CN105189508B - 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物，其为JAK抑制剂，且这些化合物用于JAK介导的疾病、如类风湿性关节炎、哮喘、COPD和癌症的治疗。

Description

作为JANUS激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
背景技术
蛋白激酶是通过向蛋白底物加入磷酸基团而调节其靶蛋白的活性的一组酶。激酶在许多生理过程包括细胞分裂，分化，细胞的自动调节和信号转导中发挥重要作用。激酶可根据其靶标细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶进一步细分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。哺乳动物Janus激酶（JAK）家族的成员是非受体酪氨酸激酶。
JAK家族有四个成员：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。JAK1，JAK2和TYK2是普遍表达的，而JAK3表达限于造血细胞。JAK家族参与来自于大于 70种不同的细胞因子的细胞内的信号转导。细胞因子结合在其细胞表面受体上，导致受体二聚化和随后的JAK酪氨酸激酶的激活/磷酸化。该JAKs组成上与受体相关联或在细胞因子结合时被恢复。受体上的特定的酪氨酸残基然后通过活化的JAKs磷酸化，并作为STAT蛋白的停泊位点起作用。STATs通过JAKs磷酸化，二聚化，然后移位到它们结合特定的DNA分子并激活基因转录的细胞核。JAK1以细胞因子依赖的方式连同所有JAK同工型发出信号。
JAKs对于多种生理功能是必不可少的。这通过使用缺乏特定JAKs的遗传工程小鼠模型已被证实。Jak1-/-小鼠围产期死亡，而Jak2-/-小鼠在红细胞生成方面存在缺陷并在大约E12天死亡。Jak3-/-小鼠是存活的，但在T细胞、B细胞和NK细胞中有具有缺陷的SCID表型。TYK2-/-小鼠表现出高IgE综合征的特点。这些表型表明JAK活性在体内的必需和非冗余的作用（K. Ghoreschi，A. Laurence，J. J. O'Shea，Immunol. Rev. 228，273(2009)）。
此外，在JAK酶中的突变已与人类疾病相关。JAK3（或同源的共同γ链细胞因子受体）中的失活性突变引起严重的SCID表型（J. J. O'Shea，M. Pesu，D. C. Borie，P. S.Changelian，Nat. Rev. Drug Discov. 3，555(2004)）。TYK2的除去导致高IgG综合征和增加的感染风险（Y. Minegishi 等，Immunity. 25，745(2006)）。对于JAK1或JAK2没有失活性突变的报道，与来自小鼠的数据相一致，所述来自小鼠的数据表明JAK1和JAK2缺陷小鼠不是存活的。然而，引起组成性地活性的JAK2的几个突变已经确定，导致骨髓增殖性疾病，确认JAK2在造血中的核心作用（O. bdel-Wahab，Curr. Opin. Hematol. 18，117(2011)）。JAK2是涉及关键造血细胞因子IL-3、GMCSF、EPO和TPO的信号转导的唯一JAK家族成员。
表明JAK激酶活性在自身免疫性疾病、造血作用和肿瘤方面的核心作用的小鼠和人类基因的大量数据已经通过pan-JAK抑制剂在自体免疫疾病和肿瘤的临床试验中的使用而被支持（参见K. Ghoreschi，等，Immunol. Rev. 228，273(2009)，和A. Quintas-Cardama，H. Kantarjian，J. Cortes，S. Verstovsek，Nat. Rev. Drug Discov. 10，127(2011)）。
大量文献已经积累了下述认识：将Jak / STAT途径与各种疾病和障碍，包括过度增殖性障碍和癌症、例如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性病症、如移植排斥，哮喘，慢性阻塞性肺病，过敏症，类风湿关节炎，I型糖尿病，肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化联系在一起。
发明内容
本发明提供新的化合物，其是JAKs的抑制剂。本发明还提供用于JAK介导的疾病和障碍的治疗和预防的方法，其使用该新的化合物，以及含有该化合物的药物组合物。
具体实施方式
本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、或立体异构体：
A 选自芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
R1 选自：
卤素，
氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基C0-10烷基，
C1-10杂烷基磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10杂烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
C1-10杂烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
C1-10烷基硫基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，
-(C0-10烷基)CO2H，
-SO2NH2，
-SO2NH(C1-10烷基)，
-SO2N(C1-10烷基)2，
-SO2CF3，
-SO2CF2H，
C1-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
C1-10杂烷基亚磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
C0-10烷基亚磺酰基氨基C0-10烷基，
C1-4 酰基氨基 C0-10烷基，
羟基，
-(C1-10烷基)OH，
-C1-10烷基烷氧基，
氰基，
(C1-6烷基)氰基，和
C1-6卤代烷基； 和
其中两个R1可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；
R2 选自：
卤素，
氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，
-(C0-10烷基)CO2H，
-SO2CF3，
-SO2CF2H，
C1-10烷基亚磺酰基，
羟基，
-(C1-10烷基)OH，
-C1-10烷基烷氧基，
氰基，
(C1-6烷基)氰基，和
C1-6卤代烷基，和
其中两个R2可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环； 和
其中R1和R2 各自任选地被1、2、3或4 个R3取代基取代；
R3 独立地选自：
卤素，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，和
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基，
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基，
-CO2(C0-10烷基)，
-(C0-10烷基)CO2H，
氧代(=O)，
-SO2NH2，
-SO2NH(C1-10烷基)，
-SO2N(C1-10烷基)2，
-SO2CF3，
-SO2CF2H，
C1-10烷基亚磺酰基，
氨基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
-(氧基)0-1(羰基)0-1N(C0-10烷基)1-2
羟基，
(C1-10烷基)OH，
C1-10 烷氧基，
(C1-10烷基)氰基，
氰基，和
C1-6卤代烷基；和
R3 任选被1、2或3个R4取代基取代，所述R4取代基选自氢，羟基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，(C1-10烷基)OH，卤素，CO2H，-(C0-6)烷基CN，
-O(C=O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，
-N-C(O)O(C0-6)烷基，C1-10烷基磺酰基，氧代(O=)，氨基磺酰基，-SO2NH2，
-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，-SO2C1-6烷基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-C1-10烷基亚磺酰基，-O(0-1)(C1-10)卤代烷基，氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。
本发明的代表性化合物包括、但不限于以下的化合物和它们的药学上可接受的盐和立体异构体：
2-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-{[1-环丙基乙基]氨基}环己甲腈；
5-羟基-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-{[1-环丙基乙基]氨基}-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-{[1-环丙基乙基]氨基}-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-{3-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(二甲基氨基)环己甲腈；
2-{3-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-{[1-环丙基乙基]氨基}环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(二甲基氨基)环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-{[1-环丙基乙基]氨基}-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-(二甲基氨基)-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
(2-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环戊烷甲腈；
(2-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环戊基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
2-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
4-({1-[2-氰基环戊基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
2-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；
2-(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-(1-甲基乙基)苯磺酰胺；
N-苄基-4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-(环丙基甲基)苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-环己基苯磺酰胺；
2-(3-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
N-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-(3-{[3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；
2-(3-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(氨基甲基)-4-氟苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯；
[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-5-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯；
2-{3-[(3-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[3-(1-羟基-2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(1,3-二羟基-1-甲基丙基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(1,2-二羟基-1-甲基乙基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({3-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({3-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
N-{1-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-2,2,2-三氟乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
2-(4-氧代-3-{[3-(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(3-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[3-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
6-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈；
N-[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-(二甲基氨磺酰基)苄基]乙酰胺；
2-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[3-(1,2-二羟基-1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-{[1-(5-氰基螺[2.5]辛-6-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基}-N,N-二甲基苯磺酰胺；
2-(氨基甲基)-4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
2-(4-氧代-3-{[3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
6-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈；
2-(3-{[4-羟基-4-(羟基甲基)-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-硫色烯-6-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[3-(1H-1,2,4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(4-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
N-{1-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-2,2,2-三氟乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[(吡咯烷-1-基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[1,1-二氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-乙基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环戊烷甲腈；
2-(3-{[1,1-二氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
2-(4-氧代-3-{[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸；
2-{3-[(2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环戊烷甲腈；
2-(3-{[2-(环丙基甲基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-[3-({4-[1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(环戊基甲基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-{1-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺；
2-(3-{[3-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-环丙基-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2-二氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[吡咯烷-2-基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-{1-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[2-(1-甲基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-乙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[2-(环丙基甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(1-甲基乙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(2-羟基乙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(3-羟基-1,1-二甲基丙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({4-[1-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷甲腈；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷甲腈；
2-(3-{[2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷甲腈；
2-(3-{[4-(叔丁基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
N-(叔丁基)-4-({1-[2-氰基环戊基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
2-(4-氧代-3-((4-(丙烷-2-基亚砜亚氨基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
2-(3-{[4-(甲基亚砜亚氨基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环戊基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄腈；
2-[3-({4-[1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷甲腈；
2-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-(异丙基氨基)乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
3-(4-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4，4,4-三氟-3-羟基-2,2-二甲基丁酸乙酯；
3-(4-((1-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4，4,4-三氟-3-羟基-2,2-二甲基丁酸异丙酯；
2-(3-((1-羟基-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((1'-羟基-1'-(三氟甲基)-1'，3'-二氢螺[环丙烷-1，2'-茚]-5'-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
2-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((2，3-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((3-甲基-1,1-二氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((2-(2，5-二甲基吗啉代)喹啉-6-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-(5-((1-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)环己烷甲酸叔丁酯；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷甲腈；
2-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
N-(叔丁基)-4-({1-2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
2-[3-({4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
N-(叔丁基)-4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(3-{[4-(叔丁基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-[3-({4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[1-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({2-[1,2-二甲基丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
3-[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,1-二氧代-1,2-苯并异噻唑-2(3H)-基]丙酸叔丁酯；
[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,1-二氧代-1,2-苯并异噻唑-2(3H)-基]乙酸叔丁酯；
2-[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,1-二氧代-1,2-苯并异噻唑-2(3H)-基]-2-甲基丙酸叔丁酯；
2-(3-{[2-(1-甲基乙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-环戊基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
3-[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,1-二氧代-1,2-苯并异噻唑-2(3H)-基]-3-甲基丁酸叔丁酯；
2-[4-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[4-氧代-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({2-[(5-哌啶-1-基吡嗪-2-基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-((2-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(3-甲氧基-1,1-二甲基丙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(环戊基甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
3-[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丙酸叔丁酯；
[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙酸叔丁酯；
3-(4-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(3-{[4-(叔丁基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈；
2-{3-[(2,2-二甲基-1,1-二氧代-3-氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[3-羟基-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-羟基-1,1-二氧代-3H-螺[1-苯并噻吩-2，1'-环己烷]-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环庚甲腈；
2-(3-{[1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(4-异噁唑-3-基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-异噁唑-5-基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[4-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(3，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
1-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-甲基苯基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
6-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)喹啉-2-甲酸异丙酯；
2-(4-氧代-3-{[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[1-三氟甲基)环丙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{3-[(2-(叔丁基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({4-[2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-哌啶-4-基苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-乙酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[1-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[1-甲基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({4-[2-甲基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({3-甲基-4-[1-甲基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{3-[(2-环己基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-[3-({3-甲基-4-[2-甲基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({3-甲基-4-[2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
4-(4-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯；
2-[4-氧代-3-({4-[1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
4-(5-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)环己烷甲酸叔丁酯；
2-(3-{[1,1-二氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈；
2-(3-{[2-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈；
N-(叔丁基)-4-({1-[2-氰基环庚基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-{3-[(2-环戊基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环庚甲腈；
2-(4-氧代-3-{[2-(哌啶-1-基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈；
2-(3-{[1,1-二氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈；
2-[3-({4-[1-(4-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
1-{1-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-2-甲基丙基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯；
2-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(四氢-2H-噻喃-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-羟基-1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢-3H-螺[1-苯并噻吩-2，4'-吡喃]-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈；
4-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸；
4-(5-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)环己烷甲酸；
4-(4-(1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸；
5-((1-(2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1-甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯；
2-(3-((2-异丙基-1-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-((1,1-二氧代-3H-螺[苯并[b]噻吩-2，1'-环己烷]-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(1,1-二氧代-2',3',5',6'-四氢-3H-螺[1-苯并噻吩-2，4'-吡喃]-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈；
4,4-二氟-2-(3-{[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-2-(三氟甲基)哌啶-2-基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环庚甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-2-(三氟甲基)哌啶-2-基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷甲腈；
2-(3-{[2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈； 和
2-[4-氧代-3-({4-[2-(三氟甲基)哌啶-2-基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈。
本发明还包括含有式I或II的化合物的药物组合物，和使用式I或II的化合物的、JAK介导的疾病的治疗或预防的方法。
本发明使用下列定义来记述，除非另有说明。
如本文所使用，除非另有说明，“烷基”意指包括支链和直链的饱和脂肪族烃基，包括所有异构体，具有特定数量的碳原子。烷基的常用缩写用于整个说明书中，如甲基可以通过“Me” 或CH3来表示，乙基可以由“Et”或CH2CH3表示，丙基可以通过“Pr” 或CH2CH2CH3来表示，丁基可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如“C1-6 烷基”(或“C1-C6烷基”)是指直链或支链烷基，包括所有异构体，具有特定数量的碳原子。C1-6 烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。“C1-4 烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。
术语“亚烷基”是指支链和直链的饱和脂肪族烃基，包括所有异构体，具有特定数量的碳原子，以及具有两个末端链连接物。为了说明，术语“未取代的A-C4 亚烷基-B”是表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。
术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的指定碳原子数的直链或支链的烷基。
“酰基”指–C(O)R基团，其中R是任选取代的烷基，烯基，环烷基，杂环烷基，芳基杂芳基等。
“酰基氨基”是指-NRR'基团，其中R是H，OH或烷氧基，和R'是酰基，如本文所定义。
术语“烷基”是指脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，且具有指定数量的碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲和叔丁基，戊基，己基等。
术语“杂烷基”是指其中1，2或3个碳原子被独立地选自N，O或S的杂原子代替的烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，并具有指定数量的碳原子。优选的烯基包含一个碳-碳双键，以及多达四个非芳香族的碳-碳双键可以存在。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，并具有指定数量的碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如上所述。例如C1-6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指其中一个或多个（特别是1至3个）氢原子已被烷氧基取代的如上所述的烷基。实例包括CH2OCH3，CH2CH2OCH3和CH(OCH3)CH3。
“氨基烷基”是指其中一个氢原子已被氨基，单烷基氨基或二烷基氨基取代的如上所述的烷基。实例包括CH2NH2，CH2CH2NHCH3和CH(N(CH3)2)CH3。
在例如“C0-6烷基”的表达中采用的术语“C0”是指直接的共价键；或当该术语出现于取代基的末端时，C0-6 烷基是指氢或C1-6烷基。类似地，当定义在基团中的一定数目的原子的存在的整数等于零时，这意味着与其相邻的原子直接通过键连接。例如，在结构中，其中s为等于零、1或2的整数，当s为零时，该结构为 。
术语“C3-8 环烷基”(或“C3-C8 环烷基”)是指具有3至8个总碳原子的烷烃的环状环(即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基)。术语 “C3-7 环烷基”，“C3-6 环烷基”，“C5-7 环烷基”等具有类似的意思。
术语“卤素”（或“卤代”）是指氟，氯，溴和碘（可选地称为氟代（F），氯代（Cl），溴代（溴），和碘代（I））。
术语“芳基”是指芳族的单碳环和多碳环的环系，其中在多环系中的单个的碳环稠合或通过单键彼此连接。合适的芳基包括苯基，萘基，2，3-二氢-1H-茚基和联苯基。
本文中所使用的术语“碳环”（及其变型，例如“碳环的”或“碳环基”），除非另有说明，指的是（ⅰ）C3至C8单环的、饱和或不饱和环或（ii）C7至C12双环的、饱和或不饱和环系。（ii）中的每个环与其它环是独立的或稠合的，每个环是饱和或不饱和的。该碳环可以以任何产生稳定的化合物的碳原子连接到分子中的的其余部分。稠合双环的碳环是碳环的子集；即，术语“稠合双环的碳环”通常是指C 7至C10双环的环系，其中每个环是饱和或不饱和的，两个相邻碳原子在环系中被各环所共享。其中一个环是饱和的且另一个是饱和的稠合双环的碳环是饱和双环的环系。其中一个环是苯、且另一个是饱和的稠合双环的碳环是不饱和双环的环系。其中一个环是苯、且另一个是不饱和的稠合双环的碳环是不饱和环系。饱和碳环也称为环烷基环，例如环丙基，环丁基等。除非另有说明，碳环是未取代的或被C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳基，卤素，NH2或OH取代。稠合双环的不饱和碳环的子集是其中一个环是苯环、另一个环是饱和或不饱和的、具有经由导致稳定化合物的任何碳原子的连接的那些双环的碳环。该子集的代表性实例包括以下：
。
“氰基烷基”是指其中一个氢原子已被氰基取代的如上所述的烷基。实例包括CH2CN，CH2CH2CN和CH(CN)CH3。
“环烷基”是指具有3至12个环碳原子的碳环环系；所述环系可以是（a）任选稠合到苯或部分不饱和碳环上的单环饱和碳环，或（b）双环的饱和碳环。对于双环体系，在（a）或（b）中，所述环是横跨两个相邻的环碳原子而被稠合（例如，萘烷），在一个环碳原子上（例如，螺[2.2]戊烷），或为桥接基团（例如，降冰片烷）。在上述含义的范围内的其它实例包括，但不限于，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，全氢茚满，萘烷，螺[4.5]癸烷，双环[2.2.2]辛烷等。
“卤代烷基”是指其中一个或多个（特别是1至5个）氢原子已被卤原子取代的如上所述的烷基，具有多达所有的氢原子完全被卤素基团取代的情况。例如，C1-6卤代烷基，包括-CF3，-CF2CF3，CHFCH3等。
“杂环”，“杂环的”或“杂环基”表示单环或双环的3-12元环系，其中至少一个环是非芳族（饱和或部分不饱和），并含有至少一个选自O，S和N的杂原子。在双环环系中，第二环可以是杂芳基，杂环或饱和、部分不饱和或芳族的碳环，与分子的其余部分的连接点可以在任一环上。对于双环体系，所述环是横跨两个相邻的环原子而被稠合（例如，喹啉），在一个环碳原子上（例如，1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷），或为桥接基团（例如，8-氮杂双环[3.2.1]辛基）。因此“杂环基”包括杂芳基，以及其二氢和四氢类似物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子存在。
杂环(杂环基)的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并-1，4-二氧六环基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，咔唑基，咔啉基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲嗪基（indolazinyl），吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，萘并吡啶基，噁二唑基，噁唑基，噁唑啉，异噁唑啉，环氧丙烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，1，4-二氧六环基，六氢吖庚因基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噁唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异噁唑基，二氢异噻唑基，二氢噁二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲基二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，和四氢噻吩基，和其N-氧化物。
饱和杂环形成杂环的子集；即，术语“饱和杂环和（C3-12）杂环烷基”一般是指其中整个环系（无论单或多环）是饱和的如上述定义的杂环。术语“饱和杂环”是指4-至8-元饱和单环或稳定的7-至12-元双环的环系，其由碳原子和一个或多个选自N，O和S的杂原子构成。代表性的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，和四氢呋喃基（或四氢呋喃基）。
杂芳族形成杂环的另一子集；即术语“杂芳族”（或者“杂芳基”）通常是指其中整个环系（无用论单或多环）是芳族环系的如上文所定义的杂环。术语“杂芳环”是指5-或6-元单环芳香环或7-至12-元双环，其由碳原子和一个或多个选自N，O和S中的杂原子构成。对于仅一个的环需要是杂芳族的双环的杂芳基，所述第二环可以是杂芳族或芳族的、饱和、或部分不饱和的碳环，与分子的其余部分的连接点可以在任一环上。在含有至少一个氮原子的取代的杂芳基环（例如，吡啶）的情况下，这样的取代可以是那些导致N-氧化物形成的取代。杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃基，噻吩基(或噻吩基)，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑，苯并吡唑基，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，5，6-二氢吡咯并 [1,2-b]吡唑基，吡咯并[3，2-c]吡啶基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，噻吩并 [2，3-b]吡咯基，呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
双环杂环的代表性例子包括苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯基(即，)，咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑，(即，)，和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基(即，)。在本文中的某些情况下，可选地被称为具有连接至两个相邻的碳原子的亚甲基二氧基作为取代基的苯基。
取代的杂芳基的非限制性例子包括：异吲哚啉酮， 异二氢吲哚-1-酮，2，3-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮，2，3，4，5-四氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物，和2，3，4，5-四氢苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物。
"羟基烷基" 是指一个或多个(特别地1至3个)氢原子被羟基取代了的上述的烷基。例子包括CH2OH，CH2CHOH和CHOHCH3。
“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚杂环基”是指通过分别从各自如上述定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中除去一个氢原子而得到的二价基团。
除非明确说明与此相反，“不饱和”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非明确说明与此相反，本文引用的全部范围都是包含的。例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。
当任何变量（variables）在任何组分或任何描绘和描述本发明的化合物的式子中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
术语“氨磺酰基”是表示由磺酰胺、例如–SO2NH2和-SO2N(RR1)衍生的基团的后缀（suffix）。
术语“亚砜亚氨基”是表示基团的后缀，其中R为C(1-10)烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基等，例如甲基，乙基，异丙基和丙基，
术语“取代的”（例如，如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基...”中）包括利用指定的取代基进行的单和多取代，只要该单和多个取代（包括在同一位点的多个取代）是化学允许的。
术语“氧基”是指氧（O）原子。术语“硫基（thio）”是指硫（S）原子。术语“氧代”是指“= O”。术语“羰基”是指“C= O”。
当任何变量（例如，R2，R3等）在任何取代基或式I或式II中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
根据本文通篇的公开中所用的标准命名法，所指定的侧链的末端部分首先被描述，然后描述朝向连接点的相邻官能（functionality）。例如，C1-5 烷基羰基氨基 C1-6 烷基取代基等于。
在选择本发明的化合物中，本领域技术人员会认识到各取代基，即R1，R2，R3等，将以符合公知的化学结构连接原理的方式被选择。
从取代基画到环系中的线表明所示的键可以连接到任何可取代的环原子上。如果该环系是多环的，其意指该键被连接到仅仅近侧环上的任何合适的碳原子上。
应该理解本发明的化合物上的取代基和取代方式可由本领域技术人员进行选择，以提供化学上稳定的、且可以通过本领域中已知的技术、以及那些如下所述的方法由容易获得的起始物质容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，应该理解这些多个基团可以位于相同的碳或不同的碳上，只要产生稳定的结构结果。措辞“任选被一个或多个取代基取代”应理解为等价于“任选被至少一个取代基取代”，在这种情况下，一个实施方案将具有0至3个取代基。
具有用甲基终结的取代基的化合物的结构表示可以使用字符“CH3”、例如 “-CH3”或使用表示甲基的存在的直线、例如显示终端的甲基，即，
具有等同的意思。
对于包含具有重复术语的术语的变量定义，例如(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri 是被定义的变量，和Rj 是被定义的变量，Ri 的值可以在其出现的每个实例中不同，和Rj 的值可以在其出现的每个实例中不同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRiRj)2 可以是
。
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳类动物。
“治疗有效量”是指正在由研究者、兽医、医师或其它临床医生寻求的、会引起组织、系统、动物或人的生物或医学的反应的药物或药剂的量。
术语“治疗”或“处理”包括减轻、改善、缓解或以其它方式减少与疾病或障碍相关的迹象和症状。
术语“组合物”，如在药物组合物中，意指包括一种产品，其包含活性成分和构成载体的惰性成分（药学上可接受的赋形剂），以及任何的产品，其直接或间接地由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集产生，或由一种以上的成分的解离产生，或由其它类型的反应或一种以上的成分的相互作用产生。因此，本发明的药物组合物包括通过混合式I或II的化合物及其药学上可接受的赋形剂制造的任何组合物。
术语“任选取代的”是指“未取代的或取代的”，因此，本文中描述的一般的结构式涵盖含有规定的可选取代基的化合物以及不包含可选的取代基的化合物。
各个变量每次在一般结构式定义的范围内发生时独立地被定义。例如，当对于芳基/杂芳基存在多于一个取代基时，各个取代基每次出现时独立地被选择，并且各个取代基可以与其它相同或不同。作为另一个例子，对于基团-(CR3R3)2-，两个R3基团的每次出现可以相同或不同。如本文中所使用，除非明确说明与此相反，每次提及本发明的特定化合物或本发明化合物的通式时，意指包括化合物以及其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，A 选自：苯基，异二氢吲哚基，2，3-二氢-1H-异吲哚基，喹啉基，吡啶基，，，，，2，3-二氢-1H-茚基，苯并噻唑基，1,3-苯并噻唑基，和1,2,3,4-四氢异喹啉基。
在本发明的一个实施方案中，p为2，3或4。在本实施方案的变形中，p 为3或4。 在另一个实施方案中，p 为2。
在本发明的一个实施方案中，m 为1、2、3或4。 在另一实施方案中，m为0、1、2或3。在另一个实施方案中，m 为4。
在本发明的一个实施方案中，n为0、1、2或3。 在本实施方案的变形中，n为0，1，或2。
在本发明的一个实施方案中，R1 选自：卤素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，C1-10杂烷基氨磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，C1-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
C1-10杂烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，(C3-12)环烷基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，(C3-12)环杂烷基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，C1-10烷基硫基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，-SO2CF3，-SO2CF2H，C1-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，羟基，-(C1-10烷基)OH，-C1-10烷基烷氧基，氰基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6卤代烷基；其中两个R1可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环，且其中R1 任选被1、2、3或4 个R3取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R1 选自：卤素，氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，C1-10烷基硫基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，羟基，-(C1-10烷基)OH，-C1-10烷基烷氧基，氰基，和C1-6卤代烷基；和其中两个R1可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R1 各自任选地用1、2、3或4个R3取代基取代。
在一个实施方案中，R1选自：氨基甲基，1-氨基乙基，
异丙基磺酰基，叔丁基磺酰基，叔丁基氨磺酰基，甲基，吡咯烷基羰基，乙基氨基甲基，异丙基氨基甲基，异丙基，叔丁基，异丁基，乙基，丙基，环丙基甲基，氟代，甲基羰基，甲硫基甲基，三唑基甲基，氧代，羟基乙基，甲氧基乙基，叔丁基氧基羰基，2-甲氧基-1,1-二甲基乙基，3-甲氧基-1,1-二甲基丙基，3-甲氧基-2.2-二甲基丙基，二甲基氨磺酰基，环戊基甲基，叔丁基氧基羰基乙基，叔丁基氧基羰基甲基，叔丁基氧基羰基异丙基，环己基，环戊基，甲基氨基甲基，吡咯烷基羰基，哌啶基，甲氧基，二氟甲基，乙氧基羰基二甲基乙-2基，(异丙氧基)羰基二甲基乙-2基，四氢吡喃基，噁唑基，吡唑基，氯代，环氧丙烷基，噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，哌啶基羰基，异噁唑基，吡咯烷基，异丙基羧基，环丙基，三氟乙基，2,2,2-三氟乙基，吗啉基，丙基，环丁基，羧基，甲基磺酰基，氨磺酰基，羟基甲基，吡唑基氨基羰基甲基，1,3-噁唑基羰基氨基甲基，嘧啶基羰基氨基甲基，叔丁基氧基羰基氨基甲基，异丙基磺酰基，吡咯烷基磺酰基甲基，吡唑基羰基氨基甲基，噁唑基羰基氨基甲基，嘧啶基羰基氨基甲基，异丙基氨磺酰基，苯基甲基氨磺酰基，(环丙基甲基)氨磺酰基，乙基氨磺酰基，环己基氨磺酰基，哌啶基磺酰基，吗啉基磺酰基，1，2，3-三唑基甲基，吗啉基甲基，二氧戊环基，三氟乙基氨基甲基，甲基磺酰基，甲基羰基氨基甲基，吡唑基甲基，
咪唑基甲基，(2,2,2-三氟乙基)氨基甲基，二甲基氨基羰基，吗啉基羰基，吡咯烷基，3-羟基-1,1-二甲基丙基，3-羟基-2,2-二甲基丙基，2-甲氧基-1-甲基乙基，羟基丙基，2-羟基丙基，1-羟基-1-甲基乙基，三氟甲基，三唑基异丙基，1,2-二甲基丙基，叔丁基氧基羰基二甲基乙-2-基，吡嗪基羰基，8-氮杂双环[3.2.1]辛基，三氟甲氧基，二氟乙基，噻唑基，1,3-噻唑基，三唑基异丁基，四氢噻喃基，乙氧基羰基，异丙基亚砜亚氨基，甲基亚砜亚氨基，羟基，氰基，甲氧基异丙基，和4，5-二氢-1,2,4-噁二唑基；和其中两个R1可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R1 各自任选地用1、2、3或4个R3取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2 选自：卤素，氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷基磺酰基，(C0-10烷基)1-2 氨基，-(C0-10烷基)CO2H，羟基，-(C1-10烷基)OH，-C1-10烷基烷氧基，(C1-6烷基)氰基，和C1-6卤代烷基；其中两个R2可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R2 各自任选地被1、2、3或4 个R3取代基取代；
在本发明的一个实施方案中，R2 选自：卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，和羟基；其中两个R2可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R2 各自任选地被1、2、3或4个R3取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，R2选自：氟代，羟基，
1-环丙基乙基氨基，二甲基氨基，氮杂环丁烷基，乙基氨基，甲基；其中两个R2可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R2 各自任选地被1、2、3或4 个R3取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R3 独立地选自：卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，氧代(=O)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，C1-10烷基亚磺酰基，氨基，(C0-10烷基)1-2 氨基，羟基，(C1-10烷基)OH，C1-10 烷氧基，(C1-10烷基)氰基，氰基，和C1-6卤代烷基；和R3 任选被1、2或3个R4取代基取代，所述R4取代基选自氢，羟基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，(C1-10烷基)OH，卤素，CO2H，-(C0-6)烷基CN，-O(C=O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N-C(O)O(C0-6)烷基，C1-10烷基磺酰基，氧代(O=)，氨基磺酰基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，-SO2C1-6烷基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-C1-10烷基亚磺酰基，-O(0-1)(C1-10)卤代烷基，氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。
在本发明的一个实施方案中，R3 独立地选自：卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，-CO2(C0-10烷基)，氧代(=O)，C1-10烷基亚磺酰基，氨基，(C0-10烷基)1-2 氨基，羟基，(C1-10烷基)OH，C1-10 烷氧基，(C1-10烷基)氰基，氰基，和C1-6卤代烷基。
在一个实施方案中，R3 独立地选自：三氟甲基，羟基，甲基，哌啶基，羧基，叔丁基氧基羰基，叔丁基，甲氧基乙基，氰基，甲氧基，氟代，氨基，苯基，环丙基，叔丁基亚磺酰基，1-羟基甲基乙基，二氟甲基，二甲基氨基，氰基乙基，氧代，异丙基，和三氟乙基。
在一个实施方案中，R4 为氢，羟基，和(C1-6)烷基。在本实施方案的变形中，R4 为氢。
在本发明的一个实施方案中，是式I的化合物，其中：A选自芳基和杂芳基；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；R1独立地选自：卤素，氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，C1-10烷基硫基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，羟基，-(C1-10烷基)OH，-C1-10烷基烷氧基，氰基，和C1-6卤代烷基；和其中两个R1可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R1 各自任选地用1、2、3或4个R3取代基取代；
R2 选自：卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，和羟基；其中两个R2可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；其中R1和R2 各自任选地被 1、2、3或4个R3取代基取代；和R3 独立地选自：卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，-CO2(C0-10烷基)，氧代(=O)，C1-10烷基亚磺酰基，氨基，(C0-10烷基)1-2 氨基，羟基，(C1-10烷基)OH，C1-10 烷氧基，(C1-10烷基)氰基，氰基，和C1-6卤代烷基。
在本发明的一个实施方案中，A选自苯基，吡啶基，2，3-二氢-1H-异吲哚基，硫色烯基，2，3-二氢-1,2-苯并异噻唑基，2，3 二氢-1-苯并噻吩基，和2，3-二氢-1H-茚基； R1 选自：卤素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-8 环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，(C3-8)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，(C3-8)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，(C3-8)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)
-SO2N(C1-10烷基)2，C0-10烷基亚磺酰基氨基C0-10烷基，-(C1-10烷基)OH，-C1-10烷基烷氧基，和C1-6卤代烷基；其中R1 任选被1、2、3或4个R3取代基取代。
在本发明的该实施方案的变形中，R1 选自：氟代，甲基磺酰基，氯代，三氟甲基，三氟甲氧基，二甲基氨磺酰基，氨磺酰基，羟基乙基，三氟乙基，吡唑基氨基甲酰基甲基，吡唑基羰基氨基甲基，叔丁基氧基羰基氨基甲基，氨基甲基，异丙基氨磺酰基，苄基氨磺酰基，(环丙基甲基)氨磺酰基，乙基氨磺酰基，环己基氨磺酰基，哌啶基磺酰基，吗啉基磺酰基，三唑基甲基，吡咯烷基羰基，噁唑基羰基氨基甲基，嘧啶基羰基氨基甲基，羟基乙基，1-羟基乙基，吗啉基甲基，
1-羟基甲基乙基 ，羟基(甲基丙基)，1-羟基(甲基丙基)，羟基丙基，乙基羟基，(叔丁基)亚磺酰基氨基甲基，二氧戊环基，甲基氨基甲基，甲基羰基氨基甲基，(二甲基氨基)甲基，吡唑基甲基，咪唑基甲基，氧代，羟基，羟基甲基，甲基，叔丁基，(叔丁基)亚磺酰基氨基甲基，(乙基)氨基甲基，吡咯烷基磺酰基甲基，三氟乙基，(2，2，2，-三氟乙基)，羧基，环丙基甲基，二甲基氨基甲基，环戊基甲基，甲基氨基乙基，
1-(甲基氨基)乙基，乙基氨基甲基，二甲基氨基羰基，二甲基氨基甲酰基，吗啉基羰基，环丙基，氨基乙基，1-氨基乙基，吡咯烷基，甲基乙基，异丁基，环丙基甲基，甲基硫烷基甲基，3-羟基(二甲基丙基)，三唑基甲基，3-羟基-2，2，-二甲基丙基，和甲氧基乙基；其中R1 任选被1、2、3或4个R3取代基取代；
R2选自：环丙基乙基氨基，1-环丙基乙基氨基，羟基，氮杂环丁烷基，二甲基氨基，三氟乙基，甲基，乙基；其中两个R2可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；和其中R2 任选被1、2、3或4 个R3取代基取代。和R3 独立地选自：氯代，氟代，甲氧基，甲基，三氟乙基，羟基甲基乙基，羟基，异丙基，乙基；其中R3 任选被1、2或3个R4取代基取代。
在一个实施方案中，本发明选自式II的化合物或其药学上可接受的盐、或立体异构体：
A 选自芳基和杂芳基；
n为0，1，或2；
m为0、1、2或3；
p为0、1、2、3或4；
R1a 选自：
卤素，
氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
C1-10烷基硫基C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基C0-10烷基，
-SO2NH2，
-SO2NH(C1-10烷基)，
-SO2N(C1-10烷基)2，
羟基，
-(C1-10烷基)OH，
-C1-10烷基烷氧基，和
C1-6卤代烷基，和
其中两个R1a可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；
R2a选自：
卤素，
氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，
-(C0-10烷基)CO2H，
羟基，
-(C1-10烷基)OH，
-C1-10烷基烷氧基，和
C1-6卤代烷基，其中两个R2a可任选地与各自连接的环原子一起结合而形成3至6元饱和环；
其中R1a和R2a 独立地任选用1、2、3或4个R3a取代基取代；
R3a 独立地选自：
卤素，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，和
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
氧代(=O)，
羟基，
(C1-10烷基)OH，
C1-10 烷氧基，和
C1-6卤代烷基；
R3a任选被1、2或3个R4a取代基取代，所述R4a取代基选自氢，羟基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，(C1-10烷基)OH，卤素，CO2H，-(C0-6)烷基CN，
-O(C=O)C1-C6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N-C(O)O(C0-6)烷基，C1-10烷基磺酰基，氧代(O=)，氨基磺酰基，
-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，-SO2C1-6烷基，-SO2CF3，-SO2CF2H，-C1-10烷基亚磺酰基，-O(0-1)(C1-10)卤代烷基，氨基(C1-6烷基)0-2和NH2；
R1b 选自：
氢，
卤素，
氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基C0-10烷基，
C1-10杂烷基磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10杂烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
C1-10杂烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，
C1-10烷基硫基C0-10烷基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，
-(C0-10烷基)CO2H，
-SO2NH2，
-SO2NH(C1-10烷基)，
-SO2N(C1-10烷基)2，
-SO2CF3，
-SO2CF2H，
C1-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
C1-10杂烷基亚磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基亚磺酰基C0-10烷基，
C0-10烷基亚磺酰基氨基C0-10烷基，
C1-4 酰基氨基 C0-10烷基，
羟基，
-(C1-10烷基)OH，
-C1-10烷基烷氧基，
氰基，
(C1-6烷基)氰基，和
C1-6卤代烷基；
R2b 选自：
氢，
卤素，
氧代(=O)，
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-12环烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基，
C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
杂芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基，
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基，
(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，
-(C0-10烷基)CO2H，
-SO2CF3，
-SO2CF2H，
C1-10烷基亚磺酰基，
羟基，
-(C1-10烷基)OH，
-C1-10烷基烷氧基，
氰基，
(C1-6烷基)氰基，和
C1-6卤代烷基；其中R1b和R2b 各自任选地被1、2或3个R3b取代基取代；
R3b 独立地选自：独立地选自：卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，-CO2(C0-10烷基)，氧代(=O)，C1-10烷基亚磺酰基，氨基，(C0-10烷基)1-2 氨基，羟基，(C1-10烷基)OH，C1-10 烷氧基，(C1-10烷基)氰基，氰基，和C1-6卤代烷基。卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，氧代(=O)，氨基，羟基，(C1-10烷基)OH，C1-10烷氧基，和C1-6卤代烷基；其中R3b 任选被1、2或3个R4b取代基取代；和
R4b 独立地选自 氢，羟基，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，(C1-10烷基)OH，卤素，-O(C=O)C1-C6烷基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，氧代(O=)，-O(0-1)(C1-10)卤代烷基，氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。
在式II的本发明的实施方案中，R1b 选自：卤素，氧代(=O)，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C1-10)杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环杂烷基C0-10烷基磺酰基C0-10烷基，C1-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
(C3-12)环杂烷基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨磺酰基C0-10烷基，
C1-10烷基亚砜亚氨基C0-10烷基，C1-10烷基硫基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，
-CO2(C0-10烷基)，-(C0-10烷基)CO2H，-SO2NH2，-SO2NH(C1-10烷基)，-SO2N(C1-10烷基)2，羟基，-(C1-10烷基)OH，-C1-10烷基烷氧基，氰基，和C1-6卤代烷基；和其中R1b 各自任选地用1、2、3或4个R3b取代基取代。
在式II的本发明的另一实施方案中，R1b 选自：氨基甲基，1-氨基乙基，异丙基磺酰基，叔丁基磺酰基，叔丁基氨磺酰基，甲基，吡咯烷基羰基，乙基氨基甲基，异丙基氨基甲基，异丙基，叔丁基，异丁基，乙基，丙基，环丙基甲基，氟代，甲基羰基，甲硫基甲基，三唑基甲基，氧代，羟基乙基，甲氧基乙基，叔丁基氧基羰基，2-甲氧基-1,1-二甲基乙基，3-甲氧基-1,1-二甲基丙基，3-甲氧基-2.2-二甲基丙基，二甲基氨磺酰基，环戊基甲基，叔丁基氧基羰基乙基，叔丁基氧基羰基甲基，叔丁基氧基羰基异丙基，环己基，环戊基，甲基氨基甲基，吡咯烷基羰基，哌啶基，甲氧基，二氟甲基，乙氧基羰基二甲基乙-2基，(异丙氧基)羰基二甲基乙-2基，四氢吡喃基，噁唑基，吡唑基，氯代，环氧丙烷基，噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，哌啶基羰基，异噁唑基，吡咯烷基，异丙基羧基，环丙基，三氟乙基，2,2,2-三氟乙基，吗啉基，丙基，环丁基，羧基，甲基磺酰基，氨磺酰基，羟基甲基，吡唑基氨基羰基甲基，1,3-噁唑基羰基氨基甲基，嘧啶基羰基氨基甲基，叔丁基氧基羰基氨基甲基，异丙基磺酰基，吡咯烷基磺酰基甲基，吡唑基羰基氨基甲基，噁唑基羰基氨基甲基，嘧啶基羰基氨基甲基，异丙基氨磺酰基，苯基甲基氨磺酰基，(环丙基甲基)氨磺酰基，乙基氨磺酰基，环己基氨磺酰基，哌啶基磺酰基，吗啉基磺酰基，1，2，3-三唑基甲基，吗啉基甲基，二氧戊环基，三氟乙基氨基甲基，甲基磺酰基，甲基羰基氨基甲基，吡唑基甲基，
咪唑基甲基，(2,2,2-三氟乙基)氨基甲基，二甲基氨基羰基，吗啉基羰基，吡咯烷基，3-羟基-1,1-二甲基丙基，3-羟基-2,2-二甲基丙基，2-甲氧基-1-甲基乙基，羟基丙基，2-羟基丙基，1-羟基-1-甲基乙基，三氟甲基，三唑基异丙基，1,2-二甲基丙基，叔丁基氧基羰基二甲基乙-2-基，吡嗪基羰基，8-氮杂双环[3.2.1]辛基，三氟甲氧基，二氟乙基，噻唑基，1,3-噻唑基，三唑基异丁基，四氢噻喃基，乙氧基羰基，异丙基亚砜亚氨基，甲基亚砜亚氨基，羟基，氰基，甲氧基异丙基，和4，5-二氢-1,2,4-噁二唑基；和其中R1b 各自任选地用1、2、3或4个R3b取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，R2b 选自：氢，：在本发明的另一实施方案中，R2b 为卤素，C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C3-12环烷基，(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2 氨基，和羟基；和其中R2b 各自任选地用1、2、3或4 个R3b取代基取代。
在本发明的另一实施方案中，R2b选自：氟代，羟基，
1-环丙基乙基氨基，二甲基氨基，氮杂环丁烷基，乙基氨基，甲基；其中R2b 各自任选地用1、2、3或4个R3b取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2a选自：氢，甲基和氟代。
在本发明的一个实施方案中，R1a选自：氢，氧代，甲基，氟代，二甲基 氨磺酰基，羟基，羟基甲基，环丙基，(甲硫基)甲基，异丙基，甲基磺酰基，氯代，丙基，和乙基。
在本发明的一个实施方案中，R3a选自氧代，甲基，氟代，三氟甲基，羟基甲基，羟基，乙基，环丙基，(甲基硫烷基)甲基，羟基丙基，羟基乙基，甲氧基乙基，氯代，氨基甲基，二氟甲基，和(甲基羰基)氨基甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4a 选自氢，羟基，甲基，氧代，三氟甲基，甲氧基，1-羟基-1-甲基乙基，氨基，甲氧基乙基，二氟甲基，二甲基氨基，和乙基。
在式II的本发明的一个实施方案中，R3b 独立地选自：三氟甲基，羟基，甲基，哌啶基，羧基，叔丁基氧基羰基，叔丁基，甲氧基乙基，氰基，甲氧基，氟代，氨基，苯基，环丙基，叔丁基亚磺酰基，1-羟基甲基乙基，二氟甲基，二甲基氨基，氰基乙基，氧代，异丙基，和三氟乙基。
光学异构体- 非对映异构体 -几何异构体 - 互变异构体
本发明的化合物含有一个或多个不对称中心，因此能够以外消旋物和外消旋混合物、单一的对映异构体，非对映体的混合物和单个的非对映异构体的形式出现。本发明意在包括本发明的化合物的所有这些异构形式，无论是作为单一种类或它们的混合物。
本文中所述的一些化合物包含烯属双键，除非另有说明，意在包括E和Z这两种的几何异构体。
本文中所述的一些化合物可具有不同的氢的连接点而存在，称为互变异构体。这样的例子可以是酮和其作为酮 - 烯醇互变异构体已知的烯醇形式。式I或式II的化合物包括单个的互变异构体以及它们的混合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文中实施例的主题化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此能够以包括外消旋物和外消旋混合物，对映异构体混合物，单一的对映异构体，非对映异构体的混合物和单个的非对映异构体的“立体异构体”的形式出现。其它不对称中心可以依赖于分子上各种取代基的性质而存在。每个这样的不对称中心将独立地产生两种旋光异构体，意在将在混合物中以及作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都包括在本发明的范围之内。本发明意在包括这些化合物的所有这些异构形式。当在手性碳上的键在本发明的式子中被描绘为直线时，理解为手性碳的（R）和（S）构型，因此，对映异构体及其混合物都包括在该式中。例如，式I显示了没有特定的立体化学的一类化合物的结构。当本发明的化合物含有一个手性中心时，术语“立体异构体”包括对映异构体及对映异构体的混合物，例如被称为外消旋混合物的特定的50：50混合物。
本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意在将式（I）的化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果式（I）的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式，以及混合物，包含在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可通过本领域技术人员公知的方法、例如通过色谱法和/或分级结晶、基于其物理化学的差异而分离成它们的单个的非对映异构体。对映异构体可以通过下述这样分离，即，用与适当的光学活性化合物（例如，手性助剂如手性醇或Mosher的酰氯）的反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个的非对映异构体转化（例如，水解）为相应的纯对映异构体。而且，一些式（I）的化合物可以是阻转异构体（例如，取代的联芳）并且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱分离。
也有可能是式（I）的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围之内。此外，例如，化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式也包括在本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等）（包括该化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及该前药的盐、溶剂化物和酯的那些立体异构体），例如由于各种取代基上的不对称碳而可存在的那些立体异构体，包括对映异构形式（甚至不存在不对称碳时也可存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构体形式都被视为在本发明的范围内，正如位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。（例如，如果式（I）的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式，以及混合物，包含在本发明的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。）本发明的化合物的单个立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或可以例如作为外消旋体或与所有其它的混合，或其它选择的立体异构体。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 推荐规范所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
在本申请中，当一个特定的立体异构化合物在立体异构的名称中使用“和”来命名时，例如，1-溴-4-((S和R)-丙烷-2-基亚砜亚氨基)苯，该“和”表示对映异构体的外消旋混合物。即，个体的对映异构体没有被单个地分离。
当立体异构命名包括“或”时，例如，(1S，2S或1R，2R)-2-(3-{[4-(叔丁基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈，该“或”表示外消旋物向个体的对映异构体的手性拆分被完成，但特定的对映异构体的实际的光学活性未必被确定。
如本领域已知的那样利用本文中记载的方法的适当的改变可实现这些非对映异构体的独立的合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或如果必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化的结晶产物或结晶中间体的X射线结晶学来确定。如果需要的话，所述化合物的外消旋混合物可进行分离，以使单个的对映异构体被分离。所述分离可以通过本领域中公知的方法来实施，例如将化合物的外消旋混合物偶联至对映纯的化合物，以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法，如分级结晶或色谱法进行单个非对映异构体的分离。所述偶联反应通常是使用对映纯的酸或碱进行的盐的形成。非对映体衍生物然后可通过加入的手性残基的裂开而转化为纯对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法直接分离，该方法是本领域是公知的。可选地，化合物的任何对映异构体可利用本领域中公知的方法、通过使用光学纯起始物料或已知构型的试剂的立体选择性合成来获得。
盐
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性碱、包括无机碱和有机碱制备的盐。源于无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，三价锰盐，二价锰，钾，钠，锌等。特别优选的是铵，钙，镁，钾和钠盐。源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯，仲和叔胺，取代的胺、包括天然存在的取代的胺，环胺，和碱性离子交换树脂、如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N'- 二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇等的盐。
当本发明的化合物是碱时，盐可以由药学上可接受的无毒酸、包括无机酸和有机酸制备。这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，1-羟基-2-萘甲酸（xinafoate）等。特别优选的是柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。
应该理解的是，除非另外指明，式I的化合物或其子集、其实施方案、以及特定的化合物的提及意思是还包括药学上可接受的盐和其立体异构体。
此外，本发明的化合物的一些晶形可以作为多晶型存在，同样地所有形式都旨在被包括在本发明中。此外，本发明的一些化合物可以与水（水合物）或常见的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物包含在本发明的范围内。
示踪的化合物
在通式I的化合物中，原子可显示出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可以被人为地富集在具有相同原子数、但原子质量或质量数不同于在自然界中主要被发现的原子质量或质量数的特定的同位素中。本发明意在包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢（H）的不同的同位素形式包括氕（1H）和氘（2H）。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。富集氘可提供某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可以提供作为用于生物样品的表征标准有用的化合物。通式I中同位素富集的化合物可以无需过度的实验、通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与在本文的方案和实施例中记载的那些类似的方法、使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。
效用
式I的化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物可以用于治疗或预防多种由Janus激酶介导的病症或疾病，特别是可通过抑制Janus激酶、如JAK1、JAK2，JAK3或TYK2而得到改善的疾病或病症。这样的病症和疾病包括但不限于：（1）关节炎，包括类风湿关节炎，青少年性关节炎，和牛皮癣性关节炎;(2）哮喘和其他气道阻塞性疾病，包括慢性哮喘，晚期哮喘，气道高反应性，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，经常性气道阻塞，慢性阻塞性肺疾病、包括肺气肿;(3）自身免疫性疾病或障碍，包括那些指定为单器官或单细胞型自身免疫疾病的疾病，例如桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，恶性贫血性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性睾丸炎，古德帕斯彻病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼炎，重症肌无力，格雷夫斯病，原发性胆汁性肝硬化，慢性活动性肝炎，溃疡性结肠炎和膜性肾小球肾炎，那些被指定为涉及全身性自身免疫障碍，例如全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，干燥综合征，莱特尔氏综合征，多肌炎 - 皮肌炎，全身性硬化症，结节性多动脉炎，多发性硬化和大疱性类天疱疮，和另外的自身免疫性疾病，其可以是基于B细胞（体液）的或基于T细胞的、包括科根综合征，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性秃头症，I型或青少年发病型糖尿病，和甲状腺炎;(4）癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌，结肠癌，肝癌，皮肤癌、包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌，乳房癌和乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，包括急性髓细胞性白血病和慢性骨髓性白血病，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑素瘤、包括口和转移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，骨髓瘤、包括多发性骨髓瘤，骨髓增生性疾病，增殖性糖尿病性视网膜病变，和血管原-有关的病症、包括实体瘤;（5）糖尿病，包括I型糖尿病和来自糖尿病的并发症;(6）眼睛疾病、障碍或病状，包括眼的自身免疫性疾病，角膜结膜炎，春季结膜炎，葡萄膜炎、包括与白塞氏病有关的葡萄膜炎和透镜诱导的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜炎，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，角膜侵蚀性溃疡，巩膜炎，Grave眼病，小柳原田综合征，干燥性角结膜炎（干眼），小水疱，虹膜睫状体炎，结节病，内分泌性眼病，感性眼炎，过敏性结膜炎和眼部新生血管;(7）肠炎症、变态反应或病况，包括克罗恩病和/或溃疡性结肠炎，炎症性肠病，腹腔疾病，直肠炎，嗜酸性胃肠炎，和肥大细胞增多症; (8）神经变性疾病，包括运动神经元病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血，或由创伤，击打，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经变性疾病;中风中的缺血/再灌注损伤，心肌缺血，肾缺血，心脏病发作，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧，和血小板聚集;(9）皮肤疾病、病状或障碍，包括特应性皮炎，湿疹，银屑病，硬皮病，皮肤瘙痒和其他搔痒状况;(10）过敏性反应，包括过敏反应，过敏性鼻炎，过敏性皮炎，过敏性荨麻疹，血管性水肿，过敏性哮喘，或对于虫咬、食品、药物或花粉的过敏反应; 和(11）移植排斥，包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥，移植物抗宿主病，器官和细胞移植排斥、如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾，肢，肝，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠，或气管，和异种移植。
因此，本发明的另一个方面提供了一种用于JAK介导的疾病或障碍的治疗或预防的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物。在一个实施方案中，这样的疾病包括哮喘和类风湿性关节炎。在另一实施方案中，这样的疾病包括经常性气道阻塞、和慢性阻塞性肺病（COPD），或阻塞性气道疾病。在本实施方案的变形中，该疾病为COPD。
本发明的另一个方面提供了式I的化合物在制备用于JAK介导的疾病或障碍的治疗或预防的药物中的应用。
本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗通过Janus激酶JAK1和JAK2的抑制而被改善的疾病或障碍的药物中的应用。
本发明的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体和第二活性剂在制造用于治疗通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2而改善的疾病或障碍的药物中的使用。
剂量范围
式I的化合物的预防或治疗剂量的大小当然会随待治疗的病症的性质和严重程度以及随式I的特定化合物和其给药途径而变化。它也将根据各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物联用和个体患者的反应而变化。一般而言，日剂量是每公斤哺乳动物的体重为约0.001毫克至约100毫克，优选每公斤为0.01毫克至约10毫克。另一方面，在一些情况下可能有必要使用这些限度之外的剂量。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。例如，意在用于人的口服给药的制剂可含有0.05毫克至5克的活性剂，与可在总组合物的约5%至约99.95％的范围变化的、合适和方便的量的载体材料配混。在一些情况下，剂量单位形式可以含有约0.05至约3克的活性成分。剂量单位形式通常会含有约0.1毫克至约0.4克之间的活性成分，典型地为0.1毫克，0.2毫克，0.3毫克，0.4毫克，0.5毫克，1毫克，2毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，200毫克或400毫克。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了包含式I的化合物与药学上可接受的载体的药物组合物。对于任何的前列腺素类介导的疾病的治疗，式I化合物可以通过吸入喷雾口服地、局部地、肠胃外或直肠地以含有常见的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂给药。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射，静脉内，肌内，胸骨内注射或灌输技术。除了温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等的治疗，本发明的化合物可有效地治疗人。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如作为片剂，锭剂，菱形（lozenges），水性或油性悬浮液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬胶囊或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。意在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于药物组合物的制造的任何方法来制备，且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以便提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有活性成分、混合有适于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂、如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂、例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂、例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂、例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可采用延时材料、例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利4256108；4166452和4265874中描述的技术包衣，以形成用于缓释的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂还可以呈现为硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂、例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者呈现为软胶囊，其中活性成分与可和水混溶的溶剂如丙二醇、PEGs和乙醇，或油介质、例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有活性物质、混合有适于制备水性混悬液的赋形剂。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物、例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物、例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物、如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物、例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯，或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖，糖精或阿司帕坦。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油、例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油、如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可包含增稠剂、例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂、如上面列出的那些和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂、如抗坏血酸来保存。
适合于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂可列举上述已提及的那些物质。另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂，也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油、例如橄榄油或花生油，或矿物油、例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、和源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射水溶液或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据使用上述已经提到的那些合适的分散或润湿剂和悬浮剂的已知技术来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。助溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇也可以使用。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，认为脂肪酸、如油酸可用于注射剂的制备中。
吸入给药的剂型可方便地配制为气雾剂或干粉剂。对于合适和/或适于吸入给药的组合物，优选活性物质是颗粒尺寸减小的形式，更优选获得尺寸减小的形式，或通过微粉化获得。
在一个实施方案中，药物制剂适于利用加压计量吸入器（pMDI）使用，所述加压计量吸入器（pMDI）在每次驱动时释放计量剂量的药物。用于pMDIs的该制剂可以是在卤化烃推进剂中的溶液或悬浮液的形式。在pMDIs中使用的推进剂的类型正转向氢氟烷烃（HFAs），也被称为氢氟烃（HFCs）。特别地，1，1，1,2-四氟乙烷（HFA134a）和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷（HFA227）被用于几种目前市售的药物吸入产品。该组合物可以包括用于吸入使用的其它的药学上可接受的赋形剂，例如乙醇，油酸，聚乙烯吡咯烷酮等。
加压计量吸入器通常有两个组件。首先，有罐组件，在其中药物颗粒在压力下以悬浮液或溶液的形式储存。其次，有用于保持并驱动该罐的容器组件。典型地，罐将包含多剂量制剂，虽然也可能有单剂量罐。所述罐组件典型地包括该罐的内容物可以被排出的阀出口。气溶胶药物通过在罐组件上施加力以将其推入容器组件而由该加压计量吸入器分配，从而打开阀出口并使药物颗粒通过容器组件从阀出口被运送，并从该容器的出口排出。一旦从罐中排出，药物颗粒被“雾化”，形成气溶胶。意在患者用他或她的吸入调整雾化药物的排出，从而使药物颗粒被夹带在病人的呼吸流中并输送到肺部。典型地，加压计量吸入器使用推进剂以加压罐中的内容物，且推动药物颗粒离开容器组件的出口。在加压计量吸入器中，制剂以液体或悬浮液的形式提供，并与推进剂一起驻留在容器内。推进剂可以采取各种形式。例如，推进剂可包括压缩气体或液化气体。
在另一个实施方案中，药物制剂适于利用干粉吸入器（DPI）使用。适合用于干粉吸入器的吸入组合物通常包含活性成分的颗粒和药学上可接受的载体的颗粒。活性物质的粒径可从约0.1μm至约10μm而变化；然而，为了有效递送至末梢肺，至少95％的活性剂颗粒为5μm或更小。每种活性剂可以以0.01 - 99％的浓度存在。然而典型地，每种活性剂以组合物总重量的约0.05至50％，更典型地约0.2 - 20％的浓度存在。
如上所述，除了活性成分外，可吸入粉末优选包括药学上可接受的载体，其可以由任何吸入可接受的、药理学上惰性的材料或材料的组合组成。有利的是，载体颗粒由一种或多种结晶糖组成;载体颗粒可以由一种或多种糖醇或多元醇组成。优选地，载体颗粒是葡萄糖或乳糖的颗粒，特别是乳糖的颗粒。在使用常规的干粉吸入器、如Handihaler，Rotohaler，Diskhaler，Twisthaler和Turbohaler的本发明的实施方案中，载体颗粒的粒径可以为约10微米至约1000微米。在这些实施方案的某些方案中，载体颗粒的粒径可以为约20微米至约120微米。在某些其它的实施方案中，载体颗粒的至少90wt％的尺寸小于1000微米，优选在60微米至1000微米之间。这些载体颗粒的比较大的尺寸提供良好的流动和夹带特性。当存在时，基于粉末的总重量，载体颗粒的量通常为高达95wt％，例如，高达90wt％，有利地高达80wt％，优选高达50wt％。任何优质的赋形剂材料的量，如果存在的话，基于该粉末的总重量可以是高达50wt％，有利地高达30wt％，尤其高达20wt％。该粉末可以任选地包含性能改良剂，如L-亮氨酸或其它氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐、如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
式I的化合物还可以以药物的用于直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过将药物与在环境温度下为固体、但在直肠温度下为液体、从而会在直肠中融化以释放药物的合适的无刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，含有式I的化合物的霜剂，软膏剂，凝胶剂，溶液或悬浮液等被使用。（为了本申请的目的，局部施用应包括漱口水和含漱剂。）外用制剂一般可包含药用载体，助溶剂，乳化剂，渗透促进剂，防腐剂体系和润肤剂。
与其它药物的组合
对于JAK介导的疾病的治疗和预防，式I化合物可以与其它治疗剂共同给药。因此，在另一个方面，本发明提供用于治疗JAK介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物和一种或多种其它的治疗剂。特别地，对于炎性疾病类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病，COPD，哮喘和过敏性鼻炎的治疗，式I的化合物可与药剂（agent）联合，所述药剂例如为：（1）TNF-α抑制剂、如Remicade®和Enbrel®）;(2）非选择性的COX-I / COX-2抑制剂（例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类、如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类、如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮类、如保泰松，水杨酸盐类、如阿司匹林）;(3）COX-2抑制剂（例如美洛昔康，塞来昔布，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔）;(4）其它用于治疗类风湿性关节炎的药剂，包括低剂量甲氨蝶呤，来氟米特，环索奈德，羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或者胃肠道外或口服金;(5）白三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶（5-LO）抑制剂或5-脂肪氧合酶激活蛋白（FLAP）拮抗剂，例如齐留通;(6）LTD4受体拮抗剂诸如扎鲁司特，孟鲁司特和普仑司特;(7）PDE4抑制剂，例如罗氟司特;（8）抗组胺H 1受体拮抗剂，例如西替利嗪，氯雷他定，氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，和扑尔敏;（9）α1-，α2肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药，诸如六氢脱氧麻黄碱，苯肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，萘甲唑啉盐酸盐，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，赛洛唑啉盐酸盐和乙基去甲肾上腺素盐酸盐;(10）抗胆碱能药、如溴化异丙托品，噻托溴铵，氧托溴铵，阿地溴铵，胃长宁，哌仑西平，和替仑西平;(11）β-受体激动剂，例如奥西那林，异丙肾上腺素，异丙肾上腺素，舒喘宁，沙丁胺醇，福莫特罗，沙美特罗，特布他林，奥西那林，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，或methylxanthanines包括茶碱和氨茶碱，色甘酸钠;(12）胰岛素样生长因子I型（IGF-1）模拟物;(13）具有降低的全身性副作用的吸入性糖皮质激素，如泼尼松，泼尼松龙，氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德和糠酸莫米松。
合成的方法
方案和实施例
本文中所用的缩写具有如下表列出的含义。没有在下表中列出的缩写具有其通常被使用的含义，除非另外特别说明。
ACN，MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
AIBN 2，2'-偶氮双(2-甲基丙腈)
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
BuOH(n-BuOH) 丁醇
Chiral SFC 手性超临界流体色谱
CO2 二氧化碳
Cs2CO3 碳酸铯
Dba 二亚苄基丙酮
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DSC N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯
EDC 3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
ESI 电喷雾离子化
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
hr或h 小时
H2 氢
HCl 氯化氢
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
IPA 2-丙醇
LDA 二异丙基氨基锂
m-CPBA 间-氯过氧化苯甲酸
LCMS 液相色谱质谱法
LRMS 低分辨率质谱法
MeI 碘代甲烷
Me-THF 2-甲基四氢呋喃
MgSO4 硫酸镁
MP-(OAc)3BH 负载于固体的(多孔)三乙酰氧基硼氢化物
MPLC 中压液相色谱
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaH 氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NaOMe 甲醇钠
Pd 钯
Pd/C 钯/碳
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
POCl3 氯氧化磷(V)
Prep 制备的
PyBOP (7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
Sat. 饱和
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
SiliaCat® DPP-Pd 硅胶结合的二苯基膦钯(II)
TBAF 四-正丁基氟化铵
TBS-Cl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
t-BuOH(tert-BuOH) 叔丁醇
t-Bu Xphos 2-二-(叔丁基)膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
Me4-tBu-X-Phos 二(叔丁基)[3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]磷烷
MeOH 甲醇
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMO 4-甲基吗啉 N-氧化物
rt或RT 室温
Sat. aq. 饱和的水溶液
TPAP 四-正丙基高钌酸(VII)铵
HCOOH 甲酸
KtOBu 叔丁醇钾
Na2S2O5 焦亚硫酸钠
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱
(EtO)2P(O)CH2CN (氰基甲基)膦酸二乙酯
MsCl 甲磺酰氯
TsOH 对甲苯磺酸
KCN 氰化钾
Si-DMT 负载于硅胶上的二巯基三嗪
TMS 三甲基硅烷
CF3TMS (三氟甲基)三甲基硅烷
PhI(OAc)2 二乙酸亚碘酰苯
Ti(OEt)4 乙醇钛(IV)
Ti(Oi-Pr)4 异丙醇钛(IV)
TMSCF3 三甲基(三氟甲基)硅烷
BH3 硼烷
SOCl2 亚硫酰氯
LiHMDS 双(三甲基硅基)氨基锂
BOC2O Boc-酸酐，或二碳酸二叔丁酯
K2CO3 碳酸钾
KI 碘化钾
i-PrMgCl 异丙基氯化镁
KOAc 乙酸钾
KOH 氢氧化钾
K3PO4 磷酸三钾
PG 保护基
IBX 2-碘酰苯甲酸
HNRR 二取代的胺
Ph3PMeBr 甲基三苯基溴化鏻
AlCl3 三氯化铝
烷基 缩写
Me 甲基
Et 乙基
n-Pr 正丙基
i-Pr 异丙基
n-Bu 正丁基
i-Bu 异丁基
s-Bu 仲丁基
t-Bu 叔丁基
c-Pr 环丙基
c-Bu 环丁基
c-Pen 环戊基
c-Hex 环己基
合成的方法
本发明的化合物可根据使用适当的材料的以下的一般方案进行制备，并且进一步被随后的具体实施例举例说明。在实施例中举例说明的化合物不应被解释为形成被认作为本发明的唯一种类。以下的说明性实施例因此不被列出的化合物或用于说明的目的的任何特定取代基所限制。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中使用的相关，通常为了清楚起见，单个取代基被显示连接到上文本发明的定义下多个取代基被允许的化合物上。
本领域技术人员将容易理解，以下制备步骤的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。本发明现在将在下面的非限制性实施例中被说明，其中，除非另有说明：
除非特别指出，否则所有反应在氮或氩的惰性气氛下被搅拌（机械，搅拌棒/搅拌板，或摇动）和进行。
所有用于制备本文中记载的中间体和最终化合物的起始原料从商业供应商获得，且一收到就被使用。
除非另有说明，所有温度是摄氏度(℃)。
环境温度为15–25℃。
大多数化合物通过反相制备HPLC、MPLC/硅胶、SFC、重结晶和/或swish（悬浮在溶剂中，随后进行固体的过滤）纯化。
在反应过程之后进行薄层色谱（TLC）和/或LCMS和/或NMR，且反应时间的给出仅是为了说明。
所有最终产物通过NMR和LCMS分析。中间体通过NMR和/或TLC和/或LCMS进行分析。
方法1
制备本发明的中间体的一般步骤在方案1中描述。使用适当的碱、例如DBU，在合适的溶剂、如MeCN，EtOH，n-BuOH或tert-BuOH中，在25-110℃之间的温度下，任一被保护的吡唑并吡啶酮 1A(PG = 合适的保护基)可以与任选取代的腈1B进行共轭加成，得到加合物1C，典型地作为一种光学异构体的混合物，在本发明的实施例的合成中的中间体。中间体1C的异构体可以使用适当的色谱法（非手性和/或手性的）分离成其各自的单个的光学异构体。中间体1C使用适当的催化钯/配体体系、如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3∙CHCl3，和2-二-(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(t-Bu XPhos)或二(叔丁基)[3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]磷烷(Me4 t Bu-XPhos)，或2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)，或[(2-二-(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II) (t-BuXPhos Pd G3)，交叉偶联到取代的芳基和杂芳基卤化物1D 上。典型条件是相对于用10-25% Pd 预催化剂加载的吡唑并嘧啶使用1-2当量的芳基/杂芳基卤化物，使用近似于1：2至1：2.5的Pd：配体比例。典型地，该交叉偶联使用2-丙醇或叔戊醇溶剂，和1-3.1当量KOAc或K3PO4碱来实施。反应典型地在65-80℃之间实施，以得到本发明的中间体1E。中间体1E可使用氢解条件（H2 气，Pd/C，在适当的溶剂如EtOAc，乙醇，甲醇中，或使用这些溶剂的组合）、或利用合适的酸促进来去保护而得到的本发明的实施例1F。可选地，中间体1C可使用氢解条件（H2 气，Pd/C，在适当的溶剂如EtOAc，乙醇，甲醇中，或使用这些溶剂的组合）、或利用合适的酸促进来去保护而得到的中间体1G。中间体1G使用适当的催化钯/配体体系、如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3∙CHCl3，和2-二-(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(t-Bu XPhos)或二(叔丁基)[3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]磷烷(Me4 t Bu-XPhos)，或2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)，或[(2-二-(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)] 甲磺酸钯 (II) (t-BuXPhos Pd G3)交叉偶联到取代的芳基和杂芳基卤化物1D上。典型条件是相对于用10-25% Pd 预催化剂加载的吡唑并嘧啶使用1-2当量的芳基/杂芳基卤化物，使用近似于1：2至1：2.5的Pd：配体比例。典型地，该交叉偶联使用2-丙醇或叔戊醇溶剂，和1-3.1当量KOAc或K3PO4碱来实施。反应典型地在65-80℃之间实施，以得到本发明的实施例 1F。
方法2
本发明的制备中间体的一般步骤在方案2中描述。使用合适的氧化剂如IBX或琼斯试剂在合适的溶剂如DMSO或丙酮中，在0-50之间℃的温度下将吡唑并吡啶酮2A氧化，而得到酮2B。酮2B可以进一步在使用了硼氢化物、如NaBH3CN的还原胺化条件下、在适宜的溶剂系统、例如MeOH/ THF / AcOH中与取代的胺反应，得到本发明的实施例2C。可选地，酮2B可以在合适的溶剂、如DCM，在0℃的温度下与BAST反应，得到中间体2D。中间体2D可使用氢解条件（H2 气，Pd/C，在适当的溶剂如EtOAc，乙醇，甲醇中，或使用这些溶剂的组合）、或利用合适的酸促进来去保护而得到本发明的实施例2E。
方法3
本发明的制备中间体的一般步骤在方案3中描述。吡唑并吡啶酮3A可以用合适的酸例如TFA或HCl、在合适的溶剂如DCM、乙酸乙酯或甲醇中、在大约环境温度下处理，得到含有相应的胺的本发明的实施例3B。可选地，被保护的中间体3C可以以类似的方式进行反应，得到本发明的实施例3B。
方法4
本发明的制备中间体的一般步骤在方案4中描述。在酸源（如HCl）的存在下、在溶剂如EtOAc中氢解后，中间体4B可以用2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（或另一种合适的氨替代品）、在路易斯酸、如异丙醇钛的存在下进行处理，随后用还原剂如硼氢化钠处理，得到实施例4A。可选地，中间体4B可使用类似的条件、用适当取代的胺进行处理而得到本发明的实施例4C。中间体4B也可以用硼氢化钠在适当的溶剂例如MeOH中处理，随后进行标准的氢解，得到含醇的本发明的实施例4D。
方法5
本发明的制备中间体的一般步骤在方案5中描述。含有二氧戊环的中间体5A可以用合适的酸、例如盐酸，在溶剂（THF）中处理，得到含二醇的本发明的实施例5B。
方法6
本发明的制备中间体的一般步骤在方案6中描述。含酯中间体6A可以用适当的碱如氢氧化钠、在溶剂体系如甲醇/水中在环境温度下处理，按照氢解而得到本发明的实施例6B。
方法7
本发明的制备中间体的一般步骤在方案7中描述。内酯中间体7A与胺在路易斯酸、如三氯化铝的存在下，或在80℃左右反应，得到相应的酰胺中间体7B，其然后可以进一步用i-PrMgCl在适宜的溶剂系统如THF/ NMP中处理、随后用双（二甲氨基）磷酰氯在回流温度下处理，得到本发明的中间体7C。
方法8
本发明的制备中间体的一般步骤在方案8中描述。中间体8A可以在碱、如碳酸钾的存在下、并具有添加剂、如碘化钾在合适的溶剂（如丙酮）中在回流温度下与适当取代的杂环反应，得到本发明的实施例8E。可选地，中间体8A可以首先与叠氮化钠在溶剂如DMSO中反应，得到中间体叠氮化物，其可进而与适当取代的炔烃8B在铜盐（如硫酸铜五水合物）和抗坏血酸钠的存在下进一步反应，得到在本发明的实施例的合成中使用的相应的三唑中间体8C。可选地，中间体8A可以在碱如TEA的存在下、在适当的溶剂如THF中与适当取代的胺8F反应，得到中间体8G，其可以在本发明的实施例的合成中使用。
方法9
本发明的制备中间体的一般步骤在方案9中描述。含有中间体9A的三氟甲基酮可以用合适的还原剂如硼氢化钠在溶剂、例如MeOH中还原，得到在本发明的实施例的合成中使用的相应的醇中间体9B。光学异构体可以进一步用合适的手性色谱方法分离来得到相应的非对映体/对映异构体。可选地，中间体9A可以与LiHMDS反应，随后与还原剂如硼烷-THF络合物反应，得到相应的胺中间体9C。光学异构体可以进一步用合适的手性色谱方法分离来得到在本发明的实施例的合成中用作中间体的的非对映体/对映异构体。
方法10
本发明的制备中间体的一般步骤在方案10中描述。含胺的中间体10A可在酰胺偶联剂（如EDC和HOBt）的存在下，在溶剂、如DCM中与适当取代的羧酸10B反应而得到在本发明的实施例的合成中使用的相应的酰胺中间体10C。可选地，中间体10A可以在溶剂、如EtOH或DCM中与BOC2O进行反应，以提供在本发明的实施例的合成中使用的氨基甲酸酯中间体10D。
方法11
本发明的制备中间体的一般步骤在方案11中描述。磺酰氯中间体11A可在合适的碱（例如DIPEA）的存在下、在溶剂、如DCM中与适当取代的胺反应，得到中间体11B，其可以在本发明的实施例的合成中使用。
方法12
本发明的制备中间体的一般步骤在方案12中描述。羧酸中间体12A可以在使用试剂如EDC或HOBt的酰胺偶联条件下反应，或可选地可以使用试剂、例如亚硫酰氯转化为相应的酰氯，得到酰胺中间体12C，其可以在本发明的实施例的合成中使用。
方法13
本发明的制备中间体的一般步骤在方案13中描述。胺中间体13A或13B可以与适当的酸酐（或在合适的酰胺偶联条件下）反应，得到的中间体酰胺，其可以进一步使用还原剂如硼烷 - 二甲基硫醚络合物在约75℃被还原，得到可在本发明的实施例的合成中使用的中间体13C或13D。
方法14
本发明的制备中间体的一般步骤在方案14中描述。胺中间体14A可以在还原剂、如硼氢化钠的存在下，在适当的溶剂（例如MeOH）中与适当取代的醛进行反应，得到可以在本发明的实施例的合成中使用的中间体14B。可选地，中间体14A可以在碱、例如氢化钠/DMF溶剂的存在下与适当取代的烷基卤进行反应，得到可以在本发明的实施例的合成中使用的中间体14C。
方法15
本发明的制备中间体的一般步骤在方案15中描述。适当取代的醛15A可以在路易斯酸、如乙醇钛的存在下，在溶剂如THF中在回流温度下与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（外消旋体或光学纯对映体可被使用）反应，得到相应的中间体15B，其能够进一步用三甲基（三氟甲基）硅烷和氟化物源如TBAF处理，得到可以在本发明的实施例的合成中使用的中间体15C。光学异构体可以进一步用合适的手性色谱方法分离来得到相应的单个的非对映体/对映异构体。
方法16
本发明的制备中间体的一般步骤在方案16中描述。磺酰氯16A可以在合适的碱、例如三乙胺的存在下、在溶剂、如二氯甲烷中与适当取代的胺反应，得到磺酰胺中间体16B。中间体16B可以用氧化的条件处理，以影响分子内环化，得到中间体16C或16E（方案、例如过碘酸与三氧化铬和乙酸；或碘苯二乙酸和碘可被使用）。中间体16C可以使用合适的还原剂、如硼烷 - 四氢呋喃或硼烷-二甲硫醚络合物进行还原，得到可以在本发明的实施例的合成中使用的中间体16D。可选地，中间体16E可以在碱、如碳酸铯的存在下与适当取代的烷基卤进行反应，按照用硼烷 - 四氢呋喃或甲硼烷 - 二甲基硫醚络合物还原而得到中间体16D。
中间体
下列实验步骤详细说明了在本发明的实施例的合成中所用的化学材料的制备。所例示的步骤是仅用于说明的目的，并不意在以任何方式限制本发明的范围。
中间体1
4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
步骤1：2-(苄基氧基)-4-甲氧基烟腈
向搅拌的3-氰基-2-羟基-4-甲氧基吡啶(40.0克，266 毫摩尔)的甲苯(800 毫升)悬浮液中加入碳酸银(92.0克，333 毫摩尔)，随后加入苄基溴(57.0克，333 毫摩尔)。将所得的混合物加热至50℃并搅拌一夜。将该反应混合物过滤以除去无机固体，用DCM冲洗滤饼。将滤液在真空下浓缩。将石油醚(100 毫升)加入到该残余物粗品中，并通过过滤收集磨碎的固体，得到2 -(苄基氧基)-4-甲氧基烟腈。 C14H13N2O2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：241，实测值：241。1H NMR(600 MHz CDCl3)δ 8.21(d，J = 6.6 Hz，1H)，7.48(d，J = 7.8 Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，6.58(d，J = 6.0 Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.99(s，3H)。
步骤2：4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
将搅拌的 2-(苄基氧基)-4-甲氧基烟腈(63克，0.26 mol)在水合肼(210 毫升)和无水 乙醇(420 毫升)的溶剂混合物中的悬浮液在约110℃加热至回流。将该反应回流3天。然后将该混合物在真空中浓缩，用 EtOAc(200 毫升)稀释，并用水(20 毫升)和盐水(20 毫升)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其利用硅胶柱层析(石油醚/EtOAc = 10：1-1：1)纯化，得到4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺。C13H13N4O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：241，实测值 241。1H NMR(DMSO-d 6 ，400MHz)：δ11.87(br s，1H)，δ 7.67(d，1H，J = 6.0 Hz )，7.38-7.49(m，2H)，7.34–7.38(m，2H)，7.28-7.31(m，1H)，6.80(d，1H，J = 4.0 Hz)，5.49(s，2H)，5.15(s，2 H)。
中间体2
(顺式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(外消旋物)
在可密封的管中向4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(I-1； 15 毫克，0.062 毫摩尔)的乙醇(0.2 毫升)溶液中加入1-氰基环己烯(0.070 毫升，0.624 毫摩尔)和DBU(0.019 毫升，0.125 毫摩尔)。将该管密封并在90℃加热24小时。然后将该反应冷却至室温，在真空中浓缩，并用硅胶柱层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化。第一洗脱产物为较少的(反式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈，第二洗脱产物为较多的(顺式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(外消旋物)。 C20H22N5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：348，实测值 348。 1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 7.80(d，J = 6.6 Hz，1H)，7.45(d，J = 7.2 Hz，2H)，7.37(t，J = 7.2 Hz，2H)，7.32(t，J = 7.2 Hz，1H)，6.79(d，J = 6.6 Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.45(br s，2H)，4.24(m，1H)，3.32(s，1H)，2.52(qd，J = 12.6，3.6 Hz，1H)，2.12-2.18(m，2H)，2.07(m，1H)，1.71-1.78(m，3H)，1.46(m，1H)。
中间体3
(反式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(外消旋物)
将4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(I-1； 20.0克，83.0 毫摩尔)放入厚壁反应烧瓶(500 毫升)中，随后加入乙腈(167 毫升)，环己-1-烯甲腈(71.0克，0.670mol)，和DBU(25.0克，0.170 mol)。将该烧瓶密封并在120℃加热4天。4天后，发生将近 ~80%向较多的反式-异构体的转化，伴随较少量的顺式-产物被检测到。将该混合物冷却，在真空中浓缩并将残余物用硅胶层析法(石油醚 /加载有1% DCM的EtOAc) 纯化，得到产物(反式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(外消旋物)。C20H22N5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：348，实测值 348； 1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 7.83(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.46(d，J = 7.8 Hz，2H)，7.38(t，J = 7.8 Hz，2H)，7.32(t，J = 7.2Hz，1H)，6.77(d，J = 6.6 Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.44(s，2H)，4.18(m，1H)，3.19(m，1H)，2.30(m，1H)，1.90-1.98(m，3H)，1.84(m，1H)，1.74(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32(m，1H)。
中间体 4和5
(1R，2R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
和(1S，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
标题化合物，I-4和I-5，遵循下面的步骤由外消旋混合物分离：
使用的柱子：手性Technology IC 2.1 x 25cm，5 µM.
流动相：28% / 72% 2-丙醇/CO2(没有其它的改性剂)。
流速：65 毫升/分钟，8 分钟运行时间，具有杂质 10分钟。
波长：220 nm。
注射准备：将7克外消旋物溶解在甲醇/DMF，3：1(80 毫升)中，并过滤以除去任何微粒。 进行0.30 毫升的注射，并在4.97分钟(1R，2R； I-4 C20H22N5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：348，实测值 348)和6.02分钟(1S，2S； I-5 C20H22N5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：348，实测值 348)观察到单个的对映异构体的洗脱。
中间体 6和7
(1R，2R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈
和(1S，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊烷甲腈
向 5000-毫升用氮的惰性气氛净化和保持的四颈圆底烧瓶中，放入 4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(I-1； 250克，1.04 mol)，乙醇(3000 毫升)，环戊-1-烯-1-甲腈(300克，3.22 mol)，和DBU(317克，2.08 mol)。将所得的溶液加热至回流，并搅拌一夜。将该反应混合物冷却并在真空中浓缩，将所得的残余物施加在硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：2)洗脱，得到外消旋-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷-1-甲腈。
使用手性Prep-SFC在下述条件下将该外消旋 2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷-1-甲腈(100克，300 毫摩尔)纯化：
使用的柱子：Phenomenex Lux Cellulose-4，2 x 25cm，5 µm
流动相：CO2(80%)，具有0.1% DEA的甲醇(20%)
波长：UV 254 nm.
峰 A，I-6：(1R，2R)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷-1-甲腈 C19H20N5O [M+H] +的LRMS (ESI)计算值：334，实测值 334。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.86-6.84(m，7H)，5.55(s，2H)，4.94-4.86(s，2H)，4.49(s，1H)，3.34-3.26(m，1H)，2.39-2.01(m，6H)。
峰 B，I-7：(1S，2S)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊烷-1-甲腈 C19H20N5O [M+H] +的LRMS (ESI)计算值：334，实测值 334。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.86-6.84(m，7H)，5.55(s，2H)，4.94-4.86(s，2H)，4.49(s，1H)，3.34-3.26(m，1H)，2.39-2.01(m，6H)。
中间体 8和9
(1R,2R,5S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己甲腈
和(1S，2S，5R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己甲腈
向烧瓶中加入4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺，(I-1； 6.00克，25.0毫摩尔)，5-羟基环己-1-烯甲腈(9.23克，74.9 毫摩尔)，DBU(7.53 毫升，49.9 毫摩尔)，和EtOH(50 毫升)。将所得的混合物在85℃加热50 h，然后冷却，在真空中浓缩，并用EtOAc/H2O稀释。将层分离并将有机层用H2O和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其被施加在 硅胶层析法(0-50% 丙酮/DCM)上，得到作为(1R,2R,5S)和(1S，2S，5R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己甲腈的外消旋混合物的较多的非对映异构体。个体的对映异构体通过使用了下述条件的制备手性SFC进行分离，得到两种对映异构体：
使用的柱子：手性Technology AZ-H 2.1 x 25cm，5 µM。
流动相：29% / 71% 甲醇/CO2
流速：63 毫升/分钟
波长：220 nm
峰 A，I-8：(1R,2R,5S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己甲腈. C20H22N5O2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：364，实测值 364。 1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 7.86(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.50(d，J = 7.2 Hz，2H)，7.41(t，J = 7.2Hz，2H)，7.36(t，J = 7.2 Hz，2H)，6.80(d，J = 6.0 Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.55(s，2H)，4.24-4.27(m，2H)，3.76(t，J = 10.8 Hz，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.37(d，J = 13.2 Hz，1H)，1.94-2.00(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)。
峰 B，I-9：(1S，2S，5R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己烷甲腈。 C20H22N5O2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：364，实测值 364。 1HNMR(600 MHz，CDCl3)：δ 7.86(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.50(d，J = 7.2 Hz，2H)，7.41(t，J =7.2 Hz，2H)，7.36(t，J = 7.2 Hz，2H)，6.80(d，J = 6.0 Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.55(s，2H)，4.24-4.27(m，2H)，3.76(t，J = 10.8 Hz，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.37(d，J = 13.2 Hz，1H)，1.94-2.00(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)。
中间体10
(1S，2S)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
在室温下将10% 钯/碳(213 毫克，10 wt.%)加入到(1S，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(I-5； 695 毫克，2.00 毫摩尔)的EtOAc(10.0 毫升)溶液中。将该烧瓶密封并利用排气和用氢(3x)回填脱气，在氢气球下、在室温下搅拌 2小时。将该混合物用25% MeOH/CH2Cl2稀释，通过Celite过滤，并将滤液在真空下浓缩。将该残余物用CH2Cl2磨碎，通过过滤收集固体，产生标题化合物。 C13H16N5O [M+H] +的LRMS (ESI)计算值：258，实测值 258。
表 1记载了使用中间体7作为起始物质、以类似于中间体10的制备方式的方式制备的中间体。
中间体12
2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈
步骤1： 1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环庚甲腈
向500-毫升圆底烧瓶中放入环庚酮(20.0克，178 毫摩尔)/二氯甲烷(250 毫升)。在0℃分别加入碘化锌(0.57克，1.8 毫摩尔)和三甲基硅烷-甲腈(21.21克，213.8 毫摩尔)，在环境温度下将所得的溶液搅拌1 h，然后用二氯甲烷(200 毫升)稀释。将所得的混合物用水(3 x 100 毫升)和盐水(3 x 100 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物粗品。
步骤2：环庚-1-烯甲腈
向500 毫升用氮的惰性气氛净化和保持的四颈圆底烧瓶中放入 1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环庚烷-1-甲腈(35.0克，166 毫摩尔)，三氯化磷(127克，828 毫摩尔)和吡啶(200 毫升)。将所得的溶液在100℃搅拌16 h。将反应用冰水(500 毫升)淬灭，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3 x 200 毫升)萃取。将有机层合并，用水(3 x 200 毫升)和盐水(3 x200 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：10)洗脱，得到标题化合物。 C8H11N [M]+的GCMS(ES)计算值：121，实测值 121。
步骤3：2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈
向 100 毫升圆底烧瓶中放入4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(I-1；2.0克，8.3 毫摩尔)，环庚-1-烯-1-甲腈(2.02克，16.7 毫摩尔)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(2.65克，16.7 毫摩尔)和乙腈(15 毫升)。将所得的溶液在 80℃搅拌16 h。加入水(100 毫升)并将该混合物用乙酸乙酯(3 x 200 毫升)萃取。将有机层合并，用水(3 x200 毫升)和盐水(3 x 200 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗脱，得到标题化合物。 C21H24N5O [M +H]+ 的LRMS (ESI)计算值362，实测值 362.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.88-7.83(m，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.44-7.35(m，3H)，6.81(d，J = 6.0 Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.50(brs，2H)，3.54-3.26(m，1H)，2.61-2.51(m，0.3H)，2.28-2.11(m，1.7H)，2.06-1.61(m，9H)。
中间体 13和14
(顺式)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈(外消旋)和(反式)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈(外消旋)
去保护在与中间体10的上述记载类似的步骤之前进行。将该非对映异构体通过质量引起的反相 HPLC(XBridge Phenyl； 35-60% ACN/含有0.05% TFA的水)分离，得到标题化合物。
峰 A(I-13)：(顺式)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈(外消旋)。Tr = 11.2 分钟。 C14H18N5O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：272，实测值 272。
峰 B(I-14)：(反式)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈(外消旋)。Tr = 12.5 分钟。 C14H18N5O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：272，实测值 272。
中间体 15和16
(1S，2S或1R，2R)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈和(1R，2R或1S，2S)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈
将标题化合物遵循下述步骤利用手性Prep-HPLC 由外消旋混合物(反式)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈(I-14)分离：
使用的柱子：ChiralPak IA，2 x 25 cm，5 µM
流动相：40% EtOH/己烷
峰 A(I-15)：(1S，2S或1R，2R)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈。 Tr = 8.0分钟。 C14H18N5O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：272，实测值 272。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 10.75(br s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.54(d，J =7.2 Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.71-4.66(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，2.02-1.85(m，3H)，1.76-1.73(m，3H)，1.61-1.58(m，4H)。
峰 B(I-16)：(1R，2R或1S，2S)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环庚甲腈。Tr = 11.0分钟。 C14H18N5O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：272，实测值 272。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 10.75(br s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.54(d，J =7.2 Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.71-4.66(m，1H)，3.44-3.39(m，1H)，2.08-1.85(m，3H)，1.76-1.73(m，3H)，1.61-1.58(m，4H)。
中间体17
5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-1-酮
步骤1：4-溴-2-(羟基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在0℃、在氩气氛下向搅拌的氯化铝(8.14克，61.0 毫摩尔)的CH2Cl2 悬浮液中加入 2,2,2-三氟乙胺(6.08 毫升，77 毫摩尔)。使该反应混合物加热至室温并搅拌4 h。将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(10.0克，46.9 毫摩尔)加入到该反应混合物中，在 80℃加热一夜。将该反应小心地用冰水(150 毫升)淬灭并搅拌直至冰融化。将所得的混合物用CH2Cl2(150 毫升)稀释并通过硅胶垫过滤，用另外的CH2Cl2洗脱。将层分离并将水层用CH2Cl2(3× 100 毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到4-溴-2-(羟基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺。 C10H10BrF3NO2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：312，314(1：1)，实测值 312，314(1：1)。
步骤2：5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异二氢吲哚-1-酮
在氩气氛下向搅拌的4-溴-2-(羟基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(6.79克，21.8 毫摩尔)的无水THF(100 毫升)和N-甲基-2-吡咯烷酮(40.0 毫升)溶液(冷却至5℃)中缓慢加入异丙基氯化镁(50 毫升，100 毫摩尔)的溶液，将温度保持在10℃之下。在加入结束后，将该反应混合物在低于10℃的温度下搅拌1 h，然后在室温下搅拌额外的1小时。将该反应混合物然后冷却至5℃并滴加双(二甲基氨基)磷酰氯(4.19 毫升，28.3 毫摩尔)。将所得的反应混合物在回流下加热24 hr，然后在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：2/1)纯化，得到标题化合物。 C10H8BrF3NO [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：294，实测值 294。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 7.93(d，J = 1.1 Hz 1H)，7.72(d，J= 1.1 Hz，1H)，7.67-7.68(s，1H)，4.58(s，2H)，4.35(q，2H)。
中间体18
2-[1-(3-溴苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙烷-2-醇
向 1-溴-3-(溴甲基)苯(5.0克，20 毫摩尔)的 DMSO(40 毫升)溶液中加入叠氮化钠(1.3克，20 毫摩尔)。使所得的混合物在环境温度下搅拌18小时，之后用水稀释并用乙醚(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物粗品溶解在t-BuOH(65 毫升)和水(39 毫升)中，并向该混合物中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(2.3克，27 毫摩尔)。然后加入硫酸铜(II)五水合物(0.26克，1.0 毫摩尔)的水(10毫升)溶液，随后加入抗坏血酸钠(0.83克，4.2 毫摩尔)的水(8 毫升)溶液。使所得的混合物在环境温度下搅拌 2小时，然后用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。 C12H15BrN3O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：296，298(1：1)，实测值：296，298(1：1)。
表 2记载了使用1-溴-4-(溴甲基)苯作为起始物质、以类似于中间体18的制备方法的方式制备的中间体。
中间体 20和21
(S或R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇和(S或R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇
在0℃将 4'-溴-2,2,2-三氟乙酰苯(3.00 毫升，19.8 毫摩尔)在MeOH(66 毫升)中搅拌。加入硼氢化钠(0.748克，19.8 毫摩尔)并使该混合物加热至环境温度。将该混合物搅拌3小时，然后用氯化铵饱和水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用盐水洗涤 ，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物用硅胶层析法(5% EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物的外消旋混合物。将该外消旋残余物通过使用了下述方法的手性SFC 纯化拆分：
使用的柱子：手性Technology OJ-H 2.1 x 25cm，5 µM
流动相：5% 异丙醇/CO2
峰 A，I-19：(S或R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇：1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.55(d，J = 8.5 Hz，2H)，7.36(d，J = 8.5 Hz，2H)，5.03 – 4.98(m，1H)，2.79(br s，1H)。
峰 B，I-20：(S或R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇：1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.55(d，J = 8.5 Hz，2H)，7.36(d，J = 8.5 Hz，2H)，5.03 – 4.98(m，1H)，2.79(br s，1H)。
中间体22
N-(3-溴苄基)噁唑-5-甲酰胺
向(3-溴苯基)甲胺(820 毫克，4.4 毫摩尔)和噁唑-5-甲酸(500 毫克，4.4 毫摩尔)的DCM(50 毫升)溶液中加入HOBt(1.2克，8.8 毫摩尔)，TEA(2.2克，22 毫摩尔)和EDCI(1.7克，8.8 毫摩尔)。将所得的混合物在室温下搅拌一夜，然后在水和DCM之间分配。将有机相用NaSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(1：1 石油醚/ EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.83(s，1H)，7.70(s，1H)，7.41(d，J = 1.6 Hz，1H)，7.37(dt，J = 7.6 Hz，1.6 Hz，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.16(t，J= 7.6 Hz，1H)，6.57(br，1H)，4.53(d，J = 6.0 Hz，2H)。
表 3记载了中间体，其以类似于中间体22的方式制备。
中间体25
4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯
向(4-溴苯基)甲胺(1.0克，5.4 毫摩尔)的乙醇(20 毫升)溶液中加入Boc2O(2.0克，6.4 毫摩尔)。在室温下将所得的混合物搅拌一夜。在真空中将溶剂除去并将所得的残余物利用关于硅胶的柱层析(石油醚/EtOAc：4/1)纯化，得到4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯。C12H17BrNO2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：286，实测值 286.1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J = 6.0 Hz，2H)，7.14(d，J = 8.4 Hz，2H)，4.85(br s，1H)，4.25(d，J = 6.0 Hz，2H)，1.45(s，9H)。
表 4记载了中间体，其以类似于中间体25的制备方式的方式制备。
中间体28
4-溴-N-异丙基苯磺酰胺
向丙-2-胺(160 毫克，2.6 毫摩尔)和DIPEA(780 毫克，6.0 毫摩尔)的CH2Cl2(7毫升)溶液中加入4-溴苯-1-磺酰氯(510 毫克，2.0 毫摩尔)的CH2Cl2(14 毫升)溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌一夜，然后倒入水(20 毫升)中，并用CH2Cl2(3 x 15 毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(石油醚/EtOAc：20/1)纯化，产生4-溴-N-异丙基苯磺酰胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.75 – 7.72(m，2H)，7.65 – 7.62(m，2 H)，4.43(d，J = 7.52 Hz，1 H)，3.49 – 3.44(m，1 H)，1.08(d，J =6.4 Hz，6 H)。
表 5 记载了中间体，其以类似于中间体28的方式制备。在某些情况下，磺酰化在不存在DIPEA、而使用过量的胺偶联配对物（partner）(1.75–5当量)的情况下进行。
中间体 36和37
1-(3-溴苄基)-1H-1,2,3-三唑和2-(3-溴苄基)-2H-1,2,3-三唑
在N2气氛下向搅拌的1-溴-3-(溴甲基)苯(5.0克，20.0 毫摩尔)的丙酮(200 毫升)溶液中加入1H-1,2,3-三唑(2.1克，30.0 毫摩尔)，随后加入K2CO3(4.1克，30.0 毫摩尔)，和KI(0.16克，1.0 毫摩尔)。将该反应混合物回流 12 h，然后用 H2O(200 毫升)稀释并用EtOAc(200 毫升x 2)萃取。将合并的有机层用aq. KOH(10%，50 毫升)洗涤，随后用盐水(200 毫升)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(石油醚 / EtOAc：50：1)纯化，得到1-(3-溴苄基)-1H-1,2,3-三唑。 1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.70(s，1H)，7.50(t，J = 3.2 Hz，1H)，7.41(d，J = 7.1 Hz，1H)，7.22(d，J = 3.2 Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，5.51(s，2H)和2-(3-溴苄基)-2H-1,2,3-三唑1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.63(s，2H)，7.43(d，J = 4.8 Hz，2H)，7.20(t，J = 3.4 Hz，2H)，5.56(s，2H)。
表 6记载了中间体，其以类似于中间体 36和37的方式制备。
中间体44
1-(3-溴苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑
步骤1：1-(叠氮基甲基)-3-溴苯
向 1-溴-3-(溴甲基)苯(2.0克，8.0 毫摩尔)的DMSO(50 毫升)溶液中加入NaN3(0.65克，10 毫摩尔)。将所得的反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应用水(50 毫升)淬灭，并用DCM(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(50 毫升)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到1-(叠氮基甲基)-3-溴苯，其不进行进一步纯化而继续。
步骤2：1-(3-溴苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑
将1-(叠氮基甲基)-3-溴苯(3.2克，15 毫摩尔)，三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(1.6毫升，14 毫摩尔)和Et3N(2.2 毫升，4.5 毫摩尔)在DMF(50 毫升)中的混合物在100℃搅拌一夜。将该反应混合物冷却至室温，然后加入sat. aq. NH4Cl(25 毫升)并用EtOAc(50 毫升x 2)萃取。将合并的有机层用H2O(50毫升x 3 )洗涤，然后用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.63(s，2H)，7.43(d，J = 4.8 Hz，2H)，7.20(t，J = 3.4 Hz，2H)，5.56(s，2H)。
中间体45
(4-溴苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在室温下向4-溴苯甲酸(150 毫克，0.75 毫摩尔)的DCM(7.5 毫升)悬浮液中依次加入吡咯烷(53 毫克，0.75 毫摩尔)，HOBT(110 毫克，0.78 毫摩尔)，和Et3N(190 毫克，1.9 毫摩尔)，然后向该混合物中部分地加入EDCI(150 毫克，0.78 毫摩尔)。将所得的混合物搅拌一夜 ，然后倒入水中，并用稀释的 aq. HCl(5 毫升)，sat.aq. NaHCO3(15 毫升)和盐水(10 毫升)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到粗品，其利用制备TLC(石油醚 / EtOAc：3：1)纯化，得到标题化合物。 C11H13BrNO [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：254，实测值：254。1HNMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.46(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.33(d，J =8.4 Hz，2H)，3.55(t，J = 6.8 Hz，2H)，3.33(t，J = 6.4 Hz，2H)，1.92-1.77(m，4H)。
表 7 记载了以类似于中间体45的制备方法的方式制备的中间体。
中间体47
4-溴-N，N，2-三甲基苯甲酰胺
将4-溴-2-甲基苯甲酸(2.15克，10.0 毫摩尔)和亚硫酰氯(3.6克，30 毫摩尔)的溶液在80℃加热 3 h，将多余的亚硫酰氯在真空中除去 ，并将所得的残余物溶解在二氯甲烷(50 毫升)，冷却至0℃(冰/水浴)。将二甲胺(气体)鼓入该反应溶液 5 分钟。将所得的溶液在20℃搅拌10 分钟，然后在真空中浓缩，用乙酸乙酯(100 毫升)稀释。将该反应混合物依次用氢氧化钠水溶液(1.0 N，20 毫升)，水(20 毫升)和盐水(20 毫升)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-溴-2-甲基-N，N，二甲基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40–7.39(m，1H)，7.36(dd，J = 8.03，1.51 Hz，1H)，7.06(d，J = 8.03 Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.84(s，3H)，2.28(s，3H)。
表 8记载了以类似于中间体47的制备方法的方式制备的中间体。
中间体49
4-氯-2-环丙基-N,N-二甲基苯甲酰胺
向 25-毫升用氮的惰性气氛净化和保持的schlenk管中加入 2-溴-4-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.26克，1.0 毫摩尔)，环丙基硼酸(0.13克，1.5 毫摩尔)，甲苯(5 毫升)，水(0.25 毫升)，三环己基膦(14 毫克，0.050 毫摩尔)，乙酸钯(II)(22.4 毫克，0.10 毫摩尔)，和磷酸钾(0.85克，4.0 毫摩尔)。将所得的混合物在100℃、在油浴中搅拌3 h，然后冷却至20℃，用乙酸乙酯稀释(100 毫升)，用水(2 x 20 毫升)和盐水(2 x 20 毫升)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到残余物，其利用色谱法(5%-10% 乙酸乙酯/ 石油醚)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.18-7.03(m，2H)，6.85(s，1H)，3.14(s，3H)，2.87(s，3H)，1.91-1.82(m，1H)，1.00-0.90(m，2H)，0.88-0.64(m，2H)。
中间体50
(+)1-(3-溴苯基)乙醇
向1-(3-溴苯基)乙酮(1.0克，5.0 毫摩尔)的EtOH(15 毫升)溶液中加入 NaBH4(470 毫克，12.0 毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用关于硅胶的层析(己烷 / EtOAc：5 / 1)纯化，得到(+)1-(3-溴苯基)乙醇。C8H10BrO [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：201，实测值 201.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.51-7.50(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，4.84-4.79(m，1H)，2.35(s，1H)，1.45(d，J = 6.48 Hz，3H)。
表 9记载了以类似于中间体50的制备方法的方式制备的中间体。
中间体52
4-(3-溴苄基)吗啉
向1-溴-3-溴甲基-苯(530 毫克，2.10 毫摩尔)的THF(10 毫升)悬浮液中加入吗啉(200 毫克，1.80 毫摩尔)和Et3N(350 毫克，3.5 毫摩尔)。将所得的悬浮液在室温下搅拌8小时。然后加入水(35 毫升)，并将该混合物用EtOAc(50 毫升)萃取，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用制备TLC(石油醚 / EtOAc：5/1)纯化，得到标题化合物。 C11H15BrNO [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：255，实测值 255。 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.51(s，1H)，7.40(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.29(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.19(t，J = 8.0 Hz，1H)，3.66(m，4H)，3.47(s，2H)，2.41(m，4H)。
中间体53
N-(3-溴苄基)-2,2,2-三氟乙胺
将1,3-二溴-苯(500 毫克，2.00 毫摩尔)的2,2,2-三氟-乙胺(790 毫克，8.00 毫摩尔)悬浮液在40-50℃搅拌10小时。将该混合物然后在真空中浓缩，得到标题化合物。C11H15BrNO [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：268，实测值 268。
表 10记载了以类似于中间体53的方式制备的中间体。
中间体55
(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙胺
步骤1：( R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在 0℃向(R)-1-(4-溴苯基)乙胺(3.00克，15.0 毫摩尔)的CH2Cl2(70 毫升)溶液中加入TFAA(3.78克，18.0 毫摩尔)。在20℃将所得的反应混合物搅拌 1 h，然后通过加入水淬灭。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.51(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.20(d，J =8.4 Hz，2H)，6.40(s，br，1H)，5.15–5.05(m，1H)，1.57(d，J = 6.9 Hz，3H)。
步骤2：( R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙胺
向搅拌的(R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.00克，3.38 毫摩尔)的THF(20 毫升)溶液中加入硼烷 二甲基硫醚络合物(2.0 M /THF，8.4 毫升，17 毫摩尔)。在75℃将所得的溶液搅拌4 h。将该混合物小心地倒入冰/水(50 毫升)混合物中，用EtOAc(40 毫升x 2)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.53(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.22(d，J = 8.4 Hz，2H)，6.44(s，br，1H)，5.16–5.09(m，1H)，1.60(d，J = 7.2 Hz，3H)。
表 11记载了中间体，其以类似于中间体50的记载的方式制备。
中间体57
5-溴-2-甲基异吲哚啉
向100-毫升圆底烧瓶中放入5-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚(1.00克，5.05 毫摩尔)，甲醛(0.23克，40% /水，7.60 毫摩尔)，硼氢化钠(0.29克，7.60 毫摩尔)和甲醇(50 毫升)。在15℃将所得的溶液搅拌1 h，然后用二氯甲烷(3 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其通过使用了乙酸乙酯/石油醚(1：1)的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。：C9H10BrN [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：212，214(1：1)，实测值 212，214(1：1)。
中间体58
5-溴-2-乙基异吲哚啉
步骤1：1-(5-溴异二氢吲哚-2-基)乙酮
向50-毫升三颈烧瓶中放入5-溴异吲哚啉盐酸盐(0.234克，1.00 毫摩尔)，乙酸(4毫升)和乙酸酐(0.31克，3.0 毫摩尔)。将该混合物在20℃搅拌2 h，然后用乙酸乙酯稀释(50 毫升)。将该溶液用水(3 x 15 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。得到残余物，其通过硅胶柱层析(2-50% 乙酸乙酯 /石油醚)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 7.54(d，J = 4.8 Hz，1H)，7.48(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.27(dd，J= 8.0，4.8 Hz，1H)，4.88(d，J = 16.4 Hz，2H)，4.72(d，J = 16.4 Hz，2H)，2.18(s，3H)。
步骤2：5-溴-2-乙基异吲哚啉
向 50-毫升三颈烧瓶中放入 1-(5-溴异二氢吲哚-2-基)乙酮 (0.17克，0.71 毫摩尔)，四氢呋喃(10 毫升)和硼烷 二甲基硫醚络合物(0.35 毫升，1.0 M /四氢呋喃，3.5毫摩尔)。将该溶液在回流下加热2 h，然后冷却至20℃，小心地滴加水(3 毫升)。将所得的混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯稀释(50 毫升)。将该溶液分别用水(15 毫升)和盐水(15 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.44–7.38(m，2H)，7.11(d，J = 8.0 Hz，1H)，4.52(d，J = 14.0 Hz，1H)，4.49(d，J = 14.0 Hz，1H)，4.16(d，J = 14.0 Hz，1H)，4.13(d，J = 14.0 Hz，1H)，3.12(q，J = 7.2 Hz，2H)，1.30(t，J = 7.2 Hz，3H)。
表 12记载了中间体，其以类似于中间体58的记载的方式制备。
中间体63
5-溴-2-异丙基异吲哚啉
向100-毫升圆底烧瓶中放入5-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐(2.00克，8.53 毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(50 毫升)溶液。小心地加入氢化钠(0.85克，60% /矿物油，21毫摩尔)并将所得的反应混合物在20℃搅拌 45 分钟。在相同的温度下滴加2-碘代丙烷(2.17克，12.8 毫摩尔)，然后将所得的溶液在50℃、在油浴中搅拌16 h。将该反应冷却至环境温度，然后小心地通过加入水(80 毫升)淬灭。将所得的混合物用乙酸乙酯(3 x 40 毫升)萃取。将有机层合并，分别用水(50 毫升)和盐水(50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物：C11H15BrN [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：240，实测值：240； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.46-7.32(m，2H)，7.07(d，J = 7.8 Hz，1H)，4.92(d，J = 7.8 Hz，4H)，2.79-2.71(m，1H)，1.19(d，J = 6.3 Hz，6H)。
表 13记载了中间体，其使用类似于中间体63的记载的步骤、使用合适的烷化剂制备。在选择的情况下，将一般步骤进行修改，以可选地利用1.0-2.5当量的TEA或NaH 碱和作为溶剂的DCM或DMF。
中间体65
(R)-N-((S)-1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：( R，E)-N-(3-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向3-溴苯甲醛(2.00克，10.8 毫摩尔)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.90克，21.6 毫摩尔)的THF(50 毫升)悬浮液中加入乙醇钛(3.10克，10.8 毫摩尔)。将该混合物加热至回流，保持5 h，然后冷却至室温并通过加入水(30 毫升)淬灭。将所得的混合物过滤，并将滤液用EtOAc(30 毫升x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30 毫升x 2)洗涤，用NaSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析法(石油醚：EtOAc =40：1至10：1)纯化，产生(R，E)-N-(3-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。 C11H15BrNOS [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：288，实测值：288。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.51(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.61(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.34(t，J = 8.0 Hz，1H)，1.25(s，9H)。
步骤2：( R)-N-((S)-1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-55℃向(R，E)-N-(3-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150 毫克，0.520 毫摩尔)和TBAF(210 毫克，1 毫摩尔)的THF(15 毫升)悬浮液中滴加TMSCF3(0.84 毫升，1.7毫摩尔)，并将所得的混合物搅拌1 h。将该反应通过加入aq. NH4Cl 淬灭，并用EtOAc(15毫升x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15 毫升x 2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其利用制备TLC(硅胶，利用石油醚 ：EtOAc =10：1洗脱)纯化，产生(R)-N-((S)-1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。 C12H16BrF3NOS [M+H]+的LRMS (ESI)计算值：358，实测值 358。
表 14记载了中间体，其以类似于中间体65的记载的方式制备。在选择的情况下，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，得到选择性的非对映异构体。
中间体 69和70
(R或S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺和(R或S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺
在室温下向 1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.00克，3.95 毫摩尔)的甲苯(14毫升)溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基锂 的THF(4.35 毫升，4.35 毫摩尔)溶液。将该反应在室温下搅拌15 分钟，然后加入BH3。THF(7.90 毫升，7.90 毫摩尔)并搅拌另外的20 分钟。将该反应冷却至0℃，小心地用大约5分钟、用氢氧化钠水溶液 (2.0 M； 5.93 毫升，11.9毫摩尔)淬灭。将所得的混合物在室温下搅拌90 分钟，然后将层分离。将有机层用NaOH(1N)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到外消旋 1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺。将个体的对映异构体通过使用了下述条件的制备手性SFC分离，得到两种对映异构体：
使用的柱子：Chiralpak AZ-H，21 x 250 mm
UV 波长：220 nm
流速：70 毫升/分钟
改性剂：MeOH(7%)
峰 A(I-69)：(R或S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺；C8H8BrF3N [M+H]+ 的LRMS(ESI)计算值：254，256(1：1)，实测值：254，256(1：1)。
峰 B(I-70)：(S或R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺；C8H8BrF3N[M+H]+ 的LRMS(ESI)计算值：254，256(1：1)； 实测值：254，256(1：1)。
中间体71
N-(5-溴-2-(N，N-二甲基氨磺酰基)苄基)乙酰胺
步骤1： N-(3-溴苄基)乙酰胺
将(3-溴苯基)甲胺(5.4克，29 毫摩尔)，AcCl(2.7克，29 毫摩尔)和Et3N(5.9克，58 毫摩尔)在DCM(100 毫升)中的混合物在室温下搅拌3 h，然后将其用水(20 毫升)淬灭，用DCM(3 x 20 毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物由己烷/EtOAc(10/1，55 毫升)重结晶，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 7.40-7.36(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.01(br s，1H)，4.37(d，J = 6.0 Hz，2H)，2.01(s，3H)。
步骤2：2-(乙酰氨基甲基)-4-溴苯-1-磺酰氯
将 N-(3-溴苄基)乙酰胺(0.45克，2.0 毫摩尔)在 ClSO3H(1.64克，14 毫摩尔)中的混合物在室温下搅拌2 h。将该反应混合物通过小心加入水(20 毫升)淬灭，然后用DCM(20 毫升x 3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并将该所得的残余物用DCM/Hex(1/25，100 毫升)磨碎，在过滤后得到标题化合物，其在不进行进一步的纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3： N-(5-溴-2-(N，N-二甲基氨磺酰基)苄基)乙酰胺
向 2-(乙酰氨基甲基)-4-溴苯-1-磺酰氯 (100 毫克，0.3 毫摩尔)的DCM(1 毫升)溶液中加入二甲胺盐酸盐(50 毫克，0.6 毫摩尔)和吡啶(0.13克，1.5 毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在真空中浓缩。将所得的残余物用DCM(20 毫升)稀释。将该DCM 溶液用H2O(2 x 20 毫升)和盐水(20 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用制备TLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 7.81(s，1H)，7.67(d，J = 8.6 Hz，1H)，7.55(d，J = 8.6 Hz，1H)，6.43(br s，1H)，4.63(d，J = 6.6Hz，2H)，2.81(s，6H)，1.97(s，3H)。
中间体72
5-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺
在0℃向4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(2.0克，7.4 毫摩尔)的CH2Cl2(15 毫升)溶液中加入2-甲基丙-2-胺(0.65克，8.9 毫摩尔)和三乙胺(0.90克，8.9 毫摩尔)的CH2Cl2(30 毫升)溶液。将该反应混合物在0℃搅拌2 h，然后在室温下搅拌16小时。将该混合物用HCl(0.1M，15 毫升)和饱和NaHCO3水溶液 (15 毫升)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.78(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.63(d，J = 1.6 Hz，1H)，7.59-7.56(m，2H)，2.57(s，3H)，1.09(s，9H)。
步骤2：5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
将H5IO6(5.9克，26 毫摩尔)在乙腈(50 毫升)中的混合物在室温下搅拌1 h，然后加入CrO3(33 毫克，0.33 毫摩尔)，随后加入醋酸酐(2.7克，26 毫摩尔)。将所得的溶液冷却至 0℃，向其中加入4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺(1.0克，3.3 毫摩尔)。在0℃搅拌15 分钟后，使该反应加热至室温并搅拌16小时。将溶剂在真空中除去，并将残余物用EtOAc(100 毫升)萃取。将该乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(40 毫升)和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在过滤并在真空中浓缩后，将残余物用关于硅胶的柱层析(石油醚/EtOAc =20：1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 8.82-8.14(m，3H)，1.66(s，9H)。
步骤3：5-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(0.20克，0.63 毫摩尔)的THF(4 毫升)溶液中加入BH3。Me2S(240 毫克，3.00 毫摩尔)。将该反应混合物回流16小时。在冷却至室温后，将该反应用HCl(2.0 M. 15 毫升)淬灭，然后用EtOAc(2 x 50 毫升)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物利用制备TLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.83-7.56(m，3H)，4.55(s，2H)，1.46(s，9H)。
可选地，上述步骤3 可以使用BH3-THF 络合物作为还原剂 (且加热至~75℃)以产生羰基还原(如中间体72，步骤2记载的那样)来进行。
表 15 包括中间体，其以与中间体72的记载类似的方式制备。
中间体74
5-溴-2-乙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-N-乙基-2-甲基苯磺酰胺
向100-毫升三颈圆底烧瓶中放入4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(3.0克，9.7 毫摩尔)的二氯甲烷(30 毫升)溶液、乙胺(700 毫克，15.5 毫摩尔)和DIPEA(4.32克，29.1 毫摩尔)。将所得的溶液在25℃搅拌0.5 h。将该混合物用水(10 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(5：1 石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.47-7.51(m，2H)，7.84(d，J = 8.4 Hz，1H)，2.99-3.06(m，2H)，2.66(s，3H)，1.13(t，J = 2.4 Hz，3H)。
步骤2：5-溴-2-乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
向4-溴-N-乙基-2-甲基苯-1-磺酰胺(1.00克，3.59 毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(10毫升)溶液中加入二乙酸亚碘酰苯 (3.50克，10.9 毫摩尔)和I2(900 毫克，3.54 毫摩尔)。将所得的溶液在60℃搅拌16 h。将该混合物用水(100 毫升)和亚硫酸钠水溶液(100 毫升)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用5：1石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7.70-7.79(m，1H)，7.97(m，1H)，8.18(s，1H)，3.84(q，J = 7.2 Hz，2H)，1.45(t，J = 7.6 Hz，3H)。
步骤3：5-溴-2-乙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
向 5-溴-2-乙基苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(80 毫克，0.28 毫摩尔)的四氢呋喃(5 毫升)溶液中加入BH3-S(Me)2(2.0 M /THF，0.70 毫升，1.4 毫摩尔)。将所得的溶液在70℃搅拌4 h，然后通过加入冰水(30 毫升)淬灭。然后将该混合物用乙酸乙酯(3 x 30 毫升)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，产生5-溴-2-乙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物粗品。 C9H11BrNO2S [M+H]+ 的LRMS(ESI)计算值：276，实测值 276。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7.77(s，2H)，7.57(s，1H)，4.34(s，2H)，3.21-3.41(m，2H)，1.38(t，J = 7.2 Hz，3H)。
表 16中记载的中间体以与中间体74的记载类似的方式制备。
中间体78
5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
以类似于 I-74a的制造工艺的步骤1 中记载的方式进行4-溴-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺的形成
步骤2：5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
将过碘酸(1.12克，4.91 毫摩尔)，4-溴-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(163 毫克，0.491 毫摩尔)，三氧化铬(9.8 毫克，0.098 毫摩尔)在乙腈(5 毫升)中的混合物在83℃加热至回流，保持2 h。将该反应混合物在真空中浓缩，除去乙腈。然后加入水，并将该混合物用EtOAc(x 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后用 aq.Na2S2O3和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶层析法(5-15% EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ 8.24(d，J = 1.2 Hz，1H)，8.04(dd，J = 8.1，1.8 Hz，1H)，7.83(d，J = 8.4 Hz，1H)，4.30(q，J = 8.4Hz，2H)。
步骤3：5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(515 毫克，1.50 毫摩尔)在THF(10 毫升)中的混合物中加入 BH3。THF(1.0 M，15.0 毫升，15.0 毫摩尔)，在密封的管中将该反应在 75℃ 加热一夜。将该反应然后冷却至室温，并通过小心地将该反应加入到冰水和DCM的混合物中而淬灭。将所得的双相混合物搅拌2小时，然后用DCM(x 3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶层析法(EtOAc/己烷：5-30%)纯化，得到不纯的所需的产物。将该产物利用硅胶层析法(EtOAc/己烷：0-20%)再纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ 7.69(br s，2H)，7.58(br s，1H)，4.53(s，2H)，3.82(q，J = 9.0 Hz，2H)。
中间体79
5-溴-2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
步骤1：5-溴-2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化 物
向搅拌的5-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1，1,3-三酮(0.10克，0.38 毫摩尔，)的N-甲基-2-吡咯烷酮(3 毫升)溶液中加入3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇(0.19克，1.2 毫摩尔)，随后加入碳酸铯(0.37克，1.1 毫摩尔)。将所得的反应混合物在130℃搅拌16 h。将该反应冷却至环境温度并通过加入水(10 毫升)来淬灭。将所得的混合物用乙酸乙酯(2 x 20 毫升)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用 1：1 乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。 C12H15BrNO4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：348，350(1：1)，实测值：348，350(1：1)。
步骤2： 5-溴-2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮
向搅拌的5-溴-2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(0.20克，0.57 毫摩尔)的四氢呋喃(5.0 毫升)溶液中加入硼烷 二甲基硫醚(1.40 毫升，2.0 M /四氢呋喃，2.8 毫摩尔)的溶液。将所得的溶液在75℃搅拌2 h。将该反应通过小心地加入水/冰(10 毫升)而淬灭。将所得的混合物用乙酸乙酯(2 x 30 毫升)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用 1：1乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。 C12H17BrNO3S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：334，336(1：1)，实测值 334，336(1：1)。
表 17 记载了中间体，其以使用与中间体79的上述记载类似的步骤制备。
中间体81
5-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
向搅拌的5-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮(0.20克，0.81 毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(5 毫升)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.13克，0.96 毫摩尔)和碳酸铯(0.39克，1.2毫摩尔)。将该反应混合物在50℃搅拌4 h，然后利用水(20 毫升)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(2 x 30 毫升)萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚 /乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到标题化合物。C10H12BrNO3S [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：306，实测值 306。
表 18记载了中间体，其使用类似于中间体81 的记载的步骤制备，用适当的苯并噻唑或溴异吲哚啉酮和烷化剂起始。在选择的情况下，将一般步骤进行修改，以可选地利用1.0-1.5 当量的CsCO3或NaH碱。
中间体89
5-溴-2-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
步骤1：3-(4-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯
向4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(2.00克，7.42 毫摩尔)/二氯甲烷(40 毫升)中加入3-氨基-3-甲基丁酸乙酯 盐酸盐(1.62克，8.92 毫摩尔)和三乙胺(1.88克，18.6 毫摩尔)。将所得的溶液在环境温度下搅拌4 h，然后在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/ 石油醚：1/1)纯化，得到标题化合物。
步骤2：3-(5-溴-1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸乙酯
向3-(4-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯(0.50克，1.3 毫摩尔)/乙腈(100 毫升)中加入过碘酸(2.40克，10.5 毫摩尔)和三氧化铬(26 毫克，0.26 毫摩尔)。将所得的混合物在环境温度下搅拌4 h。通过过滤除去固体并将滤液在真空下浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J = 1.8 Hz，1H)，7.96(dd，J = 8.1，1.8 Hz，1H)，7.71(d，J = 8.1 Hz，1H)，4.08(q，J = 7.2 Hz，2H)，3.12(s，2H)，1.88(s，6H)，1.12(t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤3：5-溴-2-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧 化物
向3-(5-溴-1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸乙酯(0.20克，0.51 毫摩尔)/四氢呋喃(5 毫升)中加入硼烷-甲基硫化物络合物(0.25 毫升，10M /四氢呋喃，2.50 毫摩尔)。将所得的溶液在50℃搅拌16 h，小心地利用冰-水(10 毫升)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 30 毫升)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，将该残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/1)纯化，得到标题化合物。 C12H17BrNO3S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：334，336(1：1)，实测值：334，336(1：1)。
表 19 记载了中间体，其使用类似于中间体89的记载的步骤制备。
中间体91
2-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
步骤1： 2-(4-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向 100 毫升圆底烧瓶放入 4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(4.00克，14.8 毫摩尔)/二氯甲烷(40 毫升)，2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯 盐酸盐(3.47克，17.8 毫摩尔)和三乙胺(3.74克，37.0 毫摩尔)。将所得的溶液在环境温度下搅拌4 h。将该混合物在真空中浓缩，将该残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，产生2-(4-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯。 C15H23BrNO4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：392，394(1：1)，实测值 392，394(1：1)。
步骤2：2-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺酰氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向250 毫升圆底烧瓶中放入2-(4-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(3.00克，7.68 毫摩尔)/四氯化碳(100 毫升)，在80℃加入 N-溴琥珀酰亚胺(2.04克，11.4毫摩尔)和过氧化苯甲酰(0.19克，0.76 毫摩尔)。将所得的溶液在80℃搅拌24 h。将所得的溶液在真空中浓缩并加入水(30 毫升)。将该混合物 用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。C15H22Br2NO4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：470，472(1：1)，实测值 470，472(1：1)。
步骤3：2-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
向 250 毫升圆底烧瓶中放入2-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺酰氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(3.10克，6.35 毫摩尔)和碳酸氢钠(1.07g，12.7 毫摩尔)/乙腈/水(5：1，30 毫升)。将所得的溶液在75℃搅拌3 h ，然后在真空中浓缩。加入水(30 毫升)并用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗脱，产生2-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。 C15H21BrNO4S [M + H]+的LRMS (ESI)计算值：390，392(1：1)，实测值 390，392(1：1)； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.64(s，1H)，7.53(m，2H)，4.75(s，2H)，1.77(s，6H)，1.38(s，9H)。
表 20记载了中间体，其以类似于中间体91的方式、使用适当的胺制备。
中间体95
3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸叔丁酯
步骤1：3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸
向50 毫升圆底烧瓶中放入 5-溴-2-(4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物(I-89； 0.35克，1.05 毫摩尔)和二氯甲烷(2 毫升)。加入琼斯试剂(0.60 毫升，1.57 毫摩尔)并将该反应在-5℃搅拌 10 分钟。加入水(50 毫升)并将该混合物用乙酸乙酯(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用水(2 x 30 毫升)和盐水(2 x 30毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1：3)洗脱，得到3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸。 C12H15BrNO4S [M + H]+的LRMS (ESI)计算值：348，350(1：1)，实测值 348，350(1：1)。
步骤2：3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸叔丁酯
向 10 毫升圆底烧瓶中放入 3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸(0.28克，0.80 毫摩尔)，2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(8.79克，40.2 毫摩尔)和二氯甲烷(2 毫升)。将该混合物在环境温度下搅拌72 h ，然后用水(10 毫升)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用水(2 x 30 毫升)和盐水(2 x 30毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1：5)洗脱以得到3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-3-甲基丁酸叔丁酯。C16H23BrNO4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：404，406(1：1)，实测值 404，406(1：1)。
中间体96
5-溴-2-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
在100 毫升圆底烧瓶中，在环境温度下将5-溴-2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮(I-79； 0.14克，0.42 毫摩尔)与DCM(40 毫升)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.25克，1.7 毫摩尔)合并。将所得的混合物搅拌16小时，然后用水(30 毫升)淬灭。将所得的混合物用EtOAc(3 x 30 毫升)萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用 EtOAc/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物。 C13H19BrNO3S [M+ H]+ 的LRMS (ESI)计算值：348，350(1：1)，实测值 348，350(1：1)。
表 21记载了中间体 ，其使用类似于中间体96记载的步骤制备。
中间体99
5-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
在 0℃向5-溴-苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物(1.00克，4.08 毫摩尔)的乙醇(14 毫升)溶液中加入硼氢化钠(193 毫克，5.10 毫摩尔)。将所得的反应混合物加热至室温并搅拌一夜。将该反应混合物然后冷却至0℃，用HCl(1 N)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(25 毫升)稀释，将层分离，并将水层用乙酸乙酯(3 x 25 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：5：1)纯化，产生标题化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ 7.62 – 7.53(m，2H)，7.51(s，1H)，3.55 –3.45(m，2H)，3.39 – 3.29(m，2H)。
中间体100
1-((4-溴苄基)磺酰基)吡咯烷
步骤1：(4-溴苯基)甲磺酸钠
用60分钟向1-溴-4-(溴甲基)苯(200克，0.8 mol)的EtOH(500 毫升)沸腾溶液中加入亚硫酸钠(101克，0.80 mol)的 H2O(500 毫升)溶液。将所得的反应混合物在回流下搅拌2 h，然后将该混合物冷却至0℃，并搅拌30 分钟。将该混合物过滤，并将该固体用EtOH洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，D2O)δ：7.50(d，2H)，7.20(d，2H)，4.05(s，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)甲磺酰氯
在 -10℃向剧烈搅拌的 (4-溴苯基)甲磺酸钠(167克，0.611 mol)的DMF(650 毫升)悬浮液中滴加亚硫酰二氯(162 毫升，2.23 mol)。将所得的反应溶液在室温下搅拌2 h，然后在剧烈搅拌下倒入冰中。将该混合物过滤，并将所得的固体溶解在EtOAc中，然后用H2O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，产生标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7.66(d，2H)，7.39(d，2H)，4.87(s，2H)。
步骤3： 1-((4-溴苄基)磺酰基)吡咯烷
在-10℃向搅拌的碳酸钾(74.8克，0.542 mol)在DCM(70 毫升)和H2O(220 毫升)中的混合物中分批加入吡咯烷(21.2克，0.298 mol)，并将所得的混合物搅拌20 分钟。然后滴加(4-溴苯基)甲磺酰氯(73.0克，0.271 mol)/DCM(400 毫升)。将所得的混合物在室温下搅拌1 h。将有机相分离，用H2O，盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物从5%EtOAc/石油醚中重结晶，产生标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7.52(d，2H)，7.25(d，2H)，4.20(s，2H)，3.20-3.30(m，4H)，1.80-1.92(m，4H)。
中间体101
(+)4-(3-溴苯基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环
步骤1：1-溴-3-(丙-1-烯-2-基)苯
在0℃向Ph3PMeBr(21.4 g ，60.0 毫摩尔)的 THF(500 毫升)悬浮液中加入 t-BuOK(6.72克，60.0 毫摩尔)。将所得的混合物在室温下搅拌1 h。在 0℃向该混合物中滴加1-(4-溴苯基)乙酮(10.0克，50.0 毫摩尔 )，然后搅拌 24 h。加入H2O(300 毫升)，并将该混合物用EtOAc(300 毫升x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(300 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：20：1)纯化，得到1-溴-4-(丙-1-烯-2-基)苯。
步骤2： 2-(3-溴苯基)丙烷-1,2-二醇
在0℃向1-溴-3-(丙-1-烯-2-基)苯(10.0克，50.7 毫摩尔)的溶液中加入K2OSO42H2O(930 毫克，2.50 毫摩尔)，K3Fe(CN)6 (83.0克，230 毫摩尔)和K2CO3(21.0克，150毫摩尔)在 t-BuOH(300 毫升)和H2O(300 毫升)中的混合物。将该反应通过加入饱和Na2S2O3水溶液 (200 毫升)淬灭，并用EtOAc(500 毫升)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物的外消旋物。
步骤3：4-(3-溴苯基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环
将2-(4-溴苯基)丙烷-1,2-二醇(6.0克，26 毫摩尔)，2,2-二甲氧基丙烷(6 毫升)，和TsOH(1.1克，6.5 毫摩尔)的甲苯(100 毫升)悬浮液在室温下搅拌一夜。将该混合物用 H2O淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物的外消旋物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ 7.56(s，1H)，7.56-7.20(m，3H)，4.08-4.06(m，2H)，1.59-1.39(m，6H)，1.39(d，J = 5.2 Hz，3H)。
中间体102
4-溴-2-(羟基甲基)苯磺酰胺
步骤1：4-溴-2-甲基苯磺酰胺
将氯磺酸(63.0克，540 毫摩尔)缓慢加入到1-溴-3-甲基苯(10克，58 毫摩尔)的CHCl3(100 毫升)冷溶液(0℃)中。使该反应在 0℃搅拌2小时。将该反应混合物小心地倒入冰水(400 毫升)中并用EtOAc(500 毫升)萃取。将层分离并将有机层用盐水洗涤，用NaSO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将粗品溶解在THF(100 毫升)中并冷却至0℃，然后向该溶液中加入NH3/H2O(25%，150 毫升)。将该混合物在相同温度下搅拌4小时。将该反应用 EtOAc(200 毫升x 2)萃取，并将合并的有机层用水(2 x 200 毫升)和盐水(100 毫升)洗涤，用NaSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-溴-2-甲基苯磺酰胺。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ7.76(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59(dd，J = 8.4，2.0 Hz，1H)，7.48(br s，2H)，2.58(s，3H)。
步骤2： N-((4-溴-2-甲基苯基)磺酰基)乙酰胺
向 4-溴-2-甲基苯磺酰胺(7.0克，28 毫摩尔)的吡啶(70 毫升)溶液中加入Ac2O(5.7克，56 毫摩尔)，随后加入DMAP(1.0克，8.4 毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl水溶液和H2O淬灭。将所得的混合物用EtOAc (200 毫升x 2)萃取。将合并的有机层用HCl(1.0 M，30 毫升)和盐水(50 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，其从EtOAc中重结晶，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ12.26(br s，1H)，7.85(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，2.57(s，3H)，1.95(s，3H)。
步骤3：4-溴-2-(羟基甲基)苯磺酰胺
将KMnO4(2.7克，17 毫摩尔)加入到 N-((4-溴-2-甲基苯基)磺酰基)乙酰胺(0.50克，1.7 毫摩尔)的NaOH水溶液(1.0 M，24 毫升)中，使该反应在80℃、在搅拌下进行16小时。将该反应用丙酮淬灭。将所得的不溶物质通过过滤除去，将滤液用H2O稀释，并使用HCl(1.0 M)酸化至 pH = 3。将该混合物用EtOAc(100 毫升)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-(N-乙酰基氨磺酰基)-5-溴苯甲酸 ，其不进行进一步纯化即继续进行还原。向5-溴-2-氨磺酰基苯甲酸(0.14克，0.53 毫摩尔)的THF(5 毫升)溶液中加入BH3。Me2S(160 毫克，2.10 毫摩尔)。将该反应混合物回流 16小时，冷却至室温，然后小心地用aq. HCl(2.0 M)调至 pH = 3而进行淬灭。将所得的混合物用EtOAc(2 x 50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用制备TLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.87-7.85(m，1H)，7.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.63(dd，J = 8.4，2.0 Hz，1H)，7.29(s，2H)，5.56(t，J = 5.6 Hz，1H)，4.85(d，J = 5.6 Hz，2H)。
中间体103
4-(苄基氧基)-2-(5-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)丁-2-醇
步骤1：(2-溴-4-氯苯基)(甲基)硫烷
将2-溴-4-氯-1-氟苯(2.5 毫升，20 毫摩尔)和甲硫醇钠(1.45克，20.7 毫摩尔)的DMF(20 毫升)溶液在100℃搅拌2 h。将该反应混合物在搅拌下加入到水(20 毫升)中，并将该混合物水溶液用乙酸乙酯(3 x50 毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：20/1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 7.74(d，J = 8.6，2.3 Hz，1H)，7.49(dd，J = 8.6，2.3Hz，1H)，7.28(d，J = 8.6 Hz，1H)，2.51(m，3H)。
步骤2：4-(苄基氧基)-2-(5-氯-2-(甲硫基)苯基)丁-2-醇
在烘干的小瓶中，在氩气氛下、在0℃向异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.0 M，2.43毫升，3.16 毫摩尔)的THF 溶液中滴加(2-溴-4-氯苯基)(甲基)硫烷(500 毫克，2.11 毫摩尔；通过匀整的硫酸镁的堵头进行了干燥)。移去冰浴，使该瓶加热至室温并搅拌2 h。将4-(苄基氧基)丁-2-醇(1.12克，6.31 毫摩尔)滴加到冷的反应混合物中。使所得的溶液在室温下搅拌一夜，然后在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：10/1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 7.55(d，J = 2.4 Hz，1H)，7.27-7.20(m，5H)，7.18(d，J = 7.4 Hz，2H)，5.23(s，1H)，4.29(s，2H)，3.43-3.39(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，2.40(s，3H)，2.55-2.50(m，1H)； 2.16-2.12(m，1H)，1.55(s，3H)。
步骤3：4-(苄基氧基)-2-(5-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)丁-2-醇
向在冰浴中冷却的4-(苄基氧基)-2-(5-氯-2-(甲硫基)苯基)丁-2-醇(297 毫克，0.880 毫摩尔)的CH2Cl2(7 毫升)溶液中加入间-氯过氧化苯甲酸(380 毫克，2.20 毫摩尔)。在室温下搅拌一夜后，将该反应混合物用 CH2Cl2(5 毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：20-30%)纯化，产生标题化合物。 C18H22ClO4S[M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：369，实测值 369。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 8.08(d，J = 8.7 Hz，1H)，7.65(d，J = 2.2 Hz，1H)，7.54(dd，J = 8.7，2.2 Hz，1H)，7.24-7.25(m，3H)，7.16(d，J = 7.5 Hz，2H)，5.47(s，1H)，4.29-4.30(m，2H)，3.46-3.43(dt，J = 9.7，6.8 Hz，1H)，3.37-3.33(dt，J = 9.7，6.8 Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.43-2.38(dt，J = 14.0，6.8 Hz，1H)，2.18-2.15(dt，J = 14.0，6.8 Hz，1H)，1.60(s，3H)。
表 22 记载了中间体，其以类似于中间体103的方式制备。
中间体105
6-氯-4-羟基-4-(羟基甲基)二氢苯并噻喃1,1-二氧化物
步骤1：6-氯-4-羟基-4-((异丙氧基二甲基甲硅烷基)甲基)硫色满1,1-二氧化物
向三颈圆底烧瓶中装入镁切屑(71.1 毫克，2.93 毫摩尔)，其在使用了热风枪的N2的快速气流下干燥。在冷却至室温后，减少N2的流速，加入1 毫升6-氯-4-羟基-4-((异丙氧基二甲基甲硅烷基)甲基)二氢苯并噻喃1,1-二氧化物(470 毫克，2.82 毫摩尔)的干燥的THF(3.5 毫升)溶液和两滴1,2-二溴乙烷(2.0 µL，0.022 毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌，并在几分钟内开始放热反应。将剩余的溶液在室温下缓慢加入。添加结束后，将该反应混合物在室温下搅拌。将该混合物冷却至0℃，和在0℃滴加6-氯硫色满-4-酮 1,1-二氧化物(500 毫克，2.17 毫摩尔)的THF(2.0 毫升)溶液，然后加热一夜至室温。将所得的混合物用氯化铵溶液(10%水溶液)淬灭 ，并用乙酸乙酯(3 x 5 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 10 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，其不进行进一步纯化而继续。
步骤2：6-氯-4-羟基-4-(羟基甲基)二氢苯并噻喃1,1-二氧化物
在室温下向6-氯-4-羟基-4-((异丙氧基二甲基甲硅烷基)甲基)硫色满1,1-二氧化物(392 毫克，1.08 毫摩尔)，氟化钾(62.7 毫克，1.08 毫摩尔)在THF(0.5 毫升)和甲醇(0.5 毫升)中的混合物粗品中一次性加入过氧化氢(30%； 0.29 毫升，3.24 毫摩尔)。将所得的浑浊溶液在50℃之下和在室温下保持搅拌2 h。将该反应用硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3 x 5 毫升)萃取，并在真空下浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用0-100% 己烷/EtOAc洗脱，产生标题化合物。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 7.74(d，J = 8.5 Hz，1H)，7.65(d，J = 2.2 Hz，1H)，7.58(dd，J = 8.5，2.2 Hz，1H)，5.10(t，J = 5.8 Hz，1H)，3.68-3.62(m，2H)，3.54-3.50(ddd，J = 14.2，8.3，2.8 Hz，1H)，3.46-3.42(dd，J = 11.3，5.4 Hz，1H)，2.62-2.56(ddd，J = 14.8，8.3，2.8 Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)(注：不能分配一个羟基质子； 可能由于与溶剂峰部分重叠)。
中间体106
5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
步骤1：6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
向50-毫升用氮的惰性气氛净化和保持的圆底烧瓶中放入5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.00克，4.74 毫摩尔)的四氢呋喃(15 毫升)溶液。加入氢化钠(0.38克，60% /矿物油，9.48 毫摩尔)，随后加入碳酸二甲酯 (0.90克，10 毫摩尔)。将所得的混合物在50℃搅拌30 分钟，然后通过加入盐酸(20 毫升，1.0 M)淬灭。将所得的混合物用乙酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。 C11H10BrO3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：269，271(1：1)，实测值 269，271(1：1)。
步骤2：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
向25-毫升用氮的惰性气氛净化和保持的圆底烧瓶中放入6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(0.70克，2.6 毫摩尔)的三氟乙酸(10 毫升)溶液。在0℃滴加三乙基硅烷(4 毫升)，并将所得的溶液在10℃搅拌18 h。将该反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物用乙酸乙酯稀释(50 毫升)，用水(100 毫升)洗涤。将有机层在真空中浓缩，得到标题化合物。C11H11BrO2 [M]+ 的GCMS(ESI)计算值：254，实测值 254。
中间体107
1-([3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基]甲基)-1H-1,2,3-三唑
步骤1：1-溴-3，5-双(溴甲基)苯
向搅拌的 1-溴-3，5-二甲基苯(5.00克，27.0 毫摩尔)的乙腈(80 毫升)溶液中加入AIBN(0.045克，0.27 毫摩尔)和N-溴琥珀酰亚胺(7.20克，40.5 毫摩尔)。将该反应混合物在80℃搅拌1 h，然后通过加入氯化铵水溶液(300 毫升)淬灭。将所得的溶液用乙酸乙酯(100 毫升x 3)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/100)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.70(s，2H)，7.64(s，1H)，4.70(s，4H)。
步骤2：(3-溴-5-(溴甲基)苄基)(甲基)硫烷
将1-溴-3，5-双(溴甲基)苯(0.500克，1.46 毫摩尔)，(甲基硫烷基)钠(0.102克，1.46 毫摩尔)，和乙醇(10 毫升)合并，并将所得的溶液在60℃搅拌1 h。将该反应混合物在真空中浓缩，得到残余物，其没有进行进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：1-([3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基]甲基)-1H-1,2,3-三唑
向搅拌的(3-溴-5-(溴甲基)苄基)(甲基)硫烷(0.500克，1.61 毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液中加入1H-1,2,3-三唑(0.220克，3.19 毫摩尔)和碳酸钾(0.442克，3.20 毫摩尔)。将该反应混合物在25℃搅拌1 h。然后将该反应通过加入水(30 毫升)淬灭，和将所得的溶液用乙酸乙酯(50 毫升x 3)萃取。将有机层合并，用水(3 x 10 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶层析法(乙酸乙酯/石油醚：1：2)纯化，产生标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )：δ 8.24(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(s，1H)，5.64(s，2H)，1.93(s，3H)。
中间体108
1，1'-((5-溴-1,3-亚苯基)双(亚甲基))双(1H-吡唑)
步骤1：1-溴-3，5-双(溴甲基)苯(交替的合成)
将1-溴-3，5-二甲基苯(5.00克，27.0 毫摩尔)，N-溴琥珀酰亚胺(7.20克，40.5 毫摩尔)，AIBN(0.045g，0.27 毫摩尔)和乙腈(80 毫升)在烧瓶中、在氮气氛下合并。将所得的溶液在80℃搅拌1 h ，然后用氯化铵水溶液(50 毫升)稀释，然后用二氯甲烷(3 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，将残余物在硅胶上纯化，用石油醚洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.70(s，2H)，7.64(s，1H)，4.70(s，4H)。
步骤2：1，1'-((5-溴-1,3-亚苯基)双(亚甲基))双(1H-吡唑)
向1H-吡唑(1.80克，26.4 毫摩尔)在乙腈(120 毫升)中的混合物中添加碳酸钾(3.60克，26.1 毫摩尔)。将所得的混合物在25℃搅拌1 h，然后加入1-溴-3，5-双(溴甲基)苯(3.00克，8.75 毫摩尔)，并将该溶液在25℃搅拌 16 h。将该反应通过添加氯化铵水溶液淬灭，将该混合物用乙酸乙酯(3 x 150 毫升)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油(1/1)洗脱，得到标题化合物。 C14H14BrN4 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：317，实测值 317。
中间体109
4-羟基环己-1-烯-1-甲腈
步骤1：4-氧代环己-1-烯-1-甲腈
在密封的管中，将 {[(3E)-4-甲氧基丁-1,3-二烯-2-基]氧基}(三甲基)硅烷(5.65 毫升，29.0 毫摩尔)和丙烯腈(1.91 毫升，29.0 毫摩尔)在苯(9.67 毫升)中合并，加热至回流，使其搅拌16小时。然后将该反应混合物冷却至环境温度并将该挥发物在真空中浓缩。将该残余物搅拌到 HCl水溶液(1.0 N； 29.0 毫升，29.0 毫摩尔)和THF(9.7 毫升)的混合物中。在环境温度下搅拌3小时后，将该反应混合物用乙醚萃取。将有机层用去离子水(2x)，盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用 0-50% 己烷/丙酮洗脱，得到标题化合物。1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 6.68(tt，J =4.0，1.5 Hz，1H)，3.05(dt，J = 4.3，2.2 Hz，2H)，2.71(tq，J = 6.9，1.9 Hz，2H)，2.57(t，J= 6.9 Hz，2H)。
步骤2：4-羟基环己-1-烯-1-甲腈
在-78℃向搅拌的4-氧代环己-1-烯-1-甲腈(170 毫克，1.40 毫摩尔)的MeOH(2.3毫升)溶液中加入氯化鈰(III) (484 毫克，1.96 毫摩尔)/MeOH(4.7 毫升)。使所得的混合物在-78℃搅拌5分钟，之后一次性加入 NaBH4(48 毫克，1.3 毫摩尔)。将该混合物搅拌20分钟，然后加热至环境温度。在搅拌30分钟后，将该反应混合物用水稀释，用乙醚(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 6.50(tt，J = 3.9，1.8 Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.50 –3.42(qd，J = 11.4，4.5 Hz，1H)，2.50(br d，J = 19.2 Hz，1H)，2.46–2.38(m，1H)，2.33–2.23(m，1H)，2.21–2.13(m，1H)，1.90–1.84(m，1H)，1.76–1.67(m，1H)。
中间体110
4-溴-2-(羟基甲基)苯磺酰胺
步骤1：8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温下向PPh3CH3Br(17.2克，48.0 毫摩尔)的THF(100 毫升)悬浮液中加入t-BuONa(3.7克，38 毫摩尔)。将该反应混合物在相同的温度下搅拌3 h，然后向该混合物中加入 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.0克，19 毫摩尔)的THF(50 毫升)溶液。将该反应在室温下搅拌5 h，然后利用饱和NH4Cl水溶液(10 毫升)淬灭。将所得的混合物用CH2Cl2(3 x 10毫升)萃取 ，并将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：10/1)纯化，产生标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 4.65(s，2H)，3.96(s，4H)，2.27(t，J = 6.5 Hz，4H)，1.69(t，J = 6.5 Hz，4H)。
步骤2：螺[2.5]辛-6-酮亚乙基酮
在氮气氛下、在室温下向8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(10克，65 毫摩尔)和CH2I2(56.0克，210 毫摩尔)的THF(100 毫升)溶液中加入Zn(Et)2(1.0 M，110 毫升，110 毫摩尔)，并将该混合物在相同温度下搅拌5 h。将该反应通过小心加入HCl水溶液(2.0 M；150 毫升)而淬灭，然后用 CH2Cl2(3 x 20 毫升)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：30/1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 3.96(s，4H)，1.69(t，J = 6.4 Hz，4H)，1.42(t，J = 6.4 Hz，4H)，0.27(s，4H)。
步骤3：螺[2.5]辛-6-酮
向螺[2.5]辛-6-酮 亚乙基酮(3.00克，17.9 毫摩尔)的THF(100 毫升)溶液中加入HCl(1.0 M； 100 毫升)，并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用石油醚稀释。将层进行分离，将有机层在真空中浓缩，和将残余物用关于硅胶的柱层析法(己烷/EtOAc：10/1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 2.39(t，J = 6.4 Hz，4H)，1.65(t，J = 6.4 Hz，4H)，0.46(s，4H)。
步骤4：6-氧代螺[2.5]辛烷-5-甲腈
在氮气氛下在 -78℃向NH(i-Pr)2(1.2克，12 毫摩尔)的 THF(10 毫升)溶液中加入n-BuLi(5.0 毫升，11.5 毫摩尔)。将所得的混合物在0℃搅拌 30 分钟，然后在 -78℃向该反应中加入螺[2.5]辛-6-酮(1.3克，10 毫摩尔)的THF(10 毫升)溶液。在该温度下搅拌30分钟后，在-78℃向该混合物加入 TsCN(3.7克，20 毫摩尔)的THF(10 毫升)溶液，并搅拌30 分钟。将该反应小心地用浓的氢氧化铵(10 毫升)淬灭，并将该混合物加热至室温 ，然后用HCl(1.0 M)酸化。将该混合物用EtOAc(2 x 20 毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将该残余物用关于硅胶的柱层析法(己烷/EtOAc：10/1)纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 3.46-3.42(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.33-2.26(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.59-1.53(m，1H)，1.26-1.17(m，1H)，0.54-0.44(m，2H)，0.36-0.33(m，2H)。
步骤5：(反式)-6-羟基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(外消旋)
将6-氧代螺[2.5]辛烷-5-甲腈(3.0克，20 毫摩尔)和LiBH4(1.8克，80 毫摩尔)在THF(100 毫升)中的混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物通过小心加入HCl水溶液(1.0M； 40 毫升)淬灭，并用DCM(3 x 15 毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并将该残余物利用关于硅胶的柱层析(己烷/ EtOAc：5 / 1)纯化，得到(反式)-6-羟基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(外消旋)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 4.46-4.24(m，1H)，3.72(br s，1H)，3.54-3.46(m，1H)，2.29-2.18(m，3H)，2.12-1.68(m，3H)，1.08-0.95(m，1H)，0.88-0.81(m，1H)，0.8-0.73(m，2H)。
步骤6：螺[2.5]辛-5-烯-6-甲腈
向(反式)-6-羟基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(外消旋)(1.7克，11 毫摩尔)和DIPEA(2.9克，22 毫摩尔)的DCM(60 毫升)溶液中加入MsCl(1.5克，12 毫摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌3 h。加入DBU(6.9克，45 毫摩尔)，将所得的混合物在室温下搅拌一夜。在用水稀释后，将该混合物用EtOAc(3 x 20 毫升)萃取，并将所得的有机层用HCl水溶液(1.0 M； 20毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(20 毫升)和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc：80/1)纯化，得到螺[2.5]辛-5-烯-6-甲腈。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 6.70-6.68(m，1H)，2.31-2.35(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.43 -1.4(m，2H)，0.44-0.34(m，4H)。
中间体111
1-溴-4-(叔丁基磺酰基)苯
在室温下向(4-溴苯基)(叔丁基)硫烷(1.00克，4.08 毫摩尔)的DCM(10 毫升)溶液中加入 m-CPBA(2.01克，8.97 毫摩尔，77 wt%. max)。将所得的溶液在室温下搅拌 1小时，之后通过加入饱和Na2S2O3和Na2CO3 溶液淬灭。将水层用DCM(× 3)萃取，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，产生标题化合物。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.93(d，2H，J = 8.5 Hz)，7.79(d，2H，J = 8.5 Hz)，1.28(s，9H)。
中间体112
1-溴-4-((S和R)-丙烷-2-基亚砜亚氨基)苯
步骤1：(4-溴苯基)(异丙基)硫烷
向4-溴苯硫酚(1.00克，5.29 毫摩尔)中加入THF(17.6 毫升)，然后加入NaH(233毫克，5.82 毫摩尔，60 wt%. /矿物油)并将该反应在0℃ 搅拌1小时，之后加入2-溴丙烷(1.24克，10.1 毫摩尔)。将该反应搅拌一夜，然后通过 Celite过滤并在真空中浓缩。然后将残余物在硅胶上纯化，用2–30% EtOAc/己烷洗脱，得到所需的产物。1H NMR(600 MHz，CDCl3)δ 7.41(d，2H，J = 8.4 Hz)，7.25(d，2H，J = 8.4 Hz)，3.34(七重峰，1H，J = 6.6Hz)，1.29(d，6H，J = 6.6 Hz)。
步骤2：1-溴-4-(异丙基亚磺酰基)苯
在 0℃向(4-溴苯基)(异丙基)硫烷(1.25克，5.40 毫摩尔)中加入CH2Cl2(18.0 毫升)，然后加入 m-CPBA(1.21克，5.40 毫摩尔，77 wt.% max)。将该反应搅拌一夜，然后通过加入饱和NaHCO3和亚硫酸钠溶液淬灭。然后将该溶液搅拌15分钟，用DCM(× 3)萃取，并将有机层用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该粗产物在硅胶上纯化，用2–40%EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(600 MHz，CDCl3)δ 7.65(d，2H，J = 8.4 Hz)，7.46(d，2H，J = 8.4 Hz)，2.81(七重峰，1H，J = 6.6 Hz)，1.23(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.12(d，3H，J = 6.6 Hz)。
步骤3：4-甲基-N-[(R和S)-异丙基氧代-(4-溴苯基)-λ4-亚硫烷基]-苯磺酰胺
将脱气的三氟甲磺酸铜 (II) (21 毫克，0.057 毫摩尔)和乙腈(17.2 毫升)与1-溴-4-(异丙基亚磺酰基)苯(175 毫克，0.708 毫摩尔)一起在氩气氛下搅拌10分钟，之后加入[N-(对甲苯磺酰基)亚氨基]碘苯化物(378 毫克，1.01 毫摩尔)，将该反应在25℃搅拌一夜，然后在50℃搅拌7小时。将该反应在真空中浓缩，并在硅胶上纯化，用0–40% EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。 C16H19NO3S2Br [M+H] +的LRMS (ESI)计算值：416，实测值 416。1H NMR(600 MHz，CDCl3)δ 7.80(m，4H)，7.73(d，2H，J = 7.5 Hz)，7.24(m，2H)，3.60(七重峰，1H，J = 6.6 Hz)，2.37(s，3H)，1.35(d，3H，J = 6.6 Hz)，1.25(d，3H，J = 6.6 Hz)。
步骤4：1-溴-4-((S和R)-丙烷-2-基亚砜亚氨基)苯
在 0℃向4-甲基-N-[(R和S)-异丙基氧代-(4-溴苯基)-λ4-亚硫烷基]-苯磺酰胺(1.39克，3.34 毫摩尔)中加入浓硫酸(20 毫升)，将该反应在该温度下搅拌45分钟，之后用15分钟使其加热至室温。然后将该反应用CH2Cl2稀释并通过缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭。然后将该中和的溶液用CH2Cl2(× 3)萃取，然后用EtOAc(× 2)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。在硅胶上纯化，用5–80% EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(600 MHz，CDCl3)δ 7.80(m，4H)，7.81(d，2H，J = 8.4 Hz)，7.69(d，2H，J= 8.4 Hz)，3.27(七重峰，1H，J = 6.6 Hz)，1.33(d，3H，J = 7.2 Hz)，1.28(d，3H，J = 6.6Hz)。
中间体113
1-(4-溴苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙胺
步骤1：1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇
将1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.73克，6.84 毫摩尔)溶解在 THF(3.4 毫升)中，并在0℃用硼氢化钠(0.285克，7.52 毫摩尔)处理。然后将该反应加热至室温并搅拌一夜。然后将该反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在真空下浓缩. 将残余物用硅胶层析法纯化，用5–30% EtOAc/己烷洗脱，并将所需的级分在真空中浓缩，得到1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。 1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.56(d，J = 8.5 Hz，2H)，7.36(d，J= 8.5 Hz，2H)，5.06-4.96(m，1H)，2.63(d，J = 4.5 Hz，1H)。
步骤2：三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基酯
将1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.5克，5.9 毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(1.10毫升，9.41 毫摩尔)的DCE(12 毫升)溶液冷却至-15℃，滴加三氟甲磺酸酐(8.82 毫升，8.82 毫摩尔，在1.0 M DCM中)。将该反应在-15℃与室温之间搅拌1小时。将该反应混合物用DCM稀释并用水，HCl(1 N)，和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，和将滤液在真空下浓缩，产生三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基酯。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.64(d，J = 8.3 Hz，2H)，7.37(d，J = 8.3 Hz，2H)，5.85-5.74(m，1H)。
步骤3：1-(4-溴苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙胺
将三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基酯(1.0克，2.6 毫摩尔)溶解在环己烷(10 毫升)和乙胺(3.88 毫升，7.75 毫摩尔，/2.0 M THF)中，加入磨碎、干燥的碳酸钾(0.714克，5.17 毫摩尔)(用真空在60℃干燥1小时)。将该反应加热至75℃并搅拌一夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1-(4-溴苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙胺 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。 C10H12BrF3N [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：282，284(1：1)，实测值 282，284(1：1)。
遵循与对于以上的中间体113概述的方法类似的方法，合成表23中的下述中间体。在选择的情况下，一般步骤被修改，以可选地利用 0.1 当量的DMAP。
中间体115
3-(4-溴苯基)-4，4,4-三氟-3-羟基-2,2-二甲基丁酸乙酯
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入异丁酸乙酯(689 毫克，5.90 毫摩尔)和THF(2.5 毫升)。将该溶液冷却至 -78℃，加入二异丙基氨基锂(3.0 毫升，5.9 毫摩尔，2.0 M /THF)。将该反应混合物搅拌30 分钟，随后加入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(0.5克，2 毫摩尔)。用1-2 h将该反应混合物加热至室温，通过加入饱和NH4Cl水溶液 (10 毫升)淬灭。将所得的混合物用EtOAc(3 x 10 毫升)萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩，将残余物用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc梯度)纯化，得到3-(4-溴苯基)-4，4,4-三氟-3-羟基-2,2-二甲基丁酸乙酯。 C14H17BrF3O3 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：370，实测值 370。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ 7.60(d，J = 8.2 Hz，2H)，7.53(d，J = 8.5 Hz，2H)，4.31 – 4.27(m，2H)，1.38(d，J = 3.5 Hz，3H)，1.30(s，6H)。
表 24记载了中间体，其以类似于中间体115的方式制备。
中间体117
5-溴-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
步骤1：5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入 5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500 毫克，2.40 毫摩尔)和DMF(7.5 毫升)。将该溶液冷却至0℃，并加入氢化钠(237毫克，5.9 毫摩尔，60% wt)。将该反应混合物搅拌 30 分钟，随后加入碘代甲烷(0.37 毫升，5.9 毫摩尔)。用 1-2 h将该反应混合物加热至室温，并通过加入饱和NH4Cl水溶液 (10毫升)淬灭。将所得的混合物用Et2O(3 x 20 毫升)萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc梯度)纯化，产生5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。 C11H12BrO [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：240，实测值 240。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ 7.64 – 7.61(m，2 H)，7.53(d，J = 8.22 Hz，1H)，2.99(s，2 H)，1.26 –1.24(s，6 H)。
步骤2：5-溴-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.2克，9.5 毫摩尔)和THF(23 毫升)。将该溶液冷却至 0℃，并添加(三氟甲基)三甲基硅烷(7.0 毫升，47 毫摩尔)。随后缓慢(温升)加入四丁基氟化铵(11.9 毫升，11.9 毫摩尔，在THF中1.0 M)。用1-2 h将反应混合物加热至室温，并搅拌一夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 毫升)将该反应淬灭，并将所得的混合物用EtOAc(3 x 40 毫升)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析法(己烷/EtOAc梯度)纯化，产生 5-溴-2,2-二甲基-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ 7.43 – 7.41(m，2 H)，7.33(d，J = 8.11 Hz，1H)，2.89(d，J = 15.69 Hz，1H)，2.82(d，J = 15.64 Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.16(s，3H)。
表 25 记载了中间体，其以类似于中间体117的方法制备。
中间体119
(R或S)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯
步骤1：( R或S)2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和(R或S)2-(4-溴苯基)-1,1, 1-三氟丙烷-2-醇
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0克，7.9 毫摩尔)和THF(13 毫升)。将该溶液冷却至 0℃，并加入甲基溴化镁(17毫升，23.7 毫摩尔，1.4 M)。用1-2 h将反应混合物加热至室温，并通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 毫升)来淬灭。将所得的混合物用Et2O(3 x 20 毫升)萃取，将合并的有机层在真空中浓缩，得到残余物，其通过关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc梯度)纯化，产生外消旋 2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ 7.54(d，J = 8.31 Hz，2H)，7.47(d，J = 8.26 Hz，2H)，2.44(s，1H)，1.78(s，3H)。对映异构体的拆分通过使用了手性Technology AZ-H 2.1 x 25 cm，5 µM 柱子的 SFC纯化、用5%/95%(甲醇/CO2)溶剂体系以70 毫升/分钟来实现。
保留时间对于中间体119a(C9H9BrF3O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：269，实测值269)为 2.55分钟 ，且对于中间体119b( C9H9BrF3O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：269，实测值 269)为3.19分钟。
步骤2：( R或S)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入(R或S)-2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(I-119a； 300 毫克，1.1 毫摩尔)和DMF(3.5 毫升)。将该溶液冷却至 0℃，并加入氢化钠(67 毫克，1.7 毫摩尔，60% wt)。将该反应混合物搅拌 30 分钟，随后加入碘代甲烷(0.21 毫升，3.3 毫摩尔)。用1-2 h将反应混合物加热至室温，并通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 毫升)淬灭。将所得的混合物用Et2O(3 x 20 毫升)萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(己烷/EtOAc梯度)纯化，产生(R或S)1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ 7.54(d，J= 8.19 Hz，2H)，7.38(d，J = 8.14 Hz，2H)，3.23(s，3H)，1.76(s，3H)。
中间体120
(4-溴-2-甲基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯甲酸(750毫克，3.50 毫摩尔)，DMF(9 毫升)，(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓 3-氧化物 六氟磷酸盐； HATU)(2.6克，7.0 毫摩尔)，Huenig碱(2.4 毫升，14 毫摩尔)，和4,4-二氟哌啶(840 毫克，7.0 毫摩尔)。将所得的反应混合物搅拌12 - 16 h，并在真空中浓缩。将残余物粗品通过用己烷/EtOAc梯度洗脱的关于硅胶的柱层析纯化，产生(4-溴-2-甲基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ 7.42 – 7.37(m，2H)，7.05(d，J = 8.06 Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.82(m，1H)，3.38 – 3.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.11 – 2.07(m，2H)，1.90 – 1.86(m，2H)。
中间体121
(2R，5S)-4-(6-溴喹啉-2-基)-2，5-二甲基吗啉
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的微波瓶中装入6-溴-2-氯喹啉(200 毫克，0.800 毫摩尔)，ACN(0.4 毫升)，三乙胺(0.80 毫升，5.8 毫摩尔)，和(2R，5S)-二甲基吗啉(475 毫克，4.10 毫摩尔)。将该反应混合物加热至90℃，保持12 - 16 h，在真空中浓缩。将残余物粗品通过用己烷/EtOAc梯度洗脱的关于硅胶的柱层析纯化，产生(2R，5S)-4-(6-溴喹啉-2-基)-2，5-二甲基吗啉。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ 7.81(d，J = 9.19 Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.60 – 7.55(m，2H)，6.94(d，J = 9.22 Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.28(m，1H)，3.89 –3.85(m，2H)，3.66(m，1H)，2.90(m，1H)，1.34 – 1.29(m，6H)。
表 26记载了中间体，其以类似于中间体121的制备方式的方式制备。
中间体124
4-(5-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)环己烷甲酸叔丁酯
在N2气氛下向具有磁性搅拌棒的烘干的圆底烧瓶中装入4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500 毫克，1.60 毫摩尔)，THF(4.8 毫升)，三乙胺(0.60 毫升，4.1 毫摩尔)，和4-氨基环己烷甲酸叔丁酯(647 毫克，3.30 毫摩尔)。将该反应混合物加热至回流，保持12 - 16h，并在真空中浓缩。将残余物粗品通过用己烷/EtOAc梯度洗脱的关于硅胶的柱层析纯化，产生4-(5-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)环己烷甲酸叔丁酯。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ7.70(d，J = 7.92 Hz，1H)，7.62 – 7.58(m，2H)，4.33 – 4.29(m，2H)，4.24(m，1H)，2.60(m，1H)，1.74 – 1.66(m，3H)，1.60 – 1.52(m，5H)。
表 27记载了中间体 ，其使用类似于中间体124记载的步骤、使用合适的胺制备。在选择的情况下，一般步骤通过使用甲苯作为溶剂进行修改。
中间体131
4-溴-N-(叔丁基)-N-甲基苯磺酰胺
在室温下向 4-溴-N-(叔丁基)苯磺酰胺(I-35； 1.0克，3.4 毫摩尔)和碳酸钾(0.946克，6.84 毫摩尔)的DMF(20 毫升)溶液中加入碘甲烷(0.428 毫升，6.84 毫摩尔)。将该反应混合物搅拌6 h，然后用水(50 毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(50 毫升x 3)萃取，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶层析法纯化，用0-10% EtOAc/己烷洗脱，产生4-溴-N-(叔丁基)-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 7.65(d，J = 8.8Hz，2H)，7.58(d，J = 8.8 Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.32(s，9H)。
中间体132
4-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将4-溴-2-氯-1-碘代苯(500 毫克，1.58 毫摩尔)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(295 毫克，1.41 毫摩尔)，PdCl2(dppf)(115 毫克，0.158 毫摩尔)，和磷酸三钾(1.03克，4.73 毫摩尔)在20 毫升微波瓶中合并，溶解在二噁烷(10 毫升)和水(1.0 毫升)中。将该瓶密封并用氩冲洗。将该反应在90℃搅拌2小时。将该瓶然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后使用硫酸镁干燥。然后将该溶液进行过滤并在真空中浓缩。将该粗品通过硅胶层析法纯化，用10-50% EtOAc/己烷洗脱，将所需的级分在真空中浓缩，产生4-(4-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑。C10H9BrClN2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：271，实测值 271。
表 28 记载了中间体，其以类似于中间体132的方法制备。
中间体134
4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑
将4-(4-溴苯基)吡唑(150 毫克，0.672 毫摩尔)和碳酸铯(876 毫克，2.69 毫摩尔)在20 毫升小瓶中合并，溶解在DMF(1.3 毫升)中。然后加入2-溴乙基甲基醚(0.253 毫升，2.69 毫摩尔)。将该反应在60℃搅拌一夜。然后将该反应用乙酸乙酯稀释，并用水(x 2)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。 C12H14BrN2O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：281，实测值 281。
中间体135
1-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将4-吡唑甲酸乙酯(202 毫克，1.44 毫摩尔)，5-溴-2-碘代甲苯(0.20 毫升，1.4毫摩尔)，(1S，2S，N 1 E，N 2 E)-N 1 ，N 2 -双(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(84 毫克，0.29毫摩尔)，氧化铜(I)(10 毫克，0.072 毫摩尔)，和碳酸铯(939 毫克，2.88 毫摩尔)在5 毫升微波瓶中合并，溶解在乙腈(3.0 毫升)中。将该反应在 82℃搅拌一夜.然后将该反应通过用乙酸乙酯冲洗的Celite过滤。将溶液在真空中浓缩并利用硅胶层析法纯化，用10-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，产生1-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。 C13H14BrN2O2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：309，实测值 309。
中间体136
6-溴喹啉-2-甲酸异丙酯
在 4 毫升小瓶中将6-溴喹啉-2-甲酸(40 毫克，0.16 毫摩尔)和HATU(121 毫克，0.317 毫摩尔)溶解在DMF(0.5 毫升)中，使其在室温下搅拌5分钟。然后将2-丙醇(24 µL，0.31 毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(83 µL，0.48 毫摩尔)/DMF(0.5 毫升)加入到该反应中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应用乙酸乙酯稀释并用很多量的水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，产生6-溴喹啉-2-甲酸异丙酯 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。C13H13BrNO2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：294，实测值 294。
中间体137
溴-4-(1-溴-2-甲基丙基)苯
步骤1：1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇
在氮气氛下向在0-4℃冷却的4-溴苯甲醛(9.2克，0.048 mol)的THF(150 毫升)溶液中加入异丙基氯化镁(在THF中1.0 M，58.4 毫升)。将该反应在相同温度下保持30 分钟，然后加热至环境温度并搅拌4 h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(150 毫升)。将该淬灭的反应用EtOAc(200 毫升)萃取，并将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3：1)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.49(d，J = 6.6 Hz，2H)，7.30(d，J = 6.6 Hz，2H)，5.18(d，J =6.6 Hz，1H)，4.26-4.21(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，0.85(d，J = 6.6 Hz，3H)，0.75(d，J =6.6 Hz，3H)。
步骤2：1-溴-4-(1-溴-2-甲基丙基)苯
将1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇(2.50克，11.0 毫摩尔)的氢溴酸(48%，40 毫升)溶液在环境温度下搅拌1小时，然后用己烷(3 x 40 毫升)萃取。将合并的有机层用水洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J = 6.6 Hz，2H)，7.27(d，J = 6.6 Hz，2H)，4.68(d，J = 8.4 Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，1.17(d，J = 6.9 Hz，3H)，0.91(d，J = 6.9 Hz，3H)。
表 29 记载了中间体，其使用类似于中间体137记载的步骤制备。
中间体 139和140
2-(1-(4-溴苯基)乙基)-2H-1,2,3-三唑和1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑
步骤1：1-溴-4-(1-溴乙基)苯
向 100 毫升三颈圆底烧瓶中放入 1-溴-4-乙基苯(5.10克，27.6 毫摩尔)，N-溴琥珀酰亚胺(5.77克，32.4 毫摩尔)，和偶氮-双-异丁腈(0.89克，5.4 毫摩尔)/氯仿(100毫升)。将该混合物在回流下加热 3小时并冷却至环境温度。然后加入水(100 毫升)并将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：20)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.44(d，J= 8.4 Hz，2H)，7.31(d，J = 8.4 Hz，2H)，5.15(q，J = 6.9 Hz，1H)，2.01(d，J = 6.9 Hz，3H)。
步骤2：2-(1-(4-溴苯基)乙基)-2H-1,2,3-三唑和1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4,5-二 氢-1H-1,2,3-三唑
在100 毫升三颈圆底烧瓶中，将1-溴-4-(1-溴乙基)苯(4.60克，17.5 毫摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺(60 毫升)合并，然后加入1H-1,2,3-三唑(1.45克，21.0 毫摩尔)和碳酸钾(6.04克，43.7 毫摩尔)。将该溶液在 80℃加热 5小时，然后倒入水(100 毫升)中。将所得的混合物用乙酸乙酯(3 x 60 毫升)萃取并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，所得的固体用乙酸乙酯/石油醚(1：3，10 毫升)磨碎并过滤，产生两种标题化合物。
2-(1-(4-溴苯基)乙基)-2H-1,2,3-三唑(I-139)：C10H11BrN3 [M + H]+ 的LRMS(ESI)计算值：252，254(1：1)，实测值 252，254(1：1)； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.62(s，2H)，7.44(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.16(d，J = 8.4 Hz，2H)，5.82(q，J = 7.2 Hz，1H)，1.96(d，J = 7.2 Hz，3H)。
1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑(I-140)：C10H11BrN3 [M + H]+的LRMS (ESI)计算值：252，254(1：1)，实测值 252，254(1：1)； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.49(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.14(d，J = 8.4 Hz，2H)，5.81(q，J =7.2 Hz，1H)，1.98(d，J = 7.2Hz，3H)。
表 30记载了中间体, 其以与使用了1-溴-4-(1-溴-2-甲基丙基)苯(中间体137)或4-溴-1-(1-溴-2-甲基丙基)-2-甲基苯(中间体138)的中间体139，步骤2类似的步骤制备。
中间体145
1-(1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)-4-(叔丁基)-1H-1,2,3-三唑
步骤1：1-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-4-溴苯
向1-溴-4-(1-溴-2-甲基丙基)苯(I-137； 1.0克，3.4 毫摩尔)的DMF(10.0 毫升)溶液中加入叠氮化钠(0.45克，6.9 毫摩尔)。将该混合物在 90℃加热4小时，然后用水(50毫升)稀释，随后用EtOAc(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 50 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚洗脱，得到标题化合物。 C10H13BrN3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：254，256(1：1)，实测值 254，256(1：1)； 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.50(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.16(d，J = 8.4 Hz，2H)，4.17-4.15(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)。
步骤2：1-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-4-溴苯
将1-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-4-溴苯(0.25克，0.98 毫摩尔)，CuSO4(31 毫克，0.20 毫摩尔)，3，3-二甲基丁-1-炔(0.16克，2.0 毫摩尔)和抗坏血酸钠(0.40克，2.0 毫摩尔)在水(3.0 毫升)和正丁醇(3.00 毫升)中的混合物在环境温度下搅拌24小时。然后将该混合物用饱和氢氧化铵(10 毫升)淬灭，并用EtOAc(2 x 20 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 20 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用DCM/石油醚(1：1)洗脱，得到标题化合物。 C16H23BrN3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：336，338(1：1)，实测值 336，338(1：1)； 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.36(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.30(s，1H)，5.01-4.98(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，1.35(s，9H)，0.91(s，6H)。
表 31 记载了中间体，其以与使用了丙炔酸叔丁酯的中间体145类似的步骤制备。
中间体147
5-溴-2-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚
步骤1：( S)-5-溴-2-(3-甲基丁烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向 100 毫升用氮的惰性气氛净化和保持的圆底烧瓶中放入 5-溴-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(5.40克，23.8 毫摩尔)，(S)-3-甲基丁-2-胺(2.50克，28.7 毫摩尔)，二异丙胺(9.20克，71.2 毫摩尔)和甲苯(50 毫升)。将所得的溶液在110℃搅拌5小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：20)洗脱，得到标题化合物。 C13H14BrNO2 [M]+的LRMS (ESI)计算值：295，297(1：1)，实测值 295，297(1：1)； 1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.96(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，4.10-3.89(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，1.46(d，J = 7.2 Hz，3H)，1.02(d，J = 6.9 Hz，3H)，0.83(d，J =6.9 Hz，3H)。
步骤2：5-溴-2-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚
向 500 毫升圆底烧瓶中放入5-溴-2-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.00克，6.75 毫摩尔)的四氢呋喃(20 毫升)溶液，并放入硼烷 二甲基硫醚(2.0 M /THF，6.8 毫升，68 毫摩尔)。将所得的溶液在80℃搅拌48 h。然后利用盐酸(3.0M，100 毫升)淬灭该反应，将所得的溶液用乙酸乙酯(3 x 100 毫升)萃取。将合并的有机层用水(2 x 50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：10)洗脱，得到5-溴-2-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚。 C13H19BrN [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：268，270(1：1)，实测值 268，270(1：1)。
表 32 记载了中间体，其使用类似于中间体147记载的步骤、使用(R)-3-甲基丁-2-胺代替(S)-3-甲基丁-2-胺来制备。
中间体149
3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸叔丁酯
向50 毫升三颈圆底烧瓶中放入碳酸钾(0.33克，2.4 毫摩尔)，5- 溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物(0.20克，0.81 毫摩尔)，丙烯酸叔丁酯(0.10克，0.81 毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(10 毫升)。将该混合物在60℃搅拌2小时并冷却。加入水(50 毫升)并将该混合物用乙酸乙酯(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：4)洗脱，得到3-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酸叔丁酯。 C14H19BrNO4S[M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：376，378(1：1)，实测值 376，378(1：1)。
表 33 记载了中间体，其使用与中间体149的记载类似的步骤制备，用适当的苯并噻唑或溴异吲哚啉酮起始。在选择的情况下，一般步骤被修改，以可选地利用3.0-4.0当量的K2CO3或TEA碱和利用DMF或t-BuOH作为溶剂。
中间体151
(5-溴异二氢吲哚-2-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
向 50 毫升三颈圆底烧瓶 中放入5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸(1.57克，7.57 毫摩尔)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.88克，7.57 毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(1.95克，15.2 毫摩尔)，5-溴异吲哚啉 HCl盐(1.18克，5.05 毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(20 毫升)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入水(20毫升)。将该混合物用EtOAc(3 x 30 毫升)萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4 干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。 C18H20BrN4O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：387，389(1：1)，实测值 387，389(1：1)； 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.99(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.29-7.14(m，1H)，5.30(d，J = 16.0 Hz，2H)，5.02(d，J = 16.0Hz，2H)，3.76-3.74(m，4H)，1.74-1.72(m，6H)。
中间体152
(5-溴异二氢吲哚-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
向500 毫升圆底烧瓶中放入5-溴异吲哚啉盐酸盐(5.0克，21 毫摩尔)和哌啶(2.72克，32.0 毫摩尔)/DCM(300 毫升)。在0℃添加三光气(3.16克，10.7 毫摩尔)。将该混合物在0℃搅拌 20 分钟，然后在0℃在该溶液中加入哌啶(2.72克，32.0 毫摩尔)并搅拌40分钟。将该混合物用水(100 毫升)淬灭并用乙酸乙酯(3 x 1500 毫升)萃取。将有机层合并，用盐水(2 x 100 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用石油醚/EtOAc(19：1)洗脱，得到(5-溴异二氢吲哚-2-基)(哌啶-1-基)甲酮。C14H18BrN2O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：309，311(1：1)，实测值 309，311(1：1)。
中间体153
5-溴-1-(二氟甲基)异吲哚啉 HCl盐
步骤1：(5-溴-2-碘代苯基)甲醇
向1 L 圆底烧瓶中装入5-溴-2-碘代苯甲酸(15.0克，45.9 毫摩尔)的四氢呋喃(150 毫升)溶液，然后滴加硼烷-四氢呋喃(459 毫升，0.460 mol，1.0 M)。将该反应在环境温度下搅拌16小时，然后通过加入水(200 毫升)淬灭。将所得的混合物用二氯甲烷(3 x100 毫升)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 7.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.66(d，J = 2.4 Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，4.54(s，2H)。
步骤2：(5-溴-2-碘代苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在1 L 三颈 圆底烧瓶中将(5-溴-2-碘代苯基)甲醇(14.0克，44.7 毫摩尔)和1H-咪唑(6.09克，89.0 毫摩尔)与二氯甲烷(150 毫升)合并。然后在0-4℃滴加叔丁基氯二甲基硅烷(10.1克，67.1 毫摩尔)。将所得的混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入水(50毫升)。将所得的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水(50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用 5-10% 乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.67-7.62(m，2H)，7.15-7.12(m，1H)，4.61(s，2H)，1.01(s，9H)，0.20(s，6H)。
步骤3：1-(4-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二氟乙酮
在氮气氛下向250 毫升三颈圆底烧瓶中装入((5-溴-2-碘代苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(12.0克，28.1 毫摩尔)的四氢呋喃(120 毫升)溶液。在 -78℃用1小时滴加丁基锂(11.2 毫升，28.1 毫摩尔，2.5 M /四氢呋喃)，然后加入2,2-二氟乙酸乙酯(5.23克，42.1 毫摩尔)。将该反应在 -78℃搅拌另外的2小时，然后用水(100 毫升)淬灭。将所得的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.08(s，1H)，7.82(d，J = 8.0Hz，1H)，7.59-7.56(m，1 H)，6.40-6.13(m，1H)，5.03(s，2H)，0.99(s，9H)，0.17(s，6H)。
步骤4： N-(1-(4-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二氟乙 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在环境温度下向 500 毫升圆底烧瓶中装入THF(120 毫升)，1-(4-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二氟乙酮(10.0克，26.4 毫摩尔)，2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.79克，39.5 毫摩尔)和四乙醇钛(12.0克，52.7 毫摩尔)。将该反应在80℃加热16小时，然后加入硼氢化钠(3.01克，79.2 毫摩尔)。将该混合物在环境温度下搅拌另外的2小时，然后加入氯化铵饱和水溶液(100 毫升)。将该淬灭的反应用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。 C19H33BrF2NO2SSi [M + H]+ 的LRMS(ESI)计算值：484，486(1：1)，实测值 484，486(1：1)。
步骤5： N-(1-(4-溴-2-(羟基甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
向 250 毫升圆底烧瓶中装入N-(1-(4-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.00克，24.77 毫摩尔)，四丁基氟化铵 THF 溶液(49.5 毫升，49.5 毫摩尔)和THF(150 毫升)。将该反应在环境温度下保持2小时，然后用水(3 x 50 毫升)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(200：1)洗脱，得到标题化合物。C13H19BrF2NO2S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：370，372(1：1)，实测值 370，372(1：1)。
步骤6：5-溴-1-(二氟甲基)异吲哚啉 HCl盐
将N-(1-(4-溴-2-(羟基甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.50克，1.4 毫摩尔)和亚硫酰氯(0.41 毫升，5.6 毫摩尔)在环境温度下与二氯甲烷(5毫升)合并。将该反应在相同温度下搅拌5小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在氢氧化钠水溶液(5.0 M，5.0 毫升，25 毫摩尔)和异丙醇(5 毫升)中。然后将所得的溶液在环境温度下搅拌1小时。将分开的有机层用浓盐酸(12.0 M，0.2 毫升)处理，产生沉淀。通过过滤收集固体，并在真空中干燥，得到标题化合物的盐酸盐。 C9H9BrF2N [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：248，250(1：1)，实测值 248，250(1：1)。
中间体154
5-溴-1-甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
步骤1：3-羟基-3-甲基异二氢吲哚-1-酮
向500 毫升用氮的惰性气氛净化和保持的三颈圆底烧瓶中放入异吲哚啉-1,3-二酮(10.00克，68.03 毫摩尔)/二氯甲烷(300 毫升)。在冰/水浴中向该溶液中滴加甲基碘化镁(100 毫升，在醚中为2.0 M，0.200 mol)。搅拌5 h后，将该反应利用氯化铵饱和水溶液(100 毫升)淬灭。将所得的混合物用二氯甲烷(3 x 100 毫升)萃取。将有机层合并，用盐水(150 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩，得到3-羟基-3-甲基异二氢吲哚-1-酮。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6 )δ 8.80(br，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.49–7.44(m，1H)，6.09(s，1H)，1.59(s，3H)。
步骤2：3-甲基异二氢吲哚-1-酮
向 500 毫升用氮的惰性气氛净化和保持的三颈圆底烧瓶中放入3-羟基-3-甲基异二氢吲哚-1-酮(5.70克，35.0 毫摩尔)的二氯甲烷(100 毫升)溶液。在-15℃分别滴加三乙基硅烷(40.6克，0.350 mol)和三氟硼烷醚络合物(28 毫升)。在环境温度下将所得的溶液搅拌18 h。将该反应利用饱和的碳酸氢钠水溶液(40 毫升)淬灭，并用二氯甲烷(3 x 60毫升)萃取。将有机层合并，用盐水(150 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用20-50% 乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到3-甲基异二氢吲哚-1-酮。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6 )δ 8.61(br s，1H)，7.83-7.58(m，3H)，7.50-7.43(m，1H)，4.65-4.58(m，1H)，1.36(d，J = 6.6 Hz，3H)。
步骤3：6-溴-3-甲基异二氢吲哚-1-酮
向100 毫升用氮的惰性气氛净化和保持的三颈圆底烧瓶中放入三氯化铝(4.98克，37.7 毫摩尔)和3-甲基异二氢吲哚-1-酮(2.20克，15.0 毫摩尔)的 1,2-二氯乙烷(30毫升)溶液。滴加溴(1.00 毫升，19.74 毫摩尔)并将该混合物回流15 h。在冷却至环境温度后，将该反应通过饱和硫代硫酸钠水溶液 (10 毫升)淬灭。将该混合物 用乙酸乙酯(100毫升)萃取并将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油(1：1)洗脱。将该残余物用醚磨碎，产生6-溴-3-甲基异二氢吲哚-1-酮。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6 )δ 8.00(s，1H)，7.72(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.34(d，J = 8.0 Hz，1H)，4.73-4.68(m，1H)，1.53(d，J = 6.8 Hz，3H)。
步骤4：5-溴-1-甲基异吲哚啉
向 100-毫升圆底烧瓶中放入 6-溴-3-甲基异二氢吲哚-1-酮(0.80克，3.5 毫摩尔)，硼氢化钠(1.21克，31.8 毫摩尔)和THF(40 毫升)。将三氟硼烷醚络合物(6.02克，42.4毫摩尔)滴加到冰/水浴中。将该混合物在70℃搅拌 16 h。冷却至环境温度后，将该反应用水(80 毫升)淬灭。添加氢氧化钠水溶液(5.0 M)以调节 pH = 10。将该混合物用二氯甲烷(3 x 60 毫升)萃取。将有机层合并，用盐水(30 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物溶解在盐酸(6.0 M，60 毫升)中，随后加入甲苯(30 毫升)。将该混合物回流 10 分钟，并冷却至环境温度。将水层分离，并用氢氧化钠水溶液(5.0 M)将pH调节至10，然后用二氯甲烷(3 x 40 毫升)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩，得到5-溴-1-甲基异吲哚啉。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.45-7.37(m，2H)，7.07(d，J = 8.0 Hz，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.28-4.16(m，2H)，2.31(br s，1H)，1.45(d，J = 6.4 Hz，3H)。
步骤5：5-溴-1-甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
向 100-毫升圆底烧瓶中放入5-溴-1-甲基异吲哚啉(0.45克，2.1 毫摩尔)，二氯甲烷(30 毫升)，三乙胺(0.43克，4.3 毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(0.93克，4.2 毫摩尔)。将该混合物在环境温度下搅拌 18 h。将溶剂在真空中除去，并将残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油(1：10)洗脱，得到5-溴-1-甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.43-7.38(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，5.13-4.92(m，1H)，4.82-4.58(m，2H)，1.55-1.48(m，12H)。
中间体155
3-(4-溴苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁 酯
向 250 毫升三颈圆底烧瓶中放入(1R，5S)-(叔丁基)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(5.00克，22.2 毫摩尔)的四氢呋喃(100 毫升)溶液。在-78℃滴加双(三甲基硅基)氨基锂(在四氢呋喃中1.0M，26.6 毫升，26.6 毫摩尔)。将该混合物在 -78℃搅拌1小时。然后在-78℃添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(9.51克，26.6 毫摩尔)的四氢呋喃(30 毫升)溶液。将该混合物在环境温度下搅拌另外的16 h。将溶剂在真空中除去，并将残余物溶解在乙酸乙酯(100 毫升)中，用水(2 x 50 毫升)和盐水(50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(5：100)洗脱，得到标题化合物。 C13H19F3NO5S [M + H]+ 的LRMS(ESI)计算值：358，实测值 358； 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 6.08(d，J = 5.4 Hz，1H)，4.59-4.33(m，2H)，3.12-2.94(m，1H)，2.31-2.13(m，1H)，2.09-1.93(m，3H)，1.79-1.63(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤2：3-(4-溴苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯
向100 毫升三颈圆底烧瓶中装入3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(0.50克，1.1 毫摩尔)，(4-溴苯基)硼酸(0.25克，1.3 毫摩尔)，二氯(1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(77 毫克，0.11 毫摩尔)，磷酸钾(0.27克，1.3 毫摩尔)和DMF(8 毫升)。将该混合物在80℃加热4小时，然后加入水(30 毫升)并将该混合物用乙酸乙酯(3 x 30 毫升)萃取。将有机层合并，用水(30 毫升)和盐水(30 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：20)洗脱，得到标题化合物。 C18H23BrNO2 [M + H]+ 的LRMS(ESI)计算值：365，367(1：1)，实测值 365，367(1：1)； 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.42(d，J= 8.4 Hz，2H)，7.21(d，J = 8.4 Hz，2H)，6.43(d，J = 5.4 Hz，1H)，4.52-4.48(m，2H)，3.09-3.01(m，1H)，2.28-1.92(m，4H)，1.76-1.65(m，1H)，1.46(s，9H)。
中间体156
(1S，4S)-(叔丁基)4-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)环己烷甲酸酯
步骤1：(1R，4R)-(叔丁基)4-羟基环己烷甲酸酯
将(1R，4R)-4-羟基环己烷甲酸(0.50克，3.5 毫摩尔)和1,1-二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(2.12克，10.4 毫摩尔)的甲苯溶液(20 毫升)在90℃ 加热16小时，然后冷却至环境温度。添加 NaOH水溶液(4.0 M，50 毫升)，并将所得的混合物用EtOAc(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用饱和NaOH水溶液(2 x 50 毫升)洗涤，随后用盐水(2 x 50 毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题产物粗品。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 3.88-3.85(m，1H)，2.31-2.26(m，1H)，1.68-1.62(m，4H)，1.44(s，9H)，1.25-1.22(m，4H)。
步骤2：(1R，4R)- 叔丁基 4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸酯
在50 毫升圆底烧瓶中，在氮气氛下、在环境温度下将(1R，4R)-(叔丁基)4-羟基环己烷甲酸酯(0.70克，2.1 毫摩尔)，N，N-二甲基氨基吡啶(3.0 毫克，0.021 毫摩尔)，三乙胺(424 毫克，4.19 毫摩尔)和4-甲基苯-1-磺酰氯(0.48克，2.5 毫摩尔)与 DCM(20 毫升)合并。将该混合物搅拌16小时，然后添加水(50 毫升)。将该混合物用 EtOAc(2 x 50 毫升)萃取并将合并的有机层用盐水(2 x 50 毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10：1)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J = 7.5 Hz，2H)，7.32(d，J = 7.5 Hz，2H)，4.41-4.36(m，1H)，2.47(s，3H)，2.16-2.14(m，1H)，1.95-1.86(m，4H)，1.51-1.45(m，4H)，1.44(s，9H)。
步骤3：(1S，4S)-(叔丁基)4-(5-溴-1,1-二氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)环己烷 甲酸酯
向 8 毫升圆底烧瓶中放入5-溴-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物(50 毫克，0.20 毫摩尔)，2-甲基丙烷-2-醇钾(45 毫克，0.40 毫摩尔)和(1R，4R)-(叔丁基)-4-(甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸酯(86 毫克，0.24 毫摩尔)/N，N-二甲基甲酰胺(0.50 毫升)和苯(0.50 毫升)。将该反应在100℃加热16小时。加入水(10 毫升)并将该混合物用EtOAc(2 x 10 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将该残余物用prep-TLC(5：1 石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物。 C18H25BrNO4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：430，432(1：1)实测值 430，432(1：1)； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.68-7.66(m，2H)，7.59(s，1H)，4.36(s，2H)，3.73-3.70(m，1H)，2.56-2.53(m，1H)，2.19-2.16(m，2H)，1.96-1.91(m，4H)，1.75-1.61(m，2H)，1.58(s，9H)。
表 34 记载了中间体，其以类似于中间体156的方式制备。
中间体 158和159
(1S，4S和1R，4R)-(叔丁基)4-(4-溴苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯和(1R，4S和1S，4R)-(叔丁基)4-(4-溴苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯
步骤1：4-氧代环己烷甲酸
向4-氧代环己烷甲酸乙酯(11.0克，64.6 毫摩尔)的乙醇(80 毫升)溶液中加入NaOH(2.58克，64.6 毫摩尔)的水(40 毫升)溶液。将该反应在环境温度下搅拌2小时，然后用HCl(4.0 M)酸化至 pH = 1-3。将所得的溶液用EtOAc(2 x 150 毫升)萃取，将合并的有机层用盐水(100 毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物粗品。 C7H11O3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：143，实测值 143。
步骤2：4-氧代环己烷甲酸叔丁酯
将4-氧代环己烷甲酸(8.0克，0.040 mol)，4-二甲基氨基吡啶 (6.88克，56.3 毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(26.1 毫升，113 毫摩尔)的叔丁醇(80 毫升)溶液在 70℃加热12小时。将该混合物冷却，并在真空中浓缩，将残余物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(15：1)洗脱，得到标题化合物。 C11H19O3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：199，实测值 199。
步骤3：(1S，4S和1R，4R)-(叔丁基)4-(4-溴苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯和(1S，4R 和1R，4S)-(叔丁基)4-(4-溴苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯
用5分钟向在-78℃冷却的1-溴-4-碘代苯(5.00克，17.7 毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中滴加丁基锂(8.48 毫升，21.2 毫摩尔，2.0 M /THF)。将该反应在-78℃搅拌 1小时，然后滴加4-氧代环己烷甲酸叔丁酯(2.80克，14.1 毫摩尔)。将该反应在-78℃保持另外的1小时，然后用水(10 毫升)淬灭。将该淬灭的反应用乙酸乙酯(2 x 80 毫升)萃取，将合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10：1)洗脱，得到该外消旋标题化合物。将该非对映异构体利用质量引起的反相 HPLC(XBridge RP18； 38-70% 乙腈/含有0.05%氨的水)分离，得到标题化合物(1S，4S和1R，4R)-(叔丁基)4-(4-溴苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯(I-156)。 C17H24BrO3 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：355，357(1：1)，实测值 355，357(1：1)； 1H
(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.53(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.37(d，J = 8.4 Hz，2H)，4.94(s，1H)，2.55-2.52(m，1H)，1.94-1.86(m，4H)，1.74-1.72(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.41(s，9H)和
(1S，4R和1R，4S)-(叔丁基)4-(4-溴苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯(I-157)。C17H24BrO3 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：355，357(1：1)，实测值 355，357(1：1)； 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.50(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.45(d，J = 8.8 Hz，2H)，4.90(s，1H)，2.28-2.27(m，1H)，1.84-1.62(m，8H)，1.43(s，9H)。
表 35记载了中间体，其以类似于中间体 158和159的方式制备。
中间体162
溴-3-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物
步骤1：2-((4-溴苯基)硫基)乙酸甲酯
向250 毫升圆底烧瓶中放入 4-溴苯硫醇(5.00克，26.4 毫摩尔)，2-溴乙酸甲酯(6.07克，39.7 毫摩尔)，三乙胺(7.37 毫升，52.9 毫摩尔)和四氢呋喃(130 毫升)。将该混合物在 70℃加热 4小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在水(100 毫升)中，然后用乙酸乙酯(3 x 150 毫升)萃取。将有机层合并，用盐水(100 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物粗品。C9H9BrO2S [M]+ 的GCMS(ES)计算值：260，262(1：1)，实测值 260，262(1：1)。
步骤2：2-((4-溴苯基)硫基)乙酸
向500 毫升圆底烧瓶中放入2-((4-溴苯基)硫基)乙酸甲酯(7.40克，28.3 毫摩尔)，氢氧化钠(2.26克，56.6 毫摩尔)/甲醇(200 毫升)和水(20 毫升)。将该混合物在环境温度下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。加入水(100 毫升)，随后加入盐酸(6.0 M)，直至pH= 5。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 100 毫升)萃取，将合并的有机层用盐水(100 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物粗品。C8H7BrO2S [M]+的GCMS(ES)计算值：246，248(1：1)，实测值 246，248(1：1)。
步骤3：2-((4-溴苯基)硫基)乙酰氯
将2-((4-溴苯基)硫基)乙酸(6.20克，25.1 毫摩尔)的亚硫酰氯(150 毫升)溶液在回流下加热1小时，然后在真空中浓缩，得到标题化合物粗品，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。
步骤4：5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮
在0-4℃将2-((4-溴苯基)硫基)乙酰氯(21克，79 毫摩尔)滴加到氯化铝(13.7克，103 毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(150 毫升)悬浮液中。将混合物加热并在环境温度下维持16小时。将该反应混合物加入到盐酸(1.5 M，150 毫升)中，然后用1,2-二氯乙烷(3 x 300 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 200 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：30)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.88(d，J = 2.1 Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.31(d，J =8.4 Hz，1H)，3.83(s，2H)。
步骤5：5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
在0-4℃向500 毫升圆底烧瓶中放置5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(10.0克，43.7毫摩尔)/1,2-二氯乙烷(200 毫升)，随后放置3-氯过氧苯甲酸(22.6克，131 毫摩尔)。将该反应在环境温度下搅拌5小时并加入饱和的碳酸氢钠(150 毫升)和水(200 毫升)。将该混合物用 1,2-二氯乙烷(3 x 500 毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水(2 x 200 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：10)洗脱，产生标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J = 1.8 Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.86(d，J = 8.4 Hz，1H)，4.13(s，2H)。
步骤6：5-溴-2,2-二甲基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
向50 毫升圆底烧瓶中加入5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(0.51克，1.9 毫摩尔)，碘代甲烷(0.69克，4.9 毫摩尔)和1，5-二氮杂双环 [4.3.0] 壬-5-烯(0.73毫升，4.9 毫摩尔)/四氢呋喃(20 毫升)。将该混合物在 70℃加热3小时，然后冷却至室温。添加水(50 毫升)，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取。将有机层合并，用盐水(2 x 100 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：30)洗脱，得到标题化合物。C10H9BrO3S [M]+ 的GCMS(ES)计算值：288，290(1：1)，实测值 288，290(1：1)； 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.17(d，J = 1.8Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.91(d，J = 6.4 Hz，1H)，1.65(s，6H)。
步骤7：溴-3-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物
向 50 毫升圆底烧瓶中放入5-溴-2,2-二甲基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(0.60克，2.1 毫摩尔)/甲醇(20 毫升)，然后加入硼氢化钠(0.450克，10.4 毫摩尔)。将该反应搅拌1 h，然后利用水(2 毫升)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 20 毫升)萃取并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。1HNMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.85-7.80(m，3H)，6.62(d，J = 6.0 Hz，1H)，5.99(d，J = 6.0Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.18(s，3H)。
表 36 记载了中间体，其以类似于中间体162的方式、使用合适的亲电子试剂来制备。
中间体165
(R和S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮
将叔丁醇钾(6.26克，55.8 毫摩尔)加入到1-乙烯基吡咯烷-2-酮(6.20克，55.8毫摩尔)和4-溴苯甲酸甲酯(10.00克，46.50 毫摩尔)的四氢呋喃(150 毫升)溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入水(200 毫升)并用盐酸(1.0 M)将 pH调节至7。将所得的混合物用EtOAc(3 x 200 毫升)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用 0-25% EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物。 C13H13BrNO2 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：294，296(1：1)，实测值 294，296(1：1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J = 6.6 Hz，2H)，7.65(d，J = 6.6 Hz，2H)，7.06-6.97(m，1H)，4.55-4.50(m，3H)，3.77-3.68(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)。
步骤2：5-(4-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
将3-(4-溴苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(5.0克，17.0 毫摩尔)的HCl(8.0 M，20.0 毫升，160 毫摩尔)悬浮液在回流下加热16小时。将该混合物冷却至环境温度并用EtOAc (3 x 20 毫升)萃取。用NaOH(15% 水溶液)将水层碱化至 pH = 13并用DCM(5 x 20毫升)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用0-25% EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物。 C10H11BrN [M + H]+ 的LRMS(ESI)计算值：224，226(1：1)，实测值 224，226(1：1)； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.74-7.69(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)。
步骤3：( S和R)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷
在0℃向 5-(4-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(0.80克，3.6 毫摩尔)的乙腈(3 毫升)冰冷却溶液中依次加入三氟甲磺酸(0.67克，4.5 毫摩尔)，氟氢化钾(0.84克，11 毫摩尔)和三甲基(三氟甲基)硅烷(5.08克，35.7 毫摩尔)。将该混合物加热至环境温度并搅拌48小时 ，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，直至pH > 7。将该溶液用EtOAc(3 x 10 毫升)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用0-20% DCM/石油醚洗脱，得到标题化合物。 C11H12BrF3N [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：294，296(1：1)，实测值 294，296(1：1)； 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J = 5.4Hz，2H)，7.42(d，J = 5.4 Hz，2H)，3.29-3.21(m，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.89-1.75(m，1H)。
中间体 166和167
(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶和(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶
步骤1：4-溴苯甲酰氯
将4-溴苯甲酸(10.0克，49.7 毫摩尔)的二氯化硫(59克，0.50 mol)溶液在80℃搅拌16小时。将该混合物然后在真空中浓缩，得到标题化合物 ，其不进行进一步纯化而继续用于下一步骤。
步骤2：3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向双(三甲基硅基)氨基锂(在THF中1.0 M，2.11 毫升，2.11 毫摩尔)中添加2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20克，1.0 毫摩尔)的THF(2 毫升)溶液。将所得的混合物搅拌10 分钟，然后加入4-溴苯甲酰氯(0.22克，1.0 毫摩尔)。将该反应加热至环境温度并搅拌1小时，然后加入氯化铵饱和水溶液(20 毫升)。将该淬灭的反应用EtOAc(3 x 10 毫升)萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4 干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用 0-1% EtOAc/石油醚洗脱，得到3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯：C17H21BrNO4 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：382，384(1：1)，实测值 382，384(1：1)。
步骤3：6-(4-溴苯基)-2，3，4，5-四氢吡啶
在环境温度下将3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00克，5.23 毫摩尔)与HCl(8.0 M，43.6 毫升，0.520 mol)合并。将所得的溶液在 80℃加热16小时。然后将该反应倒入饱和Na2CO3(50 毫升)水溶液并用EtOAc(3 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用0-1% EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物：C11H13BrN [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：238，240(1：1)，实测值238，240(1：1)。
步骤4：( R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶和(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三 氟甲基)哌啶
在0-4℃向6-(4-溴苯基)-2，3，4，5-四氢吡啶(1.0克，4.2 毫摩尔)的乙腈(10 毫升)溶液中依次加入三氟甲磺酸(3.30克，22.0 毫摩尔)，氟氢化钾(3.94克，50.4 毫摩尔)和三甲基(三氟甲基)硅烷(5.97克，42.0 毫摩尔)。将所得的混合物在环境温度下搅拌48小时。然后将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液(50 毫升)淬灭，随后用EtOAc(3 x 30 毫升)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用0-1% DCM/石油醚洗脱，得到该外消旋标题化合物。然后将标题化合物通过遵循以下步骤的手性SFC分离：
使用的柱子：Chiralpak IA，2 x 25cm
流动相：15% iPrOH /CO2
峰 A(I-166)：(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶。 Tr = 4.74 分钟。C12H14BrF3N [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：308，310(1：1)，实测值 308，310(1：1)。
峰 B(I-167)：(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶。 Tr = 5.48 分钟。C12H14BrF3N [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：308，310(1：1)，实测值 308，310(1：1)。
实施例1-1
(顺式)-2-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈(外消旋物)
步骤1： 顺式-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基)环己甲腈(外消旋)
向 小瓶中装入(顺式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(I-2； 24 毫克； 0.069 毫摩尔)，二(叔丁基)(2'，4'，6'-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1'-联苯]-2-基)膦(20 毫克，0.041 毫摩尔)，Pd2(dba)3(13 毫克，0.014 毫摩尔)，和乙酸钾(17 毫克，0.17 毫摩尔)。添加2-丙醇(0.75 毫升)和4-溴氟苯(19 μL，0.17毫摩尔)并将该混合物用N2鼓泡。 然后将该瓶密封并在85℃加热2.5小时。将该反应冷却至室温，用 EtOAc(30 毫升)洗脱，并用水(10 毫升)洗涤，随后用盐水(10 毫升)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到残余物，其利用硅胶层析法(0-100% EtOAc/己烷)纯化，随后利用制备薄层色谱(20% 丙酮/己烷)进一步纯化，得到标题化合物(外消旋)。C26H25FN5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：442，实测值 442。
步骤2：(顺式)-2-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-1-基}环己甲腈(外消旋物)
在氮气氛下向顺式-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(外消旋)(25 毫克，0.057 毫摩尔)的EtOAc(2 毫升)溶液中加入10%Pd/C(10 毫克)。将该反应放置在H2(气球)气氛下并在室温下剧烈搅拌2小时。除去H2 的气球并添加EtOH(2 毫升)和MeOH(2 毫升)。将该混合物超声数分钟，然后通过过滤除去催化剂。将滤液在真空下浓缩并将残余物用质量引起的反相 HPLC(C-18； 乙腈/含有0.1% TFA的水)纯化。将含有所需产物的级分冻干，得到标题化合物(外消旋物)。 C19H19FN5O [M+H]+的LRMS (ESI)计算值：352，实测值 352。 1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 11.06(d，J = 5.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.74(m，2H)，7.17(m，1H)，7.02(m，2H)，6.59(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.43(m，1H)，2.21(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82-1.90(m，3H)，1.66(m，1H)，1.45-1.58(m，2H)。
实施例2-1
(反式)-2-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈(外消旋物)
步骤1：(反式 )-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 1-基)环己甲腈(外消旋)
向小瓶中装入(反式)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(I-3； 36.0 毫克； 0.104 毫摩尔)，二叔丁基(2'，4'，6'-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1'-联苯]-2-基)膦(30 毫克，0.062 毫摩尔)，Pd2(dba)3(19 毫克，0.021 毫摩尔)，和乙酸钾(25 毫克，0.26 毫摩尔)。添加2-丙醇(1.0 毫升)和4-溴氟苯(28 μL，0.26毫摩尔)并将该混合物用N2鼓泡。然后将该瓶密封，并在85℃加热 2.5小时。将该反应冷却至室温，用EtOAc(30 毫升)稀释，并用水(10 毫升)和盐水(10 毫升)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。利用硅胶层析法(0-100% EtOAc/己烷)进行残余物的纯化，得到标题化合物(外消旋)。 C26H25FN5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：442，实测值 442。
步骤2：(反式)-2-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-1-基}环己甲腈(外消旋物)
向(反式)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(外消旋)(45 毫克，0.057 毫摩尔)的 EtOAc(4 毫升)溶液中加入EtOH(1 毫升)和10% Pd/C(10 毫克)。将该反应放置在H2(气球)气氛下，并在室温下剧烈搅拌2小时。然后除去H2的气球 ，将催化剂通过过滤除去。将滤液在真空下浓缩并将残余物用质量引起的反相 HPLC(C-18； 乙腈/含有0.1% TFA的水)纯化。将含有所需产物的级分冻干，得到标题化合物(外消旋物)。 C19H19FN5O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：352，实测值 352。 1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 11.05(d，J = 5.4 Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.66(m，2H)，7.18(dd，J =7.2，6.0 Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.63(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.64(m，1H)，3.28(m，1H)，2.15(m，1H)，1.68-1.87(m，5H)，1.45(m，1H)，1.33(m，1H)。
实施例 3-1
(1R，2R)-2-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈
步骤1：(1R，2R)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-1-基)环己甲腈
向小瓶中装入(1R，2R)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈(I-4； 28 毫克； 0.082 毫摩尔)，二叔丁基(2'，4'，6'-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1'-联苯]-2-基)膦(24 毫克，0.049 毫摩尔)，Pd2(dba)3(15 毫克，0.016 毫摩尔)，4-溴-2-氟吡啶(36.1 毫克，0.205 毫摩尔)，和乙酸钾(20.1 毫克，0.205 毫摩尔)。添加2-丙醇(1.0 毫升)并将该混合物用N2鼓泡。然后将该瓶密封，并在85℃加热2.5小时。将该反应冷却至室温，用EtOAc(30 毫升)稀释，用水(10 毫升)和盐水(10 毫升)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物的纯化利用硅胶层析法(0-100% EtOAc/己烷)进行，随后利用制备薄层色谱(25% 丙酮/己烷)进一步纯化，得到标题化合物。 C25H24FN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：443，实测值 443.1H NMR(600 MHz，CDCl3)：δ 7.97(d，J = 5.4Hz，1H)，7.93(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J = 7.2 Hz，2H)，7.45(t，J = 7.2Hz，2H)，7.40(t，J = 7.2 Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.91(d，J = 6.6 Hz，1H)，6.85(d，J = 5.4Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.33(m，1H)，3.29(m，1H)，2.37(m，1H)，1.98-2.10(m，3H)，1.91(m，1H)，1.80(m，1H)，1.41-1.55(m，2H)。
步骤2：(1R，2R)-2-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基}环己甲腈
向（1R，2R)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(33 毫克，0.074 毫摩尔)的EtOAc(3 毫升)溶液中加入EtOH(0.5 毫升)和10% Pd/C(10 毫克)。将该反应放置在 H2(气球)的气氛下并在室温下剧烈搅拌2小时。然后除去该氢气球并将该催化剂通过过滤除去。将滤液在真空下浓缩和将残余物用硅胶层析法(0-10% MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。 C18H18FN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：353，实测值 353。 1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 11.2(s，1H)，8.99(s，1H)，7.93(d，J =6.0Hz，1H)，7.50(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.23(m，1H)，6.69(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.72(m，1H)，3.30(m，1H)，2.16(m，1H)，1.67-1.92(m，5H)，1.46(m，1H)，1.34(m，1H)。
表 37记载了实施例，其以类似于实施例 3-1的方式制备，用适当的对映纯甲腈起始。在选择的情况下，一般步骤被修改，以可选地利用1.75–2.7 当量的K3PO4或KOAc 碱和/或0.11 mol% [(2-二-(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)] 甲磺酸钯(II) (t-BuXPhos Pd G3)，和/或在叔戊醇中以约 0.1 M、在70–90℃利用1.2–1.4 当量的芳基溴化物偶联配对物。在选择的情况下，氢解反应使用EtOAc，MeOH，或THF 作为溶剂进行。
实施例 3-5
(1S，2S)-2-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
步骤1：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
将(1S，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(I-5； 6.24克，18.0 毫摩尔)，1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(8.44克，35.9 毫摩尔)，Pd2(dba)3(1.64克，1.80 毫摩尔)和2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(四甲基-tBu-Xphos； 2.59克，5.38 毫摩尔)在2-丙醇(70 毫升)中的混合物放入小瓶中并密封。将该混合物用氩冲洗 10 分钟，然后在85℃ 加热 2小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，通过Celite过滤，将所得的滤液在真空中浓缩。将所得的残余物利用硅胶层析法(0-80% EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物。C27H28N5O3S [M+H] 的LRMS (ESI)计算值：502； 实测值 502。
步骤2：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
将(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(8.58克，17.1 毫摩尔)和Pd/C(10%； 0.85克，0.80 毫摩尔)在烧瓶中合并，放置在氮气氛下。添加乙酸乙酯(100 毫升)和THF(100 毫升)，并将该混合物在真空中排空并用H2(3 x)回填。将该反应混合物在室温下在氢(气球压力)气氛下搅拌一夜。将催化剂通过使反应混合物通过硅藻土并用EtOAc冲洗进行过滤而去除。 将所得的滤液在真空中浓缩，得到残余物，其利用硅胶层析法(0-6% MeOH/DCM)纯化，用 MeOH磨碎，得到标题化合物。 C20H22N5O3S [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：412，实测值 412。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 11.1(s，1H)，8.66(s，1H)，7.85(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.75(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.22(m，1H)，6.68(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.35(m，1H)，3.10(s，3H)，2.16(m，1H)，1.68-1.91(m，5H)，1.46(m，1H)，1.33(m，1H)。
表 38记载了用于实施例 4和5的化合物的的合成的中间体。 中间体 I-168至I-170 通过使用与在中间体 I-8和I-9的制造中使用的那些步骤类似的步骤并使用一般步骤至实施例 3-1来制造。
实施例 4-1，4-2，4-3，和4-4
(1R,2R,5S)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈(4-1)
(1S，2S，5R)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈(4-2)
(1R,2R,5R)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈(4-3)
(1S，2S，5S)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈(4-4)
步骤1：(1R，2R)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-1-基)-5-氧代环己甲腈和
(1S，2S)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基)-5-氧代环己甲腈
向(外消旋)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己甲腈(I-168； 77 毫克，0.20 毫摩尔)的DMSO(2.0 毫升)溶液中加入IBX(稳定化，45wt%； 312 毫克，0.502 毫摩尔)，和将该混合物在 50℃ 加热3 h。将该混合物冷却至室温 ，用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3 搅拌30 分钟，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该粗品酮，(4a和4b)不进行纯化而用于下一步骤。
步骤2：标题化合物 4-1，4-2，4-3和4-4
将NaCNBH4(28.8 毫克，0.458 毫摩尔)加入到来自前面步骤的粗品酮(70.0 毫克，0.183 毫摩尔)，(s)-1-环丙基乙胺(150 µL，1.47 毫摩尔)，和乙酸(84.0 µL，1.47 毫摩尔)在 MeOH/THF中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌3 h，用EtOAc和饱和NaHCO3稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物用快速色谱法(干式加载，0-20% MeOH/DCM)纯化，产生两种混合物，各自含有两种非对映异构体。将该两种混合物分别进行手性分离，得到4种非对映异构体：
使用的柱子：Phenomenex Lux-4 IC，2.1 x 25cm，5 µM.
流动相：39% / 61% MeOH/CO2(具有 0.25% 二甲胺改性剂)。
流速：62 毫升/分钟，7 分钟运行时间
波长：220 nm。
非对映异构体 1； 实施例 4-1：(1S，2S，5R)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈C24H28ClN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：451，实测值 451。1H NMR(600 MHz，丙酮-d 6 )：δ10.1(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(d，J = 7.8 Hz，2H)，7.27-7.29(m，3H)，6.60(d，J = 7.2Hz，1H)，4.64(td，J = 12.0，3.6 Hz，1H)，3.96(t，J = 12.0 Hz，1H)，3.33(d，J = 21.0 Hz，1H)，2.50-2.58(m，1H)，2.16-2.30(m，2H)，1.87-2.08(m，3H)，1.60-1.68(m，2H)，1.17(s，3H)，0.70-0.80(m，1H)，0.50-0.58(m，1H)，0.34-0.46(m，2H)，0.18-0.23(m，1H)。
非对映异构体 2； 实施例 4-2：(1R,2R,5S)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈C24H28ClN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：451，实测值 451。
非对映异构体 3； 实施例 4-3：(1S，2S，5S)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈C24H28ClN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：451，实测值 451。
非对映异构体 4； 实施例 4-4：(1R,2R,5R)-2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)环己甲腈C24H28ClN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：451，实测值 451。1H NMR(600 MHz，丙酮-d 6 )：δ10.1(s，1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.27-7.29(m，3H)，6.62(d，J = 7.2Hz，1H)，4.64-4.69(m，1H)，3.59(t，J = 10.2 Hz，1H)，3.00-3.12(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，2.05-2.26(m，5H)，1.26-1.70(m，3H)，1.16(s，3H)，0.70-0.80(m，1H)，0.40-0.49(m，2H)，0.24-0.38(m，1H)，0.10-0.17(m，1H)。
实施例5-1和5-2
(1S，2S，5R)-2-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(二甲基氨基)环己甲腈(5-1)和
(1S，2S，5S)-2-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(二甲基氨基)环己甲腈(5-2)
步骤1：(1S，2S)-2-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-
c]吡啶-1-基)-5-氧代环己甲腈
向(1S，2S，5R)-2-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-羟基环己甲腈(I-170； 0.55克，1.4 毫摩尔)的DMSO(14 毫升)溶液中加入 IBX(稳定的，45wt% ； 2.1克，3.4 毫摩尔)。将该混合物在50℃加热并保持 2.5小时。将该反应冷却至室温，用水(70 毫升)，硫代硫酸钠水溶液(15 毫升)和碳酸氢钠水溶液(15毫升)的混合物稀释，并剧烈搅拌20分钟。将该反应混合物用EtOAc(50 毫升)萃取。将有机层用水(15 毫升)和盐水(15 毫升)洗涤，然后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物。 C19H16ClFN5O2 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：400，实测值 400。
步骤2：(1S，2S，5R)-2-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-1-基)-5-(二甲基氨基)环己甲腈(5-1)和(1S，2S，5S)-2-(3-((4-氯-3-氟苯 基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-(二甲基氨基)环己甲腈(5-2)
向(1S，2S)-2-(3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-5-氧代环己甲腈(0.18克，0.45 毫摩尔)在THF(2.3 毫升)和MeOH(2.3 毫升)的混合物中的悬浮液中加入二甲胺(0.16克，3.6 毫摩尔)和乙酸(0.21 毫升，3.6 毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟 ，然后加入氰基硼氢化钠(0.71克，1.1 毫摩尔)并使该反应混合物在室温下搅拌另外的18小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到残余物，其利用关于硅胶的柱层析(DCM/MeOH)纯化。
峰 A，实施例 5-1。C21H23ClFN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：429，实测值 429。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )δ 11.10(d，J = 5.6 Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.84 – 7.78(m，1H)，7.43 – 7.36(m，2H)，7.24 – 7.19(m，1H)，6.61(d，J = 7.4 Hz，1H)，4.80 – 4.74(m，1H)，3.59 – 3.52(m，1H)，2.43 – 2.35(m，1H)，2.19(s，6H)，2.14 – 2.10(m，2H)，2.06 – 1.99(m，1H)，1.90 – 1.82(m，1H)，1.68 – 1.61(m，1H)，1.61 – 1.53(m，1H)。
将峰 B利用反相 HPLC(C-18； 乙腈/含有0.1% TFA的水)进一步纯化。将含有所需的产物的级分用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤 ，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到实施例 5-2。 C21H23ClFN6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：429，实测值 429。1H NMR(600MHz，DMSO-d 6 )δ 11.10(d，J = 5.7 Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.80(dd，J = 12.4，2.5 Hz，1H)，7.49(dd，J = 8.8，2.3 Hz，1H)，7.38(t，J = 8.7 Hz，1H)，7.21(dd，J = 7.2，6.0 Hz，1H)，6.64(d，J = 7.3 Hz，1H)，4.75 – 4.67(m，1H)，3.46 – 3.39(m，1H)，2.48 – 2.42(m，1H)，2.23 – 2.15(m，7H)，1.94 – 1.89(m，2H)，1.86 – 1.80(m，1H)，1.77 – 1.69(m，1H)，1.54– 1.44(m，1H)。
表 39包含实施例5-3 至5-28 ，其以类似于实施例5-1和5-2 的方式、用适当的含有取代的羟基的中间体和胺起始、通过连续的氧化和还原胺化反应来制备。
实施例 6-1
(1S，2S)-2-(3-((3-(氨基甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
向含有实施例 3-16(0.29克，0.63 毫摩尔)的烧瓶中加入 HCl-MeOH 溶液，并将所得的混合物搅拌16小时。将该反应混合物在真空中浓缩，得到(1S，2S)-2-(3-((3-(氨基甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(HCl盐)。C20H23N6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：363，实测值 363。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )：δ11.12(d，J = 5.6 Hz，1H)，8.41(br，3H)，8.15(s，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.55(s，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.66(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.69-4.63(m，1H)，3.98(d，J = 5.2 Hz，2H)，2.70-2.64(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.91-1.88(m，2H)，1.79-1.73(m，3H)，1.69-1.33(m，2H)。
表 40含有实施例，其以类似于实施例 6-1的制备方式的方式制备。
实施例 7-1
(1S，2S)-2-(3-((3-((S)-1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈甲腈
向 HCl 的EtOAc(1.0 M，1.5 毫升)溶液中加入(R)-N-((S)-1-(3-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例 3-55； 12 毫克，0.020 毫摩尔)，并将所得的混合物在室温下搅拌一夜。在真空中浓缩后，将所得的残余物利用prep. HPLC(仪器：YMC-Actus，柱：Triart C-18 150 x 30 mm； 5 µM，流动相 A：水，流动相 B：乙腈)纯化，得到标题化合物。 C21H22F3N6O [M+H]+ 的计算值：431，实测值 431。
表 41 记载了实施例，其以类似于实施例 7-1的方式制备。
实施例 8-1
2-(氨基甲基)-4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
将实施例 3-40(10 毫克，0.020 毫摩尔)在 HCl(1.0 M，10 毫升)中的混合物回流4 h。除去溶剂后，将残余物用prep. HPLC纯化，得到2-(氨基甲基)-4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺。 C22H28N7O3S [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：470，实测值 470。
实施例 9-1和9-2
(S或R)-2-(1-(3-(4-(1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)乙腈 和
(R或S)-2-(1-(3-(4-(1-氨基(-2,2-二氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)乙腈
步骤1：1-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酮
向 100-毫升三颈圆底烧瓶中加入1，4-二溴苯(0.23克，0.99 毫摩尔)的四氢呋喃(50 毫升)溶液。将该溶液放在氮气氛下并冷却至 -78℃。滴加正丁基锂 (0.4 毫升，2.5M)，并将所得的溶液在相同温度下搅拌30 分钟。将2,2-二氟乙酸乙酯(0.14克，1.1 毫摩尔)滴加到该混合物中，并将所得的溶液在-78℃搅拌另外的1 h。将该反应通过小心地加入盐酸(2.0 毫升，1.0 M)而淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2 x 10 毫升)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到1-(4-溴苯基)2,2-二氟乙-1-酮。 C8H5BrF2O [M]+ 的GCMS计算值：234，实测值 234。
步骤2：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(2,2-二氟乙酰基)苯基)氨基)-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
向 100-毫升圆底烧瓶中放入(1S，2S)-2-[3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己烷-1-甲腈(I-7； 0.50克，1.4 毫摩尔)，1-(4-溴苯基)2,2-二氟乙-1-酮(0.67克，2.9 毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.33克，0.36 毫摩尔)，二(叔丁基)(2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.45克，1.0 毫摩尔)，乙酸钾(0.28克，2.8 毫摩尔)和异丙醇(50 毫升)。将所得的混合物在80℃搅拌16 h。将该混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将所得的残余物利用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1：10)纯化，得到标题化合物。 C28H26F2N5O2 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：502，实测值 502。
步骤3： N-(1-(4-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体混合 物)
向 100-毫升用氮净化的圆底烧瓶中放入(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(2,2-二氟乙酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(0.25克，0.50 毫摩尔)，2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.12克，0.99 毫摩尔)，异丙醇钛 (0.28克，1.0 毫摩尔)和四氢呋喃(40 毫升)。将该混合物在80℃搅拌4 h 并冷却至环境温度。分多次加入硼氢化钠(93 毫克，1.5 毫摩尔)。将该混合物在环境温度下搅拌3 h 并利用水(50 毫升)淬灭。滤去固体并将所得的滤液用乙酸乙酯(3 x 100 毫升)萃取。将合并的有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物。C32H37F2N6O2S [M + H]+ 的LRMS.(ESI)计算值：607，实测值 607。
步骤4：( S或R)-2-(1-(3-(4-(1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二 氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)乙腈和( S或R)-2-(1-(3-(4-(1-氨基-2,2-二氟 乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)乙腈
向 50-毫升圆底烧瓶中放入 N-(1-(4-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体混合物)(0.25克，0.50 毫摩尔)，10%钯/碳(0.20 g)，乙酸乙酯(20 毫升)，和盐酸(1 毫升，1 M)。将所得的混合物在环境温度下、在氢(2 atm)气氛下搅拌5 h。将固体通过过滤除去。用饱和碳酸钠水溶液将该滤液调节至pH = 8 ，将该混合物用乙酸乙酯(3 x50 毫升)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并进行过滤。将滤液在真空下浓缩，得到(1S，2S)-2-(3-[[4-(1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基]氨基]-4-氧代-1H，4H，5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己烷-1-甲腈(非对映异构体的混合物)。将该固体利用具有下述条件的Chiral-Prep-HPLC纯化：柱，Chiralpak IA，2 x 25 cm，5 µm； 流动相，己烷和乙醇(在30 分钟中具有40.0% 乙醇)；检测器，UV 254/220 nm。这得到(S或R)-2-(1-(3-(4-(1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)乙腈(9-1)C21H23F2N6O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：413，实测值 413； 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ11.10(d，J = 5.6 Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.64(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.33(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，5.93(d，J = 4.4 Hz，1H)，4.81-4.61(m，1H)，4.12-3.95(m，1H)，3.33(d，J = 11.2 Hz，1H)，2.21(d，J = 11.2 Hz，3H)，1.91-1.75(m，5H)，1.77-1.33(m，3H)和(S或R)-2-(1-(3-(4-(1-氨基-2,2-二氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)乙腈(9-2) C21H23F2N6O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：413，实测值 413； 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 11.09(d，J = 5.6 Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.64(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.33(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，5.93(d，J = 4.4 Hz，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.33(d，J = 11.2 Hz，1H)，2.20(d，J = 11.8 Hz，2H)，1.91-1.75(m，5H)，1.87-1.33(m，4H)。
表 42 揭示了化合物，其以与在实施例 9-1和9-2中的上述记载类似的步骤、使用二甲胺代替2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备。
实施例10-1
外消旋-(1S，2S)-2-(3-((4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
步骤1：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(非对映异构体的混合物)
向100-毫升圆底烧瓶中放入实施例9b(0.13克，0.26 毫摩尔)的甲醇(10 毫升)溶液。分多次加入硼氢化钠(30 毫克，0.79 毫摩尔)，并将所得的混合物在环境温度下搅拌3h。将水(20 毫升)加入到该反应中，并将该混合物用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，产生标题化合物的外消旋混合物。 C28H28F2N5O2 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：504，实测值 504。
步骤2：(1S，2S)-2-(3-((4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二 氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(非对映异构体的混合物)
去保护在与实施例 3-1的上述记载类似的步骤之前进行，得到10-1的非对映异构体的混合物。 C22H22F2N5O2 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：414，实测值 414； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 11.10(d，J = 5.6 Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.66(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.32(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，6.68(d，J = 7.2 Hz，1H)，6.11-5.82(m，2H)，4.72-4.64(m，2H)，3.38-3.35(m，1H)，2.20(d，J = 10.0 Hz，2H)，1.95-1.13(m，6H)。
实施例11-1
(1S，2S)-2-(3-((3-(1,2-二羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(非对映异构体的混合物)
向(1S，2S)-2-{4-氧代-3-[3-(2,2,4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-苯基氨基]-4,5-二氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}- 环己甲腈(实施例 3-38的非对映异构体的混合物；10 毫克，0.022 毫摩尔)的THF(1 毫升)悬浮液中加入HCl(0.4 毫升)。将所得的悬浮液在室温下搅拌8小时。将该混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物利用prep. HPLC(下述方法)纯化，得到标题化合物(非对映异构体的混合物)。 C22H25N5O3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：408，实测值 408。
仪器：Gilson 215
柱子：ASB C-18，150 x 25mm，5 µM
流动相 A：水(0.01 mol/L 碳酸氢铵)
流动相 B：乙腈(中性的)
实施例12-1
(1S，2S)-2-(3-(异二氢吲哚-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(TFA盐)
向搅拌的5-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(以类似于实施例 3-16的记载的方式制备； 35 毫克，0.062 毫摩尔)的DCM(0.5 毫升)溶液中加入 TFA(0.5 毫升)。将所得的溶液在室温下搅拌约3 hr。将该反应在真空中浓缩，得到残余物粗品，其吸纳至 MeOH(2 毫升)中并利用质量引起的反相 HPLC纯化。将含有所需的产物的级分冻干，得到作为TFA盐的标题化合物。C21H23N6O [M+H] +的LRMS计算值：375，实测值：375。 1HNMR(600 MHz，DMSO-d 6 )：δ 11.07(d，J = 5.4 Hz，1H)，9.24(br s，2H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.28(d，J = 7.8 Hz，1H)，7.20(t，J = 7.8 Hz，1H)，6.65(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.66(dt，J =10.8，4.2 Hz，1H)，4.47(br t，J = 4.8 Hz，2H)，4.41(br t，J = 5.4 Hz，2H)，3.31(m 与水峰重叠，1H)2.16(br d，J = 10.8 Hz，1H)，1.86-1.71(m，4H)，1.47(br q，J = 12.6 Hz，1H)，1.32(br q，J = 13.2 Hz，1H)。
表 43 含有实施例，其以类似于实施例12-1的方式制备。
实施例13-1
5-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(非对映异构体的混合物)
步骤1：5-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(非对映异构体的混合物)
向50-毫升用氮的惰性气氛净化和保持的圆底烧瓶中放入 I-3(0.80克，2.3 毫摩尔)，I-106(0.70克，2.7 毫摩尔)，二(叔丁基)(2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.70克，1.6 毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿(0.70克，0.68 毫摩尔)，乙酸钾(0.30克，3.1 毫摩尔)和异丙醇(20 毫升)。将所得的混合物在80℃搅拌6 h，然后进行冷却并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/3)纯化，得到标题化合物(非对映异构体的混合物)：C31H32N5O3 [M + H]+的LRMS (ESI)计算值522，实测值 522。
步骤2： 5-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(非对映异构体的混合物)
向 25-毫升用氮的惰性气氛净化和保持的圆底烧瓶中放入13-1a(非对映异构体的混合物； 0.15克，0.29 毫摩尔)，甲醇(10 毫升)，氢氧化钠(50.0 毫克，1.25 毫摩尔)和水(10 毫升)。将所得的混合物在15℃搅拌3 h ，然后用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(非对映异构体的混合物)。 C30H30N5O3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：508，实测值 508。
步骤3： 5-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(非对映异构体的混合物)
去保护类似于对于实施例 3-1的记载，得到5-(1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(非对映异构体的混合物)。 C23H24N5O3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：418，实测值 418； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 11.04(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，J = 10.8 Hz，1H)，7.21(d，J = 10.0 Hz，1H)，7.11(d，J = 10.8 Hz，1H)，6.66(d，J = 10.0 Hz，1H )，4.71-4.62(m，1H)，3.14-3.04(m，4H)，2.27-2.14(m，1H)，1.89-1.75(m，5H)，1.64-1.38(m，3H)。
实施例14-1
外消旋-反式-6-(3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈
步骤1： 顺式和反式-6-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺 [2.5]辛烷-5-甲腈(外消旋)
在密封的容器中将螺[2.5]辛-5-烯-6-甲腈(I-110； 1.38克，10.4 毫摩尔)，DBU(0.32克，2.2 毫摩尔)和4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(I-1； 0.25克，1.1毫摩尔)在EtOH(4 毫升)中的混合物在100℃搅拌7天。在真空中将溶剂除去后，将残余物用关于硅胶的柱层析(Hex：EtOAc = 5：1)纯化，产生6-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈(外消旋)的各顺式/反式异构体。
反式异构体14-1a ： 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.48(d，J = 6.4 Hz，1H)，7.11-6.96(m，5 H)，6.43(d，J = 6.2 Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.11(br，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，1.93-1.77(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.07-1.02(m，1H)，0.69-0.66(m，1H)，0.16-0.10(m，2H)，0.03-0.00(m，2H)。
顺式异构体14-1b ： 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.76(d，J = 6.4 Hz，1H)，7.42-7.4(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，6.78(d，J = 6.4 Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.42(br，2H)，4.31-4.26(m，1H)，3.31-3.27(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.85-1.78(m，1H)，1.57-1.46(m，1H)，1.33-1.21(m，1H)，0.81-0.72(m，2H)，0.56-0.52(m，1H)，0.34-0.31(m，2H)。
步骤2：外消旋-反式-6-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈
在氮气氛下向反式-6-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈(外消旋； 50 毫克，0.13 毫摩尔)和KOAc(34 毫克，0.34 毫摩尔)在 i-PrOH(0.5 毫升)中的悬浮液中加入Pd2(dba)3(27 毫克，0.030 毫摩尔)，tBuXPhos(34 毫克，0.080 毫摩尔)和1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(40 毫克，0.16 毫摩尔)。使用微波辐射将所得的悬浮液加热至 105℃，保持1 h，然后冷却至室温并过滤。将滤液用prep. TLC(硅胶，Hex：EtOAc = 1：1)纯化，得到外消旋-反式-6-(4-(苄基氧基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈。LRMS C29H30N5O3S [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：528； 实测值 528； 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.95(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.89-7.87(m，2 H)，7.63-7.59(m，3H)，7.55-7.53(m，2H)，7.48-7.4(m，3H)，6.94(d，J= 6.0 Hz，1H)，5.6(s，2H)，4.45-4.38(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.03(s，3H)，2.37-2.23(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.51-1.47(m，1H)，1.14-1.08(m，1H)，0.59-0.47(m，4H)。
步骤3： 外消旋-反式-6-(3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈
将外消旋 14-1c(37 毫克，0.070 毫摩尔)和Pd/C(10 毫克)在THF/EtOAc(1 毫升，1/1)中的混合物在室温下、在H2(15 psi)气氛下搅拌一夜。通过过滤除去催化剂，并将滤液在真空下浓缩。将残余物用MeOH洗涤，随后用THF洗涤，产生外消旋-反式-6-(3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈。 C22H25N5O3S [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：438，实测值 438。1H NMR(DMSO-d 6 ，400MHz)：δ 11.18(s，1H)，8.72(s，1 H)，7.88-7.79(m，4H)，7.32-7.24(m，1H)，6.73(d，J =7.3 Hz，1H)，4.90-4.79(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.14(s，3H)，2.31-2.24(m，1H)，2.04-1.91(m，3H)，1.44-1.41(m，1H)，1.00-0.98(m，1H)，0.50-0.36(m，4H)。
表 44记载了实施例，其以类似于实施例14-1的记载的方式、使用合适的中间体制备。
实施例15
(1S，2S)-2-(3-{[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
将(1S，2S)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(I-10； 52 毫克，0.20 毫摩尔)，2-(4-溴苯基)噁唑(53.8 毫克，0.240 毫摩尔)，Pd2(dba)3(22 毫克，0.024 毫摩尔)，t-Bu-XPhos(20.4 毫克，0.0480 毫摩尔)和乙酸钾(39.3毫克，0.400 毫摩尔)和2-丙醇(2.50 毫升)加入到小瓶中，并将该瓶密封，通过排气/氩回填脱气。将所得的混合物在85℃搅拌2小时，然后冷却，在真空中浓缩并利用反相HPLC(5%–50% 乙腈/具有0.1% TFA改性剂的水)纯化。将所需的级分冻干，得到标题化合物(TFA盐)。C22H21N6O2 [M+H] +的LRMS (ESI)计算值：401，实测值 401。1H NMR(600 MHz，DMSO-d 6 )δ11.20(d，1H，J = 5.7 Hz)，8.48(s，1H)，8.18(s，1H)，7.94(d，2H，J = 8.5 Hz)，7.85(d，2H，J = 8.5 Hz)，7.35(s，1H)，7.29(dd，1H，J = 7.3，5.8 Hz)，6.75(d，1H，J = 7.4 Hz)，4.77(m，1H)，2.25(d，1H，J = 11.1 Hz)，1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.56(m，1H)，1.44(m，1H)。
表 45记载了实施例，其以类似于实施例15-1的方式制备，用合适的对映纯的甲腈吡啶酮和溴化物起始。在选择的情况下，将一般步骤进行修改，以可选地在70–90℃利用Pd2(dba)3∙CHCl3 /DMF或作为溶剂的DMF和2-丙醇的混合物。对于实施例15-33，15-37，和15-38，使用负离子模式LRMS 、用10% ACN/水(具有NH4HCO3)进行分析。
实施例16-1
4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸，HCl
步骤1：4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯
将(1S，2S)-2-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(I-10； 100 毫克，0.389 毫摩尔)，4-溴苯甲酸叔丁酯(90 µL，0.47 毫摩尔)，2-二-(叔丁基)膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(33.0 毫克，0.078 毫摩尔)，和乙酸钾(114 毫克，1.17 毫摩尔)在微波瓶中合并，溶解在2-丙醇(2 毫升)中。用氩鼓泡 10分钟，随后加入Pd2(dba)3(35.6 毫克，0.0390 毫摩尔)。然后将该瓶密封，用更多的氩冲洗。将该反应在85℃搅拌一夜。然后将该反应混合物通过 Celite过滤并在真空中浓缩。将粗品通过硅胶层析法过滤，用25-75% 乙酸乙酯/己烷洗脱。将所需的级分在真空中浓缩，产生4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯。C24H28N5O3 [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：434，实测值 434。
步骤2：4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3-基)氨基)苯甲酸(HCl盐)
将4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(150 毫克，0.346 毫摩尔)溶解在盐酸(5.0 毫升，20 毫摩尔，在二噁烷中4.0 M)中并在室温下搅拌30分钟。将该反应在真空中浓缩，产生4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(HCl盐)。C20H20N5O3[M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：378，实测值 378。 1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6 )：δ11.16(s，1H)，8.50(s，1H)，7.86(d，J = 8.5 Hz，2H)，7.73(d，J = 8.5 Hz，2H)，7.25(t，J =6.0 Hz，1H)，6.70(d，J = 7.0 Hz，1H)，4.77-4.69(m，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，1.93-187(m，2H)，1.83-1.70(m，3H)，1.54-1.45(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)。
表 46 含有实施例，其以类似于实施例16-1的方式制备。在选择的情况下，一般步骤被修改，以可选地利用HCl或TFA作为酸和利用DCM或二噁烷作为溶剂。
实施例17-1
(1R，4S和1S，4R)-4-(4-(1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸
步骤1：(1R，4S和1S，4R)-乙基 4-(4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5- 二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯
(1R，4S和1S，4R)-乙基 4-(4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯由I-161 以类似于4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(实施例16-1a)的记载的步骤被合成。 C35H40N5O4 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：594，实测值 594。
步骤2：(1R，4S和1S，4R)-4-(4-(1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸
在0℃向(1R，4S和1S，4R)-乙基 4-(4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸酯(38 毫克，0.075毫摩尔)在四氢呋喃(1 毫升)中的混合物中滴加氢氧化锂(9.04 毫克，0.377 毫摩尔)的水(3 毫升)溶液。将所得的混合物在环境温度下搅拌4 h ，然后用0.067 M 磷酸氢二钠和0.067 M 磷酸二氢钾的1：19 缓冲溶液将 pH调节至6。将该溶液用乙酸乙酯(30 毫升)萃取，用水(15 毫升)洗涤 ，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物利用质量引起的反相 HPLC(XBridge RP18； 40-56% 乙腈/水)纯化，得到(1R，4S和1S，4R)-4-(4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-4-羟基环己烷甲酸。C26H30N5O4 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：476，实测值 476； 1HNMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 12.05(br s，1H)，11.10(d，J = 5.6 Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.60(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.42(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.24(t，J = 7.2 Hz，1H)，6.69(d，J = 7.6Hz，1H)，4.73-4.65(m，2H)，2.25-2.22(m，2H)，1.94-1.70(m，14H)，1.65-1.35(m，2H)。
表 47 记载了实施例，其以与实施例17的记载类似的方法制备。
实施例18-1
5-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1-甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
向50 毫升三颈圆底烧瓶中放入(1S，2S)-2-(3-{[(1S和1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(实施例12-3； 70 毫克，0.18 毫摩尔)，三乙胺(36.5 毫克，0.360 毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(59毫克，0.27 毫摩尔)和二氯甲烷(10 毫升)。将该混合物在环境温度下搅拌50 分钟。将该混合物在真空中浓缩并将残余物利用制备TLC(100% 乙酸乙酯)纯化，产生5-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-1-甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。C27H33N6O3 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：489，实测值 489； 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6 )δ 11.09(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.63(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.90-4.81(m，1H)，4.69-4.41(m，3H)，3.38-3.31(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.89-1.35(m，10H)，1.42(s，9H)。
实施例 19-1和19-2
(1S，2S)-2-(3-(((S或R)-2-异丙基-1-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈和(1S，2S)-2-(3-(((S或R)-2-异丙基-1-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
在50 毫升三颈圆底烧瓶中，将(1S，2S)-2-(3-{[(1S和1R)-1-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(实施例12-3； 0.16克，0.41 毫摩尔)溶解在甲醇(10 毫升)和丙-2-酮(2.0 毫升)中。将该混合物在环境温度下搅拌40 分钟。在0℃分批加入硼氢化钠(0.31克，8.2 毫摩尔)。将该混合物在环境温度下搅拌另外的16 h。将该反应用水(10 毫升)淬灭并用二氯甲烷(3 x 30 毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，进行过滤并在真空中浓缩。将该残余物在硅胶上纯化，用2-10% MeOH/DCM 洗脱，得到(1S，2S)-2-(3-(2-异丙基-1-甲基异二氢吲哚-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。将该外消旋产物通过具有下述条件的Chiral-Prep HPLC分离：柱子，Chiralpak IA，流动相，己烷(具有0.2% 异丙醇)和异丙醇(在12 分钟中具有 15%己烷)； 检测器，UV 254/220 nm ，得到(1S，2S)-2-(3-(((S或 R)-2-异丙基-1-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈和(1S，2S)-2-(3-(((R或S)-2-异丙基-1-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。
峰 A(19-1)：Tr = 9.72分钟。C25H31N6O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：431，实测值 431；
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 7.69(s，1H)，7.57(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.71(d，J = 7.6 Hz，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.36-4.18(m，2H)，3.48-3.33(m，2H)，2.34-2.31(m，1H)，2.14-1.82(m，5H)，1.67-1.45(m，5H)，1.30-1.28(d，J = 6.6 Hz，3H)，1.21-1.19(d，J = 6.3 Hz，3H)。
峰 B(19-2)：Tr = 12.74分钟。C25H31N6O [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：431，实测值 431；
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.65(s，1H)，7.51(d，J = 8.1 Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.69(d，J = 7.2 Hz，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.36-4.18(m，2H)，3.45-3.33(m，2H)，2.33-2.29(m，1H)，2.13-1.82(m，5H)，1.67-1.43(m，5H)，1.30-1.28(d，J = 6.6 Hz，3H)，1.21-1.19(d，J = 6.3 Hz，3H)。
实施例 20-1
(1S，2S)-2-(3-((4-((1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈盐酸盐
在25-毫升三颈圆底烧瓶中，将(1R，3S，5S)-(叔丁基)3-(4-((1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(实施例 3-166； 29 毫克，0.050 毫摩尔)的溶液溶解在乙酸乙酯(8 毫升)中。将氯化氢气体鼓入所述溶液中，得到饱和溶液，然后将该混合物在0℃搅拌2h。将该反应过滤，并将固体用醚(50 毫升)洗涤，得到(1S，2S)-2-(3-((4-((1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈盐酸盐。C26H31N6O [M+H]+ 的LRMS (ESI)计算值：443，实测值 443； 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.58(d，J = 8.7 Hz，2H)，7.22-7.17(m，3H)，6.65(d，J = 7.5 Hz，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.18-1.51(m，15H)。
表 48记载了实施例，其以类似于实施例 20-1的方式、由实施例 3-165起始来制备。
实施例 21-1
(1S，2S)-2-(3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
步骤1：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-3-氧代-2,3-二 氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
向 100 毫升圆底烧瓶中加入乙酸钾(56.5 毫克，0.576 毫摩尔)，2-二-(叔丁基)膦基-2’4’6-三异丙基联苯(92 毫克，0.22 毫摩尔)，三 (二亚苄基丙酮)合二钯(0)氯仿加合物(75 毫克，0.072 毫摩尔)，5-溴-2,2-二甲基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮 1,1-二氧化物(I-162f； 0.10克，0.34 毫摩尔)，(1S，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(I-1； 0.10克，0.29 毫摩尔)和2-丙醇(30 毫升)。将该混合物在80℃、在氮气氛下搅拌4 h。将该混合物冷却并将固体滤出。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油(1：2)洗脱，得到(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-3-氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。C30H30N5O4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：556，实测值 556。
步骤2：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3((3-羟基-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二 氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
在50 毫升圆底烧瓶中，将硼氢化钠(22.5 毫克，0.594 毫摩尔)加入到(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-3-氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(0.11克，0.20 毫摩尔)的甲醇(20 毫升)溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌3 h。将该混合物用水(3 毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(3x 10 毫升)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油(1：1)洗脱，得到(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3((3-羟基-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。C30H32N5O4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：558，实测值 558。
步骤3： O-(5-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-硫代 甲酸酯
向25 毫升圆底烧瓶中放入(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((3-羟基-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(20 毫克，0.036 毫摩尔)的二氯甲烷(5 毫升)溶液，随后加入4-二甲基氨基吡啶(87 毫克，7.2 µmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(9.6 毫克，0.054 毫摩尔)。将该混合物在环境温度下搅拌30 分钟。将该混合物在真空中浓缩，并将该残余物利用制备TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：1)洗脱，得到O-(5-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酸酯（carbothioate）。C34H34N7O4S2 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：668，实测值 668。
步骤4：(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并 [b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
在氮气氛下向 50 毫升三颈圆底烧瓶中放入2，2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(26 毫克，0.16 毫摩尔)，O-(5-((4-(苄基氧基)-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酸酯 (0.10克，0.16 毫摩尔)和三丁基锡烷(92 毫克，0.31 毫摩尔)的甲苯(20 毫升)溶液。将该溶液在110℃搅拌1 h。将该混合物在真空中浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。 C30H32N5O3S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：542，实测值 542。
步骤5：(1S，2S)-2-(3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基) 氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈
向25 毫升圆底烧瓶中加入钯/碳(80 毫克，0.075 毫摩尔，10% wt)，(1S，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈(75 毫克，0.14 毫摩尔)和乙酸乙酯(15 毫升)。将该混合物在环境温度下、在氢气氛下搅拌16 h(1.5 atm)。将该固体过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到(1S，2S)-2-(3-((2,2-二甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。 C23H26N5O3S [M + H]+ 的LRMS(ESI)计算值：452，实测值 452；1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ11.18(s，1H)，8.64(s，1H)，7.75(d，J = 9.6 Hz，2H)，7.63(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.28(d，J = 6.4 Hz，1H)，6.73(d，J = 7.2Hz，1H)，4.76(d，J = 5.2 Hz，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.15(s，2H)，2.36-2.21(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.38(s，6H)，0.65(d，J = 6.6 Hz，3H)。
表 49包含实施例，其以与实施例 21-1类似的方式制备，用适当的噻吩中间体起始。
实施例 22-1和22-2
(1R，2S或1S，2R)-2-(3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈和(1R，2S或1S，2R)-2-(3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈
步骤1：(1S，2R和1R，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基)-4-羟基环戊烷甲腈和(1S，2S和1R，2R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈
向 25 毫升圆底烧瓶中放入2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖康因(1.90克，12.5 毫摩尔)，4-羟基环戊-1-烯甲腈(34.1 毫克，0.312 毫摩尔)，4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(I-1； 1.50克，6.24 毫摩尔)和乙腈(7 毫升)。将该混合物在80℃搅拌 6 h。将该混合物冷却并添加水(20 毫升)。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50 毫升)和盐水(3 x 50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(2：3)洗脱，得到(1S，2R和1R，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈( C19H20N5O2 [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：350，实测值 350)和(1S，2S和1R，2R)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈( C19H20N5O2[M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：350，实测值 350)，各自作为R和S 羟基非对映异构体的外消旋混合物。
步骤2：(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈
向50 毫升圆烧瓶中放入乙酸钾(0.20克，2.0 毫摩尔)，二(叔丁基)(2'，4'，6'-三异丙基-[1，1'-联苯]-2-基)膦(85 毫克，0.20 毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)氯仿加合物(0.10克，0.10 毫摩尔)，(1S，2R和1R，2S)-2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈(0.35克，1.0 毫摩尔)，1-溴-4-(叔丁基磺酰基)苯(0.33克，1.2 毫摩尔)，异丙醇(40 毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5 毫升)。将该混合物用氮(x3)脱气，然后在80℃搅拌6 h。将该混合物冷却，加入水(20 毫升)，并用乙酸乙酯(2 x20 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 20 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用10-50% EtOAc/石油醚洗脱，得到(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈，作为R和S 羟基 非对映异构体的外消旋混合物。C29H32N5O4S [M +H]+ 的LRMS (ESI)计算值：546，实测值 546。
步骤3：(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-(4-(叔丁基磺酰基)苯基氨基)-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-氧代环戊烷甲腈
向100 毫升圆底烧瓶中放入(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈(0.46 g ，0.42 毫摩尔)和琼斯试剂(在稀硫酸中1.8 M，3.0 毫升，1.7 毫摩尔)/丙酮(50 毫升)。将该混合物在0℃搅拌10 分钟。将该混合物冷却并加入异丙醇(10 毫升)。将该混合物在0℃搅拌30 分钟并用乙酸乙酯(2 x 100 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 200 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1.5：1)洗脱，得到标题化合物。C29H30N5O4S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：544，实测值544。
步骤4：(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈
向100 毫升圆底烧瓶中放入(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-氧代环戊烷甲腈(0.24克，0.44 毫摩尔)和DCM(15 毫升)。将该混合物用氮(x3)脱气并在0℃滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.98克，4.4 毫摩尔)。将该混合物在0℃搅拌4 h。添加水(20 毫升)并将所得的溶液用乙酸乙酯(2 x 50 毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2 x 50 毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物在硅胶上纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3：1)洗脱，得到(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈。C29H30F2N5O3S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：566，实测值 566。
步骤5：(1S，2R或1R，2S)-2-(3-(4-(叔丁基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢 吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈和(1S，2R或1R，2S)-2-(3-(4-(叔丁基磺 酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈
向 50 毫升圆底烧瓶中放入(1S，2R和1R，2S)-2-(4-(苄基氧基)-3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈(0.16克，0.33毫摩尔)，二氯甲烷(5 毫升)和2,2,2-三氟乙酸(1 毫升)。将该混合物在环境温度下搅拌 6h ，然后在真空中浓缩并将残余物利用质量引起的反相 HPLC(XBridge RP18； 30-60% 乙腈/含有0.05% 碳酸氢铵的水)纯化，得到(1S，2R 和1R，2S)-2-(3-(4-(叔丁基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈。将该外消旋产物利用具有以下条件的Chiral-Prep HPLC分离：柱，Chiralpak IB； 流动相，己烷(0.1%DEA)/乙醇(0.1% DEA)(2：1 17 分钟)； 检测器，UV 220/254 nm。
峰 A(22-1)：(1R，2S或1S，2R)-2-(3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈。 Tr = 15 分钟。C22H24F2N5O3S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：476，实测值 476； 1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6 )δ 11.26(br s，1H)，8.79(br s，1H)，7.91(d，J = 5.7 Hz，2H)，7.66(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.34-7.30(m，1H)，6.64(d，J = 7.5 Hz，1H)，5.60-5.54(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.01-2.73(m，4H)，1.24(s，9H)。
峰 B(22-2)：(1S，2R或1R，2S)-2-(3-((4-(叔丁基磺酰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4,4-二氟环戊烷甲腈。 Tr = 18 分钟。C22H24F2N5O3S [M + H]+ 的LRMS (ESI)计算值：476，实测值 476； 1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6 )δ 11.27(br s，1H)，8.79(br s，1H)，7.91(d，J = 5.7 Hz，2H)，7.66(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.34-7.30(m，1H)，6.64(d，J = 7.5 Hz，1H)，5.58-5.54(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.02-2.73(m，4H)，1.24(s，9H)。
表 50包含实施例，其以与实施例 22-1和22-2类似的方式制备，用适当的2-(3-氨基-4-(苄基氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-羟基环戊烷甲腈的非对映异构体和芳基溴化物起始。
生物学检测
Jak生化HTRF检测方案
化合物抑制JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的活性的能力，在HTRF方式的生化检测中使用每种酶的重组纯化的GST标记的催化结构域(Invitrogen JAK1 #M4290, JAK2 #M4290,JAK3 #M4290, Tyk2 #M4290)进行测定。该反应使用一个共同的肽底物，LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH2(in-house)。基本试验方案如下：首先，将250nL在DMSO中稀释的化合物使用Labcyte Echo 555 声学分配器（acoustic dispenser）分配到干燥的384孔的黑色板（Greiner #781076）的孔中。随后试剂的添加采用安捷伦Bravo。接着，将18微升的1.11X酶和1.11X底物/1X检测缓冲液（Invitrogen激酶缓冲液＃PV3189，2mM DTT，0.05％BSA）加入到孔中，并振摇，然后在室温下预孵育30分钟，以使化合物结合达到平衡。平衡之后，加入2微升的10X ATP/1X检测缓冲液，以引发激酶反应并将板振摇，然后在室温下孵育120分钟。在孵育结束时，加入20微升的2X终止缓冲液（链霉亲和素-Dylight 650（Thermo #84547B/100mL），铕标记的pY20抗体（(Perkin Elmer #AD0067），EDTA，HEPES，和Triton），以淬灭反应。将板进行振摇和离心，然后在室温下孵育60分钟，然后在Perkin Elmer Envision（λex= 337 nm, λem = 665 和 615 nm, TRF 延迟时间= 20 µs）上读取。 HTRF信号= 10,000 *665纳米的读数/ 615 nm的读数。标准化至未处理对照后，计算在各化合物浓度的HTRF信号的抑制百分比。抑制百分比对化合物浓度的对数的曲线图用4-参数剂量响应方程（4-parameter dose response equation）来拟合，计算IC50值。
最终的反应条件是：
试验的化合物浓度为1496，499，175，49.9，18.7，6.2，2.1，0.75，0.24，0.075，和0.0125 nM，具有1.25%剩余的DMSO。
生物学数据
本发明的实施例在JAK1和JAK2体外结合检测中进行评价。下表列出了作为JAK1IC50 值和JAK2 IC50值而对本发明记载的生物学数据。

Claims (13)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2-{3-[(4-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-{[1-环丙基乙基]氨基}环己甲腈；
5-羟基-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-{[1-环丙基乙基]氨基}-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-{[1-环丙基乙基]氨基}-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-{3-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(二甲基氨基)环己甲腈；
2-{3-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-{[1-环丙基乙基]氨基}环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(二甲基氨基)环己甲腈；
5-氮杂环丁烷-1-基-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-{[1-环丙基乙基]氨基}-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-(二甲基氨基)-2-(4-氧代-3-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(4-氯苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
(2-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环戊甲腈；
(2-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环戊基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
2-(4-氧代-3-{[1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊甲腈；
4-({1-[2-氰基环戊基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
2-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
N-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；
2-(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-(1-甲基乙基)苯磺酰胺；
N-苄基-4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-(环丙基甲基)苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N-环己基苯磺酰胺；
2-(3-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
N-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-(3-{[3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；
2-(3-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(氨基甲基)-4-氟苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯；
[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-5-氟苄基]氨基甲酸叔丁酯；
2-{3-[(3-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[3-(1-羟基-2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(1,3-二羟基-1-甲基丙基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(1,2-二羟基-1-甲基乙基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({3-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({3-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
N-{1-[3-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-2,2,2-三氟乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
2-(4-氧代-3-{[3-(2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(3-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[3-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
6-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈；
N-[5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-(二甲基氨磺酰基)苄基]乙酰胺；
2-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[3-(1,2-二羟基-1-甲基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-{[1-(5-氰基螺[2.5]辛-6-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基}-N,N-二甲基苯磺酰胺；
2-(氨基甲基)-4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
2-(4-氧代-3-{[3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
6-(3-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)螺[2.5]辛烷-5-甲腈；
2-(3-{[4-羟基-4-(羟基甲基)-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-硫色烯-6-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(4-氧代-3-{[3-(1H-1,2,4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(4-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
N-{1-[4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)苯基]-2,2,2-三氟乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[(吡咯烷-1-基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[1,1-二氧化-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-乙基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-{3-[(2-(叔丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环戊甲腈；
2-(3-{[1,1-二氧化-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环戊甲腈；
2-(4-氧代-3-{[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
5-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸；
2-{3-[(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环戊甲腈；
2-(3-{[2-(环丙基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-[3-({4-[1-(二甲基氨基)-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(环戊基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-{1-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-N,N,2-三甲基苯甲酰胺；
2-(3-{[3-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
4-({1-[2-氰基环己基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}氨基)-2-环丙基-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2-二氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[4-(2,2-二氟-1-羟基乙基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[吡咯烷-2-基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-{4-氧代-3-[(4-{1-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[2-(1-甲基乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-{3-[(2-乙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}环己甲腈；
2-(3-{[2-(环丙基甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(1-甲基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(2-羟基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-(3-{[2-(3-羟基-1,1-二甲基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[4-氧代-3-({4-[1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-[3-({4-[1-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环己甲腈；
2-(3-{[2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊甲腈；
2-[3-({4-[1-氨基-2,2,2-三氟乙基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]环戊甲腈；
2-(3-{[2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈；和
2-(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己甲腈。
2.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗JAK介导的疾病的药物中的应用，其包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗可通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2而得到改善的哺乳动物的病症的药物中的应用，其中，所述病症选自关节炎、哮喘和阻塞性气道疾病、自身免疫性疾病或障碍和癌症，所述治疗包括给予需要这种治疗的所述哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述病症是关节炎。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述病症选自类风湿性关节炎、青少年性关节炎，和牛皮癣性关节炎。
7.根据权利要求4所述的应用，其中所述病症是哮喘或阻塞性气道疾病。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述病症选自：慢性哮喘、晚期哮喘、气道高反应、支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、经常性气道阻塞、和慢性阻塞性肺病（COPD）和肺气肿。
9.根据权利要求4所述的应用，其中所述病症是自身免疫性疾病或障碍。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗需要其的哺乳动物的哮喘的药物中的应用，其包括给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗需要其的哺乳动物的关节炎的药物中的应用，其包括给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗通过Janus激酶JAK1和JAK2的抑制而被改善的疾病或障碍的药物中的应用。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性剂在制造用于治疗通过Janus激酶JAK1和JAK2的抑制而被改善的疾病或障碍的药物中的应用。
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