KR20150130309A

KR20150130309A - 야누스 키나제 억제제로서의 시클로알킬 니트릴 피라졸로 피리돈

Info

Publication number: KR20150130309A
Application number: KR1020157025511A
Authority: KR
Inventors: 매튜 로이드 칠더스; 크리스토퍼 딘스모어; 피터 풀러; 데이비드 게린; 제이슨 데이비드 카츠; 칭린 푸; 마크 이. 스콧; 크리스토퍼 에프. 톰슨; 훙쥔 장; 다니엘 팔콘; 루이스 토레스; 제이슨 브루베이커; 훙보 정; 지아치앙 차이; 샤오싱 두; 충강 왕; 윈펑 바이; 노르만 콩; 유메이 리우; 지시앙 정
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2013-03-19
Filing date: 2014-03-19
Publication date: 2015-11-23

Abstract

JAK 억제제이고 JAK-매개 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 천식, COPD 및 암의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

야누스 키나제 억제제로서의 시클로알킬 니트릴 피라졸로 피리돈 {CYCLOALKYL NITRILE PYRAZOLO PYRIDONES AS JANUS KINASE INHIBITORS}

단백질 키나제는 단백질 기질에 포스페이트 기를 부가함으로써 그의 표적 단백질의 활성을 조절하는 효소의 한 군이다. 키나제는 세포 분열, 분화, 세포 항상성 및 신호 전달을 비롯한 많은 생리학적 과정에서 주요한 역할을 한다. 키나제는 그의 표적에 의해 세린/트레오닌 키나제 및 티로신 키나제로 세분될 수 있다. 티로신 키나제는 추가로 수용체 티로신 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제로 세분된다. 포유동물 야누스 키나제 (JAK) 패밀리 구성원은 비-수용체 티로신 키나제이다.

JAK 패밀리는 4종의 구성원 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 갖는다. JAK1, JAK2 및 TYK2는 보편적으로 발현되고, 반면에 JAK3 발현은 조혈성 세포로 제한된다. JAK 패밀리는 >70종의 다양한 시토카인으로부터의 세포내 신호 전달에 관련된다. 시토카인은 그의 세포 표면 수용체에 결합하여 수용체 이량체화 및 JAK 티로신 키나제의 후속 활성화/인산화를 일으킨다. JAK는 또한 수용체와 구성적으로 관련되거나, 시토카인 결합시에 동원된다. 그러면, 수용체 상의 특정한 티로신 잔기는 활성화된 JAK에 의해 인산화되고, STAT 단백질을 위한 도킹 부위로서 역할을 한다. STAT는 JAK에 의해 인산화되고, 이량체화된 후, 핵으로 전위되며, 여기서 이들이 특정 DNA 요소에 결합하여, 유전자 전사가 활성화된다. JAK1은 시토카인 의존성 방식으로 모든 JAK 이소형과 관련하여 신호전달한다.

JAK는 여러 생리학적 기능에 필수이다. 이것은 특정한 JAK가 결핍된 유전자 조작된 마우스 모델을 사용하여 증명되었다. Jak1^-/- 마우스는 출생 전후에 사망하고, 반면에 Jak2^-/- 마우스는 적혈구생성이 결핍되고 대략 E12일에 사망한다. Jak3^-/- 마우스는 생존가능하지만, T 세포, B 세포 및 NK 세포가 결핍된 SCID 표현형을 갖는다. TYK2^-/- 마우스는 고 IgE 증후군의 특징을 나타낸다. 이러한 표현형은 생체내 JAK 활성의 본질적이고 고유한 역할을 증명한다 (K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Immunol. Rev. 228, 273 (2009))

또한, JAK 효소의 돌연변이는 인간의 질환과 관련되었다. JAK3 (또는 동족 공통 감마 쇄 시토카인 수용체)의 불활성화 돌연변이는 중증의 SCID 표현형을 유발한다 (J. J. O'Shea, M. Pesu, D. C. Borie, P. S. Changelian, Nat. Rev. Drug Discov. 3, 555 (2004)). TYK2의 결실은 고 IgG 증후군 및 상승된 감염 위험을 야기한다 (Y. Minegishi et al., Immunity. 25, 745 (2006)). 어떤 불활성화 돌연변이도 JAK1 또는 JAK2에 대해 보고되지 않았으며, 이는 JAK1 및 JAK2 결핍 마우스가 생존가능하지 않음을 증명하는 마우스로부터의 데이터와 일치한다. 그러나, 구성적으로 활성인 JAK2를 야기하는 여러 돌연변이가 확인되었으며, 이는 골수증식성 질환을 일으키고 조혈에서의 JAK2의 중추적 역할을 확인한다 (O. bdel-Wahab, Curr. Opin. Hematol. 18, 117 (2011)). JAK2는 결정적 조혈성 시토카인 IL-3, GMCSF, EPO 및 TPO의 신호 전달에 관련된 유일한 JAK 패밀리 구성원이다.

자가면역 질환, 조혈 및 종양학에서의 JAK 키나제 활성을 위한 중추적 역할을 증명하는 풍부한 마우스 및 인간 유전적 데이터는 자가면역 질환 및 신생물을 위한 임상 시험에서 범-JAK 억제제의 사용에 의해 지지되었다 (K. Ghoreschi, et al, Immunol. Rev. 228, 273 (2009), 및 A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, J. Cortes, S. Verstovsek, Nat. Rev. Drug Discov. 10, 127 (2011) 참조).

Jak/STAT 경로를 과다증식성 장애 및 암, 예컨대 백혈병 및 림프종, 면역학적 및 염증성 장애, 예컨대 이식 거부, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증을 비롯한 다양한 질환 및 장애과 관련시키는 상?량의 문헌이 누적되었다.

본 발명은 JAK의 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 사용하는 JAK-매개 질환 및 장애를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다.

<화학식 I>

A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

R¹은

할로겐,

옥소 (=O),

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_2-10 알케닐(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

(C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

(C_1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

C_3-12 시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬아미노아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

(C_3-12)헤테로시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

-CO₂(C_0-10 알킬),

-(C_0-10 알킬)CO₂H,

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-10 알킬),

-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

C_1-10 알킬술피닐C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

아릴C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

C_0-10 알킬술피닐아미노C₀ _-10 알킬,

C_1- ₄아실아미노 C_0-10 알킬,

히드록시,

-(C_1-10 알킬)OH,

-C_1-10 알킬알콕시,

시아노,

(C_1- ₆알킬)시아노, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 선택되며;

여기서 2개의 R¹은 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고;

R²는

할로겐,

옥소 (=O),

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_3-12 시클로알킬,

C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

(C_1- ₁₀)헤테로알킬아미노C₀ _- ₁₀알킬,

C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술포닐,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,

(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

-CO₂(C_0-10 알킬),

-(C_0-10 알킬)CO₂H,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

C_1-10 알킬술피닐,

히드록시,

-(C_1-10 알킬)OH,

-C_1-10 알킬알콕시,

시아노,

(C_1- ₆알킬)시아노, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 선택되며,

여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고;

여기서 R¹ 및 R²는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고;

R³은

할로겐,

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 및

C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_2-10 알케닐(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

((C_0- ₁₀)알킬)_1- ₂아미노카르보닐옥시,

아릴 (C_0- ₁₀)알킬아미노카르보닐옥시,

-CO₂(C_0-10 알킬),

-(C_0-10 알킬)CO₂H,

옥소 (=O),

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-10 알킬),

-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

C_1-10 알킬술피닐,

아미노,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

-(옥시)_0-1(카르보닐)_0- ₁N(C_0-10 알킬)₁ _-2

히드록시,

(C_1-10 알킬)OH,

C_1-10 알콕시,

(C_1-10 알킬)시아노,

시아노, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 수소, 히드록시, (C_1- ₆)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, CO₂H, -(C_0-6)알킬CN, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, NO₂, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C_0-6)알킬, C_1-10 알킬술포닐, 옥소 (O=), 아미노술포닐, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10 알킬술피닐, -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 R⁴ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

2-{3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-플루오로피리딘-4-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}시클로헥산카르보니트릴;

5-히드록시-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

5-아제티딘-1-일-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

5-아제티딘-1-일-2-{3-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}시클로헥산카르보니트릴;

5-아제티딘-1-일-2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴;

5-아제티딘-1-일-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

5-(디메틸아미노)-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{4-옥소-3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(3-히드록시아제티딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;

(2-{3-[(2-플루오로피리딘-4-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로펜탄카르보니트릴;

(2-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;

2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;

2-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;

N-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

N-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]피리미딘-2-카르복스아미드;

tert-부틸 [3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]카르바메이트;

2-(3-{[3-(아미노메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-(1-메틸에틸)벤젠술폰아미드;

N-벤질-4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-(시클로프로필메틸)벤젠술폰아미드;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤젠술폰아미드;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-시클로헥실벤젠술폰아미드;

2-(3-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

N-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

N-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]피리미딘-2-카르복스아미드;

2-(3-{[3-(1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 [4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]카르바메이트;

2-(3-{[4-(아미노메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 [5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-플루오로벤질]카르바메이트;

tert-부틸 [3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로벤질]카르바메이트;

2-{3-[(3-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(1-히드록시-2-메톡시-1-메틸에틸)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(1,3-디히드록시-1-메틸프로필)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(1,2-디히드록시-1-메틸에틸)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({3-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({3-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

N-{1-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드;

2-(4-옥소-3-{[3-(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{4-옥소-3-[(3-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(아미노메틸)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

6-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴;

N-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-(디메틸술파모일)벤질]아세트아미드;

2-[3-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(1,2-디히드록시-1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-{[1-(5-시아노스피로[2.5]옥트-6-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;

2-(아미노메틸)-4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;

2-(4-옥소-3-{[3-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-6-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-tert-부틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

N-{1-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드;

2-[3-({4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-{4-옥소-3-[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[(피롤리딘-1-일술포닐)메틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-에틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-tert-부틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로펜탄카르보니트릴;

2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산;

2-{3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로펜탄카르보니트릴;

2-(3-{[2-(시클로프로필메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(시클로펜틸메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{4-옥소-3-[(4-{1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N,2-트리메틸벤즈아미드;

2-(3-{[3-메틸-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-시클로프로필-N,N-디메틸벤즈아미드;

2-[3-({4-[1-아미노-2,2-디플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[피롤리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(1-메틸에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(2-메틸프로필)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-에틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(시클로프로필메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({3-[(메틸술파닐)메틸]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(1-메틸에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;

2-(3-{[2-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;

2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

N-tert-부틸-4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;

2-(4-옥소-3-((4-(프로판-2-일술폰이미도일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

2-(3-{[4-(메틸술폰이미도일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤조니트릴;

2-[3-({4-[1-(에틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-((4-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소프로필아미노)에틸)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

에틸 3-(4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트;

이소프로필 3-(4-((1-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트;

2-(3-((1-히드록시-2,2-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((1'-히드록시-1'-(트리플루오로메틸)-1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-5'-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-((4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((2,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((2-(2,5-디메틸모르폴리노)퀴놀린-6-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 4-(5-((1-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카르복실레이트;

2-(4-옥소-3-((4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

N-tert-부틸-4-({1-2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;

2-[3-({4-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

N-tert-부틸-4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;

2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;

2-[3-({4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({2-[1,2-디메틸프로필]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 3-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]프로파노에이트;

tert-부틸 [5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]아세테이트;

tert-부틸 2-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]-2-메틸프로파노에이트;

2-(3-{[2-(1-메틸에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 3-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]-3-메틸부타노에이트;

2-[4-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({2-[(5-피페리딘-1-일피라진-2-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((2-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(3-메톡시-1,1-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(시클로펜틸메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 3-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]프로파노에이트;

tert-부틸 [5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]아세테이트;

tert-부틸 3-(4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;

2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;

2-{3-[(2,2-디메틸-1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-히드록시-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-히드록시-1,1-디옥시도-3H-스피로[1-벤조티오펜-2,1'-시클로헥산]-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-tert-부틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헵탄카르보니트릴;

2-(3-{[1-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-이속사졸-3-일페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(4-이속사졸-5-일페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-((4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

에틸 1-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트;

이소프로필 6-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트;

2-(4-옥소-3-{[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[1-트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-tert-부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-{4-옥소-3-[(4-피페리딘-4-일페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[1-(디플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({4-[2-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({3-메틸-4-[1-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(2-시클로헥실-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({3-메틸-4-[2-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-[3-({3-메틸-4-[2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 4-(4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;

tert-부틸 4-(5-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)시클로헥산카르복실레이트;

2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;

2-(3-{[2-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;

N-tert-부틸-4-({1-[2-시아노시클로헵틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;

2-{3-[(2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헵탄카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[2-(피페리딘-1-일카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;

2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;

2-[3-({4-[1-(4-tert-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

tert-부틸 1-{1-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-2-메틸프로필}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트;

2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-{[3-히드록시-1,1-디옥시도-2',3',5',6'-테트라히드로-3H-스피로[1-벤조티오펜-2,4'-피란]-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;

4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조산;

4-(5-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)시클로헥산카르복실산;

4-(4-(1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;

tert-부틸 5-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트;

2-(3-((2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((1,1-디옥시도-3H-스피로[벤조[b]티오펜-2,1'-시클로헥산]-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;

2-{3-[(1,1-디옥시도-2',3',5',6'-테트라히드로-3H-스피로[1-벤조티오펜-2,4'-피란]-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;

2-(3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴;

4,4-디플루오로-2-(3-{[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헵탄카르보니트릴;

2-[4-옥소-3-({4-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;

2-(3-{[2-(4,4-디플루오로-1-메틸시클로헥실)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴; 및

2-[4-옥소-3-({4-[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴.

본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용하여 JAK 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포괄한다.

본 발명은 달리 나타내지 않는 한 하기 정의를 사용하여 기재된다.

언급된 경우를 제외하고는 본원에 사용된 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 (모든 이성질체 포함) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH₃에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH₂CH₃에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH₂CH₂CH₃에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH₂CH₂CH₂CH₃에 의해 나타내어질 수 있는 등이다. 예를 들어, "C_1-6 알킬" (또는 "C₁-C₆ 알킬")은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 알킬 기 (모든 이성질체 포함)를 의미한다. C₁ _-6 알킬은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "C₁ _-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다.

용어 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소를 가지며 2개의 말단 쇄 부착을 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 (모든 이성질체 포함) 둘 다를 지칭한다. 예시를 위해, 용어 "비치환된 A-C₄알킬렌-B"는 A-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-B를 나타낸다.

용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된, 지정된 개수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다.

"아실"은 -C(O)R 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 헤테로아릴 등이다.

"아실아미노"는 -NRR' 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 H, OH 또는 알콕시이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아실이다.

용어 "알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개가 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.

"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알케닐은 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하고, 4개 이하의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다.

"알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 기재된 바와 같다. C_1- ₆알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은 1개 이상 (특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 알콕시 기에 의해 대체된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예는 CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃ 및 CH(OCH₃)CH₃를 포함한다.

"아미노알킬"은 1개의 수소 원자가 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 기에 의해 대체된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예는 CH₂NH2, CH₂CH₂NHCH₃ 및 CH(N(CH₃)₂)CH₃를 포함한다.

"C_0-6 알킬렌"과 같은 표현에서 사용된 용어 "C₀"은 직접 공유 결합을 의미하거나; 또는 상기 용어가 치환기의 말단에 나타나는 경우에 C_0-6 알킬은 수소 또는 C_1- ₆알킬을 의미한다. 유사하게, 기 내의 특정 개수의 원자의 존재를 규정하는 정수가 0인 경우에, 이는 그에 인접한 원자가 결합에 의해 직접적으로 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, s가 0, 1 또는 2의 정수인 구조

에서, s가 0인 경우에 상기 구조는

이다.

용어 "C_3-8 시클로알킬" (또는 "C₃-C₈ 시클로알킬")은 총 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알칸의 시클릭 고리 (즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸)를 의미한다. 용어 "C_3-7 시클로알킬", "C_3-6 시클로알킬", "C_5-7 시클로알킬" 등도 유사한 의미를 갖는다.

용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다 (대안적으로 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)로서 지칭됨).

용어 "아릴"은 다중 고리계 내의 개별 카르보시클릭 고리가 단일 결합을 통해 서로에 융합되거나 부착된 방향족 모노- 및 폴리-카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴 기는 페닐, 나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐 및 비페닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "카르보사이클" (및 그의 변형, 예컨대 "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴")은, 달리 나타내지 않는 한, (i) C₃ 내지 C₈ 모노시클릭 포화 또는 불포화 고리, 또는 (ii) C₇ 내지 C₁₂ 비시클릭 포화 또는 불포화 고리계를 지칭한다. (ii) 내의 각각의 고리는 다른 고리와 독립적이거나, 또는 다른 고리에 융합되며, 각각의 고리는 포화 또는 불포화된다. 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 융합된 비시클릭 카르보사이클은 카르보사이클의 하위세트이며; 즉 용어 "융합된 비시클릭 카르보사이클"은 일반적으로 각각의 고리가 포화 또는 불포화되고 2개의 인접한 탄소 원자가 고리계 내의 각각의 고리에 의해 공유되는 C₇ 내지 C₁₀ 비시클릭 고리계를 지칭한다. 1개의 고리가 포화되고, 다른 것이 포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 포화 비시클릭 고리계이다. 1개의 고리가 벤젠이고, 다른 것이 포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 불포화 비시클릭 고리계이다. 1개의 고리가 벤젠이고, 다른 것은 불포화된 것인 융합된 비시클릭 카르보사이클은 불포화 고리계이다. 포화 카르보시클릭 고리는 또한 시클로알킬 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸 등으로 지칭된다. 달리 나타내지 않는 한, 카르보사이클은 비치환되거나, 또는 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 아릴, 할로겐, NH₂ 또는 OH로 치환된다. 융합된 비시클릭 불포화 카르보사이클의 하위세트는 1개의 고리가 벤젠 고리이고 다른 고리가 포화 또는 불포화된 것인 비시클릭 카르보사이클이며, 임의의 탄소 원자를 통해 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 이 하위세트의 대표적인 예는 다음을 포함한다:

"시아노알킬"은 1개의 수소 원자가 시아노 기에 의해 대체된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예는 CH₂CN, CH₂CH₂CN 및 CH(CN)CH₃를 포함한다.

"시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 고리계를 의미하고; 상기 고리계는 (a) 벤젠 또는 부분 불포화 카르보사이클에 임의로 융합된 모노시클릭 포화 카르보사이클, 또는 (b) 비시클릭 포화 카르보사이클일 수 있다. 비시클릭계의 경우, (a) 또는 (b) 내에서, 고리는 2개의 인접한 고리 탄소 원자를 가로질러 융합되거나 (예를 들어, 데칼린), 1개의 고리 탄소 원자에서 융합되거나 (예를 들어, 스피로[2.2]펜탄), 또는 가교된 기 (예를 들어, 노르보르난)이다. 상기 의미 내의 추가의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 퍼히드로인단, 데칼린, 스피로[4.5]데칸, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"할로알킬"은 1개 이상 (특히 1 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 많게는 모든 수소 원자가 할로 기로 완전히 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. C₁ _- ₆할로알킬은, 예를 들어 -CF₃, -CF₂CF₃, CHFCH₃ 등을 포함한다.

"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리가 비-방향족 (포화 또는 부분 불포화)이고 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 3-12원 고리계를 나타낸다. 비시클릭 고리계에서, 제2 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보사이클일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점(들)은 어느 한 고리 상에 있을 수 있다. 비시클릭 계의 경우, 고리는 2개의 인접한 고리 원자를 가로질러 융합될 수 있거나 (예를 들어, 퀴놀린), 1개의 고리 탄소 원자에서 융합될 수 있거나 (예를 들어, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸), 가교된 기 (예를 들어 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐)이다. 따라서, "헤테로시클릴"은 헤테로아릴 뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 발생할 수 있다.

헤테로사이클 (헤테로시클릴)의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

포화 헤테로시클릭은 헤테로사이클의 하위세트를 형성하며; 즉 용어 "포화 헤테로시클릭 및 (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬"은 일반적으로 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭 여부에 관계없이)가 포화된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "포화 헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 4- 내지 8-원 포화 모노시클릭 고리 또는 안정한 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계를 지칭한다. 대표적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐)을 포함한다.

헤테로방향족은 헤테로사이클의 또 다른 하위세트를 형성하며; 즉 용어 "헤테로방향족" (대안적으로 "헤테로아릴")은 일반적으로 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭 여부에 관계없이)가 방향족 고리계인 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "헤테로방향족 고리"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리 또는 7- 내지 12-원 비시클릭을 지칭한다. 비시클릭 헤테로아릴의 경우, 고리 중 1개만이 헤테로방향족일 필요가 있고, 제2 고리는 헤테로방향족 또는 방향족, 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클일 수 있고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점(들)은 어느 한 고리 상에 있을 수 있다. 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환된 헤테로아릴 고리 (예를 들어, 피리딘)의 경우에, 이러한 치환은 N-옥시드 형성을 유도하는 것일 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐 (또는 티오페닐), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸, 벤즈피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 5,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸릴, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-b]피롤릴, 푸로피리딘 및 티에노피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

비시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉

), 이미다조(2,1-b)(1,3)티아졸 (즉

), 및 벤조-1,3-디옥솔릴 (즉

)을 포함한다. 본원의 특정 문맥에서,

는 대안적으로 치환기로서 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 메틸렌디옥시를 갖는 페닐로서 지칭된다.

치환된 헤테로아릴의 비제한적 예는 이소인돌리논, 이소인돌린-1-온, 2,3-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 및 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드를 포함한다.

"히드록시알킬"은 1개 이상 (특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예는 CH₂OH, CH₂CHOH 및 CHOHCH₃를 포함한다.

"알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "시클로알킬렌", "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로시클릴렌"은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기 (이들 각각은 상기 정의된 바와 같음)로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 수득된 2가 라디칼을 지칭한다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, "불포화" 고리는 부분 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, "불포화 모노시클릭 C₆ 카르보사이클"은 시클로헥센, 시클로헥사디엔 및 벤젠을 지칭한다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클은 헤테로사이클이 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다.

임의의 가변기가 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식에서 1회 초과로 존재하는 경우에, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

용어 "술파모일"은 술파미드로부터 유도된 라디칼, 예컨대 -SO₂NH₂ 및 -SO₂N(RR¹)을 나타내기 위한 접미어이다.

용어 "술폰이미도일"은 라디칼

을 나타내기 위한 접미어이며, 여기서 R은 C_(1-10) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 등, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 프로필이다.

용어 "치환된" (예를 들어, "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴"에서와 같이)은 단일 및 다중 치환 (동일한 부위에서의 다중 치환 포함)이 화학적으로 허용되는 정도까지의, 지명된 치환기에 의한 일치환 및 다치환을 포함한다.

용어 "옥시"는 산소 (O) 원자를 의미한다. 용어 "티오"는 황 (S) 원자를 의미한다. 용어 "옥소"는 "=O"를 의미한다. 용어 "카르보닐"은 "C=O"를 의미한다.

임의의 가변기 (예를 들어, R², R³ 등)가 임의의 치환기에서 또는 화학식 I 또는 화학식 II에서 1회 초과 존재하는 경우에, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에서는, 지정된 측쇄의 말단 부분을 먼저 기재하고, 이어서 부착 지점을 향해 인접한 관능기를 기재한다. 예를 들어, C_1-5 알킬카르보닐아미노 C_1-6 알킬 치환기는

과 등가이다.

본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R¹, R², R³ 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다.

치환기로부터 고리계 안으로 그어진 선은 나타낸 결합이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 고리계가 폴리시클릭인 경우, 결합은 단지 근위 고리 상의 적합한 탄소 원자 중 임의의 것에 부착되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 통상의 기술자에 의해 선택되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 다수의 기가 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 어구 "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된"은 어구 "적어도 1개의 치환기로 임의로 치환된"과 동등한 것으로 받아들여져야 하고, 이러한 경우에 한 실시양태는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이다.

메틸 기로 종결되는 치환기를 갖는 화합물의 구조적 표현은 문자 "CH₃", 예를 들어 "-CH₃"를 사용하거나 또는 메틸 기의 존재를 나타내는 직선, 예를 들어 "

"을 사용하여 말단 메틸 기를 나타낼 수 있으며, 즉 "

" 및 "

"은 동등한 의미를 갖는다.

반복 용어를 갖는 용어를 함유하는 가변기 정의, 예를 들어 (CRⁱR^j)_r (여기서, r은 정수 2이고, Rⁱ는 정의된 변수이고, R^j는 정의된 변수임)에 대하여, Rⁱ의 값은 이것이 존재하는 각각의 경우에 상이할 수 있고, R^j의 값은 이것이 존재하는 각각의 경우에 상이할 수 있다. 예를 들어, Rⁱ 및 R^j가 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우에, (CRⁱR^j)₂는

일 수 있다.

"환자"는 인간 및 동물 둘 다를 포함한다.

"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.

"치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 목적으로 하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.

용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애와 연관된 징후 및 증상을 완화, 개선, 경감 또는 다르게는 감소시키는 것을 포함한다.

제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.

용어 "임의로 치환된"은 "비치환 또는 치환된"을 의미하고, 따라서 본원에 기재된 일반적 구조 화학식은 명시된 임의의 치환기를 함유하는 화합물, 뿐만 아니라 임의의 치환기를 함유하지 않는 화합물을 포괄한다.

각각의 가변기는 일반적 구조 화학식 정의 내에서 존재할 때마다 독립적으로 정의된다. 예를 들어, 아릴/헤테로아릴에 대해 1개 초과의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 각각의 치환기는 다른 것(들)과 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 예로서, 기 -(CR³R³)₂-에 대해, 각 경우의 2개의 R³ 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 명백하게 달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된, 본 발명의 구체적 화합물 또는 본 발명의 화합물의 화학식에 대한 각각의 언급은 상기 화합물(들) 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 한 실시양태에서, A는 페닐, 이소인돌리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 퀴놀리닐, 피리디닐,

, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, p는 2, 3, 또는 4이다. 이러한 실시양태의 변형에서, p는 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다.

본 발명의 한 실시양태에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, m은 4이다.

본 발명의 한 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 이러한 실시양태의 변형에서, n은 0, 1, 또는 2이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R¹은 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)_0-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬아미노아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3-12)헤테로시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, C_1-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10알킬술포닐C_0-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬티오C_0-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, C_1-10 알킬술피닐C₀ _- ₁₀ 알킬, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 시아노, (C_1- ₆알킬)시아노, 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며; 여기서 2개의 R¹은 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R¹은 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R¹은 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, C_1-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 선택되며; 여기서 2개의 R¹은 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R¹은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, R¹은 아미노메틸, 1-아미노에틸, 이소프로필술포닐, tert-부틸술포닐, tert-부틸술파모일, 메틸, 피롤리디닐카르보닐, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 플루오로, 메틸카르보닐, 메틸티오메틸, 트리아졸릴메틸, 옥소, 히드록시에틸, 메톡시에틸, tert-부틸옥시카르보닐, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 3-메톡시-1,1-디메틸프로필, 3-메톡시-2.2-디메틸프로필, 디메틸술파모일, 시클로펜틸메틸, tert-부틸옥시카르보닐에틸, tert-부틸옥시카르보닐메틸, tert-부틸옥시카르보닐이소프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 메틸아미노메틸, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐, 메톡시, 디플루오로메틸, 에톡시카르보닐디메틸에트-2일, (이소프로폭시)카르보닐디메틸에트-2일, 테트라히드로피라닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 클로로, 옥세타닐, 옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피페리디닐카르보닐, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 이소프로필카르복시, 시클로프로필, 트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 모르폴리닐, 프로필, 시클로부틸, 카르복시, 메틸술포닐, 술파모일, 히드록시메틸, 피라졸릴아미노카르보닐메틸, 1,3-옥사졸릴카르보닐아미노메틸, 피리미디닐카르보닐아미노메틸, tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸, 이소프로필술포닐, 피롤리디닐술포닐메틸, 피라졸릴카르보닐아미노메틸, 옥사졸릴카르보닐아미노메틸, 피리미디닐카르보닐아미노메틸, 이소프로필술파모일, 페닐메틸술파모일, (시클로프로필메틸)술파모일, 에틸술파모일, 시클로헥실술파모일, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐, 1,2,3-트리아졸릴메틸, 모르폴리닐메틸, 디옥솔라닐, 트리플루오로에틸아미노메틸, 메틸술포닐, 메틸카르보닐아미노메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸, 디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피롤리디닐, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 2-메톡시-1-메틸에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 트리플루오로메틸, 트리아졸릴이소프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-부틸옥시카르보닐디메틸에트-2-일, 피라지닐카르보닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에틸, 티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 트리아졸릴이소부틸, 테트라히드로티오피라닐, 에톡시카르보닐, 이소프로필술폰이미도일, 메틸술폰이미도일, 히드록시, 시아노, 메톡시이소프로필, 및 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택되며; 여기서 2개의 R¹은 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R¹은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R²는 할로겐, 옥소 (=O), C_1- ₁₀알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술포닐, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -(C_0-10 알킬)CO₂H, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, (C_1- ₆알킬)시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 선택되며; 여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R²는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R²는 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 및 히드록시로부터 선택되며; 여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R²는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R²는 플루오로, 히드록시, 1-시클로프로필에틸아미노, 디메틸아미노, 아제티디닐, 에틸아미노, 메틸로부터 선택되며; 여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R²는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R³은 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, 옥소 (=O), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, C_1-10 알킬술피닐, 아미노, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1-10 알콕시, (C_1-10 알킬)시아노, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R³은 수소, 히드록시, (C_1-6)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, CO₂H, -(C_0- ₆)알킬CN, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, NO₂, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C_0-6)알킬, C_1-10 알킬술포닐, 옥소 (O=), 아미노술포닐, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, -SO₂C₁ _- ₆알킬, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10 알킬술피닐, -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 R⁴ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R³은 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, -CO₂(C_0-10 알킬), 옥소 (=O), C_1-10 알킬술피닐, 아미노, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1-10 알콕시, (C_1-10 알킬)시아노, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, R³은 트리플루오로메틸, 히드록시, 메틸, 피페리디닐, 카르복시, tert-부틸옥시카르보닐, tert-부틸, 메톡시에틸, 시아노, 메톡시, 플루오로, 아미노, 페닐, 시클로프로필, tert-부틸술피닐, 1-히드록시메틸에틸, 디플루오로메틸, 디메틸아미노, 시아노에틸, 옥소, 이소프로필, 및 트리플루오로에틸로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, R⁴는 수소, 히드록시, 및 (C_1-6)알킬이다. 이러한 실시양태의 변형에서, R⁴는 수소이다.

화학식 I의 화합물의 본 발명의 한 실시양태에서, A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; R¹은 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3-12)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 2개의 R¹은 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R¹은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고;

R²는 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 및 히드록시로부터 선택되며; 여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R¹ 및 R²는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고; R³은 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)_0-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, -CO₂(C_0-10 알킬), 옥소 (=O), C_1-10 알킬술피닐, 아미노, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1-10 알콕시, (C_1-10 알킬)시아노, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, A는 페닐, 피리디닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 티오크로만에닐, 2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2,3 디히드로-1-벤조티오페닐, 및 2,3-디히드로-1H-인데닐로부터 선택되고; R¹은 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)_0-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-8 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3-8)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₈)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₈)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₈)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _- ₁₀알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, C_0-10 알킬술피닐아미노C₀ _-10 알킬, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 선택되며; 여기서 R¹은 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 이러한 실시양태의 변형에서, R¹은 플루오로, 메틸술포닐, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸술파모일, 술파모일, 히드록시에틸, 트리플루오로에틸, 피라졸릴카르바모일메틸, 피라졸릴카르보닐아미노메틸, tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸, 아미노메틸, 이소프로필술파모일, 벤질술파모일, (시클로프로필메틸)술파모일, 에틸술포모일, 시클로헥실술파모일, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐, 트리아졸릴메틸, 피롤리디닐카르보닐, 옥사졸릴카르보닐아미노메틸, 피리미디닐카르보닐아미노메틸, 히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 모르폴리닐메틸, 1-히드록시메틸에틸, 히드록시(메틸프로필), 1-히드록시(메틸프로필), 히드록시프로필, 에틸히드록시, (tert-부틸)술피닐아미노메틸, 디옥솔라닐, 메틸아미노메틸, 메틸카르보닐아미노메틸, (디메틸아미노)메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, tert-부틸, (tert-부틸)술피닐아미노메틸, (에틸)아미노메틸, 피롤리디닐술포닐메틸, 트리플루오로에틸, (2,2,2-트리플루오로에틸), 카르복시, 시클로프로필메틸, 디메틸아미노메틸, 시클로펜틸메틸, 메틸아미노에틸, 1-(메틸아미노)에틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노카르보닐, 디메틸카르바모일, 모르폴리닐카르보닐, 시클로프로필, 아미노에틸, 1-아미노에틸, 피롤리디닐, 메틸에틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 메틸술파닐메틸, 3-히드록시(디메틸프로필), 트리아졸릴메틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 및 메톡시에틸로부터 선택되며; 여기서 R¹은 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고;

R²는 시클로프로필에틸아미노, 1-시클로프로필에틸아미노, 히드록시, 아제티디닐, 디메틸아미노, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸로부터 선택되며; 여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R²는 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고, R³은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로에틸, 히드록시메틸에틸, 히드록시, 이소프로필, 에틸로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R³은 1, 2, 또는 3개의 R⁴ 치환기로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 입체이성질체로부터 선택된다.

<화학식 II>

A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

R^1a는

할로겐,

옥소 (=O),

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

(C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _- ₁₀알킬,

C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-10 알킬),

-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,

히드록시,

-(C_1-10 알킬)OH,

-C_1-10 알킬알콕시, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 선택되며,

여기서 2개의 R^1a는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고;

R^2a는

할로겐,

옥소 (=O),

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

-CO₂(C_0-10 알킬),

-(C_0-10 알킬)CO₂H,

히드록시,

-(C_1-10 알킬)OH,

-C_1-10 알킬알콕시, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 선택되며, 여기서 2개의 R^2a는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고;

여기서 R^1a 및 R^2a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3a 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;

R^3a는

할로겐,

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 및

C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

옥소 (=O),

히드록시,

(C_1-10 알킬)OH,

C_1-10 알콕시, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 독립적으로 선택되고;

R^3a는 수소, 히드록시, (C_1- ₆)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, CO₂H, -(C_0-6)알킬CN, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, NO₂, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C_0-6)알킬, C_1-10 알킬술포닐, 옥소 (O=), 아미노술포닐, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10 알킬술피닐, -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 R^4a 치환기로 임의로 치환되고;

R^1b는

수소,

할로겐,

옥소 (=O),

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_2-10 알케닐(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,

C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

(C_1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

C_3-12 시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬아미노아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

-CO₂(C_0-10 알킬),

-(C_0-10 알킬)CO₂H,

-SO₂NH₂,

-SO₂NH(C_1-10 알킬),

-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

C_1-10 알킬술피닐C₀ _-10 알킬,

C_1-10 헤테로알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

헤테로아릴C₀ _-10 알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

아릴C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,

C_0-10 알킬술피닐아미노C₀ _-10 알킬,

C_1- ₄아실아미노 C_0-10 알킬,

히드록시,

-(C_1-10 알킬)OH,

-C_1-10 알킬알콕시,

시아노,

(C_1- ₆알킬)시아노, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 선택되고;

R^2b는

수소,

할로겐,

옥소 (=O),

C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,

C_3-12 시클로알킬,

C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

(C_1- ₁₀)헤테로알킬아미노C₀ _- ₁₀알킬,

C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,

C_1-10 알킬술포닐,

(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,

(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,

(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,

-CO₂(C_0-10 알킬),

-(C_0-10 알킬)CO₂H,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

C_1-10 알킬술피닐,

히드록시,

-(C_1-10 알킬)OH,

-C_1-10 알킬알콕시,

시아노,

(C_1- ₆알킬)시아노, 및

C_1- ₆할로알킬

로부터 선택되며; 여기서 R^1b 및 R^2b는 각각 1, 2, 또는 3개의 R^3b 치환기로 임의로 치환되고;

R^3b는 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, -CO₂(C_0-10 알킬), 옥소 (=O), C_1-10 알킬술피닐, 아미노, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1-10 알콕시, (C_1-10 알킬)시아노, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로, 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 옥소 (=O), 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1- ₁₀알콕시, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R^3b는 1, 2, 또는 3개의 R^4b 치환기로 임의로 치환되고;

R^4b는 수소, 히드록시, (C_1- ₆)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=), -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 II의 본 발명의 실시양태에서, R^1b는 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _-10알킬술파모일C_0-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 선택되며; 여기서 R^1b는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3b 치환기로 임의로 치환된다.

화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^1b는 아미노메틸, 1-아미노에틸,이소프로필술포닐, tert-부틸술포닐, tert-부틸술파모일, 메틸, 피롤리디닐카르보닐, 에틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 플루오로, 메틸카르보닐, 메틸티오메틸, 트리아졸릴메틸, 옥소, 히드록시에틸, 메톡시에틸, tert-부틸옥시카르보닐, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 3-메톡시-1,1-디메틸프로필, 3-메톡시-2.2-디메틸프로필, 디메틸술파모일, 시클로펜틸메틸, tert-부틸옥시카르보닐에틸, tert-부틸옥시카르보닐메틸, tert-부틸옥시카르보닐이소프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 메틸아미노메틸, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐, 메톡시, 디플루오로메틸, 에톡시카르보닐디메틸에트-2일, (이소프로폭시)카르보닐디메틸에트-2일, 테트라히드로피라닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 클로로, 옥세타닐, 옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피페리디닐카르보닐, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 이소프로필카르복시, 시클로프로필, 트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 모르폴리닐, 프로필, 시클로부틸, 카르복시, 메틸술포닐, 술파모일, 히드록시메틸, 피라졸릴아미노카르보닐메틸, 1,3-옥사졸릴카르보닐아미노메틸, 피리미디닐카르보닐아미노메틸, tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸, 이소프로필술포닐, 피롤리디닐술포닐메틸, 피라졸릴카르보닐아미노메틸, 옥사졸릴카르보닐아미노메틸, 피리미디닐카르보닐아미노메틸, 이소프로필술파모일, 페닐메틸술파모일, (시클로프로필메틸)술파모일, 에틸술파모일, 시클로헥실술파모일, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐, 1,2,3-트리아졸릴메틸, 모르폴리닐메틸, 디옥솔라닐, 트리플루오로에틸아미노메틸, 메틸술포닐, 메틸카르보닐아미노메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸, 디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피롤리디닐, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 2-메톡시-1-메틸에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 트리플루오로메틸, 트리아졸릴이소프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-부틸옥시카르보닐디메틸에트-2-일, 피라지닐카르보닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에틸, 티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 트리아졸릴이소부틸, 테트라히드로티오피라닐, 에톡시카르보닐, 이소프로필술폰이미도일, 메틸술폰이미도일, 히드록시, 시아노, 메톡시이소프로필, 및 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택되며; 여기서 R^1b는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3b 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^2b는 수소로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^2b는 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 및 히드록시이며; 여기서 R^2b는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3b 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R^2b는 플루오로, 히드록시, 1-시클로프로필에틸아미노, 디메틸아미노, 아제티디닐, 에틸아미노, 메틸로부터 선택되며; 여기서 R^2b는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3b 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R^2a는 수소, 메틸 및 플루오로로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R^1a는 수소, 옥소, 메틸, 플루오로, 디메틸 술파모일, 히드록시, 히드록시메틸, 시클로프로필, (메틸티오)메틸, 이소프로필, 메틸술포닐, 클로로, 프로필, 및 에틸로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R^3a는 옥소, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 히드록시, 에틸, 시클로프로필, (메틸술파닐)메틸, 히드록시프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 클로로, 아미노메틸, 디플루오로메틸, 및 (메틸카르보닐)아미노메틸로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, R^4a는 수소, 히드록시, 메틸, 옥소, 트리플루오로메틸, 메톡시,1-히드록시-1-메틸에틸, 아미노, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 디메틸아미노, 및 에틸로부터 선택된다.

화학식 II의 본 발명의 한 실시양태에서, R^3b는 트리플루오로메틸, 히드록시, 메틸, 피페리디닐, 카르복시, tert-부틸옥시카르보닐, tert-부틸, 메톡시에틸, 시아노, 메톡시, 플루오로, 아미노, 페닐, 시클로프로필, tert-부틸술피닐, 1-히드록시메틸에틸, 디플루오로메틸, 디메틸아미노, 시아노에틸, 옥소, 이소프로필, 및 트리플루오로에틸로부터 독립적으로 선택된다.

광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 호변이성질체

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를, 단일 종 또는 이들의 혼합물로서 내포하도록 의도된다.

본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하도록 의도된다.

본원에 기재된 일부 화합물은 다양한 수소 부착 지점을 가지면서 존재할 수 있고, 이는 호변이성질체로서 지칭된다. 이러한 예는 케토-에놀 호변이성질체로 공지된 케톤 및 그의 에놀 형태일 수 있다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 포괄된다.

본 발명의 구체적 실시양태는 본원의 실시예의 대상 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 비롯한 "입체이성질체"로서 존재할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 2개의 광학 이성질체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물로의 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 내포하도록 의도된다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 도시될 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따라 양쪽 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I은 특정 입체화학 없이 화합물 부류의 구조를 나타낸다. 본 발명의 화합물이 1개의 키랄 중심을 함유하는 경우, 용어 "입체이성질체"는 양쪽 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 지칭되는 특정 50:50 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있기 때문에, 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄된다.

부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 가능하고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함), 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)가 고려된다. (예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.) 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

본원에서, 특별한 이성질체 화합물이 이성질체 명칭 내에 "및"을 사용하여 명명된 경우에는, 예를 들어, 1-브로모-4-((S 및 R)-프로판-2-일술폰이미도일)벤젠의 경우, "및"은 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 즉, 개별 거울상이성질체는 개별적으로 단리되지 않았다.

이성질체 명명법이 "또는"을 포함할 경우에는, 예를 들어, (1S,2S 또는 1R,2R)-2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴의 경우, "또는"은 라세미체의 개별 거울상이성질체로의 키랄 분해가 달성되었지만 특정한 거울상이성질체의 실제 광학 활성이 반드시 결정되지는 않았음을 나타낸다.

이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변경에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물을 직접 분리할 수도 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.

염

용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 1-히드록시-2-나프토산 (크시나포에이트) 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 특히 바람직하다.

달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물, 그의 하위세트, 그의 실시양태 뿐만 아니라 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다.

또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있고, 모든 형태는 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 (수화물) 또는 통상적 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포괄된다.

표지된 화합물

화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.

유용성

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 조성물은 야누스 키나제에 의해 매개되는 다양한 상태 또는 질환, 특히 야누스 키나제, 예컨대 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 억제에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 상태 및 질환은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

(1) 류마티스 관절염, 소아 관절염, 및 건선성 관절염을 비롯한 관절염; (2) 만성 천식, 후기 천식, 기도 과민반응, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 재발성 기도 폐쇄를 비롯한 천식 및 다른 폐쇄성 기도 질환, 및 기종을 비롯한 만성 폐쇄 폐 질환; (3) 단일 기관 또는 단일 세포-유형 자가면역 장애로 지정된 것, 예를 들어 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿패스쳐병, 자가면역 혈소판감소증, 교감신경성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 간경변증, 만성 공격성 간염, 궤양성 결장염 및 막성 사구체병증, 전신 자가면역 장애와 관련된 것으로 지정된 것, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발근염-피부근염, 전신 경화증, 결절성 다발동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창, 및 코간 증후군, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 자가면역 탈모증, 제I형 또는 소아 발병 당뇨병, 및 갑상선염을 비롯한 B-세포 (체액) 기반 또는 T-세포 기반일 수 있는 추가의 자가면역 질환을 비롯한 자가면역 질환 또는 장애; (4) 소화관/위장관암, 결장암, 간암, 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부암, 유방암 및 유암, 난소암, 전립선암, 림프종, 급성 골수 백혈병 및 만성 골수 백혈병을 비롯한 백혈병, 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암, 뇌암, 구강 및 전이성 흑색종을 비롯한 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종을 비롯한 골수종, 골수증식성 장애, 증식성 당뇨병성 망막병증, 및 고형 종양을 비롯한 혈관신생-관련 장애를 비롯한 암 또는 종양; (5) 제I형 당뇨병을 비롯한 당뇨병 및 당뇨병으로부터 유래된 합병증; (6) 눈의 자가면역 질환, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염 및 수정체-유발 포도막염을 비롯한 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 건성 각결막염 (안구 건조), 플릭테뉼, 홍채모양체염, 사르코이드증, 내분비 안병증, 교감신경성 안염, 알레르기성 결막염, 및 안구 신생혈관화를 비롯한 안질환, 안장애 또는 안상태; (7) 크론병 및/또는 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 및 비만세포증을 비롯한 장 염증, 알레르기 또는 상태; (8) 운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 뇌 허혈을 비롯한 신경변성 질환, 또는 외상성 손상, 졸중, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 초래된 또는 신경변성 질환; 졸중의 허혈성/재관류 손상, 심근 허혈, 신허혈, 심장 발작, 심장 비대증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증, 기관 저산소증, 및 혈소판 응집; (9) 아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 소양증 및 다른 소양성 상태를 비롯한 피부 질환, 상태 또는 장애; (10) 아나필락시스, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기, 혈관부종, 알레르기성 천식, 또는 곤충 교상, 식품, 약물, 또는 화분에 대한 알레르기 반응을 비롯한 알레르기 반응; (11) 췌장섬 이식 거부, 골수 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 기관 및 세포 이식 거부, 예컨대 골수, 연골, 각막, 심장, 추간이 디스크, 섬, 신장, 사지, 간, 폐, 근육, 근모세포, 신경, 췌장, 피부, 소장, 또는 기관, 및 이종 이식 거부를 비롯한 이식 거부.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 JAK-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, JAK-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 질환은 천식 및 류마티스 관절염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 질환은 재발성 기도 폐쇄 및 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 또는 폐쇄성 기도 질환을 포함한다. 이러한 실시양태의 변형에서, 질환은 COPD이다.

본 발명의 또 다른 측면은 JAK-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 한 측면은 야누스 키나제 JAK1 및 JAK2의 선택적 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도이다.

본 발명의 또 다른 측면은 야누스 키나제 JAK1 및 JAK2의 선택적 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 제2 활성제의 용도이다.

용량 범위

화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 용량의 크기는 물론 치료할 상태의 특성 및 중증도, 및 화학식 I의 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이는 또한 개별 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 반응을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 포유동물의 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여량이 일반적이고, kg당 0.01 mg 내지 약 10 mg이 바람직하다. 다른 한편으로는, 일부 경우에서 이들 한계를 벗어난 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.

담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 위해 의도된 제제는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성제 0.05 mg 내지 5 g을 함유할 수 있으며, 이는 총 조성물의 약 5 내지 약 99.95 퍼센트에서 달라질 수 있다. 일부 경우에, 투여 단위 형태는 약 0.05 내지 약 3 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 0.1 mg 내지 약 0.4 g, 전형적으로 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg 함유할 것이다.

제약 조성물

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의의 프로스타노이드 매개 질환의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 통상의 제약상 허용되는 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 비경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 유효하다.

활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이로써 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제의 형성을 위해 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.

경구 사용을 위한 제제는 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화할 수 있다. 또한, 이러한 제제는 완화제, 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 공용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 사용된다.

흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다. 흡입 투여를 위해 적합한 및/또는 적합화된 조성물에 대해, 활성 물질이 입자-크기-감소된 형태인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크기-감소된 형태는 마이크로화에 의해 수득되거나 또는 수득가능하다.

한 실시양태에서, 의약 제제는 각각의 작동시에 계량된 용량의 의약을 방출하는 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI)의 사용에 적합화된다. pMDI를 위한 제제는 할로겐화 탄화수소 추진제 중의 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. pMDI에 사용되는 추진제의 유형은 히드로플루오로카본 (HFC)으로도 공지된 히드로플루오로알칸 (HFA)으로 옮겨가고 있다. 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227)이 현재 시판되는 몇몇 제약 흡입 제품에 사용된다. 조성물은 흡입 용도를 위한 다른 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 에탄올, 올레산, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다.

가압 MDI는 전형적으로 2개의 구성요소를 갖는다. 첫번째로, 약물 입자가 압력 하에 현탁액 또는 용액 형태로 보관되는 캐니스터 구성요소가 있다. 두번째로, 캐니스터를 수용하고 작동시키기 위해 사용되는 리셉터클 구성요소가 있다. 전형적으로, 캐니스터는 다중 용량의 제제를 함유하지만, 단일 용량 캐니스터 또한 가능하다. 캐니스터 구성요소는 전형적으로 캐니스터의 내용물이 배출될 수 있는 밸브 유출구를 포함한다. 에어로졸 의약은, 이것이 리셉터클 구성요소 내로 밀려 들어가도록 캐니스터 구성요소에 힘을 가하여 밸브 유출구를 개방하고 의약 입자가 밸브 유출구로부터 리셉터클 구성요소로 운반되고 리셉터클의 유출구로부터 배출되도록 함으로써 pMDI로부터 분배된다. 캐니스터로부터 배출되면, 의약 입자는 "원자화"되어, 에어로졸을 형성한다. 의약 입자가 환자의 호흡 흐름에 동반되어 폐로 운반되도록, 환자가 에어로졸화 의약의 배출을 환자의 흡입으로 조정하는 것이 의도된다. 전형적으로, pMDI는 캐니스터의 내용물에 압력을 가하고 리셉터클 구성요소의 유출구로부터 의약 입자가 추진되게 하기 위해 추진제를 사용한다. pMDI에서, 제제는 액체 또는 현탁액 형태로 제공되고, 추진제와 함께 용기 내에 존재한다. 추진제는 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 추진제는 압축된 가스 또는 액화 가스를 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 의약 제제는 건조 분말 흡입기 (DPI)의 사용에 적합화된다. DPI에서 사용하기에 적합한 흡입 조성물은 전형적으로 활성 성분의 입자 및 제약상 허용되는 담체의 입자를 포함한다. 활성 물질의 입자 크기는 약 0.1μm 내지 약 10μm으로 달라질 수 있지만; 원위 폐로의 효과적인 전달을 위해서는, 활성제 입자의 95 퍼센트 이상이 5μm 이하이다. 각각의 활성제는 0.01 - 99%의 농도로 존재할 수 있다. 그러나, 전형적으로 각각의 활성제는 조성물의 총 중량의 약 0.05 내지 50%, 보다 전형적으로 약 0.2 - 20%의 농도로 존재한다.

상기에 언급된 바와 같이, 활성 성분 이외에도, 흡입성 분말은 바람직하게는 흡입용으로 허용되는 임의의 약리학적 불활성 물질 또는 물질의 조합물로 구성될 수 있는 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 유리하게는, 담체 입자는 하나 이상의 결정질 당으로 구성되고; 담체 입자는 하나 이상의 당 알콜 또는 폴리올로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 담체 입자는 덱스트로스 또는 락토스, 특히 락토스의 입자이다. 통상의 건조 분말 흡입기, 예를 들어 한디할러(Handihaler), 로토할러(Rotohaler), 디스크할러(Diskhaler), 트위스트할러(Twisthaler) 및 터보할러(Turbohaler)를 이용하는 본 발명의 실시양태에서, 담체 입자의 입자 크기는 약 10 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터의 범위일 수 있다. 특정의 이들 실시양태에서, 담체 입자의 입자 크기는 약 20 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터의 범위일 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 담체 입자의 90 중량% 이상의 크기가 1000 마이크로미터 미만이고, 바람직하게는 60 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터 사이에 있다. 이들 담체 입자의 상대적으로 큰 크기는 우수한 흐름 및 동반 특징을 제공한다. 존재하는 경우에, 담체 입자의 양은 일반적으로, 분말의 총 중량을 기준으로 하여 95 중량% 이하, 예를 들어 90 중량% 이하, 유리하게는 80 중량% 이하, 바람직하게는 50 중량% 이하이다. 존재하는 경우에, 임의의 미세 부형제 물질의 양은 분말의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이하, 유리하게는 30 중량% 이하, 특히 20 중량% 이하일 수 있다. 분말은 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산, 및/또는 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘과 같은 스테아르산의 금속 염을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 주위 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

국소 용도를 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이 적용의 목적을 위해, 국소 적용은 구강 세정제 및 가글을 포함할 것이다.) 국소 제제는 일반적으로 제약 담체, 공용매, 유화제, 침투 증진제, 보존제 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.

기타 약물과의 조합

JAK 매개 질환의 치료 및 예방을 위해서, 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 공-투여할 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 JAK 매개 질환을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 특히, 염증성 질환 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 작용제와 조합될 수 있다: (1) TNF-α 억제제 (예컨대 레미케이드(Remicade)® 및 엔브렐(Enbrel)®); (2) 비-선택적 COX-I/COX-2 억제제 (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); (3) COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브); (4) 류마티스 관절염의 치료를 위한 기타 작용제, 예를 들어 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; (6) LTD4 수용체 길항제, 예컨대 자피르루카스트, 몬테루카스트 및 프란루카스트; (7) PDE4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트; (8) 항히스타민성 H1 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 및 클로르페니라민; (9) α1- 및 α2-아드레날린수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드; (10) 항콜린제, 예컨대 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, 피렌제핀, 및 텔렌제핀; (11) β-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤, 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌, 소듐 크로모글리케이트; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-l) 모방체; (13) 전신 부작용이 감소된 흡입용 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 및 모메타손 푸로에이트.

합성 방법

반응식 및 실시예

본원에 사용된 약어는 하기 표의 의미를 갖는다. 하기 표에 없는 약어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 통상적으로 사용되는 그의 의미를 갖는다.

알킬 기 약어

합성 방법

본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 적절한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 또한 후속의 구체적인 실시예에 의해 예시된다. 실시예에 예시된 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종을 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 하기 예시적인 실시예는 나열된 화합물에 의해 또는 예시적인 목적을 위해 사용된 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않는다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에서 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 상기 본원의 본 발명의 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 경우에 단일 치환기가 화합물에 부착된 것으로 나타낸다.

통상의 기술자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 이제, 본 발명을 하기 비제한적 실시예에서 예시할 것이며, 달리 언급되지 않는 한, 여기서:

달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 모든 반응물을 교반하였고 (기계적으로, 교반 막대/교반 플레이트, 또는 진탕), 모든 반응을 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에 수행하였다.

본원에 기재된 중간체 및 최종 화합물을 제조하는데 사용된 모든 출발 물질은 상업적 판매업체로부터 수득하였고, 수령한 그대로 사용하였다.

모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다.

주위 온도는 15-25℃이다.

대부분의 화합물은 역상 정제용 HPLC, 실리카 겔 상에서의 MPLC, SFC, 재결정화 및/또는 스위쉬(swish) (용매 중의 현탁 후 고체의 여과)에 의해 정제하였다.

반응 과정에 이어 박층 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 LCMS 및/또는 NMR을 행하였고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어진다.

모든 최종 생성물은 NMR 및 LCMS에 의해 분석하였다. 중간체는 NMR 및/또는 TLC 및/또는 LCMS에 의해 분석하였다.

방법 1

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 1에 기재하였다. 적합한 용매, 예컨대 MeCN, EtOH, n-BuOH 또는 tert-BuOH 중 적절한 염기, 예컨대 DBU를 사용하여, 25-110℃ 사이의 온도에서 보호된 피라졸로피리돈 1A (PG = 적합한 보호기)를 임의로 치환된 니트릴 1B에 공액 첨가하여 본 발명의 실시예의 합성에서의 중간체인 부가물 1C를 전형적으로 광학 이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 중간체 1C의 이성질체를 적절한 크로마토그래피 방법을 사용하여 그의 각각의 개별 광학 이성질체 (비키랄 및/또는 키랄)로 분리할 수 있다. 중간체 1C를 적절한 촉매 팔라듐/리간드 시스템, 예컨대 Pd₂(dba)₃ 또는 Pd₂(dba)₃·CHCl₃, 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (t-Bu XPhos) 또는 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (Me₄ ^tBu-XPhos), 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 또는 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (t-BuXPhos Pd G3)를 사용하여 치환된 아릴 및 헤테로아릴 할라이드 1D에 교차 커플링시킨다. 전형적인 조건은 피라졸로피리미딘에 대해 1-2 당량의 아릴/헤테로아릴 할라이드를 1:2 내지 1:2.5의 대략적인 Pd:리간드 비율을 사용하여 10-25% Pd 전촉매를 로딩하여 이용한다. 전형적으로, 교차 커플링은 2-프로판올 또는 t-아밀 알콜 용매, 및 1-3.1 당량 사이의 KOAc 또는 K₃PO₄ 염기를 사용하여 수행한다. 반응을 전형적으로 65-80℃ 사이에서 수행하여 본 발명의 중간체 1E를 수득한다. 중간체 1E를 가수소분해 조건 (H₂ 기체, Pd/C, 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, EtOH, MeOH 중에서 또는 이들 용매의 조합을 사용하여)을 사용하여 탈보호할 수 있거나 적합한 산에 의해 촉진하여 본 발명의 실시예 1F를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 1C를 가수소분해 조건 (H₂ 기체, Pd/C, 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, EtOH, MeOH 중에서 또는 이들 용매의 조합을 사용하여)을 사용하여 탈보호할 수 있거나 적합한 산에 의해 촉진하여 본 발명의 실시예 1G를 수득할 수 있다. 중간체 1G를 적절한 촉매 팔라듐/리간드 시스템, 예컨대 Pd₂(dba)₃ 또는 Pd₂(dba)₃·CHCl₃, 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (t-Bu XPhos) 또는 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (Me₄ ^tBu-XPhos), 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 또는 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (t-BuXPhos Pd G3)를 사용하여 치환된 아릴 및 헤테로아릴 할라이드 1D에 교차 커플링시킨다. 전형적인 조건은 피라졸로피리미딘에 대해 1-2 당량의 아릴/헤테로아릴 할라이드를 1:2 내지 1:2.5의 대략적인 Pd:리간드 비율을 사용하여 10-25% Pd 전촉매를 로딩하여 이용한다. 전형적으로, 교차 커플링을 2-프로판올 또는 t-아밀 알콜 용매, 및 1-3.1 당량 사이의 KOAc 또는 K₃PO₄ 염기를 사용하여 수행한다. 반응을 전형적으로 65-80℃ 사이에서 수행하여 본 발명의 실시예 1F를 수득한다.

<반응식 1>

방법 2

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 2에 기재하였다. 피라졸로-피리돈 2A를 적절한 산화제, 예컨대 IBX 또는 존스(Jones) 시약을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 아세톤 중에서 0-50℃ 사이의 온도에서 산화시켜 케톤 2B를 수득한다. 케톤 2B를 환원성 아민화 조건 하에 보로히드라이드, 예컨대 NaBH₃CN을 사용하여 적합한 용매계, 예컨대 MeOH/THF/AcOH 중에서 치환된 아민과 추가로 반응시켜 본 발명의 실시예 2C를 수득할 수 있다. 대안적으로, 케톤 2B를 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 0℃의 온도에서 BAST와 반응시켜 중간체 2D를 수득할 수 있다. 중간체 2D를 가수소분해 조건 (H₂ 기체, Pd/C, 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, EtOH, MeOH 중에서 또는 이들 용매의 조합을 사용하여)을 사용하여 탈보호할 수 있거나 적합한 산에 의해 촉진하여 본 발명의 실시예 2E를 수득할 수 있다.

<반응식 2>

방법 3

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 3에 기재하였다. 피라졸로-피리돈 3A를 적합한 용매, 예컨대 DCM, EtOAc, 또는 MeOH 중에서 대략 주위 온도에서 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl로 처리하여 본 발명의 상응하는 아민-함유 실시예 3B를 수득할 수 있다. 대안적으로, 보호된 중간체 3C를 유사한 방식으로 반응시켜 본 발명의 실시예 3B를 수득할 수 있다.

<반응식 3>

방법 4

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 4에 기재하였다. 중간체 4B를 루이스 산, 예컨대 티타늄 이소프로폭시드의 존재 하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (또는 또 다른 적합한 암모니아 대용물)로 처리하고, 이어서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 처리하여 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 산 공급원 (예컨대 HCl)의 존재 하에 가수소분해 후 실시예 4A를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 4B를 유사한 조건을 사용하여 적절하게 치환된 아민으로 처리하여 본 발명의 실시예 4C를 수득할 수 있다. 중간체 4B를 또한 적절한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 수소화붕소나트륨으로 처리하고, 이어서 표준 가수소분해하여 본 발명의 알콜-함유 실시예 4D를 수득할 수 있다.

<반응식 4>

방법 5

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 5에 기재하였다. 디옥솔란 함유 중간체 5A를 용매 (THF) 중에서 적합한 산, 예컨대 HCl로 처리하여 본 발명의 디올-함유 실시예 5B를 수득할 수 있다.

<반응식 5>

방법 6

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 6에 기재하였다. 에스테르-함유 중간체 6A를 용매계, 예컨대 MeOH/물 중에서 주위 온도에서 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 처리하여 가수소분해 후 본 발명의 실시예 6B를 수득할 수 있다.

<반응식 6>

방법 7

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 7에 기재하였다. 락톤 중간체 7A를 루이스 산, 예컨대 삼염화알루미늄의 존재하에 정확히 또는 약 80℃에서 아민과 반응시켜 상응하는 아미드 중간체 7B를 수득하며, 이를 이어서 적합한 용매계, 예컨대 THF/NMP 중에서 i-PrMgCl로 추가로 처리하고, 이어서 환류 온도에서 비스(디메틸아미노)포스포릴 클로라이드로 처리하여 본 발명의 중간체 7C를 수득한다.

<반응식 7>

방법 8

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 8에 기재하였다. 중간체 8A를 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대 아세톤) 중 첨가제, 예컨대 아이오딘화칼륨의 존재 하에 적절하게 치환된 헤테로사이클과 환류 온도에서 반응시켜 본 발명의 실시예 8E를 수득한다. 대안적으로, 중간체 8A를 먼저 용매, 예컨대 DMSO 중 아지트화나트륨과 반응시켜 중간체 아지드를 수득할 수 있으며, 이를 구리 염 (예컨대 황산구리 5수화물) 및 아스코르브산나트륨의 존재하에 적절하게 치환된 알킨 8B와 추가로 반응시켜 본 발명의 실시예의 합성에 사용되는 상응하는 트리아졸 중간체 8C를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 8A를 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 적절하게 치환된 아민 8F와 반응시켜 중간체 8G를 수득할 수 있으며, 이를 본 발명의 실시예의 합성에 사용할 수 있다.

<반응식 8>

방법 9

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 9에 기재하였다. 트리플루오로메틸 케톤 함유 중간체 9A를 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 본 발명의 실시예의 합성에 사용되는 상응하는 알콜 중간체 9B를 수득할 수 있다. 광학 이성질체를 적절한 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 추가로 분리하여 상응하는 부분입체이성질체/거울상이성질체를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 9A를 LiHMDS에 이어서 환원제, 예컨대 보란-THF 착물과 반응시켜 상응하는 아민 중간체 9C를 수득할 수 있다. 광학 이성질체를 적절한 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 추가로 분리하여 본 발명의 실시예의 합성에서 중간체로 사용되는 상응하는 부분입체이성질체/거울상이성질체를 수득할 수 있다.

<반응식 9>

방법 10

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 10에 기재하였다. 아민-함유 중간체 10A를 아민 커플링 시약 (예컨대 EDC 및 HOBt)의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 적절하게 치환된 카르복실산 10B와 반응시켜 본 발명의 실시예의 합성에 사용되는 상응하는 아미드 중간체 10C를 수득하였다. 대안적으로, 중간체 10A를 용매, 예컨대 EtOH 또는 DCM 중에서 BOC₂O와 반응시켜 본 발명의 실시예의 합성에 사용되는 카르바메이트 중간체 10D를 수득하였다.

<반응식 10>

방법 11

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 11에 기재하였다. 술포닐 클로라이드 중간체 11A를 적합한 염기 (예컨대 DIPEA)의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 적절하게 치환된 아민과 반응시켜 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 11B를 수득할 수 있다.

<반응식 11>

방법 12

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 12에 기재하였다. 카르복실산 중간체 12A를 아미드 커플링 조건 하에 시약, 예컨대 EDC 또는 HOBt를 사용하여 반응시키거나, 대안적으로 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 12C를 수득할 수 있다.

<반응식 12>

방법 13

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 13에 기재하였다. 아민 중간체 13A 또는 13B를 적절한 무수물과 (또는 적합한 아미드 커플링 조건 하에) 반응시켜 중간체 아미드를 수득할 수 있으며, 이를 환원제, 예컨대 보란-디메틸술피드 착물을 사용하여 대략 75℃에서 추가로 환원시켜 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 13C 또는 13D를 수득할 수 있다.

<반응식 13>

방법 14

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 14에 기재하였다. 아민 중간체 14A를 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대 MeOH) 중에서 적절하게 치환된 알데히드와 반응시켜 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 14B를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 14A를 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 DMF 용매 중에서 적절하게 치환된 알킬 할라이드와 반응시켜 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 14C를 수득할 수 있다.

<반응식 14>

방법 15

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 15에 기재하였다. 적절하게 치환된 알데히드 15A를 루이스 산, 예컨대 티타늄 에톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 중에서 환류 온도에서 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (라세미체 또는 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 사용될 수 있음)와 반응시켜 상응하는 중간체 15B를 수득할 수 있으며, 이를 추가로 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 및 플루오라이드 공급원, 예컨대 TBAF로 추가로 처리하여 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 15C를 수득할 수 있다. 광학 이성질체를 적절한 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 추가로 분리하여 상응하는 개별 부분입체이성질체/거울상이성질체를 수득할 수 있다.

<반응식 15>

방법 16

본 발명의 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 반응식 16에 기재하였다. 술포닐 클로라이드 16A를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절하게 치환된 아민과 반응시켜 술폰아미드 중간체 16B를 수득할 수 있다. 중간체 16B를 산화성 조건으로 처리하여 분자내 고리화를 실시하여 중간체 16C 또는 16E를 수득할 수 있다 (프로토콜, 예컨대 과아이오딘산과 삼산화크로뮴 및 아세트산; 또는 아이오도벤젠 디아세테이트 및 아이오딘이 사용될 수 있음). 중간체 16C를 적합한 환원제, 예컨대 보란-테트라히드로푸란 또는 보란-디메틸술피드 착물을 사용하면서 환원시켜 본 발명의 실시예의 합성에서 사용될 수 있는 중간체 16D를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 16E를 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 적절하게 치환된 알킬 할라이드와 반응시켜 보란-테트로히드로푸란 또는 보란-디메틸술피드 착물로의 환원 후에 중간체 16D를 수득할 수 있다.

<반응식 16>

중간체

하기 실험 절차에 본 발명의 실시예의 합성에서 사용되는 화학 물질의 제조를 상세히 설명하였다. 예시된 절차는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하는 것을 의도하지는 않는다.

중간체 1

4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

단계 1: 2-(벤질옥시)-4-메톡시니코티노니트릴

톨루엔 (800 mL) 중 3-시아노-2-히드록시-4-메톡시피리딘 (40.0 g, 266 mmol)의 교반 현탁액에 탄산은 (92.0 g, 333 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (57.0 g, 333 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 무기 고체를 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 헹궜다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 석유 에테르 (100 mL)를 조 잔류물에 첨가하고, 연화처리된 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(벤질옥시)-4-메톡시니코티노니트릴을 수득하였다.

단계 2: 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

히드라진 수화물 (210 mL) 및 무수 에탄올 (420 mL)의 용매 혼합물 중 2-(벤질옥시)-4-메톡시니코티노니트릴 (63 g, 0.26 mol)의 교반 현탁액을 대략 110℃에서 환류 하에 가열하였다. 반응물을 3일 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10:1-1:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민을 수득하였다.

중간체 2

(시스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)

밀봉가능한 튜브 중의 에탄올 (0.2 mL) 중 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 15 mg, 0.062 mmol)의 용액에 1-시아노시클로헥센 (0.070 mL, 0.624 mmol) 및 DBU (0.019 mL, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 제1 용리 생성물은 부차 (트랜스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴이었고, 제2 용리 생성물은 주요 (시스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴이었다 (라세미체).

중간체 3

(트랜스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)

4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 20.0 g, 83.0 mmol)을 두꺼운-벽 반응 플라스크 (500 mL)에 넣고, 이어서 아세토니트릴 (167 ml), 시클로헥스-1-엔카르보니트릴 (71.0 g, 0.670 mol), 및 DBU (25.0 g, 0.170 mol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 120℃에서 4일 동안 가열하였다. 4일 후, 주요 트랜스-이성질체로의 거의 ~80% 전환이 일어났으며, 소량의 시스-생성물이 검출되었다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 겔 실리카 크로마토그래피 (석유 에테르 / 1% DCM과 함께 로딩된 EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (트랜스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)을 수득하였다.

중간체 4 및 5

(1R,2R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 및 (1S,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

표제 화합물 I-4 및 I-5를 라세미 혼합물로부터 하기 절차에 따라 분리하였다:

사용 칼럼: 키랄 테크놀로지(Chiral Technology) IC 2.1 x 25cm, 5 μM.

이동상: 28% / 72% 2-프로판올/CO₂ (다른 개질제 없음).

유량: 65 mL/분, 실행 시간 8분, 불순물이 있으면 10분.

파장: 220 nm.

주사액 제조: 라세미체 7 그램을 메탄올/DMF, 3:1 (80 mL) 중에 용해시키고, 여과하여 임의의 미립자를 제거하였다. 0.30 mL를 주사하고, 개별 거울상이성질체의 용리를 4.97분

및 6.02분

에서 관찰하였다.

중간체 6 및 7

(1R,2R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴 및 (1S,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 250 g, 1.04 mol), 에탄올 (3000 mL), 시클로펜트-1-엔-1-카르보니트릴 (300 g, 3.22 mol), 및 DBU (317 g, 2.08 mol)를 넣었다. 생성된 용액을 환류 하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:2)로 용리시켜 라세미-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄-1-카르보니트릴을 수득하였다.

라세미 2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄-1-카르보니트릴 (100 g, 300 mmol)을 키랄 정제용-SFC를 사용하여 하기 조건 하에 정제하였다:

사용 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose)-4, 2 x 25cm, 5 μm

이동상: CO₂ (80%), 0.1% DEA 함유 메탄올 (20%)

파장: UV 254 nm.

피크 A, I-6: (1R,2R)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄-1-카르보니트릴

피크 B, I-7: (1S,2S)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄-1-카르보니트릴

중간체 8 및 9

(1R,2R,5S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산카르보니트릴 및 (1S,2S,5R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산카르보니트릴

플라스크에 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 6.00 g, 25.0 mmol), 5-히드록시시클로헥스-1-엔카르보니트릴 (9.23 g, 74.9 mmol), DBU (7.53 mL, 49.9 mmol), 및 EtOH (50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 50시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc/H₂O로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% 아세톤/DCM)에 적용하여 주요 부분입체이성질체를 (1R,2R,5S) 및 (1S,2S,5R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산카르보니트릴의 라세미 혼합물로서 수득하였다. 개별 거울상이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건을 사용하면서 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다:

사용 칼럼: 키랄 테크놀로지 AZ-H 2.1 x 25cm, 5 μM.

이동상: 29% / 71% 메탄올/CO₂

유량: 63 mL/분

파장: 220 nm

피크 A, I-8: (1R,2R,5S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산카르보니트릴.

피크 B, I-9: (1S,2S,5R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산 카르보니트릴.

중간체 10

(1S,2S)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

탄소 상 10% 팔라듐 (213 mg, 10 중량%)을 실온에서 EtOAc (10.0 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (I-5; 695 mg, 2.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 배기시키고 수소로 재충전하여 탈기하고 (3x), 수소 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25% MeOH/CH₂Cl₂로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 1에 출발 물질로서 중간체 7을 사용하여 중간체 10의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 1>

중간체 12

2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴

단계 1: 1-((트리메틸실릴)옥시)시클로헵탄카르보니트릴

500-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (250 mL) 중 시클로헵타논 (20.0 g, 178 mmol)을 넣었다. 디아이오도아연 (0.57 g, 1.8 mmol) 및 트리메틸실란-카르보니트릴 (21.21 g, 213.8 mmol)을 0℃에서 각각 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 시클로헵트-1-엔카르보니트릴

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-[(트리메틸실릴)옥시]시클로헵탄-1-카르보니트릴 (35.0 g, 166 mmol), 포스포릴 트리클로라이드 (127 g, 828 mmol) 및 피리딘 (200 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (500 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 2.0 g, 8.3 mmol), 시클로헵트-1-엔-1-카르보니트릴 (2.02 g, 16.7 mmol), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (2.65 g, 16.7 mmol) 및 아세토니트릴 (15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 13 및 14

(시스)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (라세미) 및 (트랜스)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (라세미)

탈보호를 중간체 10에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차로 선행하였다. 부분입체이성질체를 질량 촉발 역상 HPLC (엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl); 35-60% ACN/0.05% TFA 함유 물)에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.

피크 A (I-13): (시스)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (라세미).

피크 B (I-14): (트랜스)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (라세미).

중간체 15 및 16

(1S,2S 또는 1R,2R)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 및 (1R,2R 또는 1S,2S)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴

표제 화합물을 키랄 정제용-HPLC에 의해 라세미 혼합물 (트랜스)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (I-14)로부터 하기 절차에 따라 분리하였다:

사용 칼럼: 키랄팩(ChiralPak) IA, 2 x 25 cm, 5 μM

이동상: 헥산 중 40% EtOH

피크 A (I-15): (1S,2S 또는 1R,2R)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴.

피크 B (I-16): (1R,2R 또는 1S,2S)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴.

중간체 17

5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소인돌린-1-온

단계 1: 4-브로모-2-(히드록시메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드

아르곤 하에 0℃에서 CH₂Cl₂ 중 염화알루미늄 (8.14 g, 61.0 mmol)의 교반 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (6.08 mL, 77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온 (10.0 g, 46.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 빙수 (150 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 얼음이 용융될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂ (150 mL)로 희석하고, 추가의 CH₂Cl₂로 용리시키면서 실리카의 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-2-(히드록시메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소인돌린-1-온

아르곤 하에 무수 THF (100 mL) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (40.0 mL) 중 4-브로모-2-(히드록시메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (6.79 g, 21.8 mmol)의 교반 용액 (5℃로 냉각됨)에 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (50 mL, 100 mmol)을 천천히 첨가하여 온도를 10℃ 아래로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 10℃ 아래의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 비스(디메틸아미노)포스포릴 클로라이드 (4.19 mL, 28.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 18

2-[1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]프로판-2-올

DMSO (40 mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (5.0 g, 20 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (1.3 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반되도록 한 후, 이것을 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 t-BuOH (65 mL) 및 물 (39 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물에 2-메틸부트-3-인-2-올 (2.3 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 물 (10 mL) 중 황산구리 (II) 5수화물 (0.26 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 물 (8 mL) 중 아스코르브산나트륨 (0.83 g, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

표 2에 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠을 출발 물질로서 사용하여 중간체 18의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 2>

중간체 20 및 21

(S 또는 R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 및 (S 또는 R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올

4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (3.00 mL, 19.8 mmol)을 MeOH (66 mL) 중에서 0℃에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.748 g, 19.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 라세미 잔류물을 키랄 SFC 정제에 의해 하기 방법을 사용하여 분해하였다:

사용 칼럼: 키랄 테크놀로지 OJ-H 2.1 x 25cm, 5 μM

이동상: 5% 이소프로필 알콜/CO₂

피크 A, I-19: (S 또는 R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올:

피크 B, I-20: (S 또는 R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올:

중간체 22

N-(3-브로모벤질)옥사졸-5-카르복스아미드

DCM (50 mL) 중 (3-브로모페닐)메탄아민 (820 mg, 4.4 mmol) 및 옥사졸-5-카르복실산 (500 mg, 4.4 mmol)의 용액에 HOBt (1.2 g, 8.8 mmol), TEA (2.2 g, 22 mmol) 및 EDCI (1.7 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (1:1 석유 에테르/ EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 3에 중간체 22의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 3>

중간체 25

tert-부틸 4-브로모벤질카르바메이트

에탄올 (20 mL) 중 (4-브로모페닐)메탄아민 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 Boc₂O (2.0 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc: 4/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-브로모벤질카르바메이트를 수득하였다.

표 4에 중간체 25의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 4>

중간체 28

4-브로모-N-이소프로필벤젠술폰아미드

CH₂Cl₂ (7 mL) 중 프로판-2-아민 (160 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA (780 mg, 6.0 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (14 mL) 중 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (510 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (20 mL)에 붓고, CH₂Cl₂ (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc: 20/1)에 의해 정제하여 4-브로모-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 수득하였다.

표 5에 중간체 28의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다. 특정 경우에, 술포닐화를 DIPEA의 부재 하에 그 대신 과량의 아민 커플링 파트너 (1.75-5 당량)를 사용하여 실행하였다.

<표 5>

중간체 36 및 37

1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸 및 2-(3-브로모벤질)-2H-1,2,3-트리아졸

N₂ 하에 아세톤 (200 mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (5.0 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 1H-1,2,3-트리아졸 (2.1 g, 30.0 mmol)에 이어서 K₂CO₃ (4.1 g, 30.0 mmol), 및 KI (0.16 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류한 다음, 이것을 H₂O (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 KOH (10%, 50 mL)에 이어서 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc: 50:1)에 의해 정제하여 1-(3-브로모벤질)-1H-1,2,3-트리아졸

및 2-(3-브로모벤질)-2H-1,2,3-트리아졸

을 수득하였다.

표 6에 중간체 36 및 37의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 6>

중간체 44

1-(3-브로모벤질)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸

단계 1: 1-(아지도메틸)-3-브로모벤젠

DMSO (50 mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (2.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 NaN₃ (0.65 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(아지도메틸)-3-브로모벤젠을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 1-(3-브로모벤질)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (50 mL) 중 1-(아지도메틸)-3-브로모벤젠 (3.2 g, 15 mmol), 트리메틸(프로프-1-인-1-일)실란 (1.6 mL,14 mmol) 및 Et₃N (2.2 mL, 4.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NH₄Cl (25 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O (50mL x 3)로 세척한 다음, Na₂SO₄로 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 45

(4-브로모페닐)(피롤리딘-1-일)메타논

DCM (7.5 mL) 중 4-브로모벤조산 (150 mg, 0.75 mmol)의 현탁액에 실온에서 피롤리딘 (53 mg, 0.75 mmol), HOBT (110 mg, 0.78 mmol), 및 Et₃N (190 mg, 1.9 mmol)을 연속적으로 첨가한 다음, 이 혼합물에 EDCI (150 mg, 0.78 mmol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 묽은 수성 HCl (5 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (석유 에테르 / EtOAc: 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 7에 중간체 45의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 7>

중간체 47

4-브로모-N,N,2-트리메틸벤즈아미드

4-브로모-2-메틸벤조산 (2.15 g, 10.0 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (3.6 g, 30 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃ (빙/수조)로 냉각시켰다. 디메틸아민 (기체)을 반응 용액으로 5분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 (1.0 N, 20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-2-메틸-N,N-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.

표 8에 중간체 47의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 8>

중간체 49

4-클로로-2-시클로프로필-N,N-디메틸벤즈아미드

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 25-mL 슐렝크 튜브에 2-브로모-4-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.26 g, 1.0 mmol), 시클로프로필보론산 (0.13 g, 1.5 mmol), 톨루엔 (5 mL), 물 (0.25 mL), 트리시클로헥실포스핀 (14 mg, 0.050 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (22.4 mg, 0.10 mmol), 및 인산칼륨 (0.85 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일 조 중 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (5%-10% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 50

(±) 1-(3-브로모페닐)에탄올

EtOH (15 mL) 중 1-(3-브로모페닐)에타논 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 NaBH₄ (470 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc: 5 / 1)에 의해 정제하여 (±)1-(3-브로모페닐)에탄올을 수득하였다.

표 9에 중간체 50의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 9>

중간체 52

4-(3-브로모벤질)모르폴린

THF (10 mL) 중 1-브로모-3-브로모메틸-벤젠 (530 mg, 2.10 mmol)의 현탁액에 모르폴린 (200 mg, 1.80 mmol) 및 Et₃N (350 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르 / EtOAc: 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 53

N-(3-브로모벤질)-2,2,2-트리플루오로에탄아민

2,2,2-트리플루오로-에틸아민 (790 mg, 8.00 mmol) 중 1,3-디브로모-벤젠 (500 mg, 2.00 mmol)의 현탁액을 40-50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

표 10에 중간체 53의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 10>

중간체 55

(R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄아민

단계 1: (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

CH₂Cl₂ (70 mL) 중 (R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 (3.00 g, 15.0 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA (3.78 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다.

단계 2: (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄아민

THF (20 mL) 중 (R)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.00 g, 3.38 mmol)의 교반 용액에 보란 디메틸술피드 착물 (THF 중 2.0 M, 8.4 mL, 17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 (50 mL) 혼합물에 조심스럽게 붓고, EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

표 11에 중간체 55에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 11>

중간체 57

5-브로모-2-메틸이소인돌린

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (1.00 g, 5.05 mmol), 포름알데히드 (0.23 g, 물 중 40%, 7.60 mmol), 수소화붕소나트륨 (0.29 g, 7.60 mmol) 및 메탄올 (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 58

5-브로모-2-에틸이소인돌린

단계 1: 1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에타논

50-mL 3구 플라스크에 5-브로모이소인돌린 히드로클로라이드 (0.234 g, 1.00 mmol), 아세트산 (4 mL) 및 아세트산 무수물 (0.31 g, 3.0 mmol)을 넣었다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 2-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2-에틸이소인돌린

50-mL 3구 플라스크에 1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에타논 (0.17 g, 0.71 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 보란 디메틸술파이트 착물 (0.35 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3.5 mmol)을 넣었다. 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 20℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL) 각각으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

표 12에 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 12>

중간체 63

5-브로모-2-이소프로필이소인돌린

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드 (2.00 g, 8.53 mmol)의 용액을 넣었다. 수소화나트륨 (0.85 g, 광유 중 60%, 21 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 45분 동안 교반하였다. 2-아이오도프로판 (2.17 g, 12.8 mmol)을 동일한 온도에서 적가한 다음, 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (80 mL) 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 각각으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

표 13에 적절한 알킬화제를 사용하여 중간체 63에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다. 선택된 경우에, 대안적으로 1.0-2.5 당량의 TEA 또는 NaH 염기 및 용매로서 DCM 또는 DMF를 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다.

<표 13>

중간체 65

(R)-N-((S)-1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

단계 1: (R,E)-N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

THF (50 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (2.00 g, 10.8 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.90 g, 21.6 mmol)의 현탁액에 티타늄 에톡시드 (3.10 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 다음, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 40:1에서 10:1)에 의해 정제하여 (R,E)-N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다.

단계 2: (R)-N-((S)-1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

THF (15 mL) 중 (R,E)-N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (150 mg, 0.520 mmol) 및 TBAF (210 mg, 1 mmol)의 현탁액에 TMSCF₃ (0.84 mL, 1.7 mmol)를 -55℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc =10:1에 의해 용리)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다.

표 14에 중간체 65에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다. 선택된 경우에, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 대안적 부분입체이성질체를 수득하였다.

<표 14>

중간체 69 및 70

(R 또는 S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 및 (R 또는 S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민

실온에서 톨루엔 (14 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1.00 g, 3.95 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (4.35 mL, 4.35 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, BH₃·THF (7.90 mL, 7.90 mmol)를 첨가하고, 추가 20분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (2.0 M; 5.93 mL, 11.9 mmol)으로 대략 5분에 걸쳐 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 NaOH (1 N)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 라세미 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민을 수득하였다. 개별 거울상이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건 하에 분리함으로써 2종의 거울상이성질체를 수득하였다:

사용 칼럼: 키랄팩 AZ-H, 21 x 250 mm

UV 파장: 220 nm

유량: 70 mL/분

개질제: MeOH (7%)

피크 A (I-69): (R 또는 S)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민;

피크 B (I-70): (S 또는 R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민;

중간체 71

N-(5-브로모-2-(N,N-디메틸술파모일)벤질)아세트아미드

단계 1: N-(3-브로모벤질)아세트아미드

DCM (100 mL) 중 (3-브로모페닐)메탄아민 (5.4 g, 29 mmol), AcCl (2.7 g, 29 mmol) 및 Et₃N (5.9 g, 58 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 이것을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc (10/1, 55 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 2-(아세트아미도메틸)-4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드

ClSO₃H (1.64 g, 14 mmol) 중 N-(3-브로모벤질)아세트아미드 (0.45 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 이어서 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM/Hex (1/25, 100 mL)로 연화처리하여 여과 후 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: N-(5-브로모-2-(N,N-디메틸술파모일)벤질)아세트아미드

DCM (1 mL) 중 2-(아세트아미도메틸)-4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.6 mmol) 및 피리딘 (0.13 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (20 mL)으로 희석하였다. DCM 용액을 H₂O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 72

5-브로모-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

단계 1: 4-브로모-N-(tert-부틸)-2-메틸벤젠술폰아미드

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.4 mmol)의 용액에 0℃에서 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 2-메틸프로판-2-아민 (0.65 g, 8.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.90 g, 8.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (0.1 M, 15 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2-(tert-부틸)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

아세토니트릴 (50 mL) 중 H₅IO₆ (5.9 g, 26 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, CrO₃ (33 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (2.7 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 이것에 4-브로모-N-(tert-부틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 NaHCO₃ (40 mL) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

THF (4 mL) 중 5-브로모-2-(tert-부틸)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (0.20 g, 0.63 mmol)의 용액에 BH₃·Me₂S (240 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 HCl (2.0 M. 15 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

대안적으로, 상기 단계 3을 환원제로서 BH₃-THF 착물을 사용하여 (그리고 ~75℃로 가열하여) 수행함으로써 카르보닐 환원 (중간체 72, 단계 2에 대해 기재된 바와 같음)을 실시할 수 있다.

표 15는 중간체 72에 대해 개시된 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 포함한다.

<표 15>

중간체 74

5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

단계 1: 4-브로모-N-에틸-2-메틸벤젠술폰아미드

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.0 g, 9.7 mmol)의 용액, 에탄아민 (700 mg, 15.5 mmol) 및 DIPEA (4.32 g, 29.1 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2-에틸벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 4-브로모-N-에틸-2-메틸벤젠-1-술폰아미드 (1.00 g, 3.59 mmol)의 용액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (3.50 g, 10.9 mmol) 및 I₂ (900 mg, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL), 및 수성 아황산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 5-브로모-2-에틸벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (80 mg, 0.28 mmol)의 용액에 BH₃-S(Me)₂ (THF 중 2.0 M, 0.70 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙수 (30 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 수득하였다.

표 16에 기재된 중간체를 중간체 74에 대해 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

<표 16>

중간체 78

5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

단계 1: 4-브로모-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드

4-브로모-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드의 형성을 I-74a의 제조 과정의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.

단계 2: 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

아세토니트릴 (5 mL) 중 과아이오딘산 (1.12 g, 4.91 mmol), 4-브로모-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드 (163 mg, 0.491 mmol), 삼산화크로뮴 (9.8 mg, 0.098 mmol)의 혼합물을 환류 하에 83℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃에 이어서 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

THF (10 mL) 중 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (515 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 BH₃·THF (1.0 M, 15.0 mL, 15.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 75℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 빙수 및 DCM의 혼합물에 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 5-30%)에 의해 정제하여 불순한 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 0-20%)에 의해 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 79

5-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

단계 1: 5-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드

N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸-1,1,3-트리온 (0.10 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올 (0.19 g, 1.2 mmol)에 이어서 탄산세슘 (0.37 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸-1,1-디온

테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 5-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (0.20 g, 0.57 mmol)의 교반 용액에 보란 디메틸술피드의 용액 (1.40 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물/얼음 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 17에 중간체 79에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 17>

중간체 81

5-브로모-2-(2-메톡시에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸-1,1-디온 (0.20 g, 0.81 mmol)의 교반 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.13 g, 0.96 mmol) 및 탄산세슘 (0.39 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 18에 적절한 벤조티아졸 또는 브로모이소인돌리논 및 알킬화제로 출발하여 중간체 81에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다. 선택된 경우에, 대안적으로 1.0-1.5 당량 사이의 CsCO₃ 또는 NaH 염기를 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다.

<표 18>

중간체 89

5-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

단계 1: 에틸 3-(4-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)-3-메틸부타노에이트

디클로로메탄 (40 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.00 g, 7.42 mmol)에 에틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (1.62 g, 8.92 mmol) 및 트리에틸아민 (1.88 g, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 석유 에테르: 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 에틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부타노에이트

아세토니트릴 (100 mL) 중 에틸 3-(4-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)-3-메틸부타노에이트 (0.50 g, 1.3 mmol)에 과아이오딘산 (2.40 g, 10.5 mmol) 및 삼산화크로뮴 (26 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도-3-옥소벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부타노에이트 (0.20 g, 0.51 mmol)에 보란-메틸 술피드 복합체 (0.25 mL, 테트라히드로푸란 중 10 M, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 빙수 (10 mL)에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 19에 중간체 89에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 19>

중간체 91

tert-부틸 2-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메틸프로파노에이트

단계 1: tert-부틸 2-(4-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)-2-메틸프로파노에이트

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (4.00 g, 14.8 mmol), tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (3.47 g, 17.8 mmol) 및 트리에틸아민 (3.74 g, 37.0 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 2-(4-브로모-2-(브로모메틸)페닐술폰아미도)-2-메틸프로파노에이트

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 사염화탄소 (100 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)-2-메틸프로파노에이트 (3.00 g, 7.68 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.04 g, 11.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.19 g, 0.76 mmol)를 80℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: tert-부틸 2-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조 [d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메틸프로파노에이트

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴/물 (5:1, 30 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2-(브로모메틸)페닐술폰아미도)-2-메틸프로파노에이트 (3.10 g, 6.35 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.07g, 12.7 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조 [d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.

표 20에 적절한 아민을 사용하여 중간체 91에 대한 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 20>

중간체 95

tert-부틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부타노에이트

단계 1: 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부탄산

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소-티아졸-1,1-디옥시드 (I-89; 0.35 g, 1.05 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 넣었다. 존스 시약 (0.60 mL, 1.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -5℃에서 10분 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:3)로 용리시키면서 정제하여 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부탄산을 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부타노에이트

10 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부탄산 (0.28 g, 0.80 mmol), tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (8.79 g, 40.2 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:5)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-3-메틸부타노에이트를 수득하였다.

중간체 96

5-브로모-2-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드

100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸-1,1-디온 (I-79; 0.14 g, 0.42 mmol)을 DCM (40 mL) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.25 g, 1.7 mmol)와 주위 온도에서 합하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 21에 중간체 96에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 21>

중간체 99

5-브로모-2,3-디히드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드

0℃에서 에탄올 (14 mL) 중 5-브로모-벤조[b]티오펜 1,1-디옥시드 (1.00 g, 4.08 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (193 mg, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (1 N)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 100

1-((4-브로모벤질)술포닐)피롤리딘

단계 1: 소듐 (4-브로모페닐)메탄술포네이트

EtOH (500 mL) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (200 g, 0.8 mol)의 비등 용액에 H₂O (500 mL) 중 아황산나트륨 (101 g, 0.80 mol)의 용액을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: (4-브로모페닐)메탄술포닐 클로라이드

-10℃에서 DMF (650 mL) 중 소듐 (4-브로모페닐)메탄술포네이트 (167 g, 0.611 mol)의 격렬히 교반된 현탁액에 티오닐 디클로라이드 (162 mL, 2.23 mol)를 적가하였다. 생성된 반응물 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 격렬히 교반하면서 얼음에 부었다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 EtOAc 중에 용해시킨 다음, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 1-((4-브로모벤질)술포닐)피롤리딘

-10℃에서 DCM (70 mL) 및 H₂O (220 mL) 중 탄산칼륨 (74.8 g, 0.542 mol)의 교반 혼합물에 피롤리딘 (21.2 g, 0.298 mol)을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (400 mL) 중 (4-브로모페닐)메탄술포닐 클로라이드 (73.0 g, 0.271 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 101

(±) 4-(3-브로모페닐)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란

단계 1: 1-브로모-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠

THF (500 mL) 중 Ph₃PMeBr (21.4 g, 60.0 mmol)의 현탁액에 0℃에서 t-BuOK (6.72 g, 60.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1-(4-브로모페닐)에타논 (10.0 g, 50.0 mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 24시간 동안 교반하였다. H₂O (300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 20:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠을 수득하였다.

단계 2: 2-(3-브로모페닐)프로판-1,2-디올

0℃에서 1-브로모-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (10.0 g, 50.7 mmol)의 용액에 t-BuOH (300 mL) 및 H₂O (300 mL) 중 K₂OsO₄·2H₂O (930 mg, 2.50 mmol), K₃Fe(CN)₆ (83.0 g, 230 mmol) 및 K₂CO₃ (21.0 g, 150 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 수성 포화 Na₂S₂O₃ (200 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 라세미체를 수득하였다.

단계 3: 4-(3-브로모페닐)-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란

톨루엔 (100 mL) 중 2-(4-브로모페닐)프로판-1,2-디올 (6.0 g, 26 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (6 mL), 및 TsOH (1.1 g, 6.5 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 라세미체를 수득하였다.

중간체 102

4-브로모-2-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드

단계 1: 4-브로모-2-메틸벤젠술폰아미드

클로로술폰산 (63.0 g, 540 mmol)을 CHCl₃ (100 mL) 중 1-브로모-3-메틸벤젠 (10 g, 58 mmol)의 차가운 용액 (0℃)에 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수 (400 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 THF (100 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 이 용액에 NH₃/H₂O (25%, 150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-2-메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다.

단계 2: N-((4-브로모-2-메틸페닐)술포닐)아세트아미드

피리딘 (70 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠술폰아미드 (7.0 g, 28 mmol)의 용액에 Ac₂O (5.7 g, 56 mmol)에 이어서 DMAP (1.0 g, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl 및 H₂O로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 HCl (1.0 M, 30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 4-브로모-2-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드

KMnO₄ (2.7 g, 17 mmol)를 수성 NaOH (1.0 M, 24 mL) 중 N-((4-브로모-2-메틸페닐)술포닐)아세트아미드 (0.50 g, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응이 진행되게 하였다. 반응물을 아세톤으로 켄칭하였다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 H₂O로 희석하고, HCl (1.0 M)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(N-아세틸술파모일)-5-브로모벤조산을 수득하였으며, 이를 환원에 추가 정제 없이 사용하였다. THF (5 mL) 중 5-브로모-2-술파모일벤조산 (0.14 g, 0.53 mmol)의 용액에 BH₃·Me₂S (160 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 HCl (2.0 M)로 pH = 3에 이르기까지 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 103

4-(벤질옥시)-2-(5-클로로-2-(메틸술포닐)페닐)부탄-2-올

단계 1: (2-브로모-4-클로로페닐)(메틸)술판

DMF (20 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (2.5 mL, 20 mmol) 및 소듐 티오메톡시드 (1.45 g, 20.7 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 물 (20 mL)에 첨가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 4-(벤질옥시)-2-(5-클로로-2-(메틸티오)페닐)부탄-2-올

오븐 건조된 바이알 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물의 THF 용액 (1.0 M, 2.43 mL, 3.16 mmol)에 아르곤 하에 0℃에서 (2-브로모-4-클로로페닐)(메틸)술판 (500 mg, 2.11 mmol; 순수한 황산마그네슘의 플러그에 통과시켜 건조됨)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 바이알을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 4-(벤질옥시)부탄-2-올 (1.12 g, 6.31 mmol)을 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 4-(벤질옥시)-2-(5-클로로-2-(메틸술포닐)페닐)부탄-2-올

빙조에서 냉각시킨 CH₂Cl₂ (7 mL) 중 4-(벤질옥시)-2-(5-클로로-2-(메틸티오)페닐)부탄-2-올 (297 mg, 0.880 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (380 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 20-30%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 22에 중간체 103의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 22>

중간체 105

6-클로로-4-히드록시-4-(히드록시메틸)티오크로만 1,1-디옥시드

단계 1: 6-클로로-4-히드록시-4-((이소프로폭시디메틸실릴)메틸)티오크로만1,1-디옥시드

3구 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘 터닝 (71.1 mg, 2.93 mmol)을 채우고, 이를 N₂의 빠른 스트림 하에 열선총으로 건조시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, N₂의 유량을 감소시키고, 건조 THF (3.5 mL) 중 6-클로로-4-히드록시-4-((이소프로폭시디메틸실릴)메틸)티오크로만 1,1-디옥시드 (470 mg, 2.82 mmol)의 1 mL 용액 및 두 방울의 1,2-디브로모에탄 (2.0 μL, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 수분 내에 발열 반응을 시작하였다. 나머지 용액을 실온에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (2.0 mL) 중 6-클로로티오크로만-4-온 1,1-디옥시드 (500 mg, 2.17 mmol)의 용액을 0℃에서 적가한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 생성된 혼합물을 염화암모늄 용액 (10% 수성)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 6-클로로-4-히드록시-4-(히드록시메틸)티오크로만 1,1-디옥시드

THF (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 6-클로로-4-히드록시-4-((이소프로폭시디메틸실릴)메틸)티오크로만1,1-디옥시드 (392 mg, 1.08 mmol), 플루오린화칼륨 (62.7 mg, 1.08 mmol)의 조 혼합물에 실온에서 과산화수소 (30%; 0.29 mL, 3.24 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 50℃ 아래에서 실온에서 2시간 동안 교반하면서 유지하였다. 반응물을 수성 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 0-100% 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

(주의: 1개의 히드록실 양성자는 규정할 수 없었음; 아마도 용매 피크와의 중첩으로 인한 것인 듯함).

중간체 106

메틸 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트

단계 1: 메틸 6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.00 g, 4.74 mmol)의 용액을 넣었다. 수소화나트륨 (0.38 g, 광유 중 60%, 9.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸 카르보네이트 (0.90 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 염산 (20 mL, 1.0 M)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 메틸 6-브로모-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (0.70 g, 2.6 mmol)의 용액을 넣었다. 트리에틸실란 (4 mL)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 10℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 107

1-([3-브로모-5-[(메틸술파닐)메틸]페닐]메틸)-1H-1,2,3-트리아졸

단계 1: 1-브로모-3,5-비스(브로모메틸)벤젠

아세토니트릴 (80 mL) 중 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (5.00 g, 27.0 mmol)의 교반 용액에 AIBN (0.045 g, 0.27 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (7.20 g, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 (300 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1/100)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: (3-브로모-5-(브로모메틸)벤질)(메틸)술판

1-브로모-3,5-비스(브로모메틸)벤젠 (0.500 g, 1.46 mmol), (메틸술파닐)소듐 (0.102 g, 1.46 mmol), 및 에탄올 (10 mL)을 합하고, 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 1-([3-브로모-5-[(메틸술파닐)메틸]페닐]메틸)-1H-1,2,3-트리아졸

아세토니트릴 (15 mL) 중 (3-브로모-5-(브로모메틸)벤질)(메틸)술판 (0.500 g, 1.61 mmol)의 교반 용액에 1H-1,2,3-트리아졸 (0.220 g, 3.19 mmol) 및 탄산칼륨 (0.442 g, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 108

1,1'-((5-브로모-1,3-페닐렌)비스(메틸렌))비스(1H-피라졸)

단계 1: 1-브로모-3,5-비스(브로모메틸)벤젠 (대안적 합성)

1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (5.00 g, 27.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (7.20 g, 40.5 mmol), AIBN (0.045g, 0.27 mmol) 및 아세토니트릴 (80 mL)을 플라스크에서 질소 분위기 하에 합하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 (50 mL) 용액으로 희석하고, 이어서 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 1,1'-((5-브로모-1,3-페닐렌)비스(메틸렌))비스(1H-피라졸)

아세토니트릴 (120 mL) 중 1H-피라졸 (1.80 g, 26.4 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (3.60 g, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1-브로모-3,5-비스(브로모메틸)벤젠 (3.00 g, 8.75 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 109

4-히드록시시클로헥스-1-엔-1-카르보니트릴

단계 1: 4-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르보니트릴

밀봉된 튜브에서, {[(3E)-4-메톡시부타-1,3-디엔-2-일]옥시}(트리메틸)실란 (5.65 mL, 29.0 mmol) 및 아크릴로니트릴 (1.91 mL, 29.0 mmol)을 벤젠 (9.67 mL) 중에서 합하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 HCl (1.0 N; 29.0 mL, 29.0 mmol) 및 THF (9.7 mL)의 혼합물에 교반하여 넣었다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 탈이온수 (2x), 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 0-50% 헥산/아세톤으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 4-히드록시시클로헥스-1-엔-1-카르보니트릴

-78℃에서 MeOH (2.3 mL) 중 4-옥소시클로헥스-1-엔-1-카르보니트릴 (170 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 MeOH (4.7 mL) 중 염화세륨 (III) (484 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반되도록 한 후, NaBH₄ (48 mg, 1.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 110

4-브로모-2-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드

단계 1: 8-메틸렌-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸

THF (100 mL) 중 PPh₃CH₃Br (17.2 g, 48.0 mmol)의 현탁액에 실온에서 t-BuONa (3.7 g, 38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물에 THF (50 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (3.0 g, 19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 스피로[2.5]옥탄-6-온 에틸렌 케톤

THF (100 mL) 중 8-메틸렌-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (10 g, 65 mmol) 및 CH₂I₂ (56.0 g, 210 mmol)의 용액에 실온에서 Zn(Et)₂ (1.0 M, 110 mL, 110 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (2.0 M; 150 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭한 다음, CH₂Cl₂ (3 x 20 mL 포함)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 스피로[2.5]옥탄-6-온

THF (100 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-6-온 에틸렌 케톤 (3.00 g, 17.9 mmol)의 용액에 HCl (1.0 M; 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 석유 에테르로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 6-옥소스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴

THF (10 mL) 중 NH(i-Pr)₂ (1.2 g, 12 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi (5.0 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이 반응물에 -78℃에서 THF (10 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-6-온 (1.3 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 THF (10 mL) 중 TsCN (3.7 g, 20 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진한 수산화암모늄 (10 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, HCl (1.0 M)로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5: (트랜스)-6-히드록시스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (라세미)

THF (100 mL) 중 6-옥소스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (3.0 g, 20 mmol) 및 LiBH₄ (1.8 g, 80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1.0 M; 40 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc: 5/ 1)에 의해 정제하여 (트랜스)-6-히드록시스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (라세미)을 수득하였다.

단계 6: 스피로[2.5]옥트-5-엔-6-카르보니트릴

DCM (60 mL) 중 (트랜스)-6-히드록시스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (라세미) (1.7 g, 11 mmol) 및 DIPEA (2.9 g, 22 mmol)의 용액에 MsCl (1.5 g, 12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DBU (6.9 g, 45 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 생성된 유기 층을 수성 HCl (1.0 M; 20 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (20 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 80/1)에 의해 정제하여 스피로[2.5]옥트-5-엔-6-카르보니트릴을 수득하였다.

중간체 111

1-브로모-4-(tert-부틸술포닐)벤젠

DCM (10 mL) 중 (4-브로모페닐)(tert-부틸)술판 (1.00 g, 4.08 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA (2.01 g, 8.97 mmol, 최대 77 중량%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 Na₂S₂O₃ 및 Na₂CO₃ 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 DCM (x 3)으로 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 112

1-브로모-4-((S 및 R)-프로판-2-일술폰이미도일)벤젠

단계 1: (4-브로모페닐)(이소프로필)술판

4-브로모티오페놀 (1.00 g, 5.29 mmol)에 THF (17.6 mL)에 이어서 NaH (233 mg, 5.82 mmol, 광유 중 60 중량%)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-브로모프로판 (1.24 g, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 상에서 2-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2: 1-브로모-4-(이소프로필술피닐)벤젠

(4-브로모페닐)(이소프로필)술판 (1.25 g, 5.40 mmol)에 0℃에서 CH₂Cl₂ (18.0 mL)에 이어서 m-CPBA (1.21 g, 5.40 mmol, 최대 77 중량%)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 및 아황산나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 용액을 15분 동안 교반하고, DCM (x 3)으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 2-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 4-메틸-N-[(R 및 S)-이소프로필옥시도-(4-브로모페닐)-λ⁴-술파닐리덴]-벤젠술폰아미드

탈기된 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트 (21 mg, 0.057 mmol) 및 아세토니트릴 (17.2 mL)을 1-브로모-4-(이소프로필술피닐)벤젠 (175 mg, 0.708 mmol)과 함께 아르곤 하에 10분 동안 교반한 후 [N-(p-톨루엔술포닐)이미노]페닐아이오디난 (378 mg, 1.01 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 상에서 0-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 1-브로모-4-((S 및 R)-프로판-2-일술폰이미도일)벤젠

4-메틸-N-[(R 및 S)-이소프로필옥시도-(4-브로모페닐)-λ⁴-술파닐리덴]-벤젠술폰아미드 (1.39 g, 3.34 mmol)에 0℃에서 진한 황산 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 15분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 중화된 용액을 CH₂Cl₂ (x 3)에 이어서 EtOAc (x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 헥산 중 5-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 113

1-(4-브로모페닐)-N-에틸-2,2,2-트리플루오로에탄아민

단계 1: 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올

1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1.73 g, 6.84 mmol)을 THF (3.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.285 g, 7.52 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5-30% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 목적 분획을 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올을 수득하였다.

단계 2: 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트

DCE (12 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.5 g, 5.9 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.10 mL, 9.41 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 트리플산 무수물 (8.82 mL, 8.82 mmol, DCM 중 1.0 M)을 적가하였다. 반응물을 -15℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, HCl (1 N), 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.

단계 3: 1-(4-브로모페닐)-N-에틸-2,2,2-트리플루오로에탄아민

1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 2.6 mmol)를 시클로헥산 (10 mL) 및 에틸아민 (3.88 mL, 7.75 mmol, THF 중 2.0 M) 중에 용해시키고, 분쇄되고 건조된 탄산칼륨 (0.714 g, 5.17 mmol) (진공 하에 60℃에서 1시간 동안 건조됨)을 첨가하였다. 반응물을 75℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모페닐)-N-에틸-2,2,2-트리플루오로에탄아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

상기 중간체 113에 대해 약술된 것과 유사한 방법론에 따라, 표 23의 하기 중간체를 합성하였다. 선택된 경우에, 대안적으로 0.1 당량의 DMAP를 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다.

<표 23>

중간체 115

에틸 3-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 에틸 이소부티레이트 (689 mg, 5.90 mmol) 및 THF (2.5 mL)를 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드 (3.0 mL, 5.9 mmol, THF 중 2.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (0.5 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1-2시간에 걸쳐 가온하고, 포화 수성 NH₄Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 에틸 3-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트를 수득하였다.

표 24에 중간체 115의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 24>

중간체 117

5-브로모-2,2-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올

단계 1: 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (500 mg, 2.40 mmol) 및 DMF (7.5 mL)를 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (237 mg, 5.9 mmol, 60 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (0.37 mL, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1-2시간에 걸쳐 가온하고, 포화 수성 NH₄Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et₂O (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2,2-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (2.2 g, 9.5 mmol) 및 THF (23 mL)를 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, (트리플루오로메틸) 트리메틸실란 (7.0 mL, 47 mmol)을 첨가하였다. 이에 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (11.9 mL, 11.9 mmol, THF 중 1.0 M)를 천천히 (발열) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1-2시간에 걸쳐 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (헥산/EtOAc 구배) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2,2-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올을 수득하였다.

표 25에 중간체 117의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 25>

중간체 119

(R 또는 S) 1-브로모-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)벤젠

단계 1: (R 또는 S) 2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 및 (R 또는 S) 2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (2.0 g, 7.9 mmol) 및 THF (13 mL)를 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드 (17 mL, 23.7 mmol, 1.4 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1-2시간에 걸쳐 가온하고, 포화 수성 NH₄Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et₂O (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 라세미 2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 수득하였다.

거울상이성질체의 분해는 SFC 정제에 의해 키랄 테크놀로지 AZ-H 2.1 x 25 cm, 5 μM 칼럼을 사용하여 70 mL/분에서 5%/95% (메탄올/CO₂) 용매계로 달성하였다.

체류 시간은 중간체 119a에 대해 2.55분이었고

, 중간체 119b에 대해 3.19분이었다

.

단계 2: (R 또는 S) 1-브로모-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)벤젠

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 (R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (I-119a; 300 mg, 1.1 mmol) 및 DMF (3.5 mL)를 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (67 mg, 1.7 mmol, 60 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (0.21 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1-2시간에 걸쳐 가온하고, 포화 수성 NH₄Cl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et₂O (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (R 또는 S) 1-브로모-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)벤젠을 수득하였다.

중간체 120

(4-브로모-2-메틸페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-메틸벤조산 (750 mg, 3.50 mmol), DMF (9 mL), (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; HATU) (2.6 g, 7.0 mmol), 휘니그(Huenig) 염기 (2.4 mL, 14 mmol), 및 4,4-디플루오로피페리딘 (840 mg, 7.0 mmol)을 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 12 - 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 (4-브로모-2-메틸페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다.

중간체 121

(2R,5S)-4-(6-브로모퀴놀린-2-일)-2,5-디메틸모르폴린

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (200 mg, 0.800 mmol), ACN (0.4 mL), 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.8 mmol), 및 (2R,5S)-디메틸모르폴린 (475 mg, 4.10 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 90℃로 12 - 16 h 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 (2R,5S)-4-(6-브로모퀴놀린-2-일)-2,5-디메틸모르폴린을 수득하였다.

표 26에 중간체 121의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 26>

중간체 124

tert-부틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카르복실레이트

N₂의 분위기 하에 교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.60 mmol), THF (4.8 mL), 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.1 mmol), 및 tert-부틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 (647 mg, 3.30 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 환류 하에 12 - 16 h 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.

표 27에 적절한 아민을 사용하여 중간체 124에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다. 선택된 경우에, 용매로서 톨루엔을 사용하여 일반적 절차를 변경하였다.

<표 27>

중간체 131

4-브로모-N-(tert-부틸)-N-메틸벤젠술폰아미드

DMF (20 mL) 중 4-브로모-N-(tert-부틸) 벤젠술폰아미드 (I-35; 1.0 g, 3.4 mmol) 및 탄산칼륨 (0.946 g, 6.84 mmol)의 용액에 실온에서 메틸 아이오다이드 (0.428 mL, 6.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-N-(tert-부틸)-N-메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다.

중간체 132

4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸

4-브로모-2-클로로-1-아이오도벤젠 (500 mg, 1.58 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (295 mg, 1.41 mmol), PdCl₂(dppf) (115 mg, 0.158 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (1.03 g, 4.73 mmol)을 20 mL 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하고, 디옥산 (10 mL) 및 물 (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 바이알을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 목적 분획을 진공 하에 농축시켜 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.

표 28에 중간체 132의 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 28>

중간체 134

4-(4-브로모페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸

4-(4-브로모페닐)피라졸 (150 mg, 0.672 mmol) 및 탄산세슘 (876 mg, 2.69 mmol)을 20 mL 바이알 중에서 합하고, DMF (1.3 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.253 mL, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (x 2)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-(4-브로모페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 135

에틸 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트

에틸 4-피라졸카르복실레이트 (202 mg, 1.44 mmol), 5-브로모-2-아이오도톨루엔 (0.20 mL, 1.4 mmol), (1S,2S,N¹E,N²E)-N¹,N²-비스(피리딘-2-일메틸렌)시클로헥산-1,2-디아민 (84 mg, 0.29 mmol), 산화구리 (I) (10 mg, 0.072 mmol), 및 탄산세슘 (939 mg, 2.88 mmol)을 5 mL 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하고, 아세토니트릴 (3.0 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 82℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 에틸 아세테이트로 헹구면서 여과하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.

중간체 136

이소프로필 6-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트

6-브로모퀴놀린-2-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 HATU (121 mg, 0.317 mmol)를 4 mL 바이알 중에서 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, DMF (0.5 mL) 중 2-프로판올 (24 μL, 0.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (83 μL, 0.48 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 충분한 양의 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 이소프로필 6-브로모퀴놀린-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 137

브로모-4-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠

단계 1: 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올

질소 분위기 하에 0-4℃에서 냉각된 THF (150 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드 (9.2 g, 0.048 mol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0 M, 58.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 유지한 다음, 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (150 mL)을 첨가하였다. 켄칭한 반응물을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 1-브로모-4-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠

브로민화수소산 (48%, 40 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올 (2.50 g, 11.0 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 헥산 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

표 29에 중간체 137에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 29>

중간체 139 및 140

2-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸 및 1-(1-(4-브로모페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸

단계 1: 1-브로모-4-(1-브로모에틸)벤젠

100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (100 mL) 중 1-브로모-4-에틸벤젠 (5.10 g, 27.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (5.77 g, 32.4 mmol), 및 아조-비스-이소부티로니트릴 (0.89 g, 5.4 mmol)을 넣었다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서, 물 (100 mL)을 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 2-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸 및 1-(1-(4-브로모페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸

100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 1-브로모-4-(1-브로모에틸)벤젠 (4.60 g, 17.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL)와 합하고, 이어서 1H-1,2,3-트리아졸 (1.45 g, 21.0 mmol) 및 탄산칼륨 (6.04 g, 43.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3, 10 mL)로 연화처리하고, 여과하여 2종의 표제 화합물을 수득하였다.

2-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸 (I-139):

1-(1-(4-브로모페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸 (I-140):

표 30에 1-브로모-4-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠 (중간체 137) 또는 4-브로모-1-(1-브로모-2-메틸프로필)-2-메틸벤젠 (중간체 138)을 사용하여 중간체 139, 단계 2에 대한 것과 유사한 절차로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 30>

중간체 145

1-(1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로필)-4-tert-부틸-1H-1,2,3-트리아졸

단계 1: 1-(1-아지도-2-메틸프로필)-4-브로모벤젠

DMF (10.0 mL) 중 1-브로모-4-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠 (I-137; 1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.45 g, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 1-(1-아지도-2-메틸프로필)-4-브로모벤젠

물 (3.0 mL) 및 n-부탄올 (3.00 mL) 중 1-(1-아지도-2-메틸프로필)-4-브로모벤젠 (0.25 g, 0.98 mmol), CuSO₄ (31 mg, 0.20 mmol), 3,3-디메틸부트-1-인 (0.16 g, 2.0 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.40 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수산화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 DCM/석유 에테르 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 31에 tert-부틸 프로피올레이트를 사용하여 중간체 145에 대한 것과 유사한 절차로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 31>

중간체 147

5-브로모-2-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌

단계 1: (S)-5-브로모-2-(3-메틸부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디히드로-2-벤조푸란-1,3-디온 (5.40 g, 23.8 mmol), (S)-3-메틸부탄-2-아민 (2.50 g, 28.7 mmol), 디이소프로필 아민 (9.20 g, 71.2 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-2-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌

500 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-브로모-2-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (2.00 g, 6.75 mmol)의 용액 및 보란 디메틸술피드 (THF 중 2.0 M, 6.8 mL, 68 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염산 (3.0 M, 100 mL)으로 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-2-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 수득하였다.

표 32에 (S)-3-메틸부탄-2-아민을 대체하도록 (R)-3-메틸부탄-2-아민을 사용하여 중간체 147에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 32>

중간체 149

tert-부틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트

50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 탄산칼륨 (0.33 g, 2.4 mmol), 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (0.20 g, 0.81 mmol), tert-부틸 아크릴레이트 (0.10 g, 0.81 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 넣었다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트를 수득하였다.

표 33에 적절한 벤조티아졸 또는 브로모이소인돌리논으로 출발하여 중간체 149에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한 중간체를 개시하였다. 선택된 경우에, 대안적으로 3.0-4.0 당량 사이의 K₂CO₃ 또는 TEA 염기 및 용매로서 DMF 또는 t-BuOH를 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다.

<표 33>

중간체 151

(5-브로모이소인돌린-2-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논

50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 5-(피페리딘-1-일)피라진-2-카르복실산 (1.57 g, 7.57 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.88 g, 7.57 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.95 g, 15.2 mmol), 5-브로모이소인돌린 HCl 염 (1.18 g, 5.05 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)를 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 152

(5-브로모이소인돌린-2-일)(피페리딘-1-일)메타논

500 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (300 mL) 중 5-브로모이소인돌린 히드로클로라이드 (5.0 g, 21 mmol) 및 피페리딘 (2.72 g, 32.0 mmol)을 넣었다. 트리포스겐 (3.16 g, 10.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 피페리딘 (2.72 g, 32.0 mmol)을 0℃에서 용액 중에 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/EtOAc (19:1)로 용리시키면서 정제하여 (5-브로모이소인돌린-2-일)(피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다.

중간체 153

5-브로모-1-(디플루오로메틸)이소인돌린 HCl 염

단계 1: (5-브로모-2-아이오도페닐)메탄올

1 L 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 5-브로모-2-아이오도벤조산 (15.0 g, 45.9 mmol)의 용액을 채운 다음, 보란-테트라히드로푸란 (459 mL, 0.460 mol, 1.0 M)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: (5-브로모-2-아이오도벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란

1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에서, (5-브로모-2-아이오도페닐)메탄올 (14.0 g, 44.7 mmol) 및 1H-이미다졸 (6.09 g, 89.0 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL)과 합하였다. 이어서, tert-부틸클로로디메틸실란 (10.1 g, 67.1 mmol)을 0-4℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 1-(4-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에타논

250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 ((5-브로모-2-아이오도벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (12.0 g, 28.1 mmol)의 용액을 채웠다. 부틸 리튬 (11.2 mL, 28.1 mmol, 테트라히드로푸란 중 2.5 M)을 -78℃에서 1시간에 걸쳐 적가한 다음, 에틸 2,2-디플루오로아세테이트 (5.23 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: N-(1-(4-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

주위 온도에서 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (120 mL), 1-(4-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에타논 (10.0 g, 26.4 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.79 g, 39.5 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (12.0 g, 52.7 mmol)을 채웠다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 수소화붕소나트륨 (3.01 g, 79.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하였다. 켄칭한 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: N-(1-(4-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-(4-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (12.00 g, 24.77 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (49.5 mL, 49.5 mmol) 및 THF (150 mL)를 채웠다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 유지한 다음, 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올 (200:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 6: 5-브로모-1-(디플루오로메틸)이소인돌린 HCl 염

N-(1-(4-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.50 g, 1.4 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.41 mL, 5.6 mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (5 mL)과 합하였다. 반응물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 수산화나트륨 (5.0 M, 5.0 mL, 25 mmol) 및 이소프로판올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 진한 염산 (12.0 M, 0.2 mL)으로 처리하였고, 침전이 발생하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물의 염산 염을 수득하였다.

중간체 154

tert-부틸 5-브로모-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트

단계 1: 3-히드록시-3-메틸이소인돌린-1-온

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (300 mL) 중 이소인돌린-1,3-디온 (10.00 g, 68.03 mmol)을 넣었다. 이 용액에 메틸마그네슘 아이오다이드 (100 mL, 에테르 중 2.0 M, 0.200 mol)를 빙/수조 중에서 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-히드록시-3-메틸이소인돌린-1-온을 수득하였다.

단계 2: 3-메틸이소인돌린-1-온

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-히드록시-3-메틸이소인돌린-1-온 (5.70 g, 35.0 mmol)의 용액을 넣었다. 트리에틸실란 (40.6 g, 0.350 mol) 및 트리플루오로보란 에테르 착물 (28 mL)을 각각 -15℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 20-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3-메틸이소인돌린-1-온을 수득하였다.

단계 3: 6-브로모-3-메틸이소인돌린-1-온

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 삼염화알루미늄 (4.98 g, 37.7 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 3-메틸이소인돌린-1-온 (2.20 g, 15.0 mmol)의 용액을 넣었다. 브로민 (1.00 mL, 19.74 mmol)을 적가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 (1:1)로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 6-브로모-3-메틸이소인돌린-1-온을 수득하였다.

단계 4: 5-브로모-1-메틸이소인돌린

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-3-메틸이소인돌린-1-온 (0.80 g, 3.5 mmol), 수소화붕소나트륨 (1.21 g, 31.8 mmol) 및 THF (40 mL)를 넣었다. 트리플루오로보란 에테르 착물 (6.02 g, 42.4 mmol)을 빙/수조 중에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (80 mL)로 켄칭하였다. 수성 수산화나트륨 (5.0 M)을 첨가하여 pH = 10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 염산 (6.0 M, 60 mL) 중에 용해시키고, 이어서 톨루엔 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 환류하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 수성 층을 분리하고, pH를 수성 수산화나트륨 (5.0 M)을 사용하여 10으로 조정한 다음, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-브로모-1-메틸이소인돌린을 수득하였다.

단계 5: tert-부틸 5-브로모-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1-메틸이소인돌린 (0.45 g, 2.1 mmol), 디클로로메탄 (30 mL), 트리에틸아민 (0.43 g, 4.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.93 g, 4.2 mmol)를 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 (1:10)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-브로모-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트를 수득하였다.

중간체 155

tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트

단계 1: tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트

250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 (1R,5S)-tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (5.00 g, 22.2 mmol)의 용액을 넣었다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 26.6 mL, 26.6 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (9.51 g, 26.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5:100)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트

100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트 (0.50 g, 1.1 mmol), (4-브로모페닐)보론산 (0.25 g, 1.3 mmol), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (77 mg, 0.11 mmol), 인산칼륨 (0.27 g, 1.3 mmol) 및 DMF (8 mL)를 채웠다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 156

(1S,4S)-tert-부틸 4-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)시클로헥산카르복실레이트

단계 1: (1R,4R)-tert-부틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트

(1R,4R)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (0.50 g, 3.5 mmol) 및 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (2.12 g, 10.4 mmol)의 톨루엔 용액 (20 mL)을 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 수성 NaOH 용액 (4.0 M, 50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaOH (2 x 50 mL)에 이어서 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 생성물을 수득하였다.

단계 2: (1R,4R)-tert-부틸 4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트

(1R,4R)-tert-부틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (0.70 g, 2.1 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (3.0 mg, 0.021 mmol), 트리에틸아민 (424 mg, 4.19 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.48 g, 2.5 mmol)를 질소 분위기 하에 주위 온도에서 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서 DCM (20 mL)과 합하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: (1S,4S)-tert-부틸 4-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)시클로헥산카르복실레이트

8 mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드 (0.50 mL) 및 벤젠 (0.50 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (50 mg, 0.20 mmol), 칼륨-2-메틸프로판-2-올레이트 (45 mg, 0.40 mmol) 및 (1R,4R)-tert-부틸-4-(토실옥시)시클로헥산카르복실레이트 (86 mg, 0.24 mmol)를 넣었다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (5:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 34에 중간체 156에 대한 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 34>

중간체 158 및 159

(1S,4S 및 1R,4R)-tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 및 (1R,4S 및 1S,4R)-tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트

단계 1: 4-옥소시클로헥산카르복실산

에탄올 (80 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (11.0 g, 64.6 mmol)에 물 (40 mL) 중 NaOH (2.58 g, 64.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, HCl (4.0 M)을 사용하여 pH = 1-3으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트

tert-부틸 알콜 (80 mL) 중 4-옥소시클로헥산카르복실산 (8.0 g, 0.040 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (6.88 g, 56.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26.1 mL, 113 mmol)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: (1S,4S 및 1R,4R)-tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 및 (1S,4R 및 1R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트

-78℃에서 냉각시킨 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (5.00 g, 17.7 mmol)의 용액에 부틸리튬 (8.48 mL, 21.2 mmol, THF 중 2.0 M)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (2.80 g, 14.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 유지한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 켄칭한 반응물을 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 질량 촉발 역상 HPLC (엑스브리지 RP18; 38-70% 아세토니트릴/0.05% 암모니아 함유 물)에 의해 분리하여 표제 화합물 (1S,4S 및 1R,4R)-tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (I-156)

및 (1S,4R 및 1R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (I-157)

를 수득하였다.

표 35에 중간체 158 및 159에 대한 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 35>

중간체 162

브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드

단계 1: 메틸 2-((4-브로모페닐)티오)아세테이트

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모벤젠티올 (5.00 g, 26.4 mmol), 메틸-2-브로모아세테이트 (6.07 g, 39.7 mmol), 트리에틸아민 (7.37 mL, 52.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 (130 mL)을 넣었다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 2-((4-브로모페닐)티오)아세트산

500 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (200 mL) 및 물 (20 mL) 중 메틸 2-((4-브로모페닐)티오) 아세테이트 (7.40 g, 28.3 mmol), 수산화나트륨 (2.26 g, 56.6 mmol)을 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고 이어서 염산 (6.0 M)을 pH = 5가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 2-((4-브로모페닐)티오)아세틸 클로라이드

티오닐 클로라이드 (150 mL) 중 2-((4-브로모페닐)티오)아세트산 (6.20 g, 25.1 mmol)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 5-브로모벤조[b]티오펜-3(2H)-온

2-((4-브로모페닐)티오)아세틸 클로라이드 (21 g, 79 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 중 염화알루미늄 (13.7 g, 103 mmol)의 현탁액에 0-4℃에서 적가하였다. 혼합물을 가온하고, 주위 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 염산 (1.5 M, 150 mL)에 첨가한 다음, 1,2-디클로로에탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5: 5-브로모벤조[b]티오펜-3(2H)-온 1,1-디옥시드

500 mL 둥근 바닥 플라스크에 0-4℃에서 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중 5-브로모벤조[b]티오펜-3(2H)-온 (10.0 g, 43.7 mmol)에 이어서 3-클로로벤조퍼옥시산 (22.6 g, 131 mmol)을 넣었다. 반응물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (150 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (3 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 6: 5-브로모-2,2-디메틸벤조[b]티오펜-3 (2H)-온 1,1-디옥시드

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-브로모벤조[b]티오펜-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (0.51 g, 1.9 mmol), 아이오도메탄 (0.69 g, 4.9 mmol) 및 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 논-5-엔 (0.73 mL, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:30)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 7: 브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (20 mL) 중 5-브로모-2,2-디메틸벤조[b]티오펜-3 (2H)-온 1,1-디옥시드 (0.60 g, 2.1 mmol)에 이어서 수소화붕소나트륨 (0.450 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

표 36에 적절한 친전자체를 사용하여 중간체 162에 대한 것과 유사한 방식으로 제조한 중간체를 개시하였다.

<표 36>

중간체 165

(R 및 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘

단계 1: 3-(4-브로모벤조일)-1-비닐피롤리딘-2-온

포타슘 tert-부톡시드 (6.26 g, 55.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 1-비닐피롤리딘-2-온 (6.20 g, 55.8 mmol) 및 메틸 4-브로모벤조에이트 (10.00 g, 46.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)을 첨가하고, pH를 염산 (1.0 M)을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 5-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤

HCl (8.0 M, 20.0 mL, 160 mmol) 중 3-(4-브로모벤조일)-1-비닐피롤리딘-2-온 (5.0 g, 17.0 mmol)의 현탁액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 NaOH (15% 수용액)로 pH = 13으로 염기성화시키고, DCM (5 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: (S 및 R)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘

아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (0.80 g, 3.6 mmol)의 빙냉된 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 (0.67 g, 4.5 mmol), 플루오린화수소칼륨 (0.84 g, 11 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (5.08 g, 35.7 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 48시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃를 pH > 7이 될 때까지 첨가하였다. 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 0-20% DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 166 및 167

(R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘 및 (R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘

단계 1: 4-브로모벤조일 클로라이드

아황산 디클로라이드 (59 g, 0.50 mol) 중 4-브로모벤조산 (10.0 g, 49.7 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)-2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 2.11 mL, 2.11 mmol)를 -78℃에서 THF (2 mL) 중 tert-부틸 2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 4-브로모벤조일 클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하였다. 켄칭한 반응물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 0-1% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)-2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 3: 6-(4-브로모페닐)-2,3,4,5-테트라히드로피리딘

tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)-2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 5.23 mmol)를 주위 온도에서 HCl (8.0 M, 43.6 mL, 0.520 mol)과 합하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 Na₂CO₃ (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 0-1% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 수득하였다.

단계 4: (R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘 및 (R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘

아세토니트릴 (10 mL) 중 6-(4-브로모페닐)-2,3,4,5-테트라히드로피리딘 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 (3.30 g, 22.0 mmol), 플루오린화수소칼륨 (3.94 g, 50.4 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (5.97 g, 42.0 mmol)을 0-4℃에서 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL)로 켄칭하고 이어서 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 0-1% DCM으로 용리시키면서 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 표제 화합물을 키랄 SFC에 의해 하기 절차에 따라 분리하였다:

사용 칼럼: 키랄팩 IA, 2 x 25cm

이동상: CO₂ 중 15% iPrOH

피크 A (I-166): (R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘.

피크 B (I-167): (R 또는 S)-2-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘.

실시예 1-1

(시스)-2-{3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)

단계 1: 시스-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (라세미)

바이알에 (시스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴 (I-2; 24 mg; 0.069 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (20 mg, 0.041 mmol), Pd₂(dba)₃ (13 mg, 0.014 mmol), 및 아세트산칼륨 (17 mg, 0.17 mmol)을 채웠다. 2-프로판올 (0.75 mL) 및 4-브로모플루오로벤젠 (19 μL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N₂로 폭기하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 이어서 정제용 박층 크로마토그래피 (20% 아세톤/헥산)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (라세미)을 수득하였다.

단계 2: (시스)-2-{3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)

질소 하에 EtOAc (2 mL) 중 시스-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (라세미) (25 mg, 0.057 mmol)의 용액에 10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ (풍선)의 분위기 하에 두고, 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. H₂의 풍선을 제거하고, EtOH (2 mL) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수분 동안 초음파처리한 다음, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (C-18; 아세토니트릴/0.1% TFA 함유 물)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (라세미체)을 수득하였다.

실시예 2-1

(트랜스)-2-{3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)

단계 1: (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (라세미)

바이알에 (트랜스)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴 (I-3; 36.0 mg; 0.104 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (30 mg, 0.062 mmol), Pd₂(dba)₃ (19 mg, 0.021 mmol), 및 아세트산칼륨 (25 mg, 0.26 mmol)을 채웠다. 2-프로판올 (1.0 mL) 및 4-브로모플루오로벤젠 (28 μL, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N₂로 폭기하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (라세미)을 수득하였다.

단계 2: (트랜스)-2-{3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴 (라세미체)

EtOAc (4 mL) 중 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (라세미) (45 mg, 0.057 mmol)의 용액에 EtOH (1 mL) 및 10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ (풍선)의 분위기 하에 두고, 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, H₂의 풍선을 제거하고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (C-18; 아세토니트릴/0.1% TFA 함유 물)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (라세미체)을 수득하였다.

실시예 3-1

(1R,2R)-2-{3-[(2-플루오로피리딘-4-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴

단계 1: (1R,2R)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

바이알에 (1R,2R)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴 (I-4; 28 mg; 0.082 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (24 mg, 0.049 mmol), Pd₂(dba)₃ (15 mg, 0.016 mmol), 4-브로모-2-플루오로피리딘 (36.1 mg, 0.205 mmol), 및 아세트산칼륨 (20.1 mg, 0.205 mmol)을 채웠다. 2-프로판올 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N₂로 폭기하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 이어서 정제용 박층 크로마토그래피 (25% 아세톤/헥산)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: (1R,2R)-2-{3-[(2-플루오로피리딘-4-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴

EtOAc (3 mL) 중 (1R,2R)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (33 mg, 0.074 mmol)의 용액에 EtOH (0.5 mL) 및 10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ (풍선)의 분위기 하에 두고, 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, H₂의 풍선을 제거하고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 37에 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 카르보니트릴로 출발하여 실시예 3-1과 유사하게 제조한 실시예를 개시하였다. 선택된 경우에, 대안적으로 1.75-2.7 당량 사이의 K₃PO₄ 또는 KOAc 염기 및/또는 0.11 mol% [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트 (t-BuXPhos Pd G3), 및/또는 1.2-1.4 당량의 아릴 브로마이드 커플링 파트너를 대략 0.1 M t-아밀 알콜 중에서 70-90℃에서 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다. 선택된 경우에, 가수소분해 반응은 용매로서 EtOAc, MeOH, 또는 THF를 사용하여 수행하였다.

<표 37>

실시예 3-5

(1S,2S)-2-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

단계 1: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

2-프로판올 (70 mL) 중 (1S,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (I-5; 6.24 g, 18.0 mmol), 1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠 (8.44 g, 35.9 mmol), Pd₂(dba)₃ (1.64 g, 1.80 mmol) 및 2-디-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리-i-프로필비페닐 (테트라메틸-tBu-Xphos; 2.59 g, 5.38 mmol)의 혼합물을 바이알에 넣고 밀봉하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 플러싱한 다음, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

(1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (8.58 g, 17.1 mmol) 및 Pd/C (10%; 0.85 g, 0.80 mmol)를 플라스크 중에서 합하고, 질소 하에 두었다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 THF (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 배기시키고 H₂로 재충전하였다 (3 x). 반응 혼합물을 수소 (풍선 압력) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-6% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, MeOH로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 38에 실시예 4 및 5의 화합물의 합성에 이용된 중간체를 개시하였다. 중간체 I-168 내지 I-170은 중간체 I-8 및 I-9의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 사용하고 실시예 3-1에 대한 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.

<표 38>

실시예 4-1, 4-2, 4-3, 및 4-4

(1R,2R,5S)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴 (4-1)

(1S,2S,5R)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴 (4-2)

(1R,2R,5R)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴 (4-3)

(1S,2S,5S)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴 (4-4)

단계 1: (1R,2R)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-옥소시클로헥산카르보니트릴 및

(1S,2S)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-옥소시클로헥산카르보니트릴

DMSO (2.0 mL) 중 (라세미)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산카르보니트릴 (I-168; 77 mg, 0.20 mmol)의 용액에 IBX (안정화됨, 45 중량%; 312 mg, 0.502 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na₂S₂O₃ 및 포화 NaHCO₃와 함께 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 케톤 (4a 및 4b)을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 표제 화합물 4-1, 4-2, 4-3 및 4-4

NaCNBH₄ (28.8 mg, 0.458 mmol)를 MeOH/THF 중 이전 단계로부터의 조 케톤 (70.0 mg, 0.183 mmol), (s)-1-시클로프로필에틸아민 (150 μL, 1.47 mmol), 및 아세트산 (84.0 μL, 1.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc 및 포화 NaHCO₃로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (건식 로딩, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 각각 2종의 부분입체이성질체를 함유하는 2종의 혼합물을 수득하였다. 2종의 혼합물을 개별적으로 키랄 분리하여 4종의 부분입체이성질체를 수득하였다:

사용 칼럼: 페노메넥스 룩스-4 IC, 2.1 x 25cm, 5 μM.

이동상: 39% / 61% MeOH/CO₂ (0.25% 디메틸아민 개질제 함유).

유량: 62 mL/분, 7분 실행 시간

파장: 220 nm.

부분입체이성질체 1; 실시예 4-1: (1S,2S,5R)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴

부분입체이성질체 2; 실시예 4-2: (1R,2R,5S)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴

부분입체이성질체 3; 실시예 4-3: (1S,2S,5S)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴

부분입체이성질체 4; 실시예 4-4: (1R,2R,5R)-2-(3-((4-클로로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)시클로헥산카르보니트릴

실시예 5-1 및 5-2

(1S,2S,5R)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴 (5-1) 및

(1S,2S,5S)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴 (5-2)

단계 1: (1S,2S)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-옥소시클로헥산카르보니트릴

DMSO (14 mL) 중 (1S,2S,5R)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-히드록시시클로헥산카르보니트릴 (I-170; 0.55 g, 1.4 mmol)의 용액에 IBX (안정화됨, 45 중량%; 2.1 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하고, 2.5시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL), 수성 티오황산나트륨 (15 mL) 및 수성 중탄산나트륨 (15 mL)의 혼합물로 희석하고, 20분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄로 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: (1S,2S,5R)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴 (5-1) 및 (1S,2S,5S)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴 (5-2)

THF (2.3 mL) 및 MeOH (2.3 mL)의 혼합물 중 (1S,2S)-2-(3-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-5-옥소시클로헥산카르보니트릴 (0.18 g, 0.45 mmol)의 현탁액에 디메틸아민 (0.16 g, 3.6 mmol) 및 아세트산 (0.21 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (0.71 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하였다.

피크 A, 실시예 5-1.

피크 B를 역상 HPLC (C-18; 아세토니트릴/0.1% TFA 함유 물)에 의해 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 실시예 5-2를 수득하였다.

표 39는 적절하게 치환된 히드록시-함유 중간체 및 아민으로 출발하여 후속 산화 및 환원성 아미노화 반응을 거쳐 실시예 5-1 및 5-2의 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예 5-3 내지 5-28을 함유한다.

<표 39>

실시예 6-1

(1S,2S)-2-(3-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

실시예 3-16 (0.29 g, 0.63 mmol)을 함유하는 플라스크에 HCl-MeOH 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (1S,2S)-2-(3-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (HCl 염)을 수득하였다.

표 40은 실시예 6-1의 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 함유한다.

<표 40>

실시예 7-1

(1S,2S)-2-(3-((3-((S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴카르보니트릴

EtOAc 중 HCl의 용액 (1.0 M, 1.5 mL)에 (R)-N-((S)-1-(3-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 3-55; 12 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (기기: YMC-액투스(Actus), 칼럼: 트리아트(Triart) C-18 150 x 30 mm; 5 μM, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표 41에 실시예 7-1과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 개시하였다.

<표 41>

실시예 8-1

2-(아미노메틸)-4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드

HCl (1.0 M, 10 mL) 중 실시예 3-40 (10 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(아미노메틸)-4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다.

실시예 9-1 및 9-2

(S 또는 R)-2-(1-(3-(4-(1-아미노-2,2-디플루오로에틸)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥실)아세토니트릴 및

(R 또는 S)-2-(1-(3-(4-(1-아미노(-2,2-디플루오로에틸)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥실)아세토니트릴

단계 1: 1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에타논

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (0.23 g, 0.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 질소 하에 두고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (0.4 mL, 2.5 M)을 적가하고, 생성된 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 2,2-디플루오로아세테이트 (0.14 g, 1.1 mmol)를 혼합물에 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염산 (2.0 mL, 1.0 M)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모페닐) 2,2-디플루오로에탄-1-온을 수득하였다.

단계 2: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (1S,2S)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산-1-카르보니트릴 (I-7; 0.50 g, 1.4 mmol), 1-(4-브로모페닐) 2,2-디플루오로에탄-1-온 (0.67 g, 2.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.33 g, 0.36 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (0.45 g, 1.0 mmol), 아세트산칼륨 (0.28 g, 2.8 mmol) 및 이소프로판올 (50 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: N-(1-(4-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 혼합물)

질소로 퍼징한 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(2,2-디플루오로아세틸)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (0.25 g, 0.50 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.99 mmol), 티타늄 이소프로폭시드 (0.28 g, 1.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (40 mL)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (93 mg, 1.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 생성된 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

단계 4: (S 또는 R)-2-(1-(3-(4-(1-아미노-2,2-디플루오로에틸)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥실)아세토니트릴 및 (S 또는 R)-2-(1-(3-(4-(1-아미노-2,2-디플루오로에틸)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥실)아세토니트릴

50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-(4-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-2,2-디플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 혼합물) (0.25 g, 0.50 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (0.20 g), 에틸 아세테이트 (20 mL), 및 염산 (1 mL, 1 M)을 넣었다. 생성된 혼합물을 수소 (2 atm) 하에 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 포화 수성 탄산나트륨을 사용하여 pH = 8로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (1S,2S)-2-(3-[[4-(1-아미노-2,2-디플루오로에틸)페닐]아미노]-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산-1-카르보니트릴 (부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다. 고체를 키랄-정제용-HPLC에 의해 하기 조건 하에 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IA, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상, 헥산 및 에탄올 (30분에 40.0% 에탄올 보유); 검출기, UV 254/220 nm. 이로써 (S 또는 R)-2-(1-(3-(4-(1-아미노-2,2-디플루오로에틸)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥실)아세토니트릴 (9-1)

및 (S 또는 R)-2-(1-(3-(4-(1-아미노-2,2-디플루오로에틸)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥실)아세토니트릴 (9-2)

을 수득하였다.

표 42는 2-메틸프로판-2-술핀아미드 대신에 디메틸아민을 사용하여, 실시예 9-1 및 9-2에 상기 기재된 것과 유사한 절차로 제조한 화합물을 보여준다.

<표 42>

실시예 10-1

라세미-(1S,2S)-2-(3-((4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

단계 1: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (부분입체이성질체의 혼합물)

100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL) 중 실시예 9b (0.13 g, 0.26 mmol)의 용액을 넣었다. 수소화붕소나트륨 (30 mg, 0.79 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다.

단계 2: (1S,2S)-2-(3-((4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (부분입체이성질체의 혼합물)

탈보호를 실시예 3-1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차로 진행하여 10-1의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.

실시예 11-1

(1S,2S)-2-(3-((3-(1,2-디히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (부분입체이성질체의 혼합물)

THF (1 mL) 중 (1S,2S)-2-{4-옥소-3-[3-(2,2,4-트리메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-시클로헥산카르보니트릴 (실시예 3-38 의 부분입체이성질체 혼합물; 10 mg, 0.022 mmol)의 현탁액에 HCl (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (하기 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.

기기: 길슨(Gilson) 215

칼럼: ASB C-18, 150 x 25mm, 5 μM

이동상 A: 물 (0.01 mol/L 중탄산암모늄)

이동상 B: 아세토니트릴 (중성)

실시예 12-1

(1S,2S)-2-(3-(이소인돌린-5-일아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (TFA 염)

DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 5-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트 (실시예 3-16에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨; 35 mg, 0.062 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 대략 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH (2 mL)에 녹이고, 질량 촉발 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.

표 43은 실시예 12-1의 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 함유한다.

<표 43>

실시예 13-1

5-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)

단계 1: 메틸 5-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 I-3 (0.80 g, 2.3 mmol), I-106 (0.70 g, 2.7 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (0.70 g, 1.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 (0.70 g, 0.68 mmol), 아세트산칼륨 (0.30 g, 3.1 mmol) 및 이소프로판올 (20 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르: 1/3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.

단계 2: 5-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)

질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 13-1a (부분입체이성질체의 혼합물; 0.15 g, 0.29 mmol), 메탄올 (10 mL), 수산화나트륨 (50.0 mg, 1.25 mmol) 및 물 (10 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.

단계 3: 5-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)

탈보호를 실시예 3-1에 대해 기재된 것과 유사하게 실시하여 5-(1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다.

실시예 14-1

라세미-트랜스-6-(3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴

단계 1: 시스 및 트랜스-6-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (라세미)

EtOH (4 mL) 중 스피로[2.5]옥트-5-엔-6-카르보니트릴 (I-110; 1.38 g, 10.4 mmol), DBU (0.32 g, 2.2 mmol) 및 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 0.25 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된-용기에서 7일 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (Hex: EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 6-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (라세미)의 개별 시스/트랜스 이성질체를 수득하였다.

단계 2: 라세미-트랜스-6-(4-(벤질옥시)-3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴

i-PrOH (0.5 mL) 중 트랜스-6-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴 (라세미; 50 mg, 0.13 mmol) 및 KOAc (34 mg, 0.34 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 Pd₂(dba)₃ (27 mg, 0.030 mmol), tBuXPhos (34 mg, 0.080 mmol) 및 1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠 (40 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 1시간 동안 105℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 TLC (실리카 겔, Hex:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 라세미-트랜스-6-(4-(벤질옥시)-3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴을 수득하였다.

단계 3: 라세미-트랜스-6-(3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴

THF/EtOAc (1 mL, 1/1) 중 라세미 14-1c (37 mg, 0.070 mmol) 및 Pd/C (10 mg)의 혼합물을 H₂ (15 psi) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 이어서 THF로 세척하여 라세미-트랜스-6-(3-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴을 수득하였다.

표 44에 적절한 중간체를 사용하여 실시예 14-1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 개시하였다.

<표 44>

실시예 15

(1S,2S)-2-(3-{[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

(1S,2S)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (I-10; 52 mg, 0.20 mmol), 2-(4-브로모페닐)옥사졸 (53.8 mg, 0.240 mmol), Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0.024 mmol), t-Bu-XPhos (20.4 mg, 0.0480 mmol) 및 아세트산칼륨 (39.3 mg, 0.400 mmol) 및 2-프로판올 (2.50 mL)을 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 배기/아르곤 재충전에 의해 탈기하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간에 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA 개질제 함유 물 중 5%-50% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 수득하였다.

표 45에 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 카르보니트릴 피리돈 및 브로마이드로 출발하여 실시예 15-1과 유사하게 제조한 실시예를 개시하였다. 선택된 경우에, 대안적으로 DMF 중 Pd₂(dba)₃·CHCl₃ 또는 용매로서 DMF 및 2-프로판올의 혼합물을 70-90℃에서 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다. 실시예 15-33, 15-37, 및 15-38에 대하여, 음이온 모드 LRMS를 물 (NH₄HCO₃ 함유) 중 10% ACN의 이동상을 사용한 분석을 위해 사용하였다.

<표 45>

실시예 16-1

4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조산, HCl

단계 1: tert-부틸 4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조에이트

(1S,2S)-2-(3-아미노-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (I-10; 100 mg, 0.389 mmol), tert-부틸 4-브로모벤조에이트 (90 μL, 0.47 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (33.0 mg, 0.078 mmol), 및 아세트산칼륨 (114 mg, 1.17 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하고, 2-프로판올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 아르곤을 10분 동안 버블링시키고, 이어서 Pd₂(dba)₃ (35.6 mg, 0.0390 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 추가의 아르곤으로 플러싱하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 헥산 중 25-75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조에이트를 수득하였다.

단계 2: 4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조산 (HCl 염)

tert-부틸 4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (150 mg, 0.346 mmol)를 염산 (5.0 mL, 20 mmol, 디옥산 중 4.0 M) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조산 (HCl 염)을 수득하였다.

표 46은 실시예 16-1의 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 함유한다. 선택된 경우에, 대안적으로 산으로서 HCl 또는 TFA를 및 용매로서 DCM 또는 디옥산을 이용하도록 일반적 절차를 변경하였다.

<표 46>

실시예 17-1

(1R,4S 및 1S,4R)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실산

단계 1: (1R,4S 및 1S,4R)-에틸 4-(4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트

(1R,4S 및 1S,4R)-에틸 4-(4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트를 I-161로부터 tert-부틸 4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조에이트 (실시예 16-1a)에 대해 기재된 유사한 절차로 합성하였다.

단계 2: (1R,4S 및 1S,4R)-4-(4-(1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실산

테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (1R,4S 및 1S,4R)-에틸 4-(4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (38 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 물 (3 mL) 중 수산화리튬 (9.04 mg, 0.377 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, pH를 0.067 M 인산수소이나트륨 및 0.067 M 일염기성 인산칼륨의 1:19 완충액을 사용하여 6으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (엑스브리지 RP18; 40-56% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 (1R,4S 및 1S,4R)-4-(4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실산을 수득하였다.

표 47에 실시예 17에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한 실시예를 개시하였다.

<표 47>

실시예 18-1

tert-부틸 5-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트

50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (1S,2S)-2-(3-{[(1S 및 1R)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (실시예 12-3; 70 mg, 0.18 mmol), 트리에틸아민 (36.5 mg, 0.360 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (59 mg, 0.27 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트를 수득하였다.

실시예 19-1 및 19-2

(1S,2S)-2-(3-(((S 또는 R)-2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 및 (1S,2S)-2-(3-(((S 또는 R)-2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서, (1S,2S)-2-(3-{[(1S 및 1R)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (실시예 12-3; 0.16 g, 0.41 mmol)을 메탄올 (10 mL) 및 프로판-2-온 (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.31 g, 8.2 mmol)을 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 DCM 중 2-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 (1S,2S)-2-(3-(2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일아미노)-4-옥소-4,5-디히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 키랄팩 IA, 이동상, 헥산 (0.2% 이소프로판올 함유) 및 이소프로판올 (12분에 15% 헥산 보유); 검출기, UV 254/220 nm 하에 분리하여 (1S,2S)-2-(3-(((S 또는 R)-2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 및 (1S,2S)-2-(3-(((R 또는 S)-2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다.

실시예 20-1

(1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3S,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 히드로클로라이드

25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R,3S,5S)-tert-부틸 3-(4-((1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (실시예 3-166; 29 mg, 0.050 mmol)를 에틸 아세테이트 (8 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 기체를 용액 안으로 버블링하여 포화 용액을 얻은 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 에테르 (50 mL)로 세척하여 (1S,2S)-2-(3-((4-((1R,3S,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 히드로클로라이드를 수득하였다.

표 48에 실시예 3-165로 출발하여 실시예 20-1과 유사하게 제조한 실시예를 개시하였다.

<표 48>

실시예 21-1

(1S,2S)-2-(3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

단계 1: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세트산칼륨 (56.5 mg, 0.576 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2'4'6-트리이소프로필비페닐 (92 mg, 0.22 mmol), 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (75 mg, 0.072 mmol), 5-브로모-2,2-디메틸벤조[b]티오펜-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (I-162f; 0.10 g, 0.34 mmol), (1S,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (I-1; 0.10 g, 0.29 mmol) 및 2-프로판올 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 (1:2)로 용리시키면서 정제하여 (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다.

단계 2: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3((3-히드록시-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 수소화붕소나트륨 (22.5 mg, 0.594 mmol)을 메탄올 (20 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (0.11 g, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3((3-히드록시-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다.

단계 3: O-(5-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-1H-이미다졸-1-카르보티오에이트

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (5 mL) 중 (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((3-히드록시-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (20 mg, 0.036 mmol)의 용액을 넣고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (87 mg, 7.2 μmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 (9.6 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 O-(5-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-1H-이미다졸-1-카르보티오에이트를 수득하였다.

단계 4: (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

질소 분위기 하에 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (20 mL) 중 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (26 mg, 0.16 mmol), O-(5-((4-(벤질옥시)-1-((1S,2S)-2-시아노시클로헥실)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-1H-이미다졸-1-카르보티오에이트 (0.10 g, 0.16 mmol) 및 트리부틸스탄난 (92 mg, 0.31 mmol)의 용액을 넣었다. 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다.

단계 5: (1S,2S)-2-(3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 탄소 상 팔라듐 (80 mg, 0.075 mmol, 10 중량%), (1S,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (75 mg, 0.14 mmol) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (1S,2S)-2-(3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다.

표 49는 적절한 티오펜 중간체로 출발하여 실시예 21-1의 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 함유한다.

<표 49>

실시예 22-1 및 22-2

(1R,2S 또는 1S,2R)-2-(3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴 및 (1R,2S 또는 1S,2R)-2-(3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴

단계 1: (1S,2R 및 1R,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴 및 (1S,2S 및 1R,2R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (1.90 g, 12.5 mmol), 4-히드록시시클로펜트-1-엔카르보니트릴 (34.1 mg, 0.312 mmol), 4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (I-1; 1.50 g, 6.24 mmol) 및 아세토니트릴 (7 mL)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:3)로 용리시키면서 정제하여 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴

및 (1S,2S 및 1R,2R)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴

을 각각 R 및 S 히드록시 부분입체이성질체 둘 다의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

단계 2: (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴

50 mL 둥근 플라스크에 아세트산칼륨 (0.20 g, 2.0 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (85 mg, 0.20 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (0.10 g, 0.10 mmol), (1S,2R 및 1R,2S)-2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴 (0.35 g, 1.0 mmol), 1-브로모-4-(tert-부틸술포닐)벤젠 (0.33 g, 1.2 mmol), 이소프로판올 (40 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)를 넣었다. 혼합물을 질소 (x3)로 탈기한 다음, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르 중 10-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴을 R 및 S 히드록시 부분입체이성질체 둘 다의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

단계 3: (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-(4-(tert-부틸술포닐)페닐아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-옥소시클로펜탄카르보니트릴

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (50 mL) 중 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴 (0.46 g, 0.42 mmol) 및 존스 시약 (묽은 황산 중 1.8 M, 3.0 mL, 1.7 mmol)을 넣었다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이소프로판올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1.5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-옥소시클로펜탄카르보니트릴 (0.24 g, 0.44 mmol) 및 DCM (15 mL)을 넣었다. 혼합물을 질소 (x3)로 탈기하고, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.98 g, 4.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴을 수득하였다.

단계 5: (1S,2R 또는 1R,2S)-2-(3-(4-(tert-부틸술포닐)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴 및 (1S,2R 또는 1R,2S)-2-(3-(4-(tert-부틸술포닐)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(4-(벤질옥시)-3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴 (0.16 g, 0.33 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 질량 촉발 역상 HPLC (엑스브리지 RP18; 30-60% 아세토니트릴/0.05% 중탄산암모늄 함유 물)에 의해 정제하여 (1S,2R 및 1R,2S)-2-(3-(4-(tert-부틸술포닐)페닐아미노)-4-옥소-4,5-디히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴을 수득하였다. 라세미 생성물은 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 하에 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IB; 이동상, 에탄올 (0.1% DEA) 중 헥산 (0.1% DEA) (17분 동안 2:1); 검출기, UV 220/254 nm.

피크 A (22-1): (1R,2S 또는 1S,2R)-2-(3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴.

피크 B (22-2): (1S,2R 또는 1R,2S)-2-(3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴.

표 50은 2-(3-아미노-4-(벤질옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-히드록시시클로펜탄카르보니트릴 및 아릴 브로마이드의 적절한 부분입체이성질체로 출발하여 실시예 22-1 및 22-2의 것과 유사한 방식으로 제조한 실시예를 함유한다.

<표 50>

생물학적 검정

Jak 생화학적 HTRF 검정 프로토콜

JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2의 활성을 억제하기 위한 화합물의 능력을 HTRF 포맷 생화학적 검정에서 각각의 효소 (인비트로젠(Invitrogen) JAK1 #M4290, JAK2 #M4290, JAK3 #M4290, Tyk2 #M4290)에 대한 재조합 정제된 GST-태그부착된 촉매 도메인을 사용하여 측정하였다. 반응은 공통 펩티드 기질인 LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH2 (자체 제작)를 사용하였다. 기초적 검정 프로토콜은 다음과 같다: 먼저, DMSO 중 희석된 화합물 250 nL를 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 555 음향 분배기를 사용하여 건조 384-웰 블랙 플레이트 (그라이너(Greiner) #781076)의 웰에 분배하였다. 후속 시약 첨가는 애질런트 브라보(Agilent Bravo)를 사용하였다. 이어서, 1X 검정 완충제 (인비트로젠 키나제 완충제 # PV3189, 2 mM DTT, 0.05% BSA) 중 1.11X 효소 및 1.11X 기질 18 μL를 웰에 첨가하고, 진탕한 다음, 실온에서 30분 동안 예비인큐베이션하여 화합물 결합이 평형이 되도록 하였다. 평형 후에, 1X 검정 완충제 중 10X ATP 2 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 플레이트를 진탕한 다음, 실온에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 2X 정지 완충제 (스트렙타비딘-다일라이트(Dylight) 650 (써모(Thermo) #84547B/100mL), Eu-태그부착된 pY20 항체 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #AD0067), EDTA, HEPES 및 트리톤(Triton)) 20 μL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 플레이트를 진탕하고, 원심분리한 다음, 실온에서 60분 인큐베이션하고, 이어서 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) (λ_ex = 337 nm, λ_em = 665 및 615 nm, TRF 지연 시간 = 20 μs) 상에서 판독하였다. HTRF 신호 = 10,000 * 665 nm 판독값 / 615 nm 판독값. 처리되지 않은 대조군에 대한 정규화 후에, 각각의 화합물 농도에서의 HTRF 신호의 퍼센트 억제를 계산하였다. 퍼센트 억제 대 화합물 농도의 로그의 플롯을 4-파라미터 용량 반응 방정식으로 피팅하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

최종 반응 조건은 다음과 같았다:

시험된 화합물 농도는 1496, 499, 175, 49.9, 18.7, 6.2, 2.1, 0.75, 0.24, 0.075, 및 0.0125 nM이었으며, 이는 1.25% 잔류 DMSO를 함유하였다.

생물학적 데이터

본 발명의 예를 JAK1 및 JAK2 시험관내 결합 검정으로 평가하였다. 하기 표에 JAK1 IC₅₀ 및 JAK2 IC₅₀ 값으로서 본 발명에 대해 개시된 생물학적 데이터를 표로 나타내었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 I>

A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R¹은
할로겐,
옥소 (=O),
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_2-10 알케닐(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
(C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬아미노아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_3-12)헤테로시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
-CO₂(C_0-10 알킬),
-(C_0-10 알킬)CO₂H,
-SO₂NH₂,
-SO₂NH(C_1-10 알킬),
-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,
-SO₂CF₃,
-SO₂CF₂H,
C_1-10 알킬술피닐C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
아릴C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
C_0-10 알킬술피닐아미노C₀ _-10 알킬,
C_1- ₄아실아미노 C_0-10 알킬,
히드록시,
-(C_1-10 알킬)OH,
-C_1-10 알킬알콕시,
시아노,
(C_1- ₆알킬)시아노, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 선택되며;
여기서 2개의 R¹은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R²는
할로겐,
옥소 (=O),
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
(C_1- ₁₀)헤테로알킬아미노C₀ _- ₁₀알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬술포닐,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
-CO₂(C_0-10 알킬),
-(C_0-10 알킬)CO₂H,
-SO₂CF₃,
-SO₂CF₂H,
C_1-10 알킬술피닐,
히드록시,
-(C_1-10 알킬)OH,
-C_1-10 알킬알콕시,
시아노,
(C_1- ₆알킬)시아노, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 선택되며;
여기서 2개의 R²는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고;
여기서 R¹ 및 R²는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환되고;
R³은
할로겐,
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 및
C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_2-10 알케닐(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
((C_0- ₁₀)알킬)_1- ₂아미노카르보닐옥시,
아릴 (C_0- ₁₀)알킬아미노카르보닐옥시,
-CO₂(C_0-10 알킬),
-(C_0-10 알킬)CO₂H,
옥소 (=O),
-SO₂NH₂,
-SO₂NH(C_1-10 알킬),
-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,
-SO₂CF₃,
-SO₂CF₂H,
C_1-10 알킬술피닐,
아미노,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
-(옥시)_0-1(카르보닐)_0- ₁N(C_0-10 알킬)₁ _-2
히드록시,
(C_1-10 알킬)OH,
C_1-10 알콕시,
(C_1-10 알킬)시아노,
시아노, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 독립적으로 선택되고;
R³은 수소, 히드록시, (C_1- ₆)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, CO₂H, -(C_0- ₆)알킬CN, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, NO₂, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C_0-6)알킬, C_1-10 알킬술포닐, 옥소 (O=), 아미노술포닐, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10 알킬술피닐, -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 R⁴ 치환기로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, R¹이 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3-12)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술폰이미도일C_0-10 알킬, C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 선택되며; 여기서 2개의 R¹은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R¹은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
제2항에 있어서, A가 페닐, 이소인돌리닐, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 퀴놀리닐, 피리디닐,

, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 벤조티아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 것인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 플루오로, 메틸술포닐, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸술파모일, 술파모일, 히드록시에틸, 트리플루오로에틸, 피라졸릴카르바모일메틸, 피라졸릴카르보닐아미노메틸, tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸, 아미노메틸, 이소프로필술파모일, 벤질술파모일, (시클로프로필메틸)술파모일, 에틸술포모일, 시클로헥실술파모일, 피페리디닐술포닐, 모르폴리닐술포닐, 트리아졸릴메틸, 피롤리디닐카르보닐, 옥사졸릴카르보닐아미노메틸, 피리미디닐카르보닐아미노메틸, 히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 모르폴리닐메틸, 1-히드록시메틸에틸, 히드록시(메틸프로필), 1-히드록시(메틸프로필), 히드록시프로필, 에틸히드록시, (tert-부틸)술피닐아미노메틸, 디옥솔라닐, 메틸아미노메틸, 메틸카르보닐아미노메틸, (디메틸아미노)메틸, 피라졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 옥소, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, tert-부틸, (tert-부틸)술피닐아미노메틸, (에틸)아미노메틸, 피롤리디닐술포닐메틸, 트리플루오로에틸, (2,2,2-트리플루오로에틸), 카르복시, 시클로프로필메틸, 디메틸아미노메틸, 시클로펜틸메틸, 메틸아미노에틸, 1-(메틸아미노)에틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노카르보닐, 디메틸카르바모일, 모르폴리닐카르보닐, 시클로프로필, 아미노에틸, 1-아미노에틸, 피롤리디닐, 메틸에틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 메틸술파닐메틸, 3-히드록시(디메틸프로필), 트리아졸릴메틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 및 메톡시에틸로부터 선택되며; 여기서 R¹은 1, 2, 3, 또는 4개의 R³ 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 II>

A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R^1a는
할로겐,
옥소 (=O),
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
(C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _- ₁₀알킬,
C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
-SO₂NH₂,
-SO₂NH(C_1-10 알킬),
-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,
히드록시,
-(C_1-10 알킬)OH,
-C_1-10 알킬알콕시, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 선택되며;
여기서 2개의 R^1a는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R^2a는
할로겐,
옥소 (=O),
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
-CO₂(C_0-10 알킬),
-(C_0-10 알킬)CO₂H,
히드록시,
-(C_1-10 알킬)OH,
-C_1-10 알킬알콕시, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 선택되며, 여기서 2개의 R^2a는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 임의로 연결되어 3 내지 6원 포화 고리를 형성할 수 있고;
여기서 R^1a 및 R^2a는 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3a 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R^3a는
할로겐,
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, 및
C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
옥소 (=O),
히드록시,
(C_1-10 알킬)OH,
C_1-10 알콕시, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 독립적으로 선택되고;
R^3a는 수소, 히드록시, (C_1- ₆)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, CO₂H, -(C_0-6)알킬CN, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, NO₂, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -N-C(O)O(C_0-6)알킬, C_1-10 알킬술포닐, 옥소 (O=), 아미노술포닐, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10 알킬술피닐, -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 R^4a 치환기로 임의로 치환되고_;
R^1b는
수소,
할로겐,
옥소 (=O),
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_2-10 알케닐(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
(C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_1-10)헤테로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬아미노아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
(C_3-12)헤테로시클로알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
아릴C₀ _-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
아릴C₀ _-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
-CO₂(C_0-10 알킬),
-(C_0-10 알킬)CO₂H,
-SO₂NH₂,
-SO₂NH(C_1-10 알킬),
-SO₂N(C_1-10 알킬)₂,
-SO₂CF₃,
-SO₂CF₂H,
C_1-10 알킬술피닐C₀ _-10 알킬,
C_1-10 헤테로알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
헤테로아릴C₀ _-10 알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
아릴C₀ _- ₁₀알킬술피닐C₀ _- ₁₀알킬,
C_0-10 알킬술피닐아미노C₀ _-10 알킬,
C_1- ₄아실아미노 C_0-10 알킬,
히드록시,
-(C_1-10 알킬)OH,
-C_1-10 알킬알콕시,
시아노,
(C_1- ₆알킬)시아노, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 선택되고;
R^2b는
수소,
할로겐,
옥소 (=O),
C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_3-12 시클로알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬,
C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
(C_1- ₁₀)헤테로알킬아미노C₀ _- ₁₀알킬,
C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
(C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬,
C_1-10 알킬술포닐,
(C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,
(C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐,
(C_0-10 알킬)_1-2 아미노,
-CO₂(C_0-10 알킬),
-(C_0-10 알킬)CO₂H,
-SO₂CF₃,
-SO₂CF₂H,
C_1-10 알킬술피닐,
히드록시,
-(C_1-10 알킬)OH,
-C_1-10 알킬알콕시,
시아노,
(C_1- ₆알킬)시아노, 및
C_1- ₆할로알킬
로부터 선택되며; 여기서 R^1b 및 R^2b는 각각 1, 2, 또는 3개의 R^3b 치환기로 임의로 치환되고;
R^3b는 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, -CO₂(C_0-10 알킬), 옥소 (=O), C_1-10 알킬술피닐, 아미노, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1-10 알콕시, (C_1-10 알킬)시아노, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _- ₁₀ 알킬, 옥소 (=O), 아미노, 히드록시, (C_1-10 알킬)OH, C_1- ₁₀알콕시, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R^3b는 1, 2, 또는 3개의 R^4b 치환기로 임의로 치환되고;
R^4b는 수소, 히드록시, (C_1- ₆)알킬, (C_1- ₆)알콕시, (C_1-10 알킬)OH, 할로겐, -O(C=O)C₁-C₆ 알킬, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 옥소 (O=), -O_(0-1)(C_1-10)할로알킬, 아미노(C_1-6알킬)₀ _-2 및 NH₂로부터 독립적으로 선택된다.
제5항에 있어서, R^1b가 할로겐, 옥소 (=O), C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, (C_3-12)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0-1아미노C_0-10 알킬, (C_1-10)헤테로알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁아미노C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _-1C_0-10 알킬, 헤테로아릴 C_0-10 알킬아미노(카르보닐)₀ _- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬술포닐C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술포닐C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로알킬C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, (C_3- ₁₂)시클로헤테로알킬C₀ _- ₁₀알킬술파모일C₀ _-10 알킬, 아릴C₀ _-10 알킬술파모일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬술폰이미도일C₀ _-10 알킬, C_1-10 알킬티오C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, -CO₂(C_0-10 알킬), -(C_0-10 알킬)CO₂H, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-10 알킬), -SO₂N(C_1-10 알킬)₂, 히드록시, -(C_1-10 알킬)OH, -C_1-10 알킬알콕시, 시아노, 및 C_1- ₆할로알킬로부터 선택되고;
R^2b가 수소, 할로겐, C_1-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_3-12 시클로알킬, (C_3- ₁₂)헤테로시클로알킬 C_0-10 알킬(옥시)₀ _-1(카르보닐)_0- ₁C₀ _-10 알킬, C_0-10 알킬아미노C_0-10 알킬, C_3-12 시클로알킬 C_0-10 알킬아미노C₀ _-10 알킬, (C_0-10 알킬)_1-2 아미노, 및 히드록시로부터 선택되며; 여기서 R^1b 및 R^2b는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 R^3b 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
제1항에 있어서,
2-{3-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-플루오로피리딘-4-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}시클로헥산카르보니트릴;
5-히드록시-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-아제티딘-1-일-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-아제티딘-1-일-2-{3-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}시클로헥산카르보니트릴;
5-아제티딘-1-일-2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르보니트릴;
5-아제티딘-1-일-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-{[1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-(디메틸아미노)-2-(4-옥소-3-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{4-옥소-3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-클로로페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}-5-(3-히드록시아제티딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;
(2-{3-[(2-플루오로피리딘-4-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로펜탄카르보니트릴;
(2-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;
2-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
N-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;
N-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]피리미딘-2-카르복스아미드;
2-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
tert-부틸 [3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]카르바메이트;
2-(3-{[3-(아미노메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-(1-메틸에틸)벤젠술폰아미드;
N-벤질-4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-(시클로프로필메틸)벤젠술폰아미드;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤젠술폰아미드;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-시클로헥실벤젠술폰아미드;
2-(3-{[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
N-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;
N-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]피리미딘-2-카르복스아미드;
2-(3-{[3-(1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 [4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤질]카르바메이트;
2-(3-{[4-(아미노메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 [5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-플루오로벤질]카르바메이트;
tert-부틸 [3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로벤질]카르바메이트;
2-{3-[(3-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(1-히드록시-2-메톡시-1-메틸에틸)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(1,3-디히드록시-1-메틸프로필)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(1,2-디히드록시-1-메틸에틸)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({3-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({3-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
N-{1-[3-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드;
2-(4-옥소-3-{[3-(2,2,4-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{4-옥소-3-[(3-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(아미노메틸)-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
6-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴;
N-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-(디메틸술파모일)벤질]아세트아미드;
2-[3-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(1,2-디히드록시-1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-{[1-(5-시아노스피로[2.5]옥트-6-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]아미노}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
2-(아미노메틸)-4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
2-(4-옥소-3-{[3-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
6-(3-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)스피로[2.5]옥탄-5-카르보니트릴;
2-(3-{[4-히드록시-4-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-6-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-tert-부틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
N-{1-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-2,2,2-트리플루오로에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드;
2-[3-({4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-{4-옥소-3-[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[(피롤리딘-1-일술포닐)메틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-에틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-tert-부틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로펜탄카르보니트릴;
2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산;
2-{3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로펜탄카르보니트릴;
2-(3-{[2-(시클로프로필메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-(디메틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(시클로펜틸메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{4-옥소-3-[(4-{1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N,N,2-트리메틸벤즈아미드;
2-(3-{[3-메틸-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-시클로프로필-N,N-디메틸벤즈아미드;
2-[3-({4-[1-아미노-2,2-디플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[피롤리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-{4-옥소-3-[(4-{1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(1-메틸에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(2-메틸프로필)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-에틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(시클로프로필메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({3-[(메틸술파닐)메틸]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(1-메틸에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;
2-(3-{[2-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-(아미노메틸)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;
2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
N-tert-부틸-4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;
2-(4-옥소-3-((4-(프로판-2-일술폰이미도일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
2-(3-{[4-(메틸술폰이미도일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로펜틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤조니트릴;
2-[3-({4-[1-(에틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-((4-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소프로필아미노)에틸)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
에틸 3-(4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트;
이소프로필 3-(4-((1-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-2,2-디메틸부타노에이트;
2-(3-((1-히드록시-2,2-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((1'-히드록시-1'-(트리플루오로메틸)-1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-인덴]-5'-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-((4-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((2,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((2-(2,5-디메틸모르폴리노)퀴놀린-6-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 4-(5-((1-2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카르복실레이트;
2-[3-({4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-((4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
N-tert-부틸-4-({1-2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)벤젠술폰아미드;
2-[3-({4-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
N-tert-부틸-4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
2-[3-({4-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({2-[1,2-디메틸프로필]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 3-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]프로파노에이트;
tert-부틸 [5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]아세테이트;
tert-부틸 2-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]-2-메틸프로파노에이트;
2-(3-{[2-(1-메틸에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 3-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,1-디옥시도-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일]-3-메틸부타노에이트;
2-[4-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({2-[(5-피페리딘-1-일피라진-2-일)카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((2-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(3-메톡시-1,1-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(시클로펜틸메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 3-[5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]프로파노에이트;
tert-부틸 [5-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]아세테이트;
tert-부틸 3-(4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
2-(3-{[4-(tert-부틸술포닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;
2-{3-[(2,2-디메틸-1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-히드록시-2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-히드록시-1,1-디옥시도-3H-스피로[1-벤조티오펜-2,1'-시클로헥산]-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-tert-부틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헵탄카르보니트릴;
2-(3-{[1-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-이속사졸-3-일페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(4-이속사졸-5-일페닐)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-((4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
에틸 1-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-2-메틸페닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
이소프로필 6-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)퀴놀린-2-카르복실레이트;
2-(4-옥소-3-{[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[1-트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-tert-부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-{4-옥소-3-[(4-피페리딘-4-일페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[1-(디플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({4-[2-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({3-메틸-4-[1-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(2-시클로헥실-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({3-메틸-4-[2-메틸-1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-[3-({3-메틸-4-[2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 4-(4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트;
2-[4-옥소-3-({4-[1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 4-(5-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)시클로헥산카르복실레이트;
2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;
2-(3-{[2-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;
N-tert-부틸-4-({1-[2-시아노시클로헵틸]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
2-{3-[(2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헵탄카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[2-(피페리딘-1-일카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;
2-(3-{[1,1-디옥시도-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;
2-[3-({4-[1-(4-tert-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로필]페닐}아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
tert-부틸 1-{1-[4-({1-[2-시아노시클로헥실]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}아미노)페닐]-2-메틸프로필}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트;
2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(4-옥소-3-{[1-옥소-2-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-{[3-히드록시-1,1-디옥시도-2',3',5',6'-테트라히드로-3H-스피로[1-벤조티오펜-2,4'-피란]-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헵탄카르보니트릴;
4-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조산;
4-(5-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)시클로헥산카르복실산;
4-(4-(1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일아미노)페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복실산;
tert-부틸 5-((1-(2-시아노시클로헥실)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)아미노)-1-메틸이소인돌린-2-카르복실레이트;
2-(3-((2-이소프로필-1-메틸이소인돌린-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((2,2-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((1,1-디옥시도-3H-스피로[벤조[b]티오펜-2,1'-시클로헥산]-5-일)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴;
2-{3-[(1,1-디옥시도-2',3',5',6'-테트라히드로-3H-스피로[1-벤조티오펜-2,4'-피란]-5-일)아미노]-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}시클로헥산카르보니트릴;
2-(3-((4-(tert-부틸술포닐)페닐)아미노)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4,4-디플루오로시클로펜탄카르보니트릴;
4,4-디플루오로-2-(3-{[3-메틸-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로펜탄카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헵탄카르보니트릴;
2-[4-옥소-3-({4-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로펜탄카르보니트릴;
2-(3-{[2-(4,4-디플루오로-1-메틸시클로헥실)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]아미노}-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)시클로헥산카르보니트릴; 및
2-[4-옥소-3-({4-[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일]시클로헥산카르보니트릴
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
JAK-매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, JAK-매개 질환을 치료하는 방법.
야누스 키나제 JAK1 및 JAK2의 억제에 의해 개선될 수 있는, 관절염, 천식 및 폐쇄성 기도 질환, 자가면역 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 야누스 키나제 JAK1 및 JAK2의 억제에 의해 개선될 수 있는 상기 상태를 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 상태가 관절염인 방법.
제11항에 있어서, 상기 상태가 류마티스 관절염, 소아 관절염 및 건선성 관절염으로부터 선택된 것인 방법.
제10항에 있어서, 상기 상태가 천식 또는 폐쇄성 기도 질환인 방법.
제13항에 있어서, 상기 상태가 만성 천식, 후기 천식, 기도 과민반응, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 재발성 기도 폐쇄, 및 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 및 기종으로부터 선택된 것인 방법.
제10항에 있어서, 상기 상태가 자가면역 질환 또는 장애인 방법.
치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 천식을 치료하는 방법.
치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 관절염의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 관절염을 치료하는 방법.
야누스 키나제 JAK1 및 JAK2의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체의 용도.
야누스 키나제 JAK1 및 JAK2의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 제2 활성제의 용도.