuolaa, sp. 80°C. Se kiteytet-5 tiin uudelleen isooropanoli/eetteriseoksesta (1:10) jolloin saatiin kiinteä aine, sp 125°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % M %
Laskettu kaavalle C32H40N2°2‘C4H4°4: 71,97 7,38 4,66 10 Saatu: 71,61 7,28 4,40
Esimerkki 36 ll-{l-,/2- (4-nitrof enyylietyyli£7piperidin-4-yylfJ· -5H,llG-pyrrolo/2,\-cf (X,47bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-q7/l,4^-15 bentsoksatsepiinin (4,4 g, 0,016 mol), jauhetun I^CO^n (10 g), KI:n (0,1 g) ja DMF:n (100 ml) seokseen lisättiin 4-nitrofenetyylibromidia (4,53 g, 0,02 mol). Seosta kuumennettiin 60°C:ssa 4 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin 2 kertaa 20 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (1 %:nen metanoli/di-kloorimetaaniseos), jolloin saatiin 3,7 g (55 %) kiinteätä 25 ainetta, sp 141-145°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyy-lieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, joka suli jonkin verran 123-125°C:ssa; sp 144-146°C. Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle 30 C25H27N3°3: 71,92 6,52 10,06
Saatu: 71,92 6,59 9,93
Esimerkki 37 ll-£l-/2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7Zl,47bentsoksatsepiini 35 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-q7^1# 4/bents- oksatsepiinin (6,0 g, 0,022 mol) ja trietyyliamiinin (3,6 ml, 53 781 03 0,025 mol) kylmään liuokseen 25 mltssa dikloorimetaania lisättiin 4-bentsyylioksifenasetyylikloridin (6,5 g, 0,025 mol) liuos 50 ml:ssa dikloorimetaania (tästä lähtien DCM). Lisäys kesti 10 minuuttia ja sekoittamista jat-5 kettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia.
DCM-liuos pestiin 100 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin, ja saatu öljy (13 g) puhdistettiin HPLCrllä silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin 5 %:sta 10 etyyliasetaatti/DCM-seosta.
Tuotetta sisältävät fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,0 g (83 %) haluttua amidia kirkkaan lasimaisena aineena.
LiAlH^:n kylmään liuokseen (1-m THF:ssa, 30 ml, 15 0,03 mol) lisättiin noin 15 minuutin kuluessa edellä saa dun amidin (9,0 g, 0,018 mol) liuos 60 ml:ssa THF:a. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin, seokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä NH^Cl-liuos-ta ja seos suodatettiin. Suodos laimennettiin 200 ml:11a 20 etyyliasetaattia, pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl, vedetön MgSO^), suodatettiin ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 7,0 g kiinteätä ainetta, sp. 129-133°C. Se puhdistettiin HPLC:llä silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/DCM/dietyyliamii-25 niseosta (20:80:1). Tuotetta sisältävät fraktiot konsentroitiin, saatiin 6,0 g (66 %) kiinteätä ainetta, sp. 126-127°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin neulamaisia kiteitä, sp 127-128°C.
Analyysi: C % H % N % 3Q Laskettu kaavalle C32H34N2°2: 80,30 7,16 5,85
Saatu: 80,07 7,05 5,86
Esimerkki 38 ll-£l-/2-(4-hydroksifenyyli)etyyli7piperidin-4-35 yyliJ-5H,llH-pyrrolo^2,l-c^/l,47bentsoksatsepiini 54 7 8 1 0 3 200 ml:aan isopropanolia lisättiin 11-^1-^2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^-5H, HH-pyr-rolo/2,l-c/Zl,47bentsoksatsepiinia (2,8 g, 0,006 mol) ja 10 %:sta Pd/C-katalysaattoria (3,0 g). Seosta ravistel-5 tiin Parr-laitteessa 3,5 at vedyn paineessa 24 tuntia, liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,2 g kiinteätä ainetta, sp 77°C.
Se liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos eluoitiin silikageelikolonnista etyyliasetaatilla ja konsentroitiin, 10 jolloin saatiin 2,0 g (83 %) kiinteätä ainetta, sp 87-89°C. Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H28N2°2: 77,29 7,26 7,21
Saatu: 77,24 7,40 7,07 15 Esimerkki 39 ll-£l-/2- (3,4-dikloorifenyylietyyli)>.7piperidin-4- yyli}-5H, llH-pyrrolo^,2, l-c7/I, 4/bentsoksatsepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, llH-pyrrolo,/2, l-c7/l, 4~J-bentsoksatsepiinin (4,20 g, 0,016 mol) ja trietyyliamii-20 nin (2,4 ml, 0,017 mol) kylmään liuokseen 80 ml:ssa DCM:ä lisättiin 3,4-dikloorifenasetyylikloridin (3,85 g, 0,017 mol) liuos 20 ml:ssa DCM:ä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäähaudelämpötilassa.
Reaktioseos laimennettiin vielä dikloorimetaanilla, 25 pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^).
Amidi puhdistettiin flash-kromatografiällä (Et20), jolloin saatiin 5,85 g (81 %) kiinteätä ainetta, sp 71-75°C. 11-^1-(3,4-dikloorifenasetyyli)piperidin-4-yyli7~ 3Q 5H,llH-pyrrolo/2,l-q7/i,47bentsoksatsepiinin (5,1 g, 0,011 mol) jäähdytetty liuos 80 ml:ssa THF:a lisättiin 17 ml:aan 1-m litiumaluminiumhydridin TIIF-liuosta. Seosta sekoitettiin jäähaudelämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä NH^Cl-liuosta, sakka suodatettiin 35 ja suodos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin 2 kertaa I: 55 7 8 1 03 laimealla NaCl-liuoksella, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Ainiini puhdistettiin HPLC:llä (EtOAc/heksaani) , 5 jolloin saatiin 2,2 g (37 %) kiinteätä ainetta, sp. 88-99°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 11Q-113,5°C.
Analyysi: C % H % H % 10 Laskettu kaavalle C25H26C12N20: 68,03 5,94 6,35
Saatu: 68,08 5,98 6,30
Esimerkki 4Q
ll-|l-^2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7piperidin-15 4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2,l-cj/l,4/bentsoksatse- piini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo^2,1-c/^l, 47“ bentsoksatsepiinin (4,0 g, 0,015 mol) ja trietyyliamiinin (2,9 ml, 0,02 mol) kylmään liuokseen 25 ml:ssa DCM:ä li-2Q sättiin 3,4-dimetoksifenasetyylikloridin (4,3 g, 0,02 mol) liuos 25 ml:ssa DCM:ä.
3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos pestiin 100 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä NgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin puolikiin-25 teäksi jäännökseksi (noin 9 g) puhdistettiin HPLC:llä eluoimalla silikageelikolonnista etyyliasetaatti/DCM-seok-sella (1:4), jolloin saatiin 5,0 g (75 %) kirkasta lasi-maista ainetta.
LiAlH4:n kylmään liuokseen (1-ra THF-liuos, 20 ml, 30 0,Q2 mol) lisättiin edellä saadun amidin liuos 50 ml:ssa THF:a. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 20 ml NH^Cl-liuosta, se laimennettiin 20Q ml;11a etyyliasetaattia ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty 35 NaCl, vedetön MgSO^).
56 7 8 1 03
Suodattamisen jälkeen liuottimet haihdutettiin, saatu puolikiinteä jäännös (4,5 g) puhdistettiin HPLC:llä silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Saatiin 3,4 g (77 %) kiinteätä ainetta, sp. 114°C. Se ki-5 teytettiin 2 kertaa isopropyylieetteristä, jolloin saatiin kiinteä aine, sp 119-120°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27H32N2°3: 74,97 7,46 6,48 10 Saatu: 74,54 7,39 6,18
Esimerkki 41 ll-£l-^2- (4-dimetyyliaminofenyylietyyli)_7piperidin-4-yy1 -5H,llH-pyrrolo^2,l-c//!,47bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,\J-15 bentsoksatsepiinin (3,53 g, 0,013 mol), I^CO^n (10 g) ja KI:n (0,1 g) liuokseen 100 ml:ssa DMF:a lisättiin 4-di-metyyliaminofenetyylikloridin (2,85 g, 0,015 mol) liuos 15 ml:ssa DMF:a. Seosta kuumennettiin 75°C:ssa 10 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 3 ker-20 taa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgCO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLCrllä (3 %:nen MeOH/DMC), jolloin saatiin 1,8 g (33 %) kiinteätä ainetta, sp 94-99°C. 25 Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 98-99,5°C. Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27K33N30: 78,04 8,00 10,11 30 Saatu: 77,89 8,07 10,05
Esimerkki 42 11-^1~7^~(2-metoksifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli - 5H, HH-pyrroloT?, \-c/, 4/bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo^2 ,l-c7/l,47~ 35 bentsoksatsepiinin (6,2 g, 0,023 mol) ja trietyyliamiinin 57 7 8 1 03 (3,5 ml, 0,025 mol) jäähdytettyyn liuokseen 80 ml:ssa DCM:ä lisättiin hitaasti 2-metoksifenasetyylikloridin (4,62 g, 0,025 mol) DCM-liuos. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.
5 Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla, pes tiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amidi puhdistettiin flash-kromatografiällä (5 %:nen EtOAc/DCM), jolloin saatiin 8,5 g (89 %) kiinteätä ainetta, !0 sp 72-76°C.
11-/1-(2-metoksifenasetyyli)piperidin-4-yyli7-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinin (8,15 g, 0,019 mol) liuos 120 ml:ssa THF:a lisättiin jäähdytettyyn litiumalu-miniumhydridin THF-liuokseen (40 ml, 0,04 mol laimennet-15 tu THFrlla 140 ml:ksi). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia.
Reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä NH4C1-liuosta, seos suodatettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 3 kertaa 20 laimealla NaCl-liuoksella ja kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2SO^).
Amiini puhdistettiin flash-kromatografiällä (5 %:nen MeOH/DCM), jolloin saatiin 5,8 g (73 % sekundaarisesta amiinista laskettuna) kiinteätä ainetta, sp 119-125°C. Se ki-25 teytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä tuote, sp. 126-128,5°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H30N2°2: 77,58 7,51 6,96 3Q Saatu: 77,48 7,54 6,92
Esimerkki 43 ll-/f(l-butyyli) piperidin-4-yyli7-5H, HH-pyrrolo- /2,1-cJ/l, 47bentsoksatsepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, HH-pyrrolo^.2,l-q7/i,47bents-35 oksatsepiinin (6,1 g, 0,023 mol), 1-klooributaanin (2,42 g, 58 781 03 0,026 mol), K2C03:n (10 g) ja KI:n (0,1 g) liuosta 100 ml: ssa dimetyyliformamidia kuumennettiin 70°C:ssa 7 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, 5 kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (4 %:nen MeOH/DCM), jolloin saatiin 3,6 g (48 %) kiinteätä ainetta, sp 82-94°C.
Se kiteytettiin dietyylieetteri/heksaaniseoksesta (1:1), 10 jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 84,5-87°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C21H28N20: 77,74 8,70 8,63 15 Saatu: 77,98 8,94 8,67
Esimerkki 44 11-^1-/2-(3-metoksifenyyli)etvyli7piperidin-4-yyli^ -5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l ,47bentsoksatsepiinifuma-raatti 20 11“(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//!, 4/- bentsoksatsepiinin (6,7 g, 0,025 mol) ja trietyyliamiinin (4,2 ml, 0,03 mol) jäähdytettyyn liuokseen 100 ml:ssa di-kloorimetaania lisättiin 3-metoksifenasetyylikloridia (5,0 g, 0,027 mol) 15 ml:ssa DCM:a. Seosta sekoitettiin 15 minuut-25 tia jäähaudelämpötilassa.
Seos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2SC>4) ja konsentroitiin öljyksi.
Amidi puhdistettiin flash-kromatografiällä (10 %:nen 30 EtOAc/DCM), jolloin saatiin 8,3 g (80 %) kiinteätä ainetta, sp. 136-140°C.
H-/i-(3-metoksifenasetyyli)piperidin-4-yyll7-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsoksatsepiinin (8,2 g, 0,02 mol) liuos 11Q ml:ssa tetrahydrofuraariia lisättiin jäähdytettyyn 1-m 35 litiumaluminiumhydridin THF-liuokseen (40 ml, 0,04 mol lai- i 59 781 03 mennettuna 80 mlrlla THF:a). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan.
Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn NH^Cl-liuok-seen, muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin etyyliase-5 taatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 2 kertaa laimealla NaCl-liuoksella, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLCrllä (EtOAc/DCM), jolloin 10 saatiin 6,0 g (60 % lähtöaineamiinista laskettuna) öljyä.
Osa tästä amiinista muutettiin fumaraattisuolaksi lisäämällä fumaarihapon eetteriliuosta. Fumaraattisuolan sp 100-130°C. Suola kiteytettiin uudelleen 3 kertaa iso-propanoli/dietyylieetteriseoksesta (1:2), jolloin saatiin 15 analyyttisen puhdas kiinteä tuote, sp 143-145°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H30N2°2 *C4H4°4: 69'48 6'61 5'40
Saatu: 69,08 6,66 5,30 20 Esimerkki 45 ll-£l-^2— (2,3-dimetoksifenyyli) etyyli7piperidin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2,i/bentsoksatsepiini-fumaraatti 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo^2,l-c7/i,47-25 bentsoksatsepiinin (2,93 g, 0,011 mol), K2C03:n (10 g), KI:n (0,1 g) ja 2,3-dimetoksifenetyylikloridin (2,45 g, 0,012 mol) seosta 100 ml:ssa n-butyyliasetaattia kuumennettiin palautus jäähdyttäen 50 tuntia. Seos suodatettiin ja konsentroitiin sitten öljyksi (5,5 g) .
30 Amiini puhdistettiin HPLC:llä (EtOAc/DCM/MeOH, 50: 50:1), jolloin saatiin 2,7 g (57 %) öljyä. Se muutettiin fumaraattisuolaksi lisäämällä fumaarihapon eetteriliuosta, jolloin saatiin 2,6 g kiinteätä suolaa sp 120-146°C. Se kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatti/metanoliseoksesta 35 (10:1), jolloin saatiin analyyttisen puhdas suola, sp 150- 152°C.
60 78103
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C-H^N-O,'C.H.O, : 67,87 6,61 5,11 27 32 23444
Saatu: 67,55 6,63 5,08 5 Esimerkki 46 11--^1-/2- (3-trif luorimetyylifenyyli) etyyli/pipe-ridin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,47bentsoksat-sepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, llH-pyrrolo/2, l-c7/l, 47“ 10 bentsoksatsepiinin (6,15 g, 0,023 mol), 2-(3-trifluorimetyylifenyyli) etyyli-metaanisulfonaatin (7,27 g, 0,027 mol) ja K2C03:n (10,6 g) seosta 125 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennettiin 65°C:ssa 5 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 ker-15 taa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^) ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (EtOAc/DCM/Et2NH, 5:95:0,5), jolloin saatiin 4,75 g (74 %) kiinteätä ainetta, 20 sp 92-99°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 99-100,5°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle 25 C26H27F3N20: 70,89 6,18 6,36 70,93 6,20 6,32
Esimerkki 47 11- £l-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli^-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/i,47bentsoksatsepiini 30 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//l,47~ bentsoksatsepiinin (6,05 g, 0,023 mol), 3-kloorietyyli-kloridin (4,74 g, 0,027 mol), I^CO^in (10,9 g) ja KI:n (0,1 g) seosta 130 ml:ssa n-butyyliasetaattia keitettiin palautus-jäähdyttäen 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatet-35 tiin ja konsentroitiin öljyksi.
ii 61 78103
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (1 %:nen MeOH/-CH2C12), jolloin saatiin 4,15 g (44 %) kiinteätä ainetta, sp 101-107°C. Se kiteytettiin isopropyvlieetteristä, jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 98-100°C.
5 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H27ClN20: 73,79 6,69 6,88
Saatu: 73,86 6,86 6,88
Esimerkki 48 10 11-J1-/2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli/piperi- sin-4-yyli^-5H, HH-pyrrolOj/2, l-cj7^!, 47bentsoksatse- piini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, llH-pyrrolOj/2,1-cf/TL, bentsoksatsepiinin (5,8 g, 0.022 mol), K2C03:n (11,0 g) ja 15 2-(3,4,5-trimetoksifenyvli)- etyyli-metaanisulfonaatin (7,53 g, 0,026 mol) seosta 120 mlsssa dimetyyliformamidia kuumennettiin 70°C:ssa 4,5 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, 2Q kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2SO^) ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (EtOAc/DCM), jolloin saatiin 5,9 g (58 %) kiinteätä ainetta, sp 91-99°C. Se kiteytettiin 2 kertaa isopropyylieetteristä, jolloin saa-25 tiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 86-88°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H34N2°4: 72/70 7/41 6,06
Saatu: 72,58 7,35 5,95 3Q Esimerkki 49 11- £l-/2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)etyyli7pipe-ridin-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo^2,1-c7/l,47bentsoks-atsepiini 11- (piperidin-4-yyli) -5H, llH-pyrrolo,^2,1-ς7/1,47-35 bentsoksatsepiinin (5,1 g, 0,019 mol), 4-hydroksi-3-metok-sifenetyylikloridin (4,25 g, 0,023 mol) ja NaHC03:n (11 g) 62 781 03 seosta 110 ml:ssa n-butyyliasetaattia kuumennettiin palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Ainiini puhdistettiin HPLC:llä (EtOAc/DCM/MeOH, 5 25:75:1), jolloin saatiin 5,65 g (71 %) kiinteätä ainetta, sp 163-172°C (hajoaa). Osa aiitä kiteytettiin isopropyyli-eetteri/metanoliseoksesta (10:1), jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 169,5-172°C (hajoaa).
Analyysi. C % H % N % 10 Laskettu kaavalle C26H30N2°3: 74,61 7,22 6,69
Saatu: 74,23 7,24 6,51
Esimerkki 5Q
8-kloori-ll-^f(l-metyyli) piperidin-4-yyli/-5H,11H-15 pyrrolo/2,, 47bentsoksatsepiini /1-(4-kloori-2-fluoribentsyyli)-2-pyrryyli7-^( 1-met-yyli)piperidin-4-yyli7metanolin (0,65 g, 0,002 mol) ja nat-riumhydridin (50 % öljyssä, Q,2 g, 0,0023 mol, pesty kerran heksaanilla) seosta 25 ml:ssa 2Q %:sta DMF/bentseeni-20 seosta kuumennettiin 8Q°C:ssa 7 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jäiden ja NaCl-liuoksen seokseen, lisättiin etyyliasetaattia ja sekoitettiin. Kerrokset erotettiin ja vesikerrös uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivat-25 tiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2SO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (0,63 g, sp 155-171°C) kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 0,35 g (55 %) kiinteätä ainetta, sp 177-179,5°C.
Analyysi: C % H % N % 30 Laskettu kaavalle C18H21C1N20: 68,24 6,68 8,84
Saatu: 68,02 6,80 8,70
Esimerkki 51 ll-£l-/2- (2-tienyyli) etyyli7piperidin-4-yyliJ-5H, 11H-35 pyrrolOy/5,, 47bentsoksatsepiini 63 781 0 3 11- (piperidin-4-yyli) -5H, llH-pyrrolo/2,\~cj/1,4^/-bentsoksatsepiinin (4,65 g, 0,017 mol), 2-tiofenetyylimetaa-nisulfonaatin (4,13 g, 0,02 mol) ja I^CO^n (10 g) seosta 135 mlrssa dimetyyliformamidia kuumennettiin 70°C:ssa 4 tun-5 tia.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2S04) ja konsentroitiin öljyksi.
10 Amiini puhdistettiin HPLCsllä (DCM/EtOAc/MeOH, 75:25:1), jolloin saatiin 3,9 g (61 %) kiinteätä ainetta, sp 77-85°C.
3,6 g tätä ainetta kiteytettiin isopropyylieetteri/petroli-eetteriseoksesta (1:2), jolloin saatiin 2,25 g (38 %) analyyttisen puhdasta kiinteätä ainetta, sp 83-85°C.
15 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C23H26N2OS: 72,98 6,92 7,40
Saatu: 73,25 7,19 7,38
Esimerkki 52 20 ll-£l-£3-(4-kloorifenyyli)propan-3-oni7piperidin-4- yyliJ--5H, llH-pyrrolo^2,1-ς7^1,4/bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2 /l-q7/l,4/-bentsoksatsepiinin (5,1 g, 0,019 mol), -paradikloori-propiofenonin (4,47 g, Q,022 mol), K2C02:n (1C,5 g) ja n-25 butyyliasetaatin (130 ml) seosta kuumennettiin 130°C:ssa 15 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (etyyliasetaatti/di-kloorimetaani/metanoli, 20:80:1), jolloin saatiin 2,7 g 30 (33 %) kiinteätä ainetta, sp 123-126°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,35 g (28 %) analyyttisen puhdasta kiinteätä ainetta, sp. 124-127°C.
Analyysi: C % H % N % 35 Laskettu kaavalle C26H27C1N2°2: 71,80 6,26 6,44
Saatu: 71,74 6,51 6,30 64 78103
Esimerkki 53 (4-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7piperi-din-4-yyliJ--5H, llH-pyrrolo</2 , l-c7/l, 47bentsoksatse-piini 5 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,1-c//1,4j- bentsoksatsepiinin (5,07 g, 0,019 mol), (p-trifluori-metyylifenyyli)etyyli-metaanisulfonaatin (6,03 g, 0,023 mol) ja KjCO^n (10,7 g) seosta 150 ml:ssa dimetyyliform-amidia kuumennettiin 90°C:ssa 7 tuntia.
10 Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 ker taa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^).
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (etyyliasetaatti/di-kloorimetaani/metanoli, 10:90:1), jolloin saatiin 3,75 g 15 (45 %) kiinteätä ainetta, sp 80-85°C. Se kiteytettiin uudel leen isopropyvlieetteri/heksaaniseoksesta (1:3), jolloin saatiin 2,3 g (27 %) analyyttisen puhdasta kiinteätä ainetta, sp 85-88°C.
Analyysi: C % H % N % 2Q Laskettu kaavalle C26H27F3N20: 70,89 6,18 6,36
Saatu: 71,15 6,17 6,44
Esimerkki 54 ll-[l-/2-(2-fluorifenyyli)etyyli7piperidin-4-yyli -25 5H,llH-pyrrolo72,l-c7/I,4/bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-cf/l,4/-bentsoksatsepiinin (5,0 g, 0,019 mol), (2-fluorifenyyli)-etyyli-metaanisulfonaatin (4,47 g, 0,02 mol), K2C03:n (11 g) ja dimetyyliformamidin (150 ml) seosta kuumennettiin 3Q 85°C:ssa 9 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
35 Amiini puhdistettiin HPLC:llä (2 %:nen MeOH/DCM), 65 781 03 jolloin saatiin 3,9 g (54 %) kiinteätä ainetta, sp 80-91°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/heksaa-niseoksesta (1:2), jolloin saatiin 2,19 g (30 %) kiinteätä ainetta, sp 96-99°C.
5 Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C25H27FN20: 76,89 6,97 7,17
Saatu: 76,81 7,01 7,19
Esimerkki 55 10 ll-£l-^3-(4-fluorifenyyli)propan-3-oni7piperidin-5- yylij’-SH, llH-pyrrolo/2 , l-c7Zi / 4/bentsoksatsepiini 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2,l-c//I,47-bentsoksatsepiinin (5,2 g, 0,019 mol), J& -kloori-4-f luori-propiofenonin (4,16 g, 0,022 mol) ja K2C03:n (10,7 g) seos-15 ta 130 ml:ssa n-butyyliasetaattia kuumennettiin 130°C:ssa 20 minuuttia. Seos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (1 %:nen MeOH/DCM), jolloin saatiin 3,15 g (40 %) kiinteätä ainetta, sp 111-116°C. Se kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/heksaa-20 niseoksesta (1:1), jolloin saatiin 2,02 g (25 %) analyyttisen puhdasta kiinteätä ainetta, sp 104-109°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H27FN2°2; 74,62 6,50 6,69 25 Saatu: 74,81 6,63 6,71
Esimerkki 56 ll-£l-/4-(4-fluorifenyyli)butan-4-oli7piperidin-4-yyli^-SH, llH-pyrrolo,/?, \-cJ^bentsoksatsepiini-fumaraatti 30 11- (piperidin-4-yyli) -5H,llH-pyrrolo^2, l-c7/l, 47~ bentsoksatsepiinin (5,1 g, 0,019 mol), 4-kloori-l-(4-fluorifenyyli) butanolin (4,62 g, 0,022 mol), I^CO^sn (10,2 g) ja KI:n (0,1 g) seosta 130 ml:ssa n-butyyliasetaattia kuumennettiin 45°C:ssa 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, 35 suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
66 7 8 1 03
Amiini puhdistettiin HPLC:llä {3 %:nen MeOH/DCM), jolloin saatiin 2,3 g (28 %) kiinteätä ainetta, sp 57-67°C. Amiinin fumaraattisuola muodostettiin lisäämällä fumaari-happo/dietyylieetteriliuosta, jolloin saatiin 1,85 g (18 %) 5 analyyttisen puhdasta suolaa, sp 95-105°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C27H31FN2°2*C4H4°4: 67,62 6,41 5,09
Saatu: 67,24 6,37 5,14 10 Esimerkki 57 7-kloori-ll-^’(l-metyyli) piperidin-4-yyli7~5H, 11H-pyrrolo/2,l-c7Zl,47bentsoksatsepiini Natriumhydridin (60 % öljyssä, pesty kerran heksaa-nilla) 25 %:seen suspensioon DMF:ssa (75 ml) lisättiin 15 /1- (5-kloori-2-f luoribentsyyli) -2-pyrryyli7'-/1;i-metyyli) pi per idin-4-yyli7metanolin (83,7 g, 0,238 mol) 200 ml:ssa 25 %:sta DMF/bentseeniseosta. Seosta kuumennettiin 3-5 tuntia 70°C:ssa.
Reaktioseos kaadettiin veteen. Vesifaasi uutettiin 20 2 kertaa etyyliasetaatilla, kuivattiin (kyllästetty NaCl- liuos, vedetön NajSO^), suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin 59,2 g (75 %) kiinteätä ainetta, sp 165-167,5°C.
5,0 g tätä ainetta kiteytettiin tetrahydrofuraani/-dietyylieetteriseoksesta (2:3), jolloin saatiin 3,05 g ana-25 lyyttisen puhdasta kiinteätä ainetta, sp 165-167,5°C. Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C18H21C1N20: 68,24 6,68 8,84
Saatu: 68,54 6,79 9,04 30 Esimerkki 58 N-fenyyli-4- (5H, llH-pyrrolo,/2, l-c/^i,47bentsoksat-sepin-ll-yyli)-1-piperidiinikarboksamidi 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo^2,1-c7/1,47~ bentsoksatsepiinin (4,8 g, 0,018 mol) ja fenyyli-isosyanaa-35 tin (2,14 ml, 0,02 mol) liuosta bentseenissä (140 ml) kuu- 67 7 8 1 03 riennettiin 6 5°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, tuote suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 6,25 g (90 %) kiinteätä tuotetta, sp 184-192°C. Se kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraani/dietyylieetteriseoksesta (1:4), 5 jolloin saatiin 5,9 g (85 %J analyyttisen puhdasta kiinteätä ainetta, sp 167-170°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C24H25N3°2: 74,39 6,50 10,84 10 Saatu: 74,38 6,61 10,88
Esimerkki 59 7-kloori-ll-(piperidin-4-yyli)-5H,HH-pyrrolo-{2,l“C/Zl ·47bentsoksatsepiini 7-kloori-ll-^"(l-metyyli) piperidin-4-yyli7~5H, llH-pyr-15 rolo/2,l-c7£l,47bentsoksatsepiinin (11,95 g, 0,038 mol) ja K2C03:n 9) seokseen 200 ml:ssa dikloorimetaania lisät tiin 2,2,2-trikloorietyyliklooriformiaattia (8,8 g, 0,04 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia.
Seos kaadettiin sitten veteen ja uutettiin 2 kertaa dikloo-20 rimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Karbamaatti puhdistettiin flash-kromatografiällä, jol-25 loin saatiin 14,6 g (80 %) öljyä. Sitä käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Karbamaattivälituotteen (14,5 g) liuokseen 150 ml: ssa THF:a lisättiin jäähaudelämpötilassa jääetikkahappoa (3,6 g, 0,06 mol) ja aktivoitua sinkkimetallia (pesty ker-3Q ran laimealla HCl:lla ja 2 kertaa vedellä). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, seos suodatettiin ja konsentroitiin. Saatu öljy liuotettiin kyllästettyyn Na2CC>2-liuokseen, ja liuos uutettiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivat-35 tiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MfSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
68 7 8 1 0 3
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (tetrahydrofuraani/-dietyyliamiini, 100:1), jolloin saatiin 5,6 g (62 %, 49 % N-metyyliamiinista laskettuna) kiinteätä ainetta, sp 98-110°C. Osa siitä kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteri/-5 heksaaniseoksesta (1:1), jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä aine, sp 115-117°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C17H19C1N20: 67,43 6,3 10 Saatu: 67,68 6,44
Esimerkki 60 -£2-(2-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7piperi-din-4-yyliJ-5H,llH-pyrrolo/2,l-c7/l,4/bentsoksatse-piinifumaraatti 15 11-(piperidin-4-yyli)-5H,llH-pyrrolo/2, bentsoksatsepiinin (4,93 g, 0,018 mol), 2-(2-trifluorimetyylifenyyli) etyyli-metaanisulfonaatin (5,41 g, 0,021 mol) ja K2C03:n (1Q,8 g) seosta 150 ml:ssa dimetyyliform-amidia kuumennettiin 75°C:ssa 4,5 tuntia.
20 Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin 2 kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (30 %:nen EtOAc/DCM), 25 jolloin saatiin 2,65 g (33 %) öljyä. Fumaraattisuola muodostettiin lisäämällä 1 ekvivalentti fumaarihappoa isopro-panolissa amiinin isopropanolilluokseen. Kiteytynyt fumaraattisuola suodatettiin ja sitä trituroitiin kiehuvassa meta-noli/isopropanoliseoksessa, jolloin saatiin 2,35 g (23 %) 30 kiinteätä ainetta, sp 186-188°C (hajoaa).
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavalle C26H27F3N2°’C4H4°4: 64,74 5,61 5.03
Saatu: 64,90 5,76 4,94 35 Esimerkki 61 4-metyyli-ll-7"(l’*metyyli)piperidin-4-yyli7”5H,llH-pyrrolo/2,l-c7^1,47bentsoksatsepiini I; 69 7 8 1 03
Natriumhydridin (3,20 g, 60 %:nen dispersio öljyssä, pesty 2 kertaa heksaanilla) suspensioon 20 ml:ssa dimetyy-liformamidi/bentseeniseosta (20:80) lisättiin ^1-(2-fluori-bentsyyli) -5-metyylipyrrol-2-yyli7“^’(l-metyyli) piperidin-5 4-yylj^metanolin (15,45 g, 0,088 mol) liuos samassa liuotti-messa. Seosta kuumennettiin 70°C:ssa 5 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin 2 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 2 kertaa vedellä, kuivattiin (kyllästetty NaCl-liuos, vedetön NajSO^) 10 ja konsentroitiin puolikiinteäksi.
Amiini puhdistettiin HPLC:llä (4 %:nen MeOH/DCM), jolloin saatiin 9,90 g (68 %) kiinteätä ainetta, sp 131-136°C. Se kiteytettiin 2 kertaa isopropyylieetteri/heksaani-seoksesta (1:2), jolloin saatiin analyyttisen puhdas kiinteä 15 aine, sp 136-138,5°C.
Analyysi: C % H % M %
Laskettu kaavalle C19H24N20: 76,99 8,16 9,45
Saatu: 77,07 8,26 9,40
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 11-substituoitujen 5H,1lH-pyrrolo^2,1-c^-5 /.1,47bentsokä.atsepiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 1 2 6 5 4 ' J—N--Y 10 9 10 \ Q R jossa X on vety tai halogeeni, Y on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, ja R on vety, syaani, -CMNI^JNOH, -CO-NH—^ , -CO-^ , substituoimaton alempi alkyyli tai substituoitu alempi 25 alkyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia valittuina ryhmäs tä syaani, hydroksi, syklopropyyli, sykloheksyyli, furyy-li, tienyyli, 0 ,-. ^ 1^1 /—Λ -N NH I " 'ίΥ'χΥ' N-/ N—0 CH3 : 35 Ό. tai — (w)k 71 78103 joissa k on 1, 2 tai 3, kukin W on itsenäisesti vety, halogeeni, hydroksi, alempi alkyyli, trifluorimetyyli, alempi alkoksi, nitro, amino, dialempi-alkyyliamino tai bentsyylioksi, ja Z on vety tai 1-2 halogeeniatomia, 5 tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste y—c π x 10 \ Jy°" X%J 15 jossa Rg on metyyli tai bentsyyli, ja X ja Y merkitsevät edellä määriteltyä, vahvan emäksen läsnäollessa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on metyyli tai bentsyyli, 20 b) näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyli, saatetaan haluttaessa reagoimaan syaanibromi-din kanssa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on syaani, c) näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R 25 on syaani, saatetaan haluttaessa reagoimaan hydroksyyli- amiinihydrokloridin kanssa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -C(NH2)NOH, d) näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on bentsyyli, hydrogenolysoidaan haluttaessa sellaiseksi 30 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, e) näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, saatetaan haluttaessa reagoimaan fenyyli-isosya-naatin kanssa, jonka kaava on
35 OCN—^ ^ 72 781 03 sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä s -C°-NH ~v3 tai kaavan R"-Hal mukaisen alkyylihalogenidin tai metaa-nisulfonaattiyhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 O II CH-.-S-OR"
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11-^.-^3-(1,3- 5 dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli^piperi-din-4-yyli}-5H,1lH-pyrrolo{2,l-c^0, 4^bentsoksatsepiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11-^1-^2-(4-metoksifenyyli) etyyli^piperidin-4-yyliJ’-5H, llH-pyrrolo- 10 02,\~c) 0,4^bentsoksatsepiini.
3 II O 15 joissa kaavoissa R" on substituoimaton alempi alkyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jossa on 1 - 3 substituent-tia valittuna ryhmästä syaani, hydroksi, syklopropyyli, sykloheksyyli, furyyli, tienyyli, ” --Q, £ g. CH3 -Gt. “ ,w»k (w)k 30 joissa k ja W merkitsevät edellä määriteltyä, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R:llä on edellä R":lle määritellyt merkitykset, tai f) sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R 35 on vety, saatetaan haluttaessa reagoimaan kaavan R"'C0-Hal mukaisen asyylihalogenidin kanssa, jossa Hai on kloori tai bromi ja R'" on substituoimaton alempi alkyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia va- 73 781 03 littuina ryhmästä syaani, hydroksi, syklopropyyli, syklo-heksyyli, furyyli, tienyyli, -n^^nh F ö _ CH^ 10 ~0.(Μ) tai (w)k λ—' (w)k joissa k ja Wmerkitsevät edellä määriteltyä, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava XIII 15 oc>
20. XIII o N-N \ o c CO . 25 \ Rn* ja sitten saatu yhdiste pelkistetään sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -d^R"1 , jossa R"' merkitsee edel-30 lä määriteltyä, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, saatetaan haluttaessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ; 35 HaLCO-ZTA \=A(W,k 74 78103 jossa Hal on halogeeni, ja W ja k merkitsevät edellä määriteltyä, sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä (w»k h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, 10 saatetaan haluttaessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on I (CH3) 3N-R’-C0—^ 15 jossa Z merkitsee edellä määriteltyä ja R' on alempi alkyyli, sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jos-20 sa R on ryhmä 25 j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä 30 -R1 -CO—V> saatetaan haluttaessa reagoimaan sykloheksyylimagnesium-35 kloridin tai -bromidin kanssa ja saatu tuote hydrolysoidaan, jolloin saadaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä 78103 75 .*Χ/Γ\ 5 jossa Z merkitsee edellä määriteltyä, ja R' on alempi alkyyli, k) haluttaessa hydrogenolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä 10 -(CH2>2—\^~ °-CH2-<^3 15 sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on ryhmä 20 -(CH2)2-^ ^ OH l) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyli, 25 saatetaan haluttaessa reagoimaan kaavan Cl-CO-CI^CCl^ mu kaisen 2,2,2-trikloorietyyliklooriformiaatin kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on ryhmä 30 8 -C-0CH2CC13 ja sen jälkeen saatua yhdistettä käsitellään aktivoidulla 35 sinkillä sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistami seksi, jossa R on vety, ja 76 7 8 1 03 m) haluttaessa valmistetaan tavanomaisella tavalla farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11-dimetoksifenyyli) etyyl^,)piperidin-4-yylij-5H, llH-pyrrolo-(2,1-ς7 ^1,4^bentsoksatsepiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ll--Q.-£2-(4-hydroksifenyyli) etyyli7piperidin-4-yylijr-5H, llH-pyrrolo- 02,1-g? ^1,47bentsoksatsepiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan ll-|l-^2-(4- dimetyyliaminofenyyli)etyyli/piperidin-4-yyli^-5H,11H-pyrrolo£2,\-c] 0, 4^bentsoksatsepiini. 78103 77
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI885915A FI885915A (fi) | 1983-11-07 | 1988-12-21 | Mellanprodukter foer framstaellning av 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c/ /1,4/ benzoxazepiner och foerfarande foer framstaellning av dessa mellanprodukter. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/549,098 US4608374A (en) | 1983-11-07 | 1983-11-07 | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
| US54909883 | 1983-11-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844333A0 FI844333A0 (fi) | 1984-11-05 |
| FI844333L FI844333L (fi) | 1985-05-08 |
| FI78103B true FI78103B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78103C FI78103C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=24191656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844333A FI78103C (fi) | 1983-11-07 | 1984-11-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608374A (fi) |
| EP (2) | EP0258612A1 (fi) |
| JP (1) | JPS60115590A (fi) |
| KR (1) | KR850003893A (fi) |
| AT (1) | ATE47856T1 (fi) |
| AU (2) | AU582553B2 (fi) |
| CA (1) | CA1267893A (fi) |
| DE (1) | DE3480399D1 (fi) |
| DK (1) | DK527984A (fi) |
| ES (4) | ES8608524A1 (fi) |
| FI (1) | FI78103C (fi) |
| GR (1) | GR80839B (fi) |
| HU (1) | HU193233B (fi) |
| IL (1) | IL73434A0 (fi) |
| NO (1) | NO844423L (fi) |
| NZ (1) | NZ210100A (fi) |
| PH (1) | PH21257A (fi) |
| PT (1) | PT79457B (fi) |
| ZA (1) | ZA848655B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4758559A (en) * | 1986-01-21 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors |
| US4794110A (en) * | 1987-07-20 | 1988-12-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents |
| US4865764A (en) * | 1987-07-20 | 1989-09-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-][1,4]benzoxazepines as hypotensive agents |
| US4812450A (en) * | 1987-07-30 | 1989-03-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro((piperidine-pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines) |
| US5015637A (en) * | 1990-05-25 | 1991-05-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceutical Inc. | Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| JP4400441B2 (ja) | 2004-12-14 | 2010-01-20 | 三菱電機株式会社 | 半導体装置 |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| GB0711776D0 (en) * | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Syngenta Participations Ag | Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides |
| NZ616673A (en) | 2009-02-20 | 2014-08-29 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053599A (en) * | 1976-02-26 | 1977-10-11 | American Hoechst Corporation | Piperazionalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4045448A (en) * | 1976-02-26 | 1977-08-30 | American Hoechst Corporation | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives |
| US4029672A (en) * | 1976-02-26 | 1977-06-14 | American Hoechst Corporation | Aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4169095A (en) * | 1977-01-19 | 1979-09-25 | American Hoechst Corporation | Process for preparing aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4169094A (en) * | 1977-01-19 | 1979-09-25 | American Hoechst Corporation | Process for preparing aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4263438A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-21 | Pfizer Inc. | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics |
| US4208417A (en) * | 1978-06-29 | 1980-06-17 | Pharmindustrie | Indole derivatives and their use as anxiolytics |
| GR73560B (fi) * | 1979-02-24 | 1984-03-15 | Pfizer | |
| CA1211437A (en) * | 1981-08-12 | 1986-09-16 | Rene Borer | Benzazepines |
-
1983
- 1983-11-07 US US06/549,098 patent/US4608374A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-31 HU HU844037A patent/HU193233B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 DE DE8484113181T patent/DE3480399D1/de not_active Expired
- 1984-11-02 EP EP87110724A patent/EP0258612A1/en not_active Withdrawn
- 1984-11-02 EP EP84113181A patent/EP0144729B1/en not_active Expired
- 1984-11-02 AT AT84113181T patent/ATE47856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 GR GR80839A patent/GR80839B/el unknown
- 1984-11-05 IL IL73434A patent/IL73434A0/xx unknown
- 1984-11-05 PH PH31405A patent/PH21257A/en unknown
- 1984-11-05 AU AU35104/84A patent/AU582553B2/en not_active Ceased
- 1984-11-05 ES ES537369A patent/ES8608524A1/es not_active Expired
- 1984-11-05 FI FI844333A patent/FI78103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 NZ NZ210100A patent/NZ210100A/xx unknown
- 1984-11-06 CA CA000467151A patent/CA1267893A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 PT PT79457A patent/PT79457B/pt unknown
- 1984-11-06 ZA ZA848655A patent/ZA848655B/xx unknown
- 1984-11-06 NO NO844423A patent/NO844423L/no unknown
- 1984-11-06 DK DK527984A patent/DK527984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-06 JP JP59232553A patent/JPS60115590A/ja active Pending
- 1984-11-07 KR KR1019840006971A patent/KR850003893A/ko not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-07-30 ES ES545728A patent/ES8707538A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551522A patent/ES8704950A1/es not_active Expired
- 1986-03-01 ES ES552578A patent/ES8707953A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-01-18 AU AU28565/89A patent/AU2856589A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI844333L (fi) | 1985-05-08 |
| ES8707953A1 (es) | 1987-09-16 |
| AU2856589A (en) | 1989-07-13 |
| AU3510484A (en) | 1985-05-16 |
| ZA848655B (en) | 1985-06-26 |
| DK527984A (da) | 1985-05-08 |
| GR80839B (en) | 1985-02-26 |
| ES8707538A1 (es) | 1987-08-01 |
| ES552578A0 (es) | 1987-09-16 |
| ES545728A0 (es) | 1987-08-01 |
| DE3480399D1 (en) | 1989-12-14 |
| ES8608524A1 (es) | 1986-06-16 |
| FI844333A0 (fi) | 1984-11-05 |
| KR850003893A (ko) | 1985-06-29 |
| EP0144729B1 (en) | 1989-11-08 |
| JPS60115590A (ja) | 1985-06-22 |
| PH21257A (en) | 1987-08-31 |
| PT79457A (en) | 1984-12-01 |
| PT79457B (en) | 1986-11-14 |
| EP0258612A1 (en) | 1988-03-09 |
| HUT36127A (en) | 1985-08-28 |
| ES551522A0 (es) | 1987-04-16 |
| DK527984D0 (da) | 1984-11-06 |
| IL73434A0 (en) | 1985-02-28 |
| NZ210100A (en) | 1988-06-30 |
| NO844423L (no) | 1985-05-08 |
| ATE47856T1 (de) | 1989-11-15 |
| ES8704950A1 (es) | 1987-04-16 |
| ES537369A0 (es) | 1986-06-16 |
| US4608374A (en) | 1986-08-26 |
| AU582553B2 (en) | 1989-04-06 |
| CA1267893A (en) | 1990-04-17 |
| EP0144729A1 (en) | 1985-06-19 |
| HU193233B (en) | 1987-08-28 |
| FI78103C (fi) | 1989-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner. | |
| AU746406B2 (en) | 1-((1-substituted-4-piperidinyl)methyl)-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| FI89916B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner | |
| IE70733B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI68827B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| US5114936A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use | |
| KR20080044273A (ko) | 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염 | |
| US5317025A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| CA2642619A1 (en) | Pyrrole derivative or salt thereof | |
| FI88299B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat | |
| FI94757B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi | |
| US4681879A (en) | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| US4667039A (en) | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents | |
| US5430038A (en) | 2-(4-pyrrlidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| US4960767A (en) | Isoxazolobenzoxazepines | |
| WO2013001498A1 (en) | Amidoalkylpiperazinyl derivatives for the treatment of central nervous system diseases | |
| PL186708B1 (pl) | Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków | |
| US5102889A (en) | 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| FI96024C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyliglutarimidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4873234A (en) | Isoxazolobenzoxazepines | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED |