FI94757B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94757B FI94757B FI912401A FI912401A FI94757B FI 94757 B FI94757 B FI 94757B FI 912401 A FI912401 A FI 912401A FI 912401 A FI912401 A FI 912401A FI 94757 B FI94757 B FI 94757B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- piperazinyl
- indazol
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 . 94757
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-[l-tiatsoli-dinyylibutyyli-4-piperatsinyyli]-lH-indatsolien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä χγ; 15 jossa Rx ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alem-pialkyyli tai Rx ja R2 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklopentaani-, syklohek-saani- tai sykloheptaanirenkaan; R3 ja R4 ovat kumpikin 20 itsenäisesti vety tai alempialkyyli tai R3 ja R4 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklopentaani-, sykloheksaani- tai sykloheptaanirenkaan; R5 on vety, alempialkyyli, alkanoyyli tai aroyyli; X on halogeeni, alempialkyyli tai alkoksi; m on kokonaisluku .. 25 0-3, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- tiosuolat ja kun soveltuvaa, niiden optiset, geometriset ja stereoisomeerit ja raseemiset seokset. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisina aineina.
30 Keksinnön edullisia toteutusmuotoja ovat ne yhdis teet 1, joissa Rx ja R2 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne • · ovat kiinnittyneet, muodostavat viisi- tai kuusijäsenisen sykloalkyylirenkaan; X on fluori ja R5 on vety.
Läpi koko selityksen ja liitettyjen vaatimusten an-35 nettu kemiallinen kaava tai nimi kattaa kaikki niiden geo- 2 94757 metriset, optiset ja stereoisomeerit ja raseemiset seokset, jos sellaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy.
Edellä olevissa määrityksissä termi "alempi" tarkoittaa, että ryhmä, jota se kuvaa, sisältää 1-6 hiili-5 atomia. Termi "alkyyli" viittaa suoraan tai haaroittuneeseen hiilivetyketjuun, jossa ei ole tyydyttymättömyyttä, esimerkiksi metyyli, etyyli, isopropyyli, t-butyyli, neo-pentyyli, n-heksyyli, jne.; termi "alkoksi" viittaa mono-valenttiseen substituenttiin, joka käsittää alkyyliryhmän, 10 joka on liittynyt eetterihapen kautta, jolla ryhmällä on sen vapaa valenssisidos eetterihapesta, esimerkiksi me-toksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, jne.; termi alkanoyyli viittaa substituenttiin, jolla on kaava alkyy- 0
II
15 li-C-, jossa alkyyli on aikaisemmin määritelty, esimerkiksi asetyyli, jne; termi aroyyli viittaa substituent- 0
II
tiin, jolla on kaava aryyli-C-, esimerkiksi bentsoyyli, 20 naftoyyli, jne., jossa aryyli on kaavan f
~\J
mukainen ryhmä, jossa Z on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempialkoksi, trifluorimetyyli, nitro ja amino, ja n on kokonaisluku 1-3, esimerkiksi fenyyli, o-tolyyli, m-me-25 toksifenyyli, jne.; termi "halogeeni" viittaa halogeeni- * « perheen jäseneen, joka perhe käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavalla tavalla: 3 94757
Kaavan II mukainen yhdiste
Ru ς /r3 (11) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa io <"'> 15 l jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste I, jolla on kaava ” _ 2s
:· N
I ® R5
Edellä oleva reaktio suoritetaan tyypillisesti so-30 pivan väliaineen kuten dimetyyliformaidi tai asetonitrii-li, hapon vastaanottajan kuten kaliumkarbonaatti tai nat-·· riumkarbonaatti ja katalyyttisen määrän kaliumjodidia tai natriumjodidia läsnäollessa lämpötilassa noin 25 - 120 °C.
yhdisteen I, jossa R5 - alempialkyyli, valmistami-35 seksi yhdiste I, jossa R5 = vety, saatetaan reagoimaan 94757 4
NaH:n ja CH3l:n kanssa tai muun sopivan alkylointiaineen kanssa sopivassa väliaineessa, kuten dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä 60 - 85 °C:n lämpötilassa.
Yhdiste II valmistetaan tyypillisesti seuravasti.
5 Kaavan
Rl n Λ.Κ + Brwr
<T~ \H
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,4-dibromibutaanin kanssa, jolloin saadaan yhdistettä II. Tämä reaktio suori-15 tetaan tyypillisesti sopivan väliaineen kuten dimetyyli-formamidi tai tetrahydrofuraani ja emäksen kuten kalium-hydrokdisi, natriumhydroksidi tai natriumhydridi, läsnäollessa lämpötilassa noin 23 - 70 eC.
Yhdiste III valmistetaan, kuten on esitetty EP-A-20 0 417 653:ssa.
Yhdistettä IV, jolla on kaava S /R3
Of X,.
25 ,,_KT R4
J\A /V
jossa divalenttinen ryhmä -R- sekä spirohiili, kuten yhdistetty, muodostaa syklopentaani-, sykloheksaani- tai 30 sykloheptaanirenkaan, voidaan saada seuraavalla tavalla: 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidinoni, jolla on kaava - - li , 94757 o jossa Rx Ja R2 ovat vetyjä, saatetaan reagoimaan litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin ja yhdisteen V, jolla on kaava 5 Hal-R6-Hal (V) jossa R6 on alempialkyyli ja Hai on Br tai I, kanssa sopivassa väliaineessa kuten terahydrofuraanissa ja alhaisessa lämpötilassa kuten -75 "C:sta -50 *C:seen, jolloin saadaan 10 yhdistettä IV.
S + Si(CH3)j \ / LiN/ A-N ^ VSi(CH3)3
O
15
Hal-Re-HaI -► ^
O
20
Samoin, jos käytetään kaavan R6-Hal mukaista mono-bromidia tai monojodidia yhdisteen V paikalla, voidaan saada yhdiste VI ja/tai yhdiste VII.
Jos halutaan saadan yhdiste VI, jolla on kaava 25
= Hv s Λ W
30 <f '·* vallitsevana tuotteena, on edullista säätää moolisuhde R6-
Hal:n, yhdisteen Ha, jolla on kaava 6 94757 R Ola) O', 5 / N\x\^\ σ ^ νβγ ja litiumbis(trimetyylisilyyli)amidin välillä noin l:l:ksi, kun taas jos halutaan saada yhdistettä VII, jolla on kaava 10 D o /R3 (VII)
r/\ /^U
15 ° Br vallitsevana tuotteena, on edullista säätää moolisuhde noin l:2:ksi.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat mahdollisesti käyttökelpoisia antipsykoottisinä aineina, kuten on 20 määritetty kiipeävä hiiri -analyysissä, Climbing mouse Assay (CMA).
Kiipeävä hiiri -analyysi on kuvattu viitteissä P. Protais, et ai., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) ja B.
Costall, Eur. J. Pharmacol., 50; 39 (1978).
25 Kohde CK-l-uroshiiriä (23 - 27 grammaa) ryhmämajoi- : tetaan standardeissa laboratorio-olosuhteissa. Hiiret lai tetaan yksitellen teräslankaverkkohäkkeihin (4” x 4" ja 10") ja niiden annetaan olla yhden tunnin uuteen ympäristöön sopeutumista ja tutustumista varten. Apomorfiiniä in- 30 jektoidaan ihonalaisesti 1,5 mg/kg, annos, joka aiheuttaa kiipeämistä kaikissa kohteissa 30 minuutin ajan. Antispy-V koottista aktiivisuutta varten testattavat yhdisteet ruis kutetaan vatsakalvonsisäisesti (i.p.) 30 minuuttia ennen apomorfiinihaastetta 10 mg/kg:n seulomisannoksena.
Il 94757 7
Kiipeilemisen arvioimiseksi, 3 lukemaa otetaan 10, 20 ja 30 minuuttia apomorfiinin annostelemisen jälkeen seuraavan asteikon mukaisesti: 5 Kiipeämiskäyttäytyminen hiirellä:_Pisteet 4 käpälää lattialla (ei kiipeämistä) 0 2 käpälää seinällä (kohottautunut) 1 4 käpälää seinällä (täysi kiipeäminen) 2 10 _
Hiiret, jotka kiipeävät jatkuvasti ennen apomorfiinin ruiskutusta, hylätään.
Täysin kehittyneellä apomorfiinikiipeilyllä eläimet roikkuvat häkin seinämillä, jokseenkin liikkumattomia, 15 pitkien ajanjaksojen ajan. Vertailuksi, kipeilyt, jotka johtuvat pelkkästään liikestimuloinnista, kestää tavallisesti vain muutamia sekunteja.
Kiipeilypisteet lasketaan yksitellen (maksimipisteet: 6 hiirtä kohti 3 lukemassa) ja kontrolliryhmän koko-20 naispisteet (vehikkeli vatsakalvonsisäisesti; apomorfiini ihonalaisesti) asetetaan 100 %:iin. ED50-arvot 95 %:n luo-tettavuusrajoilla, laskettu joidenkin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lineaarisella regressioanalyysillä, on esitetty taaulukossa 1.
• · β 94757
Taulukko 1
Kiipeävien hiirien analyysi
Yhdiste EDKn, mg/kg 3-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]-5 4-piperatsinyyli)butyyli)-5,5- 1,3 i.p.
dimetyyli-4-tiatsolidinoni 3- (4-(1-[lH-indatsol-3-yyli]- 1,3 i.p.
4- piperatsinyyli)butyyli)-l-tia- 2,7 p.o.
10 3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni 3- (4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]- 4- piperatsinyyli)butyyli)-l-tia- 0,65 i.p.
3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni 15 3-(4-[l-(6-fluori-lH-indatsol- 3-yyli]-4-piperatsinyyli]butyyli)- 0,11 i.p.
5- metyyli-4-tiatsolidinoni 20 3-(4-[l-(6-fluori-lH-indatsol- 0,04 i.p.
3-yyli]-4-piperatsinyyli]butyyli)- 0,67 p.o.
l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni
Klotsapiini (standardi) 8,1 i.p.
25 Sulpiridi (standardi) 14,5 i.p.
Antipsykoottinen vaste saavutetaan, kun tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annostellaan sellaisen hoidon tarpeessa olevaan kohteeseen tehokkaana oraalisena, pa-30 renteraalisena tai intravenöösinä annoksena 0,01 - 50 mg/ kg ruumiinpainoa kohti päivässä. Erityisen edullinen teho-.. kas määrä on noin 25 mg/kg ruumiin painoa kohti päivässä.
On kuitenkin ymmärrettävä, että mille tahansa erityiselle kohteelle, erityiset annoshoito-ohjeet pitäisi säätää yk-35 silöllisten tarpeiden mukaan ja edellä minittua yhdistettä annostelevan tai annostelua ohjaavan henkilön ammatillisen harkinnan mukaisesti. On edelleen ymmärrettävä, että tässä ;: edellä esitetyt annokset ovat vain esimerkinomaisia ja • < niiden ei pidä missään tapauksessa rajoittaa keksinnön 40 piiriä.
Tämän keksinnön mukaiset vaikuttaavat määrät voidaan annostella kohteeseen millä tahansa erilaisella mene- 11 . 94757 9 telmällä, esimerkiksi oraalisesti kuten kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa, ja joissakin tapauksissa intrave-nöösisti steriilien liuosten muodossa. Tämän keksinnön mu-5 kaiset yhdisteet, sinänsä tehokkaita itsessään, voidaan formuloida ja annostella niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen muodossa stabiilisuuden, mukavuuden tai kiteytymisen, kasvaneen liuokoisuuden ja sellaisten tarkoitusten vuoksi.
10 Edulliset farmeseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät epäorgaaniset suolat kuten vetykloridi-, vety-bromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot; kuten myös orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
15 Tämän keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voi daan annostella oraalisesti, esimerkiksi inertin laimenti-men kanssa tai syötävän kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai painaa tabletteihin. Oraalista terapeuttista annostusta varten yhdisteet voidaan liittää 20 sideaineiden kanssa ja käyttää tablettien, trokeiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohve-leiden, purukumien ja sellaisten muodossa. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta voi vaihdella riippuen tietystä muodosta ja voi .. 25 tarkoituksenmukasiesti olla välillä 4 %:sta noin 75 %:iin yksikön painosta. Sellaisessa komositiossa läsnä olevan yhdisteen määrä on sellainen, että sopiva annostus saavutetaan. Tämän keksinnön mukaiset edulliset kompositiot ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalinen annosyksik-30 kömuoto sisältää välillä 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, trokeet ja sellaiset voivat myös sisältää seuraavia ainesosia: sitojaa, kuten mikrokiteinen selluloosa, kumitragantti tai gelatiini; 35 sideainetta, kuten tärkkelys tai laktoosi, hajotusainetta 94757 10 kuten alginiinihappo, Primogel*, maissitärkkelys tai sellainen; voiteluainetta kuten magnesiumstearaatti tai Ste-rotexR; liukastetta kuten kolloidinen piidioksidi; ja ma-keutusainetta kuten sukroosi tai sakkariini tai makuainet-5 ta kuten piparminttu, metyylisalisylaatti, tai appelsiini-makuainetta voidaan lisätä. Kun yksikköannosmuoto on kapseli, se voi sisältää, edellä olevan tyyppisten aineiden lisäksi, nestemäisen kantajan kuten rasvaöljy. Muut annos-yksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, 10 jotka muokkaavat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi, päällysteitä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, shellakalla, tai muilla entee-risillä päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisen yhdisteen lisäksi, sukroosia makeutusaineena ja 15 tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita javärjysaineita ja makuaineita. Näissä erilaisissa kompositioissa käytettävien materiaalien pitäsi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia käytetyissä määrissä*
Parenteraalista terapeuttista annostuksen tarkoi-20 tusta varten keksinnön mukainen aktiivinen yhdiste voidaan liittää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää ainakin 0,1 % edellä mainituista yhdisteestä, mutta voi vaihdella välillä 0,5 ja noin 30 % sen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisessa kompositios-·* 25 sa on sellainen, että sopiva annosmuoto saavutetaan. Tämän keksinnön mukaiset edulliset kompositiot ja valmisteet valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää välillä 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää seu-30 raavia komponentteja: steriilin laimentimen kuten vesi in-:jektiota varten, saliiniliuosta, kiinteitä öljyjä, poly-etyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; antibakteerisia aineita kuten bentsyylialkoholi tai metyyliparavbeenit; antioksi-35 dantteja, kuten askorbiinihappo tai natriumbisulfiitti; li 11 94757 kelatointiaineita kuten etyleenidiamiinitetraetikahappo; puskureita kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit ja aineita toonisuuden säätelyyn kuten natriumkloridi tai dekstroosi. Parenteraaliset valmisteet voidaan sulkea am-5 pulleihin, kertakäyttöisiin ruiskuihin tai moniannospul-loihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerkkeihin kuuluu: 3-(4-( l-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli] -4-piperatsinyyli )bu-10 tyyli)-2,5,5-trimetyyli-4-tiatsolidinoni; 3-(4-( l-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli] -4-piperatsinyyli )bu-tyyli)-2,2,5,5-tetrametyyli-4-tiatsolidinoni; 3-(4-( l-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli] -4-piperatsinyyli )bu-tyyli)-2-metyyli-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni; 15 3-(4-(lH-indatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli)butyyli)-2-me- tyyli-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 3- (4- (1- [ 6-f luori-lH-indatsol-3-yyli ] -4-piperatsinyyli )bu-tyyli)-2-metyyli-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 3-(4-( l-[6-f luori-lH-indatsol-3-yyli] -4-piperatsinyyli )bu-20 tyyli)-2,2-dimetyyli-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 3-(4-[l-asetyyli-lH-indatsol-3-yyli]-4-piperatsinyyli)bu-tyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinoni; 3-(4-[1-(l-asetyyli-6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-4-piper-atsinyyli)butyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 25 3-(4-(1-[l-asetyyli-6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-4-piper- atsinyyli)butyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinoni; 3-(4-( 1- [ l-bentsoyyli-6-f luori-lH-indatsol-3-yyli ] -4-piperatsinyyli )butyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinoni; 3- (4- (1- [ l-bentsoyyli-6-f luori-lH-indatsol-3-yyli ] -4-pi-30 peratsinyyli)butyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni; : Seuraavat esimerkit ovat vain valaisevia tarkoituk- • · < siä varten eikä niitä pidä käsittää keksinnön rajoituksiksi. Kaikki lämpötilat on annettu celciusasteina (°C).
12 94757
Esimerkki 1 a. 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolldinoni
Seosta, jossa oli 4-oksotiatsolidiinia (25 g), di-metyyliformamidia (500 ml) ja K0H:ta (27,16 g), sekoitet-5 tiin N2-ilmakehässä 1,5 tuntia. Syntyneeseen seokseen li sättiin 1,4-dibromiburtaania (101 ml) ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa 44 tuntia. Reaktioseos kaadettiin H20:hon (1 000 ml) ja vesiseos uutettiin kolme kertaa 300 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet 10 pestiin H20:lla (300 ml) ja suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin Na2S04:n päällä ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. 44,95 g:n osan HPLC antoi 7,15 g öljyä, joka tislauksen jälkeen antoi kirkasta nestettä, kp. 134 - 137 °C/ 0,12 mmHg.
15 Analyysi:
Laksettu kaavalle GjH^BrNOS:
35,30 % C 5,08 % H 5,88 % N Saatu: 35,24 % C 5,09 % H 5,83 % N
b. 3-(4-bromibutyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinoni 20 -74 eC:seen liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyy li )-4-tiatsolidinonia (5,20 g) ja tetrahydrofuraania (70 ml) typpi-ilmakehässä, lisättiin nopeasti litiumbis-(trimetyylisilyyli)amidia (0,023 mol) tetrahydrofuraanissa (23 ml), jota seurasi välittömästo metyylijodidi (7,74 g).
·· 25 Syntynyttä liuosta sekoitettiin 20 minuuttia (jäähdytetty C02/isopropanolihauteessa), annettiin lämmetä -40 eC:seen, ja tehtiin happamaksi 1 N HCl:llä (200 ml). Syntynyt vesiseos uutettiin kolme kertaa 100 ml:n annoksella 25 % bentseeni/eetteriä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuok-30 sella (200 ml), kuivattiin (Na2S04), ja konsentroitiin va-kuumissa nesteeksi, joka kromatografoitiin silikagelillä, eluoimalla 45 %:lla etyyliasetaatilla heksaaneissa, jolloin saatiin 3,84 g öljyä, öljy tislattiin, jolloin saatiin 2,60 g 3-(4-bromibutyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidino-35 nia, sp. 123 - 125 °C 0,20 mmHgissä.
Il ia 94757
Analyysi:
Laksettu kaavalle C8H14BrNOS:
38,10 % C 5,60 % H 5,55 % N Saatu: 38,12 % C 5,58 % H 5,48 % N
5 Esimerkki 2 a. 3-(4-bromibutyyli)-2,5,5-trimetyyli-4-tiatsoli- dinoni -73 eC:seen liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyy-li)-5-metyyli-4-tiatsolidinonia (6,00 g), metyylijodidia 10 (10,99 g) ja tetrahydrofuraania (50 ml) typpi-ilmakehässä, lisättiin litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia (0,0500 mol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) nopeudella, joka ylläpiti sisäisen lämpötilan pienempänä kuin -55 °C. Syntynyttä seosta sekoitettiin pienemmässä kuin -55 °C:ssa 10 minuut-15 tia, annettiin lämmetä -40 °C:seen, jossa lämpötilassa IN HC1 (250 ml) lisättiin. Vesiseos uutettiin kolme kertaa 125 ml:n annoksella 25 %:ista bentseeni/eetteriä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoskella (200 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin nesteeksi, joka kromatografoi-20 tiin silikageelillä (345 g), eluoitiin 35 - 65 %:lla gra-dientilla etyyliasetaattia heksaaneissa, jolloin saatiin 5,07 g nestettä. Neste tislattiin, jolloin satiin 3,80 g 3-(4-bromibutyyli)-2,5,5-trimetyyli-4-tiatsolidinonia, kp.
109 - 114 °C 0,20 mmHg:ssä.
25 Analyysi:
Laksettu kaavalle C10H18BrNOS:
42,86 % C 6,47 % H 5,00 % N Saatu: 42,93 % C 6,47 % H 5,00 % N
b. 3-[4-[1-(lH-indatsol-3-yyli)piperatsinyyli]bu- 30 tyyli]-2,5,5-trlmetyyli-4-tiatsolidinonl : Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-2,5,5-tri- • · ' metyyli-4-tiatsolidinonia (4,00 g), l-(lH-indatsol-3-yyli)piperatsiinia (3,18 g), k2C03:a (6,00 g), Nal:tä (300 g), ja asetonitriiliä (200 ml), kuumennettiin 35 75 ®C:ssa typpi-ilmakehässä. 17 tunnin jälkeen TLC-analyy- 14 94757 si osoitti lähtöbromidin puuttumisen. Seos jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan, suodatettiin, epäorgaaniset pestiin dikloorimetaanilla ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa nesteeksi. Raaka jäännös otettiin dikloo-5 rimetaaniin (220 ml), pestiin H20:lla (130 ml), suolaliuoksella (130 ml), kuivattiin (NaS04) ja konsentoitiin nesteeksi . Neste puhdistettiin kromatografisesti silikagee-lillä. Eluointi 5 %:lla metanolilla dikloorimetaanissa antoi 4,22 g kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytys eetteri/ 10 heksaaneista tarjosi 2,22 g 3-[4-[l-(lH-indatsol-3-yyli)-piperatsinyyli]butyyli] -2,5,5-trimetyyli-4-tiatsolidino-nia, sp. 111 - 112 eC.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C21H3iN5OS:
15 62,81 % C 7,78 % H 17,44 % N
Saatu: 62,88 % C 7,66 % H 17,47 % N
Esimerkki 3 a. 3-(4-bromibutyyli)-1-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan- 4-oni 20 Liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsoli- dinonia (25 g) tetrahydrofuraanissa (350 ml) jäähdytettynä -60 °C:seen, lisättiin 1,5-dijodipentaania (100 g). Syntyneen lietteen annettiin jäähtyä -65 °C:seen ja liuos, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia (36,8 g) heksaa-·· 25 neissa (220 ml), lisätttiin tipoittain 30 minuutin aikana samalla kun sisäistä lämpötilaa ylläpidettiin tasan tai alle -55 eC:n. Syntynyttä seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sisäisen lämpötilan annettiin nousta 0 °C:seen.
0,5 N HC1 (500 ml) lisättiin sammuttamaan reaktio ja seos 30 konsentroitiin vakuumissa THF:n poistamiseksi. Vesiseos .* uutettiin kahdesti 250 ml:n annoksella eetteriä, pestiin vedellä (400 ml) ja suolaliuoksella (400 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin nesteeksi. Neste kromatografoi-tiin silikageelillä (eluointi 20-%:isella etyyliasetaat-35 ti/heksaanilla), jolloin saatiin nestettä.
li 15 94757 b. 3-(4-(1-[lH-indatsol-3-yyli]-4-piperatsinyyli)-butyyll)-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-l-tia-3-atsa-spiro[4.5]dekan-4-onia (4,06 g), 3-(l-piperatsinyyli)-lH-5 indatsolia (2,95 g), K2C03:a (5,50 g) ja asetonitriiliä (250 ml), kuumennettiin 80 eC:ssa typpi-ilmakehässä. 20 tunnin jälkeen TLC-analyysi (silikageeli, 50 % eetteri/ heksaanit) osoitti vain jälkiä lähtöbromidista. Seos jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan, etyyliasetaattia 10 (150 ml) lisättiin, epäorgaaniset suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (220 ml), pestiin H20:lla (110 ml), suolaliuoksella (130 ml), kuivattiin (NaS04), ja konsentroitiin vaahdoksi. Vaahto kromatografoitiin silikageelillä, 15 eluoimalla 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 4,83 g vaahtoa, joka kiinteytyi etyyliasetaatin lisäyksen aikana. Sakka uudelleenkiteytettiin etyy-liasetaatti/heksaaneista, jolloin saatiin 2,76 g (3-(4-(1- [lH-indatsol-3-yyli] -4-piperatsinyyli )butyyli )-l-tia-20 3-atsaspiro[4.5]dekan-4-onia, sp. 159 - 161 °C.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C23H33N50S:
64,60 % C 7,78 % H 16,38 % N Saatu: 64,50 % C 7,86 % H 16,49 % N
»·: 25 Esimerkki 4 3-(4-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]piperatsinyyli))bu-tyyli)-5-metyylitiatsolidinoni
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinonia 83,9 g), 3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatso-30 lia (3,0 g), K2C03:ta (4,1 g) ja Nal:tä (200 mg) 150 ml:ssa : kuivaa asetonitriilissä, kuumennettiin 80 °C:seen N2-ilma- kehässä. 18 tunnin jälkeen ei ollut lainkaan lähtöpiperat-siinia, kuten TLC osoitti. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuu-35 missä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämäl- 94757 16 lä 5:95 metanoli:etyyliasetaatti-eluenttia, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin 2,593 g 3-(4-(4-(1-[lH-indatsol-3-yyli]piperatsinyyli))butyyli)-5-metyyliti-5 atsolidinonia, sp. 105 - 108 eC.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C19H27N5OS:
61,10 % C 7,29 % H 18,75 % N Saatu: 61,13 % C 7,21 % H 18,67 % N
10 Esimerkki 5 a. 3-(4-bromibutyyli)-1-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan- 4-oni -78 °C:seen liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli )-4-tiatsolidinonia (4,75 g) ja tetrahydrofuraania 15 (120 ml) typpi-ilmakehässä, lisättiin litiumbis(trime- tyylisilyyli)amidia (0,0203 mol) tetrahydrofuraanissa (20,3 ml) nopeasti, jota seurasi välittömästi 1,4-dijodi-butaani (15,51 g). 12 minuutin jälkeen liuos, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyliamidia (0,0620 mol) tetrahydro-20 furaanissa (62 ml), lisättiin 30 minuutin aikana. Synty neen reaktion annettiin lämmetä -45 eC:seen, jossa lämpötilassa 1 N HC1 (250 ml) lisättiin. Syntynyt vesiseos uutettiin 4 kertaa 110 ml:n annoksilla eetteriä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (250 ml), kuivattiin 25 (Na2S04) ja konsentroitiin nesteeksi. Neste kromatogra- foitiin silikageelillä (eluointi 40-%:isella etyyliasetaatilla heksaaneissa), jolloin saatiin 3,34 g nestettä. Neste tislattiin käyttämällä lyhytputkitislauslaitetta 0,20 mmHg:ssä, jolloin saatiin 2,35 g 3-(4-bromibutyyli)-30 l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-onia.
,« Analyysi:
Laskettu kaavalle C11H18N0S:
45,21 % C 6,21 % H 4,79 % N Saatu: 45,33 % C 6,19 % H 4,81 % N
11 17 94757 b. 3-(4-(1-[lH-indatsol-3-yyli]-4-piperatsinyyli)-butyyli)-l-tia-3-atsasplro[4.4]nonan-4-oni
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-l-tia-3-atsa-spiro[4.4]nonan-4-onia (4,00 g), 3-(1-piperatsinyyli)-lH-5 indatsolia (3,05 g), K2Co3:a (6,63 g), Nal:tä (320 mg) ja asetonitriiliä (210 ml), kuumennettiin 85 °C:ssa typpi-ilmakehässä. 4 tunnin jälkeen TLC-analyysi (silikageeli, 40-%:inen etyyliasetaatti heksaaneissa) osoitti lähtöbro-midin kulutetuksi. Seos jäähdytettiin ympäröivään lämpöti-10 laan, etyyliasetaattia (100 ml) lisättiin, epäorgaaniset suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin dikloorimetaaniin (210 ml), pestiin H20:lla (100 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa nesteek-15 si. Neste puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä, eluoimalla 5-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 4,75 g vaahtoa, joka kiinteytyi eeteriä lisättäessä. Sakka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,51 g 3-(4-(1-[lH-indatsol-3-yyli]-4-pi-20 peratsinyyli Jbutyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-onia, sp. 166,5 - 168 eC.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C22H31N50S:
63,89 % C 7,56 % H 16,93 % N ·: 25 Saatu: 63,61 % C 7,61 % H 16,73 % N
Esimerkki 6 3-( 4-( 1- [lH-indatsol-3-yyli] -4-piperatsinyyli )bu-tyyli-2-metyyli-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-2-metyyli-l-30 tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-onia (4,20 g), 3-(1-piperat- ·, sinyyli)-lH-indatsolia (3,0 g), K2C03:a (5,68 g), Nal:tä (310 mg) ja setonitriiliä (220 ml), kuumennettiin 60 -80 eC:n välillä typpi-ilmakehässä. 18 tunnin jälkeen TLC-analyysi osoitti vain jälkiä lähtöbromidista. Seos jäähdy-35 tettiin ympäröivään lämpötilaan, etyyliasetaattia (150 ml) χβ - 94757 lisättiin, epäorgaaniset suodatettiin ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin dikloori-metaaniin (230 ml), pestiin H20:lla (130 ml), suolaliuoksella (130 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vaah-5 doksi. Vaahto kromatografoitiin silikageelillä, laimentamalla 8-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 5,04 g vaahtoa, joka kiinteytyi eetteri/heksaanien lisäyksen aikana. Sakka uudelleenkiteytettiin etyyliase-taatti/heksaanista, jolloin satiin 3,72 g 3(-4-(1-[lH-in-10 datsol-3-yyli]-4-piperatsinyyli)butyyli)-2-metyyli-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-onia, sp. 113 - 115 eC.
Analyysi;
Laskettu kaavalle C23H33N5OS:
64,60 % C 7,78 % H 16,38 % N 15 Saatu: 64,71 % C 8,08 % H 16,52 % N
Esimerkki 7 a. 6-fluori-3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsoli-hyd-rokloridi
Typpi-ilmakehässä sekoitettuun seokseen, jossa oli 20 4-(6-fluori-l-fenyylisulfonyyli-lH-indatsol-3-yyli)-l-pi- peratsiinikarbonitriliä (25,4 g) tetrahydrofuraanissa (400 ml), lisättiin tipoittain litiumaluminiumhydridiä tetrahydrofuraanissa (130 ml 1 M liuosta). Reaktiota sekoitettiin ja palaustujäähdytettiin 3 tuntia, jäähdytet-*: 25 tiin jäähauteessa ja H20:ta lisättiin tipoittain. Reaktio suodatettiin ja suodatinkakku pestiin tetrahydrofuraanilla ja kahdesti metanolilla. Suodoksen konsentrointi antoi kumia, ja, kun trituroitiin eetterillä, antoi 14,6 g sakkaa. Sakka liuotettiin metanoliin ja eetteristä HCl:ää 30 lisättiin liuokseen kunnes se oli hapan. Eetteriä lisät-*, tiin sitten liuokseen, joka aluksi saosti kumia. Supema- tanttiliuos dekantoitiin kumista ja lisäeetterin lisäyksen liuokseen aikana kerättiin 5,4 g hydrokloridisuolaa. Kumin triturointi refluksoituvalla etyyliasetaatilla antoi vielä 35 3,2 g suolaa lisää. Suurempi näyte uudelleenkiteytettiin
II
19 94757 kahdesti metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2,2 g 6-fluori-3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsoli hydrokloridia, sp. 268 - 270 eC.
Analyysi; 5 Laskettu kaavalle CUH13FN4 ·HC1:
51,47 % C 5,50 % H 21,82 % N Saatu: 51,38 % C 5,37 % H 21,61 % N
b.3-{4-[l-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-4-piperat-sinyyli]butyyli}-1-tla-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni 10 Seosta, jossa oli 6-fluori-3-(1-piperatsinyyli)- lH-indatsolihydrokloridia (4,0 g), kaliumkarbonaattia (6,5 g), 3-(4-bromibutyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan- 4-onia (5,2 g), kaliumjodidia (200 mg) ja dimetyyliform-amiodia (100 ml), sekoitettiin 75 eC:ssa N2-ilmakehässä 17 15 tuntia. Jäähtynyt reaktio kaadettiin H20:hon ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin H20:11a, kuivattiin MgS04:lä ja konsentroitiin, jolloin satiin 10,3 g sakkaa. Näyte puhdistettiin preparatiivisel-la korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC) (sili-20 kageeli, 6-%:inen metanoli-dikloorimetaani eluenttina), jolloin saatiin 4,1 g. Yhdisteen uudelleenkiteytys isopro-pyylialkoholista antoi 3,1 g 3-{4-[l-(6-fluori-lH-indat-sol-3-yyli )-4-piperatsinyyli] butyyli}-l-tia-3-atsaspiro-[4.5]dekan-4-onia, sp. 163 - 165 °C.
25 Analyysi:
Laskettu kaavalle C23H32FN50S:
62,00 % C 7,24 % H 15,72 % N Saatu; 61,81 % C 7,15 % H 15,62 % N
Esimerkki 8 30 3-{4- [l-( ά-ί^οΓί-ΙΗ-Ι^ΒΐΒοΙ^-γγίΡ^-ρΙρο^ΐΒΐ- ί, nyyli]butyyli}-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni
Seosta, jossa oli 6-fluori-3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsolihydrokloridia (4,0 g), kaliumkarbonaattia (6,5 g), 3-(4-bromibutyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-35 4-onia (5,0 g), dimetyyliformamidia (100 ml) ja kaliumjo- 20 - 94757 didia (200 mg), sekoitettiin 16 tuntia 65 °C:ssa ^-ilmakehässä. Jäähdytetty seos kaadettiin sitten H20:hon ja vesi-seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin MgS04:llä ja konsentroitiin, jolloin saatiin 6,8 g 5 kiinteää ainetta. Näyte puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (silikageeli, 6 % metanoli-dikloorimetaani), jolloin saatiin 3,0 g. Uudelleenkiteytys isopropyylialkoho-lista antoi 2,1 g 3-{4-[l-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)- 4-piperatsinyyli]butyyli}-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-10 onia, sp. 132 - 134 eC.
Analyysi;
Laskettu kaavalle C22H30FN5OS:
61,23 % C 7,01 % H 16,23 % N Saatu: 61,37 % C 6,93 % H 16,21 % N
15 Esimerkki 9 3-{4-[1-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyll)-4-piperatsi-nyyli]butyyli}-5-metyyli-4-tiatsolidinoni Seosta, jossa oli 6-fluori-3-81-piperatsinyyli)-lH-indatsolihydrokloridia (4,0 g), kaliumkarbonaattia 20 (6,5 g), 3-(4-bromibutyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinonia (4,3 g), kaliumjodidia (200 mg) ja dimetyyliformamidia (100 ml), sekoitettiin 80 °C:ssa N2-ilmakehässä 7,5 tuntia ja sitten annettiin seistä 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin H20:hon ja vesiseos uutettiin etyy-:· 25 liasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin MgS04:llä ja konsentroitiin, jolloin saatiin 8,0 g nestettä. Näyte puhdistettiin preparatiivisella HPLCillä (silikageeli, 6 % metanoli-dikloorimetaani), jolloin saatiin 3,6 g. Uudelleenkiteytys isopropyylialkoholista antoi 2,2 g 3-{4-[l-30 ( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )-4-piperatsinyyli]butyyli}- ·. 5-metyyli-4-tiatsolidinonia, sp. 119 - 120 eC.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C19H26FN5OS:
58,29 % C 6,69 % H 17,89 % N 35 Saatu: 58,24 % C 6,74 % H 17,80 % N
li 21 94757
Esimerkki 10 3-(4-(1-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-4-piperatsi-nyyli)butyyli)-5,5-dimetyyli-4-tlatsolidinoni Sekoitettuun seokseen, jossa oli 6-fluori-3-(1-pi-5 peratsinyyli)-lH-indatsolia (4,4 g), K2C04:a (2,8 g), 3-(4-bromibutyyli)-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinonia (6,6 g) ja dimetyyliformamidia (75 ml), kuumennettiin 75 eC:ssa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin H20:hon ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin (H20), kui-10 vattiin (MgS04) ja liuotin konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä. Seisoessaan öljy kiteytyi ja kun massa trituroitiin eetterillä, kerättiin 3,3 g sakkaa. Yhdiste uudelleenki-teytettiin tolueeni-heksaanista, jolloin saatiin 2,8 g 3-(4-( l-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-4-piperatsinyyli )bu-15 tyyli)-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinonia, sp. 123 - 125 eC. Analyysi:
Laskettu kaavalle C20H28FN5OS:
59,24 % C 6,96 % H 17,27 % N Saatu: 59,37 % C 6,99 % H 17,32 % N
20 Esimerkki 11 a. 3-(1-piperatsinyyli)-lH-lndatsoli Seosta, jossa oli 4-(lH-indatsol-3-yyli)-l-piperat-siinikarbonitriiliä (8,0 g) ja 25 %:sta H2S04:ää (100 ml), sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 4,5 tuntia.
25 Reaktio jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin emäksiseksi 50-%:isen NaOH:n tipoittaisella lisäämisellä. Emäs-liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin H20:lla, kuivatiin MgS04:llä ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5,2 g haluttua yhdistettä, kiinteänä aineena. Näy-30 te uudelleenkiteytettiin kahdesti tolueenista, jolloin saatiin 3,0 g substituoimatonta indatsolia, sp. 153 -155 °C.
Analyysi:
Laskettu kaavalle CUH14N4:
35 65,32 % C 6,98 % H 27,70 % N
Saatu: 65,21 % C 6,99 % H 27,80 % N
94757 22 b. 3-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli3-4-piperatsinyyli)-butyyli)-5, 5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 3-( 1-piperatsinyy-li)-lH-indatsolia (5,0 g), 3-(4-bromibutyyli)-5,5-dime-5 tyyli-4-tiatsolidinonia (6,6 g) ja dimetyyliformamidia (120 ml), kuumennettiin 70 - 75 °C:ssa 1,25 tuntia. Reaktio kaadettiin H20:hon, kuivattiin (MgS04) ja liuotin konsentroitiin sakan saamiseksi. Sakka trituroitiin heksaa-nilla ja kerättiin, jolloin saatiin 7,2 g sakkaa. Uudel-10 leenkiteytys tolueenista antoi 5,7 g 3-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]-4-piperatsinyyli)butyyli)-5,5-dimetyyli-4-tiatso-lidinonia, sp. 139 - 142 °C.
Analyysi:
Laskettu kaavalle C20H29N5OS:
15 61,98 % C 7,54 % H 18,07 % N
Saatu: 62,12 % C 7,51 % H 17,85 % N
Esimerkki 12 3-{4- [ 1- (l-metyyli-lH-indatsol-3-yyli)-4-piperatsi-nyyli]butyyli}-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidiini 20 Sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumhydridiä (0,66 g) dimetyyliformamidissa (20 ml) N2-ilmakehässä, lisättiin 3-{4-[l-(lH-indatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]bu-tyyli}-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidiinia (4,4 g) liuotettuna kuumaan dimetyyliformamidiin (30 ml). Seoksen annettiin : 25 sekoittua ympäröivässä lämpötilassa yhden tunnin ja sitten jäähdytettiin -1 eC:seen jää-suolahauteessa. Jodimetaania (1,78 g) liuotettuna dimetyyliformamidiin (10 ml) lisättiin tipoittain siten, että lämpötila ei ylittänyt 1 eC. Täydellisen lisäyksen jälkeen jäähaude poistettiin ja 30 reaktion annettiin sekoittua N2-ilmakehässä ympäröivässä lämpötilassa 3,5 tuntia. Reaktio kaadettiin H20:hon, kui- • .
vattiin MgS04:llä ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5,0 g nestettä. Neste trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin tuotettiin sakkaa, joka kerättiin ja kuivattiin antamaan 35 2,5 g. Yhdiste uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin 23 94757 saatiin 2,0 g 3-{4-[1-(l-metyyli-lH-indatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]butyyli}-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidiinia, sp. 91 - 93 eC.
Analyysi: 5 Laskettu kaavalle C21H31N5OS:
62,81 % C 7,78 % H 17,44 % N Saatu: 62,97 % C 7,80 % H 17,42 % N
• < •«
Claims (9)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoista yhdistettä, jolla on kaava I N 15 jossa R3 ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alem-pialkyyli tai Rx ja R2 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklopentaani-, syklohek-saani- tai sykloheptaanirenkaan; R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempialkyyli tai R3 ja R4 yhdessä sen 20 hiilen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat syklopentaani-, sykloheksaani- tai sykloheptaanirenkaan; R5 on vety, alempialkyyli, alkanoyyli tai aroyyli; X on halogeeni, alempialkyyli tai alkoksi; m on kokonaisluku 0-3, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-25 lat ja kaikki niiden optiset ja geometriset stereoisomee-rit ja raseemiset seokset, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan li mukainen yhdiste R, ,R3 = " jossa kaavassa Rlr R2, R3 ja R, ovat kuten edellä on määri-35 tetty, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 25 94757 (ιιι)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, että R3, R4 ja Rs ovat kukin itsenäisesti vety tai alempialkyyli; X on halogeeni ja m on 0 tai 1.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä valmis taa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, että R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyyli; R5 on vety; X on fluori ja m on 0 tai 1.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä valmis- * 25 taa kaavan 1 mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, että Rx ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai metyyli tai R3 ja R2 yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat syklopentaani- tai sykloheksaaniren-kaan.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmis- ·· taa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, • · että valmistetaan 3-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]-4-piperat-sinyyli)butyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni.
5 I R5 jossa kaavassa Rs on vety ja X ja m ovat kuten edellä on määritetty, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, 10 jossa R5 on vety ja R3, R2, R3, R4, X ja m ovat kuten edellä on määritetty, ja b) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on vety, reagoimaan sopivan alkylointlaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa 15 Rs on alempialkyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmis-35 taa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, 94757 että valmistetaan 3-(4-[l-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)- 4-piperatsinyyli]butyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinoni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, 5 että valmistetaan 3-(4-[l-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)- 4-piperatsinyyli]butyyli )- l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, 10 että valmistetaan 3-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]-4-piperat-sinyyli)butyyli)-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-(l-[lH-indatsol-3-yyli]-4-piperat- 15 sinyyli)butyyli)-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni. « • · • · II 27 94757
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52608990 | 1990-05-21 | ||
| US07/526,089 US5041445A (en) | 1990-05-21 | 1990-05-21 | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912401A0 FI912401A0 (fi) | 1991-05-17 |
| FI912401A FI912401A (fi) | 1991-11-22 |
| FI94757B true FI94757B (fi) | 1995-07-14 |
| FI94757C FI94757C (fi) | 1995-10-25 |
Family
ID=24095872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912401A FI94757C (fi) | 1990-05-21 | 1991-05-17 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041445A (fi) |
| EP (1) | EP0458234B1 (fi) |
| JP (1) | JP3161755B2 (fi) |
| KR (1) | KR100215616B1 (fi) |
| AT (1) | ATE178327T1 (fi) |
| AU (1) | AU642243B2 (fi) |
| CA (1) | CA2042982A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280005B6 (fi) |
| DE (1) | DE69131057T2 (fi) |
| DK (1) | DK0458234T3 (fi) |
| ES (1) | ES2130125T3 (fi) |
| FI (1) | FI94757C (fi) |
| GR (1) | GR3030233T3 (fi) |
| HU (1) | HU215845B (fi) |
| IE (1) | IE911708A1 (fi) |
| IL (1) | IL98184A (fi) |
| MX (1) | MX25858A (fi) |
| NO (1) | NO179749C (fi) |
| NZ (1) | NZ238184A (fi) |
| PL (1) | PL165731B1 (fi) |
| PT (1) | PT97720B (fi) |
| RU (2) | RU2038355C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA913794B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| CA2157348A1 (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds |
| US7696229B2 (en) * | 2006-02-17 | 2010-04-13 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| MX2010001576A (es) * | 2007-08-15 | 2010-09-14 | Memory Pharm Corp | Compuestos 3´sustituidos que tienen afinidad con el receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6). |
| US20100016297A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100029629A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100056531A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| JP5760300B2 (ja) | 2009-09-10 | 2015-08-05 | 株式会社リコー | インクジェット用インク組成物材料及びインクジェット用インク組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4100282A (en) * | 1972-12-23 | 1978-07-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| DE3132916A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4775761A (en) * | 1983-08-22 | 1988-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles |
| EP0302423A3 (en) * | 1987-08-07 | 1991-01-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1990
- 1990-05-21 US US07/526,089 patent/US5041445A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76181/91A patent/AU642243B2/en not_active Ceased
- 1991-05-16 NO NO911921A patent/NO179749C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 IL IL9818491A patent/IL98184A/en unknown
- 1991-05-17 NZ NZ238184A patent/NZ238184A/en unknown
- 1991-05-17 FI FI912401A patent/FI94757C/fi active
- 1991-05-20 JP JP14277791A patent/JP3161755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 MX MX2585891A patent/MX25858A/es unknown
- 1991-05-20 PT PT97720A patent/PT97720B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 IE IE170891A patent/IE911708A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 CZ CS911480A patent/CZ280005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 RU SU914895498A patent/RU2038355C1/ru active
- 1991-05-20 KR KR1019910008144A patent/KR100215616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 PL PL91290327A patent/PL165731B1/pl unknown
- 1991-05-20 ZA ZA913794A patent/ZA913794B/xx unknown
- 1991-05-21 CA CA002042982A patent/CA2042982A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-21 HU HU1697/91A patent/HU215845B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 DE DE69131057T patent/DE69131057T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 EP EP91108124A patent/EP0458234B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 DK DK91108124T patent/DK0458234T3/da active
- 1991-05-21 ES ES91108124T patent/ES2130125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 AT AT91108124T patent/ATE178327T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-18 RU RU93005087A patent/RU2105765C1/ru active
-
1999
- 1999-05-14 GR GR990401320T patent/GR3030233T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU624092B2 (en) | 3-(4(1-substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| US11273168B2 (en) | Methods of treating anxiety by administering a substituted quinolone | |
| EP0474012B1 (en) | 6,7-Dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI94757B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi | |
| US4780466A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides | |
| US4761411A (en) | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses | |
| FI78103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner. | |
| EP0599240B1 (en) | Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics | |
| US5334715A (en) | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes | |
| EP0452850B1 (en) | 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5194436A (en) | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes | |
| US4826846A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety | |
| JPH0649067A (ja) | ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| JP2005517706A (ja) | アデノシンデアミナーゼ阻害活性を有するイミダゾール−４−カルボキサミド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |