JP6110859B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド - Google Patents
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Description
RaおよびR4は、水素およびC1−4アルキルから各々独立して選択され;
nは、0、1、2、3または4であり;
pは、2、3または4であり;
Xは、C、N、SおよびOから独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは炭素以外であり;
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2およびR3は、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル、
C2−10アルケニル、
C1−10ヘテロアルキル、
アリールC0−10アルキルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル、
から各々独立して選択され;
ここでR2およびR3の各々は、0、1、2、3または4個のR5a置換基で独立して置換されており;
R5aは、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−lC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1−6アルキル)1−2、
−SO2C1−6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1−6アルキルシアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;
ここでR5aは、0、1、2、3または4個のR6置換基で各々置換されていてもよく、ならびにR6は、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−lC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1−6アルキル)1−2、
−SO2C1−6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
−OSi(C1−10アルキル)3、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C1−10アルコキシ、
シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され;ならびに
R6は、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、オキソ(O=)、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−SO2N(C1−6アルキル)1−2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−OSi(C1−10アルキル)3、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、およびNH2から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
tert−ブチル−4−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル−3−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル4−(4−カルバモイル−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−4−シアノピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−3−シアノピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3,3−ジメチルブチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−アミノシクロプロピル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−ピロリジン−1−イルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
2−(ジメチルアミノ)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−メチルピペリジン−4−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フェニルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フェニルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホリン−4−イルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−[4−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(4−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロブチル]メチル}ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(4−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1Rまたは1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(7−クロロキノリン−3−イル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
および
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
tert−ブチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
2−エトキシ−2−オキソエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
1−シクロプロピルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
1−{4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−{4−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−{3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[3−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;および
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
式Iの化合物は1またはそれ以上の不斉中心を含み、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、単一種またはそれらの混合物のいずれかとして、式Iの化合物のすべてのそのような異性体を包含することが意図されている。
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
一般式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してよく、または原子の1もしくはそれ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の種々の同位体形態には、プロチウム(1H)およびジュウテリウム(2H)が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Iの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および/または中間体を使用して、当業者に周知の従来技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例で述べるものと類似した工程によって過度の実験を伴わずに調製することができる。
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および医薬組成物は、ヤヌスキナーゼによって媒介される様々な状態または疾患、特にJAK1、JAK2またはJAK3などのヤヌスキナーゼの阻害によって改善され得る疾患または状態を治療するまたは予防するために使用できる。そのような状態および疾患は、(1)関節炎、例えば関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎;(2)喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および気腫を含む慢性閉塞性肺疾患;(3)自己免疫疾患または障害、例えば単一器官あるいは単一細胞型自己免疫障害と称されるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーヴズ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎、全身性自己免疫障害を含むと称されるもの、例えば全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにB細胞(体液性)またはT細胞に基づき得る、付加的な自己免疫疾患、例えばコーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症糖尿病および甲状腺炎;(4)癌または腫瘍、例えば消化管/胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉の癌、骨の癌、膀胱癌、脳の癌、口腔黒色腫および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症、および固形腫瘍を含む血管形成関連障害;(5)糖尿病、例えばI型糖尿病および糖尿病由来の合併症;(6)眼の疾患、障害または状態、例えば眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴズ眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、小フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼内血管新生;(7)腸の炎症、アレルギーまたは状態、例えばクローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症;(8)神経変性疾患、例えば運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷、ストライク、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患;発作における虚血性/再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症ならびに血小板凝集;(9)皮膚の疾患、状態または障害、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症および他のそう痒状態;(10)アレルギー反応、例えばアナフィラキシー、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性水腫、アレルギー性喘息、または昆虫刺傷、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー;(11)移植拒絶反応、例えばランゲルハンス島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの臓器および細胞移植拒絶反応、を含むが、これらに限定されない。
式Iの化合物の予防または治療用量の大きさは、言うまでもなく、治療される状態の性質および重症度ならびに式Iの特定の化合物およびその投与経路によって異なる。また、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組合せおよび個々の患者の応答を含む様々な因子によっても異なる。一般に、哺乳動物の体重kg当たり約0.001mg〜約100mg、好ましくは0.01mg〜約10mg/kgの1日用量。他方で、一部の場合にはこれらの範囲外の投与量を使用する必要があり得る。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。プロスタノイド媒介性疾患のいずれかの治療のために、式Iの化合物を従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的にまたは直腸経路で投与し得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
JAK媒介性疾患の治療および予防のために、式Iの化合物を他の治療薬と同時投与してもよい。したがって別の態様では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物および1またはそれ以上の他の治療薬を含有する、JAK媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患である関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に関しては、式Iの化合物を以下のような薬剤と併用してもよい(1)TNF−α阻害剤、例えばRemicade(登録商標)およびEnbrel(登録商標);(2)非選択的COX−1/COX−2阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン);(3)COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ);(4)関節リウマチの治療のための他の薬剤、例えば低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジロートン;(6)LTD4受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト;(7)PDE4阻害剤、例えばロフルミラスト;(8)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン;(9)α1およびα2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン;(10)抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン;(11)βアドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウム;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)ミメティック;(13)全身性副作用が低減した吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンジト、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾン。
スキームおよび実施例
本明細書で使用される略語は以下の表に示す意味を有する。以下の表に示されていない略語は、特に具体的に明記されない限りそれらの一般的に使用される意味を有する。
本発明の化合物は、適切な材料を使用して以下の一般的スキームに従って調製することができ、その後の具体的な実施例によってさらに例示される。実施例で説明される化合物は、本発明とみなされる唯一の属種を形成すると解釈されるべきではない。以下の説明のための実施例は、それゆえ、列挙される化合物または説明のために使用される何らかの特定の置換基に限定されない。スキームに示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも相関しておらず、しばしば、明瞭さのために、上記の本発明の定義の下で複数の置換基が許容される場合も化合物に結合された1個の置換基を示す。
すべての反応は、特に具体的に明記されない限り窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌し(機械的、撹拌子/撹拌プレートまたは振とう)、実施した。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム1に示す。アルキルグリニャール試薬を、THFなどの適切な溶媒中0℃または約0℃で適切に置換された(ヘテロ)アリールカルボキシレート1Aと反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体1Bを得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム2に示す。CF3TMSなどのトリフルオロメチルアニオン等価物を、THFなどの適切な溶媒中でTBAFおよび適切に置換された(ヘテロ)アリールアルデヒド2Aと反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体2Bを生成する。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム3に示す。適切に置換されたチオフェノール3Aを、DMFなどの適切な溶媒中、周囲温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基および5−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのトリフルオロメチル化剤と反応させる。生じた中間体をm−CPBAなどの適切な酸化剤で対応するスルホン3Bに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム4に示す。適切に置換されたフェニル酢酸エステル4Aを、THFなどの溶媒中、周囲温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、4Bを生成する。生じた中間体をLiALH4などの適切な還元剤でアルコール4Cに還元し、その後これをPCCなどの酸化剤でアルデヒド4Dに酸化した。4DをCF3アニオンで処理し、次いでキラル固定相クロマトグラフィを用いてエナンチオマーに分割して、本発明の実施例の合成において使用する中間体4Eおよび4Fを得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム5に示す。適切に置換された臭化ベンジル5Aを、エタノール水溶液などの適切な溶媒中でナトリウムニトリルと反応させ、5Bを生成する。生じた中間体を、THFなどの溶媒中、周囲温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、5Cを生成して、これをその後THFなどの適切な溶媒中、DIBAL−Hなどの適切な還元剤でアルデヒド5Dに還元する。5DをCF3アニオンで処理し、本発明の実施例の合成において使用する中間体5Eを得た。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム6に示す。2−シアノプロパンを、トルエンなどの適切な溶媒中、NaHMDSなどの適切な塩基と反応させ、2,5−ジブロモピリジン6Aと反応させて、6Bを生成し、その後これを、THFなどの適切な溶媒中、DIBAL−Hなどの適切な還元剤でアルデヒド6Cに還元する。6CをCF3アニオンで処理し、本発明の実施例の合成において使用する中間体6Dを得た。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム7に示す。ジフルオロアセテートを、トルエンなどの適切な溶媒中、n−BuLiなどの適切な塩基と反応させ、2,5−ジブロモピリジン7Aと反応させて、7Bを生成する。ケトン7Bを、その後、メタノールなどの適切な溶媒中、NaBH4などの適切な還元剤でアルコール7C(R1は水素である)に還元する。あるいは、ケトン7Bをグリニャール試薬と反応させ、本発明の実施例の合成において使用するアルコール7C(R1はアルキルである)を得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム9に示す。ケトン9Aを、その後、メタノールなどの適切な溶媒中、NaBH4などの適切な還元剤でアルコールのラセミ混合物に還元し、次いでキラル固定相カラムでエナンチオマーを分離して、本発明の実施例の合成において使用する中間体9Bおよび9Cを得る。あるいは、ケトン9AをTHFなどの適切な溶媒中でグリニャール試薬と反応させ、次いでキラル固定相カラムでエナンチオマーを分離して、本発明の実施例の合成において使用する中間体(R1はアルキルである)9Dおよび9Eを得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム10に示す。適切に置換されたチオフェノール10Aを、適切な溶媒または、1:1 v/v MeCN:水などの溶媒混合物中、水酸化カリウムなどの適切な塩基、およびジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホネートなどのジフルオロメチル化剤と反応させる。生じた中間体をm−CPBAなどの適切な酸化剤で対応するスルホン10Bに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム11に示す。適切に置換されたアリールスルホキシド11Aを、40℃または約40℃で、1,2−DCEなどの溶媒中、ヨウ化亜鉛などのルイス酸、およびBASTなどの適切な求核フッ素源と反応させる。生じた中間体をm−CPBAなどの適切な酸化剤で対応するスルホン11Bに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム12に示す。置換されていてもよいアルキルアルデヒド/ケトン12Aを、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下でジエチル(シアノメチル)ホスホネートと縮合させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル12Bを生成する。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム13に示す。置換されていてもよい(複素)環式ケトン13Aのシアノヒドリン13Bを、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて調製し、次いでシアン化カリウムなどの適切なシアン化物源を添加する。塩化メシルまたはPOCl3などの適切な試薬でヒドロキシル基を活性化し、次いで還流ピリジンなどの適切な条件下で除去して、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル13Cを生成する。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム14に示す。置換されていてもよい(複素)環式ケトン14Aを、LDAなどの適切な塩基でエノール化し、N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミドなどの適切なトリフラート化剤と反応させる。生じたビニルトリフラート14Bを、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの適切なパラジウム錯体、およびシアン化亜鉛などの適切なシアン化物源と反応させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル14Cを得る。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム15に示す。不飽和アルデヒド15Aを、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に水などの溶媒中で塩酸ヒドロキシルアミンと縮合させ、オキシム15Bを得て、これをトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下にTHFなどの適切な溶媒中、トリプロピルホスホン酸無水物の作用下で脱水し、15Dを本発明の実施例の合成における中間体として得た。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム26に示す。3−アミノピラゾールカルボキサミド16Aを、2−プロパノールなどの適切な溶媒中、K3PO4またはKOAcなどの適切な塩基と共に、Pd2(dba)3およびMe4−tBu−X−Phosなどの触媒パラジウム−配位子系を使用して、(ヘテロ)アリールハロゲン化物16Bにクロスカップリングさせ、ピラゾール中間体16Cを生成する。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム17に示す。3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル17Aを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびSEM−Clと反応させ、3−アミノピラゾール17Bと17Cの混合物を生成して、これらを、ジオキサンなどの適切な溶媒中、Pd2(dba)3およびX−Phosなどの触媒パラジウム−配位子系、K3PO4などの適切な塩基を使用して、適切に置換されたハロゲン化(ヘテロ)芳香族化合物17Bでアリール化する。中間体ニトリル17Eおよび17Fを、水酸化ナトリウムと混合した過酸化水素などの適切な酸化剤を用いて対応するアミドに酸化させ、次に酸加水分解によってSEM基を除去して、本発明の実施例の合成における中間体、ピラゾール17Gを生成する。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム18に示す。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、3−アミノピラゾールカルボキサミド18Aを、スキームNo.12〜15およびスキーム25〜29に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例の合成における中間体、アルキル化ピラゾールカルボキサミド18Bを生成する。
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム19に示す。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、3−アミノピラゾールカルボキサミド19Aを、スキームNo.12〜15およびスキームNo.25〜29に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例の合成における中間体、アルキル化ピラゾールカルボキサミド19Bを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム20に示す。メチル5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート20Aを、触媒ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下で、スキームNo.12〜15およびスキームNo.25〜29に示すものを含むがこれらに限定されない置換アクリロニトリルに共役的に付加する。生じた中間体20Bを、Pd2(dba)3およびX−Phosなどの適切な触媒パラジウム−配位子系ならびにK3PO4などの適切な塩基を使用して、(ヘテロ)アリールハロゲン化物20Cにクロスカップリングさせる。LiOHなどの水酸化物水溶液を使用して20Dをけん化し、次いでEDC、HOBT、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンなどの標準的な条件を使用してアミドを形成し、本発明の実施例20Fを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム21に示す。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミド21Aを、スキームNo.12〜15およびスキームNo.25〜29に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例21Bを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム22に示す。アルキル化3−アミノピラゾールカルボキサミド22Aを、ジオキサンなどの溶媒中、Pd2(dba)3およびX−PhosまたはMe4−tBu−X−Phosなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにK3PO4またはKOAcなどの適切な塩基を使用して、(ヘテロ)アリールハロゲン化物22Bにクロスカップリングさせ、本発明の実施例22Cを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム23に示す。置換されていてもよい、カルバメート保護されたピラゾールカルボキサミド23Aを、TFAまたはHClなどの酸の存在下で脱保護し、本発明のアミン誘導体23Bを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム24に示す。置換されていてもよいアミノピラゾールカルボキサミド24Aを、DSCまたはホスゲンなどの二重活性化カルボニル基の存在下で置換されていてもよいアルコールと反応させ、本発明のカルバメート誘導体24Cを得る。あるいは、置換されていてもよいアミノピラゾールカルボキサミド24Aを、酢酸などの酸の存在下およびNaCNBH3またはNa(OAc)3BHなどの適切な還元剤の存在下で置換アルデヒドと反応させ、本発明の第三級アミノ誘導体24Bを得る。あるいは、置換されていてもよいアミノピラゾールカルボキサミド24Aをホスゲンおよびアルコールと反応させ、本発明の第三級アミノ誘導体24Bを得る。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム25に示す。ケトン25AをNaBH4などの還元剤と反応させ、次いで、例えばDIPEAなどの適切な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルでアルコールを活性化し、その後DBUなどの適切な塩基の存在下で除去して、25Bを得た。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミド25Cを、置換されていてもよいアクリロニトリル25Bに共役的に付加し、次いでmCPBAなどの適切な酸化剤で酸化して、本発明の実施例25Dを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム26に示す。シアノケトン26Aを、炭酸カリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、次いでNaBH4などの還元剤で処理して、その後mCPBAなどの適切な酸化剤で酸化し、26Bを生成した。アルコール26Bを、例えばDIPEAなどの適切な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで活性化し、次いでDBUなどの適切な塩基の存在下で除去して、26Cを得た。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミド26Dを置換されていてもよいアクリロニトリル26Cに共役的に付加し、本発明の実施例26Eおよび26Fを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム27に示す。ケトン27AをNaBH4などの還元剤と反応させ、次いで、例えばDIPEAなどの適切な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルでアルコールを活性化し、その後DBUなどの適切な塩基の存在下で除去して、27Bを得た。エステル27Bを水酸化リチウムなどの適切な塩基でけん化し、次いで、例えば活性化試薬TBTUおよびアンモニア源HMDSを用いて第一級アミドに変換して、その後、例えばトリクロロアセチルクロリドで脱水し、27Cを得た。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミド27Dを置換されていてもよいアクリロニトリル27Cに共役的に付加し、次いでmCPBAなどの適切な酸化剤で酸化して、本発明の実施例27Eを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム28に示す。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミド28Cを置換されていてもよいアクリロニトリル28Bに共役的に付加し、28Dを得る。アルキル化3−アミノピラゾールカルボキサミド28Dを、i−プロパノールまたはジオキサンなどの溶媒中、Pd2(dba)3およびX−PhosまたはMe4−tBu−X−Phosなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにK3PO4またはKOAcなどの適切な塩基を使用して、(ヘテロ)アリールハロゲン化物28Eにクロスカップリングさせ、キラル固定相カラムでエナンチオマーを分離した後、本発明の実施例28Fおよび28Gを生成する。
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム29に示す。ケトン29Aを、シアン化カリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの適切な条件下でシアノヒドリン29Bに変換し、次いで、例えばピリジンなどの適切な溶媒中の塩化チオニルでアルコールを活性化し、除去して、中間体29Cおよび29Dを得た。MeCN、EtOHまたはtert−BuOHなどの適切な溶媒中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミド29Eを置換されていてもよいアクリロニトリル29Cまたは29Dに共役的に付加し、本発明の29Fを得る。
以下の表は、本発明の中間体および実施例の合成において使用する化学物質についての商業的供給源およびこれまでに開示された合成経路を列挙する。リストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
中間体No.1
メチル5−ブロモピコリネート(500mg、2.31mmol)をTHF(7.0mL)に溶解し、フラスコを隔壁で密閉して、アルゴンでフラッシュした。混合物を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(3.1mL、9.3mmol、THF中3M)を添加した。生じた混合物を0℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、EtOAcで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。LRMS(ESI)C8H10BrNO[M+H]+の計算値:216、実測値:216。
中間体No.2
5−ブロモピコリンアルデヒド(500mg、2.70mmol)をTHF(9.0mL)に溶解し、次にフラスコを隔壁で密閉して、アルゴンでフラッシュし、0℃に冷却した。その後(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.44mL、3.0mmol)を添加し、次いでTBAF(2.7mL、2.7mmol、THF中1M)を添加した。生じた混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。その後水で反応をクエンチングし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのMPLC(10〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製し、表題化合物を得た。LRMS(ESI)C8H6BrF3O[M+H]+の計算値:256、実測値:256。
中間体No.3
1−ブロモ−4−(メチルスルフィニル)ベンゼン(1.50g、6.85mmol)を1,2−DCE(13.7mL)に溶解し、周囲温度で撹拌した。BAST(3.79g、17.1mmol)を滴下し、次いでヨウ化亜鉛(0.07g、0.2mmol)を滴下した。反応容器を密閉し、混合物を40℃に加熱して、24時間撹拌し、その後周囲温度まで放置冷却した。混合物をEtOAcと水とに分配し、層を分離して、有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.49−7.44(m,2H),7.38−7.33(m,2H),5.69(d,J=52.8Hz,2H)。
中間体No.4−1および4−2
窒素下でテトラヒドロフラン(80mL)中のエチル2−(4−ブロモフェニル)アセテート(10g、41mmol)の撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(4.9g、60%、120mmol)を少しずつ添加した。生じた溶液を0℃で30分間撹拌した後、0℃でヨードメタン(17g、120mmol)を添加した。生じた混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した後、0℃で飽和NH4Cl水溶液(20mL)を用いて反応をクエンチングした。溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜2%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を明黄色油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 271、273;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=6.8Hz,2H),7.24(d,J=6.8Hz,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),1.58(s,6H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
窒素下でテトラヒドロフラン(100mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパノエート(8.9g、33mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4(1.6g、43mmol)を少しずつ添加した。生じた溶液を0℃で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(50mL)を添加した。次に混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中2〜5%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色の油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 229、231;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=6.8Hz,2H),7.28(d,J=6.8Hz,2H),3.61(s,2H),1.58(s,6H)。
ジクロロメタン(80mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(10g、44mmol)の撹拌溶液に、0℃でPCC(14g、65mmol)を少しずつ添加した。生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、その後ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜2%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.49(s,1H),7.52(d,J−6.3Hz,2H),7.17(d,J=6.3Hz,2H),1.43(s,6H)。
窒素下でテトラヒドロフラン(60mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパナール(5.7g、25mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(7.1g、50mmol)の溶液に、−30℃でテトラヒドロフラン(10mL)中のTBAF(0.66g、2.5mmol)の溶液を滴下した。生じた溶液を−30℃で1時間および周囲温度でさらに1時間撹拌した後、1N塩酸水溶液(20mL)を添加した。混合物を周囲温度で10分間激しく撹拌し、その後酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中2〜4%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、(SおよびR)−3−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−オールのラセミ混合物を明黄色油として得た。MS GC:[M]+m/z 295.6、297.6;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=6.8Hz,2H),7.24(d,J=6.8Hz,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),1.58(s,6H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。成分エナンチオマーを分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IA、2×25cm;移動相:ヘキサン中5%エタノール)によって分離し、中間体No.4−1、(SまたはR)−3−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−オールを最初に溶出するエナンチオマーとして、および中間体No.4−2、(SまたはR)−3−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−オールを2番目に溶出するエナンチオマーとして得た。
中間体No.5
エタノール(150mL)と水(30mL)の混合溶媒中の4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(20g、74mmol)およびシアン化カリウム(10g、153mmol)の溶液を70℃で1時間撹拌した。生じた溶液を水(50mL)で希釈し、次に酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中2〜5%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を明黄色油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 214;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38−7.22(m,3H),3.74(s,2H)。
テトラヒドロフラン(80mL)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(6.0g、28mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(3.4g、60%、140mmol)を少しずつ添加した。生じた溶液を0℃で30分間撹拌した後、0℃でヨードメタン(12g、83mmol)を添加した。混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した後、0℃で飽和NH4Cl水溶液(30mL)を用いて反応をクエンチングした。次に溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜5%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 242;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.37−7.23(m,3H),1.75(s,6H)。
窒素下でテトラヒドロフラン(20mL)中の2−(4−ブロモ−2−(フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(2.0g、8.3mmol)の溶液に、−30℃でテトラヒドロフラン中のDIBAL−Hの1N溶液(19mL、19mmol)を滴下した。生じた溶液を周囲温度で3時間撹拌した後、0℃で2N塩酸水溶液(10mL)を添加した。周囲温度で10分間撹拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8〜9に塩基性化し、その後酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜2%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色の油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 245;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),7.32−7.21(m,1H),7.18−7.03(m,2H),1.41(s,6H)。
窒素下でテトラヒドロフラン(20mL)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパナール(2.4g、9.8mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(2.8g、20mmol)の溶液に、−30℃でテトラヒドロフラン(5mL)中のTBAF(1.3g、4.8mmol)の溶液を滴下した。生じた溶液を−30℃で1時間および周囲温度でさらに1時間撹拌した後、1N塩酸水溶液(10mL)を添加した。混合物を周囲温度で10分間激しく撹拌し、その後酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜3%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 315;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.25−7.15(m,3H),4.53(q,J=7.5Hz,1H),2.30(br,1H),1.41(s,6H)。
中間体No.6
窒素下でトルエン(50mL)中の2,5−ジブロモピリジン(5.0g、21mmol)および2−メチルプロパンニトリル(1.6g、23mmol)の溶液に、0℃でTHF中のNaHMDSの2N溶液(12mL、23mmol)を滴下した。生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加した。生じた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜3%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 225、227;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),1.75(s,6H)。
窒素下でジクロロメタン(20mL)中の2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(2.0g、8.9mmol)の溶液に、−30℃でTHF中のDIBAL−Hの1N溶液(12.4mL、12.4mmol)を滴下した。生じた溶液を周囲温度で3時間撹拌した後、0℃で2N塩酸水溶液(10mL)を添加した。周囲温度で10分間撹拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8〜9に塩基性化し、その後酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中2〜4%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 228、230;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.73(s,1H),8.66(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),1.47(s,6H)。
窒素下でテトラヒドロフラン(10mL)中の2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパナール(1.0g、4.4mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.1g、7.5mmol)の溶液に、−30℃でテトラヒドロフラン(5mL)中のTBAF(230mg、0.88mmol)の溶液を滴下した。生じた溶液を−30℃で1時間および周囲温度でさらに1時間撹拌した後、周囲温度で2番目のバッチのTBAF(1.1g、4.4mmol)を添加した。周囲温度で20分間撹拌した後、反応溶液を水(10mL)で希釈し、次に酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中2〜5%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 298、300;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),4.01(q,J=7.8Hz,1H),1.51(s,6H)。
中間体No.7
トルエン(150mL)中の2,5−ジブロモピリジン(16g、67mmol)の溶液に、−78℃でn−BuLi(27mL、67mmol)の2.5N溶液を滴下した。生じた溶液を−78℃で1時間撹拌した後、2,2−ジフルオロアセテート(10g、80mmol)を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応溶液を0℃にて飽和NH4Cl水溶液(80mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中5〜10%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1H),8.08(d,J=6.0Hz,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.05(t,J=54.4Hz,1H)。
メタノール(10mL)中の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノン(1.0g、4.2mmol)の溶液に0℃でNaBH4(180mg、4.6mmol)を添加した。生じた溶液を周囲温度で2時間撹拌した後、0℃で飽和NH4Cl水溶液(5mL)を添加した。メタノールを減圧下で除去した後、生じた水溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。すべての有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.91(d,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=6.0Hz,1H),5.89(td,J=54.4,3.9Hz,1H),4.92−4.84(m,1H),4.52(br,1H)。
中間体No.8
窒素下でテトラヒドロフラン(15mL)中の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノン(1.5g、6.4mmol)の溶液に、−15℃でTHF中のMeMgBrの3N溶液(3.2mL、9.6mmol)を滴下した。生じた溶液を周囲温度で2時間撹拌した後、0℃で飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加した。生じた混合物を10分間激しく撹拌し、その後酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜3%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),5.76(t,J=56.4Hz,1H),5.22(br,1H),1.60(s,3H)。
中間体No.9
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(500mg、2.182mmol)を20mLバイアル中のジクロロメタン(7.2mL)に溶解した。次に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.433mL、3.27mmol)を溶液に緩やかに添加し、生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この時点で、さらなる0.5当量のDASTを添加し、さらに4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでのMPLC(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出する)によって直接精製し、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.43−7.42(d,2H),7.10−7.09(d,2H),2.88(s,1H),2.83(s,1H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)。
中間体No.10−1および10−2
4’−ブロモ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(3.00mL、19.8mmol)をMeOH(66mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.748g、19.8mmol)を添加し、混合物を放置して周囲温度まで温め、これをさらに3時間維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカゲルでのMPLC(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出する)によって精製し、表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物をキラルSFC精製(Chiral Technology OJ−H 2.1×25cm、5μM;移動相:5%イソプロピルアルコール/CO2)によって成分エナンチオマーに分割し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。中間体No.10−1:最初に溶出するエナンチオマー:(RまたはS)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール;1H NMR(500MHz,CDCls)δ 7.56−7.54(d,2H),7.37−7.35(d,2H),5.03−4.98(m,1H),2.79(bs,1H)。
中間体No.10−2:2番目に溶出するエナンチオマー:(RまたはS)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56−7.54(d,2H),7.37−7.35(d,2H),5.03−4.98(m,1H),2.79(bs,1H)。
中間体No.11−1および11−2
4’−ブロモ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(1.80mL、11.9mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、0℃に冷却して、臭化メチルマグネシウム(19.8mL、59.3mmol)を添加した。反応混合物を1時間0℃に維持し、その後一晩放置して周囲温度まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカゲルでのMPLC(ヘキサン中0〜25%酢酸エチルの勾配溶出を用いる)によって直接精製し、表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物をキラルSFC精製(Chiral Technology AZ−H 2.1×25cm、5μMカラム;移動相:5%メタノール/CO2)によって成分エナンチオマーに分割し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。中間体No.11−1:最初に溶出するエナンチオマー:(SまたはR)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;1H NMR(500MHz,CDCls)δ 7.53−7.52(d,2H),7.46−7.45(d,2H),2.64(bs,1H),1.76(s,3H)。中間体No.11−2:2番目に溶出するエナンチオマー:(SまたはR)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53−7.52(d,2H),7.46−7.45(d,2H),2.64(bs,1H),1.76(s,3H)。
中間体No.12
塩化メタンスルホニル(0.189mL、2.43mmol)を、0℃でクロロホルム(8.8mL)中のtert−ブチル4−シアノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、2.21mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.579mL、3.31mmol)の混合物に添加した。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をピリジン(5.5mL)に溶解した。反応混合物を120℃に4時間加熱し、その後周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(0〜100%、酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.55(br s,1H),4.05(m,2H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),2.34(br s,2H),1.46(s,9H)。
中間体No.13
n−ブチルリチウムの溶液(2.8mL、7.0mmol、ヘキサン中2.5M)を、−78℃でTHF(10.0mL)中のジイソプロピルアミン(1.0mL、7.0mmol)の溶液に添加した。冷却浴を15分間取り除き、その後反応混合物を再び−78℃に冷却した。THF(6mL)中のtert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、5.0mmol)の溶液をLDAの冷却溶液に5分間かけて滴下し、15分間維持して、その後N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(2.4g、6.0mmol)を一度に添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、その後冷却浴を取り除いた。冷却浴の除去後45分間反応混合物を撹拌し、次にEtOAと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%ジエチルエーテル/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製して、tert−ブチル5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを2番目に溶出する位置異性体として得た。生成物の一部(123mg、0.371mmol)を、マイクロ波管中でシアン化亜鉛(52mg、0.45mmol)、Pd(PPh3)4(64mg、0.056mmol)およびDMF(1.9mL)と合わせた。反応混合物を100℃で20分間、マイクロ波中で加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.73(br s,1H),4.02(br s,2H),3.49(t,J=5.6Hz,2H),2.29(br s,2H),1.47(s,9H)。
中間体No.14
THF(57mL)中のメチル4−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキシレート(3.00g、17.2mmol)の溶液を0℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.30g、34.4mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を水浴で熱安定化し、1N HCl水溶液で注意深くクエンチングした。次に反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
DCM(170mL)中のメチル4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキシレート(3.00g、17.0mmol)の溶液を0℃で撹拌した。DIPEA(5.95mL、34.0mmol)を添加し、次いで塩化メタンスルホニル(1.95g、17.0mmol)を滴下した。生じた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後周囲温度まで温めて、さらに30分間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
DCM(170mL)中のメチル4−((メチルスルホニル)オキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキシレート(4.33g、17.0mmol)の溶液にDBU(3.89g、25.5mmol)を添加した。生じた混合物を50℃で30分間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、1N HCl水溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜45%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.12−7.13(m,1H);3.75(s,3H);3.36(q,J=2.2Hz,2H);2.68(t,J=5.8Hz,2H);2.51−2.52(m,2H)。
10:1 MeOH:THF(16.5mL)中のメチル5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキシレート(1.0g、6.32mmol)の溶液に、水(15mL)中の水酸化リチウム(0.30g、13mmol)を添加した。生じた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で注意深く酸性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
DMF(29mL)中の5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボン酸(0.84g、5.8mmol)の溶液に、DIPEA(3.4g、26mmol)、次いでTBTU(4.1g、13mmol)を添加した。生じた混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次にHMDS(2.1g、13mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を再び1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜5%MeOH/DCMの勾配溶出を用いる)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.68−6.69(m,1H);3.38(q,J=2.2Hz,2H);2.70(t,J=5.8Hz,2H);2.50−2.51(m,2H)。
DCM(6.0mL)中の5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキサミド(0.40g、2.8mmol)の溶液にTEA(0.56g、5.6mmol)を添加した。生じた混合物を0℃で撹拌し、次にトリクロロアセチルクロリド(0.56g、3.1mmol)を添加した。生じた混合物を0℃で15分間撹拌した後、氷水で処理し、次に1N NaOH水溶液で処理した。混合物を10分間撹拌し、その後1N HCl水溶液で注意深く酸性化して、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜45%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 6.70−6.71(m,1H);3.23(q,J=2.3Hz,3H);2.71(t,J=5.8Hz,3H);2.48−2.49(m,2H)。
中間体No.15
EtOH(39mL)中の4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリル(1.0g、7.9mmol)の溶液を0℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.50g、12mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を水浴で熱安定化し、酢酸で注意深くクエンチングした。次に反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
DCM(15mL)中の4−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリル(1.0g、7.7mmol)の溶液を0℃で撹拌した。TEA(4.3mL、31mmol)を添加し、次いで塩化メタンスルホニル(1.77g、15.5mmol)を滴下した。生じた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後周囲温度まで温めて、さらに30分間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜5%MeOH/DCMの勾配溶出を用いる)によって精製し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
DCM(30mL)中の4−シアノテトラヒドロチオフェン−3−イルメタンスルホネート(0.63g、3.0mmol)の溶液にDBU(0.69g、4.6mmol)を添加した。生じた混合物を50℃で30分間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、1N HCl水溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.72(t,J=2.3Hz,1H);3.88−3.89(m,4H)。
中間体No.16
無水アセトン(7.8mL)中の4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリル(0.50g、3.9mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.63g、11.8mmol)、次いでヨードメタン(0.56g、3.9mmol)を添加した。生じた混合物を35℃で1時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過して、減圧下で注意深く濃縮し、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
中間体15、段階A、4−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリルについて述べたプロトコルに従って、表題化合物を調製した。
(3R,4Sおよび3S,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチルテトラヒドロチオフェン−3−カルボニトリル(140mg、0.98mmol)をDCM(4.9mL)に溶解し、周囲温度で激しく撹拌した。m−CPBA(340mg、2.0mmol)を3回に分けて添加し、生じた混合物を周囲温度で18時間維持した。次に混合物を1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を再び1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶出を用いる)によって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ 4.40(t,J=6.5Hz,1H);3.70(d,J=13.6Hz,1H);3.56(dd,J=13.8,6.2Hz,1H);3.29−3.30(m,1H);3.23(dd,J=13.7,6.8HZ,1H);1.60(s,3H)。
中間体15、段階B、4−シアノテトラヒドロチオフェン−3−イルメタンスルホネートについて述べたプロトコルに従って、表題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 5.27−5.28(m,1H);3.74(d,J=13.6Hz,1H);3.66−3.69(m,2H);3.30(d,J=13.6Hz,1H);3.24(s,3H);3.14(s,3H)。
中間体15、段階C、2,5−ジヒドロチオフェン−3−カルボニトリルについて述べたプロトコルに従って、表題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.83(d,J=6.6Hz,1H);6.68(d,J=6.6Hz,1H);3.71(d,J=13.7Hz,1H);3.29(d,J=13.7Hz,1H);1.79(s,3H)。
中間体No.17
水(80mL)中の5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボアルデヒド(10g、89mmol)およびヒドロキシルアミンの塩酸塩(12.0g、178mmol)の冷却(0℃)溶液に、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(6.4g、160mmol)の溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で1時間撹拌して、生じた溶液を2N塩酸水溶液でpH3〜4に酸性化し、次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。すべての有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.76(s,1H),6.15(br,1H),4.35(d,J=1.8Hz,2H),3.86(t,J=5.7Hz,2H),2.32−2.31(m,2H)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の(EまたはZ)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボアルデヒドオキシム(1.0g、7.9mmol)の溶液に、トリプロピルホスホン酸無水物(5.0g、16mmol)およびトリエチルアミン(4.0g、40mmol)を連続的に添加した。生じた溶液を50℃で1時間撹拌し、次に2N塩酸水溶液でpH2〜3に酸性化して、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。すべての有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中2〜4%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.80−6.78(m,1H),4.22(d,J=2.0Hz,2H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),2.36−2.31(m,2H)。
中間体No.18
ジクロロメタン(100mL)中のシアン化トリメチルシリル(28.0g、288mmol)に溶液に、0℃でテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(24g、243mmol)およびトリメチルシリルトリフレート(1.6g、7.2mmol)を連続的に添加した。生じた溶液を0℃で1時間撹拌した後、ピリジン(300mL)および塩化ホスホリル(110g、719mmol)を添加した。混合物を12時間還流し、その後0℃で2N塩酸水溶液(600mL)、砕いた氷(180mL)およびエーテル(600mL)の混合物に注ぎ入れた。混合物を15分間激しく撹拌し、次にエーテル(3×1L)で抽出した。すべての有機溶液をブライン(2×300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中1〜2%酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.62−6.59(m,1H),4.29−4.21(m,2H),3.78(t,J=5.4Hz,2H),2.34−2.30(m,2H)。
中間体No.19−1および19−2
2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1.0g、8.8mmol)を1:1 水:ジエチルエーテル(30mL)中に取り、周囲温度で激しく撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(0.97g、5.1mmol)を添加し、混合物を40分間撹拌した。シアン化カリウム(0.90g、14mmol)を添加した。生じた混合物を2時間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用し、これをピリジン(6.6mL)に溶解して、0℃で撹拌した。塩化チオニル(0.86g、7.3mmol)を滴下し、生じた混合物を16時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1N HCl水溶液(3×)で洗浄し、ブラインで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を位置異性体の混合物として得た。残留物をさらに精製することなく使用した。
中間体No.20−1
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(19.8g、157mmol)、K3PO4(66.7g、314mmol)、ブロモベンゼン(23.2mL、220mmol)および2−プロパノール(785mL)を丸底フラスコ中で合わせ、N2ガス流で40分間パージした。Pd2(dba)3(1.80g、1.96mmol)および2−ジ−t−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ−i−プロピルビフェニル(3.77g、7.85mmol)を添加し、反応物をさらに5分間パージした。次に反応混合物を80℃に加熱し、N2雰囲気下で12時間撹拌した。その後混合物をさらに16時間周囲温度まで放置冷却した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、セライトでろ過した(緩やかに)。セライトをEtOAc(300mL)で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して、油を得、これをシリカゲルでのMPLC(0〜10%MeOH/DCMの勾配溶出を用いる)によって精製した。主要な低rf生成物を単離し、赤褐色油性固体を得た。褐色固体を温MeOH 40mLに懸濁し、周囲温度まで冷却して、水(40mL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、ろ過した。固体を16時間減圧乾燥し、表題化合物を桃色固体として得た。LRMS(ESI)C10H10N4O[M+H]+の計算値:203、実測値:203。
以下の実験手順は本発明の特定の実施例の調製を詳述する。実施例は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
実施例No.1−1およびNo.1−2
tert−ブチル5−シアノ−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体No.13、34mg、0.16mmol)を、DMF(0.8mL)中で3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(中間体No.20−1、66mg、0.33mmol)およびDBU(0.049mL、0.33mmol)と合わせ、70℃に16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、逆相分取HPLC(MeCN/水、0.1%v/v TFA調節剤)によって精製して、2つの表題化合物を得た。
LRMS(ESI)C21H27N6O3[M+H]+の計算値:411、実測値:411。
LRMS (ESI)C21H27N6O3[M+H]+の計算値:411、実測値:411。
tert−ブチル4−シアノ−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(中間体No.12、4.9g、12mmol)を、EtOH(13mL)中でDBU(3.6mL、24mmol)および3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(中間体20−4、2.6g、12mmol)と合わせた。反応混合物を75℃に18時間加熱した。その後混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのMPLC(100%EtOAcで溶出する)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 9.10(s,1H),8.25(s,1H),7.68(br s,1H),7.54.7.48(m,2H),7.15(br s,1H),7.08−7.00(m,2H),4.55−4.45(m,1H),4.15−3.90(m,2H),3.60−3.50(m,1H),3.29−2.75(m,2H),2.20−2.10(m,1H),1.85−1.73(m,1H),1.37(s,9H)。
トリフルオロ酢酸(0.360mL、4.67mmol)を、周囲温度でDCM(2.26mL)中のtert−ブチル(3R,4Sおよび3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート(実施例No.2−1、100mg、0.233mmol)の溶液に添加した。反応混合物を18時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を減圧下で除去し、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 9.22(br s,1H),9.15(s,1H),8.87(br s,1H),8.31(s,1H),7.71(br s,1H),7.54−7.51(m,2H),7.23(br s,1H),7.06−7.03(m,2H),4.66−4.61(m,1H),3.75−3.71(m,1H),3.62−3.59(m,1H),3.38−3.33(m,2H),3.13−3.08(m,1H),2.40−2.34(m,1H),2.07−1.99(m,1H)。LRMS(ESI)C16H18FN6O[M+H]+の計算値:329、実測値:329。
周囲温度でTHF(0.48mL)中の3,3−ジメチル−1−ブタノール(10mg、0.097mmol)の溶液にTEA(0.041mL、0.29mmol)を添加した。この反応混合物にホスゲン(0.083mL、0.15mmol、トルエン中20%)を素早く添加した。反応混合物を85℃に加熱し、15分間撹拌して、その後1−[(3S,4Rおよび3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジニウムトリフルオロアセテート(実施例No.3−1、30mg、0.068mmol)を添加した。混合物を85℃で18時間撹拌した。次に混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、逆相分取HPLC(MeCN/水、0.1%v/v TFA調節剤)によって精製して、表題化合物を得た。LRMS(ESI)C23H29FN6O3[M+H]+の計算値:457、実測値:457。
実施例No.5−1
トリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を、周囲温度でDMSO(0.45mL)中の1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(21mg、0.18mmol)およびΝ,Ν’−ジスクシンイミジルカルボネート(46mg、0.18mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で8時間撹拌した。1−[(3R,4Rおよび3S,4S)−3−シアノピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例3−2、56mg、0.09mmol)を反応混合物に添加し、15時間撹拌した。試料をDMSO 1mLに希釈し、質量感応式逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 9.08(s,1H),8.24(s,1H),7.65(br s,1H),7.51−7.49(m,2H),7.15(br s,1H),7.03(br m,2H),5.36−5.34(m,1H),4.67(br s,1H),4.32(br s,1H),4.03−4.01(br m,1H),3.11(br s,1H),2.51−2.47(m,2H),2.03(br m,1H),1.94(br m,1H),1.37(d,J=5.5Hz,3H)LRMS(ESI)C20H21F4N6O3[M+H]+の計算値:469、実測値:469。
反応バイアルに(3S,4Rおよび3R,4S)−3−(4−カルバモイル−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−イウムトリフルオロアセテート(実施例3−1、20mg、0.061mmol)、ピリダジン−3−カルボアルデヒド(7mg、0.06mmol)、Na(OAc)3BH(65mg、0.31mmol)、TFA(30mg、0.020mL、0.26mmol)、およびDMF(1.0mL)を添加した。反応容器を密閉し、撹拌しながら50℃に12時間加熱した。反応混合物を逆相分取HPLC(0〜95%アセトニトリル:水、0.1%v/v NH4OH調節剤)によって直接精製し、表題化合物を得た。LRMS(ESI)C21H21FN8O[M+H]+の計算値:421、実測値:421。
無水DCM(0.15mL)中の1,3−チアゾール−5−イルメタノール(31mg、0.27mmol)の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、ホスゲン(20%トルエン)(0.31mL、0.548mmol)を溶液に緩やかに添加した。反応物を周囲温度まで温め、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をジオキサン(0.15mL)および(0.15mL)に溶解して、次に炭酸セシウム(179mg、0.548mmol)および1−[(3S,4Rおよび3R,4S)−4−シアノピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例3−1、30mg、0.091mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後60℃に24時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗反応混合物をDMSO 2mLに希釈し、質量感応式逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 9.08(s,1H),8.24(s,1H),7.65(br s,1H),7.51−7.49(m,2H),7.15(br s,1H),7.03(br m,2H),5.36−5.34(m,1H),4.67(br s,1H),4.32(br s,1H),4.03−4.01(br m,1H),3.11(br s,1H),2.51−2.47(m,2H),2.03(br m,1H),1.94(br m,1H),1.37(d,J=5.5Hz,3H)LRMS(ESI)C20H21FN7OS[M+H]+の計算値:426、実測値:426。
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(中間体No.20−4、0.48g、2.2mmol)を、EtOH(10mL)中で5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボニトリル(中間体No.14、0.25g、2.0mmol)およびDBU(0.36g、2.4mmol)と合わせ、その後90℃に16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、逆相分取HPLC(MeCN/水、0.1%v/v TFA調節剤)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、2つの表題化合物を得た。
1−((3R,4Sおよび3S,4R)−3−シアノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(82mg、0.24mmol)をDCM(2.4mL)に溶解し、周囲温度で激しく撹拌した。m−CPBA(160mg、0.71mmol)を3回に分けて添加し、生じた混合物を周囲温度で3時間維持した。次に混合物を1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を再び1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(MeCN/水、0.1%v/v TFA調節剤)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 9.10(s,1H);8.36(s,1H);7.64(s,1H);7.53(t,J=6.2Hz,2H);7.20(s,1H);7.05(t,J=8.5Hz,2H);4.83(m,1H);4.29(m,1H);3.78−3.85(m,1H);3.62−3.69(m,1H);3.50−3.58(m,1H);3.38−3.48(m,1H);2.52−2.60(m,2H)。LRMS(ESI)C16H16FN5O3S[M+H]+の計算値:378、実測値:378。
エタノール(5mL)中の3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(500mg、4.0mmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(中間体18、1.2g、11mmol)およびDBU(1.4g、9.2mmol)の溶液を窒素下に70℃で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中2〜5%メタノールを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 236;1H NMR(500MHz,CD6SO)δ 8.03(s,1H),7.36(brs,1H),6.80(brs,1H),5.36(s,2H),4.86−4.31(td,J=10.5,4.5Hz,1H),3.91−3.88(dd,J=11.5,4.5Hz 1H),3.86−3.83(m,1H),3.53−3.50(m,2H),3.39−3.33(td,J=11.5,2Hz,1H),2.10−2.07(m,1H),1.95−1.87(m,1H)。
イソプロパノール(10mL)中の3−アミノ−1−((3R,4Sおよび3S,4R)−4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(130mg、0.55mmol)、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(97mg、0.55mmol)、KOAc(160mg、1.6mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(85mg、0.090mmol)およびt−Bu XPhos(70mg、0.18mmol)の脱気した溶液を窒素下に60℃で2時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中2〜4%メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得て、次にこれを分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD−H、2×25cm;移動相:ヘキサン(0.2%TEA)中15%IPA(0.2%TEA))によって分離し、以下を得た:
実施例9−1:1−((3R,4Sまたは3S,4R)−4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド:MS ESI:[M+H]+m/z 330.8;1H NMR(500MHz,CD6SO)δ 9.74(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J=6Hz,1H),7.84(s,1H),7.33(m,3H),.4.65−4.60(td,J=10.5,4.5Hz,1H),4.04−4.00(dd,J=11.5,4.5,1H),3.90−3.88(m,1H),3.73−3.63(m,2H),3.51−3.46(td,J=11.5,2Hz,1H),2.15−2,12(m,1H),2.00−1.93(m,1H)。
3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(中間体20−6、0.10g、0.45mmol)を、EtOH(2.0mL)中で2−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(中間体19−1および19−2、0.10g、0.41mmol)およびDBU(0.075g、0.49mmol)と合わせ、90℃に16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、逆相分取HPLC(MeCN/水、0.1%v/v TFA調節剤)によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た。
実施例No.11−1および11−2
エタノール(5mL)中の5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−カルボニトリル(中間体17、500mg、4.6mmol)、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(1.2g、9.1mmol)およびDBU(1.4g、9.2mmol)の溶液を窒素下に70℃で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中2〜5%メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、3−アミノ−1−(3−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドジアステレオマーの混合物を黄色固体として得た。MS ESI:[M+H]+m/z 236;
段階B:1−[(3S,4Sまたは3R,4R)−3−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
イソプロパノール(10mL)中の3−アミノ−1−(3−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg、0.85mmol)、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(118mg、0.67mmol)、KOAc(197mg、2.0mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(103mg、0.10mmol)およびt−Bu XPhos(85mg、0.20mmol)の脱気した溶液を窒素下に60℃で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中1〜2%メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ、次いで分取逆相HPLC(0.05%NΗ3・H2Oを含む30〜45%MeCN/水の勾配溶出を用いる)によって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得て、これをキラルSFC精製(Chiral Technology ID 2.1×25cm、0.25%ジメチルエチルアミンを含む29%MeOH/CO2)によって成分エナンチオマーに分割した。
以下の実験手順は、本発明のエナンチオ純粋な実施例のキラル分割および単離を例示する。以下の実施例は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
1−((3S,4Rおよび3R,4S)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例No.8−6)をキラルSFC(Chiral Technology IB−H、2.1×25cm、35%MeOH/CO2、70mL/分)によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た。
1−((3R,4Sおよび3S,4R)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例No.8−2)をキラルSFC(Chiral Technology OJ−H、2.1×25cm、30%MeOH/CO2、70mL/分)によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 9.14(s,1H);8.29(s,1H);7.69(s,1H);7.49−7.50(m,2H);7.22(s,1H);7.09(t,J=8.8Hz,2H);4.78−4.83(m,1H);4.09(q,J=5.3Hz,1H);3.88−3.90(m,1H);3.78(dd,J=10.1,4.3Hz,1H);3.38−3.48(m,1H);3.15(d,J=5.2Hz,2H);2.35−2.42(m,1H)。
LRMS(ESI)C16H16FN5O3S[M+H]+の計算値:378、実測値:378。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 9.14(s,1H);8.29(s,1H);7.69(s,1H);7.49−7.50(m,2H);7.22(s,1H);7.09(t,J=8.8Hz,2H);4.78−4.83(m,1H);4.09(q,J=5.3Hz,1H);3.88−3.90(m,1H);3.78(dd,J=10.1,4.3Hz,1H);3.38−3.48(m,1H);3.15(d,J=5.2Hz,2H);2.35−2.42(m,1H)。
LRMS(ESI)C16H16FN5O3S[M+H]+の計算値:378、実測値:378。
1−((3R,4Rまたは3S,4S)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例No.8−10)をキラルSFC(Lux−4カラム、2.1×25cm、25%MeOH/CO2、70mL/分)によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 9.15(s,1H);8.33(s,1H);7.78(s,1H);7.58(dd,J=8.7,4.7Hz,2H);7.24(s,1H);7.03(t,J=8.6Hz,2H);5.37(t,J=7.9Hz,1H);4.06−4.08(m,2H);3.84(dd,J=14.5,8.0Hz,1H);3.69−3.71(m,1H);1.61(s,3H).LRMS(ESI)C16H16FN5O5S[M+H]+の計算値:378、実測値:378。
Jak生化学的HTRF検定プロトコル
JAK1、JAK2、JAK3およびTyk2の活性を阻害する化合物の能力を、HTRF形式の生化学的アッセイにおいて各々の酵素(Invitrogen JAK1 No.M4290、JAK2 No.M4290、JAK3 No.M4290、Tyk2 No.M4290)についての組換え精製GST標識触媒ドメインを使用して測定した。反応は、共通のペプチド基質、LCB−EQEDEPEGDYFEWLW−NH2(社内)を使用した。基本的なアッセイプロトコルは以下のとおりである:最初に、DMSO中の希釈化合物250nLを、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを用いてドライ384ウェルBlackプレート(Greiner No.781076)のウェルに分注した。その後の試薬の添加にはAgilent Bravoを使用した。次に、1Xアッセイ緩衝液(Invitrogenキナーゼ緩衝液No.PV3189、2mM DTT、0.05%BSA)中の1.11X酵素および1.11X基質18μLをウェルに添加し、振とうして、その後周囲温度で30分間プレインキュベートし、化合物の結合を平衡させた。平衡後、1Xアッセイ緩衝液中の10X ATP 2μLを添加して、キナーゼ反応を開始させ、プレートを振とうして、次に周囲温度で120分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、2X停止緩衝液(ストレプトアビジン−Dylight 650(Thermo No.84547B/100mL)、Eu標識pY20抗体(Perkin Elmer No.AD0067)、EDTA、HEPESおよびTriton)20μLを添加して、反応をクエンチングした。プレートを振とうし、遠心分離して、次に周囲温度で60分間インキュベートし、その後Perkin Elmer Envision(λex=337nm、λem=665および615nm、TRF遅延時間=20μ秒)で読み取った。HTRFシグナル=10,000*665nmの読み取り値/615nmの読み取り値。
未処理対照に標準化した後、各化合物濃度でのHTRFシグナルの阻害パーセントを計算した。阻害パーセント対化合物濃度の対数のプロットは、IC50値を計算するための4パラメータ用量反応方程式に合致した。
本発明の実施例を、上述したようにJAK1およびJAK2インビトロ結合アッセイにおいて評価した。表14は、本発明に関して開示されたJAK1 IC50値およびJAK2 IC50値を示す。
Claims (22)
- 式I:
RaおよびR4は、水素およびC1−4アルキルから各々独立して選択され;
nは、0、1、2、3または4であり;
pは、2、3または4であり;
Xは、C、N、SおよびOから独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは炭素以外であり;
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2およびR3は、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル、
C2−10アルケニル、
C1−10ヘテロアルキル、
アリールC0−10アルキルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル
から各々独立して選択され;
ここでR2およびR3の各々は、0、1、2、3または4個の置換基R5aで独立して置換されており;
R5aは、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−lC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1−6アルキル)1−2、
−SO2C1−6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1−6アルキルシアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;
ここでR5aは、0、1、2、3または4個の置換基R6で各々置換されていてもよく、R6は、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−lC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1−6アルキル)1−2、
−SO2C1−6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
−OSi(C1−10アルキル)3、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C1−10アルコキシ、
シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され;ならびに
R6は、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、オキソ(O=)、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−SO2N(C1−6アルキル)1−2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−OSi(C1−10アルキル)3、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、およびNH2から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。 - RaおよびR4が各々水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5aが、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−lC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0−1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0−1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0−1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C0−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
C3−8シクロアルキルスルホニル、
C3−8シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1−6アルキル)1−2、
−SO2C1−6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1−6アルキルシアノ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され、ここでR5aが、0、1、2、3または4個の置換基R6で各々置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R2およびR3が、水素、C1−10アルキル、(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル、およびC3−8シクロアルキルC0−10アルキルから選択され、ここでR2およびR3の各々が、0、1、2、3または4個の置換基R5aで独立して置換されている、請求項1に記載の化合物。
- tert−ブチル−4−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3R,4S)−4−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3S,4R)−4−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3S,4S)−4−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3R,4R)−4−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル−3−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3R,4S)−3−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル]−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3S,4R)−3−[4−(アミノカルボニル)−3−アニリノ−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル4−(4−カルバモイル−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3R,4S)−tert−ブチル 4−(4−カルバモイル−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3S,4R)−tert−ブチル 4−(4−カルバモイル−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−4−シアノピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−3−シアノピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−3−シアノピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−3−シアノピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3,3−ジメチルブチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3,3−ジメチルブチル(3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3,3−ジメチルブチル(3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル(3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル(3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル(3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル(3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホルノ−4−イルエチル 4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホルノ−4−イルエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホルノ−4−イルエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−アミノシクロプロピル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−アミノシクロプロピル)メチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−アミノシクロプロピル)メチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−ピロリジン−1−イルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−ピロリジン−1−イルエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−ピロリジン−1−イルエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート;
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−メチルピペリジン−4−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−メチルピペリジン−4−イル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−メチルピペリジン−4−イル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フェニルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2−フェニルエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2−フェニルエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ブト−3−イン−1−イル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フェニルエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2−フェニルエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
2−フェニルエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−カルボキシレート、
シクロペンチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロペンチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−3−イル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−フェニルプロピル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロヘキシル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−メトキシプロピル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル (3R,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル (3S,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シアノ−2−メチルプロピル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[
(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリ
ジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(1−メチルシクロプロピル)メチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−シクロプロピルエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
エチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチルプロピル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−フルオロエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2−ジメチルプロピル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
ベンジル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メトキシエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−エトキシ−2−オキソエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−(ジメチルアミノ)エチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホリン−4−イルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホリン−4−イルエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−モルホリン−4−イルエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
オキセタン−3−イル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−シクロプロピルエチル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル (3S,4R)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル (3R,4S)−3−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル (3R,4R)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル (3S,4S)−4−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−3−シアノピペリジン−1−カルボキシレート、
1−[4−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(4−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(4−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(4−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロブチル]メチル}ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロブチル]メチル}ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロブチル]メチル}ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(4−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4S)−4−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4S)−3−シアノ−1−(ピリダジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4S)−3−シアノ−1−(ピラジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4S)−3−シアノ−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4S)−3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4S)−3−シアノ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4S)−3−シアノ−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(3−メトキシシクロブチル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(6−フルオロピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{3−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3R,4R)−3−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4S)−3−シアノ−1−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[3−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−3−シアノ−1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノ−1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−シアノ−1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R)−4−シアノ−1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{(3S,4R,3R,4S)−4−シアノ−1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−4−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−4−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1Rまたは1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1Rまたは1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1Rまたは1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−({4−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(7−クロロキノリン−3−イル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(7−クロロキノリン−3−イル)アミノ]−1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(7−クロロキノリン−3−イル)アミノ]−1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(6−クロロピリジン−3−イル)アミノ]−1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3R,4S)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[(3S,4R)−4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S,6R)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R,6R)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R,6S)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S,6S)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S,6R)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S,6S)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R,6R)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R,6S)−4−シアノ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(3−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−3−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−3−シアノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(2−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−3−シアノ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4R)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4S)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3R,4R)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−((3S,4S)−4−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- JAK媒介性疾患の治療のための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物。
- ヤヌスキナーゼJAK2およびJAK3に比べてJAK1の選択的阻害によって改善され得る哺乳動物における状態を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記状態が関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択される、該医薬組成物。
- 前記状態が関節炎である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および気腫から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記状態が自己免疫疾患または障害である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 喘息の治療を必要する哺乳動物において喘息を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物。
- 関節炎の治療を必要する哺乳動物において関節炎を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物。
- ヤヌスキナーゼJAK2に比べてJAK1の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
- ヤヌスキナーゼJAK2に比べてJAK1の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および第二の活性物質の使用。
- Aが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b]ピラゾリル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、チエノ[2,3−b]ピロリル、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、イミダゾ(2,1−b)(1,3)チアゾール、およびベンゾ−1,3−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフタレニルから選択され、ここでAが、0、1、2、3または4個の置換基R5aで置換されている、請求項4に記載の化合
物。 - Aが、フェニル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、ジヒドロ−1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、2,3,ジヒドロ−1H−イソインドリル、およびベンゾ[b]チオフェンから選択され、ここでAが、0、1、2、3または4個の置換基R5aで置換されている、請求項18に記載の化合物。
- R2およびR3が、水素、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチルおよびtert−ブチルメチルおよびシクロブチルから独立して選択される、請求項19に記載の化合物。
- R5aが、水素、ブチニルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、3,3ジメチルブチルオキシカルボニル、メチルエチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、オキセタニルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、ピロリジニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ジメチルプロピルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ピペラジニルエチルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、ピペリジニルオキシカルボニル、ピラゾリルエチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、オキセタニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、ピラジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、1,3−オキサゾリルメチル、ピラゾリルメチル、1,3−チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラニルエチル、イミダゾリルメチル、4,5−ジヒドロイソオキサゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピリダジニルメチル、4,5−ジヒドロイソオキサゾリルメチル、オキソ、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、スルホニル、(トリフルオロメチル)スルホニル、メトキシ、ヒドロキシエチル、トリフルオロエチル、メチルエチル、(ジフルオロメチル)エチル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、およびエトキシから独立して選択され、ここでR5aは、0、1、2、3または4個のR6で独立して置換されている、請求項20に記載の化合物。
- R6は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、エトキシカルボニル、シアノ、フルオロメチル、メチルエチルヒドロキシ、エチル、およびジフルオロメチルから独立して選択され、ここでR6は、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、オキソ(O=)、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−SO2N(C1−6アルキル)1−2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−OSi(C1−10アルキル)3、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、およびNH2から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、請求項21に記載の化合物。
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