JP2005517706A - アデノシンデアミナーゼ阻害活性を有するイミダゾール−４−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
アデノシンデアミナーゼ阻害活性を有する、式(I)で表されるイミダゾール化合物：式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、ＸはＯまたはＳ、−Ａ−は低級アルキレン基、をそれぞれ意味する。
【化１】
【化１】
Description
本発明は、薬理活性を有する新規イミダゾール化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
アデノシン（Ado）は、細胞によって正常な代謝機構の一部として放出される、内因性プリンヌクレオシドである。Adoは多様な生物活性、すなわち強力な抗炎症性および免疫抑制性、心血管および脳血管虚血における防護作用、抗痙攣作用、ならびに血小板凝集、脂肪分解、グリコゲン生合成、血流および神経伝達の調節作用を有している。Adoは、細胞膜に固定されたその受容体に結合することによって生物活性を示す。したがって、細胞外のAdo濃度を薬学的に上昇させることは、多くの疾患にとって有益な治療法である。
アデノシンデアミナーゼ（ADA）は、アデノシンからイノシン、またはデオキシアデノシンからデオキシイノシンへの本質的に不可逆的な脱アミノ反応を触媒する。ここ10年で、以前は細胞質ゾル性であると考えられていたADAが、多くの細胞の細胞表面で見いだされている。したがって、特異的阻害剤でADA活性を阻止することは、生体系でAdo濃度を高める有力な方法であり、多くの疾患にとって有益な治療法である。
いくつかの化合物がADAの阻害活性を有することが知られている（J.Med.Chem.27、 274〜278、1984；同上31、390〜393、1988；同上34、1187〜1192、1991；同上35、4180〜4184、1992；同上37、305〜308、1994；同上37、3844〜3849、1994；および国際公開公報第98/02166号）。
ADA阻害活性以外の薬学的活性を持つ既知のイミダゾール化合物が、米国特許第4,451,478号および国際公開公報第97/26883号に記載されている。
さらに、例えば、Drug Development Research 28、253〜258、1993に記載されているとおり、ADA阻害活性を有するイミダゾール誘導体も報告されている。
アデノシンデアミナーゼ（ADA）は、アデノシンからイノシン、またはデオキシアデノシンからデオキシイノシンへの本質的に不可逆的な脱アミノ反応を触媒する。ここ10年で、以前は細胞質ゾル性であると考えられていたADAが、多くの細胞の細胞表面で見いだされている。したがって、特異的阻害剤でADA活性を阻止することは、生体系でAdo濃度を高める有力な方法であり、多くの疾患にとって有益な治療法である。
いくつかの化合物がADAの阻害活性を有することが知られている（J.Med.Chem.27、 274〜278、1984；同上31、390〜393、1988；同上34、1187〜1192、1991；同上35、4180〜4184、1992；同上37、305〜308、1994；同上37、3844〜3849、1994；および国際公開公報第98/02166号）。
ADA阻害活性以外の薬学的活性を持つ既知のイミダゾール化合物が、米国特許第4,451,478号および国際公開公報第97/26883号に記載されている。
さらに、例えば、Drug Development Research 28、253〜258、1993に記載されているとおり、ADA阻害活性を有するイミダゾール誘導体も報告されている。
本発明は、ADA阻害活性などの薬学活性を有する新規イミダゾール化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
本発明の一つの目的は、ADA阻害活性を有する新規イミダゾール化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記のイミダゾール化合物の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記のイミダゾール化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、種々の疾患を治療または予防するための前記のイミダゾール化合物の医薬製造への利用、またはアデノシン濃度を高めるのに有効な量の前記のイミダゾール化合物を投与することによって種々の疾患を治療または予防するための方法を提供することである。
本発明のイミダゾール化合物は、下記の式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基、
Ｒ２は低級アルキル基、
Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、
ＸはＯまたはＳ、
−Ａ−は低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩である。
Ｒ２は低級アルキル基、
Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、
ＸはＯまたはＳ、
−Ａ−は低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくは、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニルよりなる群から選択された置換基で任意に置換されたアリール基である。Ｒ２は、好ましくは、メチル基である。−Ａ−は、好ましくは、エチレン基である。
本発明に含まれる化合物の好ましい例としては、
（１） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００１７）、
（２） １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−４−ベンズオキサゾリル）−３−ペンチル］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００１８）、
（３） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２０）、
（４） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−エトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２３）、
（５） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００２４）、
（６） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２５）、
（７） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルチオフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００２６）、
（８） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００２７）、
（９） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−チエニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２８）、
（１０） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−ベンゾチオフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２９）、
（１１） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００３０）、
（１２） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−プロポキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００３１）および、
（１３） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００３２）、
を挙げることができる。
（１） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００１７）、
（２） １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−４−ベンズオキサゾリル）−３−ペンチル］イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００１８）、
（３） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２０）、
（４） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−エトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２３）、
（５） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００２４）、
（６） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２５）、
（７） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルチオフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００２６）、
（８） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ００２７）、
（９） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−チエニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２８）、
（１０） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−ベンゾチオフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００２９）、
（１１） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００３０）、
（１２） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−プロポキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００３１）および、
（１３） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００３２）、
を挙げることができる。
化合物（Ｉ）、そのプロドラッグまたはそれらの塩は下記の製造法によって製造することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
製造法１
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ３はヒドロキシ基ではない。）は、式（ＩＩＩ）
製造法１
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ３はヒドロキシ基ではない。）は、式（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させることによって得られる。
この製造法において、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）（式中、Ｘ１はヒドロキシ基である。）を、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中のトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、塩化アルカンスルホニル（たとえば塩化メタンスルホニルなど）または塩化アリールスルホニル（たとえば塩化トルエンスルホニルなど）と０℃ないし室温で約１時間反応させ、生じたスルホン酸塩を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中の水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシドまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、化合物（ＩＩＩ）と室温ないし１００℃で反応させることによって製造することができる。あるいは、化合物（ＩＩＩ）を、ナトリウムメトキシド、カリウム第三級ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、化合物（ＩＶ）と反応させて、化合物（Ｉ）を得ることも可能である。
製造法２
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ３はヒドロキシ基である。）は、式（Ｉ−１）
製造法２
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ３はヒドロキシ基である。）は、式（Ｉ−１）
で表される化合物を脱保護剤と反応させることによって得られる。
化合物（Ｉ−１）は、エタノール、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、水酸化パラジウム炭／シクロヘキサン、ヨードトリメチルシランまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなどの脱保護剤と反応させることができる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
好適な「低級アルキル基」ならびに「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」および「低級アルキルアミノ」における低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルを挙げることができる。
好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし８個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、好ましいものとしては、エチレンを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。
「任意に置換されたアリール基」とは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルなどから選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールを意味する。「任意に置換されたアリール基」の例としては、非置換アリール、たとえばフェニル、ナフチルなど；ハロアリール、たとえば３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、６−クロロ−１−ナフチル、７−クロロ−１−ナフチルなど；低級アルキルアリール、たとえば４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３，５−ジメチルフェニルなど；ハロ（低級）アルキルアリール、たとえば３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルなど；低級シクロアルキルアリール、たとえば４−シクロヘキシルフェニルなど；低級アルコキシアリール、たとえば４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニルなど；低級アルキルチオアリール、たとえば２−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルチオ）フェニルなど；ハロゲンで置換されていてもよい複素環チオで置換されたアリール、たとえば４−（２−チエニルチオ）フェニル、４−（５−クロロ−２−チエニルチオ）フェニルなど；アリールアリール、たとえば４−ビフェニリルなど；アリール（低級）アルキルアリール、たとえば４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニルなど；アリールオキシ（低級）アルキルアリール、たとえば３−（フェノキシメチル）フェニルなど；アリール（低級）アルケニルアリール、たとえば４−スチリルフェニルなど；アリールチオアリール、たとえば４−（フェニルチオ）フェニルなど；ハロゲンで置換されていてもよいアリールオキシで置換されたアリール、たとえばフェノキシフェニル、４−フルオロフェノキシフェニルなど；シアノで置換されていてもよい複素環基で置換されたアリール、たとえば４−（２−チエニル）フェニル、４−（２−ピリジル）フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル、４−（２−シアノ−１−ピロリル）フェニルなど；およびシアノアリール、たとえば４−シアノフェニルなどを挙げることができる。
「任意に置換されたヘテロアリール」における好適な「ヘテロアリール基」とは、ベンゼン環を接合可能な、好ましくは１ないし３個、特に１ないし２個の同一または異なるヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素単環または縮合複素環を意味する。ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は酸素、硫黄、窒素などである。例としては、下記のもの、
ａ） ３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジアゼピニル（たとえば１，４−ジアゼピニルなど）、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、トリアジニル（たとえば１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル、チエニル、チエピニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）、オキサジニル（たとえば１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニルなど）、チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルなど）など；
ｂ） ７ないし１３員、好ましくは９または１０員の不飽和縮合（好ましくは二環）複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル（たとえばイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルなど）、フタルアジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルなど；
ｃ） ３ないし８員、好ましくは５または６員の飽和複素単環基、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキソラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサシクロヘキシル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、モルホリノ、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサゾリジニルなど）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルなど；
などを挙げることができ、好ましいものとしては、チエニルおよびベンゾチエニルを挙げることができる。
ａ） ３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジアゼピニル（たとえば１，４−ジアゼピニルなど）、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、トリアジニル（たとえば１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル、チエニル、チエピニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）、オキサジニル（たとえば１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニルなど）、チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルなど）など；
ｂ） ７ないし１３員、好ましくは９または１０員の不飽和縮合（好ましくは二環）複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル（たとえばイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルなど）、フタルアジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリルなど；
ｃ） ３ないし８員、好ましくは５または６員の飽和複素単環基、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキソラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサシクロヘキシル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、モルホリノ、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサゾリジニルなど）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルなど；
などを挙げることができ、好ましいものとしては、チエニルおよびベンゾチエニルを挙げることができる。
「任意に置換されたヘテロアリール基」とは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニル、オキソ、スルホ、ヒドロキシ、任意に置換されたアリールなどから選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換された上記の「ヘテロアリール基」を意味し、「ヘテロアリール基」が複数の置換基を有する場合、それらは同一であってもよく、または互いに異なっていてもよい、また言うまでもないことであるが、「ヘテロアリール基」は置換基を有していなくてもよい。
好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、アリールで任意に置換された低級アルコキシ；アシルオキシ；またはトリ（低級）アルキルシリルオキシ（たとえばトリメチルシリルオキシ、第三級ブチルジメチルシリルオキシなど）；などを挙げることができる。
保護されたヒドロキシ基における好適なヒドロキシ保護基としては、アリールで任意に置換された低級アルキル；アシル；トリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど）；などを挙げることができる。ここで好適な「アシル基」としては、アセチル、トリフルオロアセチルなどを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ハロゲン、アシルオキシ（たとえばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシなど）、低級アルキルスルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシなど）、トリアリールホスフィノキシ（たとえば−Ｏ−Ｐ＋（Ｃ６Ｈ５）３など）などを挙げることができる。
本発明の化合物の好ましい塩は、薬学的に許容される通常の非毒性塩であり、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、またはこれらに類するものでもよい。
本発明の化合物の好ましい塩は、薬学的に許容される通常の非毒性塩であり、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、またはこれらに類するものでもよい。
「プロドラッグ」とは、化学的または代謝的に分解可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体であって、生体内変換後に薬学的に活性となる誘導体を意味する。
式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在してもよい。さらに、アルケニル基を含む式（I）の特定の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在してもよい。それぞれの場合に、本発明は混合物と分離された個別の異性体の両方を含む。
式（I）の化合物はまた、互変異性体として存在していてもよく、本発明は、個々の独立した互変異性体もその混合物も共に包含する。
式（I）の化合物およびその塩は、溶媒和化合物の形であってもよく、これは本発明の範囲内に含まれる。溶媒和化合物は、好ましくは水和物およびエタノレートを含む。
同様に、式（I）の化合物の放射性同位体標識誘導体も本発明の範囲内に含まれ、生物学的試験に適している。
式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在してもよい。さらに、アルケニル基を含む式（I）の特定の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在してもよい。それぞれの場合に、本発明は混合物と分離された個別の異性体の両方を含む。
式（I）の化合物はまた、互変異性体として存在していてもよく、本発明は、個々の独立した互変異性体もその混合物も共に包含する。
式（I）の化合物およびその塩は、溶媒和化合物の形であってもよく、これは本発明の範囲内に含まれる。溶媒和化合物は、好ましくは水和物およびエタノレートを含む。
同様に、式（I）の化合物の放射性同位体標識誘導体も本発明の範囲内に含まれ、生物学的試験に適している。
本発明の化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、およびこれらに類するものなどの、有機化合物を精製するために用いられるいかなる通常の精製法によっても精製することができる。これらの化合物は、NMR分光法、質量分析、IR分光分析、元素分析、および融点測定などの通常の方法によって同定することができる。
化合物（I）、そのプロドラッグ、またはそれらの塩は、単独または好ましくは薬学的媒体もしくは担体との混合物の形で投与することができる。
本発明の活性成分は、薬学的調製物の形、例えば、活性成分としての化合物（I）を、経口、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内、非経口、または粘膜内適用に適した有機または無機担体または賦形剤との混化物で含む、固体、半固体または液体の形で用いることができる。活性成分は、例えば、通常の非毒性で、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液（例えば生理食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えばオリーブ油）、エアロゾル、丸剤、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、パップ剤、芳香水剤、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤、および使用に適したいかなる他の形に対しても薬学的に許容される担体と共に製剤化することができる。用いることができる担体は、水、ろう、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースター（paster）、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、パラフィン、コロイド状シリカ、イモデンプン、尿素、および固体、半固体、または液体の形で調製物を製造する際に用いるのに適した他の担体であり、これらに加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も用いることができる。活性化合物は薬学的組成物中に、疾患の経過または状態に対して所望の影響をおよぼすのに十分な有効量で含まれる。
活性成分は、例えば、経口適用のための調製物、注射用調製物、外用調製物、吸入用調製物、粘膜適用のための調製物に製剤化することができる。
本発明の活性成分は、薬学的調製物の形、例えば、活性成分としての化合物（I）を、経口、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内、非経口、または粘膜内適用に適した有機または無機担体または賦形剤との混化物で含む、固体、半固体または液体の形で用いることができる。活性成分は、例えば、通常の非毒性で、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液（例えば生理食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えばオリーブ油）、エアロゾル、丸剤、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、パップ剤、芳香水剤、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤、および使用に適したいかなる他の形に対しても薬学的に許容される担体と共に製剤化することができる。用いることができる担体は、水、ろう、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースター（paster）、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、パラフィン、コロイド状シリカ、イモデンプン、尿素、および固体、半固体、または液体の形で調製物を製造する際に用いるのに適した他の担体であり、これらに加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も用いることができる。活性化合物は薬学的組成物中に、疾患の経過または状態に対して所望の影響をおよぼすのに十分な有効量で含まれる。
活性成分は、例えば、経口適用のための調製物、注射用調製物、外用調製物、吸入用調製物、粘膜適用のための調製物に製剤化することができる。
本発明によって治療することができる哺乳動物には、ウシ、ウマなどの家畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物、ならびにヒトが含まれ、ヒトが好ましい。
化合物（I）の治療上有効な量の用量は、各患者個人の年齢および状態に応じて異なり、前述の疾患を治療するためにはヒト患者に対し平均1回用量約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgの化合物（I）が有効であると考えられる。一般に、1日に0.01mg／体から約1,000mg／体の量を投与することができる。
化合物（I）の治療上有効な量の用量は、各患者個人の年齢および状態に応じて異なり、前述の疾患を治療するためにはヒト患者に対し平均1回用量約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgの化合物（I）が有効であると考えられる。一般に、1日に0.01mg／体から約1,000mg／体の量を投与することができる。
本発明の化合物（I）などのADA阻害剤またはその薬学的に許容される塩はADA阻害活性を有しており、したがって、免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症、ならびにAdoが有効である様々な疾患の治療および予防において有用である。疾患の例は以下のとおりである：
ａ)ヒトまたは動物における自己免疫疾患および炎症状態、例えば、様々な疼痛、膠原病、自己免疫疾患、様々な免疫疾患、およびこれらに類するもので、より詳細には、関節および筋肉の炎症および疼痛（例えば、変形性関節症、痛風性関節炎など）、炎症性皮膚状態（例えば、日焼け、湿疹など）、炎症性眼状態（例えば、結膜炎など）、炎症が関与する肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、鳩飼い病、農夫肺など）、炎症に関連する胃腸管の状態（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など）、歯周病若しくは歯肉炎、（手術または傷害後の炎症、疼痛、および腫脹）、炎症に関連する発熱、疼痛、および他の状態、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態（例えば、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、膜性腎炎など）、急性腎炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、急性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、自己免疫性血液学的疾患（例えば、溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症；再生不良性貧血など）、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症、ホジキン病、またはこれらに類するものの治療および／または予防；
ｂ）臓器または組織の同種または異種移植片拒絶、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、心肺同時、骨髄、島細胞、膵臓、皮膚、クロム親和性もしくはドーパミン産生細胞、小腸、または角膜の移植。骨髄移植後に起こるものなどの、移植片対宿主疾患の治療および／または予防；
ｃ）慢性疼痛（例えば、癌性疼痛、糖尿病性ニューロパシーなど）；
ｄ）ウイルス誘発を含む種々の白血病、または種々の誘発されたリンパ肉腫；
ｅ）種々のリューマチ、たとえば関節リューマチ、慢性リューマチ、腰リューマチ、炎症性リューマチ、筋肉リューマチまたはウイルス誘発リューマチなど；
ｆ）中枢神経系疾患、例えば、てんかん、躁病、統合失調症または運動失調症；および、
ｇ） 特定の臓器またその一部での血流不足から生じたまたは血流不足によって悪化した疾患、たとえば心臓麻痺または発作、糖尿病性毛細血管障害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中（たとえば脳梗塞、脳虚血など）または一過性の血流不足による疾患（たとえば狭心症、一過性脳虚血発作、腸虚血、腎虚血、骨格筋の間欠性跛行、偏頭痛、レイノー現象）など；
より詳しくは、歯周炎；慢性疼痛；種々の白血病；種々のリューマチ；および上記の疾患の内で中枢神経系の不調の治療および予防に、本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は有用である。
ａ)ヒトまたは動物における自己免疫疾患および炎症状態、例えば、様々な疼痛、膠原病、自己免疫疾患、様々な免疫疾患、およびこれらに類するもので、より詳細には、関節および筋肉の炎症および疼痛（例えば、変形性関節症、痛風性関節炎など）、炎症性皮膚状態（例えば、日焼け、湿疹など）、炎症性眼状態（例えば、結膜炎など）、炎症が関与する肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、鳩飼い病、農夫肺など）、炎症に関連する胃腸管の状態（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など）、歯周病若しくは歯肉炎、（手術または傷害後の炎症、疼痛、および腫脹）、炎症に関連する発熱、疼痛、および他の状態、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態（例えば、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、膜性腎炎など）、急性腎炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、急性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、自己免疫性血液学的疾患（例えば、溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症；再生不良性貧血など）、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症、ホジキン病、またはこれらに類するものの治療および／または予防；
ｂ）臓器または組織の同種または異種移植片拒絶、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、心肺同時、骨髄、島細胞、膵臓、皮膚、クロム親和性もしくはドーパミン産生細胞、小腸、または角膜の移植。骨髄移植後に起こるものなどの、移植片対宿主疾患の治療および／または予防；
ｃ）慢性疼痛（例えば、癌性疼痛、糖尿病性ニューロパシーなど）；
ｄ）ウイルス誘発を含む種々の白血病、または種々の誘発されたリンパ肉腫；
ｅ）種々のリューマチ、たとえば関節リューマチ、慢性リューマチ、腰リューマチ、炎症性リューマチ、筋肉リューマチまたはウイルス誘発リューマチなど；
ｆ）中枢神経系疾患、例えば、てんかん、躁病、統合失調症または運動失調症；および、
ｇ） 特定の臓器またその一部での血流不足から生じたまたは血流不足によって悪化した疾患、たとえば心臓麻痺または発作、糖尿病性毛細血管障害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中（たとえば脳梗塞、脳虚血など）または一過性の血流不足による疾患（たとえば狭心症、一過性脳虚血発作、腸虚血、腎虚血、骨格筋の間欠性跛行、偏頭痛、レイノー現象）など；
より詳しくは、歯周炎；慢性疼痛；種々の白血病；種々のリューマチ；および上記の疾患の内で中枢神経系の不調の治療および予防に、本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は有用である。
ＡＤＡ阻害剤、たとえば本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、糸球体高血圧および超濾過を抑制することによって糸球体硬化症の進行に対する防御に有用であり、したがって、糸球体硬化症の治療および／または予防に有用である。
ＡＤＡ阻害剤、たとえば本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ＩＬ−２阻害剤、たとえばＦＫ５０６、シクロスポリンなどの、免疫抑制効果における欠点を補うことに有用である。したがって、二種の化合物の併用は、免疫抑制が必要となる種々の疾患および症状の治療および予防を可能にする。
さらに、この分野における我々の以前の特許および特許出願（たとえばＷＯ００／０５２１７、ＷＯ００／５５１５５、ＷＯ０１／５３２７１）で開示された一連の化合物もまた、前記の疾患の治療および予防に有用である。
本明細書において引用されるいかなる特許、特許出願、および刊行物も、参照として組み入れられる。
目的化合物（I）の有用性を示すために、化合物（I）の薬学的試験データを以下に示す。
アデノシンデアミナーゼ(ADA)酵素アッセイ法
試験化合物：
1-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-エトキシフェニル）-4-ベンズオキサゾリル]-3-ペンチル｝イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩 (E0023)
1-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(2-チエニル）-7-ベンズオキサゾリル]-3-ペンチル｝イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩 (E0028)
試験法：
反応速度(V)をアデノシンの脱アミノ反応の結果生じる265nmの吸光度(A265)の変化により測定する。ヒトADAをADA欠損細菌株から発現させて精製した。全量200μlの反応混合物は、10mMリン酸緩衝食塩水(pH7.4)中に0.16μg/mlのADAおよび0.1mMのアデノシンならびに試験化合物を含んでいた。反応はアデノシンおよび試験化合物の混合物にADAを加えることによって開始させた。反応は室温でSPECTRAmax 250(Molecular Devices、米国)によりA265の低下を3分間記録することによって追跡し、自動的にVmaxを計算した。試験化合物の阻害抗力を、媒体処理に比べてVmaxを50％阻害するのに必要な薬物濃度であるIC50値で表した。
結果：
──────────────────────
試験化合物 IC50 (nM)
──────────────────────
E0023 <20
E0028 <20
──────────────────────
アデノシンデアミナーゼ(ADA)酵素アッセイ法
試験化合物：
1-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-エトキシフェニル）-4-ベンズオキサゾリル]-3-ペンチル｝イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩 (E0023)
1-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(2-チエニル）-7-ベンズオキサゾリル]-3-ペンチル｝イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩 (E0028)
試験法：
反応速度(V)をアデノシンの脱アミノ反応の結果生じる265nmの吸光度(A265)の変化により測定する。ヒトADAをADA欠損細菌株から発現させて精製した。全量200μlの反応混合物は、10mMリン酸緩衝食塩水(pH7.4)中に0.16μg/mlのADAおよび0.1mMのアデノシンならびに試験化合物を含んでいた。反応はアデノシンおよび試験化合物の混合物にADAを加えることによって開始させた。反応は室温でSPECTRAmax 250(Molecular Devices、米国)によりA265の低下を3分間記録することによって追跡し、自動的にVmaxを計算した。試験化合物の阻害抗力を、媒体処理に比べてVmaxを50％阻害するのに必要な薬物濃度であるIC50値で表した。
結果：
──────────────────────
試験化合物 IC50 (nM)
──────────────────────
E0023 <20
E0028 <20
──────────────────────
下記の実施例は、本発明の化合物の製造をさらに詳細に説明するためのものである。これらの実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものではない。さらに、下記の実施例に記載されている化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成すると解釈されるべきではなく、前記化合物またはそれらの部分のいかなる組み合わせも、それ自体で種を形成することができる。これらの化合物を製造するために下記の製造手順の条件および製法についての既知の変更を使用することができるということを、当業者は容易に理解する。
出発材料および中間体は、既知の方法、たとえば参考実施例またはそれらの化学的に同等なものに記載された方法を適用または採用することによって製造することができる。
製造例、実施例および式に用いられる略語、記号および用語は下記の意味を有する。
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｒ．ｔ． 室温
Ｌ−セレクトライド（Ｒ） 水素化トリ第二級ブチルホウ素リチウム
Ｐｄ−Ｃ パラジウム炭粉末
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｒ．ｔ． 室温
Ｌ−セレクトライド（Ｒ） 水素化トリ第二級ブチルホウ素リチウム
Ｐｄ−Ｃ パラジウム炭粉末
製造例１
塩化ｐ−クロロベンゾイル（５．１７ｍｌ）を、２−アミノ−３−メチルフェノール（５．０ｇ）とピリジン（３．９３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；４１ｍｌ）中の溶液に５ないし１０℃で滴下した。混合物を一夜攪拌し、氷水に注いだ。沈殿物を採取し、水で洗浄し、乾燥して、淡褐色粉末（８．３ｇ）を得た。
この粉末にトルエン（１００ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．５ｇ）を加えた。混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件で一夜加熱し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、２−（４−クロロフェニル）−４−メチルベンズオキサゾール（Ｐ０００１；５．４７ｇ）の淡褐色結晶を得た。
塩化ｐ−クロロベンゾイル（５．１７ｍｌ）を、２−アミノ−３−メチルフェノール（５．０ｇ）とピリジン（３．９３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；４１ｍｌ）中の溶液に５ないし１０℃で滴下した。混合物を一夜攪拌し、氷水に注いだ。沈殿物を採取し、水で洗浄し、乾燥して、淡褐色粉末（８．３ｇ）を得た。
この粉末にトルエン（１００ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．５ｇ）を加えた。混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件で一夜加熱し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、２−（４−クロロフェニル）−４−メチルベンズオキサゾール（Ｐ０００１；５．４７ｇ）の淡褐色結晶を得た。
製造例２
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルベンズオキサゾール（Ｐ０００１；５．４４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７７ｇ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９２ｍｇ）のＣＣｌ４（５４ｍｌ）中の混合物を一夜還流した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、冷却した。沈殿物を採取し、ＣＣｌ４で洗浄して、２−（４−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）ベンズオキサゾール（Ｐ０００２；６．３１ｇ）の淡褐色結晶を得た。
２−（４−クロロフェニル）−４−メチルベンズオキサゾール（Ｐ０００１；５．４４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７７ｇ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９２ｍｇ）のＣＣｌ４（５４ｍｌ）中の混合物を一夜還流した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、冷却した。沈殿物を採取し、ＣＣｌ４で洗浄して、２−（４−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）ベンズオキサゾール（Ｐ０００２；６．３１ｇ）の淡褐色結晶を得た。
製造例３
２−（４−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）ベンズオキサゾール（Ｐ０００２；２．０ｇ）とヘキサメチレンテトラミン（１．２７ｇ）の酢酸（１５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）中の混合物を３時間還流し、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物（１．４７ｇ）を、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（５：１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−４−カルブアルデヒド（Ｐ０００３；０．８９ｇ）の淡黄色結晶を得た。
２−（４−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）ベンズオキサゾール（Ｐ０００２；２．０ｇ）とヘキサメチレンテトラミン（１．２７ｇ）の酢酸（１５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）中の混合物を３時間還流し、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物（１．４７ｇ）を、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（５：１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−４−カルブアルデヒド（Ｐ０００３；０．８９ｇ）の淡黄色結晶を得た。
製造例４
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１．６Ｍ；１．０１ｍｌ）を、［（Ｓ）−３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オンｎ−１−イル］ホスホン酸ジメチル（０．５０ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，５７３３）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下に−５０℃以下で滴下した。混合物を１０分間攪拌した。２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−４−カルブアルデヒド（Ｐ０００３；４１５ｍｇ）とＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。反応温度を徐々に０℃まで上昇させ、６時間保持し、室温で１日保持した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、油状物（０．７４ｇ）を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２２ｇ）カラムクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］１−ペンテン−３−オン（Ｐ０００４；０．５１ｇ）の黄色油状物を得た。
ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１．６Ｍ；１．０１ｍｌ）を、［（Ｓ）−３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オンｎ−１−イル］ホスホン酸ジメチル（０．５０ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，５７３３）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下に−５０℃以下で滴下した。混合物を１０分間攪拌した。２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−４−カルブアルデヒド（Ｐ０００３；４１５ｍｇ）とＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。反応温度を徐々に０℃まで上昇させ、６時間保持し、室温で１日保持した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、油状物（０．７４ｇ）を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２２ｇ）カラムクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］１−ペンテン−３−オン（Ｐ０００４；０．５１ｇ）の黄色油状物を得た。
製造例５
Ｌ−セレクトライド（Ｒ）／ＴＨＦ（１．０Ｍ；１．３６ｍｌ）を、（Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オン（Ｐ０００４；０．５０ｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中の溶液に窒素雰囲気下に−４０℃以下で加えた。混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、油状物（０．６２ｇ）を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］１−ペンテン−３−オール（Ｐ０００５；３８９ｍｇ）の無色油状物を得た。
Ｌ−セレクトライド（Ｒ）／ＴＨＦ（１．０Ｍ；１．３６ｍｌ）を、（Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オン（Ｐ０００４；０．５０ｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中の溶液に窒素雰囲気下に−４０℃以下で加えた。混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃと水を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、油状物（０．６２ｇ）を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］１−ペンテン−３−オール（Ｐ０００５；３８９ｍｇ）の無色油状物を得た。
製造例６
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オール（Ｐ０００５；３８５ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（７７ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１９ｍｌ）中の混合物を大気圧水素雰囲気下に２０分間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液から溶媒を留去して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ０００６；０．４０ｇ）の無色油状物を得た。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オール（Ｐ０００５；３８５ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（７７ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１９ｍｌ）中の混合物を大気圧水素雰囲気下に２０分間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去し、濾液から溶媒を留去して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ０００６；０．４０ｇ）の無色油状物を得た。
製造例７
トリエチルアミン（０．２４８ｍｌ）を、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ０００６；０．４０ｇ）と塩化メタンスルホニル（０．１３９ｍｌ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、混合物を５℃で３０分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留する油状物（４９４ｍｇ）を、ヘキサンとジクロロメタンの混合物（２：１）ないしジクロロメタンを溶離溶媒として用いるシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル・メタンスルホン酸塩（Ｐ０００７；３７２ｍｇ）の無色油状物を得た。
トリエチルアミン（０．２４８ｍｌ）を、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ０００６；０．４０ｇ）と塩化メタンスルホニル（０．１３９ｍｌ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）中の氷冷溶液に加え、混合物を５℃で３０分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留する油状物（４９４ｍｇ）を、ヘキサンとジクロロメタンの混合物（２：１）ないしジクロロメタンを溶離溶媒として用いるシリカゲル（１５ｇ）クロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル・メタンスルホン酸塩（Ｐ０００７；３７２ｍｇ）の無色油状物を得た。
製造例８
下記の化合物を製造例１と同様にして製造した。
２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチル（Ｐ０００８）
下記の化合物を製造例１と同様にして製造した。
２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチル（Ｐ０００８）
製造例９
２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチル（Ｐ０００８；１．７９ｇ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（２３６ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の氷冷懸濁液に少しずつ加えた。混合物を一夜攪拌した。１０％Ｈ２ＳＯ４（２．７６ｍｌ）を上記の氷冷混合物に滴下し、混合物をセライトで濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、淡褐色粉末（１．６３ｇ）を得た。
この粉末とＭｎＯ２（４．８９ｇ）のＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）中の混合物を７時間還流した。不溶物を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液から溶媒を留去し、残留物を、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（５：１）ないしヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（４：１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィーに付して、２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−７−カルブアルデヒド（Ｐ０００９；１．２１ｇ）の淡黄色結晶を得た。
２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチル（Ｐ０００８；１．７９ｇ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（２３６ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の氷冷懸濁液に少しずつ加えた。混合物を一夜攪拌した。１０％Ｈ２ＳＯ４（２．７６ｍｌ）を上記の氷冷混合物に滴下し、混合物をセライトで濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、淡褐色粉末（１．６３ｇ）を得た。
この粉末とＭｎＯ２（４．８９ｇ）のＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）中の混合物を７時間還流した。不溶物を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液から溶媒を留去し、残留物を、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（５：１）ないしヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（４：１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィーに付して、２−（４−クロロフェニル）ベンズオキサゾール−７−カルブアルデヒド（Ｐ０００９；１．２１ｇ）の淡黄色結晶を得た。
製造例１０
下記の化合物を製造例４と同様にして製造した。
（Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オン（Ｐ００１０）
下記の化合物を製造例４と同様にして製造した。
（Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オン（Ｐ００１０）
製造例１１
下記の化合物を製造例５と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オール（Ｐ００１１）
下記の化合物を製造例５と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−１−ペンテン−３−オール（Ｐ００１１）
製造例１２
下記の化合物を製造例６と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ００１２）
下記の化合物を製造例６と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ００１２）
製造例１３
下記の化合物を製造例７と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル・メタンスルホン酸塩（Ｐ００１３）
下記の化合物を製造例７と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル・メタンスルホン酸塩（Ｐ００１３）
製造例１４
Ｃｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ）と［（Ｓ）−３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン−１−イル］ホスホン酸ジメチル（１．０ｇ）のイソプロピルアルコール（１５ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンズアルデヒド（８７０ｍｇ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温まで加温させ、３時間攪拌した。
５％クエン酸水溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を５％クエン酸水溶液、水と食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、生成物（１．５９ｇ）を黄色シロップとして得た。
残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（３１ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンテン−３−オン（Ｐ００１４；１．１６９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
Ｃｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ）と［（Ｓ）−３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オン−１−イル］ホスホン酸ジメチル（１．０ｇ）のイソプロピルアルコール（１５ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンズアルデヒド（８７０ｍｇ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温まで加温させ、３時間攪拌した。
５％クエン酸水溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を５％クエン酸水溶液、水と食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、生成物（１．５９ｇ）を黄色シロップとして得た。
残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（３１ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンテン−３−オン（Ｐ００１４；１．１６９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
製造例１５
下記の化合物を製造例５と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンテン−３−オール（Ｐ００１５）
下記の化合物を製造例５と同様にして製造した。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンテン−３−オール（Ｐ００１５）
製造例１６
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンテン−３−オール（Ｐ００１５；６１０ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）中の混合物を大気圧の水素雰囲気に１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをセライトで濾去した。濾液をシリカゲル（６ｇ）で濾過し、溶媒を留去して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン−３−オール（Ｐ００１６；４４４．９ｍｇ）を褐色固形物として得た。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ペンテン−３−オール（Ｐ００１５；６１０ｍｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）中の混合物を大気圧の水素雰囲気に１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをセライトで濾去した。濾液をシリカゲル（６ｇ）で濾過し、溶媒を留去して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン−３−オール（Ｐ００１６；４４４．９ｍｇ）を褐色固形物として得た。
製造例１７
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン−３−オール（Ｐ００１６；４４５ｍｇ）と４−クロロベンズアルデヒド（１９２ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。次いで、シッフ塩基の生じた混合物に三酢酸マンガン（７３３ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間還流した。沈殿した二酢酸マンガンを濾過により分離し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２６ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ００１２；４６５ｍｇ）を得た。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン−３−オール（Ｐ００１６；４４５ｍｇ）と４−クロロベンズアルデヒド（１９２ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。次いで、シッフ塩基の生じた混合物に三酢酸マンガン（７３３ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間還流した。沈殿した二酢酸マンガンを濾過により分離し、溶媒を減圧除去した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２６ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］ペンタン−３−オール（Ｐ００１２；４６５ｍｇ）を得た。
実施例１
イミダゾール−４−カルボキサミド（１１１ｍｇ）のＤＭＦ（０．９３ｍｌ）中の懸濁液をＮａＨ（鉱油中６０％；４５．５ｍｇ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル・メタンスルホン酸塩（Ｐ０００１；３７２ｍｇ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）中の溶液を加え、生じた混合物を８５℃で５日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（４０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付して、１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ０００１；０．１６ｇ）の無色油状物を得た。
イミダゾール−４−カルボキサミド（１１１ｍｇ）のＤＭＦ（０．９３ｍｌ）中の懸濁液をＮａＨ（鉱油中６０％；４５．５ｍｇ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル・メタンスルホン酸塩（Ｐ０００１；３７２ｍｇ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）中の溶液を加え、生じた混合物を８５℃で５日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（４０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付して、１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ０００１；０．１６ｇ）の無色油状物を得た。
実施例１と同一の方法にしたがって、表１に示される実施例２ないし１６の化合物を得た。
実施例１７
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（０．３８７ｍｌ）中の１Ｍ溶液を、１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ０００１；０．１６ｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃと水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物（０．１６ｇ）を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１ないし１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（５ｇ）クロマトグラフィーに付した。目的生成物をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して、１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００１７；７９．４ｍｇ）の白色粉末を得た。
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（０．３８７ｍｌ）中の１Ｍ溶液を、１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｅ０００１；０．１６ｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃと水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物（０．１６ｇ）を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１ないし１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（５ｇ）クロマトグラフィーに付した。目的生成物をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して、１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ００１７；７９．４ｍｇ）の白色粉末を得た。
実施例１７と同一の方法にしたがって、表２に示される実施例１８ないし３２の化合物を得た。
製造例および実施例の化合物の物理化学的データを表３に示す。
Claims (12)
- 式（Ｉ）
Ｒ２は低級アルキル基、
Ｒ３はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、
ＸはＯまたはＳ、
−Ａ−は低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩である。 - Ｒ１が、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニルよりなる群から選択された置換基で任意に置換されたアリール基である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニルよりなる群から選択された置換基で任意に置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物。
- Ａがエチレン基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１と２のいずれかに記載の化合物。
- （１） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（２） １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニル−４−ベンズオキサゾリル）−３−ペンチル］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（３） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（４） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−エトキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（５） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド、
（６） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（７） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルチオフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド、
（８） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド、
（９） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−チエニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（１０） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（２−ベンゾチオフェニル）−７−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（１１） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（３−クロロフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
（１２） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−プロポキシフェニル）−４−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩および、
（１３） １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−５−ベンズオキサゾリル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
よりなる群から選択された化合物である請求項１に記載の化合物。 - 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を有効成分とし、医薬として許容され、実質的に無毒の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
- 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を有効成分とし、医薬として許容され、実質的に無毒の担体または賦形剤と共に含有し、アデノシンデアミナーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
- 請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を、前記化合物を必要とする哺乳動物に投与することからなるアデノシンデアミナーゼ阻害方法。
- 自己免疫疾患；炎症症状；歯周炎；臓器または組織の同種または異種移植拒絶反応；慢性疼痛；種々の白血病；種々のリューマチ；中枢神経系における何らかの不調；または特定の臓器またその一部での血流不足から生じたまたは血流不足によって悪化した疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への利用。
- 歯周炎；慢性疼痛；種々の白血病；種々のリューマチ；または中枢神経系における何らかの不調を治療および／または予防するための医薬の製造への利用。
- 免疫反応を抑制する際に、同時に、別個にまたは順次に併用される、ＩＬ−２阻害剤と請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物とを含有する製品
- 以下の工程（１）ないし（２）のいずれかからなる、請求項１に記載の化合物の製造法であって、
（１） 式（ＩＩＩ）
Ｒ３がヒドロキシ基でない場合、Ｒ１はヒドロキシ基または脱離基である。）
で表される化合物と反応させる；または
（２） 式（Ｉ−１）
Ｒ’はヒドロキシ保護基である。）
で表される化合物を脱保護剤と反応させることを特徴とする前記製造法。
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