MX2014002482A

MX2014002482A - Compuestos y composiciones como inhibidores de la quinasa c-kit.

Info

Publication number: MX2014002482A
Application number: MX2014002482A
Authority: MX
Inventors: Valentina Molteni; Jon Loren; Vince Yeh; Xiaolin Li; Xiaodong Liu; Juliet Nabakka; Bao Nguyen; Hank Michael James Petrassi
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2012-08-28
Publication date: 2014-11-25
Also published as: US9199981B2; EP2751102A1; PL2751102T3; CN103764653A; JOP20120246B1; GT201400036A; CA2845159A1; UY34300A; MY167245A; TN2014000061A1; MX342329B; MA35459B1; CA2845159C; NZ621092A; TR201909189T4; DK2751102T3; BR112014004504B1; JP2014525444A; AU2012300248A1; HUE044373T2

Abstract

La invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de las proteinas quinasas, así como también métodos para utilizar tales compuestos y así tratar, alivar o prevenir una condición asociada con actividad anormal o desregulada de las quinasas. En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para utilizar tales compuestos para tratar, aliviar o prevenir enfermedades o trastornos que involucran activación anormal de la c- kit o quinasas c- kit y PDGFR (PDGFRa, PDGFRß).

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA c-KIT Campo de la invención La invención se refiere a inhibidores de las quinasas PDGFR y/o c- kit, y métodos de uso de tales compuestos.

Antecedentes de la invención Las proteínas quinasas (PK) son un gran conjunto de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas que tienen estructuras altamente conservadas y funciones catalíticas. Las proteínas quinasas son componentes enzimáticos de las vías de transduccion de señales que catalizan la transferencia del fosfato terminal desde ATP hasta el grupo hidroxilo de residuos de tirosina, serina y/o treonina de proteínas, y por tanto se clasifican en familias según los sustratos que fosforilan: Proteína Tirosina Quinasas (PTK), y Proteínas Serina/Treonina Quinasas.

Las proteínas quinasas juegan un papel crítico en el control del crecimiento y diferenciación celular y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transduccion de señales celulares, en donde las proteínas quinasas son los principales mediadores de señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y de citoquinas. La sobreexpresión o la expresión inapropiada de las proteínas quinasas normales o mutantes juega un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades y trastornos, incluyendo, trastornos del sistema nervioso central tales comola enfermedad de Alzheimer, enfermedades inflamatorias como la artritis, enfermedades óseas como la osteoporosis, trastornos metabólicos como la diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sangu íneos tales como la angiogénesis, enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, enfermedades ocu lares, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, cáncer, trom bosis, psoriasis , reestenosis, esquizofrenia , sensación de dolor, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas tales como infecciones virales y micóticas .

Breve descripción de la invención Se proporcionan en la presente com puestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de los mismos, que sean in hibidores de la qu inasa c- kit, o i nhi bidores de las q u i nasas c- kit y PDG FR (PDG FRa y PDG FR ) .

En un aspecto proporcionado en la presente, tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de los m ismos, tienen una estructura según la Fórmula (I ) o Fórmula ( I I) : Fórmula (I) Fórmula (I I) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H , halo, C i - Cealquilo, Ci - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci - Cealquilo deuterado, - CN , - (CR92)nOR\ - C(0)R4, (CR92)nC( = 0)OR4, R10, - (CR92)nR1 0, - ((CR92)nO),R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN ; o m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci - Cealquilo y halo; cada R1 1 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci - Cealquilo; Li es un enlace, -N H- o - C(=0)NH- ; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C( = 0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR4C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nNR4C(=0)- o (CR92)nNR C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C 3- Cscicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- C8cicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cscicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, halo, Ci- Cehaloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R4)2, =N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)NR 2, - NR4C(=0)OR\ - NR C(=0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, - NR S(=0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, C- C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N(R )2, - S(=0)2NHC(=0)OR4, - S(=0)2(CR92)nC(=0)OR4, - S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por Ci- Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, halo, Ci- Cehaloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8¡ cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci- C6alquilo; R5 es un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C i - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - N H C(0)O R4 , - OR4 y - (C R92)nO R4 ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de Ci - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C1- C6alquilo; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1- 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1- 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, - (C(R9)2)„OR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) o la Formula (I I), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, F, Ci- C6alquilo, Ci- Cehaloalquilo, Ci - C6haloalcoxilo, deuterio, Ci- Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R 0, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, - (CR92)nO(CR92)nR7, (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN ; ó m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci- Cealquilo y halo; cada R1 1 se selecciona independientemente a partir de H , halo, y Ci- C6alquilo; Li es un enlace, -NH- o - C(=0)NH- ; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - N H- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC( = 0)NR4- , - (CR92)nNR C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nNR4C(=0)- o (CR92)nNR C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; se selecciona a partir de un C 3- Cecicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C 3- Cecicloalquilo sustituido, en donde el C 3- Cecicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo, halo, C 1 - Cehaloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R\ - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R4)2, = N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)NR42, N R4C( = 0)OR4, - NR4C( = 0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, - NR4S(=0)2R4, - N(C(=0)OR )2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, C i - C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S( = 0)2R8, - S(=0)2N(R4)2, S(=0)2NHC(=0)OR4, - S(=0)2(CR92)nC(=0)OR4, S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C 1 - Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1 , un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo, halo, C i - Cehaloalquilo, C i - Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y C i - Cealquilo; R5 es un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - C6alquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - NHC(0)OR4, - OR4 y - (CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cecicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C3- Cecicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y Ci- C6alquilo; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cecicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona , en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C 3- Cecicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - C6alquilo, - (C(R9)2)„OR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de compuestos de la Fórmula (I) o la Formula (I I), y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) , derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de los mismos, el compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (I I) es un compuesto con una estructra de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib) , Fórmula (Mb), Fórmula (le) , Fórmula (Me), Fórmula (Id) , Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o Fórmula (l lf): Fórmula (la) Fórmula (lia) Fórmula (Ib) Fórmula (llb) Fórmula (le) Fórmula (lie) Fórmula (lf) Fórmula (llf) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, Ci- Cealquilo, Ci- Cehaloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci- Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC( = 0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN; o m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci- Cealquilo y halo; cada R 1 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci- Cealquilo; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC( = 0)NR4- , - (CR92)nNR4C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nNR C(=0)- o (CR92)nNR4C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- C8cicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- C8cicloalquilo sustituido, en donde el C3- C8cicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1 - C6alquilo, halo, C 1 - Cehaloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0) R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R )2, = N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)N R42, N R4C( = 0)OR4, - N R4C( = 0)(CR92)nOR4, - N R (CR92)nOR4, N R4S(=0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(C R92)nOR4, R8, - (CR92)n R8, C1 - C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N (R )2, S(=0)2N HC( = 0)OR4, - S( = 0)2(CR92)nC(=0)OR4, S(=0)2(CR92)nOR4 , un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C-i - Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1 , un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - C6alquilo, halo, C i - Cehaloalquilo, C i - Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci - Cealquilo; R5 es un C3- C8cicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - NHC(0)OR4, - OR4 y - (C R92)nO R4 ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo sustituido, a oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR\ - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C i - Cealquilo; R1 0 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- C8cicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo sustituido, a oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona , en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- C8cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de compuestos de Fórmula (la) , Fórmula (l ia), Fórmula (I b) , Fórmula (llb) , Fórmula (le), Fórmula (Me) , Fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (l ie), Fórmula (If) o Fórmula (l lf), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H , - F, Ci- Cealquilo, Ci- Cehaloalquilo, Ci - C6haloalcoxilo, deuterio, Ci- Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO)»R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR 2)nCN; ó m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci - C6alquilo y halo; cada R1 1 se selecciona independientemente a partir de H , halo, y Ci - Cealquilo; L2 es - (CR92)n- , - CH R6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)N R4- , - (CR92)nNR C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nN R4C(=0)- o (CR92)nN R4C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- C8cicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- C8cicloalquilo sustituido, en donde el C3- C8cicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, halo, Ci - Cehaloalquilo, - OR4, - CN , - C(=0)OR4, - C( = 0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(C R92)nOR4, - C( = 0)0(CR92)nOR4, - N(R )2, = N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)NR42, - N R4C( = 0)OR4, - NR4C(=0)(C R92)nOR4, - N R4(CR92)nOR4, - N R4S(=0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, Ci - Cealcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N (R4)2, - S(=0)2NHC(=0)OR4 , S(=0)2(CR92)nC(=0)OR4, - S(=0)2(C R92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por Ci - C6alquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C 1 , un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, halo, Ci - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci - C6alquilo; R5 es un C3- C8cicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1 - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - NHC(0)OR4, - OR4 y - (CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- C8cicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C3- C8cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C i - C6alquilo; R1 0 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo de 5- 6 miembros sustituido con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo de 5 miembros sustituido con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, el C3- C8cicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C i - C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de los mismos, el compuesto de la Fórmula (I ) o la Fórmula (I I) es un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (la), Fórmula (l ia), Fórmula (Ib) o la Fórmula (l lb): Fórmula (la) Fórmula (Ha) Fórmula (Ib) Fórmula (l l b) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H , halo, Ci - C6alquilo, Ci - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci - Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN ; ó m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci - Cealquilo y halo; cada R1 1 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci - C6alquilo; es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , -C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR4C( = 0)(CR92)n- , - (CR92)nNR C( = 0)- o (CR92)nNR C(=0)0- ; es R3 o L2R3; se selecciona a partir de un C3- Cscicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cscicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cscicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- C6alquilo, halo, C1- C6haloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R )2, = N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)NR42, NR4C( = 0)OR4, - NR4C(=0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, NR4S(=0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, Ci- Cealcoxilo deuterado, - S(=0)2R\ - S( = 0)2R7, - S( = 0)2R8, - S( = 0)2N(R4)2, S(=0)2NHC(=0)OR4, - S(=0)2(CR92)nC(=0)OR4, S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C1- Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C-r C6alquilo, halo, C i - Cehaloalquilo, C i - Cehaloalcoxilo, - O R4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci - Cealquilo; R5 es un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - N H C(0)OR4 , - OR4 y - (C R92)nOR4 ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C 3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , el C 3- Cscicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C 1 - Cealquilo; R 0 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C 3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , el C 3- Cscicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9) 2) nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de compuestos de la Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib) o Fórmula (l l b), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, - F, C 1 - C6alquilo, C 1 - Cehaloalquilo, C 1 - Cehaloalcoxilo, deuterio, C 1 - Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R\ - (CR92)nC(=0)OR4, R1 0, - (CR92)nR1 0, - ((CR92)nO)tR4 , - (CR92)nO(CR92)nR7 , - (CR92) nC(=0)R4, - C( = 0)N(R )2, - OR4 y - (CR92)nCN; ó m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de C i - Cealquilo y halo; cada R1 1 se selecciona independientemente a partir de H , halo, y C i - Cealquilo; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR4C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nN R C(=0)- o (CR92)nNR4C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- Cecicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cecicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cecicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1 - C6alquilo, halo, C 1 - C6haloalquilo, - OR4, - CN , - C(=0)OR4, - C( = 0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92) nOR\ - 0(CR92)nO R4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R )2, = N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C( = 0)NR42, - NR4C( = 0)OR4, - NR4C(=0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, - NR4S(=0)2R4, - N(C( = 0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, C 1 - C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N(R )2, - S(=0)2NHC(=0)OR4, S(=0)2(CR92)nC(=0)0R4, - S(=0)2(CR92)nOR4 , un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por Ci - Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C 1 , un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 m iembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, halo, Ci - C6haloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci - C€alquilo; R5 es un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C 3- Cacicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1- Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - N HC(0)OR4, - OR4 y - (CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C 3- CsCicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos indepéndientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- CsCicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- CsCicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C1 - Cealquilo; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C 3 - Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C 3- Cecicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C 3- Cecicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (Mb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), R1 se selecciona a partir de - CH3 y F.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), R1 es - CH3.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, F y - CH3.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R 1 es H.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), R3 se selecciona a partir de un C 3- Cscicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cscicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cscicloalquilo sustituido de R3es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 -Cealquilo, halo, C 1 - C6haloalquilo, - OR4, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, -N(R )2, = N- OR4, = N- O- (CR92)nR5, - N R C(=0)OR4, -N R4C(=0)(CR92)nOR4, - N R4(CR92)nOR4 , - N R4S(=0)2R\ - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, C1 - C6alcoxilo deuterado, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C1 -Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N y O y un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N y O sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1 -C5alquilo.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la), Fórmula (l ia), Fórmula (I b), Fórmula (Mb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (l lf), cada R6 se selecciona independientemente a partir de, - OR4 y -(CR92)nOR4.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I) , Fórmula (I I), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, propilo, butilo, i- propilo y t- butilo.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R5 se selecciona independientemente a partir de ciclopropilo o morfolinilo.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R6 se selecciona independientemente a partir de OH y - CH2OH.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (Ma), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R7 se selecciona independientemente a partir de CH2F, - CHF2, -CH2CHF2, - CH2CF3 y - CF3.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (Md), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), cada R9 se selecciona independientemente a partir de H , metilo y etilo.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (I I) , Fórmula (la), Fórmula (l ia), Fórmula (Ib), Fórmula (l lb), Fórmula (le), Fórmula (l ie), Fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (l lf) , R8 se selecciona a partir de un C 3- Cscicloalquilo no sustituido y un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (I I) , Fórmula (la) , Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (l lb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (Me) , Fórmula (If) o la Fórmula (l lf) , R2 es R3.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I) , Fórmula (I I), Fórmula (la), Fórmula (l ia), Fórmula (Ib), Fórmula (l l b), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id) , Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (l ie), Fórmula (If) o la Fórmula (l lf), R3 se selecciona a partir deciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales no es sustituido o cada uno de los cuales es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de - F, - CH3 ) - CH2CH3, - CF3, - OH, - OCH3, -CH2OCH3, - N H2, - N(CH3)2, - OCH2CH2OCH3, =N- OCH3, =N- OCH2CH3, = N- OCH(CH3)2, =N- OH, =N- O- CH2R5, =N- O- CH2CH2R5, -NHC(=0)OC(CH3)3, - N HC(=0)OCH3, - NHC(=0)CH2OCH3, NHCH2CH2OCH3, - NHCH2CH2OH, - NHS( = 0)2CH3, - N(C(=0)OCH3)2, =CH2, =CHCH2CH2OH, - OCD3> ciclopropilo, triazolilo, pirazolilo, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por un - CH3, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, piperidinilo y piperazinilo sustituidos por un - CH3, o R3 es una ciclobutanona o una ciclopentanona.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), R3 es ciclopropilo sustituido por 1 o 2 F, o R3 es ciclobutilo sustituidos por 2.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, C1- Cealquilo, C1-Cehaloalquilo, C1- Cehaloalcoxilo, C1- Cealquilo deuterado, - CN, -(CR92)nOR\ - (CR92)nC(=0)OR\ R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R\ -(CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, y - C( = 0)N(R )2.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, - F, - CH3, - CF3, - CD3, - CN, - OCHF2, - C(CH3)OH, - CH2CH2C(=0)OC(CH3)3, - CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CF3, - C(=0)NH2, - CH2CH2C(CH3)2OH, - CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2F, - CH2CH2C(=0)CH3, - CH2OH y - CH2OCH3.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), m es 1 y R20 es - CH3.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), m es 1 y R20 es H.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (lie), Fórmula (If) o la Fórmula (llf), R10 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin- 1- ilo, piperidin- 2- ilo, piperidin- 3- ilo, piperidin- 4- ilo, piperazinilo, piperazin-1- ilo, pirazolilo, pirazol- 1- ilo, pirazol- 3- ilo, pirazol- 4- ilo, triazolilo, 1H- 1,2,3- triazol- 4- ilo, 4H- 1,2,4- triazol- 3- ilo, 1H- 1,2,4- triazol- 5-ilo, tiazolilo, tiazol- 4- ilo, tiazol- 5- ilo, imidazolilo, imidazol- 1- ilo, imidazol- 2- ilo, cada uno de los cuales no es sustituido o cada uno de los cuales es sustituido por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- C6alquilo, - (CR92)nOR4, (C(R9)2)nC(0)OR4, - (C(R9)2)nR5 y - S(=0)2R4, o R1 0 se selecciona a partir de un oxazolidin- 2- ona y una pirrolidin- 2- ona.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la), Fórmula (Na), Fórmula (Ib), Fórmula (l l b), Fórmula (le) , Fórmula (l ie), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (l ie), Fórmula (If) o la Fórmula (llf) , R1 0 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin- 1 - ilo, piperidin- 2- ilo, piperidin- 3- ilo, piperidin- 4- ilo, piperazinilo, piperazin-1 - ilo, pirazolilo, pirazol- 1 - ilo, pirazol- 3- ilo, pirazol- 4- ilo, triazolilo, 1 H- 1 ,2,3- triazol- 4- ilo, 4H- 1 ,2,4- triazol- 3- ilo, 1 H- 1 ,2,4- triazol- 5-ilo, tiazolilo, tiazol- 4- ilo, tiazol- 5- ilo, imidazolilo, imidazol- 1 - ilo, imidazol- 2- ilo, cada uno de los cuales no es sustituido o cada uno de los cuales es sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de - CH3, - CH2CH2OH, - CH2C(0)OH, -CH2C H2OH , - CH2C(CH3)2OH , - S(0)2CH3 y - CH2CH2- R5.

En ciertas modalidades de cualquiera de los compuestos antes mencionados de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la) , Fórmula (Na), Fórmula (I b) o la Fórmula (l l b), m es 4 y R20 es deuterio.

Ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) son seleccionados a partir de: N- {5- [3- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5- ¡I]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3-oxociclopentil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]fenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metí lciclobuti I)- 1 ,2,4- oxadiazol-3- ¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (hidroxiimino)ciclobutilo]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (4,4-difluorociclohexil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metilciclobutil)-1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- (5- {5- [3- (metoxiimino)ciclobutilo]- 1,2,4- oxadiazol- 3-¡I}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {5,8-dioxaspiro[3.4]octan- 2- il}- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5-I(6R)- 6- metil- 5,8- dioxaspiro[3.4]octan- 2- il]- 1,2,4- oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {5,9-dioxaspiro[3.5]nonan- 2- il}- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3-oxociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]fenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [(6S)- 6- metil- 5,8-dioxaspiro[3.4]octan- 2- ¡I]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-(5- {5- [3- (ethoxyimino)ciclobutilo]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {3-[(ciclopropilmetoxi)imino]ciclobutilo}- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [2- metil- 5- (5- {3-[(propan- 2- iloxi)imino]ciclobutilo}- 1,2,4- oxadiazol- 3-il)fenil]imidazo[ ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3-aminociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (2- metoxietoxi)ciclobutilo]-1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3- metoxiciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [1 -(metoximetil)ciclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {1 - [3- (3-{imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclopropil}carbamato de ter- butilo; N- {5- [5- (1 -metanosulfonamidociclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {1 - [3- (3-{imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclopropil}- N- (metoxicarbonyl)carbamato de metilo; N- {1 - [3- (3-{imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclopropil}carbamato de metilo; N- (5- {5- [3- hidroxi- 3-(trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {[3- (3-{imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]metil}carbamato de 1 - metilciclopropilo; N- {1 - [3- (3- {imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclobutilo}carbamato de metilo; N- {5- [5- (1 -metanosulfonamidociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [1 -(dimetilamino)ciclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)lmidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3-metilideneciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]fenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- ciclopropil- 3- hidroxiciclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-(5- {5- [3- (3- hidroxipropilideno)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [2- metil- 5- (5- {5-oxaspiro[3.4]octan- 2- il}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)fenil]imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {[(3,3-difluorociclobutil)amino]metil}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5-[(2,2,3,3- tetrafluorociclobutoxi)metil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3-fluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (hidroximetil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]-2- metilfenil}- 6- [(2- h¡droxietoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]-2- metilfenil}- 6- (metoximetil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N-{5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-(1 H- pirazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5-(3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [1 - (2-hidroxietil)- 1 H- pirazol- 4- il]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-{5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-(1 - metil- 1 H- pirazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-{5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-(1 - metil- 1 H- pirazol- 3- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}- 6-[1 - (2- hidroxi- 2- metilpropil)- 1 H- pirazol- 4- il]imidazo[1 ,2- ajpiridina-3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [3- ( 1 H- pirazol- 1 - il)ciclobutilo]-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-{5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-(1 ,3- tiazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}- 6- (1 - metil-1 H- pirazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}- 6- [1 - (2-hidroxi- 2- metilpropil)- 1 H- pirazol- 4- il]im¡dazo[ ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}- 7- ( 1 - metanosulfonilpíperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- metilfenil}- 6- {1 - [2- (morfolin- 4- il)etil]- 1 H- pirazol- 4-il}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}- 6- {1 - [2-(morfolin- 4- il)etil]- 1 H- pirazol- 4- il}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]-2- metilfenil}- 6- [(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]-2- metilfenil}- 6- (3- oxobutil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-{5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-(3- hidroxi- 3- metilbutil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5-{5- [2- ( 1 - hidroxiciclopropil)etil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 , 2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}- 6- [2- (morfolin-4- il)etil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- ciclobutilo-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- dimetilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- (morfolin- 4-il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- ciano- N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxam ida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}- 6- (5- metil- 4H- 1 ,2,4- triazol- 3-il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 3- N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3,6- dicarboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [2- (4- metilpiperazin- 1 -il)etil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (2,2-difluorociclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- (1 H- 1 ,2,3- triazol- 4- il)imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- [1 - (2- hidroxietil)- 1 H- 1 , 2, 3- triazol-4- il]imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2,4- dimetilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- (2- oxo- 1 , 3- oxazolidin- 3-il)imidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7-metilimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-fluoroimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7-fluoroimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 7- ciano- N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- ciclopentil- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [2- metil- 5- (5-{6- oxospiro[3.3]heptan- 2- il}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- (2- oxopirrolidin- 1 - il)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [(2,2- difluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- etilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5-(3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (5-metil- 4H- 1 ,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N-{5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7-metilimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (morfolin- 4-il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (1 H- imidazol- 1 - il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [(2-fluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}- 6- [3-(metoximetil)- 1 H- 1 ,2,4- triazol- 5- il]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (2,2- difluorociclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]-2- metilfenil}- 6- [(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- [5- (5- ciclobutilo- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]-6- [(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-(5- {5- [( 1 R)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 S)- 2,2-difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- hidroxi- 3-(trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)- 7-metilimidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- fluoro- N- (5- {5- [3-hidroxi- 3- (trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 R.2S)- 2-fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 5,6, 7,8- tetradeuteroimidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [(3, 3- difluorociclobutil)carbamoil]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; 7- fluoro- N- (5- {5-[3- hidroxi- 3- (trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- a]pirídina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (4- metil- 1 H- imidazol- 1 - il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 , 2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}- 6- [(2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolin- 4- il]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5-[3- metoxi- 3- (trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- fluoro- N- (5- {5-[1 - (metoximetil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [1 - (2-metoxietil)- 5- metil- 1 H- 1 ,2,4- triazol- 3- il]imidazo[1 , 2- a]piridina- 3-carboxamida; N- [5- (5- {6- hidroxispiro[3.3]heptan- 2- il}- 1 , 2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N-(5- {5- [( 1 S.2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; 7- metil- N- (2- metil-5- {5- [(2,2, 3, 3- tetrafluorociclobutoxi)metil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- metil- N- (2- metil- 5-{5- [(2,2,3,3- tetrafluorociclobutoxi)met¡l]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- ciclopropil-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (ciclopropilmetil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 R.2S)- 2-fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)- 7-metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S.2R)- 2-fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)- 7-metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 R)- 2,2-difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2,4- dimetilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S)- 2,2- difluorociclopropil]-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2,4- dimetilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- (5- {5- [( 1 R,2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol-3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3-fluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7-metilimidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3-fluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6-metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 S.2R)- 2-fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- {3, 3- difluoro- 1 - [3- (3- {imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclobutilo}carbamato de metilo; N- {3, 3- difluoro- 1 - [3- (4- metil- 3-{7- metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}fenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclobutilo}carbamato de metilo, y N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [(2-fluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida.

Otras modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) son seleccionados a partir de: N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 R)- 2,2-difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxam ida; N- (5- {5- [(1 S)- 2,2- difluorociclopropil]-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- (5- {5- [( 1 S.2R)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol-3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida, y N- (5- {5- [(1 R.2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida.

Ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) son seleccionados a partir de: N- [5- (3- ciclopropil- 1 ,2,4- oxadiazol- 5- il)- 2- metilfenil]¡midazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 , 3,4- oxadiazol- 2- il]- 2- metilfen¡l}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(3Z)- 3- (metoxiimino)ciclopentil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(3Z)- 3- (hidroxiimino)ciclopentil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]pirid¡na- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [1 - (trifluorometil)ciclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3- oxociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]fenil}imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxiciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [3- (piperidin- 1 - il)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [3- (morfolin- 4- il)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [3- (4- metilpiperazin- 1 - il)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3- {[2- (morfolin- 4- il)etoxi]imino}ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-il]fenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {3- [3- (3-{imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclobutilo}carbamato de ter- butilo; N- {5- [5- (3- aminociclobutil)-1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3- metanosulfonamidociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {2- [3- (3- {imidazo[1,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol- 5- il]etil}carbamato de 1- metilciclopropilo; N- {5- [5- (1-aminociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [1- (2-metoxiacetamido)ciclopropil]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {3- [(2-metoxietil)amino]ciclobutilo}- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- metoxi- 3-(trifluorometil)ciclobutilo]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)- N-metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {1- [3- (3-{imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclobutilo}carbamato de ter- butilo; N- {5- [5- (1- aminociclobutil)-1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {2- fluoro- 5- [5- (3- metilideneciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il]fenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5-{5- [1- (hidroximetil)ciclopropil]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {[(2,2-difluorociclopropil)formamido]metil}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil]imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [(3- {4- metil- 3-[7- (trifluorometil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amidojfenil}- 1 ,2,4-oxadiazol- 5- il)metil]carbamato de 1 - metilciclopropilo; N- {3- [3- (3- {imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5-il]ciclobutilo}carbamato de metilo; 3- [3- ({5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1 ,2- a]piridin- 6- il]propanoato de ter-butilo; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil}- 6- [(4- metilpiperazin- 1 - il)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- metilfenil}- 6- {[4- (2- hidroxietil)piperazin- 1 -il]metil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [(2-metoxietoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; ácido 2- {4-[3- ({5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1 ,2- a]piridin- 6- il]- 1 H- pirazol- 1 -iljacético; N- {5- [5- ( 1 - hidroxiciclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7-(difluorometoxi)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil-5- {5- [3- (1 H- 1 ,2,4- triazol- 1 - il)ciclobutilo]- 1 ,2 ,4- oxadiazol- 3-il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- fluoro- N- {5- [5-(3- hidroxiciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- ciclobutilo- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2- fluorofenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5-(3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (2-hidroxi- 2- metilpropil)imidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5-[5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}- 6- [(2- oxo- 1 , 3- oxazolidin- 3- il)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- metilfenil}- 7- (2- hidroxi- 2- metilpropil)imidazo[1 ,2- a]piridina-3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- dimetilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- fluorofenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}- 6- (5-metil- 4H- 1 ,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; 6- fluoro- N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (2-hidroxiciclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {3- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il]- 2,6- dimetilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; 7- ciano- N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- ( 1 - hidroxietil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (5- metil- 1 H- imidazol- 1 - il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- metilfenil}- 6- [(2- metoxietoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I}- 2- metilfenil)- 7- metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- ( 1 - fluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (1 - hidroxiciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (1 - carbamoilciclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- fluoroimidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida y N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- (piperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida.

Otro aspecto proporcionado en este documento son las composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , Fórmula (I I), Fórmula (la), fórmula (l ia), Fórmula (Ib) , fórmula (M b) , Fórmula (le ), Fórmula (Me), fórmula (Id), Fórmula (l id) , Fórmula (le) , Fórmula (l ie), Fórmula (If) o Fórmula (l lf), y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades de tales composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa, administración intravitrial, administración intramuscular, administración oral, administración rectal, administración transdérmica, administración pulmonar, administración por inhalación, administración nasal, administración tópica, o administración oftálmica o administración ótica. En otras modalidades, tales composiciones farmacéuticas están en la forma de una tableta, una pildora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución para pulverización nasal, un supositorio, una solución, una emulsión, una pomada, gotas para los ojos o gotas para los oídos. En otras modalidades, tales composiciones farmacéuticas se formulan para la administración oral y están en la forma de una tableta, una pildora, una cápsula, un líquido, una solución, o una emulsión. En otras modalidades, tales composiciones farmacéuticas se formulan para la administración oral y están en forma de una tableta, una pildora, o una cápsula. En otras modalidades, tales composiciones farmacéuticas incluyen además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras modalidades, tales composiciones farmacéuticas antes mencionadas incluyen además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto proporcionado en la presente son los medicamentos para el tratamiento de un paciente con una enfermedad o trastorno asociado con actividad de la quinasa c- kit o PDGFR, o actividad de la quinasa c- kit y PDGFR, y tales medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), fórmula (I I), Fórmula (la), fórmula (Ha), Fórmula (Ib), fórmula (l l b) , Fórmula (le), Fórmula (Me), fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (He), Fórmula (If) o Fórmula (l lf). En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad es una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, síndrome del intestino irritable (I BS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) o hipertensión pulmonar primaria (PPH). En otras modalidades de este aspecto, la enfermedad es el asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (I BS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), urticaria, dermatosis, diabetes tipo I o diabetes tipo I I .

Otro aspecto proporcionado en este documento son medicamentos para tratamiento de una enfermedad mediada por actividad de la quinasa c- kit o PDGFR, o actividad de la quinasa c- kit y PDGFR, en un paciente en necesidad del mismo, y tales medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la) , Fórmula (l ia), Fórmula (Ib), Fórmula (l lb), Fórmula (le), Fórmula (Me) , Fórmula (Id) , Fórmula (l id), Fórmula (le) , Fórmula (Me), Fórmula (If) o Fórmula (l lf), y la enfermedad es una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) o hipertensión pulmonar primaria (PPH).

En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad es el asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), urticaria, dermatosis, diabetes tipo I o diabetes tipo I I .

Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la) , fórmula (l ia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (l ie), fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (Me) , Fórmula (If) o Fórmula (l lf) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente donde la actividad de la quinasa c- kit o PDGFR, o actividad de la quinasa c- kit y PDGFR está implicada.

Otro aspecto proporcionado en la presente incluye métodos para tratar una enfermedad o trastorno donde la actividad de la quinasa c- kit o PDGFR, o actividad de la quinasa c- kit y PDGFR está implicada, en donde el método incluye la administración en un sistema o en un sujeto necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la), fórmula (l ia), Fórmula (Ib), fórmula (l l b), Fórmula (le), Fórmula (Me), fórmula (Id), Fórmula (l id), Fórmula (le), Fórmula (Me) , Fórmula (If) o Fórmula (l lf), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de los mismos, tratando así la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades de tales métodos, los métodos incluyen la administración del compuesto en un sistema de células o tejidos o en un sujeto humano o animal. En ciertas modalidades de tales métodos, la enfermedad o condición es una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad respiratoria, una enfermedad o trastorno inflamatorio, una enfermedad dermatológica o una enfermedad autoinmune. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o condición es asma, rinitis alérgica, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), hipertensión arterial pulmonar (PAH) , fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, diabetes tipo I o diabetes tipo II .

Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I I), Fórmula (la) , fórmula (Na), Fórmula (I b), fórmula (l l b), Fórmula (le), Fórmula (l ie), Fórmula ( Id), Fórmula (l id), Fórmula (le) , Fórmula (l ie), Fórmula (If) o Fórmula (l lf) para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por c- kit, PDGFRa, PDGFR o combinación de los mismos, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH ) e hipertensión pulmonar primaria (PPH). En ciertas modalidades de este aspecto, la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, síndrome del intestino irritable (I BS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH ) e hipertensión pulmonar primaria (PPH). En otras modalidades, la enfermedad es asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), urticaria, dermatosis, diabetes tipo I o diabetes tipo I I .

Descripción detallada de la invención Definiciones El término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. En ciertas modalidades tales grupos alquilo son opcionalmente sustituidos. Como se utiliza en la presente, los términos "Ci- C3alquilo", "Ci - C4alquilo", "Ci- Csalquilo", "d - C6alquilo", "Ci- C7alquilo" y "Ci- C8alquilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos 1 , y a los sumo 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono, respectivamente. Si no se especifica lo contrario, un grupo alquilo generalmente es un Ci- Ce alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo como se utiliza en la presente incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec- butilo, t-butilo, n- pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.

El término "alcoxilo" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -ORa, donde Ra es un grupo alquilo como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, los términos "Ci- Csalcoxilo", "Ci- C4alcoxilo", "Ci- C5alcoxilo", "Ci- C6alcoxilo", "Ci- C7alcoxilo" y "Ci-Cealcoxilo" se refieren a un grupo alcoxilo en donde la fracción alquilo contiene al menos 1 , y a lo sumo 3, 4, 5, 6, 7 o 8, átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxilo, como se utiliza en la presente, incluyen metoxilo, etoxilo, n- propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, t- butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo y similares.

El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un ensamble de anillo saturado, monocíclico, bicíclico fusionado, tricíclico fusionado, espirocíclico o policíclico puenteado. Como se utiliza en la presente, los términos "C3- C5cicloalquilo", "C3-Cecicloalquilo", "C3- C7cicloalquito", "C3- Cscicloalquilo, "C3-Cgcicloalquilo y "C3- Ci ocicloalquilo se refieren a un grupo cicloalquilo en donde el ensamble de anillo saturado monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico puenteado contienen al menos 3, y a lo sumo 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo, como se utiliza en la presente, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, y similares.

El término "halo" como se utiliza en la presente, se refiere a sustituyentes de flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).

Los términos "haloalquilo" o "haloalquilo sustituido" como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo como se define en la presente, sustituido por uno o más grupos halo como se define en la presente. Los grupos halo son iguales a diferentes. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un perhalo- alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Tales grupos haloalquilo también se conocen en la presente como "Ci- Cshaloalquilo", "Ci - C4haloalquilo", "Ci-Cshaloalquilo", "Ci- Cehaloalquilo", "d- C7haloalqu¡lo" y "Ci-Cshaloalquilo" en donde el grupo alquilo contiene al menos 1 , y a lo sumo 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos no limitantes de tales grupos haloalquilo de cadena lineal o ramificado, como se utiliza en la presente, incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. En ciertas modalidades, un grupo haloalquilo es trifluorometilo.

El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo heteroarómatico monocíclico de 5- 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo bicíclico fusionado de 8- 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre y donde al menos uno de los anillos es aromático, o un anillo tricíclico fusionado de 12- 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre y donde al menos uno de los anillos es aromático. Tales sistemas de anillo fusionados bicíclicos y tricíclicos pueden fusionarse a uno o más anillos de arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo, como se utilizan en la presente, incluyen 2- o 3- furilo; 1 - , 2- , 4- , o 5-imidazolilo; 3- , 4- , o 5- isotiazolilo; 3- , 4- , o 5- isoxazolilo; 2- , 4- , o 5- oxazolilo; 4- o 5- 1 ,2,3- oxadiazolilo; 2- o 3- pirazinyl; 1 - , 3- , 4- , o 5- pirazolilo; 3- , 4- , 5- o 6- piridazinilo; 2- , 3- , o 4- piridilo; 2- , 4- , 5-? 6- pirimidinilo; 1- , 2- o 3- pirrolilo; 1- o 5- tetrazolilo; 2- o 5- 1,3,4-tiadiazolilo; 2- , 4- , o 5- tiazolilo; 2- o 3- tienilo; 2- , 4- o 6- 1,3,5-triazinilo; 1- , 3- o 5- 1,2,4- triazolilo; 1- , 4- o 5- 1,2,3- triazolilo; 1- , 2-, 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , o 9- acridinilo; 1 - , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , 9-, o 10- benzo[g]isoquinolina; 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzoxazolilo; 1- , 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzimidazolilo; 2- , 4- , 5- , 6- , o 7- benzotiazolilo; 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- benzo[b]t¡en¡lo; 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , 9-benzo[b]oxepina; 2- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- benzoxazinilo; 1- , 2- , 3- , 4-, 5- , 6- , 7- , 8, o 9- carbazolilo; 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- cinolinilo; 2- , 4- , o 5- 4H- imidazo[4,5- d] tiazolilo; 2- , 3- , 5- , o 6- imidazo[2,1- b] tiazolilo; 2- , 3- , 6- , o 7- imidazo[1,2- b][1 ,2,4]triazinilo; 1- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7- indazolilo; 1- , 2- , 3- , 5- , 6- , 7- , o 8- indolizinilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7- indolilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7- isoindolilo; 1- , 3-, 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- isoquinolilo; 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , o 7- naftiridinilo; I- , 2- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , o 9- perimidinilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8-, 9- , o 10- fenantridinilo; 1 - , 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , 8- , 9- , o 10-fenatrolinilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , o 9- fenazinilo; 1- , 2- , 3- , 4-, 6- , 7- , 8- , 9- , o 10- fenotiazinilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , 9- , o 10- fenoxazinilo; 1- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- ftalazinilo; 2- , 4- , 6- , o 7-pteridinilo; 2- , 6- , 7- , o 8- purinilo; 2- , 3- , 5- , 6- , 7- , 8- , 9- , 10 - , o II- 7H- pirazino[2,3- c]carbazolilo; 2- , 3- , 5- , 6- , o 7- furo[3,2- b]-piranilo; 1- , 3- , o 5- 1H- pirazolo[4,3- d]- oxazolilo; 2- , 3- , 5- , o 8-pirazino[2,3- djpiridazinilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 5- , o 8- 5H- pirido[2,3- d]-o- oxazinilo; 1- , 2- , 3- , 4- , 6- , 7- , 8- , o 9- quinolizinilo; 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- quinolinilo; 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- , o 8- quinazolinilo; 2- , 3- , 4- , o 5- t¡eno[2, 3- bjfuranilo, y 1 - , 3- , 6- , 7- , 8- , o 9-furo[3,4- cjcinolinilo.

El término "hetero- átomos" como se utiliza en la presente, se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S) .

El término "heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a una estructura de anillo de hidrocarbono monocíclico saturado de 3- 6 miembros, una estructura de anillo de hidrocarbono bicíclico, fusionado, saturado de 6- 9 miembros, o una estructura de anillo de hidrocarbono tricíclico, fusionado, saturado de 1 0- 14 miembros, en donde uno a cuatro de los carbonos de anillo de la estructura de anillo de hidrocarbono son reemplazados por uno a cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de - O- , - N R- , o - S- , en donde R es hidrógeno, Ci - C4alquilo o un grupo protector amino.

Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo, como se utiliza en la presente, incluyen aziridinilo, aziridin- 1 - ilo, aziridin- 2- ilo, aziridin- 3- ilo, oxiranilo, oxiran- 2- ilo, oxiran- 3- ilo, tiiranilo, tiiran- 2-ilo, tiiran- 3- ilo, azetadinilo, azetadin- 1 - ilo, azetadin- 2- ilo, azetadin- 3- ilo, oxetanilo, oxetan- 2- ilo, oxetan- 3- ilo, oxetan- 4- ilo, tietanilo, tietan- 2- ilo, tietan- 3- ilo, tietan- 4- ilo, pirrolidinilo, pirrolidin- 1 - ilo, pirrolidin- 2- ilo, pirrolidin- 3- ilo, pirrolidin- 4- ¡lo, pirrolidin- 5- ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran- 2- ilo, tetrahidrofuran- 3- ilo, tetrahidrofuran- 4- ilo, tetrahidrofuran- 5- ilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotien- 2- ilo, tetrahidrotien- 3- ilo, tetrahidrotien- 4- ilo, tetrahidrotien- 5- ilo, piperidinilo, piperidin- 1 - ilo, piperidin- 2- ilo, piperidin- 3- ilo, piperidin- 4- ilo, piperidin- 5- ilo, piperidin- 6- ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiran- 2- ilo, tetrahidropiran- 3- ilo, tetrahidropiran- 4- ilo, tetrahidropiran- 5- ilo, tetrahidropiran- 6- ilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiran- 2- ilo, tetrahidrotiopiran- 3- ilo, tetrahidrotiopiran- 4- ¡lo, tetrahidrotiopiran- 5- ilo, tetrahidrotiopiran- 6-ilo, piperazinilo, piperazin- 1 - ilo, piperazin- 2- ilo, piperazin- 3- ilo, piperazin- 4- ilo, piperazin- 5- ilo, piperazin- 6- ilo, morfolinilo, morfolin- 2- ilo, morfolin- 3- ilo, morfolin- 4- ilo, morfolin- 5- ilo, morfolin- 6- ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin- 2- ilo, tiomorfolin- 3- ilo, tiomorfolin- 4- ilo, tiomorfolin- 5- ilo, tiomorfolin- 6- ilo, oxatianilo, oxatian- 2- ilo, oxatian- 3- ilo, oxatian- 5- ilo, oxatian- 6- ilo, dítianilo, ditian- 2- ilo, ditian- 3- ilo, ditian- 5- ilo, ditian- 6- ilo, azepanilo, azepan- 1 - ilo, azepan- 2- ilo, azepan- 3- ilo, azepan- 4- ilo, azepan- 5- ilo, azepan- 6- ilo, azepan- 7-ilo, oxepanilo, oxepan- 2- ilo, oxepan- 3- ¡lo, oxepan- 4- ilo, oxepan- 5-ilo, oxepan- 6- ilo, oxepan- 7- ilo, tiepanilo, tiepan- 2- ilo, tiepan- 3- ilo, tiepan- 4- ilo, tiepan- 5- ilo, tiepan- 6- ilo, tiepan- 7- ilo, dioxolanilo, dioxolan- 2- ilo, dioxolan- 4- ilo, dioxolan- 5- ilo, tioxanilo, tioxan- 2- ilo, tioxan- 3- ilo, tioxan- 4- ilo, tioxan- 5- ilo, ditiolanilo, ditiolan- 2- ilo, ditiolan- 4- ilo, ditiolan- 5- ilo, pirrolinilo, pirrolin- 1 - ilo, pirrolin- 2- ilo, pirrolin- 3- ilo, pirrolin- 4- ilo, pirrolin- 5- ilo, imidazolinilo, imidazolin- 1 -ilo, imidazolin- 3- ilo, imidazolin- 4- ilo, imidazolin- 5- ilo, imidazolidinilo, imidazolidin- 1 - ilo, imidazolidin- 2- ilo, imidazolidin- 3- ilo, imidazolidin- 4- ilo, imidazolidin- 4- ilo, pirazolinilo, pirazolin- 1 - ilo, pirazolin- 3- ilo, pirazolin- 4- ilo, pirazolin- 5- ilo, pirazolidinilo, pirazolidin- 1 - ilo, pirazolidin- 2- ilo, pirazolidin- 3- ¡lo, pirazolidin- 4- ilo, pirazolidin- 5- ilo, hexahidro- 1 ,4- diazepinilo, dihidrofuranildihidropiranilo, 1 ,2, 3,6-tetrahidropiridinilo, 2H- piranilo, 4H- piranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, 3- azabiciclo[3.1 .OJhexanilo, 3-azabiciclo[4.1 .0]heptanilo, pirrolidinil- 2- ona, piperidinil- 3- ona, piperidinil- 2- ona, piperidinil- 4- ona, y 2H- pirrolilo.

El término "aceptable" con respecto a un compuesto, formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa no tener ningún efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto a tratar.

El término "administrar" o "administración" del presente compuesto significa proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo a un sujeto en necesidad de tratamiento.

El término "enfermedad autoinmune", o "trastorno autoinmune", como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades en donde las células atacan sin control los propios tejidos y órganos del cuerpo (autoinmunidad), produciendo reacciones inflamatorias y otros síntomas y enfermedades graves. Los ejemplos no limitantes de enfermedades autoinmunes incluyen púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), diabetes mellitus tipo 1 o inmune mediada, glomerulonefritis inmune mediada, esclerodermia, anemia perniciosa, alopecia, pénfigo, pénfigo vulgar, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedades autoinmunes de la tiroides y la enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, dermatomiositis, síndrome de Goodpasture, miastenia gravis pseudoparalítica, oftalmía simpática, uveítis facogénica, hepatitis agresiva crónica, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad de Werlof, vitíligo vulgar, enfermedad de Behcet, enfermedad del colágeno, uveítis, síndrome de Sjogren, miocarditis autoinmune, enfermedades autoinmunes hepáticas, gastritis autoinmune, pénfigo, síndrome de Guillain- Barré, y mielopatía asociada con HTLV-1 .

El término "vehículo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en este documento en células o tejidos.

Los términos "co- administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan en la presente pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

El término "enfermedad dermatológica" o "trastorno dermatológico" como se usa en la presente se refiere a un trastorno de la piel. Tales trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como, dermatitis atópica, trastornos vesiculares, colagenosis, eccema de dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren- Larsso, queratosis actínica, carcinoma de células básales y urticaria.

El término "diluyente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en este documento antes de la liberación. Los diluyentes también pueden utilizarse para estabilizar los compuestos descritos en este documento.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en este documento que se administra el cual aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición a ser tratada. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en este documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en síntomas de la enfermedad. Una cantidad adecuada "eficaz" en cualquier caso en particular se puede determinar mediante el uso de técnicas, tales como un estudio de escalada de dosis.

Los términos "mejorar" o "aumentar", como se utilizan en la presente, se refieren a aumentar o prolongar bien sea la potencia o duración de un efecto deseado. Así, en lo que respecta a aumentar el efecto de agentes terapéuticos, el término "aumentar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una " cantidad eficaz aumentadora", tal como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad adecuada para aumentar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

Los términos "fibrosis" o "enfermedad de fibrosis" como se utilizan en la presente, se refieren a las condiciones que siguen la inflamación aguda o crónica y se asocian con la acumulación anormal de las células y/o colágeno e incluyen pero no se limitan a fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón , los ríñones, las articulaciones, los pulmones o la piel, e incluyen trastornos como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénica.

El término "enfermedad o trastornos inflamatorios", como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de los nervios), calor (calor, de la vasodilatación), enrojecimiento (rubor, de la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo), hinchazón (tumor, de excesiva entrada o salida restringida de líquido) , y la pérdida de la función (funcio Laesa, que puede ser parcial o total , temporal o permanente). La inflamación tiene muchas formas e incluye, pero no se limita a, la inflamación, que es uno o más de los siguientes: aguda , adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrotica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plásica, productiva , prolíferativa, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerosa. Los trastornos inflamatorios además incluyen, sin limitarse a los que afectan los vasos sanguíneos (poliarteritis, artritis temporal), articulaciones (artritis.cristalina, osteo- , psoriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter) , tracto gastrointestinal (enfermedad,), piel (dermatitis) , o múltiples órganos y tejidos (lupus sistémico eritematoso).

Como se utiliza en la presente, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.

El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a un material tal como un vehículo o diluyente, el cual no anula la actividad biológica o propiedades de los compuestos descritos en la presente. Tales materiales se administran a un individuo sin producir efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en que está contenida.

Como se utiliza en la presente, el término " vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservadores (ej. , agentes antibacterianos , agentes antimicóticos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, agentes sapófiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocerá por aquellos con experiencia en el estado de la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehículo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en este documento.

Los términos "combinación" o "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) y un agente terapéutico adicional, son ambos administrados a un paciente de forma simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) y un agente terapéutico adicional, son ambos administrados a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, al mismo tiempo o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Este último se aplica también a la terapia cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.

Los términos "composición" o "composición farmacéutica" como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla de al menos un compuesto, tal como los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) proporcionados en la presente, con al menos uno y opcionalmente más de uno de otros componentes químicos farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.

El término "enfermedad respiratoria", como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades que afectan a los órganos que intervienen en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto y asma alérgica (extrínseca), asma no alérgica (intrínseca), asma grave aguda, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a aspirina, asma inducida por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de aparición en la niñez, asma del adulto, variante tusígena del asma, asma ocupacional, asma resistente a los esferoides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.

El término "sujeto" o "paciente", como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, los seres humanos, chimpancés, gorilas, monos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayas, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. Con frecuencia, el sujeto es un ser humano, y puede ser un ser un humano que ha sido diagnosticado como en necesidad de tratamiento para una enfermedad o trastorno que se describe en la presente.

Como se utiliza en la presente, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficia biológicamente, médicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.

El término "inhibidor de la c- kit", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la quinasa c- kit.

El término "enfermedad o trastorno asociado con actividad de la c-kit", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado patológico asociado con una quinasa c- kit. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad asociada con mastocitos, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades de fibrosis, una enfermedad dermatológica, enfermedades metabólicas y enfermedades autoinmunes, tales como, a modo de ejemplo solamente, asma, dermatitis, rinitis alérgica, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, urticaria, hipertensión arterial pulmonar (PAH), hipertensión pulmonar primaria (PPH), dermatosis, diabetes, diabetes tipo I y diabetes tipo I I .

El término "inhibidor de PDGFR" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la quinasa PDGFR.

El término "enfermedad o trastorno asociado con actividad de PDGFR" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado patológico asociado con una quinasa PDGFR. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades de fibrosis, enfermedades metabólicas y enfermedades autoinmunes, tales como, a modo de ejemplo solamente, asma, dermatitis, rinitis alérgica, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (IBS ), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, hipertensión arterial pulmonar y diabetes.

El término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluyen isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente será unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poder ser superpuestas sobre su imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superpuestas sobre su imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereoisómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no pueden ser superpuestas entre sí. Una mezcla 1 : 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema R- S de Cahn- Ingold- Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o S. Compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (- ) dependiendo de la dirección (dextro- o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada según la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y pueden así dar origen a enantiómeros, diastereoisómeros, y otras formas estereoisoméricas que serán definidas, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- .

El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención, como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que producirá la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad de la proteína, o mejorar los síntomas, aliviar condiciones, retardar la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR, o (¡i) asociada con la quinasa c- kit o actividad de la quinasa c- kit y PDGFR, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR, o (2) reducir o inhibir la actividad de la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR, o (3) reducir o inhibir la expresión de la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR. En otra modalidad no limitativa, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz, para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR, o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere a los métodos de aliviar, disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, detener el desarrollo de la enfermedad o condición , aliviar la enfermedad o condición , provocar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una afección causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.

Además, como se utiliza en la presente, el término "tratar", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos parámetro físico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente, (ey., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.

Los nombres de compuestos proporcionados en este documento se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft ®) o JChem versión 5.3.1 (ChemAxon).

A menos que se especifique lo contrario, el término "compuestos de la presente invención" o "compuestos proporcionados en este documento" se refiere a compuestos de la fomula (I) y la Fórmula (II), y subformulas de los mismos (tales como la fórmula (la), fórmula (Na), Fórmula (Ib), fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) y Fórmula (Mf)), y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos, estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados con isótopos (incluyendo las sustituciones de deuterio) de los mismos. Los compuestos de la presente invención comprenden además polimorfos de los compuestos de la fórmula (I) y Fórmula (II) (o subformulas de los mismos) y sus sales.

Como se utiliza en la presente, el término "un", "una", "el", "los" y términos similares se utilizan en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.

Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en la presente o de otra manera sea contradicho claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los Ejemplos, o terminología de ejemplo (ej., "tal como") proporcionada en la presente pretende solamente ilustrar mejor la invención y no implica limitación sobre el alcance de la invención de otra manera reclamada.

Varias modalidades enumeradas de la invención se describen en la preséntese reconocerá que las características especificadas en cada modalidad pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales de la presente invención.

Descripción de las modalidades preferidas Proporcionados en este documento son los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos y sus isómeros, que son inhibidores de la quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR. Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición de PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC 50PDGFFJIC50 c- k¡t) en el rango de 750 a 1000.

Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGF /IC5O - k¡t) en el rango de 500 a 750. Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGFR/I C50 c- kit) en el rango de 250 a 500. Ciertas modalidades de compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c-kit (IC50 PDGFR/I C50 c- k¡t) en el rango de 100 a 250. Ciertas modalidades de compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGFR/I C50 c- k¡t) en el rango de 75 a 100. Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGFR/I C50 c- k¡t) en el rango de 50 a 75. Ciertas modalidades de compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGFR/I C50 c- k¡t) en el rango de 25 a 50. Ciertas modalidades de compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGFR/ICSO - k¡t) en el rango de 10 a 25. Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit (IC50 PDGFR/ICSO c- k¡t) en el rango de 7,5 a 10. Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen una IC50 para la inhibición PDGFR a I C 50 para la relación de inhibición de c- kit ( I C 50 PDGFR/I CSO c- kit) en el rango de 5 a 7,5.

Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen un I C50 para inhibición PDGFR a IC50 para la relación de inhibición de c- kit ( I C50 PDGFR/I CSOC- k¡t) en el rango de 2.5 a 5. Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen un IC50 para inhibición PDGFR a I C 50 para la relación de inhibición de c-kit ( I C50 PDGFR/I CSOC- kit) en el rango de 1 a 2.5.

Ciertas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente tienen un IC50 para inhibición PDGFR a la relación de inhibición de c- kit ( I C50 PDGFR/I CSOC- k¡t) en el rango de 0.95 a 2.5.

También se proporcionan en este documento composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos. Además se proporcionan en la presente los métodos para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con quinasa c- kit o quinasas c- kit y PDGFR usando tales compuestos y composiciones farmacéuticas.

La quinasa c- kit, o quinasa c- kit y PDGFR, inhibidores de la presente invención son compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (I) o fórmula ( I I ) , y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos : Fórmula (I) Fórmula (II) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, Ci- Cealquilo, Ci- Cehaloalquilo C1- Ce aloalcoxilo, deuterio, C1- Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO)tR4, - (CR92)nO(CR92)nR7, (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN; ó m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci- Cealquilo y halo; cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci- C6alquilo; Li es un enlace, -NH- o - C(=0)NH- ; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nNR4C(=0)- o (CR92)nNR4C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- Cscicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cscicloalquilo sustituido, en donde el C3- C8cicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, halo, Ci- Cehaloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, -(CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C( = 0)NR42, -NR C(=0)OR4, - NR4C(=0)(CR92)nOR4, - NR (CR92)nOR4, - NR S(=0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, Ci- C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, -S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N(R )2, S(=0)2NHC(=0)OR\ - S(=0)2(CR92)nC(=0)OR4, S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por Ci- C6alquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci-Cealquilo, halo, Ci- Cehaloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; se selecciona independientemente a partir de H y Ci- R5 es un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N o O o un C3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - N H C(0)OR4, - OR4 y - (C R92)nO R4 ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - C6alquilo, - (C( R9)2) nOR4, - (C ( R9)2)n R5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 , - C(0)O R4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C i - Cealquilo; R1 0 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C 3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, el compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) es un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (la), Fórmula Fórmula (Ib) o la Fórmula Fórmula (la) Fórmula (Na) Fórmula (Ib) Fórmula (llb) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, Ci- Cealquilo, Ci- C6haloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci- Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR\ - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN; ó m es 4 y R20 es deuterio; RI se selecciona a partir de Ci- Cealquilo y halo; cada R 1 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci- Cealquilo; l_2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR C( = 0)(CR92)n- , - (CR92)nNR C(=0)- o (CR92)nNR4C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- Cecicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cecicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cecicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, halo, Ci- C6haloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R )2, =N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, C( = 0)NR42l - NR4C(=0)OR4, - NR C( = 0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, - NR S(=0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, Ci- C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N(R4)2, S(=0)2NHC(=0)OR4, - S(=0)2(CR92)nC(=0)OR4, S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por Ci- C6alquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, halo, Ci- Cehaloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci- Cealquilo; R5 es un C3- Cacicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N o O o a C3- Cscicloalquilo sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C i - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - N HC(0)OR\ - OR4 y - (CR nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de Ci- C6haloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y Ci- C6alquilo; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C 3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C3- Cecicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)rC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas modalidades de compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, el compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II), es un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib), Fórmula (llb), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (Id), Fórmula (lid), Fórmula (le), Fórmula (Me), Fórmula (If) o la Fórmula (llf): Fórmula (la) Fórmula (lia) Fórmula (Id) Fórmula (lid) Fórmula (le) Fórmula (Me) Fórmula (If) Fórmula (llf) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, Ci- Cealquilo, Ci- Cehaloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci- Cealquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN; ó m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci- Cealquilo y halo; cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci- C6alquilo; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C(=0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR4C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nNR C(=0)- o (CR92)nNR C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- Cecicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cecicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cecicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- Cealquilo, halo, C1- Cehaloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C( = 0)0(CR92)nOR4, - N(R4)2, = N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)NR42, NR4C( = 0)OR4, - NR C(=0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, NR4S(=0)2R4, - N(C(=0)OR )2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, Ci- C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S( = 0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N(R )2, S(=0)2NHC( = 0)OR4, - S( = 0)2(CR92)nC( = 0)OR4, S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por Ci- Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo, halo, Ci- Cehaloalquilo, Ci- Cehaloalcoxilo, - OR4 y 8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci- C6alquilo; R5 es un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N o O o a C3- Cecicloalquilo sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - NHC(0)OR4, - OR4 y - (CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de Ci - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C 3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cecicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , C3- Cecicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de RB son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1 - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR6, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y Ci- C6alquilo; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1- 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1- 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cecicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1- 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C3- Cecicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, - (C( R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4.

Los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos y sus isómeros, y composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de dichos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos e isómeros de los mismos, y composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en este documento también pretende representar las formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 1C, 13C, 14C, 1 5N, 18F 31 P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente rotulados como se definen en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales isótopos radioactivos, tales como 3H, y 1 C , o aquellos en los cuales isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C están presentes. Tales compuestos rotulados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejem plo 2H o 3H ) , técnicas de detección o visualización , tales como tomografía de em isión de positrones ( PET) o tomografía computarizada de em isión de fotones i ndividuales (SPECT) incluyen ensayo de distribución tisular de sustratos o fármacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. E n particular, un 8F o u n compuesto rotulado pueden ser particularmente deseados para estudios PET o SPECT. Compuestos isotópicamente rotulados de la fórmula (I) pueden generalmente prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica o med iante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos utilizando u n reactivo isotópicamente rotulado apropiado en cambio del reactivo no rotu lado previamente empleado.

Además, la sustitución con isótopos más pesados , particularmente deuterio (es decir, . , 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metaból ica, por ejemplo vida media in vivo au mentada o requerim ientos de dosificación red ucidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende q ue deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de u n compuesto de la presente invención. La concentración de ta l isótopo más pesado, específicamente deuterio, será definida por el factor de enriquecimiento isotópico . E l térmi no "factor de enriquecimiento isotópico" como se uti liza en la presente se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).

Solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en donde la cristalización del solvente puede sustituirse isotópicamente, ej . D20, d6- acetona, d6- DMSO.

Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) y la Fórmula (I I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co- cristales adecuados. Estos co- cristales pueden prepararse de compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos de formación de co- cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co-sublimación, co- fundición, o poner en contacto en solución compuestos de la fórmula (I) con el formador de co- cristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de co- cristales así formados. Formadores de co- cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto la invención además proporciona co- cristales que comprenden un compuesto de la fórmula (I ) y la Fórmula (I I).

Procesos Para Preparar los Compuestos de la Fórmula (I) o Fórmula (I I) Los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se describen en los Ejemplos, más adelante. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando éstos se desean en el producto final, pueden ser protegidos para evitar su participación indeseada en las reacciones. Grupos protectores convencionales pueden utilizarse de conformidad con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1 991 ).

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) proporcionados en la presente se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable por reacción de la forma de base libre del compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II) con una cantidad estequiométrica de un ácido orgánico apropiado farmacéuticamente aceptable o ácido inorgánico o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. En otras modalidades, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se prepara haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) con una cantidad estequiométrica de una base orgánica o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable apropiada o un reactivo de intercambio iónico adecuado. Típicamente, tales reacciones se realizan en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, donde pueda realizarse.

Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se preparan usando sales de los intermedios o materiales de inicio. En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) están en la forma de otras sales, incluyendo pero no limitado a, oxalatos y trifluoroacetatos. En ciertas modalidades, se forman hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) incluyen, pero no se limitan a sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formiato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p- toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, etanodisulfonato, canforsulfonato, corteofilonato, naftalensulfonato (por ejemplo, 2- naftalensulfonato), sal de hexanoato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hipurato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactobionato, laurilsulfato, malato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, naftilato, 2- napsilato, nicotinato, octadecanoato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, poligalacturonato, piroglutamato, sacarato, estearato, sulfosalicilato, tanato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato .

El ácido orgánico o ácidos inorgánicos usados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) incluyen, pero no se limitan a, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, tal como ácido 2- naftalenosulfónico o ácido hexanoico.

Tal sal de adición alcalina farmacéuticamente aceptable de compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) incluyen, pero no se limitan a sales de amonio, aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, cobre, dietilamina, diolamina, glicina, isopropilamina, colinato, dietanolamina, piperazina, hierro, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, plata, sodio, trometamina y zinc.

Las bases orgánicas o inorgánicas utilizadas para formar cierta sal de adición alcalina farmacéuticamente aceptable de compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) incluyen, pero no se limitan a sales de amonio y metales de las columnas I a XI I de la tabla periódica, o sales derivadas de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, y similares.

En ciertas modalidades, el ácido libre o formas de base libre de los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (II) proporcionados en la presente se preparan a partir de la sal de adición de base correspondiente o sal de adición de ádico, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I) en una forma de sal de adición de ácido se convierte en la correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada (a modo de ejemplo solamente, una solución de hidróxido de amonio, un hidróxido de sodio, y similares). Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) en una forma de sal de adición de base se convierte en el correspondiente ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado (a modo de ejemplo solamente, ácido clorhídrico).

Listas de sales apropiadas adicionales pueden encontrarse, ej., en "Remington's Farmacéutica! Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Farmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (II) en forma no oxidada se preparan a partir de N- óxidos de los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) por tratamiento con un agente reductor (a modo de ejemplo solamente, azufre, dióxido de azufre, trifenil fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (a modo de ejemplo solamente, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) entre 0 y 80 °C.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) se preparan como derivados protegidos utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se puede encontrar en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3 a edición, John Wiley and Sons, I nc. , 1 999.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) se preparan o forman, como solvatos (por ejemplo, hidratos). En ciertas modalidades, hidratos de los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) se preparan por recristalización a partir de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol .

Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solvatos utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas solventes. Tales moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en el estado de la técnica farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, ej . , agua , etanol , y similares. El térm ino "hidrato" se refiere al complejo donde la molécu la solvente es agua .

Los com puestos de la presente invención , incluyendo sales, hidratos y solvatos de los m ismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos.

Cualquier átomo asimétrico (ej. , carbono o sim ilares) de los compuestos de la presente i nvención puede presentarse en la configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo la configuración (R)- , (S)- o (R, S)- . En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60 % de exceso enantiomérico, al menos 70 % de exceso enantiomérico, al menos 80 % de exceso enantiomérico, al menos 90 % de exceso enantiomérico, al menos 95 % de exceso enantiomérico, o al menos 99 % de exceso enantiomérico en la configu ración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en átomos con enlaces no saturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E)- .

En consecuencia , como se utiliza en la presente u n compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los m ismos , por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans) , diastereomeros, isómeros ópticos (antípodos) , racematos o mezclas de los mismos.

Cualq u ier mezcla resultante de isómeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoqu í m icas de los constituyentes, en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereoisómeros, racematos, por ejem plo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional .

Los racematos resultantes de los productos finales o intermed ios pueden ser resueltos en los antípodos ópticos mediante métodos conocidos , ej. , mediante separación de las sales diastereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base óptimamente activos, y liberando el compuesto ácido o alcalino ópticamente activo. En particular, una fracción alcal ina puede em plearse para separar los com puestos de la presente invención en sus antípodos ópticos , ej. , mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, ej. , ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido d iacetil tartárico, ácido di-?,?'- p- toluoi l tartárico, ácido mandél ico, ácido málico o ácido canfor-1 0- sulfónico . Los productos racém icos también pueden separarse mediante cromatografía quiral , ej. , cromatografía líqu ida de alta presión (H PLC) utilizando un absorbente quiral .

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórm ula (I ) o la Fórmula (I I) se preparan como sus estereoisómeros ind ividuales. En otras modalidades, los com puestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) proporcionados en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos , separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas modalidades, la resol ución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los com puestos de la Fórm ula (I ) o la Fórmula (I I) , o mediante el uso de complejos disociables (por ejemplo , sales d iastereoméricas cristalinas) . Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión , pu ntos de ebu ll ición , solubilidad , reactividad , etc) y se separan fácilmente mediante el aprovecham iento de estas diferencias. En ciertas modal idades, los diastereoisómeros se separaron por cromatografía, o mediante técnicas de separación/resolución basados en diferencias en solubilidad. Luego el enantiómero ópticamente puro se recupera , junto con el agente de resolución , mediante cualquier medio práctico que no de l ugar a racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisomeros de los compuestos de la mezcla racémica se puede encontrar en Jean-Jacques , André Collet, Samuel H . Wilen, " Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, I nc. , 1 981 .

Las mezclas de isoméros obtenibles según la invención pueden separarse en una forma conocida por aquel los con experiencia en el estado de la técnica en los isómeros individuales; los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, al particionar entre mezclas solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica , por ejem plo sobre gel de sílice o por ej. , cromatografía líquida de mediana presión sobre u na colum na de fase invertida , y los racematos pueden separarse, por ejemplo, med iante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puras y separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenible, por ejemplo por medio de cristalización fraccional, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activa.

Dependiendo de la elección de los materiales de inicio y los procedimientos, ciertas realizacions de los compuestos de la presente invención están presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, en función del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención se entiende incluye todos los isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, mezclas diasterioméricas y formas ópticamente puras. Isómeros ópticamente activos (R)- y (S)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o - trans. Todas las formas tautoméricas también son incluidas.

Los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) son hechos por procesos descritos en la presente y como se ilustró en los Ejemplos. Intermedios y productos finales pueden purificarse según métodos estándar, ej. , utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re- ) cristalización y similares. La invención también se relaciona con aquellas formas del proceso en las cuales un compuesto obtenible como un intermedio cualquier etapa del proceso se utiliza como material de inicio y se realizan los restantes pasos del proceso, o en los cuales un material de inicio se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso según la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. Todos los materiales de inicio, elementos estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en el estado de la técnica.

Ejemplos no limitantes de esquemas sintéticos utilizados para fabricar compuestos de la invención se ilustran en los esquemas de reacción (I) - (IV). Los grupos R i , R20 , R1 1 y 2 tal como se definen en este documento.

El esquema (I) ilustra la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) mediante el acoplamiento de la amina con el ácido carboxílico en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento. A modo de ejemplo solamente, el reactivo de acoplamiento es HATU y la base es diisopropiletilamina.

Esquema (I) El esquema (I I) ilustra la síntesis de los compuestos de la Fórmula (II) mediante el acoplamiento de la amina con el ácido carboxílico en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento. A modo de ejemplo solamente, el reactivo de acoplamiento es HATU y la base es diisopropiletilamina.

Esquema (I I) El Esquema (I I I) ilustra la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) mediante la formación del oxadiazol a partir de la N'-hidroxiformimidamida y el ácido carboxílico correspondientes.

Esquema (I I I) El Esquema (IV) ¡lustra la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I I) mediante la formación del oxadiazol a partir de N'-hidroxiformimidamida y ácido carboxílico correspondientes.

Esquema (IV) Los ejemplos proporcionados en la presente se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) proporcionados en la presente, y la preparación de tales compuestos.

Farmacología y Utilidad La proteína tirosina quinasas (PTK) juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y mantienen el control sobre la función celular. Las proteínas quinasas catalizan y regulan el proceso de fosforilación, por el cual las quinasas covalentemente fijan grupos fosfato a las proteínas u objetivos lípidos en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Ejemplos de tales estímulos incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, eventos del ciclo celular, estrés ambiental y estrés nutricional. Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas, y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con las respuestas celulares anormales activadas por eventos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas.

Ejemplos de proteína- tirosina quinasas incluyen , pero no están limitados a, (a) tirosina quinasas tales como I rk, IGFR- 1 , 70- Zap, Bmx, Btk, CHK (quinasa Csk homologa), CSK (quinasa Src extermina!), Itk- 1 , Src (c- Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr y Frk), Tec, Txk/RIk, Abl, EGFR (EGFR- 1 /ErbB- 1 , ErbB- 2/NEU/HER- 2, ErbB- 3 y ErbB- 4), FAK, FGF1 R (también FGFR1 o FGR- 1 ), FGF2R (también FGR- 2), MET (también et- I o c- MET), PDGFR (a y ß), Tie- 1, Tie- 2 (también Tek- 1 o Tek), VEGFR1 (también FLT- 1), VEGFR2 (también KDR), FLT- 3, FLT- 4, c- KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, PYK2, ALK (Quinasa de Linfoma Anaplásico), EPHA (1- 8), EPHB (1- 6), RON, Fes, Fer o EPHB4 (también EPHB4- 1), y (b)y serina/treonina quinasas Aurora, c- RAF, SGK, quinasas MAP (ej., MKK4, MKK6, etc.), SAPK2a, SAPK2 , Ark, ATM (1- 3), CamK (1- IV), CamKK, Chk1 and 2 (quinasas reguladoras del ciclo celular), CKI, CK2, Erk, IKK- I (también IKK- a o CHUK), IKK- 2 (también IKK- ß), llk, Jnk (1- 3), LimK (1 y 2), MLK3Raf (A, B, y C), CDK (1- 10), PKC (incluyendo todos los subtipos PKC), Plk (1- 3), NIK, Pak (1- 3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP- 2, GSK3 (a y ß), PKA, P38, Erk (1- 3), PKB (incluyendo todos los subtipos PKB) (también AKT- 1, AKT- 2, AKT- 3 o AKT3- 1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 y Tp1- 2 (también COT).

La fosforilación modula o regula una variedad de procesos celulares como la proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización. Actividad PTK aberrante o excesiva se ha observado en muchos estados patológicos, incluyendo pero no limitado a, trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune y enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas nerviosos. Enfermedades específicas y condiciones patológicas incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunes, rechazo de aloinjertos, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a la degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión de pannus sinovial en artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, hemangiomas infantiles, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de vejiga y cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico y pancreático, psoriasis, fibrosis, artritis reumatoide, aterosclerosis, reestenosis, enfermedades auto- inmunes, alergias, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplantes, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retiñíanos, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades de los huesos, rechazo de trasplantes o rechazo de transplante de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, shock séptico, enfermedades o trastornos fibroproliferativos y diferenciadores de la piel, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, trastornos o afecciones relacionadas con el daño de nervios y degeneración axonal después de lesiones cerebrales o de la médula espinal, cáncer agudo o crónico, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedades cardíacas, enfermedades del pulmón o pulmonares o enfermedades del riñon o renales y bronquitis.

Las tirosina quinasas se pueden clasificar ampliamente como proteína tirosina quinasas del tipo receptor (con dominios extracelulares, de transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptor (siendo totalmente intracelulares) . Las tirosina quinasas transfieren el fosfato terminal del ATP a residuos de tirosina de las proteínas activando o inactivando así las rutas de transducción de señales. La activación inapropiada o no controlada de muchas de estas quinasas (actividad aberrante de proteína tirosina quinasas) , por ejemplo por sobreexpresión o mutación , se traduce en un crecimiento celular descontrolado. Se ha encontrado que muchas de las proteínas tirosina quinasas, bien sea del tipo receptor o no receptor están implicadas en numerosas condiciones patológicas, incluyendo pero no sin limitar a, inmunomodulación, inflamación, o trastornos proliferativos tales como el cáncer. c- Kit Los mastocitos son elementos de tejidos derivados de un subgrupo particular de células madre hematopoyéticas que expresan antígenos CD34, c- kit y CD1 3. Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo respecto a la ubicación y estructura de tejidos, sino también en los niveles funcionales e histoquimicos. Los progenitores de mastocitos inmaduros circulan en el torrente sanguíneo y se diferencian en diversos tej idos. Estos procesos de diferenciación y proliferación están bajo la influencia de las citoquinas, uno de importancia es el Factor de Células Madre (SCF), también llamado ligando c- Kit, Steel factor o factor de crecimientos de mastocitos. El receptor del factor de células madre es codificado por el proto- oncogén c- kit, que se expresa en las células progenitoras hematopoyéticas, mastocitos, células germinales, células intersticiales de Cajal (ICC), y algunos tumores humanos, y también es expresado por las células no hematopoyéticas.

El factor de células madre (SCF), también conocido como ligando c-kit, es el principal factor de regulación para el crecimiento y función de mastocitos humanos. El receptor SCF, receptor c- kit, es una proteína tirosina quinasa del receptor de transmembrana tipo I I I que inicia las cascadas de traducción de señales de proliferación y crecimiento celular en respuesta a unión de SCF. La ligadura del receptor c- kit por SCF induce su dimerización seguida por su transfoforilación, lo que lleva al reclutamiento y la activación de diversos sustratos intracitoplasmáticos. Estos sustratos activados inducen múltiples rutas de señalización intracelular responsables de la proliferación y activación celular. Estas proteínas se sabe que están involucrados en muchos de los mecanismos celulares, que en caso de interrupción, conducen a trastornos como la proliferación y la migración anormal de células, así como la inflamación.

La relación entre mastocitos, SCF y receptor c- kit se discute en las siguientes referencias: Huang, E. , " The hematopoietic growth factor KL is encoded by the SI locus and is the ligand of the c- kit receptor, the gene product of the W locus ", Cell, 63, 225- 233, 1 990; Zsebo, KM y otros, " Stem cell factor is encoded at the SI locus of the mouse and is the ligand for the c- kit tyrosine kinase receptor ", Cell, 63, 213- 224, 1990; Zhang, S. et al, " Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts", J. Pathol, 180, 95- 10, 1996; Zhang, S. et al," Human mast cells express stem cell factor ", J. Pathol, 186, 59. - 66, 1998; Kassel, O, " Up and down- regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture ", Mol. Pharmacol, 54, 1073- 1079, 1998; Kassel, O, " Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor", Com. Respir. J., 13, 951- 954, 1999; Kassell, " The Stem Cell Factor, Stem cell factor, its Properties and Potential Role in the Airways", Pulmonary Pharmacology & Therapeutics", 14, 227- 288., 2001; de Paulis, A, " Stem cell factor is localized in, released from, and cleaved by human mast cells ", J. Immunol, 163, 2799- 2808, 1999; Mol, CD., " Structure of a c- kit product complex reveáis the basis for kinase transactivation", J. Biol. Chem., 278, 31461- 31464, 2003; ternura, " The c- kit ligand, stem cell factor, promotes mast cell survival by suppressing apoptosis", Am. J. Pathol, 144, 321- 328, 1994; Nilsson, G, " Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells", J. Immunol, 153, 3717- 3723, 1994; Meininger, C. J., " The c- kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant ", Blood, 79, 958- 963, 1992, y Kinashi, T. et al., " Steel factor and c- kit regúlate cell- matrix adhesión ", Blood, 83, 1033- 1038, 1994.

Las siguientes referencias discuten la vía de señalización de c- kit y su relación con diversas vías de corriente abajo y la relación con las enfermedades asociadas con los mastocitos: Thommes, K, Identification of Tyr- 703 and Tyr- 936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c- Kit/stem cell factor receptor ", Biochem., J. 341, 211- 216, 1999; Ishizuka, T., " Stem cell factor augments Fc epsilon Rl- mediated TNF- alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway ¡n MC/9 mast cells ", J. Immunol, 161, 3624- 3630., 1998; Timokhina, I., " Kit signaling through Pl 3- kinase and Src kinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation", EMBO J., 17, 6250- 6262, 1998; Tang, B. et al., "Tec kinase associates with c- kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding", Mol. Cell. Biol., 14, 8432-8437, De 1994, y Ueda, S., " Critical roles of c- Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor- induced chemotaxis: contribution of src family kinase and PI3- kinase on calcium mobilization and cell migration", Blood, 99, 3342- 3349, 2002.

Los mastocitos son células efectoras primarias en la inflamación alérgica. Los mastocitos también participan en otros procesos patogénicos tales como inflamación aguda y fibrosis. Los mastocitos presentes en los tejidos de los pacientes están implicados o contribuyen a la génesis de las enfermedades tales como enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (IBD)), enfermedades alérgicas (rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome de anafilaxia, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea e inflamación de de la piel por picadura de insectos y asma bronquial), angiogénesis tumoral, tumores de células germinales, mastocitomas, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer pulmonar de células pequeñas, melanoma, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, glioblastoma, neuroblastoma y mastocitosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, diabetes tipo I, diabetes tipo I I , síndrome del intestino irritable (I BS), trastornos del sistema nervioso central y cistitis intersticial. En estas enfermedades, los mastocitos participan en la destrucción de los tejidos por la liberación de un cóctel de diferentes proteasas y mediadores clasificados en tres grupos: mediadores asociados con gránulos preformados (histamina, proteoglicanos, y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y diversas citoquinas (I L- 1 , I L- 2, IL- 3, I L- 4, IL- 5, IL- 6, IL- 8, el TNF- a, GM- CSF, MI P- L a, MI P- ?ß, MI P- 2 y IFN- ?). La liberación por la activación de los mastocitos de los mediadores (TNF-a, histamina, leucotrienos, prostaglandinas, etc.) así como las proteasas pueden i) inducir inflamación y vasodilatación y ii) participar en el proceso de destrucción de los tejidos.

Además, la activación de los mastocitos induce diversas respuestas efectoras, tales como la secreción de mediadores alérgicos, proteasas, quimiocinas como MCP- 1 y RANTES, leucotrienos, prostaglandinas y neurotrofinas, y la inducción de la transcripción de genes de citoquinas (I L- 4, I L- 5, La I L- 6, IL- 1 3, TNF- a y GM- CSF). Estos mediadores contribuyen a crear el fenotipo de asma por sus efectos sobre las células endoteliales, células de músculo liso y fibroblastos y sobre la matriz extracelular, y mediante el reclutamiento de otras células inflamatorias.

El asma se caracteriza por la obstrucción de flujo de aire, hiperreactividad bronquial y la inflamación de las vías respiratorias. Inflamación de las vías es el principal factor en el desarrollo y perpetuación de asma. En el asma alérgica, los alérgenos se cree que inician el proceso inflamatorio mediante la inducción de una respuesta mediada por los linfocitos T (TH2) que resulta en la producción de IgE alérgeno- específica. IgE se une a su receptor de alta afinidad FceRI en los mastocitos pulmonares, disparando una respuesta alérgica inmediata de tipo I (mediada por IgE). Así, los mastocitos juegan un papel en el asma.

La activación de los mastocitos por diferentes estímulos tales como el estrés, trauma, infección y los neurotransmisores, también participa en la agudización del desequilibrio químico que causa trastornos del CNS. Más específicamente, la desgranulación de los mastocitos es estimulada por neurotransmisores comunes tales como neurotensina, somatostatina, sustancia P y la acetilcolina, por factores de crecimiento o supervivencia, en particular, tales como el NGF. Los mastocitos que participan en la respuesta a dichos estímulos pueden ser mastocitos cerebrales, pero también otros mastocitos que liberan el contenido de sus gránulos en el torrente sanguíneo que en última instancia alcanza las neuronas sensoriales, motoras o cerebrales. Después de la activación de los mastocitos, los gránulos desprendidos liberan varios factores capaces de modular y alterar neurotransmisión y supervivencia de las neuronas. Entre estos factores, la serotonina es importante ya que un aumento del nivel de serotonina libre ha sido observado en pacientes deprimidos. Alternativamente, la ráfaga repentina de la serotonina puede ser seguida por un período de escasez de serotonina, causando dolor y migraña. Como consecuencia, se cree que los mastocitos exacerban en forma autocrina o paracrina la desregulación de la neurotransmisión. Por ejemplo, la liberación de neurotransmisores como la serotonina, inducida por ansiedad o estrés, activa los mastocitos, que a su vez liberan el contenido de sus gránulos, contribuyendo adicionalmente al desequilibrio químico en el cerebro que conduce a trastornos del sistema nervioso central.

Otros mediadores liberados por los mastocitos se pueden clasificar en vasoactivos, nociceptivos, proinflamatorios y otros neurotransmisores. En conjunto, estos factores son capaces de inducir la perturbación en la actividad de las neuronas, ya sean sensoriales, motoras, o neuronas del CNS. Además, los pacientes afectados por mastocitosis son más propensos a desarrollar trastornos del sistema nervioso central que la población normal . Esto se puede explicar por la presencia de mutaciones activadoras en el receptor c- kit, que inducen la desgranulación de los mastocitos y una ráfaga de factores que contribuyen a desequilibrio químico y la alteración de neurotransmisión.

La activación de los mastocitos por diferentes fármacos, incluyendo, pero sin limitar a, derivados salicílicos, derivados de la morfina, opiáceos, heroína, anfetaminas, alcohol, nicotina, analgésicos, anestésicos, y ansiolíticos resulta en desgranulación de los mastocitos, que participan en la exacerbación del desequilibrio químico responsable de la habituación a fármacos y síndrome de abstinencia. Después de la activación de los mastocitos, los gránulos liberados liberan varios factores capaces de modular y alterar la neurotransmisión. Entre estos factores está la morfina que se une o se almacena en gránulos de mastocitos. El humo del tabaco también induce la liberación de mediadores desde los mastocitos caninos y modula la producción de prostaglandinas lo cual conduce al asma. Además, los pacientes afectados por mastocitosis son más propensos a desarrollar trastornos por uso de sustancias que la población normal. Esto se puede explicar por la presencia de mutaciones activadoras en el receptor c- kit, que inducen la desgranulación de los mastocitos y una ráfaga de factores que contribuyen a desequilibrio químico y la alteración de neurotransmisión.

Los mastocitos también han sido identificados por participar o contribuir a la dependencia de fármacos y síntomas de abstinencia.

La relación entre los mastocitos, SCF y kinasa c- kit en diversas enfermedades se discute en las siguientes referencias: Oliveira et al, " Stem Cell Factor: A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma ", Current Drug Targets, 2: 313- 318, 2003; Puxeddu, ."Mast cells in allergy and beyond", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 35: 1601- 1607, 2003; Rottem, " Mast cells and autoimmunity", Autoimmunity Reviews , 4: 21- 27, 2005; Woolley, D. E., " The mast cell in inflammatory arthritis",/V. Engl. J. Med., 348:1709- 1711, 2003; Benoist, C, " Mast cells in autoimmune disease", Nature, 420:875- 878, 2002; Nigrovic, P. A., "Mast cells in inflammatory arthritis ", Res. artritis. Ther., 7:1- 11, 2005; Wang, H. W., " Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma", Exp. Dermatol, 14, 295- 302, 2005; Olsson, N, " Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season", J. Allergy Clin. Immunol, 105, 455- 461, 2000; Ma, Y., " Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells", J. Invest. Dermatol, 114, 392- 394, 2000; Kobayashi, Y. " Mst Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment ", Jpn. J. Pharmacol., 7- 11, 2002, y Al- Muhsen, " The expression of stem cell factor and c- kit receptor in human asthmatic airways", Clin. Exp. Allergy, 34, 911- 916, 2004.

Además, el tratamiento del asma y la artritis con la administración de un inhibidor de la c- kit se presenta en las siguientes referencias: Takeuchi et al, " STI571 inhibits growth and adhesión of human mast cells in culture", Journal of Leukocyte Biology, 74: 1026- 1034, 2003, Berlín, "Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses", American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 171: 35- 39, 2005; Ekland, "Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate: clinical improvement in three refractory cases", Annals of Medicine, 35: 362- 367, 2003; Miyachi "Efficacy of imatinib mesylate (STI571) treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia", Clinical Rheumatology, 22: 329- 332, 2003; Juurikivi, "Inhibition of c- kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial: a potential approach to the treatment of arthritis", Ann. Rheum. Dis., 64: Wolf, A. M, "The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF- alpha production in vitro and prevenís TNF- dependent acute hepatic inflammation", Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 102:13622-13627, 2005; Leath, "Novel and emerging therapies for asthma", Drug Discovery Today, 10(23/24): 1647- 1655, 2005, Berlín, "Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma", Laboratory Investigations, 86: 557- 565, 2006; Paniagua, "Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis", The Journal of Clinical Investigation, 116(10): 2633- 2642, 2006; Wenzel, "Update in Asthma", American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 698-706, 2006; Chaudhary, "Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model", American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 769- 776, 2006, y Reber, "Review: Stem cell factor and its receptor c- Kit as targets for inflammatory diseases", European Journal of Pharmacology, 533: 327- 340, 2006.

La actividad del receptor c- kit está regulada en las células normales, y la actividad funcional normal de este producto génico del c- kit es importante para el mantenimiento de hematopoyesis normal, melanogénesis, genetogensis, y el crecimiento y la diferenciación de mastocitos. La inhibición de la actividad de la quinasa c- kit reduce el crecimiento y diferenciación de los mastocitos y por lo tanto interviene en las enfermedades o condiciones asociadas a los mastocitos, tales como enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (IBD), enfermedades respiratorias, enfermedades alérgicas, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea e inflamación de la piel por picadura de insectos, asma bronquial , angiogénesis tumoral, tumores de células germinales, mastocitomas, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer pulmonar de células pequeñas, melanoma, cáncer de mama, la leucemia mielógena aguda, glioblastoma, neuroblastoma, y mastocitosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , síndrome del intestino irritable (I BS), trastornos del sistema nervioso central y cistitis intersticial.

Además de su importancia en las actividades normales fisiológicas celulares, la quinasa c- kit juega un papel importante en los aspectos biológicos de ciertos cánceres humanos, y la actividad de la quinasa c-kit no regulada está implicada en la patogénesis de cánceres humanos, y en ciertos tipos tumores. La proliferación de crecimiento de células tumorales mediada por c- kit puede ocurrir por una mutación específica del polipéptido c- kit que resulta en la activación independiente de ligandos o por estimulación autocrina del receptor. En el primer caso, las mutaciones que causan la activación constitutiva de la actividad de la quinasa c- kit en la ausencia de la unión del SCF están implicadas en cánceres humanos malignos, incluyendo tumores de células germinales, mastocitomas, tumores del estroma gastrointestinal , cáncer pulmonar de células pequeñas, melanoma, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, glioblastoma, neuroblastoma y mastocitosis.

Un ensayo de proliferación para la evaluación de la eficacia de los inhibidores de c- kit e inhibidores de PDGFR se da en Kuriu, "Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine- phosphorylation and activation of the proto- oncogene c- kit product", Blood, 78( 1 1 ): 2834- 2840 , 1 991 ; Heinrich, "Inhibition of c- kit receptor tyrosine kinase activity by STI571 , a selective tyrosine kinase inhibitor" , Blood, 96(3): 925- 932, 2000; Buchdunger, "Abl Protein-Tyrosine Kinase I nhibitor STI571 Inhibits I n Vitro Signal Transduction Mediated by c- Kit and Platelet- Derived Growth Factor Receptors", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295(1 ): 139-145, 2000, y Smolich, "The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c- kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts" , Blood, 97(5): 1413- 1421 , 2001 . Este ensayo utiliza células M07e, que son una lineal celular de leucemia promegacariocítica humana que depende de SCF para proliferación. Estas referencias en combinación con Berlín, Ekland, y Miyachi, (citadas anteriormente) muestran que un inhibidor de la quinasa c- kit, sometido a screening mediante este ensayo de proliferación demostró más delante de poder tratar la artritis reumatoide y el asma.

Además, un compuesto que se evaluó inicialmente para su eficacia como un inhibidor de la c- kit utilizando un ensayo de proliferación basado en células Ba/F3 y células derivadas de Ba/F3 (véase el documento WO 2004/01903) fue más tarde encontrado como efectivo en el tratamiento de mastocitomas y el asma (ver Bellamy F, " Pharmacokinetics of masitinib in cats ", Vet Res Commun, 16 de junio (epub) de 2009; Hahn K. A. "" astinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours', J. Vet. I ntern. Med. , 22, 1 301 - 1 309, 2008 y Humberto M. , "Mastinib, a c- kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor, improves disease control in severe corticosteroid- dependent asthmatics", 64, 1 194 - 1201 , 2009. el receptor c- kit tiene una homología sustancial con el receptor PDGF y con el receptor CSF- 1 (c- Fms).

Familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas) es el factor de crecimiento de ocurrencia común que desempeña un papel importante tanto en el crecimiento normal como en la proliferación celular patológica. A modo de ejemplo, tal como aquel observado en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en aterosclerosis y trombosis. La familia de factores de crecimiento consta de PDGF- A, PDGF- B, PDGF-C y PDGF- D, que forman ya sea homo o heterodímeros (AA, AB, BB, CC, DD) que se unen a los receptores de la proteína tirosina quinasa PDGFR - a y PDGFR- ß. La dimerización de los factores de crecimiento es un pre- requisito para la activación de la quinasa, mientras las formas monoméricas estén inactivas. Las dos isoformas de receptores se dimerizan tras la unión resultando en tres combinaciones posibles de los receptores, PDGFR-aa, PDGFR- ßß y PDGFRa . El factor de crecimiento AA se une solamente a aa, el factor de crecimiento BB puede unirse a - - aa, - ßß y - aß, los factores de crecimiento CC y AB específicamente interactúan con - aa y - aß, y el factor de crecimiento DD se une a -ßß. El receptor PDGF juega un papel importante en el mantenimiento, el crecimiento y desarrollo de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas.

Mediadores principales corriente abajo de la señalización de PDGFR son las vías de la proteinquinasa Ras/mitógeno activada (MAPK), de la PI-3 quinasa y de la fosfolipasa-? (PLCy). Los miembros de la familia MAPK regulan diversas funciones biológicas por la fosforilación de moléculas diana (factores de transcripción y otras quinasas) y por lo tanto contribuyen a la regulación de procesos celulares como la proliferación, diferenciación, apoptosis e immunorespuestas. La activación de la quinasa Pl- 3 generó PI P3 que funciona como un segundo mensajero para activar las tirosina quinasas Btk y Itk corriente abajo, las quinasas Ser/Thr PDK1 y Akt (PKB). La activación de Akt está implicada en la supervivencia, proliferación y crecimiento celular. Después de la activación, PLCy hidroliza su sustrato, Ptdlns (4,5)P2, y forma dos mensajeros secundarios, diacilglicerol y lns(1 ,4,5) P3, que estimula los procesos intracelulares, tales como proliferación, angiogénesis y motilidad celular.

El PDGFR se expresa en células madres tempranas, mastocitos, células mieloides, células mesenquimales y células de músculo liso. Sólo PDGFR- ß está implicada en leucemias mieloides, por lo general como un socio de translocación con Tel , proteína de interacción con la Huntingtina (HIP 1 ) o Rabaptin5. Las mutaciones de activación en el dominio de la quinasa PDGFR- a están asociadas con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

Ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I) proporcionados en la presente inhiben la actividad de los receptores PDGF (PDGFR a y PDGFRP) y actividad de la quinasa c- kit, y son útiles para el tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de la quinasa PDGF. Por lo tanto, ciertos compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (I I) proporcionados en la presente, son útiles para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas y tumores de colon, mama y ovario. Además ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) proporcionados en la presente son útiles para tratar trastornos, tales como la trombosis, psoriasis, escleroderma, fibrosis, asma, enfermedades metabólicas e hipereosinofilia. Los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I) proporcionados en la presente también son eficaces contra las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células vasculares de músculo liso, tales como la restenosis y la aterosclerosis.

Los pacientes con bronquiolitis obliterante (OB), un rechazo crónico de los trasplantes alogénicos de pulmón, a menudo muestran una concentración elevada de PDGF en fluidos de lavado broncoalveolar. En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente exhiben efectos útiles en el tratamiento de los trastornos que surgen como resultado del trasplante, por ejemplo, el trasplante alogénico, especialmente el rechazo de tejidos, tales como bronquiolitis obliterante (OB).

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I) proporcionados en la presente son útiles para la protección de las células madre, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como 5- fluorouracilo.

Los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son inhibidores de la actividad de la quinasa c - kit o son inhibidores de la actividad de la quinasa c- kit y la actividad de la quinasa PDGFR (a y ß). En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son inhibidores de la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y ß). En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I) proporcionados en la presente, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son inhibidores de cualquiera actividad de la quinasa c- kit. Tales compuestos de la Fórmula (!) y la Fórmula (II) proporcionados en la presente, y sales farmacéuticamente, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales la quinasa c- kit, o quinasa c- kit y PDGFR (a y/o ß) contribuye a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad asociada con mastocitos, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, un trastorno alérgico, enfermedades de fibrosis, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, un trastorno relacionado con CNS, una enfermedad neurodegenerativa, enfermedades neurológicas, enfermedades dermatológicas, una enfermedad de injerto contra huésped, una condición de dolor, un trastorno neoplásico, una enfermedad cardiovascular y cáncer.

Ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, asma bronquial, síndrome del intestino irritable (I BS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), hipertensión arterial pulmonar (PAH), hipertensión arterial idiopática (I PAH), hipertensión pulmonar primaria (PPH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, diabetes, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , artritis reumatoide, esclerosis múltiple, citopenias (a modo de ejemplo solamente, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granuloctopenia, pancitopenia y púrpura trombocitopénica idiopática), lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, linfomas (a modo de ejemplo solamente, linfomas de células B y T), síndrome mielodisplásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de ovario, carcinoma adenoide quístico humano, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma secretor de mama secretor, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielógena aguda, metástasis de leucemia mieloide crónica, dolor relacionado con el cáncer, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástasis óseas, un tumor de mama, tumores renales, tumores de pulmón, tumores de próstata, tumores de páncreas, tumores de colon, tumores de ovario, tumores de tiroides, tumores de colon, tumores neuronales, tumores uterinos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), gliomas, sarcomas, angiogénesis tumoral, tumores de células germinales, mastocitomas, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitosis, osteoporosis, hipereosinofilia, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome de reacción anafiláctica, angioedema, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos, trastornos del sistema nervioso central y cistitis intersticial.

En ciertas modalidades, el compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales la quinasa c- kit contribuye a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno. Los ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, asma bronquial, síndrome del intestino irritable (I BS) , enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, diabetes, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , artritis reumatoide, scherosis múltiple, citopenias (a modo de ejemplo solamente, anemia, leucopenia. neutropenia, trombocitopenia, granuloctopenia, pancitopenia y púrpura trombocitopénica idiopática), lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, linfomas (a modo de ejemplo solamente, linfomas de células B y T), síndrome mielodisplásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoide humano, cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma secretor de mama, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielógena aguda, metástasis de leucemia mieloide crónica, dolor relacionado con cáncer, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástasis óseas, tumor de mama, tumor renales, tumor de pulmón , tumor de próstata, tumor de páncreas, tumor de colon , tumor de ovario, tumor de tiroides, tumor de colon, tumores neuronales, tumores uterinos, tumores del estroma gastrointestinal (G I ST ), gliomas, sarcomas, angiogénesis tumoral, tumores de células germinales, mastocitomas, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitosis, osteoporosis, hipereosinofilia, restenosis, arteriosclerosis, síndrome de reacción anafiláctica, angioedema, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos, trastornos del CNS y intersticial.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que quinasa c- kit y quinasa PDGFR (a y/o ß) contribuyen a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno. Ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, asma bronquial, síndrome del intestino irritable (I BS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, diabetes, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , artritis reumatoide, scherosis múltiple, citopenias (a modo de ejemplo solamente, anemia, leucopenia. neutropenia, trombocitopenia, granuloctopenia, pancitopenia y púrpura trombocitopénica idiopática), lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, linfomas (a modo de ejemplo solamente, linfomas de células B y T), síndrome mielodisplásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoide humano, cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma secretor de mama, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielógena aguda, metástasis de leucemia mieloide crónica, dolor relacionado con cáncer, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástasis óseas, tumor de mama, tumor renales, tumor de pulmón, tumor de próstata, tumor de páncreas, tumor de colon, tumor de ovario, tumor de tiroides, tumor de colon , tumores neuronales, tumores uterinos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST ), gliomas, sarcomas, angiogénesis tumoral, tumores de células germinales, mastocitomas, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitosis, osteoporosis, hipereosinofilia, restenosis, arteriosclerosis, síndrome de reacción anafiláctica, angioedema, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos, trastornos del CNS y intersticial.

Otro aspecto proporcionado en la presente incluye métodos para tratar una enfermedad de proliferación celular, que comprende administrar a un sistema o sujeto necesitado de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo; en donde la enfermedad de proliferación celular es linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, tumor renal, tumor próstata, tumor colorrectal, tumor de tiroides, tumor ovario, tumor páncreas, tumor de pulmón, tumor neuronal, tumor uterino o gastrointestinal.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, y/o combinaciones proporcionadas en la presente se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos, incluyendo, pero sin limitar a, asma, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por fármacos (incluyendo aspirina y los NSAID) y asma inducida por el polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica, enfisema, bronquiectasias, fibrosis quística, sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica terapia anti- neoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones por hongos, complicaciones del trasplante de pulmón, trastornos vasculiticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar e hipertensión pulmonar, actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con enfermedades inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo la rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno), poliposis nasal , infección viral aguda incluyendo el resfriado común, y la infección por el virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus .

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, o combinaciones proporcionadas en la presente se utilizan en el tratamiento de trastornos dermatológicos incluyendo, pero sin limitar a, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto o de otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito y fotodermatitis, dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, carcinoma de células básales, la queratosis actínica, lupus eritematoso discoide, pénfigo, epidermolisis penfigoide, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema tóxico, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, Síndrome de Sweet, síndrome de Weber- Christian, eritema multiforme, celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa, paniculitis, linfomas cutáneos, cáncer de piel no- melanoma y otras lesiones displásicas, trastornos inducidos por fármacos incluyendo trastornos de erupciones medicamentosas fijas.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y Is Fórmula (I I) , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, o combinaciones proporcionadas en la presente se utilizan en el tratamiento de artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica ¡diopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper- IgE, síndrome antifosfolípido y síndrome de Sazary.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos y sus isómeros, y composiciones farmacéuticas proporcionados en este documento se utilizan en el tratamiento de cáncer, incluyendo pero sin limitar a, cáncer de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan a la médula ósea (incluidas las leucemias) y los sistemas linfoproliferativos, como el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedad metastática y recurrencias de tumores, y síndromes paraneoplásicos.

Proporcionados en la presente están los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales o mezclas de isómeros de los mismos, para su uso en la activación de actividad de la quinasa c- kit, o actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß, y por lo tanto se utilizan en la prevención o tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de la quinasa c- kit o actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

También se proporcionan en este documento los métodos para el tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad y/o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit, en donde el método incluye administrar al sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales o mezclas de isómeros de los mismos, ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica como se describe en la presente.

También se proporcionan en este documento los métodos para el tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad y/o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß), en donde el método incluye administrar al sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales o mezclas de isómeros de los mismos, ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica como se describe aquí.

Se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales o mezclas de isómeros de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit. También se proporciona en este documento el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales o mezclas de isómeros de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

Además, se proporciona en la presente el uso de un compuesto que tiene la Fórmula (I) o la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de los mismos, y opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición modulada por la actividad de la quinasa, en particular de c- kit, o c- kit y PDGFR (a y ß).

Según lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto necesitado de tal tratamiento, tal método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para los usos anteriores, la dosis requerida, por supuesto, varía en función del modo de administración, la condición particular a tratar y el efecto deseado. (Ver, "Administration y Pharmaceutical Compositions," infra).

Administración y Composiciones Farmacéuticas Para usos terapéuticos de los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos o isómeros de los mismos, que se describen en este documento, tales compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces, ya sea solos o como parte de una farmacéutica composición. Por consiguiente, se proporcionan en la presente las composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o isómeros de los mismos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes . Además, tales compuestos y composiciones se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El método de administración de dichos compuestos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, la administración oral, rectal, administración transdérmica, administración parenteral , administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, administración pulmonar, administración por inhalación, administración intranasal , administración tópica, administración oftálmica, o administración ótica. En ciertas modalidades, el método de administración de dichos compuestos y composiciones es la administración oral. En otras modalidades el método de administración de dichos compuestos y composiciones es la administración pulmonar, la administración por inhalación o administración intranasal.

La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo, entre otras, de la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, la vía de administración y el tratamiento deseado. En ciertas modalidades, la dosis diaria de un compuesto de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I), los resultados satisfactorios se indica se obtienen sistémicamente en dosis diarias de aproximadamente 0, 03 a 2.5mg/kg por peso corporal. En ciertas modalidades, la dosis diaria de un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (I I), administrada por inhalación, está en el rango de 0.05 microgramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) . En otras modalidades, la dosis diaria de un compuesto de la Formula (I) y la Formula (I I), administrada por vía oral , está en el rango entre 0,01 microgramos y 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Una dosis diaria indicada en mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, está en el rango entre 0.5 mg y 1 00 mg aproximadamente de un compuesto de la Fórmula (I) y la Fórmula (II), administrada convenientemente, por ejemplo en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación controlada. En una modalidad determinada, formas unitarias de dosificación para administración oral comprenden entre 1 y 50 mg aproximadamente de un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (I I).

Otros aspectos proporcionados en la presente son procesos para la preparación de la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos o isómeros de los mismos. En ciertas modalidades, tales procesos incluyen la mezcla de un com puesto de la Fórmula (I ) o fórmula (I I) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos o isómeros de los mismos, con uno o más veh ículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, . En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) en forma libre, o en una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N- óxido o forma isomérica , en asociación con al menos un veh ículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable se fabrican por métodos de mezcla, granu lación y/o recubrim iento. En otras modalidades, tales composiciones opcionalmente contienen excipientes, tales como agentes conservadores, estabilizantes , hu mectantes o em ulsionantes, promotores de la solución , sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. En otras modalidades, tales composiciones se esteril izan .

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que com prenden al menos un compuesto de la Fórmu la (I ) o fórmula (I I ) están adaptadas para la admin istración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de la quinasa c-kit. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un com puesto de la Fórmula (I) o fórm ula (II) están adaptadas para la admin istración oral para el tratam iento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de la quinasa c-kit y quinasa PDG FR (a y/o ß) .

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) están adaptadas para administración por inhalación, incluyendo administración pulmonar, dministración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con actividad de la quinasa c - kit. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) están adaptadas para administración por inhalación, incluyendo administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con actividad de la quinasa- kit y quinasa PDGFR (a y/o ß) En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) están adaptadas para administración por inhalación, incluyendo administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades respiratorias con actividad de la quinasa c- kit. En ciertas modalidades, la enfermedad respiratoria es rinitis alérgica o asma. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) están adaptadas para administración por inhalación, incluyendo administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades respiratorias asociadas con actividad de la quinasa c- kit y quinasa PDGFR (a y/o ß). En ciertas modalidades, la enfermedad respiratoria es rinitis alérgica o asma.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) están adaptadas para la administración parenteral o intravenosa, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de la quinasa c- kit. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) están adaptadas para la administración parenteral o intravenosa, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con actividad de la quinasa c- kit y quinasa PDGFR (a y/o ß).

Formas de Dosificación Oral En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) se administran por vía oral como formas de dosificación discretas, en donde tales formas de dosificación incluyen , pero no se limitan a, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos, tabletas, comprimidos masticables, polvos, gránulos, jarabes, jarabes aromatizados, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, y emulsiones liquidas de aceite- en- agua o emulsiones liquidas de agua- en- aceite.

Las cápsulas, cápsulas de gelatina, comprim idos, tabletas, comprimidos masticables, polvos o gránulos, que se utilizan para la administración oral de al menos un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (I I) se preparan mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) y Fórmula (I I) (ingrediente activo) junto con al menos un excipiente utilizando técnicas convencionales de formación de compuestos farmacéuticos. Ejemplos no limitantes de excipientes utilizados en las formas de dosificación oral descritas en este documento incluyen , pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, disgregantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, saborizantes, conservadores y edulcorantes.

Ejemplos no limitantes de tales aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, pasta de almidón, almidón pregelatinizado, u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa, y sus derivados (a modo de ejemplo solamente, celulosa de etilo, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa microcristalina) , silicato de aluminio y magnesio, polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de tales rellenos incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento están presentes entre 50 y 99 % por peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación .

Ejemplos no limitantes de tales disgregantes incluyen, pero no se limitan a, agar- agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la cantidad de desintegrante utilizado en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente está entre 0.5 y 1 % por peso aproximadamente de desintegrante, mientras que en otras modalidades, la cantidad está entre 1 y 5% por peso aproximadamente de desintegrante.

Ejemplos no limitantes de tales lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato sódico, estearato cálcico, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, glicol de polietileno, otros glicoles, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a modo de ejemplo solamente, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y soja), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, un gel de sílice siloide (AEROSI L 200, fabricado por W. R. Grace Co. , de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas), CAB- O- SI L (un producto de dioxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. , de Boston, Massachusetts) y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente está en una cantidad de menos de 1 por ciento por peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación.

Los ejemplos no limitantes de tales diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa glicina, o combinaciones de los mismos.

En ciertas modalidades, las tabletas y cápsulas se preparan mezclando de manera uniforme por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) (ingredientes activos) con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego conformando el producto en la presentación deseada si es necesario. En ciertas modalidades, los comprimidos se preparan por compresión. En otras modalidades, las tabletas se preparan por moldeo.

En ciertas modalidades, por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se administra oralmente como una forma de dosificación de liberación controlada. Tales formas de dosificación se utilizan para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I). La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, las formas de liberación de dosificación controlada se utilizan para extender la actividad del compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) , reducir la frecuencia de dosificación, y aumentar la adherencia del paciente al tratamiento.

La administración de compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (II) como fluidos orales tales como solución, jarabes y elíxires se preparan en formas de dosificación unitarias tales que una cantidad dada de solución, jarabes o elíxires contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la Fórmula ( I) o fórmula (II). Los jarabes se preparan disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elíxires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se formulan dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Ejemplos no limitantes de excipientes utilizados como fluidos orales para administración oral incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservadores y agentes colorantes. Ejemplos no limitantes de solubilizantes y emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres polioxi etileno sorbitol. Ejemplos no limitantes de conservadores incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio. Ejemplos no limitantes de agentes aromatizantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales.

Formas de dosificación Parenteral En ciertas modalidades las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) se administran por vía parenteral por diversas vías que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluyendo la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial.

Tales formas de dosificación parenteral se administran en forma de soluciones inyectables estériles o esterilizables, suspensiones, productos secos y/o liofilizados listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles) y emulsiones. Los vehículos utilizados en tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero sin limitar a, I nyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, I nyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e I nyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, glicol de polietileno, y glicol de polipropileno, y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitar a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

Formas de Dosificación Transdérmica En ciertas modalidades las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se administran de manera transdérmica. Tales formas de dosificación transdérmica incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz", que se aplican a la piel y se utilizan durante un período específico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I ). Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. En otras modalidades, se utilizan formulaciones transdérmicas de matriz.

Las formulaciones para la administración transdérmica de un compuesto de la Fórmula (I) o la Formula (I I) incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), un vehículo y un diiuyente opcional. Un vehículo incluye, pero no se limita a, disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped, tal como agua, acetona, etanol, glicol de etileno, glicol de propileno, butano- 1 ,3- diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.

En ciertas modalidades, tales sistemas de administración transdérmica incluyen potenciadores de la penetración para ayudar en la liberación de uno o más compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (II) en el tejido. Tales potenciadores de penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como dimetilsulfóxido; dimetil acetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona, grados Kollidon (povidona, polividona); urea, y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua , tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

En otras modalidades, el pH de tal composición farmacéutica transdérmica o forma de dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación , se ajusta para mejorar la liberación de uno o más compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I ). En otras modalidades, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica, o tonicidad se ajustan para mejorar la liberación. En otras modalidades, compuestos tales como estearatos se añaden para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) para mejorar la liberación. En ciertas modalidades, tales estearatos sirven como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsionante o agente tensioactivo, y como un agente mejorador de la liberación o mejorador de la penetración. En otras modalidades, sales diferentes, hidratos o solvatos de los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se utilizan para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.

En ciertas modalidades los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se liberan de manera transdérmica desde un parche por iontoforesis.

Formas de Dosificación Tópica En ciertas modalidades, al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) se administra mediante aplicación tópica de la composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) en forma de lociones, geles, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones o cremas. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles, mientras que las formulaciones para administración oftálmica son soluciones acuosas. Tales formulaciones opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores.

Tales formulaciones tópicas incluyen al menos un vehículo, y opcionalmente al menos un diluyente. Tales vehículos y diluyentes incluyen , pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglícol, butano- 1 ,3- diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.

En ciertas modalidades, tales formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para ayudar en la liberación de uno o más compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I) en el tejido. Tales potenciadores de penetración incluyen , pero no se limitan a, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo; sulfoxidos de alquilo tales como dimetilsulfóxido; dimetil acetamída; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona, grados Kollidon (povidona, polividona); urea, y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua , tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

Administración por I nhalación En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se administran por inhalación. I nhalación se refiere a la administración a los pulmones del paciente ya sea inhalar por la boca o a través de las fosas nasales. Las formas de dosificación para administración inhalada se formulan como aerosoles, polvos secos, suspensiones, o composiciones de solución. Composiciones de polvo seco contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un polvo finamente dividido, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Tales excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en polvos secos incluyen, pero no se limitan a, lactosa, almidón , manitol, y mono- , di- , y polisacáridos. En ciertas modalidades, el polvo finamente dividido se prepara mediante micronización y molienda, en donde el compuesto de tamaño reducido (micronizado) está definido por un valor D 50 entre 1 y 1 0 mieras aproximadamente.

Las formulaciones en aerosol para administración por inhalación comprenden una solución o suspensión fina de al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) en un disolvente/propelente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Propelentes adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos, y otros gases licuados. Propelentes representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente 1 1 ), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 1 14), tetrafluoroetano (HFA 1 34a), 1 , 1 - difluoroetano (HFA- 1 52a) , difluorometano (HFA- 32), pentafluoroetano (HFA- 12), heptafluoropropano (HFA- 227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano, y pentano. Además, tales composiciones farmacéuticas comprenden opcionalmente una base en polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón y, opcionalmente, un modificador de rendimiento tal como L- leucina u otro aminoácido, y/o sales de metales de ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o calcio. El aerosol también contiene opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales tales como surfactantes, lubricantes, codisolventes y otros excipientes para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar la solubilidad, o para mejorar el sabor.

El tamaño de partícula de un compuesto micronizado de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) contenido en una formulación de aerosol es inferior a 100 mieras, mientras en otras modalidades menos de 20 mieras. En ciertas modalidades el tamaño de partícula está en el rango de 1 a 10 mieras, en otras modalidades de 1 a 5 mieras, mientras que en otras modalidades de 2 a 3 mieras.

Así en este documento se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno como propelente, opcionalmente en combinación con un surfactante y/o un codisolvente. En ciertas modalidades, en la formulación farmacéutica en aerosol, el propelente se selecciona de 1 , 1 , 1 ,2- tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3- heptafluoro- n- propano y mezclas de los mismos.

En ciertas modalidades, las suspensiones y soluciones que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formuladas para la administración por inhalación se administra a través de un nebulizador. El disolvente o agente de suspensión utilizado para nebulización es cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, (a modo de ejemplo solamente, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o sus mezclas). Las soluciones salinas utilizan las sales que muestran actividad farmacológica escasa o nula después de la administración . Tales sales incluyen, pero no se limitan a sales de metales alcalinos o amonio o halógeno o ácidos orgánicos (a modo de ejemplo solamente, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico). Tales suspensiones opcionalmente contienen otros excipientes farmacéuticamente aceptables proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I) se adm inistran directamente a los pulmones por inhalación mediante un inhalador de dosis medida ("MDI"), que utiliza recipientes que contienen un propelente adecuado de bajo punto de ebullición, por ejemplo, diclorodifluorometano , triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, o un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) que utiliza unestallido de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un contenedor, que a continuación es inhalado por el paciente. En ciertas modalidades, cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se formulan conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la Fórmula (I ) o fórmula (I I) y una base en polvo tal como lactosa o almidón. En ciertas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) son liberados a los pulmones usando un dispositivo de pulverización líquida, en donde tales dispositivos utilizan orificios de boquillas extremadamente pequeñas para dispersar las partículas de formulaciones líquidas de medicamentos que pueden ser inhalados directamente en el pulmón. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) son liberados a los pulmones usando un dispositivo nebulizador, en donde un nebulízador crea un aerosol a partir de formulaciones farmacológicas líquidas mediante el uso de energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (II) son liberados en el pulmón usando un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") en donde tales dispositivos de aerosol EHD utilizan energía eléctrica para dispersar las partículas de soluciones o suspensiones líquidas de fármacos.

En ciertas modalidades, la proporción de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas utilizadas en los polvos para inhalación o insuflación está dentro del rango de 0, 1 a 10%. En otras modalidades, la proporción de la Fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas utilizadas en los polvos para inhalación o insuflación está dentro del rango de 0, 1 a 5%. En ciertas modalidades, las formulaciones de aerosol contienen entre 20 microgramos y 1 0 mg de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), mientras que en otras modalidades, las formulaciones en aerosol contienen entre 20 pg y 2000pg de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) . En ciertas modalidades, las formulaciones en aerosol contienen entre 20 pg y 500pg de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I). En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) se administra una vez al día mediante administración por inhalación, mientras que en otras modalidades de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) se administra varias veces al día por inhalación, a modo de ejemplo solamente, tales dosificaciones diarias múltiples ocurren 2, 3, 4 u 8 veces al día, dando por ejemplo 1 , 2 o 3 dosis cada vez.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, descritos en la presente, también contienen uno o más mejoradores de la absorción. En ciertas modalidades, tales potenciadores de la absorción incluyen, pero no se limitan a glicocolato de sodio, caprato sódico, N- lauril- ß- D maltopiranósida, EDTA, y micelas mixtas.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se administran por vía intranasal. Las formas de dosificación para administración nasal se formulan como aerosoles, gotas, soluciones, geles o polvos secos. Las formulaciones acuosas para administración a los pulmones o nariz incluyen opcionalmente excipientes convencionales como los proporcionados en la presente, tales como agentes amortiguantes, agentes modificadores de la tonicidad y similares.

Administración rectal En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) se administran por vía rectal en forma de supositorios, enemas, pomadas, cremas, espumas rectales o geles rectales. En ciertas modalidades tales supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao u otros glicéridos.

En ciertas modalidades las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) se administran oftálmicamente como gotas para los ojos. Tales formulaciones son soluciones acuosas que contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, amortiguadores y conservadores.

Administración Otica En ciertas modalidades las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II) se administran óticamente como gotas para los oídos. Tales formulaciones son soluciones acuosas que contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, amortiguadores y conservadores.

Administración de Formulaciones de Depósito (Inyecciones) En ciertas modalidades las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I) se formulan como una preparación de depósito. Tales formulaciones se administran por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. En ciertas modalidades, tales formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrofobicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Tratamiento Combinado En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II) proporcionada en la presente, se administra sola (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit.

En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II) proporcionada en la presente, se administra sola (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), se administra en combinación con uno o rnás agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit.

En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y se administra para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c-kit.

En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y se administra para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß) .

En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), se administra de forma secuencial con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit.

En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), se administra de forma secuencial con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad de la quinasa c- kit.

En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en este documento incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad de la quinasa c- kit.

En otras modalidades, los tratamientos combinados proporcionan en este documento incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

En ciertas modalidades, los tratamientos combinados proporcionados en este documento incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit .

En ciertas modalidades, los tratamientos combinados proporcionados en este documento incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la quinasa c- kit y actividad de la quinasa PDGFR (a y/o ß).

En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, y el agente terapéutico adicional (s) actúan de forma aditiva. En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales actúan de forma sinérgica.

Los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación con al menos un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a agentes antieméticos, agentes anti- inflamatorios, agentes inmunomoduladores, citoquinas, antidepresivos, hormonas, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, agentes antimitóticos, inhibidores de la topoisomerasa, agentes citostáticos, agentes anti- invasión, agentes antiangiogénicos, inhibidores de la función del factor de crecimiento, agentes contra el cáncer y moduladores de receptores tipo toll.

En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, son utilizados en combinación con un segundo agente terapéutico para el tratamiento del asma. En ciertas combinaciones, el segundo agente terapéutico es un broncodilatador, un agente anti- inflamatorio, un antagonista de los leucotrienos, o un bloqueador de la Ig E.

La agentes antieméticos utilizados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, monoetanolamina de acetilleucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipendilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinoles, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón, y combinaciones de los mismos.

Los agentes anti- inflamatorios usados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti- inflamatorios no esteroideos como el ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, etodolac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ¡buprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbinprofen, oxaprozina, piroxicam, meloxicam , ampiroxicam, droxicam, pivoxicam , tenoxicam , nabumetome, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida, antagonistas de leucotrienos, incluyendo pero sin limitar a, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y auranofina, esteroides, incluyendo pero sin limitar a, alclometasona dipropionato, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, valerato de betametasona, clobetasol propionato, clocortolone pivalato, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximatasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida, halcinocida, medrisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisolona tebuatate, prednisona, triamcinolona, acetónido triamcinolona, diacetato de triamcinolona, y hexacetónido triamcinolona y otros agentes antiinflamatorios, incluyendo pero sin limitar a, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, talidomida o un derivado del mismo, ácido 5-aminosalicílico, retinoide, ditranol o calcipotriol, sulfinpirazona y benzobromarona.

Los agentes inmunomoduladores utilizados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina metotrexato, leflunomida, corticosteroides, ciclofosfamida, ciclosporina A, ciclosporina G, micofenolato mofetil, ascomicina, rapamicina (sirolimus), FK- 506, mizoribina, desoxiespergualina, brequinar, ácido micofenólico, malononitriloamindes (tales como, a manera de ejemplo solamente, leflunamida), moduladores de receptores de células T, y moduladores receptores de citoquinas, miméticos de péptidos y anticuerpos (tales como, a modo de ejemplo solamente, fragmentos humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, FVS, scFv, Fab o F(ab)2 o fragmentos de unión de epítopos) , las moléculas de ácido nucleico (tal como, a modo de ejemplo solamente, moléculas de ácidos nucleicos antisentido y triples hélices), pequeñas moléculas, compuestos orgánicos, y compuestos inorgánicos. Ejemplos de moduladores de receptores de células T incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de receptores de células anti- T (tales como, a modo de ejemplo solamente, anticuerpos anti- CD4 (tales como, a modo de ejemplo solamente, cM- T41 2 (Boehringer), I DEC- CE9.1 ™ (I DEC y SKB), mAB 4162W94, Orthoclone y OKTcdr4a (Janssen- Cilag)), anticuerpos anti- CD3 (tales como, a modo de ejemplo solamente, Nuvion (Producto Design Labs) , OKT3 (Johnson & Johnson), o Rituxan (I DEC)), anticuerpos anti- CD5 (tales como, a modo de ejemplo solamente, un inmunoconjugado ligado a ricina anti- CD5), anticuerpos anti- CD7 (tales como, a modo de ejemplo solamente, CHH - 380 (Novartis)) , anticuerpos anti- CD8, anticuerpos monoclonales ligandos anti- CD40 (tales como, a modo de ejemplo solamente, I DEC- 131 (I DEC)) , anticuerpos anti- CD52 (tales como, a modo de ejemplo solamente, CAMPATH 1H (I lex)), anticuerpos anti- CD2, anticuerpos anti- CD11a (tales como, a modo de ejemplo solamente, Xanelim (Genentech)), anticuerpos anti- B7 (tales como, a modo de ejemplo solamente, IDEC- 114 ( IDEC)), inmunoglobulina CTLA4, y moduladores de receptores tipo toll (RLD). Ejemplos de moduladores de receptores de citoquinas incluyen, pero no se limitan a, receptores de citoquinas solubles (tales como, a modo de ejemplo solamente, el dominio extracelular de un receptor TNF - a o un fragmento del mismo, el dominio extracelular de un receptor de IL- 1 ß o un fragmento del mismo, y el dominio extracelular de un receptor de IL- 6 o un fragmento del mismo), citoquinas o fragmentos de los mismos (tales como, a modo de ejemplo solamente, interleucina (IL) - 2, IL- 3, IL- 4, IL- 5, IL- 6, IL- 7, IL- 8, IL- 9, IL- 10, IL- 11, IL- 12, IL- 15, TNF- a, interferón (IFN) - a, IFN- ß, IFN- y, y GM- CSF), anticuerpos de receptores de anti-citoquinas (tales como, a modo de ejemplo solamente, anticuerpos de receptores anti- IFN, anticuerpos de receptores anti- IL- 2 (tales como, a modo de ejemplo solamente, Zenapax (Protein Design Labs)), anticuerpos de receptores anti- IL- 4, anticuerpos de receptores anti- IL-6, anticuerpos de receptores anti- IL- 10, anticuerpos de receptores anti-IL- 12), anticuerpos anti- citoquinas (tales como, a modo de ejemplo solamente, anticuerpos anti- IFN, anticuerpos anti- TNF- a, anticuerpos anti- IL- 1 ß, anticuerpos anti- IL- 6, anticuerpos anti- IL- 8 (tales como, a modo de ejemplo solamente, ABX- IL- 8 (Abgenix)), y anticuerpos anti-IL- 12).

Los agentes alquilantes usados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, mostazas nitrogenadas, etileniminas y metilmelamines, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, carmustina, lomustina, triacenos, melfalán, mecloretamina, cis- platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucil, hexametilmelaina, tiotepa, busulfán, carmustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.

Los antimetabolitos usados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, citarabina, gemcitabina y antifolatos tales como, a modo de ejemplo solamente, fluoropirimidinas (a modo de ejemplo solamente, 5-fluorouracilo y tegafur), raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea.

Los antibióticos antitumorales utilizados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, antraciclinas, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina.

Los agentes antimitóticos utilizados en combinación concompuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen , pero no se limitan a, alcaloides vinca (a modo de ejemplo solamente, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), taxoides (a modo de ejemplo solamente, taxol, paclitaxel y Taxotere) e inhibidores de la poloquinasa.

Los inhibidores de la topoisomerasa utilizados en combinación con compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, incluyen, pero no se limitan a , epipodofilotoxinas a modo de ejemplo solamente, etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5- LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), tales como: zileuton, ABT- 761 ; fenleuton; tepoxalin, Abbott- 79175, Abbott- 85761 ; una N- (5- sustituido)- tiofeno-2- alquilsulfonamida; 2,6- di- ter- butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos como Zeneca ZD- 21 38; el compuesto SB- 210 661 ; un compuesto de 2- cianonaftaleno piridinilo sustituido tal como L-739.010; un compuesto de 2 - cianoquinolina tal como L- 746, 530, o un compuesto de indol o quinolina tales como K- 591 , MK 886- , y BAYx1005.

En otras modalidades, las combinaciones descritas aquí incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un antagonista de los receptores de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4) seleccionado del grupo que consta de fenotiazin- 3- Is tales como L- 651 , 392; compuestos de amidino tales como CGS- 25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; benzenocarboximidamidas tales como BUL 284/260, y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, SI NGULAI R ™, pranlukast, verlukast (MK- 679), RG-12525, Ro- 24591 3, iralukast (CGP 4571 5A), y BAYx71 95.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina incluyendo teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la PDE isoenzima incluyendo un inhibidor de PDE4, incluyendo, pero no limitado a, cilomilast roflumilast, un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de la PDE5.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) , derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un antagonista de los receptores de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un antagonista gastroprotector del receptor de la histamina tipo 2. En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, descrito en la presente, con un antagonista del receptor de la histamina tipo 4.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un agente vasoconstrictor simpatomimético agonista adrenérgico alfa- l/alfa- 2, tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro tramazolina o hidrocloruro etilnorepinefrina.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con una inmunoglobulina (Ig), gamma globulina, la preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (omalizumab).

En otras modalidades, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (I I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, con un agente quimioterapéutico para el tratamiento de un trastorno proliferativo de células, incluyendo pero sin limitar a, linfoma, osteosarcoma, melanoma, o un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, tiroideo, de ovario, de páncreas, de pulmón, neuronal, uterino o gastrointestinal. Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos utilizados en tales combinaciones son antraciclinas, agentes alquilantes (por ejemplo, mitomicina C), sulfonatos de alquilo, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, antibióticos, antimetabolitos, análogos de ácido fólico (por ejemplo, inhibidores de la dihidrofolato reductasa tales como el metotrexato), análogos de la purina, análogos de la pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes que contienen platino, interferonas e interleucinas. Otros ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos usados en tales combinaciones son busulfán, improsulfan, piposulfan, benzodepa, carbocuona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida, trimetilolomelamina, clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobroman, aclacinomicinas, actinomicina F(1 ), antramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina, 6- diazo- 5- oxo- 1 - norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabine, azacitidina, 6- azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, tegafur, L- asparaginasa, pulmozyme®, aceglatona, glucósido aldofosfamida, ácido aminolevulinico, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, carboplatino, cisplatino, defofamida, demecolcina, diazicuona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucid, etopósido, flutamida, nitrato de galio, hidroxiurea, interferón- alfa, interferón beta- , interferón gamma, interleucina- 2, lentinan, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarubicina, ácido podofilínico, 2- etilhidrazida, procarbazina, razoxano, sizofiran, espirogermanio, paclitaxel, tamoxifeno, tenipósido, ácido tenuazónico, triazicuona, 2,2 ', 2 "- triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vincristina y vindesina.

En ciertas modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos), derivados de N- óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I) en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de hipertensión Arterial Pulmonar (PAH). Tales agentes terapéuticos adicionales incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa- 5, prostanoides, antagonistas de los receptores de la endotelina, bloqueadores de canales de calcio, oxígenoterapia, iloprost, sildenafil, tadalifil , digoxina, furosemida, espironolactona , warfarina, epoprostenol, treprostinil, bosentan y ambrisentan.

Ejemplos Los siguientes ejemplos se divulgan para ilustrar, pero no limitan los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) de la presente invención, y la preparación de tales compuestos.

Síntesis de compuestos intermedios Síntesis de 3 - (imidazol [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4-metilbenzoico (4) O A una suspensión de ácido imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxílico (1 ) (4.09 g, 25.3 mmol) en diclorometano (1 00 mi) y DMF (0,25 mi) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (4.15 mi, 48.0 mmol) por goteo durante 10 minutos. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta que la conversióncompleta fue detectada mediante LCMS. La reacción se redujo posteriormente a sequedad y se suspendió en diclorometano (100 mi) y se añadió una solución de 3- amino- 4-metilbenzoato de metilo (2) (4.6 g, 27.9 mmol) en diclorometano (100 mi) y trietilamina (7.1 mi). El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se diluyó con diclorometano (100 mi). La reacción se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a sequedad . El sólido crudo se trituró con éter dietílico para eliminar el exceso de anilina y se secó para proporcionar 3 - (imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4-metilbenzoato de metilo (3) como un sólido blanco. MS m/z 310, 1 (M +1 ) + .

A una suspensión de 3 - (imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilbenzoato (3) (5.43 g, 17.6 mmol) en THF (225 mi) y MeOH (150 mi) se añadió LiOH 3 M (17.5 mi) y agua (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se redujo en volumen en rotaevaporador para retirar el THF y MeOH. La mezcla se diluyó con agua (75 mi) y se neutralizó con HCI (17.5 mi de una solución 3M). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio para proporcionar 3 - (imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilbenzoico (4) como un sólido blanco. H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,0 (s, 1H), 9,45 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). MS m/z 296,1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (9) A una suspensión de ácido imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (1) (16.6 g, 102 mmol) en diclorometano (300 mi) y DMF (0.5 mi) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (45 mi, 510 mmol) por goteo durante 10 minutos. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta que la conversión completa fue detectada por LCMS en MeOH. La reacción se redujo subsecuentemente a sequedad y se suspendió en dicloroetano (100 mL) y se añadió a una solución de 3-amino- 4- metilbenzonitrilo (7) (15 g, 113 mmol) en dicloroetano (200 mi) y Pr2NEt (55 mi ) a 0 °C. Después de la adición, el baño frío se retiró y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a 50 °C durante otras 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió y se formó un precipitado blanco. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con diclorometano frío. Se obtuvo aproximadamente 10 g N- (5- ciano- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a]. Piridina- 3- carboxamida (8) deseada. El filtrado se lavó con NH4CI saturado, saturado NaHCCh, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a sequedad. El sólido crudo se trituró con éter dietílico para eliminar el exceso de anilina y se filtró para proporcionar otra cosecha de N- (5- ciano- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (8) como un sólido blanco. MS m/z 277.1 (M + 1).

A una suspensión en agitación y enfriada (0 °C) de N- (5- ciano- 2-metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (8) (10 g, 36.2 mmol) en EtOH (225 mi) se añadió NH2OH (6 mi, 50% en solución acuosa).

Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se calentó a 50 °C durante otras 2 horas.

Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se almaceno en el refrigerador durante la noche. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOH frío y se secó al vacío para proporcionar N- (5 - (?'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxamida (9) como un sólido blanco. H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 9,40 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 9,2 , 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H). MS m/z 310.1 (M +1) + Síntesis de N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (10) Se añadió HATU (1.41 g, 3.72 mmol) en una porción a una solución en agitación de 3- del ácido oxociclobutanocarboxílico (0.405 g, 3.55 mmol) y Pr2NEt (0.62 mi, 3.7 mmol) en DMF seca (5 mi). Después de 10 minutos, N- (5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (9) (1.0 g, 3.23 mmol) se añadió en una porción y continuó en agitación durante otros 30 minutos. La solución resultante se calentó (110 °C) durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se particionó con NH4Clsaturada de y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO 4 y se filtró. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para obtener N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I) fenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (10). 1H N R (400MHz, d6- DMSO) 510,20 (s, 1 H), 9,53 - 9,51 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,91 - 7,88 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,72 a 7,68 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 -7,30 (m, 1 H), 4,12 - 4,04 (m, 1 H), 3,70 - 3,53 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H). MS m/z 388.1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- ((1s, 3s)- 3- hidroxiciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (19) Se añadió por goteoL- selectrida (1.7 mi, 1 M en THF, 1.7 mmol) a una solución en agitación de N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) -1,2,4- oxadiazol- 3 - il) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (10) (0.5 g, 1.29 mmol) en THF a - 78 °C. Después de 30 minutos, la reacción se calentó a 0 °C y se apagó con NaOH 1N. La mezcla se particionó con EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se purificó sobre gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para proporcionar (19) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, d4- MeOH) d 10,03 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 2H), 2,37 (s , 3H), 2,27 - 2,20 (m, 2H). MS m/z 390.1 (M +1) +.

Síntesis del ácido 7 - (trifluorometil) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxílico (24) 2- cloroacetato de etilo (20 ml, 187 mmol) y formiato de etilo (15.1 ml, 187 mmol) se añadieron simultáneamente a una suspensión en agitación y enfriada de ter- butóxido potásico (21.4 g, 188 mmol) en éter diisopropílico seco (300 ml). Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión de color amarillo se filtró y sólido 2- cloro- 3- etoxi- 3-oxoprop- 1- en- 1- olato de potasio solido (22) se secó al vacío y se usó directamente en la siguiente etapa.

A una suspensión en agitación de 4 - (trifluorometil) piridin- 2- amina (128 mg, 0.791 mmol) y potasio, 2- cloro- 3- etoxi- 3- oxoprop- 1- en- 1-olato (22) (500 mg 2.64 mmol) en EtOH (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido sulfúrico (70µ?_, 1.32 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó a 78 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró. El residuo se recogió en agua y se ajustó el pH entre 6- 8 con bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo 7 - (trifluorometil)imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato (23) se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 259.3 (M +1) + A una solución en agitación de 7 - (trifluorometil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (23) (100 mg, 0.387 mmol) en THF: MeOH (4:1, 1.5 mi) se añadió LiOH 2N (0.25 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 4- 5 con HCI 1N. El disolvente se concentró parcialmente y la capa acuosa resultante se liofilizó para proporcionar ácido 7 - (trifluorometil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (24). 1H NMR (400MHz, de- DMSO) d 9,44 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,31 - 8,30 (m, 1 H), 7,48 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1 H). MS m/z 231.2 (M +1) + Los siguientes compuestos se prepararon según el protocolo descrito para 7 - (trifluorometil)imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (24).

Síntesis del ácido 6 - (3- cianopropil) imidazo [1,2- a] piridina- carboxílico (25) A una suspensión en agitación de 5- bromopiridin- 2- amina (1.2 g, 7.05 mmol) y sal de potasio de 2- cloro- 3- hidroxiacrilato de etilo(6.6 g, 28.19 mmol) (preparado de una manera similar como 22) en EtOH (100 mi) a temperatura ambiente, se añadió ácido sulfúrico (751µ?_, 14.10 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se calentó a 78 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró. El residuo se recogió en agua y se ajustó el pH entre 6- 8 con bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6- bromoimidazol [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24s). MS m/z 270.2 (M +1) + Una mezcla en agitación de 6- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24s) (500 mg, 1.86 mmol), cianuro de alilo (224 uL, 2.79 mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) (26 mg, 0.028 mmol), [(t- Bu)3PH] B4 (16 mg, 0.056 mmol), y N, N- diciclohexilmetilamina (433µ?_, 2.04 mmol) en anhidro se calentó 1,4-dioxano (6 ml_) a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6 -(3- cianoprop- 1- enil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24v). MS m/z 256.4 (M +1) + A una solución en agitación de 6 - (3- cianoprop- 1- enil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24v) (400 mg, 1.57 mmol) en EtOH: EtOAc (1:1, 10 mi) se añadió catalizador de Pd/C (10% por peso, base húmeda). La reacción se hidrogenó por balón durante una noche después se filtró a través de celite. El producto crudo 6 - (3- cianopropil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24W) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 258.4 (M1) + A una solución en agitación de 6 - (3- cianopropil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24W) (375 mg, 1.46 mmol) en THF: MeOH (4:1.5 mi) se añadió 2N LiOH (500 µ?) la reacción 50 °C durante 45 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó entre 3- 4 con HCI 1N. El disolvente se concentró parcialmente y la fase acuosa restante se liofilizó para proporcionar 6 - (3- cianopropil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (25). H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 9,21 - 9,19 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 1,6 , 9,2 Hz, 1 H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H). MS m/z 230,3 (M +1) +.

Síntesis de 5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilanilina (37) 36 37 Se añadió en porciones (Boc O (50 g, 227 mmol) a una solución en agitación de 3- amino- 4- metilbenzonitrilo (7) (10 g, 75.7 mmol) y DMAP (0.5 g) en THF (250 mi). Después de 30 minutos, la reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre gel de sílice para obtener un sólido blanco de ter- butilo 5- ciano- 2-metilfenilcarbamato (34) (17.5 g, rendimiento cuantitativo). MS m/z 233.1 (M +1) +.

Se añadió NH2OH (20 mi, 50% en agua) a una solución en agitación 5- ciano- 2- metilfenilcarbamatode ter- butilo (34) (17.5 g, 75.3 mmol) en EtOH (200 mi) y la solución resultante se calentó a 50 °C durante 10 horas. Luego el disolvente se evaporó y el producto se trituró con EtOAc y hexano para obtener un sólido blanco (Z)- ter- butil 5 - (?'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenilcarbamato (35) en un rendimiento cuantitativo que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 266.1 (M + 1) +.

Se añadió en porciones CDI (1.2 g, 7.34 mmol) a una solución en agitación de ácido 3,3- difluorociclobutanocarboxílico (1 g, 7.34 mmol) en NMP (10 mi). Después de 30 minutos, se añadió en una porción 5 -(N'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenilcarbamato de (Z)- ter- butilo (35) (1.8 g, 7.34 mmol) y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. Luego solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 20 minutos. La solución se particionó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre gS04 y se purificó sobre gel de sílice para proporcionar (5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil) carbamato (36) (1.2 g, 45% de rendimiento). MS m/z 366.1 (M + 1) +.

Se disolvió (5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil) carbamato de ter- butilo (36) (1.2 g, 3.3 mmol) en TFA ( 10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se eliminó TFA al vacío para proporcionar el residuo que se neutralizó mediante adición de solución Na2C032M de (20 mi). La solución se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre a2S04. La evaporación del disolvente proporcionó 5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) -1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (37) como un sólido blanco (0.9 g, 100% de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional. H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 ( br, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,98- 3,24 (m, 4H), 2,12 (s, 3H). MS m/z 266,1 (M +1) +.

Síntesis de (Z)- 6- fluoro- N- (5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (40) Se añadió cloruro de oxalilo ( 10 mi, 1 10 mmol) por goteo a una suspensión en agitación de ácido 6- fluoroimidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxílico (24b) (2 g, 1 1 mmol) y cantidad catalítica de DMF en diclorometano (20 mi). Después de 5 horas, el disolvente se evaporó y el sólido se suspendió en DCE seco (20 mi) y se añadió a una solución en agitación de 3- amino- 4- metilbenzonitrilo (1 .45 g, 1 1 mmol) y DI EA (6 mmol) en DCE (1 0 ml_) a 0 °C. Después de la adición , la reacción se calentó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla se sometió a purificación estándar acuosa y purificación de sílice para proporcionar N- (5- ciano-2- metilfenil)- 6- fluoroimidazo[1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (39) como un sólido.1 H NMR (400MHz, de- DMSO) d 10, 14 (s, 1 H), 9,45 (dd , J = 5,2, 2,0 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,90 - 7,87 (m , 2 H), 7,68- 7,63 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2, 37 (s, 3H). MS m/z 295, 1 (M + 1 ) + Se añadió N H 2O H (5 mi , 16.1 mmol) en una porción a una suspensión en agitación de N- (5- ciano- 2- metilfenil)- 6- fluoroimidazo [1 ,2- a] piridina - 3- carboxamida (39) (0.95g , 3.23 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante la noche y luego se enfrió a 0 °C. El producto, (Z)- 6- fluoro- N- (5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2-metilfenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (40) se recogió mediante filtración. MS m/z 328.1 (M + 1 )+.

Síntesis de 6- bromo- N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (42) 37 42 A una suspensión en agitación de 6- bromoimidazo [1,2- a] piridina-3- carboxílico (24v) (300 mg, 1.25 mmol), en diclorometano anhidro (10 mi) a 0°C bajo argón se añadió por goteo cloruro de oxalilo (116 µ?_, 1.37 mmol). Luego se añadió tres gotas de DMF anhidro y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se concentró y el sólido crudo se añadió por porciones a una solución en agitación de 3-(3-(3-amino-4-met¡llfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)azetidina-1-carboxilato de metilo (31) (330 mg, 1.25 mmol) en piridina anhidro (5 ml_) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h. Luego la reacción se apagó con agua. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxamida (205 mg, 67% de rendimiento). siguientes compuestos se prepararon según el protocolo descrito bromo- N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (42).

Síntesis de N- (2- fluoro- 5- (?'- hidroxicarbamimidoil) fenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (50) Una mezcla de 4- fluoro- 3- nitrobenzonitrilo (5.0 g, 30.1 mmol) y Fe en polvo (5.05 g, 90.3 mmol) en AcOH (100 mi) se calentó a 80 °C durante 1 hora bajo N2. Luego se eliminó el disolvente al vacío y agua (200 mL) se añadió al residuo. La solución se ajustó a pH 6 por adición de Na2C03 y se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3- amino- 4- fluorobenzonitrilo (48), que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 137.0 ( +1) + A una suspensión en agitación del ácido imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxílico (1) (3.0 g, 18.5 mmol) en diclorometano anhidro (50 mi) a 0°C se añadió por goteo cloruro de oxalilo (4.84 mi, 55.5 mmol). Luego se añadió tres gotas de DMF anhidro y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se concentró y el sólido crudo se añadió a una solución en agitación de 3- amino- 4-fluorobenzonitrilo (48) (2.5 g, 18.5 mmol) en piridina anhidra (50 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos y se apagó con agua (200 mi) con agitación durante otros 10 minutos. Luego el precipitado se filtró y se secó al aire para proporcionar ácido N- (5- ciano- 2- fluorofenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (49). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,40 (s, 1H), 9,43 (td, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,78- 7,84 (m, 2H), 7.54- 7.63 (m, 2H), 7,22 (dt, J = 1,2, 6,8, 1H). MS m/z 281,1 (M +1) + Se añadió NH2OH (10 ml, 32.1 mmol) en una porción a una suspensión en agitación de N- (5- ciano- 2- fluorofenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (49) (3,6 g, 12.85 mmol) en EtOH (100 mL). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante 3 horas y después el disolvente se eliminó para proporcionar ácido N- (2- fluoro- 5- (?'- hidroxicarbamimidoil) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (50). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,21 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,45 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 7,79 (td, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 1,2, 6,8 , 1H), 5,88 (s, 2H). MS m/z 314.1 (M +1) + Los siguientes compuestos se prepararon según el protocolo descrito para N- (2- fluoro- 5- (?'- hidroxicarbamimidoil) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (50).

Síntesis de 5- amino- 2- fluoro- 4- metilbenzonitrilo (51) Una mezcla de- 5- bromo- 4- fluoro 2- metilanilina (2.04 g, 10.0 mmol), CuCN (889 mg, 10.0 mmol) y Cul (1.9 g, 10.0 mmol) en NMP se purgó con N? durante 5 minutos y luego se selló y se calentó a 195 °C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla se sometió a purificación acuosa estándar para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 5- amino-2- fluoro- 4- metilbenzonitrilo (51) (540 mg, 36% de rendimiento). MS m/z 151.0 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 7- etiln il imidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (53) 7- Bromo- N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)-2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida(42f) (50.0 mg, 0.10 mmol), Cul (3.82 mg, 0.02 mmol), PdCI2(PPh3)2 (14.0 mg, 0.02 mmol), trietilamina (20.0 mg, 0.20 mmol) y etiniltrimetilsilano (20 mg, 0.20 mmol) se mezclaron en DMF (1 mi) en un vial de microondas de 1 mL El vial se tapó y se calentó a 110 °C durante 5 minutos bajo condición de microondas. Una vez completa, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de sílice para proporcionar N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)- 7-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida(52). MS m/z 506.1 (M + 1 ) +.

N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)- 7- ((trimetilsilil)etinil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida(52) (50 mg, 0.1 mmol) se disolvió en MeOH (1 mi) y K2CO3 (42 mg, 0.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL). El precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar (53). MS m/z 434. 1 (M +1 ) +.

Síntesis del ácido 6 - (((triisopropilsililo) oxi) metil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxílico (61 ) A una suspensión en agitación de (6- aminopiridin- 3- il) metanol (1 .24 mg , 10.0 mmol) y 2- cloro- 3- hidroxiacrilato de etilo, sal de potasio (29) (3.76 g, 20.0mmol) en EtOH ( 10 mL) a temperatura ambiente, se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 0.0 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 5 minutos y se añadió piridina (0.92 g , 1 2.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró. El residuo se recogió en agua y la solución se ajustó a pH 8 con bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo de 6 - (hidroximetil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (59) se purificó mediante cromatografía en sílice. 1 H NM R (400MHz, de- DMSO) d 9, 1 6 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7, 19 (dd, J = 1 ,6, 6,8 Hz, 1 H) , 5,57 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 6,0, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/z 221 , 1 (M +1 ) + A una suspensión de 6 - (hidroximetil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (59) (497,0 mg, 2, 26 mmol), DMAP (1 2.2 mg, 0.1 mmoles) y 1 H- imidazol (1 54.0 mg, 2.26 mmol) en diclorometano (10 mi), se añadió TIPSCI (523.0 mg, 2.71 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 6 - (((triisopropilsililo) oxi) metil) imidazo [1 ,2-a] piridina- 3- carboxilato de etilo crudo (60). MS m/z 377.2 (M +1 ) + . 6 - (((triisopropilsililo) oxi) metil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo crudo (60) obtenido anteriormente se disolvió en THF/MeOH/H20 (3:2: 1 . 5 mi). 6N LiOH (2.27 mi, 1 3.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los disolventes se eliminaron y se añadió HCI 6N hasta pH 5- 6. Se añadió EtOAc (5 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar ácido 6 - (((triisopropilsililo) oxi) metil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxílico (61 ). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 9, 37 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 1 ,2, 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H ), 4,94 (s, 2H), 1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 18H). MS m/z 349,2 (M +1) +.

Síntesis del ácido 7 - (1H- pirazol- 3- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilico (63) A una solución de 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo24g (202 mg, 0.75 mmol) en DMF (2 mi) se añadió ácido (1H-pirazol- 3- il) borónico (101 mg, 0.903 mmol), 1.8 M K2CO3 (1.3 mi, 2.26 mmol) y Pd (PPh3)4 (87 mg, 0.075 mmol). La reacción fue evacuado y se llenó nuevamente con nitrógeno dos veces y luego se calentó a 160 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se diluyó la mezcla con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 7 - (1H- pirazol- 3- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (62). MS (m Iz) 257.1 (M+1)+.

A una solución en agitación de 7 - (1H- pirazol- 3- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (62) (103 mg, 0.4 mmol) en THF: MeOH H20 (3:2: 1, 1.6 mi) se añadió 6N LiOH (0.035 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El pH se ajustó entre 4- 5 con HCI 3N. La mezcla resultante se concentró para proporcionar ácido 7 - (1H- pirazol- 3- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (63). MS (m/z) 229.2 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (64) A una suspensión en agitación de ácido 6 - (((triisopropilsililo) oxi) metil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (61) (260 mg, 0.74 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) a temperatura ambiente se añadió por goteocloruro de oxalilo (0.19 mi, 2.22 mmol). Luego se añadió una gota de DMF anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se concentró y el sólido crudo se añadió a una solución en agitación de 5 - (5 - (3,3-difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (37) (180 mg , 0.74 mmol) en piridina anhidra (5 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos y se eliminó el disolvente para proporcionar residuo. Para el residuo anterior se añadió agua (20 mi) y se sonicaron para proporcionar precipitado. Luego el precipitado se filtró, se secó al aire y se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar (64). MS m/z 596.3 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- amino- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxamida (67) Se añadió cloruro de oxalilo (10 mi) por goteo a una solución en agitación de ácido imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (1) (3 g, 18.5 mmol) en diclorometano seco (100 ml_) y unas pocas gotas de DMF. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de ser evaporada a sequedad yse añadió diclorometano fresco al cloruro ácido resultante para hacer una suspensión. En un matraz separado, 3- amino- 4- metllfenilcarbamatode ter- butilo (65) (4.5 g, 20.3 mmol) y DIEA (10 mi) se disolvió en diclorometano (100 mi) yse añadió lentamente la solución de cloruro de ácido anterior. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió NH4CI saturado a la solución de reacción y las fases se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. Después de la evaporación, el residuo se purificó sobre columna de gel de sílice utilizando hexano y acetato de etilo para proporcionar 3 - (imidazo [1,2-a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenilcarbamatoter- butilo (66) como un sólido ligeramente amarillo.

Se añadió TFA (50 mi) a una suspensión en agitación de 3 - (imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenilcarbamato de ter- butilo (66) en Me2S (5 mi) y diclorometano (10 mi). Después de 2 horas se evaporó la solución y se particionó con diclorometano y NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo varias veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 . N- (5- amino-2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (67) se aisló y se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d 9,44 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,38 a 7,33 (m, 2 H), 6,98 - 6.94 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H). MS m/z 267.1 (M +1) +.

Síntesis de (E)- N- (5 - (2- hidroxiguanidino)- 2- metilfenil) imidazo [1,2-a] piridina- 3- carboxamida (69) A N- (5- amino- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (67) (4.53 g, 15 mmol) en MeOH (100 mi) se añadió KOAc (4.41 g, 45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se enfrió a 0 °C antes de añadir por goteo una solución de BrCN (1.62 g, 15 mmol) en MeOH (30 mi). La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y al residuo se añadió agua (150 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua (2 x 20 mi), después se secó al aire para proporcionar N- (5- cianamido- 2- metilfenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3 - carboxamida (68) como un sólido blanco.

A una suspensión de N- (5- cianamido- 2- metilfenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (68) 3.52 g ( 12.1 mmol) en 200 mi de EtOH se añadió NH2OH 0.75 mi (50 por peso en agua, 12.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH (1 0 mi) y se secó al aire para proporcionar N- (5 - (2- hidroxiguanidino)- 2- metilfenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (69) como un sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H NMR (400MHz, d6- DIVISO) d 9,44 (s, 1 H), 9,46 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8, 34 (s, 1 H), 7,76 ( dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 a 7,43 (m , 2 H) , 7, 1 8 a 7,06 (m, 2 H), 2, 1 3 (s, 3 H). MS m/z 325, 1 (M +1 ) +.

Síntesis del ácido 6 - (3 - (ter- butoxi)- 3- oxopropil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxílico (72) 71 Una mezcla en agitación de 6- bromoimidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24s) (500 mg, 1.86 mmol), acrilato de ter- butilo (408 uL, 2.79 mmol) de tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (51 mg, 0.056 mmol), [(t- Bu)3PH] BF4 (27 mg, 0.093 mmol) y N, N-diciclohexilmetilamina (738 uL, 3.48 mmol) en 1,4- dioxano anhidro (5 mi) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6 - (3 - (ter- butoxi)- 3- oxoprop- 1- en- 1- il) imidazo [1,2-a] piridina- 3 -carboxilato de etilo (70). MS m/z 317.14 (M + 1) +.

Una mezcla en agitación de 6 - (3 - (ter- butoxi)- 3- oxoprop- 1- en- 1- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (70) (460 mg, 1.80 mmol ) y 10% por peso de Pd/C (húmedo) en etanol: acetato de etilo (1:1, 10 mi) se hidrogenó durante una noche. La reacción se filtró sobre celite y el disolvente se concentró. 6 - (3- ter- butoxi- 3- oxopropil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo crudo (71) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 319.16 (M +1) + .

Una mezcla en agitación de 6 - (3- ter- butoxi- 3- oxopropil) imidazo [1,2- a] piridina en- 3- carboxilato de etilo (71) (400 mg, 1.26 mmol) y LiOH 2N (1 mi) de THF : MeOH (4:1, .4 mi) se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 3- 5 con ácido cítrico al 10%. El disolvente se reduce parcialmente. El sólido resultante se recogió mediante filtraciónal vacío y se lavó con agua en exceso. El ácido 6 - (3 - (ter- butoxi)- 3-oxopropil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico crudo (72) se secó y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 9,11 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1 H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 7,2, 2 H), 1,33 (s, 9 H). MS m/z 291,13 (M +1) +. cianoetil) imidazo [1,2- a] piridina- Pd<dfaa Una mezcla en agitación de 6- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24s) (250mg, 0.929 mmol), acrilonitrilo (92 uL, 1.39 mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (26 mg, 0.0279 mmol), [(t- Bu)3PH] BF4 (13 mg, 0.0465 mmol) y N, N- diciclohexilmetilamina (217 uL, 1.02 mmol) en 1,4- dioxano anhidro (4 mi) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró y 6 - (2- cianovinil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato crudo (73) se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 242.09 (M +1) +.

Una mezcla en agitación de 6 - (2- cianovinil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (73) (115 mg, mmol 0.451) y 10% por peso de Pd/C (húmedo) en etanol: acetato de etilo (1:1. 5 mi) se hidrogenó durante una noche. La reacción se filtró sobre celite y el disolvente se eliminó. 6 - (2- cianoetil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo crudo (74) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . MS m/z 244.1 0 (M + 1 ) +.

Una mezcla en agitación de 6 - (2- cianoetil) imidazo [1 ,2- a] piridina-3- carboxilato de etilo (74) ( 1 00 mg , 0.41 1 mmol) y LiOH 2N (0.2 mi) en THF: MeOH (4: 1 .3 mi) se calentó a 50 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 3- 5 con ácido cítrico al 1 0%. El disolvente se reduce parcialmente. El sólido resultante se recogió mediante filtración al vacío y se lavó con agua en excesso. El ácido 6 - (2- cianoetil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxílico (75) se secó y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 41 6.07 (M + 1 ) +.

Síntesis del ácido 6 - (3- oxobutil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxílico (78) P¾(dba)3 77 78 Una mezcla en agitación de 6- bromoimidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24s) (250 mg, 0.929 mmol) , metil vinil cetona (1 51 uL, 1 .86 mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) (26 mg, 0.0279 mmol), [(t- Bu) 3PH] BF4 (1 3 mg, 0.0465 mmol) y N, N-diciclohexilmetilamina (21 7 uL, 1 .02 mmol) en 1 ,4- dioxano anhidro (4 mi) se calentó a 95°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró y 6 - (3-oxobut- 1 - enil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxilato crudo (76) se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 259.10 (M +1 ) + .

Una mezcla en agitación de 6 - (3- oxobut- 1 - enil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (76) (200 mg, 0.774 mmol) y 1 0% por peso de Pd/C (húmedo) en etanol: acetato de etilo ( 1 : 1 , 8 mi) se hidrogenó durante una noche. La reacción se filtró sobre celita y el disolvente se concentró. 6 - (3- oxobutil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato crudo (77) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 261 .1 2 (M + 1 ) +.

Una mezcla en agitación de 6 - (3- oxobutil) imidazo [1 ,2- a] piridina-3- carboxilato de etilo (77) (190 mg, 0.730 mmol) y LiOH 2N (0.2 mi) en THF: MeOH (4: 1 , 3 mi) se calentó a 50 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 3- 5 con ácido cítrico al 1 0%. El disolvente se reduce parcialmente. El sólido resultante se recogió mediante filtración al vacío y se lavó con agua en exceso. El ácido 6 - (3- oxobutil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxílico crudo (78) se secó y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 233.08 (M + 1 ) +.

Síntesis del ácido 6 - (3- oxobutil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxílico (80) Una mezcla de 7- hidroxiimidazo [1,2- a] piridina clorodifluoroacetate- 3- carboxilato de etilo (24t) (500 mg, 2.43 mmol) y sodio (444 mg, 2.91 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se calentó en el microondas a 1250 C durante 12 minutos. El disolvente se concentró y el producto 7 -(difluorometoxi) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo crudo (79) se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 257.07 (M +1) + .

Una mezcla en agitación de 7 - (difluorometoxi) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (79) (150 mg, 0.585 mmol) y LiOH 2N (1 mi) en THF: MeOH (4:1. 5 mi) se calentó a 60 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 4- 5 con HCI 1N. El disolvente se reduce parcialmente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 6 - (3- oxobutil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (80). MS m/z 229.03 (M +1) +.

Síntesis de metanosulfonato de 3 - (3 - (3 - (imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxamido)- 4- metilfenil) - 1,2,4- oxadiazol- 5- il) ciclobutilo (81) A una suspensión en agitación de (220 mg, 0.565 mmol) (19) en DCM anhidro (10 mi) a 0 °C se añadió DIEA (197 uL, 1.13 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (542 uL, 0.678 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar metanosulfonato de 3 - (3 - (3 - (imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenil) -1,2,4- oxadiazol- 5- il ) ciclobutilo (81). MS m/z 468.13 (M +1) +. oxobutil) imidazo [1,2- a] piridina Una mezcla en agitación de 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24 g) (500 mg, 1.86 mmol), metil vinil cetona (301 uL, 3.72 mmol) de tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) (51 mg, 0.056 mmol), [(t- Bu)3PH] E3F4 (27 mg, 0.093 mmol) y N, N-diciclohexilmetilamina (433 uL, 2.04 mmol) en 1,4- dioxano anhidro (10 mi) se calentó durante la noche a 95 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró y 7 - (3-oxobut- 1- enil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo crudo (84) se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 259.10 (M +1) Una mezcla en agitación de 7 - (3- oxobut- 1- enil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (84) (92 mg, 0.356 mmol) y 10% por peso de Pd/C (húmedo) en etanol: acetato de etilo (1:1. 8 mi) se hidrogenó durante una noche. La reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se concentró. El ácido 7 - (3- oxobutil) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo crudo (85) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 261.12 ( +1) + .

Una mezcla en agitación de etilo 7 - (3- oxobutil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (85) (90 mg, 0.346 mmol) y LiOH 2N (0.5 mi) en THF: MeOH (4:1, 3 mi) se calentó a 60 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 3- 5 con ácido cítrico. El disolvente se concentró parcialmente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 7 - (3- oxobutil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (86). MS m/z 233.08 (M +1) +.

Síntesis de 5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-fluoroanilina (88) Se añadió NH2OH (50% por peso en agua, 3.5 mi, 60.0 mmol) en una porción a una suspensión en agitación de 3- amino- 4- fluorobenzonitrilo (48) (1.36 g, 10.0 mmol) en EtOH (25 mi). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante una noche y después el disolvente se eliminó para proporcionar 3- amino- 4- fluoro- N- hidroxibenzimidamida (87), MS m/z 170.1 (M+1) + .

A una solución de ácido 3,3- difluorociclobutanocarboxílico (0.90 g, 6.6 mmol) en NMP (5 mi) se añadió lentamente CDI (1.07 g, 6.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 3- amino- 4- fluoro- N- hidroxibenzimidamida (87) (0.56 g, 3.3 mmol) y se agitó durante otros 30 minutos hasta que LCMS indicó una reacción completa. La mezcla se calentó luego a 125 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas y se vertió en agua (100 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0- 60% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5 - (5 - ( 3,3- difluorociclobutil) -1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- fluoroanilina (88). 1H NMR (400MHz, CDCI3) d 7,53 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (br, 2H ), 3,67 (m, 1H), 3.9 - 3.18 (m, 4H). MS m/z 270.1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 7- (piperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (92) A una solución de 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de 5- etilo (24 g) (300 mg, 1.11 mmol) en DMF (9 mi) se añadió 4 - (4,4, 5,5- tetrametil- 1 ,3,2- dioxaborolan- 2- il) - 5,6- dihidropiridina- 1 (2H)-carboxilato de ter- butilo (414 mg, 1.34 mmol), K2C03 (1.8 M, 1.85 mi, 3.33 mmol) y Pd (PPh3)4 (87 mg, 0.11 mmol). La reacción fue evacuada y llenada nuevamente con nitrógeno dos veces y luego se calentó a 160 °C durante 10 minutos a través de microondas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, la mezcla se diluyó con una solución saturada de NH4CI y se extrajó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 7 - (1 - (ter- butoxicarbonil) - 1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo crudo (89) (MS (m/z) 372.1 (M +1) + .

H2 (globo) se introdujo a una mezcla en agitación de Pd(OH)2/C (0.055 g) y 7 - (1 - (ter- butoxicarbonil) - 1,2,3,6- tetrahidropiridin- 4- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (89) (0.55 g, 1.48 mmol) en MeOH (5 mi). Después de 6 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto crudo. El residuo se purificó sobre sílice usando EtOAc y hexanos para proporcionar 7 - (1 - (ter- butoxicarbonil) piperidin- 4- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (90).1H NMR (400 MHz, CD2CI2)59,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 374,2 (M +1) +.

A una suspensión en agitación de 7 - (1 - (ter- butoxicarbonil) piperidin- 4- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (90) (84 mg, 0.23 mmol) en THF: MeOH H20 (3:2:1, 1 mi) se añadió LiOH 6N (0.13 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y después se neutralizaron con NH4CI y se concentró para proporcionar 7 - (1 - (ter- butoxicarbonil) piperidin- 4- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (91) se usó inmediatamente sin purificación. MS (m/z) 346.1 (M +1) + .

A una solución en agitación de 7 - (1 - (ter- butoxicarbonil) piperidin-4- il) imidazo [1.2- a] piridina- 3- carboxílico (91) (124 mg, 0.36 mmol), y 5 - ( 5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (60) (96 mg, 0.36 mmol) en acetato de etilo4- (3- ((5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)carbamoil)imidazo[1 ,2- a]piridin- 7- il)piperidina- 1-carboxilato(0.3 mi) se añadió anhídrido propilfosfónico (50 por peso en acetato de etilo 1.07 mi). La reacción se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo y se lavó con 1N Na2CÜ3. El producto se alojó en la capa acuosa y se concentró para proporcionar 4- (3- ((5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-¡I)- 2- metilfenil)carbamoil)imidazo[1 ,2- ajpiridin- 7- il)piperidina- 1-carboxilato de ter-butilo. El sólido se recogió en ácido trifluoroacético y se agitó durante 25 minutos. El disolvente se concentró y se colocó bajo al vacío para proporcionar N- (5- (5- (3,3- difluorocyclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)- 7- (piperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina-3- carboxamida (92). MS (m/z) 493.1 (M + 1) + .

Síntesis del ácido 7- metil- d3- imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (95) A una solución en agitación de 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24 g) (500 mg, 1.86 mmol), PEPPSI (63.2mg, 0.093 mmol) y 2- yodopropano (928 uL, 9.3 mmol) en THF anhidro (3 mi) a 0 °C bajo una corriente de nitrógeno, se añadió yoduro de metil- da-magnesio (5.6 mi, 5.57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego la reacción se apagó con NhUCI. El producto crudo se extrajo con éter, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó sobre gel de sílice usandoMeOH al 10% en dicloromtanopara proporcionar 7- metil- d3-imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (94).1H NMR (400 MHz, ds- DMSO)6 8,85 (dd, J = 0,4, 7,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 208.1 (M +1) +.

A una suspensión en agitación de 7- metil- d3- imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (94) (142 mg, 0.69 mmol) en THF: MeOH: H20 (3:2:1, 3 mi ) se añadió LiOH 6N (0.34 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se neutralizaron con monohidrato de sodio bisulfato y se concentró para proporcionar ácido 7- metil- d3- imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (95), que se usó inmediatamente sin purificación. MS (m/z) 180.1 (M+1) + .

Síntesis del ácido 6 - ((2,2,2- trifluoroetoxi) metil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (98) Para una soultion de 6 - (hidroximetil) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (59) (460 mg, 2.2 mmol) y DIEA (0.78 mi, 4.4 mmol) en DCM (5 mi) se añadió MsCI (303 mg, 2.64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego sometidos a purificación acuosa estándar para proporcionar un residuo. El producto crudo se disolvió en 2,2,2- trifluoroetanol (2 mi) y se añadió y K2CO3 (608 mg, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Una vez completa, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6 - ((2,2,2- trifluoroetoxi) metil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (97). 1H NMR (400MHz, CDCI3) d 9,33 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 303.1 (M +1) +.

Una solución de 6 - ((2,2,2- trifluoroetoxi) metil) imidazo [1,2- a] piridina 3- 3- carboxilato de etilo (97) (280 mg, 0.92 mmol) en THF/MeOH/H20 (: 2:1. 5 mi) se trató con 6N LiOH (0.92 mi, 5.52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los disolventes se eliminaron y se añadió HCI 6N para ajustar el pH 5- 6. Después, la mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar 6 - ((2,2,2- trifluoroetoxi) metil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (98). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 9,34 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H ), 4,83 (s, 2H), 4,18 (q, J = 9,6 Hz, 2H). MS m/z 275.1 (M +1) +.

Síntesis del ácido 6 - (3 - (metoximetil)- 1H- 1,2,4- triazol- 5- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (99) A una solución de 6- cianoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24q) (265 mg, 1.23 mmol) y 2- metoxiacetohidrazida (193 mg, 1.85 mmol) en 2- etoxietanol (5 mi) se añadió NaOMe (0.5 en MeOH, 3.7 mi). La mezcla se calentó a 110 °C en un vial sellado durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC para proporcionar ácido 6 - (3 - (metoximetil)- 1H- 1,2,4- triazol- 5- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (99). MS m/z 274,1 (M +1)+.

Síntesis del ácido 6- carbamoilimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (110) 24q 110 A una solución en agitación de 6- cianoimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24q) (500 mg, 2.32 mmol) en THF: MeOH (4:1. 5 mi) se añadió LiOH 2N (4 mi). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h después se acidificó con 10% de ácido cítrico. El disolvente se concentró parcialmente y el sólido resultante se recogió mediante filtración al vacío y se lavó con agua en exceso. El producto se purificó a partir del sólido crudo para proporcionar 6- carbamoilimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico del ácido (110).1H NMR (400 MHz,d6- DMSO) 9,80 (s, 1H), 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H ), 7,69 (s, 1H). MS m/z 205,05 (M + 1)+.

Síntesis del ácido 6 - (2 - (4- metilpiperazin- 1- il) etil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (114) A una mezcla en agitación de 6- bromoimidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (24s) (1 g , 3.72 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (21 5 mg, 0. 1 9 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) bajo argón se añadió tributilo [2- etoxteniljestannano (1 .7 g, 4.65 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubosellado de microondas durante la noche a 90 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6 - (2- etoxivinil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxilato de etilo (11 1 ). MS m/z 261 .3 (M + 1 ) + Una solución en agitación de 6 - (2- etoxivinil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (1 1 1 ) (240 mg, 1 .1 5 mmol) en THF: H20 (1 : 1 , 4 mi) se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y 6 - (2- oxoetil) imidazo [1,2-a] piridina- 3- carboxilato etilo crudo (112) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 233.3 (M +1) + A una solución en agitación de 6 - (2- oxoetil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo crudo (112) (214 mg, 0.92 mmol) en DCM (5 mi) y 1- metilpiperazina (231µ?, 2.30 mmol) a temperatura ambiente se añadió por porciones triacetoxiborohidruro de sodio (586 mg, 2.77 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se concentró. El crudo fue absorbido más bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con agua, salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 6- (2- (4- metilpiperazin- 1- ¡l)etil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxilato de metilo(113) MS m/z 304.4 (M+1)+.

A una solución en agitación de 6 - (2 - (4- metilpiperazin- 1- il) etil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de metilo (113) (215 mg, 0.68 mmol) en THF: MeOH (4:1, 4 mi) se añadió LiOH 2N (3 mi). La reacción se calentó a 60 °C durante 45 minutos. El pH se ajustó entre 4- 5 con HCI 1N y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6 - (2 - (4- metilpiperazin- 1- ¡I) etil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (114). 1H NMR (400 MHz d6-DMSO)6 9,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 4,65 - 4,19 (m, 8H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS m/z 316.1 (M +1) +.

Síntesis de 6- acetil- N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (115) A una suspensión en agitación de 6- acetilimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxílico (24r) (71 mg, 0.39 mmol) en diclorometano (2 mi) se añadió por goteo cloruro de oxalilo (173 uL, 1.98 mmol) y una gota de anhidro de N, N- dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El residuo se trató con 5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilanilina (37) (85 mg, 0.29 mmol) en piridina anhidra (2 ml_ ) con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para proporcionar 6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-2-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxamida (115). 1H NMR (400 MHz,cf6- DMSO)6 10,24 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 - 3,02 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 433,16 (M +1) +.

Síntesis de 5 - (5 - (3- metoxi- 3- (trifluorometil) ciclobutil) - 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (125) A una solución en agitación de ácido 3- oxociclobutanocarboxílico (595 mg, 5.12 mmol) en 1- metil- 2- pirrolidinona (6 mi) se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol (831 mg, 5.12 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se añadió N'- hidroxi- 4- metil- 3- nitrobenzimidamida (27) (500 mg, 2.56 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. A continuación, la reacción se calentó en el horno de microondas a 130 °C durante 10 minutos. El producto crudo se recogió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó com mezcla 2x agua/salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 3 -(3 - (4- metil- 3- nitrofenil) - 1,2,4- oxadiazol- 5- il) ciclobutanona (122). MS m/z 274.07 (M +1) +.

A una solución en agitación de 3 - (3 - (4- metil- 3- nitrofenil) - 1,2,4-oxadiazol- 5- il) ciclobutanona (122) (250 mg, 0.915 mmol) en THF anhidro (2 mi) a 0 °C se añadió TMS- CF3 (429 uL, 2,75 mmol) y TBAF en THF y agua al 5% (50 µ?). La reacción se volvió de un color rojo claro y profundizó aún más con agitación continua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego la reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y TBAF en THF y agua al 5% (0.4 mi) se añadió lentamente y la reacción se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. La reacción se convirtió en un profundo color púrpura. El disolvente se concentró y el producto crudo 3 - (3 - (4- metil- 3-nitrofenil) - 1,2,4- oxadiazol- 5- il) - 1 - (trifluorometil) ciclobutanol (123) se purificó mediante cromatografía en sílice (hexanos TLC: acetato de etilo (3:2)). 344.08 (M +1) +.

A una suspensión en agitación de 3 - (3 - (4- metil- 3- nitrofenil) -1,2,4- oxadiazol- 5- il) - 1 - (trifluorometil) ciclobutanol (123) (65 mg, 0.189 mmol) y carbonato de cesio (93 mg, 0.284 mmol) en DMF anhidra (1 mi) se añadió sulfato de dimetilo (18 pL, 0.189 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en un embudo de separación que contiene agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con mezcla 2x agua/salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. (124). MS m/z 358.09 (M +1) +.

Paso 4. Una mezcla en agitación de 5 - (3- metoxi- 3- (trifluorometil) ciclobutil) - 3 - (4- metil- 3- nitrofenil) - 1,2,4- oxadiazol (124) (40 mg, 0.112 mmol) y estaño (II) dihidrato de cloruro (101 mg, 0.448 mmol) en etanol (2 mi) se calentó a 65 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 8- 10 con bicarbonato de sodio saturado. La suspensión se filtró y se lavó con etanol acuoso. El disolvente se redujo parcialmente y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua 1x y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar 5 - (5 - (3- metoxi- 3-(trifluorometil) ciclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (125). 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO)6 10,24 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 a 3,84 (m, 1H), 3,24 a 3,02 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 433,16 (M +1) +.

Síntesis de 5 - (5 - ((1R, 2S)- 2- fluorociclopropil) - 1,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2- metilanilina y 5 - (5 - ((1S, 2R) - 2 - fluorociclopropil) - 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (131 y 132) racémicotrans cromatografía qiuiral Pico 1 pico 2 Arbitrariamente asignado (IR, 2S¡ Arbitrariamente asignada (1s, 2 ) A una solución en agitación de ácido trans- 2- fluoro-ciclopropanocarboxílico (0.38 g, 3.68 mmol) en NMP anhidro (12 ml) se añadió 1,1 '- carbonildiimidazol (CDI) (0.59 g, 3.68 mmol). La reacción se agitó durante 3 minutos. N'- hidroxi- 4- metil- 3- nitrobenzimidamida (27) (0.72 g, 3.68 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos y luego calentadas en el microondas a 120 °C durante 15 minutos. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y hexano para proporcionar 5 - (2-fluorociclopropil) - 3 - (4- metil- 3- nitrofenil) - 1 ,2,4- oxadiazol (129). MS m/z 264.1 (M +1 ) +.

Para una suspensión de 5 - (2- fluorociclopropil) - 3 - (4- metil- 3-nitrofenil) - 1 ,2,4- oxadiazol (129) (162 mg, 0.62 mmol) en EtOH: H20 (4: 1 ) (3.3 mi) se añadió polvo de zinc ( 161 mg, 2.46 mmol) y cloruro de amonio ( 132 mg , 2.46 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 24 horas, después se filtró en caliente sobre Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El disolvente se concentró para proporcionar 5 - (5 - (2- fluorociclopropil) - 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (130) .

La separación de enantiómeros se realizó utilizando una columna 21 .2 x 250 mm Lux- celulosa- 2 tasa de flujo de 80g/min , utilizando C02/Methanol (85: 1 5) a 30 °C. Los métodos de análisis utilizando la misma columna y la mezcla de disolvente mostró pico 1 eluyendo en 2.80 minutos, y el pico de 2 a 3.28 minutos. Pico 1 se le asignó arbitrariamente a ser el isómero 5 - (5 - (( 1 R, 2S)- 2- fluorociclopropil) -1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (131 ) y el pico 2 fue asignado siendo el isómero 5 - (5 - (( 1 S, 2R)- 2- fluorociclopropil) - 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (1 32). MS m/z 234.1 (M + 1 ) +.

Síntesis de 2- metil- 5- (5 - ((2,2,3,3- tetrafluorociclobutoxi) metil) -1,2,4- oxadiazol- 3- il) anilina (138) Se añadió CDI (1,76 g, 10.78 mmol) en porciones a una solución en agitación deácido 2- acetoxiacetico (1.27 g, 10.78 mmol) en NMP (5 mi). Después de 10 minutos, (Z)- ter- butil 5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2-metilfenilcarbamato (35) (1.43 g, 5.39 mmol) se añadió en una porción y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La solución se calentó luego a través de microondas a 125 °C durante 15 minutos. La solución se particiono con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre a2S04 y se concentró para proporcionar un residuo que se disolvió en THF/MeOH/H20 (3:2:1, 5 mi) y seguido por la adición de 6N LiOH (5.4 mi). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió 2M acuosa de NaHC03 (30 mi) y la solución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó sobre gel de sílice para proporcionar (5 - (5 - (hidroximetil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil) carbamato de ter- butilo (137). MS m/z 306.0 (M +1) +. (5 - (5 - (hidroximetil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)carbamato de ter- butilo (137) (0.35 g, 1.15 mmol) se disuelve en diclorometano (5 mi) y se seguido por adición de DIEA (0.6 mi, 3.45 mmol) y sCI (197 mg, 1.72 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 mi) y se lavó con agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S0 l se filtraron y se concentró para proporcionar un residuo que se disolvió en 2,2,3,3- tetrafluorociclobutanol (2 mi) y seguido por la adición de K2CO3 (476 mg, 3.45 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2- 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. A este residuo se añadió TFA (1 mi) y se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió Na2CC>3 acuoso (2 M, 20 mi) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó 2- metil- 5- (5 - ((2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi) metil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) anilina (138).1H NMR (400 MHz,CDCI3) d 9,36 (bs, 2H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 ( dd, J = 14,4, 68,4 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,51- 2,68 (m, 4H). MS m/z 332,0 (M +1) +.

Síntesis del ácido 6 - (2,4- dimetiltiazol- 5- il) imidazo [1,2- a] piridina-3- carboxílico (146) Una mezcla de 6- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (24s) (500 mg, 1.86 mmol), bis (pinacolato)diboro (472 mg, 1.86 mmol), dicloro- bis (trifenilfosfina)paladio (65 mg, 0.093 mmol) y acetato de potasio (456 mg, 4,65 mmol) en dioxano anhidro (8 mi) se calentó a 95 °C durante 4 horas. La reacción se volvió negra. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El disolvente se concentró. El aceite se recogió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con mezcla de agua/salmuera, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 317 (M +1) +.

Una mezcla de 5- bromo- 2, 4- dimetiltiazol (171 mg, 0.89 mmol), 6 -(4,4,5,5- tetrametil- 1 ,3,2- dioxaborolan- 2- il) imidazo [1, 2- a] piridina-3- carboxilato de etilo (144) (250 mg, 1.07 mmol), [1,1 '- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(ll) (39 mg, 0.05 mmol) y una solución de carbonato sódico 2M (300 uL) en dioxano anhidro (4 mi) se calentó en el horno de microondas a 135 °C durante 25 minutos. La reacción se filtró a través de celite. El producto crudo se recogió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una mezcla de agua/salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 302.09 (M + 1)+.

Una mezcla de 6 - (2,4- dimetiltiazol- 5- il) imidazo [1,2- a] piridina-3- carboxilato de etilo (145) (190 mg, 0.630 mmol) y LiOH 2N (1 mi) en THF: MeOH (4:1, 4 mi) se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH entre 4- 5 con ácido cítrico al 10%. El disolvente se reduce parcialmente y el sólido resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar 6 - (2,4- dimetiltiazol- 5- il) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxílico (146). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 9,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H ), 2,66 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS m/z 274,06 (M +1) +.

Síntesis de 5 - (5 - (2,2- difluorociclopropil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) -2,4- dimetilanilina (150) A una solución en agitación de 2,4- dimetilbenzonitrilo (1 g, 7.62 mmol) en ácido sulfúrico (12 mi) a - 10 °C se añadió por goteo ácido nítrico (325 uL, 7.62 mmol) durante un período de 10 minutos. La reacción se agitó entre - 10 a 0 °C durante 10- 15 minutos. La reacción se monitoreomediante TLC para su conclusión. La reacción se vertió en un matraz que contenía hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración al vacío y se lavó con agua en exceso. MS m/z 177.06 (M +1) + .

Una mezcla en agitación de 2,4- dimetil- 5- nitrobenzonitrilo (147) (3,5 g, 19.58 mmol), cloruro de hidrógeno hidroxilamina (2 g, 29.38 mmol) y N, N- diisopropiletilamina (6,8 mi, 39.17 mmol) en etanol (40 mi) se calentó a 78 "C durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 210.08 (M +1) +.

A una solución en agitación de ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (100 mg, 0.819 mmol) en anhidro 1-metil- 2- pirrolidinona (2 mi) se añadió 1,1 '- carbonildiimidazol (133 mg, 0.819 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. Luego la reacción se añadió a un matraz que contenía N'- hidroxi- 2 ,4- dimetil- 5-nitrobenzimidamida (148) (171 mg, 0.819 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos. A continuación, la reacción se calentó en el horno de microondas a 130 °C durante 12 minutos. La reacción fue tomada en acetato de etilo y agua. La fase orgánicase lavó con una mezcla de agua/almuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 296.08 (M + 1) +.

Una mezcla en agitación de 5 - (2,2- difluorociclopropil) - 3 - (2,4-dimetil- 5- nitrofenil) - 1,2,4- oxadiazol (149) (190 mg, 0.644 mmol) y estaño(ll) dihidrato de cloruro (581 mg, 2.57 mmol) en etanol (10 mi) se calentó a 78 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a básico con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se filtró a través de un tapón de celite y se lavó con etanol en exceso. El disolvente se reduce parcialmente y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. 1H NMR (400MHz, de- DMSO) d 7,21 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,70 a 3,62 (m, 1H), 2,47 a 2,41 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS m/z 266,10 (M + 1) +.

Síntesis de N- (5 - (5 - (1- aminociclopropil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) - 2 metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (156) A un vial se añadió (1- (3- (3- (imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamido)- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5- il)ciclopropil)carbamato de ter- butilo (F67) (275 mg, mmol 0.6) y HCI 4N en 1,4- dioxano (3 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se concentró y se colocó bajo alto vacío. El sólido se recogió en agua/acetonitrilo y se ajustó el pH a neutro con una solución acuosa de carbonato de amonio y se liofilizó para proporcionar N- (5 - (5 - (1- aminociclopropil) - 1,2,4-oxadiazol- 3- il) - 2 metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (156). MS m/z 375.1 (M +1) +.

Síntesis del ácido 1 - ((ter- butoxicarbonil) amino) - 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (164) 160 161 162 163 164 A una mezcla en agitación de bromuro de bencilo (10 g, 59 mmol) y (88 mg) de cloruro de mercurio se añadió la epiclorhidrina (5.4 g, 59 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 1 00 °C. La formación del producto se confirmó por TLC. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 20% acetato de etilo/hexanos para proporcionar ((( 1 - bromo- 3- chloropropan- 2- il) oxí) metil)- benceno (157). 1 H NMR (400MHz, CD2CI2) d7,4 - 7,36 (m , 5H), 4,69 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4, 3,90 - 3, 85 (m, 1 H), 3, 77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 2,4 Hz, 2H) . MS m/z 263, 1 0 (M +1 ) +.

A una suspensión en agitación de hidruro de sodio (920 mg, 23 mmol, 60% en aceite mineral) en dioxano seco (33 mi), se añade malonato de dietilo (3.5 mi, 23 mmol) por goteo durante 20 min. Después completar la reacción, se añadió (((1 - bromo- 3- cloropropan- 2- il) oxi) metil)- benceno (157) (6.1 g, 23 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se calentó luego a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, hidruro de sodio (920 mg, 23 mmol) en dioxano (2 mi) se añadió a la mezcla y calentam iento a reflujo durante otras 48 horas. El disolvente se eliminó parcialmente bajo presión reducida y la mezcla se trató con agua (50 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo como eluyente (25%) para proporcionar 3 - (benciloxi) ciclobutano- 1 , 1 - dicarboxilato de etilo (158). 1 H NMR (400MHz, C D2C I2) d 7,39 - 7, 30 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 4,23 - 4, 13 (m, 5H), 2,83 - 2,78 (m , 2H), 2, 55 - 2,49 (m , 2H) , 1 ,32 - 1 ,25 (m , 6H). MS m/z 307.2 (M + 1 ) +.

A una solución de 3 - (benciloxi) ciclobutano- 1 , 1 - dicarboxilato de dietilo (158) (1.43 g, 4.7 mmol) en EtOH (18 mi) se añadió paladio al 10% sobre carbón (143 mg) y la mezcla se hidrogenó con un globo de H2 durante 12 horas a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó mediante filtración utilizando Celite, se lavó con acetato de etilo y EtOH y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 3- hidroxiciclobutano- 1 ,1-dicarboxilato de dietilo (159). 1H NMR (400MHz, CD2CI2) d 4,4 a 4,32 (m, 1H), 4,21 (qd, J = 7,2, 2,0 Hz, 4H), 2,89 a 2,84 (m, 2H), 2,46 a 2,41 (m, 2H), 2,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS m/z 217,1 (M + 1) +.

A una solución de 3- hidroxiciclobutano- 1 ,1- dicarboxilato de dietilo (159) (649 mg, 3 mmol) en DCM (7 mi) se añadió PCC (1.37 g, 6.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El producto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 3- oxociclobutano- 1 ,1-dicarboxilato de dietilo (160). 1H NMR (400MHz, CD2CI2) d 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,63 (s, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS m/z 215,1 (M +1) + A una solución enfriada de 3- oxociclobutano- 1 ,1- dicarboxilato de dietilo (160) (4,8 g, 22 mmol) en DCM seco (53 mi) se añadió por goteo una solución de DAST (6,6 mi, 50.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre agua helada y se extrajo tres veces con DCM. La solución se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 25% acetato de etilo/hexanos como eluyente para proporcionar 3,3-difluorociclobutano- 1 , 1 - dicarboxilato de dietilo (161 ). H NMR (400MHz, C D2C I2) d 4, 14 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 3,04 (t, J = 1 2,0 Hz, 4H), 1 , 1 8 (t, J = 6,8 Hz, 6H). MS m/z 237. 1 (M +1 ) +. 3,3- difluorociclobutano- 1 , 1 - dicarboxilato de dietilo (161 ) (2.8 g, 12 mmol) se disolvió en solución enfriada con hielo etanólico de hidróxido de potasio (0.5 M, 1 1 mi) y agua (2,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió adicional 0.5 eq a la solución a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mayor parte del EtOH se eliminó a presión reducida. La mezcla se acidificó con HCI 2M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar ácido 1 -(etoxicarbonil) - 3, 3- difluorociclobutanocarboxílico (162) . 1 H NMR (400MHz, CD2CI2) d 4,33 - 4,24 (m , 2H), 3,26 - 3, 1 3 (m, 4H), 1 ,34 - 1 ,27 (m, 3H). MS m/z 209.2 (M + 1 ) +.

A una solución del ácido 1 - (etoxicarbonil) - 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (162) (1 g, 4.8 mmol) en dioxano seco (18 mi) se añadió ter- butanol (0.4 mi, 4.3 mmol), DPPA ( 1 .03 mi, 4.8 mmol) y TEA (0.7 mi , 4.9 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Acetato de etilo y se añadió la capa orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico al 5% y bicarbonato sódico saturada. La solución se secó y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice empleando hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1 - ((ter- butoxicarbonil) amino) - 3,3-difluorociclobutanocarboxilato de etilo (163). 1H NMR (400MHz, CD2CI2) d 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18 a 3,08 (m, 2H), 2,73 a 2,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 4H). MS m/z 280,1 (M +1) +.

A una solución en agitación de 1 - ((ter- butoxicarbonil) amino) -3,3- difluorociclobutanocarboxilato de etilo (163) (282 mg, 1,01 mmol) en THF: MeOH: H20 (3:2:1, 2 mi), se añadió LiOH 3N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente. El pH se ajustó a entre 4- 5 con monohidrato de sodio bisulfato y se concentró. El producto crudo (164) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 252.1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (1- amino- 3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol-3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (166) A una solución en agitación de ácido 1 - ((ter- butoxicarbonil) amino) - 3,3- difluorociclobutanocarboxílico (164) (45 mg, 0.18 mmol) en NMP anhidro (1.3 mi) se añadió 1,1 '- carbonildiimidazol (CDI) (29 mg, 0.18 mmol). La reacción se agitó durante 3 minutos. N- (5 - (?'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxamida (9) (69 mg, 0.22 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos. Luego la reacción se calentó a 120 °C durante 15 minutos. El producto crudo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó com mezcla de 2x agua/salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 60% acetato de etilo/hexanos para proporcionar (3,3- difluoro- 1- (3- (3- (imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5-il)ciclobutil)carbamato de ter- butilo (165). MS m/z 525.2 (M +1) + A un matraz se añadió (3,3- difluoro- 1- (3- (3- (imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5-il)ciclobutil)carbamato de ter- butilo (165) (169 mg, 0.3 mmol) y HCI 4N en 1,4- dioxano (1 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se concentró y se colocó bajo alto vacío para proporcionar hidrocloruro de N- (5- (5- (1- amino- 3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (166). MS m/z 425.2 (M +1) + Síntesis de los compuestos finales Síntesis de N- (5- (5- ((1s,3s)- 3- hidroxi- 3- metilciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F6) La cetona N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3-il) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (10) (0.3 g, 0.77 mmol) en THF (5 mi) se añadió a una solución en agitación de MeMgCI (1.3 mi, 3,9 mmol, 3 M en THF) en THF (20 mi) a - 78 °C. Después de la adición, la solución resultante se calentó a 0 °C y se apagó con NH4CI saturada. La mezcla se particionó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de evaporación, el residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para obtener N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxamida (F6). 1H NMR (400MHz, d4- MeOH) d 9,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H ), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 -7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 3,48 - 3,40 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). MS m/z 404,1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- (metoxiimino)ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F7) Se añadió NH3O eCI (60 mg, 0.67 mmol) en una porción a una suspensión en agitación de N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (10) (0.13 g, 0.33 mmol) y carbonato polímero compatible (0.5 g) en MeOH (10 mi). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en isopropanol y N- (5- (5- (3- (metoxiimino)ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F7) se precipitó mediante la adición de Et20. 1H NMR (400MHz, d4- MeOH) d 9,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H ), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 a 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 - 3,30 (m, 4H), 2,86 (s, 3H). MS m/z 417,1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (5,8- dioxaspiro[3.4]octan- 2- il)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F8) Glicol de etileno (10 mg), TsOH (5 mg) y N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I) fenil)imidazo [1,2 - a] piridina- 3-carboxamida (10) (50 mg) se combinaron en tolueno (3 mi) y se calentaron a 100 °C durante 5 horas. La reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N-(5-(5-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxamida (F8). 1H NMR (400MHz, d - MeOH) d 9,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H ), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 4,45 -4,43 (m, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 4H), 3,32 - 3,31 (m, 4H), 2,43 (s, 3H). S m/z 432,1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- fluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F13) A una solución en agitación de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (264 mg, 1.94 mmol) en NMP anhidro (6 mi) se añadió 1,1 '- carbonildiimidazol (315 mg, 1.94 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. 5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (9) (500 mg, 1.62 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos, después se calentó en el horno de microondas a 120 °C durante 12 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar N-(5-(5-(3-fluorociclobutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]pyridina-3-carboxamida (F13). 1H NMR (400MHz, de- DMSO) d 10,19 (s, 1H), 9,53 - 9,50 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (m , 1H), 7,83 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,25 - 3,02 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 410,3 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- ((1s,3s)- 3- (2- metoxietoxi)ciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F18) Se añadió NaH (26 mg, 0.64 mmol) en una porción a una solución en agitación del alcohol anterior (19) (0.1 g, 0.25 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, 1- bromo- 2- metoxietano (0.27 mmol) se añadió por goteo y la solución resultante se calentó a 50 °C durante 2 horas. La reacción se apagó con MeOH y se purificó con HPLC de fase inversa para proporcionar N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-metoxietoxi)ciclobutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxamida (F18). 1H NMR (400MHz, d4- MeOH) d 9,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,93 ( dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 4H) , 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). MS m/z 448,1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- hidroxi- 3- (trifluorometil)ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[ ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F25) A una solución en agitación de N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (10) (150 mg, 0.387 mmol) en THF anhidro (2,5 mi) a 0 °C se añadió trifluorometiltrimetilsilano (121µ?_ 0.774 mmol) y TBAF (100 µ? THF y agua al 5%). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se añadió TBAF (0.5 mL en THF y agua al 5%) y la reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se concentró y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavo con agua, y salmuera, se seco sobre sulfato anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía para proporcionar N- (5- (5- (3- hidroxi- 3- (trif luoromet(l)ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F25). H N R (400 MHZOV DMSO)5 10,04 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 a 7,16 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,32 a 3,28 ( m, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 458.41 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (1- (dimethylamino)ciclopropil)- 1,2,4- oxadiazol-3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida(F29) 156 F29 A una solución en agitación de N- (5- (5- (1- aminociclopropil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida(156) (0.02 mmol) y CH20 (30% por peso, solución acuosa, 0.2 mi) se añadió HC02H (40% por peso, solución acuosa, 0.2 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N-(2-metil-5-(5-((1 -(metilsulfonil)azetidin-3-il)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxamida (F29). MS m/z 403.2 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- ciclopropill- 3- hidroxiciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F31) A una solución en agitación de N- (2- metil- 5- (5 - (3- oxociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il) fenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (10) (250 mg, 0.645 mmol) en THF anhidro (10 mi) a - 78°C bajo argón se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (2.6 mi, 1.3 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se apagó con HCI 1N a 0 °C. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar N- (5- (5- (3- ciclopropill- 3-hidroxiciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida (F31). 1H NMR (400 Hz, c DMSO)6 10,04 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 -7,76 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m , 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,37 - 4,35 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,45 -2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 1H), 0,34 - 0,26 (m, 2H), 0,22 - 0,11 (m, 1H ). MS m/z 430.47 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- (3- hidroxipropilideno)ciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F32) Una solución en agitación de N- (5- (5- (3- ciclopropil- 3-hidroxiciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)¡midazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida (F113) (130 mg, 0.303 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El disolvente se concentró y se secó a alto vacío. El producto crudo se recogió en MeOH (1 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró para obtener el producto deseado N- (5- (5- (3- (3-hidroxiproplideno)ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F32). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,04 (s, 1H), 9,48 - 9,45 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,28 - 5,23 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,08 -2,02 (m, 2H). MS m/z 430.47 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- fluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F36) A una solución en agitación de ácido 3- fluorociclobutanocarboxílico (76 mg, 0.647 mmol) en NMP anhidro (1.5 mi) se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol (105 mg, 0,647 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. 5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2- metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (9) (100 mg, 0.323 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos, después se calentó en el horno de microondas a 120 °C durante 10 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (5- (5- (3-fluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida (F36). 1H NMR (400MHz, de- DMSO) d 10,18 (s, 1H), 9,53 - 9,50 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 -7,86 (m , 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 5,48 - 5,28 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 392,14 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)- 6- (hidroximetil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F37) A una solución de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol-3- il)- 2- metilfenil)- 6- (((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1 ,2- a]piridina-3- carboxamida (64) (230 mg, 0.39 mtnol) en THF (5 mi), se añadió TBAF (1M en THF, 0.43 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. THF se eliminó y el residuo se añadió a una mezcla de agua (10 mi), MeOH (5 mi) y acetato de etilo (5 mi). Los disolventes orgánicos se separaron lentamente para proporcionar un precipitado que se filtró y se secó para proporcionar N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- (hidroximetil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (F37). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9,39 (m, 1H), 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 1,7, 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63- 3,41 (m, 1H), 3,09 a 2,85 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H). MS m/z 440,1 ( +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (2- hidroxietoxi)im¡dazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F38) N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)- 6- (hidroximetil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F37) (0.125 mg, 0.285 mmol) se disolvió en DCM (1 mi) y DIEA (0.854 mmol). Se añadió por goteoMsCI (0.57 mmol). Después de 15 minutos a temperatura ambiente el disolvente se eliminó. Se añadió MeOH (5 mi) y agua (10 mi) al residuo. Después de la sonicación, la mayor parte del metanol se eliminó de la mezcla. El producto sólido se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar el mesilato crudo, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS m/z 518.0 (M +1) +. Una mezcla de metanosulfonato de (3- ((5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol-3- il)- 2- metilfenil)carbamoil)imidazo[1 ,2- a]piridin- 6- il)metilo (10.4 mg, 0.02 mmol) y K2C03 (8.3 mg, 0.06 mmol) en etano- 1 ,2- diol (0.5 mi) se calentó a 80 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- (2-hidroxietoxi)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida(F38). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9,56 (m, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3.73- 3.61 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,04 (s, 1H). MS m/z 484,2 (M +1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (1 H- pirazol- 4- ¡l)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F40) 6- Bromo- N- (5- (5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)-2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida(42a) (98.0 mg, 0.2 mmol), 4 - (4,4,5,5- tetrametil- 1 ,3,2- dioxaborolan- 2- il)- 1 H- pirazol (60.0 mg, 0.3 mmol), K3PO4 ( 42.0 mg , 0.2 mmol) y Pd(PPh3) 4 (46.2 mg, 0.04 mmol). Se añadieron a un matraz equipado con una barra agitadora. El matraz fue evacuado y llenado nuevamente con nitrógeno varias veces. El 1 ,4- dioxano ( 1 mi) y la reacción se calentó a 130 °C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- ( 1 H- pirazol-4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F40). MS m/z 476.1 (M +1 ) + .

Síntesis de N- (5- (5- (3- (1 H- pirazol- 1 - il)ciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F45) Una mezcla en agitación de metanosulfonato de 3 - (3 - (3 - (imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenil) - 1,2,4- oxadiazol- 5- il) ciclobutilo (81) (25 mg, 0.0535 mmol), 1H- pirazol (7 mg, 0.0802 mmol) y carbonato de cesio (26 mg, 0.107 mmol) en DMF anhidra (1 mi) se calentó a 60 °C durante 1 hora. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (5- (5- (3- (1H-pirazol- 1- il)ciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida(F45). H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,20 (s, 1H), 9,54 - 9,51 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 3H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,54 a 7,50 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 6,28 - 6,25 (m, 1H), 5,04 - 4,96 (m, 1H) , 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,10 - 2,85 (m, 4), 2,37 (s, 3H). MS m/z 440.18 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 7- (1- (metilsulfonil)piperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (F49) Una solución de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol-3- ¡I)- 2- metilfenil)- 7- (piperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (92) (1 5.6 mg, mmol 0.032) y Et3N (0.01 3 mi, 0.095 mmol) en diclorometano ( 1 mi) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.0074 mi, 0.095 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto crudo se purificó mediante H PLC preparativa para proporcionar N- (5- (5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)-7- (1 - (metilsulfonil)piperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida(F49). MS (m / z) 571 .1 (M + 1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (3- oxobutil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F53) A una suspensión en agitación del ácido 6 - (3- oxobutil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxílico (78) ( 1 50 mg, 0.646 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) a 0 °C bajo argón se añadió por goteo cloruro de oxalilo (60 I, 0.710 mmol). A continuación, una gota de anhidro de N, N- dimetilformamida y se añadió la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se concentró. Una mezcla en agitación de cloruro de ácido y 5 - (5 - (3,3-difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilanilina (37) (86 mg, 0.323 mmol) en piridina anhidra (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- (3- oxobutil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (F53). 1H NMR (400MHz, de- DMSO) d 10,19 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 2H ), 7,66 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 - 3,05 (m, 4H), 2,89 - 2,86 ( m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS m/z 480,18 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (3- hidroxi- 3- metilbutil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida (F54) A una solución en agitación de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)-1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- (3- oxobutil)imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida (F53) (40 mg, 0.083 mmol) en THF anhidro (2 mi) a - 78 °C bajo una corriente de argón, se añadió bromuro de metilmagnesio (83 uL, 0,25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0°C y se apagó con NH4CI saturado (2 mi). El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (5- (5- (3,3- difluorocíclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)-6- (3- hidroxi- 3- metilbutil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F54). 1H N R (400MHz, de- DMSO) d 10,18 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H ), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,25 - 3,04 (m, 4H), 2,78 - 2,73 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,71 - 1,67 (m, 2H), 1,16 (s, 6H). MS m/z 496.21 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (2- (1- hidroxiciclopropil)etil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F55a) A una solución en agitación de 3 - (3 - (3 - (imidazo [1,2- a] piridina-3- carboxamido)- 4- metilfenil) - 1,2,4- oxadiazol- 5- il) propanoato de metilo (93) (100 mg, 0.25 mmol) en THF anhidro a - 15 °C bajo argón se añadió por goteo una solución de bromuro de etilmagnesio (247µ?_, 0.74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4CI saturada. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar a ambos (F55a) e isopropil 3 - (3 - (3 -(imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamido)- 4- metilfenil) - 1,2,4-oxadiazol- 5- il) propanoato (F55b) . 1H NMR de (F55a) (400 MHz, CD2CI2)6 9,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 0,53 (t, J = 6,8 Hz 2H). MS m/z 404,2 (M +1) +. 1H NMR a partir de (F55b) (400 MHz, CD2CI2)5 9,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,94 a 7,87 (m, 2H), 7,47 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z 434,2 (M +1) +.

Síntesis de N -3- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)-2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3,6- dicarboxamida (F62) A una suspensión en agitación del ácido 6- carbamoilimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (110) (50 mg, 0.172 mmol) en diclorometano anhidro (2 mi) a 0 °C bajo argón se añadió por goteo cloruro de oxalilo (16 uL, 0.189 mmol). A continuación, se añadió una gota de anhidro de N, N- dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró. Una mezcla en agitación de cloruro ácido y 5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilanilina de metilo (37) (23 mg, 0.0861 mmol) en anhidro piridina (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N 3- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)-2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3,6- dicarboxamida (F62). 1H NMR (400MHz, d6- DIVISO) d 10,18 (s, 1H), 9,99 - 9,98 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H ), 7,98 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,22 - 3,06 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 452.14 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)- 6- (2- (4- metilpiperazin- 1- il)etil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (F63) A una solución en agitación de 6 - (2 - (4- metilpiperazin- 1 - il) etil) imidazo [1 ,2- a] piridina 1 - 3- carboxilato de etilo (1 14) (25 mg, 0.087 mmol) en anhidro NMP ( 1 ml) se añadió HATU (26 mg, 0.1 04 mmol) y DIEA (23 uL, 0.1 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. A continuación, se añadió 5 - (5 - (3, 3-difluorociclobutil) - 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (37) (23 mg, 0.087 mmol) y la reacción se agitó durante dos días. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (5- (5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)-6- (2- (4- metilpiperazin- 1 - il)etil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3-carboxamida(F63). MS m/z 453. 14 (M + 1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 7- morfolinoimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F59) Una mezcla de 7- bromo- N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida(42f) (50.0 mg, 0.10 mmol) , Pd2(dba)3 (9.2 mg, 0.01 mmol), rae- BINAP (18.7 mg, 0.03mmol) , Naot- Bu (14.4 mg, 0.15 mmol) y morfolina (17.4 mg , 0.2 mmol) en tolueno (3 mi) se calentó a 1 10 °C durante la noche. Una vez completa, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraronpara proporcionar un residuo que se purificó mediante H PLC para proporcionar N- (5- (5- (3, 3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 7-morfolinoimidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida (F59). MS m/z 495.1 (M+1 ) + .

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-fluorofenil)- 6- (5- metil- 4H- 1 ,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina-3- carboxamida (F61 ) Una mezcla de 6- ciano- N- (5- (5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- fluorofenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (42h) (1 5, 0 mg, 0.034 mmol), CuBr (9,2 mg, 0,007 mmol) , Cs2C03 (39 mg, 0, 12 mmol) , y clorhidrato de acetimidamida (6,6 mg, 0.07 mmol) en DMSO ( 1 mi) se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante H PLC para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- fluorofenil)- 6- (5- metil-4H- 1 ,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F61 ). MS m/z 495. 1 (M + 1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)- 7- ( 1 H- 1 ,2, 3- triazol- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida (F65) Una mezcla de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2- metilfenil)- 7- etinilimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (53) (10 mg, 0.023mmol), pivalato azidometilo (3.64 mg, 0.023 mmol), CuS04 (2 µ?_ de solución acuosa de 0.5M. 0.001 mmol) y ascorbato de sodio ( 1 .4 mg, 0.007 mmol) en \BuOH/H20 (1 mi, 2: 1) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraronpara proporcionar un residuo que se disolvió en MeOH ( 1 mi) . Se añadió NaOH Acuosa (0.6 mi, 1 N) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla anterior se purificó mediante HPLC para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1 , 2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 7- (1 H- 1 ,2,3-triazol- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida(F65). MS m/z 477.1 (M+ 1 )+.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 7- (1 - (2- hidroxietil)- 1 H- 1 ,2, 3- triazol- 4- il) im idazo[ 1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F66) Una mezcla de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-¡I)- 2- metilfenil)- 7- etinilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (53) (20 mg, 0.046mmol), 2- azidoacetato de etilo (5.9 mg, 0.046 mmol), CuS04 (4 µ?_ de solución acuosa 0.5 M, mmoles 0.002) y ascorbato de sodio (2.8 mg, 0.014 mmol) en tBuOH/H20 (1 mi, 2:1) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2S0 , se filtraron y se concentraronpara proporcionar un residuo que se disolvió en MeOH (2 mi). NaBH4 (17 mg, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla anterior se purificó mediante HPLC para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 7- (1- (2-hidroxietil)- 1H- 1,2,3- triazol- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida(F66). 1H NMR (400MHz, d - MeOH) d 9,70 (m, 1H), 8,60-8,80 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H ), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,44 (s, 3H). MS m/z 521,1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2-metilfenil)- 6- ((2S,6R)- 2,6- dimetilmorfolino)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (F96) Una mezcla de 6- bromo- N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (42h) (25 mg, 0.051 mmol), cis- 2 ,6- dimetilmorfolina (9mg, 0.077 mmol), 2- diciclohexilfosfino- 2'- (N, N- dimetilamino) bifenilo (4 mg, 0.01 mmol), tris ( dibencilidenacetona)dipaladio(O) (2 mg, 0.003 mmol), y t-butóxido de sodio (10 mg, 0.102 mmol) en dioxano anhidro (1 mi) se calentó en el microondas a 125 °C durante 25 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de celite. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- ((2S.6R)-2,6- dimetilmorfolino)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F96). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,17 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 ( dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,79 -7,71 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 2H) , 3,54 - 3,51 (m, 2H), 3,23 - 3,03 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,31 - 2,25 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). MS m/z 522.22 (M +1) +.

Síntesis de N-3- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3,6- dicarboxamida (F62) A una suspensión en agitación de ácido 6- carbamoilimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (110) (50 mg, 0.172 mmol) en diclorometano anhidro (2 mi) a 0 °C bajo argón se añadió por goteo cloruro de oxalilo (16 uL, 0,189 mmol). A continuación, se añadió una gota de anhidro de N, N- dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró. Una mezcla en agitación de cloruro de ácido y 5 - (5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina de metilo (37) (23 mg, 0,0861 mmol) en anhidro piridina (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N-3- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3,6- dicarboxamida(F62). H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 10,18 (s, 1H), 9,99 - 9,98 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H ), 7,98 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,22 - 3,06 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 452.14 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (2- (4- metilpiperazin- 1- il)etil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida (F63) A una solución en agitación de etil 6 - (2 - (4- metilpiperazin- 1- il) etil) imidazo [1,2- a] piridina 1- 3- carboxilato de etilo (114) (25 mg, 0.087 mmol) en anhidro NMP (1 mi) se añadió HATU (26 mg, 0.104 mmol) y DIEA (23 uL, 0.130 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió 5 -(5 - (3,3- difluorociclobutil) - 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (37) (23 mg, 0.087 mmol) y la reacción se agitó durante dos días. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- (2- (4- metilpiperazin- 1- il)etil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida(F63). S m/z 536.3 (M +1) +.

Síntesis de N- (2- metil- 5- (5- (6- oxospiro[3.3]heptan- 2- il)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F75) A una solución en agitación del ácido 6- oxospiro [3, 3] heptano- 2-carboxílico (50 mg, 0.32 mmol) en NMP anhidro ( 1 mi) se añadió 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI) (52.3 mg, 0.32 mmol). La reacción se agitó durante 3 minutos. Se añadió N- (5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2-metilfenil) imidazo [1 ,2- a] piridina- 3- carboxamida (9) ( 1 00 mg, 0.32 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos. Luego la reacción se calentó a 1 20 °C durante 1 5 minutos. La reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N- (2-metil- 5- (5- (6- oxospiro[3.3]heptan- 2- ¡I)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il)fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F75). MS m/z 428.2(M + 1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (2,2- difluorociclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F87 y F88) una solución en agitación del ácido difluorociclopropanocarboxílico (325 mg, 2.66 mmol) en NMP anhidro (7 mi) se añadió 1,1 '- carbonildiimidazol (CDI) (432 mg, 2.66 mmol). La reacción se agitó durante 3 minutos. N- (5 - (N'-hidroxicarbamimidoil)- 2-metilfenil) imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxamida (9) (825 mg, 2.66 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos. Luego la reacción se calentó a 120 °C durante 15 minutos. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para proporcionar N- (5- (5- (2,2- difluorociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida(F64). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 9,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,87 ( dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 0,8, 6,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 1H). MS m/z 396.1(M + 1) + La separación de enantiómeros se realizó utilizando una columna Chiralpak IA 20x250mm a una tasa de flujo de 20mL/min, utilizando hexanos: EtOH: MeOH (60: 20: 20). Los métodos de análisis utilizando la misma columna y mezcla de disolvente mostraron pico 1 eluyendo a 9.19 minutos, y el pico 2 a 13.34 min. El pico 1 se le asignó arbitrariamente como el isómero R (F87) y el pico 2 fue asignado como el isómero S (F88). 1H NMR para F87 (400MHz, CD2CI2) d 9,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s ancho, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,75 ( dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 a 3,01 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H). MS m/z 396.1(M +1) + 1H N R para F88 (400MHz, CD2CI2) d 9,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,19 a 3,12 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,27 a 2,18 (m, 1H). MS m/z 396, 1(M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (6- hidroxispiro[3.3]heptan- 2- il)- 1,2,4- oxadiazol-3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F100) A una solución en agitación de N- (2- metil- 5- (5- (6-oxospiro[3.3]heptan- 2- il)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida(F76) (100 mg, 0,23 mmol) en metanol anhidro (1 mi) se añadió borohidruro de sodio (10.6 mg, 0.28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con agua y el disolvente se concentró. La purificación por gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano proporcionó N- (5- (5- (6- hidroxispiro[3.3]heptan- 2- il)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F100). MS m/z 430.1 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3- metoxi- 3- (trif luorometi l)ciclobutil)- 1,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F97) 125 Una mezcla en agitación del ácido imidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxílico (1) (10 mg, 0.064 mmol) y 5 - 1,2 (3- metoxi- 3-(trifluorometil) ciclobutil) - (5 ,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilanilina (125) (21 mg, 0,064 mmol) en acetato de etilo (1 mi) se añadió una solución de anhídrido propilfosfonico 50 por peso en acetato de etilo (76 uL, 0.128 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con mezcla de 2x agua/salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice utilizando DCM: EtOAc: MeOH (1:1:0,1). (F97). H NMR (400MHz, d6-DMSO)510,06 (s, 1H), 9,47 - 9,44 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,88 - 2,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) MS m / z 471.15 (M + 1) +.

Síntesis de N- (5- (5- ((1R.2S)- 2- fluorociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-¡I)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F110) A una suspensión en agitación del ácido imidazo [1 ,2- a] piridina- 3-carboxílico (1 ) (52 mg, 0.32 mmol) en diclorometano anhidro (2 mi) a 0°C bajo argón se añadió por goteo cloruro de oxalilo (56 µ?_, 0.64 mmol). Luego se añadió una gota de DMF anhidro y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. El disolvente se concentró y el sólido crudo se añadió en porciones a una solución en agitación de 5 - (5 - ((1 R, 2S)- 2- fluorociclopropil) - 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il) - 2 - metilanilina (131 ) (62 mg, 0.27 mmol) en piridina anhidra ( 1 mi) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 30 minutos y se apagó con agua. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar N- (5- (5-((1 R.2S)- 2- fluorociclopropil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida (F1 10). MS m/z 378.1 (M +1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- ( 1 - (2- metoxietil)- 5- metil- 1 H- 1 ,2,4- triazol- 3-il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F99) N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- (5- metil- 1H- 1,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida(F79) (6.0 mg, 0.012 mmol), 1- bromo- 2- metoxietano (1.7 mg, 0.012 mmol) y K2C03 (5.0 mg, 0.036 mmol) en DMF (0.5 ml) se calentó a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N- (5- (5- (3,3-difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- (1- (2-metoxietil)- 5- metil- 1H- 1,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida(F99). 1H NMR (400MHz, de- DMSO) d 10,15 (s, 1H), 10,11 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,0 , 9,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (t , J = 5,2 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3.2 - 3.20 (m, 4H), 2,47 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H). MS m/z 549,1 (M +1) +.

Síntesis de (R)- N- (5- (5- (2,2- difluorociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2,4- dimetilfenil)¡midazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F108) A una suspensión en agitación del ácido imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (1) (25 mg, 0.154 mmol) y 5 - (5 - (2,2- difluorociclopropil) - 1,2,4- oxadiazol - 3- ¡I) - 2,4- dimetilanilina (150) (41 mg, 0.154 mmol) en acetato de etilo (1 mi) se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico 50% por peso en acetato de etilo (184 uL, 0.308 mmol). La reacción se calentó a 65 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con una mezcla de agua/salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice y luego por una columna Chiralpak AD- H 20x250mm para proporcionar (F108). 1H NMR (400MHz, D4- MeOD) d 10,04 (s, 1H), 9,46 - 9,44 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (s , 3H). MS m/z 409,14 (M +1) +.

Síntesis de N- (5- (5- ((1S.2R)- 2- fluorociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida (F113) A una suspensión en agitación de ácido imidazo[1,2- a] piridina- 3- carboxílico (1) (52 mg, 0.32 mmol) en diclorometano anhidro (2 mi) a 0°C bajo argón se añadió por goteo cloruro de oxalilo (56 µ? 0.64 mmol). Luego se añadió una gota de DMF anhidro y la mezcla de reación se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se concentró y el solido crudo se añadió por porciones a una solución en agitación de 5- (5- ((1S.2R)- 2- fluorociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)-2- metilaniline (132) (62 mg, 0.27mmol) en piridina anhidra (1 ml_) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 30 minutos y se apagó con agua. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N- (5- (5- ((1S.2R)- 2-fluorociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida (F113). MS m/z 378.1 (M +1) +.

Síntesis de (3,3- difluoro- 1- (3- (3- (imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamido)- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5- il)ciclobutil)carbamato de metiol (F175) A una solución en agitación de hidrocloruro de N- (5- (5- (1- amino-3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida (166) en piridina anhidra (1 mi) a 0 °C se añadió por goteo cloroformiato de metilo (19 uL, 0.26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El crudo se concentró y se purificómediante HPLC preparativa para proporcionar (3,3- difluoro- 1 - (3- (3- (imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamido)- 4-metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5- il)ciclobutil)carbamato de metilo (F174). MS m/z 483. 1 (M +1 ) +.

Síntesis de N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- ((2- fluoroetoxi)metil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida (F176) N- (5- (5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil)- 6- ( idroximetil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida(F159) (95 mg, 0.21 6 mmol) se disolvió en DCM ( 1 m i) y DIEA (0.65 mmol). MsCI (0,65 mmol) se añadió por goteo y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a tratamiento acuoso, se extrajo con DCM (2 mi), se secó sobre a2SÜ y se concentró para proporcionar un crudo que se disolvió en 0.8 mi de 2- fluoroetanol seguido por la adición de K2C03 (90 mg, 0.65 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se sometió a purificación acuoso estándar y se purificó mediante cromatografía de sílice para proporcionar N- (5- (5-(3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil)- 6- ((2-fluoroetoxi)metil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida (F176). 1 H NMR (400 MHz, CDCb) d 9,56 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,6, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,7, 7,9, 1H), 7,77 (d , J = 9,2, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,7, 9,2, 1H), 7,42 (d, J = 8,1, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 3H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,47 (s, 3H). MS m/z 486,1 (M +1) +.

Compuestos representativos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) con valores IC50 de la inhibición c- kit en el rango de 1 nM a 100 nM, y preparados siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se divulgan en la Tabla 1.

Tabla 1 Comc- kit pites Estructura Datos Físicos (Mo7e) to µ? No. 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 -3.77 (m, 2H), 3.63- 3.72 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H).

MS m/z 430.47 (M + 1)+.

H NMR (400MHz, CDCI3) 59.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, F34 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (m, 0.016 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.01 (br, 1H).

Comc- kit pites Estructura Datos Físicos (Mo7e) to µ? No. 7.10 (td, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.32- 1.23 (m, 3H), 0.71- 0.66 (m, 2H), 0.41- 0.37 (m, 2H).

MS m/z 374.1 (M+1) +.

F106 MS m/z 392.1 (M+1) +. 0.052 F107 MS m/z 392.1 (M + 1) +. 0.085 1H NMR (400MHz, d6- DMSO)6 10.04 (s, 1H), 9.46 - 9.44 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), F108 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 0.043 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), Comc- kit pites Estructura Datos Físicos (Mo7e) to µ? No. 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).

MS m/z 409.14 (M + 1)+.

H NMR (400MHz, d6- DMSO)5 10.04 (s, 1H), 9.46 - 9.44 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.36 F109 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 0.089 3.74 (m, 1H), 2.55 (S, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).

MS m/z 409.14 (M + 1)+.

F110 MS m/z 378.1 (M + 1) + . 0.058 * FBS al 20% en cambio de FBS al 1% Compuestos representativos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) con valores de inhibición c- kit ICsomayores que 100 nM y preparados siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se divulgan en la Tabla 2.

Tabla 2 Com- c- kit pues Estructura Datos Físicos (Mo7e) to µ? No.

F155 MS m/z 482.1 (M+1)+. 0.39 NMR (400 MHz, de- DMSO) d 10.58 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), F156 7.87 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 0.125 3.90 (s, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). MS m/z 406.1 (M + 1)+.

F157 MS m/z 495.1 (M+1)+. 0.154 F158 MS m/z 422.1 (M + 1) + . 0.175 NMR (400 MHz, d2- CH2CI2) d F159 9.91 (d, J=13.1, 1H), 9.84 (t, 0.218 J=8.6, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 Compites Estructura Datos Físicos to No. (s, 1H), 8.28 (d, J=1.4, 1H), 8.15 (d, J=9.0, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (dd, J=1.6, 7.9, 1H), 7.55 (t, J=6.9, 1H), 7.44 (d, J=8.0, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.51 - 2.34 (m, 3H). MS m/z 376.1 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, d4- MeOH) d 9.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.06 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 F160 (dt, J = 2.0, 6.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.14 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H). MS m/z 424.1 (M+1) + .

H NMR (400MHz, de- DMSO) F161 d 10.29 (s, 1H), 9.55 - 9.52 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 - Un compuesto representativo de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) el cual se preparó también siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se divulgan en la Tabla 3.

Tabla 3 Ensayos Los compuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (I I) proporcionados en la presente fueron ensayados para medir su capacidad para inhibir quinasas c- kit y PDGFR utilizando el ensayo apropiado descrito a continuación: la inhibición de c- Kit se evaluó utilizando el ensayo de proliferación de células Mo7e, y la inhibición de PDGFR se evaluó mediante el ensayo de proliferación de células murinas A10 y el ensayo de proliferación de células humanas TG/HA- VSMC.

Ensayo de Proliferación de Células Mo7e Los compuestos de la Tabla 1 y Tabla 2 se ensayaron para determinar la inhibición de la proliferación dependiente SCF utilizando células humanas Mo7e que endógenamente expresan c- kit en un formato de 384 pocilios. Compuestos de ensayo diluidos tres veces de manera serial (Cmax = 10 mM) se evaluaron para determinar su actividad antiproliferativa de células Mo7e estimuladas con SCF recombinante humano. Después de 48 horas de incubación a 37 0 C, la viabilidad celular se midió mediante la adición de 25 µ?_ de CellTiter Glo (Promega) a las células y la luminiscencia se midió mediante una cámara CCD CLIPR (Molecular Devices).

Ensayo de Proliferación de Células de rata A10 Células de rata A10 (ATCC) se resuspendieron en DMEM complementado con FBS al 1% o FBS al 20% y 10 ng/mL de PDGF- BB recombinante de rata a 20.000 células/mL. Las células fueron divididas en alícuotas en placas de 384 pocilios a 50 L/pocillo y se incubaron durante 4 horas a 37 °C. Se agregó 0.5 µ?_ del compuesto de ensayo diluido serialmente tres veces en DMSO a cada pocilio. Las placas se devolvieron al incubador durante otras 68 horas. Se agregó 25 µ? de CellTiter- Glo (Promega) a cada pocilio y las placas se incubaron sobre la mesa durante 15 minutos. Luego la luminiscencia fue leída utilizando una cámara CCD CLIPR (Molecular Devices).

Ensayo de Proliferación de Células Humanas TG/HA- VSMC Se resuspendieron células humanas TG/HA- VSMC (ATCC) en DMEM complementado con FBS al 1% y 30 ng/mL de PDGF- BB recombinante humano en 60.000 células/mL. Las células fueron divididas en alícuotas en placas de 384 pocilios a 50 L/pocillo y se incubaron durante 4 horas a 37 °C. Se agregó 0,5 µ?_ de compuesto de ensayo diluido de manera serial tres veces en DMSO a cada pocilio. Las placas se devolvieron al incubador durante otras 68 horas. Se agregó 25 µ?_ de CelITiter- Glo (Promega) a cada pocilio y las placas se incubaron sobre la mesa durante 15 minutos. Luego la luminiscencia fue leída con una cámara CCD CLIPR (Molecular Devices).

Algunos Resultados de Ensayos Varioscompuestos de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por los ensayos descritos en este documento y se presentan en la Tabla 1 y Tabla 2. El valor IC50 se da como la concentración del compuesto de ensayo en cuestión que provoca una respuesta a medio camino entre la línea de base y las respuestas máximas. Ciertos compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) que tienen IC50 específica para valores de inhibición de c- kit menores o iguales a 100 nM se enumeran en la Tabla 1, mientras que ciertos compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) que tienen IC50 específica para valores de inhibición de c- kit superiores a 100 nM se listan en la Tabla 2.

En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) tienen valores de IC50 para la inhibición de c- kit en el rango de 1 nM a 1 µ?. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) tienen valores de IC50 para la inhibición de c- kit en el rango de 1 nm a 500 nm. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) tienen valores de ICsopara la inhibición de c- kit en el rango de 1 nM a 200 nM. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) tienen valores de IC50 para la inhibición de c- kit en el rango de 1 nm a 1 00 nm. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) tienen valores de I C 50 para la inhibición de c- kit en el rango de 1 nm a 50 nm. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) tienen valores de IC5opara la inhibición de c- kit en el rango de 1 nM a 25 nM. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) tienen valores de IC50 para la inhibición de c- kit en el rango de 1 nm a 10 nm. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (II) tienen valores de I C50 para la inhibición de c- kit en el rango de 1 nM a 5 nM. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) o la fórmula (I I) tienen valores de ICsopara la inhibición de c- kit en el rango de 1 nM a 2,5 nM .

Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son sólo para efectos ilustrativos y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos se sugerirán a los expertos en la técnica y han de incluirse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y el alcance de la las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la Fórmula (I) o de la Fórmula (I I) , sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) Fórmula (II) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, Ci - Cealquilo, Ci - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci - C6alquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, - (CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R\ - C(=0)N(R4)2, - OR4 y - (CR92)nCN; o m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci - Cealquilo y halo; cada R1 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci - Cealquilo; l_i es un enlace, -NH- o - C(=0)NH- ; L2 es - (CR92)„- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - NH- , - (CR92)nC(=0)- , - C( = 0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR4C(=0)(CR92)n- , - (CR92)nNR4C(=0)- o - (CR92)nNR4C(=0)0- ; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un C3- Cscicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- Cecicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cscicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- Cealquilo, halo, C1- Cehaloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R4)2, =N- OR4, =N- O- (CR92)nR6, - C( = 0)NR42, - NR4C(=0)OR4, - NR4C( = 0)(CR92)nOR4, - NR4(CR92)nOR4, NR S( = 0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, Cr C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S( = 0)2N(R )2, S(=0)2NHC( = 0)OR4, - S( = 0)2(CR92)nC( = 0)OR4, - S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C1- C6alquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1- 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C i- Cealquilo, halo, C i - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci - C6alquilo; R5 es un C 3- Cscicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C 3- Cscicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - C6alquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - NHC(0)OR4, - OR4 y - (CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C1 - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , el C3- Cscicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, (C(R9)2) nC(0)OR4, - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C 1 - C6alquilo; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cscicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, C 3- Cscicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 4. El compuesto de la Reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula (la), Fórmula (l ia), Fórmula (Ib) o la Fórmula (llb): Fórmula (la) Fórmula (lia) Fórmula (I b) Fórmula (l l b) en donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H , halo, Ci- Cealquilo, Ci - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, deuterio, Ci - C6alquilo deuterado, - CN, - (CR92)nOR4, - C(0)R4, - (CR92)nC(=0)OR\ R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, - (CR 2)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC(=0)R4, - C(=0)N(R )2, - OR4 y - (CR92)nCN ; o m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de Ci- C6alquilo y halo; cada R 1 se selecciona independientemente a partir de H, halo, y Ci- Cealquilo; L2 es - (CR92)n- , - CHR6- , - (CR92)nO- , - N H- , - (CR92)nC(=0)- , - C( = 0)0(CR92)n- , - (CR92)nOC(=0)NR4- , - (CR92)nNR C( = 0)(CR92)n- , - (CR92)nNR C(=0)- o -(CR92)nNR C(=0)0- ; es R3 o L2R3; se selecciona a partir de un C3- Cecicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3-Cscicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cecicloalquilo sustituido de R2 es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1- Cealquilo, halo, C1- C6haloalquilo, - OR4, - CN, - C(=0)OR4, - C(=0)R4, - C(=0)R7, - C(=0)OR5, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - C(=0)0(CR92)nOR4, - N(R )2, =N- OR4, =N- O- (CR92)nR5, - C(=0)NR42, - NR C(=0)OR4, - NR4C(=0)(CR92)nOR4, - NR (CR92)nOR4, NR4S( = 0)2R4, - N(C(=0)OR )2, =CH2, = CH(CR92)nOR4, R8, - (CR92)nR8, C1- C6alcoxilo deuterado, - S(=0)2R4, - S(=0)2R7, - S(=0)2R8, - S(=0)2N(R )2, S(=0)2NHC(=0)OR4, - S(=0)2(CR92)nC(=0)OR\ - S(=0)2(CR92)nOR4, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C1- Cealquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, un oxetano espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O y S sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - Cealquilo, halo, Ci - Cehaloalquilo, Ci - Cehaloalcoxilo, - OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y Ci - C6alquilo; R5 es un C3- Cecicloalquilo no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N u O o un C3- Cecicloalquilo sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo; cada R6 se selecciona independientemente a partir de - NHC(0)OR4, - OR4 y - (CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de C-i - Cehaloalquilo; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C 3- Cecicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroatomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C3- Cecicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , el C3- Cecicloalquilo sustituido y el heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C1 - C6alquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR\ - C(0)OR4 y- S(0)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y C1 - C6alquilo; R1 0 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N , O o S, un C 3- Cscicloalquilo no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, un C3- C8cicloalquilo sustituido, una oxazolidin- 2- ona, pirrolidinona y una pirrolidin- 2- ona, en donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , el C 3 - C8cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4- 6 miembros de R8 son sustituidos por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de C 1 - Cealquilo, - (C(R9)2)nOR4, - (C(R9)2)nR5, - (C(R9)2)nC(0)OR4 y- S(0)2R4; t es 1 , 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1 , 2, 3 y 3. El compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en donde R1 se selecciona a partir de - CH3 y F 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es - CH3. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada R 1 se selecciona independientemente a partir de H , F y -CH3. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada R1 es H . 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R3 se selecciona a partir de un C3- Cscicloalquilo no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un C3- C8cicloalquilo sustituido, en donde el C3- Cscicloalquilo sustituido de R3 es sustituido por 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci - C6alquilo, halo, Ci - C6haloalquilo, - OR4, - (CR92)nOR4, - 0(CR92)nOR4, - N(R4)2, =N- OR4, = N- O- (CR92)nR5, - N R4C(=0)OR4, - N R4C(=0)(CR92)nOR4, - NR (CR92)nOR4, - NR S( = 0)2R4, - N(C(=0)OR4)2, =CH2, = CH(CR92)nOR4, R8, d - Cealcoxilo deuterado, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por C i - C6alquilo, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N y O y un heterocicloalquilo de 5- 6 miembros con 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de N y O sustituidos por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Ci- Cealquilo. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, propilo, butilo, i- propilo y t- butilo. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R5 se selecciona independientemente a partir de ciclopropilo o morfolinilo. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de CH2F, -CHF2, - CH2CHF2, - CH2CF3 y - CF3. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R8 se selecciona a partir de un C3- Cecicloalquilo no sustituido y un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1- 4 heteroátomos seleccionados a partir de N. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R3 se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales no es sustituido o cada uno de los cuales es sustituido por 1- 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de - F, - CH3, - CH2CH3, - CF3, - OH, - OCH3, - CH2OCH3, - NH2, - N(CH3)2, - OCH2CH2OCH3, =N- OCH3, =N- OCH2CH3, = N- OCH(CH3)2, =N- OH, =N- O- CH2R5, =N- O- CH2CH2R5, - NHC( = 0)OC(CH3)3, - NHC( = 0)OCH3, - NHC( = 0)CH2OCH3, - NHCH2CH2OCH3l - NHCH2CH2OH, - NHS( = 0)2CH3, - N(C(=0)OCH3)2, =CH2, =CHCH2CH2OH, - OCD3, ciclopropilo, triazolilo, pirazolilo, un dioxolano espiro unido, un dioxolano espiro unido el cual es sustituido por un - CH3, un dioxano espiro unido, un tetrahidrofuranilo espiro unido, una ciclobutanona espiro unida, un ciclobutanol espiro unido, piperidinilo y piperazinilo sustituidos por un- CH3, o R3 es una ciclobutanona o una ciclopentanona. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde: R3 es ciclopropilo sustituidos por 1 o 2 F, o R3 es ciclobutilo sustituidos por 2 F. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, C1- Cealquilo, C1- Cehaloalquilo, C1- C6haloalcoxilo, C1- C6alquilo deuterado, - CN, -(CR92)nOR\ - (CR92)nC(=0)OR4, R10, - (CR92)nR10, - ((CR92)nO),R4, -(CR92)nO(CR92)nR7, - (CR92)nC( = 0)R\ y - C( = 0)N(R )2. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, - F, - CH3, - CF3, - CD3l - CN, - OCHF2, - C(CH3)OH, - CH2CH2C(=0)OC(CH3)3, -CH2OCH2CH2OH, - CH2OCH2CF3, - C(=0)NH2, - CH2CH2C(CH3)20H, -CH2OCH2CH2OCH3, - CH2OCH2CH2F, - CH2CH2C(=0)CH3, - CH2OH y -CH2OCH3. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde m es 1 y R20 es - CH3. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde m es 1 y R20 es H. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde: R 0 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin- 1- ilo, piperidin- 2- ilo, piperidin- 3- ilo, piperidin- 4- ilo, piperazinilo, piperazin- 1- ilo, pirazolilo, pirazol- 1- ilo, pirazol- 3- ilo, pirazol- 4- ilo, triazolilo, 1H- 1,2,3- triazol- 4- ilo, 4H- 1,2,4- triazol- 3- ilo, 1H- 1,2,4- triazol- 5- ilo, tiazolilo, tiazol- 4- ilo, tiazol- 5- ilo, imidazolilo, imidazol- 1- ilo, imidazol- 2- ilo, cada uno de los cuales no es sustituido o cada uno de los cuales es sustituido por 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de ' C1- Cealquilo, - (CR92)nOR4, - (C(R9)2)nC(0)OR4, - (C(R9)2)nR5 y - S(=0)2R4, o R10 se selecciona a partir de a oxazolidin- 2- ona y una pirrolidin- 2- ona. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde: R10 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin- 1 - ilo, piperidin- 2- ilo, piperidin- 3- ilo, piperidin- 4- ilo, piperazinilo, piperazin- 1 - ilo, pirazolilo, pirazol- 1 - ilo, pirazol- 3- ilo, pirazol- 4- ilo, triazolilo, 1 H- 1 ,2,3- triazol- 4- ilo, 4H- 1 ,2,4- triazol- 3- ilo, 1 H- 1 ,2,4- triazol- 5- ilo, tiazolilo, tiazol- 4- ilo, tiazol- 5- ilo, imidazolilo, imidazol- 1 - ilo, imidazol- 2- ilo, cada uno de los cuales no es sustituido o cada uno de los cuales es sustituido por 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de - CH3, - CH2CH2OH , - CH2C(0)OH , - CH2CH2OH, - CH2C(CH3)2OH, - S(0)2CH3 y - CH2CH2- R5. 21 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde m es 4 y R20 es deuterio. 22. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado a partir de: N- {5- [3- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5- ¡I]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3- oxociclopentil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]fenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (hidroxiimino)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (4,4- difluorociclohexil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- hidroxi- 3- metilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (metoxiimino)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {5, 8- dioxaspiro[3.4]octan- 2- il}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I)- 2- metilfenil]imidazo[ 1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [(6R)- 6- metil- 5,8- dioxaspiro[3.4]octan- 2- ilj-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {5,9- dioxaspiro[3.5]nonan- 2- ¡I}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)-2- metilfenil]imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3- oxociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]fenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [(6S)- 6- metil- 5,8- dioxaspiro[3.4]octan- 2- ilj-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (etoxiimino)ciclobutiloj- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {3- [(ciclopropilmetoxi)iminojciclobutilo}- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenilJimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- [2- metil- 5- (5- {3- [(propan- 2- iloxi)imino]ciclobutilo}- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)fenil]imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- aminociclobutil)- 1 ,2 ,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (2- metoxietoxi)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- met¡lfen¡l)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- metoxiciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-met¡lfenil}im¡dazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [1- (metoximetil)ciclopropil]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {1- [3- (3- {imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- amido}- 4- metilfenil)-1,2,4- oxadiazol- 5- il]ciclopropil}carbamato de ter- butilo; N- {5- [5- (1- metanosulfonamidociclopropil)- 1,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {1- [3- (3- {imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1,2,4- oxadiazol- 5- iljciclopropil}- N- (metoxicarbonyl)carbamato de metilo; N- {1- [3- (3- {¡midazo[1 ,2- ajpiridina- 3- amido}- 4- metilfenil)-1,2,4- oxadiazol- 5- ¡IJciclopropiIJcarbamato de metilo; N- (5- {5- [3- hidroxi- 3- (triflúormetil)ciclobutilo]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {[3- (3- {imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- amido}- 4- metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol- 5- ¡l]metil}carbamato de 1- metilciclopropilo; N- {1- [3- (3- {imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- amido}- 4- metilfenil)-1,2,4- oxadiazol- 5- il]ciclobutilo}carbamato de metilo; N- {5- [5- (1- metanosulfonamidociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- MJ-2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [1- (dimetilamino)ciclopropil]- 1,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {2- metil- 5- [5- (3- metilideneciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]fenil}imidazo[1 ,2- a]pir¡dina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- ciclopropil- 3- hidroxiciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il]- 2- metilfenil}imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- (3- hidroxipropilideno)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [2- metil- 5- (5- {5- oxaspiro[3.4]octan- 2- il}- 1 ,2,4- oxadiazol-3- il)fenil]imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {[(3, 3- difluorociclobutil)amino]metil}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3-il)- 2- metilfenil]im idazo[1 ,2- a]p¡ ridi na- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [(2,2,3, 3- tetrafluorociclobutoxi)metil]- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- fluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (hidroximetil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2 ,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [(2- hidroxietoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (metoximetil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- ( 1 H- pirazol- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2 ,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [1 - (2- hidroxietil)- 1 H- pirazol- 4- il]imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (1- metil- 1H- pirazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (1- metil- 1H- pirazol- 3- il)imidazo[1 ,2- a]piridlna- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [1- (2- hidroxi- 2- metilpropil)- 1H- pirazol- 4-il]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (2- metil- 5- {5- [3- (1H- pirazol- 1- il)ciclobutilo]- 1,2,4-oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (1,3- tiazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-flúorfenil}- 6- (1- metil- 1H- pirazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridína- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-fluorofenil}- 6- [1- (2- hidroxi- 2- metilpropil)- 1H- pirazol- 4-il]imidazo[ ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- (1- metanosulfonilpiperidin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- {1- [2- (morfolin- 4- il)etil]- 1H- pirazol- 4- il}imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-fluorofenil}- 6- {1 - [2- (morfolin- 4- il)etil]- 1 H- pirazol- 4- il}imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [(2,2,2- trifluoretoxi)metil]imidazo[ ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (3- oxobutil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (3- hidroxi- 3- metilbutil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- (5- {5- [2- ( 1 - hidroxiciclopropil)etil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [2- (morfolin- 4- il)etil]imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- [5- (5- ciclobutilo- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- dimetilciclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- (morfolin- 4- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; 6- ciano- N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ilj-2- metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2 ,4- oxadiazol- 3- il]- 2- fluorofenil}- 6- (5- metil- 4H- 1,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- a]piridina-3- carboxamida; 3- N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3,6- dicarboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [2- (4- metilpiperazin- 1- il)etil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (2,2- difluorociclopropM)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- (1H- 1,2,3- triazol- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- [1- (2- hidroxietil)- 1H- 1,2,3- triazol- 4- il]imidazo[1 ,2-a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2,4-dimetilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- (2- oxo- 1,3- oxazolidin- 3- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- metilimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- metilimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- fluororimidazo[1 ,2- a]piridína- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- fluororimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 7- ciano- N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]-2- metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- ciclopentil- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 ,2- a]pirid¡na- 3- carboxamida; N- [2- metil- 5- (5- {6- oxospiro[3.3]heptan- 2- il}- 1,2,4- oxadiazol-3- il)fenil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil}- 7- (2- oxopirrolidin- 1- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [(2,2- difluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3- etilciclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (5- metil- 4H- 1,2,4- triazol- 3- il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 7- metilimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (morfolin- 4- il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- (1 H- imidazol- 1 - il)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [(2- fluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [3- (metoximetil)- 1 H- 1 ,2,4- triazol- 5- il]imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (2,2- difluorociclopropil)- 1 , 2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]imidazo[1 , 2- a]piridina- 3-carboxamida; N- [5- (5- ciclobutilo- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]- 6-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 R)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 S)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [3- hidroxi- 3- (trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol-3- il}- 2- metilfenil)- 7- metilimidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- fluoro- N- (5- {5- [3- hidroxi- 3- (trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 R,2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 5,6,7,8- tetradeuteroimidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [(3,3- difluorociclobutil)carbamoil]- 2- metilfenil}imidazo[1 ,2-ajpiridina- 3- carboxamida; 7- fluoro- N- (5- {5- [3- hidroxi- 3- (trif luorometi l)ciclobutito]- 1 ,2,4-oxadiazol- 3- il}- 2- metilfenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3,3- difluorociclobutil)- 1 ,2 ,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- (4- metil- 1 H- imidazol- 1 - il)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [(2R,6S)- 2,6- dimetilmorfolin- 4- il]imidazo[1 ,2- a]piridina-3- carboxamida; N- (5- {5- [3- metoxi- 3- (trifluorometil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol-3- ¡I}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; 6- fluoro- N- (5- {5- [1 - (metoximetil)ciclobutilo]- 1 ,2,4- oxadiazol-3- ¡I}- 2- metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2-metilfenil}- 6- [1 - (2- metoxietil)- 5- metil- 1 H- 1 ,2,4- triazol- 3-il]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- {6- hidroxispiro[3.3]heptan- 2- ¡I}- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2- metilfenil]imidazo[ 1 , 2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S,2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; 7- metil- N- (2- metil- 5- {5- [(2, 2, 3, 3- tetrafluorociclobutoxi)metil]-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]pirid¡na- 3- carboxamida; 6- metil- N- (2- metil- 5- {5- [(2,2, 3,3- tetrafluorociclobutoxi)metil]-1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}fenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- [5- (5- ciclopropil- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il)- 2-metilfenil]imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (ciclopropilmetil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil}imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 R,2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I}- 2-metilfenil)- 7- metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S.2R)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)- 7- metilimidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 R)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}-2,4- dimetilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 S)- 2, 2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}-2,4- dimetilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 R.2S)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- fluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 7- metilimidazo[ 1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {5- [5- (3- fluorociclobutil)- 1 , 2 ,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}-6- metilimidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [( 1 S.2R)- 2- fluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- a]piridina- 3- carboxamida; N- {3, 3- difluoro- 1 - [3- (3- {imidazo[ ,2- a]piridina- 3- amido}- 4-metilfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5- ¡l]ciclobutilo}carbamato de metilo; N- {3, 3- difluoro- 1 - [3- (4- metil- 3- {7- metilimidazo[1 ,2- a]piridina-3- amidojfenil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 5- il]ciclobutilo}carbamato de metilo, y N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il]- 2- metilfenil}- 6- [(2- fluoroetoxi)metil]imidazo[1 ,2- a]piridina- 3-carboxamida. 23. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado a partir de: : N- {5- [5- (3, 3- difluorociclobutil)- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- ¡I]- 2-metilfenil} imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 R)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil) imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S)- 2,2- difluorociclopropil]- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida; N- (5- {5- [(1 S.2R)- 2- fluorociclopropilj- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 , 2- ajpiridina- 3- carboxamida, y N- (5- {5- [(1 R.2S)- 2- fluorociclopropilj- 1 ,2,4- oxadiazol- 3- il}- 2-metilfenil)imidazo[1 ,2- ajpiridina- 3- carboxamida. 24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25. Un medicamento para tratar una enfermedad mediada por una quinasa en un paciente en necesidad del mismo, en donde los medicamentos comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, la quinasa se selecciona a partir de c- kit, PDGFRa, y PDGFR3, y la enfermedad es una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (I BD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) o hipertensión pulmonar primaria (PPH). 26. El medicamento de la reivindicación 25, en donde la enfermedad es el asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (I BS), enfermedad inflamatoria intestinal (I BD) , urticaria, dermatosis, diabetes tipo I o diabetes tipo I I. 27. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicacionesl a 23 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente donde la modulación de una quinasa está involucrada, en donde la quinasa se selecciona a partir de c- kit, PDGFRa y PDGFR . 28. Un método para tratar una enfermedad o trastorno donde la modulación de una quinasa está involucrada, en donde el método comprende administrar en un sistema o en un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde la quinasa se selecciona a partir de c-kit, PDGFRa y PDGFRp. 29. El método de la reivindicación 28, en donde la enfermedad es una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, síndrome del intestino irritable (I BS) , enfermedad inflamatoria intestinal (I BD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) o hipertensión pulmonar primaria (PPH). 30. El método de la reivindicación 29, en donde la enfermedad es el asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), urticaria, dermatosis, diabetes tipo I o diabetes tipo II. 31. Un método para modular la actividad de quinasas, que comprende administrar en un sistema o en un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en donde la quinasa es c- kit, PDGFRcc y PDGFRp. 32. Un compuesto de cualquiera de las reivindicacionesl a 23 para utilizar en el tratamiento de una enfermedad mediada por c- kit, PDGFRa, PDGFRp o una combinación de los mismos, en donde la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), un trastorno autoinmune, una enfermedad metabólica, una enfermedad de fibrosis, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) e hipertensión pulmonar primaria (PPH). 33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde la enfermedad es asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), urticaria, dermatosis, diabetes tipo I o diabetes tipo II.