JP2017531672A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのエチルＮ−Ｂｏｃピペリジニルピラゾロピリドン類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＪＡＫ阻害剤であり、自体が関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤおよび癌などのＪＡＫ介在疾患の治療に有用である式（Ｉ)の化合物を提供する。本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明は、前記化合物、ならびにその化合物を含む医薬組成物を用いる、ＪＡＫ介在疾患および障害の治療および予防方法も提供する。【化１】

Description

タンパク質キナーゼは、それらの標的タンパク質の活性をタンパク質基質へのリン酸基の付加により調節する酵素群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞恒常性およびシグナル伝達をはじめとする多くの生理的過程において不可欠な役割を果たす。キナーゼは、それらの標的によりセリン／トレオニンキナーゼとチロシンキナーゼにさらに分けることができる。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼにさらに分けられる。哺乳動物ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの構成員は、非受容体チロシンキナーゼである。
ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２という４構成員を有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現されるが、ＪＡＫ３発現は造血細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、７０を超える異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインはそれらの細胞表面受容体に結合し、その結果、受容体二量体化およびその後のＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化が生ずる。ＪＡＫは、受容体と構成的に会合しているか、またはサイトカイン結合に基づいて動員される。次いで、その受容体上の特定のチロシン残基が活性化ＪＡＫによってリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質のためのドッキング部位としての役割を果たす。ＳＴＡＴは、ＪＡＫによってリン酸化され、二量体化し、次いで核に転座し、そこでそれらは特異的ＤＮＡ要素に結合し、遺伝子転写を活性化する。ＪＡＫ１は、すべてのＪＡＫアイソフォームと協力してサイトカイン依存的にシグナルを伝達する。
ＪＡＫは、複数の生理機能に不可欠である。これは、特定のＪＡＫが欠乏している遺伝子改変マウスモデルを使用して実証されている。Ｊａｋ１−／−マウスは周産期に死亡するが、Ｊａｋ２−／−マウスは、赤血球形成不全を有し、Ｅ１２日辺りに死亡する。Ｊａｋ３−／−マウスは生存可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞での欠乏を伴うＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２−／−マウスは、高ＩｇＥ症候群の特徴を示す。これらの表現型は、イン・ビボでのＪＡＫ活性の不可欠かつ必須の役割を示している（Ｋ． Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ， Ａ． Ｌａｕｒｅｎｃｅ， Ｊ． Ｊ． Ｏ’Ｓｈｅａ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２２８， ２７３（２００９））。
さらに、ＪＡＫ酵素の突然変異は、ヒトの疾患と関連付けられている。ＪＡＫ３（または同種共通γ鎖サイトカイン受容体）の不活性化変異は、重度ＳＣＩＤ表現型を引き起こす（Ｊ． Ｊ． Ｏ′Ｓｈｅａ， Ｍ． Ｐｅｓｕ， Ｄ． Ｃ． Ｂｏｒｉｅ， Ｐ． Ｓ． Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ３， ５５５（２００４））。ＴＹＫ２の欠失は、高ＩｇＧ症候群および感染リスク増加をもたらす（Ｙ． Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２５， ７４５（２００６））。ＪＡＫ１についてもＪＡＫ２についても不活性化突然変異は報告されておらず、これはＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠乏マウスが生存できないことを示すマウスからのデータと一致している。しかしながら、構成的に活性なＪＡＫ２をもたらすいくつかの突然変異が確認されており、これらの突然変異によって骨髄増殖性疾患を生じ、これは造血におけるＪＡＫ２の中心的役割を確認するものである（Ｏ． ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ． １８， １１７（２０１１））。ＪＡＫ２は、重要な造血サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリー構成員である。
自己免疫疾患、造血および腫瘍におけるＪＡＫキナーゼ活性のための中心的役割を示す大量のマウスおよびヒト遺伝子データが、自己免疫疾患および腫瘍に関する臨床試験での汎ＪＡＫ阻害剤の使用によって裏付けられている（Ｋ． Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ， ｅｔ ａｌ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２２８， ２７３（２００９）およびＡ． Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ， Ｈ． Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ， Ｊ． Ｃｏｒｔｅｓ， Ｓ． Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． １０， １２７（２０１１）を参照する。）。
過剰増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症および多発性硬化症などの各種疾患および障害にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を関連付ける文献が相当数ある。
Ｋ． Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ， Ａ． Ｌａｕｒｅｎｃｅ， Ｊ． Ｊ． Ｏ′Ｓｈｅａ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２２８， ２７３（２００９） Ｊ． Ｊ． Ｏ′Ｓｈｅａ， Ｍ． Ｐｅｓｕ， Ｄ． Ｃ． Ｂｏｒｉｅ， Ｐ． Ｓ． Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ３， ５５５（２００４） Ｙ． Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２５， ７４５（２００６） Ｏ． ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ． １８， １１７（２０１１） Ｋ． Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ， ｅｔ ａｌ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２２８， ２７３（２００９） Ａ． Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ， Ｈ． Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ， Ｊ． Ｃｏｒｔｅｓ， Ｓ． Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． １０， １２７（２０１１）
本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明は、前記新規化合物を使用する、ＪＡＫが介在する疾患および障害の治療および予防方法、ならびに前記化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩を提供する。
Figure 2017531672
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−２アルキル、フルオロ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
スピロ環状Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
スピロ複素環Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイル、
アリールＣ０−１０アルキルスルファモイル、
（Ｃ１−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、
シアノＣ１−６アルキル、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良く；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
ハロゲン、
Ｃ１−６ハロアルキル、および
オキソ
から選択され；
各Ｒ４は独立に、
Ｃ１−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−６ハロアルキル、および
オキソ
から選択される。
代表的な本発明の化合物には、下記の化合物およびそれの医薬として許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾカン−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１−ジオン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−１−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［２−（オキサン−４−イル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）アゼパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）アゼパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）アゼパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−エチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（３−エチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（２−オキソモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルカルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−｛［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−チアゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−チアゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛４−［（２，３−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［３−（２Ｒ−メチルプロピル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［３−（２Ｓ−メチルプロピル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［３−（メチルプロピル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（６Ｒ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（６５′−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛メチル−４−［（２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３Ｒ−メチル−４−［（２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３Ｓ−メチル−４−［（２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート。
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、ならびに式Ｉの化合物を使用するＪＡＫ介在疾患の治療または予防方法も包含する。
別段の断りがない限り、以下の定義を用いて本発明を説明する。
本明細書において用いる場合、断り書きがある場合を除き、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、全ての異性体を含む、分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。本明細書を通じて、アルキル基について一般に用いられる略称を用いており、例えば、メチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３によって表すことがあり、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがある。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、指定数の炭素原子を有する、全ての異性体を含む、直鎖または分岐アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルの全てを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋によって結合された指定数の炭素原子の直鎖または分岐アルキル基を表す。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールなどである。
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ′基を意味し、ＲはＨ、ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ′は本明細書で定義のアシルである。
「アルキル」という用語は、直鎖であっても分岐であっても良く、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１、２または３個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子によって置換されているアルキル基を指す。
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖あっても分岐していても良く、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは一つの炭素−炭素二重結合を含有し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルなどがある。
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖であっても分岐であっても良く、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルなどがある。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記の通りであるアルキル−Ｏ−基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
「アルコキシアルキル」は、１以上（特に１から３）の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられている上記アルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３などがある。
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が挙げられる。
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いられ「Ｃ０」という用語は直接共有結合を意味し；またはこの用語が置換基の末端で見られる場合、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基内のある一定の数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、それに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、構造：
Figure 2017531672
（ｓは、０、１または２に等しい整数である）において、この構造は、ｓがゼロである場合は、
Figure 2017531672
である。
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、それはあるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）とも称される。
「アリール」という用語は、多環系における個々の炭素環が互いに縮合しているか、または単結合によって結合している、芳香族単環式および多環式炭素環構造を指す。好適なアリール基には、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルなどがある。
本明細書において用いる場合の「炭素環」という用語（およびその語尾変化形、例えば「炭素環式」または「炭素環系」）は、別段の指示がない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）の場合の各環は、他の環から独立しているか、または他の環に縮合しており、各環は飽和されているか不飽和である。炭素環は、結果的に安定した化合物になる任意の炭素原子でその分子の残部に結合していても良い。縮合二環式炭素環は、炭素環の下位集合である。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、Ｃ７からＣ１０二環式環系であって、各環が飽和されているか不飽和であり、および２個の隣接する炭素原子が、該環系内の環の各々によって共有されている、Ｃ７からＣ１０二環式環系を一般に指す。一方の環が飽和されており、かつ他方が飽和されている縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が飽和されている縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれる。別段の断りがない限り、炭素環は、置換されていないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の下位集合は、一方の環がベンゼン環であり、かつ他方の環が飽和されているか不飽和であり、任意の炭素原子による結合が安定した化合物をもたらす、二環式炭素環である。この下位集合の代表例としては次のものが挙げられる。
Figure 2017531672
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が挙げられる。
「シクロアルキル」は、３から１２個の環炭素原子を有する炭素環式環系であって、（ａ）ベンゼンもしくは部分不飽和炭素環に縮合していてもよい単環式飽和炭素環であることができる、または（ｂ）二環式飽和炭素環であることができる環系を意味する。（ａ）または（ｂ）のいずれかの範囲内の二環式の系についての環は、２個の隣接する環炭素原子で縮合している（例えばデカリン）か、１個の環炭素原子で縮合している（例えば、スピロ［２．２］ペンタン）か、架橋基で縮合している（例えば、ノルボルナン）。上記の意味の範囲内の別の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、３から８個の総炭素原子を有するアルカンの環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。
「ハロアルキル」は、全水素原子のハロ基での完全置換まで、１個以上の（特に１から５個の）水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルには、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などがある。
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの環が（飽和または部分不飽和）非芳香族であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の３から１２員環系を表す。二環式環系の場合、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であることができ、分子の残部への結合箇所は、いずれの環上にあってもよい。二環系については、環は、２個の隣接する環原子で縮合可能であり（例えばキノリン）、１個の環炭素原子で縮合可能であり（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン）、または架橋基であることができる（例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）。従って、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールはもちろん、そのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体も含む。ヘテロシクリル置換基の結合が炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して存在する場合もある。
複素環（ヘテロシクリル）の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
飽和複素環は、複素環の下位集合を構成する。すなわち、「飽和複素環式および（Ｃ３−１２）複素環アルキル」という用語は、（単環式か多環式かを問わず）全環系が飽和されている、上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子とから成る、４から８員飽和単環式環または安定した７から１２員二環式環系を指す。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）などがある。
「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、環原子のうちの１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素もしくは硫黄である５から１４個の環原子、好ましくは５から１０個の環原子を有する芳香族単環式または多環式環系を意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換されたピリドンなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキザリニル、フタラジニル、オキソインドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、２０ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。
二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
Figure 2017531672
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち
Figure 2017531672
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
Figure 2017531672
）などがある。本明細書における一定の文脈において、
Figure 2017531672
は、あるいは、２個の隣接する炭素原子に結合するメチレンジオキシを置換基として有するフェニルとも称される。
「スピロ環状」または「スピロ環」は、別の環の特定の環炭素を起点とする環を指す。例えば、下記に描いたように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ′）の環原子（ただし、橋頭原子ではない）は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロ環（環Ａ）との間で共有される原子であることができる。スピロ環は、炭素環またはヘテロ脂環式であることができる。
Figure 2017531672
１実施形態において、スピロ環系の全ての環が飽和である。別の実施形態では、スピロ環系の個々の環は、飽和および不飽和の両方の環から選択される。
例えば、本明細書で使用されるヘテロ脂環式、スピロ環状、スピロ複素環、または「スピロ複素環」は、２個の環が共通の環炭素原子を介して連結されている上記で定義の二環式複素環を指す。１実施形態において、スピロ複素環は、ＮおよびＯからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子、例えば１から２個のヘテロ原子を含む３から１２員環系である。スピロ複素環系、スピロ複素環の非限定的例には、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イル、および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンなどがある。
炭素環式スピロ環系の非限定的な例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［シクロブタン−１，２′−インデン］、スピロ［４．４］ノナンおよびスピロ［４．５］デカンなどがある。
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の（特に１から３個の）水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３などがある。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基（これらの各々は上で定義したとおりである）からの１個の水素原子の除去によって得られる二価基を指す。
相反する明確な記述がない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
相反する明確な記述がない限り、本明細書に列挙する全ての範囲は包含的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
任意の可変要素が、任意の構成要素中にまたは本発明の化合物を図示および記載する任意の式中に複数ある場合、各場合のそれの定義は、他のあらゆる場合のそれの定義から独立である。さらに、置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「スルファモイル」という用語は、スルファミドから誘導される基、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲおよび−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ１）を示すための接尾語である。
「置換されている」という用語（例えば「１以上の置換基で置換されていてもよいアリール．．．」の場合）は、指定の置換基によるモノ置換および多置換を、そのようモノ置換および多置換（同じ部位での多置換を含む）が化学的に許される範囲内で含む。
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
任意の可変要素（例えばＲ２、Ｒ３など）が、任意の置換基内にまたは式Ｉもしくは式ＩＩ中に複数ある場合、各場合のそれの定義は、他のあらゆる場合のそれの定義から独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本開示を通じて用いられる標準命名法下では、示される側鎖の末端位置が先ず記載され、その後、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
Figure 2017531672
と等価である。
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３などを、既知の化学構造結合性原理に準拠して選択すべきであることは、当業者には分かるであろう。
置換基から環系の中に引かれた線は、示されている結合を任意の置換可能な環原子に付けることができることを示す。環系が多環式である場合、その結合が、近接する環上の任意の好適な炭素原子へのものであることを意図している。
本発明の化合物上の置換基および置換パターンを当業者が選択することで、容易に入手可能な原料から、化学的に安定で、当業界で公知の技術ならびに下記に記載の方法によって容易に合成可能である化合物を得ることが可能であることは明らかである。置換基自体が複数の基で置換されている場合、これら複数の基は、安定な構造となる限りにおいて、同一の炭素上または異なる炭素上にあることができることは明らかである。「１以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という句と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、１実施形態は、０から３個の置換基を有するものである。
メチル基を末端に持つ置換基を有する化合物の構造表現は、記号「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」を用いるか、またはメチル基の存在を表す直線、例えば、
Figure 2017531672
を用いて末端メチル基を表示することができる。すなわち、
Figure 2017531672
および
Figure 2017531672
は、等価な意味を有する。
繰り返し用語を有する用語、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（ｒは整数２であり、Ｒｉは定義された可変要素であり、およびＲｊは定義された可変要素である）を含む可変要素の定義について、Ｒｉの値は、それが出現する場合ごとに異なっていても良く、Ｒｉの値は、それが出現する場合ごとに異なっていても良い。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から独立に選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は、
Figure 2017531672
であることができる。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者によって追求される組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害に関連した徴候および症状を緩和、改善、軽減または他の形で低減させることを含む。
医薬組成物でのような、「組成物」という用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（医薬として許容される賦形剤）とを含む製造物、ならびに前記成分のいずれか２以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集によって、または前記成分の１以上の解離によって、または前記成分の１以上の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接的に得られる生成物も包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と医薬として許容される賦形剤を混合することによって製造される組成物を包含する。
「置換されていても良い」という用語は、「置換されていないか置換されている」を意味することから、本明細書に記載の一般構造式は、指定の定義の置換基を含む化合物、ならびにその適宜の置換基を含まない化合物も包含する。
本発明の１実施形態において、Ａは、
Figure 2017531672
、イソインドリニルジイル、ピリジニルジイル、
Figure 2017531672
およびインドリニルジイルから選択される。
この実施形態の変形形態では、Ａは、
Figure 2017531672
から選択される。
別の変形形態では、Ａは、ピリジニルジイル、
Figure 2017531672
、および
Figure 2017531672
から選択される。
本発明の１実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−２アルキル、フルオロ、およびヒドロキシから選択される。この実施形態の変形形態において、Ｒ１は水素またはフルオロである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は水素である。
本発明の１実施形態において、ｍは０または１である。別の実施形態において、ｍは２である。
本発明の１実施形態において、Ｒ２は、
水素
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
スピロ環状Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
スピロ複素環Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイル、
（Ｃ３−１２）複素環アルキルＣ０−１０アルキルスルファモイル、
（Ｃ１−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
シアノ、
シアノＣ１−６アルキル、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され、Ｒ２は、独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良い。
別の実施形態において、Ｒ２は、
水素
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
スピロ環状Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
スピロ複素環Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
シアノＣ１−６アルキル、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され、Ｒ２は、独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良い。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル（カルボニル）０−１、
スピロ複素環（カルボニル）０−１、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルスルホニル、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
−ＣＯ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
シアノＣ１−６アルキル、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され、Ｒ２は、独立に０、１、２、もしくは３個のＲ４によって置換されていても良い。
本発明の１実施形態において、Ｒ２は、カルボキシ、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オキセタン）カルボニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルカルボニル、アゼパニル、（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、シアノメチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル）カルボニル、チオモルホリニルカルボニル、（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、ピペリジニルカルボニルピロリジニルカルボニル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピロリジニルスルホニル、フルオロ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デシル）カルボニル、（（１Ｒ，５Ｓ）６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）カルボニル、（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）カルボニル１，４−チオアゼパニルカルボニル、チオアゼパニルカルボニル、１，４−オキシアゼパニルカルボニル、オキシアゼパニルカルボニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル）カルボニル；ジメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルから選択され、Ｒ２は、独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良い。
本発明の１実施形態において、各Ｒ３は独立に、Ｃ１−１０アルキル、オキソ、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される。この実施形態の変形形態において、各Ｒ３は独立に、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、フルオロ、オキソ、ヒドロキシ、イソプロピル、チオモルホリニル、イソブチル、およびジフルオロメチルから選択される。
本発明の１実施形態において、各Ｒ４は独立に、Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびオキソから選択される。
本発明の１実施形態において、Ｒ４は独立に、メチル、フルオロ、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、オキソ、イソプロピル、チオモルホリニル、およびイソブチルから選択される。
本発明のさらに別の実施形態は、
Figure 2017531672
Ａがピリジニルジイル、
Figure 2017531672
であり、
ｍが０、１、または２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、カルボキシ、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オキセタン）カルボニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルカルボニル、アゼパニル、（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、シアノメチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル）カルボニル、チオモルホリニルカルボニル、（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピロリジニルスルホニル、フルオロ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デシル）カルボニル、（（１Ｒ，５Ｓ）６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）カルボニル、（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）カルボニル１，４−チオアゼパニルカルボニル、チオアゼパニルカルボニル、１，４−オキシアゼパニルカルボニル、オキシアゼパニルカルボニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル）カルボニル；ジメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルから選択され、Ｒ２が独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって独立に置換されていても良く；
各Ｒ３が独立に、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、フルオロ、オキソ、ヒドロキシ、イソプロピル、チオモルホリニル、イソブチル、およびジフルオロメチルから選択され；
各Ｒ４が、メチル、フルオロ、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、オキソ、イソプロピル、チオモルホリニル、およびイソブチルから選択される式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含むことがあることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物の全てのそのような異性体型を単一種またはそれらの混合物のいずれかとして包含するものである。
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、別段の指定がない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものである。
本明細書に記載の化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、それらは互変異体と呼ばれる。そのような例は、ケト−エノール互変異体として公知のケトンおよびそのエノール型であることができる。個々の互変異体はもちろんそれらの混合物も、式Ｉの化合物とともに包含される。
本発明の特定の実施形態は、本明細書における実施例の対象化合物からなる群から選択される化合物、またはそれの医薬として許容される塩を含む。
本発明の化合物は、複数の不斉中心を含むことがあることから、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む、「立体異性体」として生じ得る。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在することもある。そのような不斉中心はそれぞれ独立に二つの光学異性体を生成することになり、混合物でのおよび純粋化合物もしくは部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマー全てが本発明の範囲に包含されるものである。本発明は、これらの化合物の全てのそのような立体異性体型を包含するものである。キラル炭素への結合が本発明の式中に直線で描かれている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置の両方が、従ってそれらのエナンチオマーと混合物の両方が前記式の範囲に包含されることは理解される。例えば、式Ｉは、その種類の化合物の構造を特定の立体化学なく示している。本発明の化合物が一つのキラル中心を含む場合、「立体異性体」という用語は、エナンチオマーと、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物の両方を含むものである。
式（Ｉ）の化合物は、複数の不斉またはキラル中心を含み得ることから、異なる立体異性体型で存在することがある。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体型、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が本発明の一部を形成するものである。加えて、本発明は、全ての幾何異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物を、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、エナンチオマーを分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
式（Ｉ）の化合物は異なる互変異型で存在する可能性もあり、全てのそのような型が本発明の範囲に包含される。また、例えば、前記化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素がない場合でも存在することがある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型等の各種置換基上の不斉炭素に起因して存在することがあるものが、本発明の範囲に含まれることが想到される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の両方および混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、前記化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあり、または例えばラセミ体として、または全ての他のもしくは他の選択された立体異性体と、混合されていることがある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されたＳまたはＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されるものである。
本出願において、立体異性体の呼称の中で「および」を用いて特定の立体異性体化合物を呼ぶ場合、例えば（（２Ｓおよび２Ｒ）Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミンの場合、この「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物を示す。すなわち、個々のエナンチオマーを個別に単離しなかった。
立体異性体命名法が「または」を含む場合、例えばｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｓ，５Ｓまたは３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレートの場合、この「または」は、ラセミ体の個々のエナンチオマーへのキラル分割を行ったが、特定のエナンチオマーの実際の光学活性が必ずしも決定されているわけではないことを示す。
これらのジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離を、適切な改変を加えた本明細書に開示の方法により、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学を、必要に応じて絶対配置既知の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。所望の場合、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離しても良い。この分離は、当分野で公知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、それらの方法は当分野において公知である。あるいは、当分野で公知の方法による、立体配置既知の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
塩
「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬として許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、一級、二級および三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、トレオニン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（キシナホ酸塩）などがある。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、キシナホ酸および酒石酸が特に好ましい。
別段の指定がない限り、式Ｉの化合物その下位集合、その実施形態、および特定の化合物への言及がその医薬として許容される塩および立体異性体も含むことを意図したものであることは、理解されるであろう。
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は、多形として存在することがあり、そのような全ての形態が本発明に含まれるものである。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（水和物）をまたは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
標識化合物
一般式Ｉの化合物中の原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、前記原子の１以上が、同じ原子番号を有するが自然界で支配的に見られる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての好適な同位体形態を含むことを意図したものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で認められる支配的な水素同位体である。重水素の濃縮は、イン・ビボ半減期の増加もしくは必要用量の低減などのある一定の治療的利点をもたらすこともあり、または生体試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物をもたらすこともある。一般式Ｉの範囲内の同位体豊富化化合物は、必要以上の実験なしに、当業者に周知の従来の技術により、または本明細書の図式および実施例に記載するものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富化試薬および／または中間体を使用して製造することができる。
有用性
式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼが介在する各種の状態または疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２の阻害により改善され得る疾患または障害を治療または予防することができる。そのような状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（１）関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎などの関節炎；（２）慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）（気腫を含む）などの喘息および他の閉塞性気道疾患；（３）単一臓器または単一細胞型の自己免疫障害と称されるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性目炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）系もしくはＴ細胞系であり得るさらなる自己免疫疾患（コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎など）などの自己免疫疾患または障害；（４）消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌など）、乳腺および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病など）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔および転移性黒色腫など）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫など）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、および血管新生関連障害（充実性腫瘍など）などの癌または腫瘍；（５）Ｉ型糖尿病などの糖尿病、および糖尿病からの合併症；（６）眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ぶどう膜炎（ベーチェット病関連ぶどう膜炎および水晶体起因性ぶどう膜炎など）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、コニカル角膜炎、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡（ｐｒｅｍｐｈｉｇｕｓ）、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼血管新生などの眼の疾患、障害または状態；（７）クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、小児性脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症などの腸の炎症、アレルギーまたは状態；（８）運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または（外傷性損傷、打撃、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素；脳卒中の際の虚血／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、ならびに血小板凝集に起因する）神経変性疾患などの神経変性疾患；（９）アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒症および他の掻痒状態などの皮膚の疾患、状態または障害；（１０）アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応などのアレルギー反応；（１１）膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの、臓器および細胞移植拒絶反応などの移植拒絶反応。
従って、本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在疾患または障害の治療または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１実施形態において、そのような疾患は、喘息および関節リウマチを含む。
本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介疾患または障害の処置または予防のための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用に備えている。
本発明の１つの態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における式Ｉの化合物もしくはその医薬として許容される塩またはその立体異性体の使用である。
本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における式Ｉの化合物もしくはその医薬として許容される塩またはその立体異性体および第二の活性薬剤の使用である。
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療される状態の性質および重度により、さらには式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変わる。それは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、併用薬剤および個々の患者の応答などの多様な因子によっても変わる。一般に、１日用量は、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。他方、場合により、これらの範囲外の用量を使用する必要があることもあり得る。
担体材料と組み合わせて単位製剤を製造することができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投与のための製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料と有効成分０．０５ｍｇから５ｇを含有することができ、その担体材料の量は全組成物の約５から約９９．９５パーセントで変動可能である。場合により、前記単位製剤は、活性成分約０．０５から約３ｇを含むことができる。単位製剤は、一般に、有効成分約０．１ｍｇから約０．４ｇ、代表的には０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含有する。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド介在疾患の治療のために、式Ｉの化合物を、従来の非毒性で医薬として許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、吸入噴霧、局所投与、非経口投与または直腸投与することができる。本明細書で使用される場合の「非経口」という用語は、皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤のような、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図した組成物を当分野に公知の医薬組成物製造方法に従って製造することができ、そのような組成物は、医薬的に見た目と味が良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性で医薬として許容される賦形剤との混合物で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤をコーティングされていなくても良く、または公知の技術によってコーティングすることで、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすようにしても良い。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用してもよい。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によって錠剤をコーティングして、徐放のための浸透圧治療錠を形成してもよい。
経口使用のための錠剤を、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして提供してもよいし、あるいは有効成分が水不混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油系媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水系懸濁液は、１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルテームも含有してよい。
有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって、油系懸濁液を製剤してもよい。油系懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために甘味剤、例えば上記のもの、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物をアスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存してもよい。
水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合物で有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記ですでに述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。前記乳濁液は、甘味剤および香味剤も含有してよい。
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いてシロップおよびエリキシル剤を製剤してもよい。そのような製剤は、緩和剤、保存剤および香味剤および着色剤も含有してよい。前記医薬組成物は、無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態であってもよい。上で述べた好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知技術に従ってこの懸濁液を製剤してよい。前記無菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液などの非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩溶液などがある。共溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールも使用してよい。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激固定油を利用してよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
吸入投与用の製剤をエアロゾルまたは乾燥粉末として簡便に製剤することができる。吸入投与に好適なおよび／または適合させた組成物については、活性物質が粒径縮小形であることが好ましく、さらに好ましくは、前記粒径縮小形は微粒子化によって得られるか、得ることができる。
１実施形態において、前記医薬製剤は、各動作時に定量の薬剤を放出する加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）での使用に適合させてある。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であることができる。ｐＭＤＩで使用されている噴射剤の種類は、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても知られるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。詳細には、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）が現在上市されているいくつかの医薬吸入製品において使用されている。前記組成物は、吸入使用のために他の医薬として許容される賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどを含んでもよい。
加圧式ＭＤＩは、代表的には二つの部品を有する。第一に、薬剤粒子を圧力下で懸濁液または溶液形態で保存するキャニスター部品がある。第二に、そのキャニスターを保持し、作動させるために使用する貯蔵器部品がある。代表的には、キャニスターは、複数用量の製剤を収容することになるが、単一用量キャニスターを有することも可能である。キャニスター部品は代表的には、そのキャニスターの内容物を放出することができる出口弁を備えている。キャニスター部品に力をかけてそれを貯蔵器部品に押し込み、それによって出口弁を開け、貯蔵器部品を通して出口弁から薬剤粒子を搬送し、貯蔵器の出口から放出させることにより、ｐＭＤＩからエアロゾル薬剤を投薬する。キャニスターから放出されると、薬剤粒子は「霧化」されてエアロゾルになる。薬剤粒子が患者の呼吸の流れに同伴され、肺に運ばれるように、患者がエアロゾル化された薬剤の放出とその患者の吸入を調整するものである。代表的には、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物を加圧するためにおよび貯蔵器部品の出口から外に薬剤粒子を進ませるために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩの場合、製剤は液体または懸濁液形態で供給され、噴射剤と一緒にその容器内に存在する。噴射剤は各種形態をとることができる。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含むことができる。
別の実施形態では、医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）での使用に適合させたものである。ＤＩＰでの使用に好適な吸入組成物は、代表的には有効成分の粒子、および医薬として許容される担体の粒子を含む。活性材料の粒径は、約０．１μｍから約１０μｍで変動可能であるが、遠位肺に効果的に送達させるためには、活性薬剤粒子の少なくとも９５％が５μｍ以下である。各活性薬剤は、０．０１から９９％の濃度で存在することができる。しかしながら代表的には、各活性薬剤は、組成物の全重量の約０．０５から５０％、さらに代表的には約０．２から２０％の濃度で存在する。
上述のように、有効成分に加えて、吸入可能粉末は好ましくは、医薬として許容される担体を含み、この医薬として許容される担体は、吸入に許容される薬理的に不活性な材料もしくは材料組み合わせから構成されていることができる。有利には、担体粒子は、１以上の結晶糖類からなり；前記担体粒子は、１以上の糖アルコールまたはポリオールからなるものであることができる。好ましくは、前記担体粒子は、デキストロースまたは乳糖、特には乳糖の粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えば、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒを用いる本発明の実施形態において、担体粒子の粒径は、約１０ミクロンから約１０００ミクロンの範囲であることができる。これらの実施形態のあるものにおいて、担体粒子の粒径は、約２０ミクロンから約１２０ミクロンの範囲であることができる。ある一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも９０重量％の粒径が、１０００ミクロン未満であり、好ましくは６０ミクロンから１０００ミクロンである。これらの担体粒子の相対的に大きい粒径が良好な流動および環境特性をもたらす。存在する場合、担体粒子の量は、粉末の全重量基準で、一般に９５重量％以下、例えば９０重量％以下、有利には８０重量％以下、好ましくは５０重量％以下とする。微細賦形剤材料の量は、存在する場合、粉末の全重量基準で５０重量％以下、有利には３０重量％以下、特には２０重量％以下であることができる。前記粉末は、性能調節剤、例えばＬ−ロイシンその他のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有していてもよい。
式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、環境温度では固体であるが直腸温度では液体であることで直腸内で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより製造することができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などを用いる。（本願に関して、局所投与は、マウスウォッシュおよびうがい剤を含むものとする）。局所製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化剤からなるものであることができる。
他薬剤との組み合わせ
ＪＡＫ介在疾患の治療または予防のために、式Ｉの化合物を他の治療薬と併用投与してもよい。従って、別の態様では、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物と１以上の他の治療薬とを含む、ＪＡＫ介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療を目的として、式Ｉの化合物を、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標））；（２）非選択性ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸類、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金などの、関節リウマチ治療用の他薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポオキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、例えばジロートン；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト、（８）抗ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮剤交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩；（１０）抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロール、またはメチルキサンタニン（テオフィリンおよびアミノフィリンを含む）、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬；（１３）全身性副作用が低減された吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフランカルボン酸モメタゾンなどの薬剤と併用してもよい。
図式および実施例
本明細書で用いられる略称は、以下の表にまとめた意味を有する。下の表にまとめていない略称は、具体的に別段の記述がない限り、一般に用いられるそれらの意味を有する。
Figure 2017531672
Figure 2017531672
アルキル基略称
Figure 2017531672
Figure 2017531672
合成方法
適切な材料を用い、下記の一般図式に従って本発明の化合物を合成することができ、それらについては下記の具体例によってさらに例示する。実施例で示される化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。従って、下記の例示的実施例は、列挙する化合物によっても、例示を目的として用いられる特定の置換基によっても限定されない。図式に示すような置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関するわけではなく、多くの場合、明瞭を期して、本明細書における上記の本発明の定義下で複数の置換基が可能である場合に、単一の置換基が化合物に結合しているように示される。
下記の製造手順の条件および工程の公知の改変型を用いてこれらの化合物を製造可能であることは、当業者であれば容易に理解するものである。以下、下記の非限定的実施例で本発明を説明するが、これらの実施例では、別段の記述がない限り、以下の通りである。
全ての反応は、具体的に別段の記述がない限り、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌（機械的に、撹拌バー／撹拌プレート、または振盪）した。
本明細書に記載の中間体および最終化合物を製造するのに使用した出発原料はいずれも、商業的供給元から入手し、入荷状態のまま使用した。
温度は全て、別段の断りがない限り摂氏（℃）である。
環境温度は、１５から２５℃である。
ほとんどの化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、ＳＦＣ、再結晶および／または振り混ぜ（溶媒への懸濁とそれに続く固体の濾過）によって精製した。
反応過程の後に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲを行い、反応時間は例示のみを目的として提示している。
全ての最終生成物をＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
方法１
本発明の中間体を製造するための一般手順を図式１で説明している。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨもしくはｎ−ＢｕＯＨなどの好適な溶媒中、２５℃またはほぼその温度で、ＤＢＵなどの適切な塩基を用い、ピラゾロピリドンＩ−１について、Ｉ−２などの置換されていても良いアクリロニトリルへの共役付加を行って、本発明の実施例合成における中間体であるアルキル化ピラゾロピリドン類ＩＩを得ることができる。適切なアリールまたはヘテロアリールハライド（Ａ−Ｘ、Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ）とのバックワルド・ハートウィッグカップリングによって、保護されたピリドンＩＩＩを得た。このカップリングは、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３もしくはＰｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３、および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（Ｍｅ４ ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ）、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）を用いて行うことができると考えられる。代表的には、この交差カップリングは、２−プロパノールまたはｔ−アミルアルコール溶媒を用い、ＫＯＡｃまたはＫ３ＰＯ４塩基のいずれかを用いて７０から８０℃で行う。次に、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、−７８℃および０℃またはその範囲の温度で、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて、ニトリルをアルデヒドＩＶに還元することができると考えられる。酸存在下でＨＳＣＨ２ＣＨ２ＳＨを用いるジチアン形成と、それに続くラネーＮｉによる還元による２段階で、アルデヒドのさらなる還元を行って、エチル置換されたピペリジンＶを得ることができると考えられる。
図式１
Figure 2017531672
方法２
本発明の中間体を製造するための一般手順を図式２で説明している。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、またはｎ−ＢｕＯＨなどの好適な溶媒中、２５℃またはその当たりの温度で、ＤＢＵなどの適切な塩基を用い、ピラゾロピリドンＩ−１について、Ｉ−２などの置換されていても良いアクリロニトリルへの共役付加を行うことで、本発明の実施例の合成における中間体であるアルキル化ピラゾロピリドンＩＩを得ることができる。Ｂｏｃなどの好適な保護基を用いる二重保護と、次にビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライド水素化物によるＶＩの還元により、アルデヒドＶＩＩを得る。次に、ＮａＢＨ４などの好適な還元剤によるアルコールＶＩＩＩへのさらなる還元と、次にアルコールＶＩＩＩのメシレートＩＸへの変換を、メシルクロライドを用いて行うことができると考えられる。あるいは、トシレートなどの他の好適な脱離基を用いることもできると考えられる。リチウムトリエチルボレートを用いる水素化物置換により、所望のエチルピペリジンＸを得る。次に、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸を用い、保護基の除去を一斉に行うことができると考えられる。次に、ピペリジニルＢｏｃ基の再組み込みによるＸＩの取得を、Ｂｏｃ２Ｏなどの好適な試薬を用いて行うことができると考えられる。次に、適切なアリールまたはヘテロアリールハライド（Ａ−Ｘ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とのバックワルド・ハートウィッグカップリングを行って、本発明の化合物Ｖを得る。このカップリングは、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３、および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（Ｍｅ４ ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ）、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）を用いて行うことができると考えられる。代表的には、この交差カップリングは、２−プロパノールまたはｔ−アミルアルコール溶媒のいずれかを用い、ＫＯＡｃまたはＫ３ＰＯ４塩基のいずれかを用い、７０から８０℃で行う。
図式２
Figure 2017531672
方法３
本発明の実施例を製造するための一般手順を、図式３で説明している。ピラゾロピリミジンＶがアリールまたはヘテロアリール置換基「Ａ」上の懸垂カルボン酸基を含む場合、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどの好適なカップリング試薬の存在下に好適なアミンを用いてさらなる官能化を行って、所望のアミド誘導体ＸＩＩを得ることができると考えられる。
図式３
Figure 2017531672
中間体
下記の実験手順は、本発明の実施例の合成で使用される化学材料の製造について詳細に説明するものである。例示された手順は、説明のみを目的とするものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。
中間体１
４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
Figure 2017531672
段階１：２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル
Figure 2017531672
２−ヒドロキシ−４−メトキシニコチノニトリル（６０ｇ、０．４ｍｏｌ）のトルエン（０．６０リットル）中溶液にＡｇ２ＣＯ３（０．１４ｋｇ、０．５１ｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（８７ｇ、０．５１ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）を残留物に加え、固体を濾過して、２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリルを固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４１、実測値２４１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
段階２：４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１−１）
２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル（１００ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物（０．２０ｋｇ、４．１ｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）中懸濁液を終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を減圧下に濃縮して、化合物Ｉ−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）。
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を冷却して０℃とし、それにジエチル（シアノメチル）ホスホネート（４３．７ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃に１０分間維持し、昇温させて環境温度とし、１時間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を３０分かけて滴下することで処理した。添加後、混合物を０℃で２０分間維持し、次に昇温させて環境温度とし、１８時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体Ｉ−２として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．１９（ｓ、１Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
中間体３
４−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５５ｇ、６４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５０Ｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８６ｇ、１．２９ｍｏｌ）を加え（バッチ式）、次にＤＢＵ（９９．０ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を２０℃で２０分かけて滴下した。得られた溶液を２０℃で３日間撹拌し、４０から４５℃で減圧下に濃縮し、次に０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３、実測値４６３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．５０（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｄ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．５２８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、およびＢｏｃ２Ｏ（２０．１ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、水（４００ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３５Ｈ４７Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６３、実測値６６３。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を環境温度で撹拌しながら、それにビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライドヒドリド（３．１１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その溶液を環境温度で１０分間撹拌し、水（４００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを次に（ｓｕｂｅｑｕｅｎｔｌｙ）、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３５Ｈ４８Ｎ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６６、実測値６６６。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（１．６２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒留去した。残留物を、１５％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３５Ｈ５０Ｎ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６８、実測値６６８。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（見かけのｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｂｒ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、１８Ｈ）。
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロライド（２．４０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた（滴下）。反応液を２５℃で２時間撹拌し、水（６０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３６Ｈ５２Ｎ５Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７４６、実測値７４６。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．２８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素リチウムトリエチル（１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加えた（少量ずつ）。反応液を環境温度で３時間撹拌し、水（１２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーで精製して固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ４２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２、実測値５５２。
段階７：３−アミノ−１−（４−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）に、塩化水素溶液（２０ｍＬ、４．０Ｍ酢酸エチル中溶液、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５時間撹拌し、減圧下に濃縮して、３−アミノ−１−（４−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６２、実測値２６２。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３）
３−アミノ−１−（４−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を環境温度で１時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１：９から６：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２、実測値３６２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｂｒ、１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．５３（ｓ、３Ｈ）。
中間体４
（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
Figure 2017531672
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水で反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）。
エナンチオマーの分離を、５％イソプロパノール調整剤／ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＯＪ−Ｈを用いるＳＦＣによって行った。保持時間＝４．１分（エナンチオマーＡ−中間体４Ａ）および５．１分（エナンチオマーＢ−中間体４Ｂ）。
中間体５および６
（ＲまたはＳ）２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｉ−５）（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｉ−６）
Figure 2017531672
段階１：（ＲまたはＳ）２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｉ−５）
Figure 2017531672
Ｎ２雰囲気下の磁気撹拌バーを入れた乾燥機乾燥丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムブロミド（１７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、１．４Ｍジエチルエーテル中溶液）を加えた。反応混合物を１から２時間かけて昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３回）、合わせた有機層を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６９、実測値２６９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）。エナンチオマーの分割を、５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＺ−Ｈを使用するＳＦＣ精製によって行い、Ｔｒ＝２．６分（中間体Ｉ−５Ａ）および３．２分（中間体Ｉ−５Ｂ）であった。
段階２：（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｉ−６）
Ｎ２雰囲気下の磁気撹拌バーを入れた乾燥機乾燥丸底フラスコに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールＩ−５Ａ（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％品）を加え、反応液を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１から２時間かけて昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製してＩ−６Ａを得た。Ｉ−５Ｂを用い、上記のＩ−６Ａと同様にして、Ｉ−６Ｂを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
中間体７Ａおよび７Ｂ
（ＲまたはＳ）−１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−メチルピロリジン
Figure 2017531672
４−ブロモフェニルスルホニルクロライド（０．３００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中溶液に、２−メチルピロリジン（０．２５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で窒素下に終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製した。所望の分画の濃縮によって、標題のラセミ体化合物Ｉ−７を得て、それを１５％ＭｅＯＨ調整剤／ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによってエナンチオマーに分離した。保持時間＝３．０分（エナンチオマーＡ−中間体７Ａ）および４．４分（エナンチオマーＢ−中間体７Ｂ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） の計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４、実測値３０４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体８
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド
Figure 2017531672
段階１：４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド
Figure 2017531672
１−ブロモ−３−メチルベンゼン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中溶液を冷却（０℃）し、それにクロロスルホン酸（６３ｇ、０．５４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で２時間撹拌することで反応を進行させ、次に反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
段階２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2017531672
４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（２．０ｇ、７．４ｍｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（０．６５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で１６時間撹拌した。混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
段階３：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
Figure 2017531672
Ｈ５ＩＯ６（５．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＣｒＯ３（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸（２．６７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙赤色溶液を冷却して０℃とし、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の分画を減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２−８．１４（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、９Ｈ）。
段階４：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド（Ｉ−８）
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２４０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。冷却して室温とした後、２Ｍ ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｉ−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３−７．５６（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
中間体９
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
Figure 2017531672
段階１：４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017531672
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に室温で、トリエチルアミン（７．９７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）と次に４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３４、３３６（１：１）、実測値３３４、３３６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
段階２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017531672
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５．３３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を５％ＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１６Ｂｒ２ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４、４１６（１：１）、実測値４１４、４１６（１：１）。
段階３：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（Ｉ−９）
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１．８７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０％から５０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３２、３３４（１：１）、実測値３３２、３３４（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）。４．１１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ、４Ｈ）。
中間体１０
４−ブロモ−２−エチル安息香酸
Figure 2017531672
２，２，６、６−テトラメチルピペリジン（５．７０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１３．４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１．５時間維持し、次に４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌し、ヨウ化メチル（１．７０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を昇温させて環境温度とし、環境温度で１６時間維持した。次に、水（５ｍＬ）で反応停止し、得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。分離した水層をＨＣｌ（１Ｎ）で再度酸性とし、クロロホルムで抽出し（３回）、得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題の酸を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ８ＢｒＯ２［Ｍ−Ｈ］−の計算値：２２７、２２９（１：１）、実測値２２７、２２９（１：１）。
中間体１１
（２Ｓおよび２Ｒ）Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン
Figure 2017531672
段階１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2017531672
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１−４）（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１０ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）中溶液を冷却して−１５℃とし、無水トリフ酸（８．８２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＤＣＭ中溶液）を滴下した。反応液を−１５℃から室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５−５．７４（ｍ、１Ｈ）。
段階２：Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（Ｉ−１１）
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７．５９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（７０ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−アミン（６．２３ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に溶かし、粉砕乾燥炭酸カリウム（５．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）（６０℃で１時間真空乾燥）を加えた。反応混合物を加熱して７５℃とし、４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の分画を減圧下に濃縮して、Ｉ−１１を液体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０、実測値３１０。
中間体Ｉ−１２ＡおよびＩ−１２Ｂ
（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン
Figure 2017531672
段階１：４−ブロモベンゾイルクロライド
Figure 2017531672
４−ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５９．２ｇ、０．５０ｍｏｌ）中溶液を８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に４−ブロモベンゾイルクロライド（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて環境温度とし、１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。反応停止した反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカで精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８２、３８４（１：１）、実測値３８２、３８４（１：１）。
段階３：６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、環境温度でＨＣｌ（８．０Ｍ、４３．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）と組み合わせた。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。次に、反応液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカで精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３８、２４０（１：１）、実測値２３８、２４０（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
段階４：（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン（Ｉ−１２ＡおよびＩ−１２Ｂ）
６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（３．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、カリウム水素フルオリド（３．９４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．９７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を０から４℃でその順で加えた。得られた混合物を環境温度で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離を行うシリカで精製して、ラセミ体の標題化合物を得た。次に、標題化合物を、１５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを用いるＳＦＣによって分離して、ピークＡ（Ｉ−１２Ａ）（Ｔｒ＝４．７分、Ｒと表示）およびピークＢ（Ｉ−１２Ｂ）（Ｔｒ＝５．５分、Ｓと表示）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０８、３１０（１：１）、実測値３０８、３１０（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）。
中間体Ｉ−１３ＡおよびＩ−１３Ｂ
（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン
Figure 2017531672
段階１：３−（４−ブロモベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン
Figure 2017531672
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２６ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）を、１−ビニルピロリジン−２−オン（６．２０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸メチル（１０．００ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を環境温度で１時間撹拌し、その時点で水（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ）で７に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４、２９６（１：１）、実測値２９４、２９６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、３Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、１Ｈ）。
段階２：５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
Figure 2017531672
３−（４−ブロモベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、８Ｍ）中懸濁液を、１６時間加熱還流した。混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。水層をＮａＯＨ（１５％水溶液）でｐＨ＝１３の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２４、２２６（１：１）、実測値２２４、２２６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、２Ｈ）。
段階３：（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（Ｉ−１３ＡおよびＩ−１３Ｂ）
５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．８０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を氷冷しながら、それにトリフルオロメタンスルホン酸（０．６７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、カリウム水素フルオリド（０．８４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．０８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応溶液を昇温させて環境温度とし、４８時間撹拌してから、ｐＨ＞７となるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０％から２０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４、２９６（１：１）、実測値２９４、２９６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、１Ｈ）。このラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムおよびメタノール（０．２％ＤＥＡ調整剤含有）を用いるキラルＨＰＬＣによって分割して、ピーク１（Ｉ−１３Ａ、保持時間＝４．４分、Ｒと表示）およびピーク２（Ｉ−１３Ｂ、保持時間＝５．２分、Ｓと表示）を得た。
中間体Ｉ−１４ＡおよびＩ−１４Ｂ
（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）アゼパン
Figure 2017531672
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソアゼパン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２７．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１５２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液）を滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次に混合物に４−ブロモベンゾイルクロライド（３０．６ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させて環境温度とし、１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機分画を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
段階２：６−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ヘキサン−１−オン
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（８Ｍ、２１０ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）中混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７０、２７２（１：１）、実測値２７０、２７２（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２４（ｍ、２Ｈ）。
段階３：７−（４−ブロモフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン
Figure 2017531672
６−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ヘキサン−１−オン（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５．１９ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を環境温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５２、２５４（１：１）、実測値２５２、２５４（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ、４Ｈ）。
段階４：（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）アゼパンおよび（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）アゼパン（Ｉ−１４ＡおよびＩ−１４Ｂ）
７−（４−ブロモフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（２．１０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（６．２５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、カリウム水素フルオリド（７．８１ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１．８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を環境温度で１６時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ約７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から５０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の標題化合物を油状物として得た。次に、そのラセミ体を、１０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）調整剤／ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いる分取キラルＳＦＣによって分離して、３．９８分（エナンチオマーＡ−Ｉ−１４Ａ、Ｒと表示）および４．６８分（エナンチオマーＢ−Ｉ−１４Ｂ、Ｓと表示）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２２、３２４（１：１）、実測値３２２、３２４（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ、４Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．２５（ｍ、７Ｈ）。
中間体１５−１
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
Figure 2017531672
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、および４，４−ジフルオロピペリジン（０．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、粗油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−１５−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
表２は、Ｉ−１５−１と同様にして製造した実施例を開示するものである。
表２
Figure 2017531672
中間体１６−１
８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノン
Figure 2017531672
段階１：４−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロライド
Figure 2017531672
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．４０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶かし、混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して、粗４−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロライドを固体として得て、それをそれ以上精製せずにそのまま用いた。
段階２：８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノン（Ｉ−１６−１）
４−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロライド（１．２４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、環境温度で（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１７．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０、３１２（１：１）、実測値３１０、３１２（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
表３は、上記のＩ−１６−１と同様にして製造した中間体を開示するものである。
表３
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
中間体１７
（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）メタノン
Figure 2017531672
段階１：（４−ブロモフェニル）（チオモルホリノ）メタノン
Figure 2017531672
４−ブロモベンゾイルクロライド（ｃｈｏｒｉｄｅ）（１０．００ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（７．０５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８６、２８８（１：１）、実測値２８６、２８８（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．５５（ｍ、４Ｈ）。
段階２：５−ブロモ−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒド
Figure 2017531672
２，２，６、６−テトラメチルピペリジン（０．５６０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それに、ｎ−ブチルリチウム（１．６７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を５分間かけて加えた（滴下）。得られた溶液を１０分間撹拌してから、冷却して−７８℃とした。次に、その溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（チオモルホリノ）メタノン（０．５７０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を急速に加え、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。その溶液に−７８℃で２分間かけて、ＤＭＦ（０．４６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を３０分かけて昇温させて環境温度とした。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１４、３１６（１：１）、実測値３１４、３１６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）。
段階３：（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）メタノン（Ｉ−１７）
５−ブロモ−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を−２０℃で撹拌しながら、それにビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．８３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。次に、反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ２ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３６、３３８（１：１）、実測値３３６、３３８（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝５２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）。
中間体１８
５−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
Figure 2017531672
段階１：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
Figure 2017531672
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２６．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（２０．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１．００Ｌ）中溶液に、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２．４３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を、アルゴン下に８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、固体を濾過した。その濾液に、追加のＮ−ブロモコハク酸イミド（２６．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２．４３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン下に８０℃でさらに１６時間撹拌した。固体を再度濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（６０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００Ｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２０．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．８ｇ、３４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を環境温度で加えた。混合物を環境温度で３時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１７Ｂｒ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋の計算値：４５５、４５７、４５９（１：２：１）、実測値４５５、４５７、４５９（１：２：１）。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（３／１、４００ｍＬ）中溶液に室温で、重炭酸ナトリウム（２４．６ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋の計算値：３７５、３７７（１：１）、実測値３７５、３７７（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
段階４：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに環境温度でトリフルオロ酢酸（１．９０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた（滴下）。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、アンモニア水でｐＨ＝８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずにそのまま次の段階で用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３１、３３３（１：１）、実測値３３１、３３３（１：１）。
段階５：５−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（Ｉ−１８）
５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに室温で、水素化ホウ素シアノナトリウム（４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間撹拌し、次に濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を油状物として得て、それをそのまま用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４５、３４７（１：１）、実測値３４５、３４７（１：１）。
中間体１９
５−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）イソインドリン−１−オン
Figure 2017531672
段階１：４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキサンアミン
Figure 2017531672
４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（４．６０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、環境温度でジフェニルホスホルアジデート（８．５３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた（滴下）。得られた溶液を環境温度で３時間撹拌し、次に加熱して１００℃として１２時間経過させた。次に、水（１００ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗１，１−ジフルオロ−４−イソシアナト−４−メチルシクロヘキサンを得て、次にそれを１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に取った。塩酸水溶液（５７．１ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ、１Ｍ）を環境温度で加え、得られた溶液を１２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）。
段階２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
Figure 2017531672
ＡＩＢＮ（３．５８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３８．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１．０Ｌ）中溶液を１６時間還流撹拌した。反応液を冷却して環境温度とし、水（３００ｍＬ）で反応停止し、有機層を回収し、減圧下に濃縮した。残留物を、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階３：５−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）イソインドリン−１−オン（Ｉ−１９）
トリエチルアミン（３．３９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．０６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキサンアミン（１．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、０％から６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４４、３４６（１：１）、実測値３４４、３４６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．４２（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。
中間体２０
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン
Figure 2017531672
酢酸ナトリウム（４．４５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン塩酸塩（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および酢酸（２．１７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにホルムアルデヒド（１．０８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３時間撹拌した。ナトリウムシアノトリヒドロボレート（２．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５４、２５６（１：１）、実測値２５４、２５６（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、４Ｈ）。
中間体２１
４−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン
Figure 2017531672
ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン塩酸塩（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を環境温度で滴下した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、１７％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２２、３２４（１：１）、実測値３２２、３２４（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：δ７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１−１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（Ｖ、Ｖ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
窒素下に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド（３．４２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．９３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム（１．６６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（７０ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として１８時間経過させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３３Ｈ４０Ｎ７Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４７、実測値６４７；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、６Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ベンジルオキシ）−３−［［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で窒素下に、水素化アルミニウムジイソブチルの溶液（０．５ｍＬ、２．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加えた（滴下）。反応液を−４０℃で２時間撹拌してから、０℃で水（２ｍＬ）で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出し（２回）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３３Ｈ４１Ｎ６Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６４９、実測値６４９。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジチオラン−２−イル）メチル）−４−（３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ベンジルオキシ）−３−［［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−（２−オキソエチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、エタン−１，２−ジチオール（０．５ｍＬ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２８Ｈ３９Ｎ６Ｏ５Ｓ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６３５、実測値６３５。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−［［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、水素雰囲気下にラネーＮｉ（１．００ｇ）を加えた。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％から７０％メタノール勾配／水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム含有）で溶離を行うＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ３７Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４５、実測値５４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、８Ｈ）、１．８９（ｓ、４Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．５４（ｓ、３Ｈ）。
表４中の下記の実施例を、上記実施例１−１と同様にして製造した。
Figure 2017531672
実施例２−１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
２−プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（３４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で窒素下に４時間撹拌し、減圧下に濃縮し、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％から６０％ＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％重炭酸アンモニウム）標題化合物で溶離を行うＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３２Ｈ４３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９１、実測値５９１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
表５に、上記の実施例２−１と同様にして製造した中間体を開示している。場合により、ｔ−アミルアルコール中、７０から８０℃で、またはそのあたりの温度で、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ配位子に代えて、ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、またはＸａｎｔＰｈｏｓ配位子を用いることが可能であると考えられる。
表５
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
実施例３−１
ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（２−オキソモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017531672
４−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を環境温度で撹拌しながら、それにモルホリン−２−オン（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物を、２０％アセトニトリルで６分間保持、次に５４％で２分間保持、２分で２０％まで低下というアセトニトリル勾配を用いるアセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）で溶離を行うＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムを使用した分取ＨＰＬＣによって精製した。回収した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７９、実測値５７９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、０．４７（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＤＭＦ中、ＨＡＴＵおよび塩基としてのジイソプロピルエチルアミンを用いて、表６中の下記実施例を上記実施例３と同様にして製造した。
表６
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672
生物アッセイ
Ｊａｋ生化学的ＨＴＲＦアッセイプロトコール
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の活性を阻害する化合物の能力を、各酵素についての組換え精製ＧＳＴ標識触媒ドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＪＡＫ１ ＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ２ ＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ３ ＃Ｍ４２９０、Ｔｙｋ２ ＃Ｍ４２９０）を使用して、ＨＴＲＦ形式生化学アッセイで測定した。これらの反応は、共通ペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を用いた。基本アッセイプロトコールは次のとおりである。先ず、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５５アコースティックディスペンサーを使用してＤＭＳＯ中の希釈化合物（２５０ｎＬ）を乾燥３８５ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０７６）のウェルに分配した。続いての試薬添加では、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを用いた。次に、１Ｘアッセイ緩衝液（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎキナーゼ緩衝液＃ＰＶ３１８９、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１．１１Ｘ酵素および１．１１基質（１８μＬ）をウェルに添加し、振盪し、次いで、３０分間室温で前インキュベートして化合物結合を平衡とさせた。平衡化後、１Ｘアッセイバッファー中の１０Ｘ ＡＴＰ（２μＬ）を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で１２０分間インキュベートした。インキュベーション終了時に、２０μＬの２Ｘ停止バッファー（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ ＃８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ標識ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳ、およびＴｒｉｔｏｎ）を加えて反応停止した。プレートを振盪し、遠心分離し、次に室温で６０分間インキュベートし、次にＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０μｓ）で読み取った。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００×６６５ｎｍ読取値／６１５ｎｍ読取値。未処理対照に対する正規化後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害率を計算した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを４パラメータ用量応答方程式と適合させることで、ＩＣ５０値を計算した。
最終反応条件は次の通りであった。
Figure 2017531672
調べた化合物濃度は１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであり、残留ＤＭＳＯは１．２５％であった。
生物データ
本発明の実施例を、上記のＪＡＫ１およびＪＡＫ２イン・ビトロ結合アッセイで評価した。下記の表である表７は、本発明に関して開示のＪＡＫ１ ＩＣ５０値およびＪＡＫ２ ＩＣ５０値を表としてまとめたものである。
表７
Figure 2017531672
Figure 2017531672
Figure 2017531672

Claims (20)

  1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
    Figure 2017531672
     ［式中、
    Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
    ｍは０、１、または２であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−２アルキル、フルオロ、およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ２は、
    水素、
    ハロゲン、
    オキソ（＝Ｏ）、
    Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    スピロ環状Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    スピロ複素環Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    （Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    （Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
    Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
    （Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
    ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
    アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
    −ＳＯ２ＮＨ２、
    −ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
    −ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
    Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイル、
    （Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイル、
    ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイル、
    アリールＣ０−１０アルキルスルファモイル、
    （Ｃ１−１０アルキル）１−２アミノ、
    −ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
    −（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
    −ＳＯ２ＣＦ３、
    −ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
    −ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、
    Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
    Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
    ヒドロキシ、
    −（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
    Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
    シアノ、
    （Ｃ１−６アルキル）シアノ、
    シアノＣ１−６アルキル、および
    Ｃ１−６ハロアルキル
    から選択され；
    Ｒ２は、独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良く；
    各Ｒ３は独立に、
    Ｃ１−１０アルキル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
    Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
    ハロゲン、
    Ｃ１−６ハロアルキル、および
    オキソ
    から選択され；
    各Ｒ４は独立に、
    Ｃ１−１０アルキル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
    Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
    Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    −（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
    Ｃ１−６ハロアルキル、および
    オキソ
    から選択される。］
  2. Ｒ２が、
    水素、
    ハロゲン、
    オキソ（＝Ｏ）、
    Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    スピロ環状Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    スピロ複素環Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
    Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
    Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
    （Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
    −ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
    −ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
    −（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
    −（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
    Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、
    シアノＣ１−６アルキル、および
    Ｃ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ２が、独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  3. Ｒ２が、カルボキシ、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オキセタン）カルボニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルカルボニル、アゼパニル、（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、シアノメチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル）カルボニル、チオモルホリニルカルボニル、（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）カルボニル、ピペリジニルカルボニルピロリジニルカルボニル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ピロリジニルスルホニル、フルオロ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デシル）カルボニル、（（１Ｒ，５Ｓ）６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）カルボニル、（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）カルボニル１，４−チオアゼパニルカルボニル、チオアゼパニルカルボニル、１，４−オキシアゼパニルカルボニル、オキシアゼパニルカルボニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル）カルボニル；ジメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルから選択され、Ｒ２が独立に０、１、２もしくは３個のＲ４によって置換されていても良い請求項２に記載の化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
  4. Ａが、
    Figure 2017531672
     、イソインドリニルジイル、ピリジニルジイル、
    Figure 2017531672
     およびインドリニルジイルから選択される請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  5. Ｒ３が独立に、Ｃ１−１０アルキル、オキソ、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ０−１０アルキル、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される請求項４に記載の化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
  6. Ｒ３が独立に、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、フルオロ、オキソ、ヒドロキシ、イソプロピル、チオモルホリニル、イソブチル、およびジフルオロメチルから選択される請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  7. Ｒ１が水素であり、Ｒ４がメチル、フルオロ、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、オキソ、イソプロピル、チオモルホリニルおよびイソブチルから選択される請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
  8. ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾカン−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１−ジオン；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−１−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［２−（オキサン−４−イル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）アゼパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）アゼパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）アゼパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（３−エチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（３−エチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−（（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−（３−（（３−メチル−４−（２−オキソモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルカルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−｛［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−チアゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−チアゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（｛４−［（２，３−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［３−（２Ｒ−メチルプロピル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［３−（２Ｓ−メチルプロピル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−｛３−［（３−メチル−４−｛［３−（メチルプロピル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（６Ｒ−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３−メチル−４−［（６５′−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（３−｛［３−メチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛メチル−４−［（２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３Ｒ−メチル−４−［（２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−［３−（｛３Ｓ−メチル−４−［（２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
    から選択される請求項１に記載の化合物または医薬として許容される塩。
  9. 請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩または医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  10. 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容されるものを投与することを含む、ＪＡＫ介在疾患の治療方法。
  11. ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって改善可能な哺乳動物での状態の治療方法であって、当該状態が関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患もしくは障害ならびに癌から選択され、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む方法。
  12. 前記状態が関節炎である請求項１１に記載の方法。
  13. 前記状態が関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される請求項１２に記載の方法。
  14. 前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である請求項１３に記載の方法。
  15. 前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺気腫から選択される請求項１４に記載の方法。
  16. 前記状態が自己免疫疾患もしくは障害である請求項１１に記載の方法。
  17. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物での喘息の治療方法。
  18. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物での関節炎の治療方法。
  19. ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって改善される疾患もしくは障害の治療のための医薬製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
  20. ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって改善される疾患もしくは障害の治療のための医薬製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および第２の活性薬剤の使用。
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