CN103764653A

CN103764653A - 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物

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Publication number: CN103764653A
Application number: CN201280042763.1A
Authority: CN
Inventors: V·叶; 李小林; 刘晓东; J·洛伦; V·莫尔泰尼; J·纳巴卡; B·源; H·M·J·彼得拉西
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd; Novartis AG
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2012-08-28
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2032-08-28
Also published as: WO2013033070A1; CO6900140A2; KR101959590B1; DK2751102T3; CU20140023A7; MX342329B; CY1121695T1; IL231226A; LT2751102T; CL2014000494A1; TW201313716A; JOP20120246B1; EP2751102A1; HUE044373T2; CR20140106A; TN2014000061A1; UA110841C2; BR112014004504A2; CN103764653B; UY34300A

Abstract

本发明提供式(I)和式(II)化合物以及其药物组合物，其可用作蛋白激酶抑制剂，以及使用所述化合物治疗、改善或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾患。在一些实施方案中，本发明提供使用所述化合物治疗、改善或预防涉及c-kit或者c-kit和PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶的异常活化的疾病或病症的方法。

Description

作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物

发明领域

本发明涉及PDGFR和/或c-kit激酶的抑制剂和使用这类化合物的方法。

发明背景

蛋白激酶(PK)是一大组结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号转导通路的酶组分，其催化来自ATP的末端磷酸转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上，因此根据它们磷酸化的底物将其分类为以下家族：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。

蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起着重要的作用，并且负责许多种其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的细胞信号转导过程的控制。正常或突变的蛋白激酶的过表达或不正常表达在许多疾病和病症的发展中起着重要作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统病症如阿尔茨海默病、炎性病症如关节炎、骨疾病如骨质疏松、代谢病症如糖尿病、血管增殖性病症如血管发生、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、眼(ocular)疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、痛觉、移植排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。

发明概述

本文提供了为c-kit激酶抑制剂、或者c-kit和PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ)激酶抑制剂的化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物。

在一方面，本文提供了具有式(I)或式(II)结构的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物：

其中：

m是1且R²⁰选自H、卤代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氘、氘化的C₁-C₆烷基、-CN、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-C(O)R⁴、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、R¹⁰、-(CR⁹ ₂)_nR¹⁰、-((CR⁹ ₂)_nO)_tR⁴、-(CR⁹ ₂)_nO(CR⁹ ₂)_nR⁷、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)R⁴、-C(=O)N(R⁴)₂、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nCN；

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

L₁是键、–NH-或-C(=O)NH-；

L₂是-(CR⁹ ₂)_n-、-CHR⁶-、-(CR⁹ ₂)_nO-、-NH-、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)-、-C(=O)O(CR⁹ ₂)_n-、-(CR⁹ ₂)_nOC(=O)NR⁴-、-(CR⁹ ₂)_nNR⁴C(=O)(CR⁹ ₂)_n-、-(CR⁹ ₂)_nNR⁴C(=O)-或-(CR⁹ ₂)_nNR⁴C(=O)O-；

R²是R³或L₂R³；

R³选自未取代的C₃-C₈环烷基、环丁酮、环戊酮和取代的C₃-C₈环烷基，其中所述的R²的取代的C₃-C₈环烷基被1-4个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、-OR⁴、-CN、-C(=O)OR⁴、-C(=O)R⁴、-C(=O)R⁷、-C(=O)OR⁵、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-O(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-C(=O)O(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-N(R⁴)₂、=N-OR⁴、=N-O-(CR⁹ ₂)_nR⁵、-C(=O)NR⁴ ₂、-NR⁴C(=O)OR⁴、-NR⁴C(=O)(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴S(=O)₂R⁴、-N(C(=O)OR⁴)₂、=CH₂、=CH(CR⁹ ₂)_nOR⁴、R⁸、-(CR⁹ ₂)_nR⁸、氘化的C₁-C₆烷氧基、-S(=O)₂R⁴、-S(=O)₂R⁷、-S(=O)₂R⁸、-S(=O)₂N(R⁴)₂、-S(=O)₂NHC(=O)OR⁴、-S(=O)₂(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、-S(=O)₂(CR⁹ ₂)_nOR⁴、螺接的(spiro attached)二氧戊环、被C₁-C₆烷基取代的螺接的二氧戊环、螺接的二氧六环、螺接的四氢呋喃基、螺接的氧杂环丁烷、螺接的环丁酮、螺接的环丁醇、C₁烷基桥、未取代的具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环烷基、被1-3个取代基取代的具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₆烷基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、-OR⁴和R⁸；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

R⁵是未取代的C₃-C₈环烷基、未取代的具有1-2个独立地选自N或O的杂原子的5-6元杂环烷基或被1-3个独立地选自C₁-C₆烷基的取代基取代的C₃-C₈环烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

R⁸选自未取代的苯基、未取代的具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、未取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、未取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的4-6元杂环烷基、未取代的C₃-C₈环烷基、取代的具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、取代的苯基、取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的4-6元杂环烷基、取代的C₃-C₈环烷基、

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

其中R⁸的取代的苯基、取代的具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、取代的C₃-C₈环烷基和取代的4-6元杂环烷基被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、-(C(R⁹)₂)_nOR⁴、-(C(R⁹)₂)_nR⁵、-(C(R⁹)₂)_nC(O)OR⁴、-C(O)OR⁴和-S(O)₂R⁴；

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

R¹⁰选自未取代的苯基、未取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、未取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、未取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的4-6元杂环烷基、未取代的C₃-C₈环烷基、取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、取代的苯基、取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的4-6元杂环烷基、取代的C₃-C₈环烷基、

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

其中R⁸的取代的苯基、取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、取代的C₃-C₈环烷基和取代的4-6元杂环烷基被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、-(C(R⁹)₂)_nOR⁴、-(C(R⁹)₂)_nR⁵、-(C(R⁹)₂)_nC(O)OR⁴和-S(O)₂R⁴；

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(I)或式(II)化合物的某些实施方案中，

m是1且R²⁰选自H、F、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氘、氘化的C₁-C₆烷基、-CN、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-C(O)R⁴、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、R¹⁰、-(CR⁹ ₂)_nR¹⁰、-((CR⁹ ₂)_nO)_tR⁴、-(CR⁹ ₂)_nO(CR⁹ ₂)_nR⁷、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)R⁴、-C(=O)N(R⁴)₂、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nCN；

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

L₁是键、–NH-或-C(=O)NH-；

R²是R³或L₂R³；

R³选自未取代的C₃-C₈环烷基、环丁酮、环戊酮和取代的C₃-C₈环烷基，

其中R²的取代的C₃-C₈环烷基被1-4个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、-OR⁴、-CN、-C(=O)OR⁴、-C(=O)R⁴、-C(=O)R⁷、-C(=O)OR⁵、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-O(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-C(=O)O(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-N(R⁴)₂、=N-OR⁴、=N-O-(CR⁹ ₂)_nR⁵、-C(=O)NR⁴ ₂、-NR⁴C(=O)OR⁴、-NR⁴C(=O)(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴S(=O)₂R⁴、-N(C(=O)OR⁴)₂、=CH₂、=CH(CR⁹ ₂)_nOR⁴、R⁸、-(CR⁹ ₂)_nR⁸、氘化的C₁-C₆烷氧基、-S(=O)₂R⁴、-S(=O)₂R⁷、-S(=O)₂R⁸、-S(=O)₂N(R⁴)₂、-S(=O)₂NHC(=O)OR⁴、-S(=O)₂(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、-S(=O)₂(CR⁹ ₂)_nOR⁴、螺接的二氧戊环、被C₁-C₆烷基取代的螺接的二氧戊环、螺接的二氧六环、螺接的四氢呋喃基、螺接的氧杂环丁烷、螺接的环丁酮、螺接的环丁醇、C₁烷基桥、未取代的具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环烷基、被1-3个取代基取代的具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₆烷基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、-OR⁴和R⁸；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(I)或式(II)化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物是具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)结构的化合物：

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

R¹⁰选自未取代的苯基、未取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、未取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、未取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的4-6元杂环烷基、未取代的C₃-C₈环烷基、取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、取代的苯基、取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基、取代的具有1-2个独立地选自N、O或S的杂原子的4-6元杂环烷基、取代的C₃-C₈环烷基、唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，

m是1且R²⁰选自H、-F、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氘、氘化的C₁-C₆烷基、-CN、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-C(O)R⁴、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、R¹⁰、-(CR⁹ ₂)_nR¹⁰、-((CR⁹ ₂)_nO)_tR⁴、-(CR⁹ ₂)_nO(CR⁹ ₂)_nR⁷、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)R⁴、-C(=O)N(R⁴)₂、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nCN；

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(I)或式(II)化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物是具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)结构的化合物：

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物的某些实施方案中，

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R¹选自-CH₃和F。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R¹是-CH₃。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R¹¹独立地选自H、F和-CH₃。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R¹¹是H。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R³选自未取代的C₃-C₈环烷基、环丁酮、环戊酮和取代的C₃-C₈环烷基，其中R³的取代的C₃-C₈环烷基被1-4个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、-OR⁴、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-O(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-N(R⁴)₂、=N-OR⁴、=N-O-(CR⁹ ₂)_nR⁵、-NR⁴C(=O)OR⁴、-NR⁴C(=O)(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴S(=O)₂R⁴、-N(C(=O)OR⁴)₂、=CH₂、=CH(CR⁹ ₂)_nOR⁴、R⁸、氘化的C₁-C₆烷氧基、螺接的二氧戊环、被C₁-C₆烷基取代的螺接的二氧戊环、螺接的二氧六环、螺接的四氢呋喃基、螺接的环丁酮、螺接的环丁醇、未取代的具有1-2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环烷基和被1-3个独立地选自C₁-C₆烷基的取代基取代的具有1-2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环烷基。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R⁶独立地选自-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R⁴独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和叔丁基。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R⁵独立地选自环丙基或吗啉基。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R⁶独立地选自OH和-CH₂OH。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R⁷独立地选自CH₂F、-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃和-CF₃。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，每个R⁹独立地选自H、甲基和乙基。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R⁸选自未取代的C₃-C₈环烷基和未取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R²是R³。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R³选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其各自是未取代的或其各自被1-4个独立地选自下列的取代基取代：-F、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-OH、-OCH₃、-CH₂OCH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂、-OCH₂CH₂OCH₃、=N-OCH₃、=N-OCH₂CH₃、=N-OCH(CH₃)₂、=N-OH、=N-O-CH₂R⁵、=N-O-CH₂CH₂R⁵、-NHC(=O)OC(CH₃)₃、-NHC(=O)OCH₃、-NHC(=O)CH₂OCH₃、-NHCH₂CH₂OCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-NHS(=O)₂CH₃、-N(C(=O)OCH₃)₂、=CH₂、=CHCH₂CH₂OH、-OCD₃、环丙基、三唑基、吡唑基、螺接的二氧戊环、被-CH₃取代的螺接的二氧戊环、螺接的二氧六环、螺接的四氢呋喃基、螺接的环丁酮、螺接的环丁醇、哌啶基和哌嗪基，其被-CH₃取代，或R³是环丁酮或环戊酮。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R³是被1或2个F取代的环丙基，或R³是被2个.取代的环丁基。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，m是1且R²⁰选自H、卤代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氘化的C₁-C₆烷基、-CN、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、R¹⁰、-(CR⁹ ₂)_nR¹⁰、-((CR⁹ ₂)_nO)_tR⁴、-(CR⁹ ₂)_nO(CR⁹ ₂)_nR⁷、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)R⁴和-C(=O)N(R⁴)₂。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，m是1且R²⁰选自H、-F、-CH₃、-CF₃、-CD₃、-CN、-OCHF₂、-C(CH₃)OH、-CH₂CH₂C(=O)OC(CH₃)₃、-CH₂OCH₂CH₂OH、-CH₂OCH₂CF₃、-C(=O)NH₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₂F、-CH₂CH₂C(=O)CH₃、-CH₂OH和-CH₂OCH₃。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，m是1且R²⁰是-CH₃。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，m是1且R²⁰是H。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R¹⁰选自吗啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自是未取代的或其各自被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₆烷基、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-(C(R⁹)₂)_nC(O)OR⁴、-(C(R⁹)₂)_nR⁵和-S(=O)₂R⁴，或R¹⁰选自

唑烷-2-酮和吡咯烷-2-酮。

在任何上述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些实施方案中，R¹⁰选自吗啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自是未取代的或其各自被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂C(CH₃)₂OH、-S(O)₂CH₃和-CH₂CH₂-R₅。

在式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物的某些实施方案中，m是4且R²⁰是氘。

式(I)或式(II)化合物的某些实施方案选自：

N-{5-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代环戊基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-(羟基亚氨基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(4,4-二氟环己基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-(甲氧基亚氨基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[(6R)-6-甲基-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{5,9-二氧杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[(6S)-6-甲基-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-(乙氧基亚氨基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{3-[(环丙基甲氧基)亚氨基]环丁基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[2-甲基-5-(5-{3-[(丙-2-基氧基)亚氨基]环丁基}-1,2,4-二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-氨基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-甲氧基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯；N-{5-[5-(1-甲磺酰氨基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丙基}-N-(甲氧基羰基)氨基甲酸甲酯；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]环丙基}氨基甲酸甲酯；N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}氨基甲酸1-甲基环丙酯；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲磺酰氨基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[1-(二甲基氨基)环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-亚甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-(3-羟基丙亚基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[2-甲基-5-(5-{5-氧杂螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{[(3,3-二氟环丁基)氨基]甲基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-吡唑-1-基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(吗啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-环丁基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；6-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；3-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2,4-二甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-氧代-1,3-

唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；7-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-环戊基-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[2-甲基-5-(5-{6-氧代螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-乙基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-环丁基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；6-氟-N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[(3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；7-氟-N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；6-氟-N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{6-羟基螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-环丙基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(环丙基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{3,3-二氟-1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯；N-{3,3-二氟-1-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯和N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

式(I)或式(II)化合物的其它优选实施方案选自：

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

式(I)或式(II)化合物的某些实施方案选自：

N-[5-(3-环丙基-1,2,4-

二唑-5-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(3Z)-3-(甲氧基亚氨基)环戊基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(3Z)-3-(羟基亚氨基)环戊基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代环丁基)-1,2,4

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-羟基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-甲基-5-[5-(3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]亚氨基}环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯；N-{5-[5-(3-氨基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-甲磺酰氨基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]乙基}氨基甲酸1-甲基环丙酯；N-{5-[5-(1-氨基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[1-(2-甲氧基乙酰氨基)环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]环丁基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯；N-{5-[5-(1-氨基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{2-氟-5-[5-(3-亚甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-{[(2,2-二氟环丙基)甲酰氨基]甲基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[(3-{4-甲基-3-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基]苯基}-1,2,4-

二唑-5-基)甲基]氨基甲酸1-甲基环丙酯；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯；3-[3-({5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]丙酸叔丁酯；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；2-{4-[3-({5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸；N-{5-[5-(1-羟基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；6-氟-N-{5-[5-(3-羟基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-环丁基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氧代-1,3-

唑烷-3-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；6-氟-N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(2-羟基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{3-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；7-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(1-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(1-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(1-氨基甲酰基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

另一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物和药学上可接受的载体。在此类药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、玻璃体内(intravitrial)施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、经皮施用、肺施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼施用或耳施用。在另一些实施方案中，此类药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂形式的。在另一些实施方案中，此类药物组合物被配制用于口服施用并且为片剂、丸剂、胶囊、液体、溶液剂或乳剂形式的。在另一些实施方案中，此类药物组合物被配制用于口服施用并且为片剂、丸剂或胶囊形式的。在另一些实施方案中，此类药物组合物还包含一种或多种其它治疗剂。在另一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种其它治疗剂。

另一方面，本文提供了用于治疗患有与c-kit或PDGFR激酶活性、或者c-kit和PDGFR激酶活性相关的疾病或病症的患者的药物，并且此类药物包含治疗有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物。在该方面的某些实施方案中，所述疾病是肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺高压(PPH)。在该方面的另一些实施方案中，所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹(uticaria)、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。

另一方面，本文提供了用于在有其需要的患者中治疗由c-kit或PDGFR激酶活性、或者c-kit和PDGFR激酶活性介导的疾病的药物，并且此类药物包含治疗有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，并且所述疾病是肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺高压(PPH)。

在该方面的某些实施方案中，所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。

另一方面，本文提供了式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物在制备用于治疗其中牵涉到c-kit或PDGFR激酶活性、或者c-kit和PDGFR激酶活性的患者的疾病或病症的药物中的用途。

本文提供的另一方面包括用于治疗其中牵涉到c-kit或PDGFR激酶活性、或者c-kit和PDGFR激酶活性的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向需要此治疗的系统或受试者施用有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。在此类方法的某些实施方案中，所述方法包括将所述化合物施用至细胞或组织系统或人或动物受试者。在此类方法的某些实施方案中，所述疾病或疾患是代谢疾病、纤维化疾病、呼吸系统疾病、炎性疾病或病症、皮肤病学疾病或自身免疫性疾病。在此类方法的某些实施方案中，所述疾病或疾患是哮喘、变应性鼻炎、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、荨麻疹、皮肤病、特应性皮炎、I型糖尿病或II型糖尿病。

另一方面，本文提供了式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，其用于治疗由c-kit、PDGFRα、PDGFRβ或其组合介导的疾病，其中所述疾病选自肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)和原发性肺高压(PPH)。在该方面的某些实施方案中，所述疾病选自肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)和原发性肺高压(PPH)。在另一些实施方案中，所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。

发明详述

定义

文中所用的术语“烷基”是指饱和的支链或直链的烃。在某些实施方案中，此类烷基基团被任选取代。如文中所用，术语“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₄烷基”、“C₁-C₅烷基”、“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₇烷基”和“C₁-C₈烷基”是指分别含有至少1和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。如果没有另外指出，烷基基团通常是C₁-C₆烷基。文中所用的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

文中所用的术语“烷氧基”是指基团–OR_a，其中R_a是如文中所定义的烷基基团。如文中所用，术语“C₁-C₃烷氧基”、“C₁-C₄烷氧基”、“C₁-C₅烷氧基”、“C₁-C₆烷氧基”、“C₁-C₇烷氧基”和“C₁-C₈烷氧基”是指其中烷基部分含有至少1和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基基团。如文中所用的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。

文中所用的术语“环烷基”是指饱和的、单环、稠合二环、稠合三环、螺环或桥连多环环组合(assembly)。如文中所用，术语“C₃-C₅环烷基”、“C₃-C₆环烷基”、“C₃-C₇环烷基”、“C₃-C₈环烷基”、“C₃-C₉环烷基”和“C₃-C₁₀环烷基”是指其中饱和的单环、稠合二环或桥连多环环组合含有至少3和至多5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基基团。如文中所用的环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。

文中所用的术语“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)取代基。

文中所用的术语“卤代烷基”或“卤素-取代的烷基”指被一个或多个文中定义的卤代基团取代的本文所定义的烷基基团。所述卤代基团是相同或不同的。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。全卤代-烷基是指所有的氢原子被卤素原子替代的烷基。单卤代烷基可以在烷基基团中含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基中含有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤代基团的组合。此类卤代烷基基团在文中还涉及“C₁-C₃卤代烷基”、“C₁-C₄卤代烷基”、“C₁-C₅卤代烷基”、“C₁-C₆卤代烷基”、“C₁-C₇卤代烷基”和“C₁-C₈卤代烷基”，其中烷基基团分别地含有至少1和至多3、4、5、6、7或8个碳原子。文中所用的此类支链或直链的卤代烷基基团的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。在某些实施方案中，卤代烷基基团是三氟甲基。

文中所用的术语“杂芳基”是指具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳香单环、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子且其中至少一个环是芳香性的8-10元稠合二环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子且其中至少一个环是芳香性的12-14元稠合三环。此类稠合二环和三环的环系统可以稠合至一个或多个芳基、环烷基或杂环烷基环。如文中所用的杂芳基基团的非限制性实例包括2-或3-呋喃基；1-、2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-异噻唑基；3-、4-或5-异

唑基；2-、4-或5-

唑基；4-或5-1,2,3-

二唑基；2-或3-吡嗪基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-、5-或6-哒嗪基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；1-、2-或3-吡咯基；1-或5-四唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、4-、或5-噻唑基；2-或3-噻吩基；2-、4-或6-1,3,5-三嗪基；1-、3-或5-1,2,4-三唑基；1-、4-或5-1,2,3-三唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并[g]异喹啉；2-、4-、5-、6-或7-苯并

唑基；1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并[b]噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-苯并[b]

庚英；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8或9-咔唑基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-萘啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮苯基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩

嗪基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；2-、6-、7-或8-嘌呤基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-

唑基；2-、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；1-、2-、3-、4-、5-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；2-、3-、4-或5-噻吩并[2,3-b]呋喃基和1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基。

文中所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。

文中所用的术语“杂环烷基”是指饱和的3-6元单环烃环结构、饱和的6-9元稠合二环烃环结构、或饱和的10-14元稠合三环烃环结构，其中烃环结构的1至4个环碳被1至4个独立地选自以下的基团替换：-O-、-NR-或-S-，其中R是氢、C₁-C₄烷基或氨基保护基团。

文中所用的杂环烷基基团的非限制性实例包括吖丙啶基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丙啶-3-基、环氧乙烷基、环氧乙烷-2-基、环氧乙烷-3-基、硫杂丙环基、硫杂丙环-2-基、硫杂丙环-3-基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢噻喃基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-5-基、四氢噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫吗啉基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、硫吗啉-5-基、硫吗啉-6-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-5-基、氧硫杂环己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基、氮杂环庚烷-6-基、氮杂环庚烷-7-基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、氧杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷-5-基、氧杂环庚烷-6-基、氧杂环庚烷-7-基、硫杂环庚烷基、硫杂环庚烷-2-基、硫杂环庚烷-3-基、硫杂环庚烷-4-基、硫杂环庚烷-5-基、硫杂环庚烷-6-基、硫杂环庚烷-7-基、二氧戊环基、二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基、二氧戊环-5-基、噻

烷基、噻

烷-2-基、噻

烷-3-基、噻

烷-4-基、噻

烷-5-基、二硫戊环基、二硫戊环-2-基、二硫戊环-4-基、二硫戊环-5-基、吡咯啉基、吡咯啉-1-基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吡咯啉-4-基、吡咯啉-5-基、咪唑啉基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-3-基、咪唑啉-4-基、咪唑啉-5-基、咪唑烷基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-4-基、吡唑啉基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、吡唑啉-5-基、吡唑烷基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、六氢-1,4-二氮杂

基、二氢呋喃基二氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、吡咯烷基-2-酮、哌啶基-3-酮哌啶基-2-酮、哌啶基-4-酮和2H-吡咯基。

对化合物、制剂、组合物或成分而言，本文所用的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持久性的有害作用。

术语“施用”主题化合物意指给需要治疗的受试者提供式(I)或式(II)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或溶剂化物。

文中所用的术语“自身免疫性疾病”或“自身免疫性病症”是指其中细胞不受控制的攻击身体自己的组织和器官(自身免疫)，产生炎症反应和其它严重症状和疾病的疾病。自身免疫性疾病的非限制性实例包括特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、免疫介导的或1型糖尿病、免疫介导的肾小球肾炎、硬皮病、恶性贫血、脱发、天疱疮、寻常天疱疮、重症肌无力、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病和桥本(Hashimoto's)病、桥本甲状腺炎、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、假麻痹性重症肌无力、Ophtalmiasympatica、phakogene葡萄膜炎、慢性(chronical)侵袭性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性溶血性贫血(anemy)、Werlof病、寻常性白斑(vitiligo vulgaris)、贝切特氏(Behcet's)病、胶原病、葡萄膜炎、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性肝病、自身免疫性胃炎、天疱疮、格-巴二氏(Guillain-Barre)综合征和HTLV-1-相关的脊髓病。

本文所用的术语“载体”指促进本文所述的化合物掺入细胞或组织的化合物或化学物质。

本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括给单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括其中治疗剂不必然通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。

本文所用的术语“皮肤病学疾病”或“皮肤病学病症”指皮肤的病症。这类皮肤病学病症包括但不限于皮肤的增殖性或炎性病症，如特应性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、接触性皮炎湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征(Sjogren-Larsso Syndrome)、光化性角化病、基底细胞癌和荨麻疹。

本文所用的术语“稀释剂”指用于在递送前稀释本文所述的化合物的化合物。稀释剂还可用于稳定本文所述的化合物。

本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”指将在一定程度上缓解所治疗的疾病或疾患的一种或多种症状的所施用的本文所述的化合物的足够量。结果可以是体征、症状或疾病原因的减轻和/或缓解或者任何其它所期望的生物系统变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著减轻所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别病例中适宜的“有效”量可以使用诸如剂量递增研究等技术来确定。

本文所用的术语“增强”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。

本文所用的术语“纤维化”或“纤维化疾病”指在急性或慢性炎症之后发生的并且与细胞和/或胶原的不正常蓄积相关的病症，包括但不限于各器官或组织如心脏、肾、关节、肺或皮肤的纤维化，包括诸如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎等病症。

本文所用的术语“炎性疾病或病症”指以下列体征中的一种或多种为特征的疾病或病症：疼痛(痛，由有害物质和神经刺激引起)，热(灼热，由血管舒张引起)，红(发红，由血管舒张和血流增加引起)，肿胀(肿瘤，由液体的过量流入或受限的流出引起)，和功能丧失(功能消失，其可以是部分的或完全的，暂时的或永久性的)。炎症有许多形式，包括但不限于以下的一种或多种炎症：急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥漫性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维素性炎症、纤维化(fibrosing)炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、闭塞性炎症、实质性炎症、成形性(plastic)炎症、生成新组织的(productive)炎症、增殖性(proliferous)炎症、假膜性炎症、脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、外伤性炎症和/或溃疡性炎症。炎性病症还包括但不限于影响血管(多动脉炎、颞动脉炎(temporarl arteritis))、关节(关节炎：结晶性(crystalline)关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性(reactive)关节炎、类风湿性关节炎、赖特尔病(Reiter)关节炎)、胃肠道(疾病)、皮肤(皮炎)、或者多个器官和组织(系统性红斑狼疮)的那些。

如文中所用，术语“抑制”是指减轻或压抑给定疾患、症状、或病症、或疾病，或显著减少生物学活动或过程的基线活性。

本文所用的术语“药学上可接受的”指不消除本文所述的化合物的生物学活性或性质的物质，如载体或稀释剂。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。

如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”指对施用其的有机体不产生显著的刺激并且不消除本文所述的化合物的生物学活性和性质的化合物配制物。

本文所用的术语“组合”或“药物组合”意指混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)或式(II)化合物和另外的治疗剂以单一实体或剂型的形式同时被施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)或式(II)化合物和另外的治疗剂以分开的实体形式没有特定时间限制地被同时、并行或相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供该2种化合物的治疗有效水平。后者也应用于混合疗法(cocktail therapy)，例如3种或更多种活性成分的施用。

本文所用的术语“组合物”或“药物组合物”指本文所提到的至少一种化合物如式(I)或式(II)化合物与至少一种并且任选超过一种其它药学上可接受的化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。

本文所用的术语“呼吸系统疾病”指影响参与呼吸的器官的疾病，所述器官如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。呼吸系统疾病包括但不限于哮喘、成人型呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘(clinical asthma)、夜间哮喘、变态反应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童期发作性哮喘(child onset asthma)、成年期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘(steroid resistant asthma)、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或呼吸道炎症和囊性纤维化，以及缺氧。

本文所用的术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。通常，受试者是人，并且可以是被诊断为需要就本文公开的疾病或病症进行治疗的人。

如文中所用，如果受试者将从治疗中在生物学、医学或生活质量方面受益，则受试者“需要”治疗。

如文中所用，术语“c-kit抑制剂”是指抑制c-kit激酶的化合物。

如文中所用，术语“与c-kit活性相关的疾病或病症”是指与c-kit激酶相关的任何疾病状态。此类疾病或病症包括但不限于肥大细胞相关的疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、代谢疾病和自身免疫性疾病，例如(仅用于举例)哮喘、皮炎、变应性鼻炎、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、Uticaria、肺动脉高压(PAH)、原发性肺高压(PPH)、皮肤病、糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。

如文中所用，术语“PDGFR抑制剂”是指抑制PDGFR激酶的化合物。

如文中所用，术语“与PDGFR活性相关的疾病或病症”是指与PDGFR激酶相关的任何疾病状态。此类疾病或病症包括但不限于炎性疾病、呼吸系统疾病、纤维化疾病、代谢疾病和自身免疫性疾病，例如(仅用于举例)哮喘、皮炎、变应性鼻炎、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、肺动脉高压和糖尿病。

本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物而言，可能存在的各种立体异构构型中的任何一种，包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳原子手性中心。术语“手性的”涉及具有与它们的镜像配对体的不可重叠性的分子，而术语“非手性的”涉及与它们的镜像配对体可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对以1:1混合的对映异构体为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统，指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，那么各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物具有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构的形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。

文中所用的术语本发明化合物的“治疗有效量”是指引起受试者生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应是指例如酶或蛋白活性的降低或抑制，或者改善症状、减轻疾病、延缓或延迟疾病进程或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用至受试者后能够如下起效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶介导的、或(ii)与c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶活性相关的，或(iii)以c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶活性(正常或异常)为特征的疾患、病症或疾病；或(2)降低或抑制c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶的活性；或(3)降低或抑制c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用至细胞、组织或非细胞生物学物质或者介质时，能够在下列方面起效的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶活性；或至少部分降低或抑制c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶表达。

本文所用的术语“治疗”指预防性地和/或治疗性地缓和、减轻或改善疾病或病症的症状、预防其它症状、改善或预防症状的根本代谢原因、抑制疾病或病症、阻碍疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症消退、缓解疾病或病症导致的情况或者终止疾病或病症的症状的方法。

此外，在一个实施方案中，本文使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，延缓、终止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括那些患者无法辨识的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括：机体方面(例如可辨识症状的稳定)，生理学方面(例如身体参数的稳定)，或者以上两方面的同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作、发展或恶化。

使用ChemDraw Ultra10.0或JChem version5.3.1(ChemAxon)获得文中提供的化合物的名称。

除非另外指出，术语“本发明化合物”或“文中提供的化合物”是指式(I)和式(II)化合物和其亚式(例如式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)和式(IIf))化合物以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。本发明化合物还包括式(I)和式(II)(或其亚式)化合物和其盐的多晶型物。

除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文使用的术语“一个(a/an)”和“该(the)”及本发明(尤其是权利要求)中使用的类似术语应当理解为涵盖了单数和复数两种形式。

除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文中所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中任何和所有实例或者示例性表述(如“例如”)的使用应当理解为只是为了更好地阐述本发明而并非对本发明的范围进行限定。

文中描述了多种用于举例的本发明的实施方案。应当知道在每一实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供本发明的另一些实施方案。

优选的实施方案的描述

本文提供了为c-kit激酶或者c-kit和PDGFR激酶的抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体。文中提供的化合物的某些实施方案具有在750至1000范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在500至750范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在250至500范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC₅₀ _PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在100至250范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在75至100范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在范围50至75范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在25至50范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在10至25范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC₅₀ _c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在7.5至10范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在5至7.5范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在2.5至5范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在1至2.5范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。文中提供的化合物的某些实施方案具有在0.95至2.5范围内的PDGFR抑制的IC₅₀与c-kit抑制的IC₅₀的比值(IC_50PDGFR/IC_50c-kit)。

本文还提供了包含所述化合物的药物组合物。本文还提供了使用所述化合物和药物组合物治疗与c-kit激酶或c-kit和PDGFR激酶相关的疾病和/或病症的方法。

本发明的c-kit激酶或c-kit和PDGFR激酶的抑制剂是具有式(I)或式(II)结构的化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N_-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物：

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

L₁是键、–NH-或-C(=O)NH-；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(I)或式(II)化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物是具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)结构的化合物

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

在式(I)或式(II)化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物的某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物是具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)结构的化合物:

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

本文提供的式(I)或式(II)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体以及药物组合物还包括所述化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体的所有适当的同位素变体以及药物组合物。因此，文中给出的任何式还意欲代表未标记形式以及同位素标记形式的化合物。除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或原子数的原子替换外，同位素标记的化合物具有文中所给出的式描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包括各种同位素标记的文中所定义的化合物，例如放射性同位素例如³H和¹⁴C存在于其中的那些，或非放射性同位素例如²H和¹³C存在于其中的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(用例如²H或³H)、检测或成像技术例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。具体来讲，¹⁸F或标记的化合物可能特别适于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过与实施例和制备中所述的方法类似的方法采用适当的同位素标记试剂代替之前采用的非标记试剂进行制备。

此外，用较重同位素特别是氘(即，²H或D)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解，在本文中将氘认为是式(I)化合物的取代基。所述较重同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来确定。本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定的同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，对于每一指定的氘原子，所述化合物具有至少3500(在每一指定的氘原子处52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。

本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可能被同位素取代的溶剂(例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO)的那些溶剂合物。

包含能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)和式(II)化合物可能能够与适当的共晶形成物(former)形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成操作来制备。此类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成物在溶液中接触且分离如此形成的共晶。适当的共晶形成物包括如WO2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含式(I)和式(II)化合物的共晶。

制备式(I)或式(II)化合物的方法

下文在实施例中描述了制备式(I)或式(II)化合物的通用方法。在所述的反应中，在需要下述这些基团存在于终产物中的情况下，可保护反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基以避免它们参与不希望的反应。可根据标准实践(例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1991)使用常规保护基团。

在某些实施方案中，通过使式(I)或式(II)化合物的游离碱形式与化学量的适当的药学上可接受的有机酸或无机酸或适当的阴离子交换试剂反应将文中提供的式(I)或式(II)化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。在另一些实施方案中，通过使式(I)或式(II)化合物的游离酸形式与化学量的适当的药学上可接受的有机碱或无机碱或适当的离子交换试剂反应制备式(I)或式(II)化合物的药学上可接受的碱加成盐。所述反应典型地在水或有机溶剂或者两者的混合物中进行。通常，当可用时，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是合乎需要的。

或者，使用原料或中间体的盐制备式(I)或式(II)化合物的盐形式。在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物是其它盐形式的，包括但不限于草酸盐和三氟乙酸盐。在某些实施方案中，形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。

所述的式(I)或式(II)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、樟脑磺酸盐、chlortheophyllonate、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、马尿酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、naphthylate、2-萘磺酸盐、烟酸盐、十八酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。

用于形成式(I)或式(II)化合物的某些药学上可接受的酸加成盐的有机酸或无机酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸或己酸。

所述的式(I)或式(II)化合物的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于以下的盐：铵、铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、铜、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、异丙胺、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、哌嗪、铁、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、银、钠、氨基丁三醇和锌盐。

用于形成式(I)或式(II)化合物的某些药学上可接受的碱加成盐的有机碱或无机碱包括但不限于衍生自铵盐和来自周期表的I至XII族的金属的盐、或衍生自伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等的盐。

在某些实施方案中，分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备文中提供的式(I)或式(II)化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用合适的碱(仅用于举例：氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的式(I)化合物转化为相应的游离碱。例如，通过用合适的酸(仅用于举例：盐酸)处理将碱加成盐形式的式(I)化合物转化为相应的游离酸。

其它适合的盐的列表可参见例如“Remington药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)”,第20th版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择及用途(Handbook ofPharmaceutical salts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

在某些实施方案中，未氧化形式的式(I)或式(II)化合物由式(I)或式(II)化合物的N-氧化物通过用还原剂(仅用于举例，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适当的惰性有机溶剂(仅用于举例，乙腈、乙醇、含水二氧六环等)中在0至80℃处理来制备。

在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物采用本领域技术人员已知的方法作为保护的衍生物被制备。可用于产生保护基团和除去它们的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry,”第3版,John Wiley and Sons,Inc.,1999.

在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物作为溶剂合物(例如水合物)被制备或形成。在某些实施方案中，通过从水/有机溶剂混合物(使用例如二氧芑(dioxin)、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂)中重结晶来制备式(I)或式(II)化合物的水合物。

此外，本发明化合物包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或包含用于它们的结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)和一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是在药学领域中经常使用的那些，已知其对接受者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述复合物。

本发明化合物，包括其盐、水合物和溶剂合物，可以固有地或通过设计形成多晶型物。

本发明化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式(例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施方案中，每个不对称原子就(R)-或(S)-构型而言具有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量或至少99%对映异构体过量。如果可能，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，在本文中，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物形式存在，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映异构体)、外消旋物或其混合物存在。

根据组分的物理化学性质的差异，通过例如色谱法和/或分步结晶法，可将任何获得的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。

通过已知的方法，例如通过分离采用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体的盐，然后释放光学活性的酸性或碱性化合物，可将任何获得的终产物或中间体的外消旋物拆分为光学对映异构体。具体而言，例如通过分步结晶与光学活性的酸形成的盐，可以利用碱性部分将本发明化合物拆分为它们的光学对映异构体，所述光学活性的酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法(例如采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。

在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物被制备成其单独的立体异构体。在另一些实施方案中，通过以下方法将文中提供的式(I)或式(II)化合物制备成其单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，形成一对非对映异构化合物，分离该非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体。在某些实施方案中，使用式(I)或式(II)化合物的共价非对映异构体衍生物或者通过使用可离解的复合物(例如结晶的非对映异构体盐)进行对映异构体的拆分。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，利用这些差异将其容易地进行分离。在某些实施方案中，通过色谱法或者通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。然后通过任何不会导致外消旋化的实践方法回收旋光纯对映异构体以及拆分试剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可在Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981中找到。

本发明的可获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上)来分离，或通过例如中压液相色谱在反相柱上分离；外消旋物可以例如通过与光学纯的盐形成试剂形成盐并分离如此获得的非对映异构体混合物进行分离，例如通过分步结晶的方法或者通过光学活性柱填料的色谱方法分离。

取决于原料和方法的选择，本发明化合物的某些实施方案以可能的异构体之一或作为其混合物例如纯的光学异构体或作为异构体混合物例如外消旋物和非对映异构体混合物的形式存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意欲包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明还意欲包括所有互变异构形式。

式(I)或式(II)化合物通过本文描述的和实施例中举例说明的方法制备。中间体和终产物可以根据标准方法进行后处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。本发明还涉及该方法的如下形式，其中该方法任何阶段所获得的作为中间体的化合物被用作原料，并进行其余的方法步骤，或其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者根据本发明方法可获得的化合物在该方法条件下产生并进一步原位处理。用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备。

用于制备本发明化合物的合成流程的非限制性实例在反应流程(I)-(IV)中图示说明。R₁、R₂₀、R₁₁和R₂基团如文中所定义。

流程(I)图示说明在碱和偶联试剂存在下使胺与羧酸偶联合成式(I)化合物。仅用于举例，所述偶联试剂是HATU，碱是二异丙基乙胺。

流程(I)

流程(II)图示说明在碱和偶联试剂存在下使胺与羧酸偶联合成式(II)化合物。仅用于举例，所述偶联试剂是HATU，碱是二异丙基乙胺。

流程(II)

流程(III)图示说明通过由相应的N'-羟基甲脒和羧酸形成

二唑来合成式(I)化合物。

流程(III)

流程(IV)图示说明由相应的N'-羟基甲脒和羧酸形成

二唑来合成式(II)化合物。

流程(IV)

文中提供的实施例用于举例说明，而不是限制文中提供的式(I)或式(II)化合物和所述化合物的制备。

药理学和效用

蛋白酪氨酸激酶(PTK)在许多细胞过程的调控和维持对细胞功能的控制中起着核心的作用。蛋白激酶催化和调节磷酸化过程，其中响应各种细胞外信号，激酶将磷酸基团共价连接至蛋白质或脂类靶标上。这类刺激的实例包括激素、神经递质、生长和分化因子、细胞周期事件、环境应激和营养应激。细胞外刺激可以影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控相关的细胞反应。

许多疾病与由蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经学疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病以及与激素有关的疾病。

蛋白酪氨酸激酶的实例包括但不限于：

(a)酪氨酸激酶，如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)，和

(b)丝氨酸/苏氨酸激酶，如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1和Tp1-2(也称为COT)。

磷酸化调节或调控许多细胞过程，如增殖、生长、分化、代谢、凋亡、运动、转录、翻译和其它信号发放过程。已在许多疾病状态中观察到了异常或过量的PTK活性，包括但不限于良性和恶性增殖性病症、由免疫系统的不适当活化引起的疾病以及由神经系统的不适当活化引起的疾病。特定的疾病和疾病情况包括但不限于自身免疫性病症、同种异体移植排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病、由年龄相关性黄斑变性造成的脉络膜新血管形成、银屑病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中的滑膜血管翳侵入、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管病、早产儿视网膜病、婴儿血管瘤、非小细胞肺、膀胱和头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃和胰腺癌、银屑病、纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、变态反应、呼吸系统疾病、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、视网膜血管增殖、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨疾病、移植物或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、败血症性休克、纤维增殖性和分化性皮肤疾病或病症、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、与脑或脊髓损伤之后的神经损伤和轴突变性有关的病症或疾患、急性或慢性癌症、眼疾病、病毒感染、心脏疾病、肺或肺部疾病或者肾脏或肾疾病以及支气管炎。

酪氨酸激酶可广泛地分为受体型(具有细胞外、跨膜和细胞内结构域)或非受体型(完全在细胞内)蛋白酪氨酸激酶。酪氨酸激酶将ATP的末端磷酸转移至蛋白质的酪氨酸残基从而活化或灭活信号转导通路。许多这些激酶的不适当或失控的活化(异常蛋白酪氨酸激酶活性)，例如由过表达或突变引起的，导致失控的细胞生长。已经发现许多蛋白酪氨酸激酶(不管是受体或非受体酪氨酸激酶)参与细胞信号通路，所述信号通路参与许多致病性情况，包括但不限于免疫调节、炎症或增殖性病症如癌症。

c–Kit

肥大细胞衍生自表达CD34、c-kit和CD13抗原的造血干细胞的特殊亚组的组织成分。肥大细胞特征在于它们的异质性，不仅在组织定位和结构方面，而且还在功能和组织化学水平方面。未成熟的肥大细胞先祖在血流中循环并分化为不同的组织。这些分化和增殖过程受到细胞因子的影响，重要的一种细胞因子是干细胞因子(SCF)，也称为c-Kit配体、Steel因子或肥大细胞生长因子。该干细胞因子受体由原癌基因c-kit编码，c-kit在造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、Cajal间质细胞(ICC)和一些人肿瘤中表达，并且还被非造血细胞表达。

干细胞因子(SCF)也称为c-kit配体，其是人肥大细胞生长和功能的主要调节因子。SCF受体，c-kit受体，是III型跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，其响应SCF结合而启动细胞生长和增殖信号转导级联。c-kit受体被SCF结合而诱导其二聚化，随后磷酸化，导致各种胞质内底物的募集和活化。这些活化的底物诱导负责细胞增殖和活化的多个细胞内信号通路。已知这些蛋白涉及许多细胞机制，在被破坏的情况下，其导致疾病例如异常的细胞增殖和迁移，以及炎症。

肥大细胞、SCF和c-kit受体间的关系在下列文献中进行了讨论：Huang,E.等人,“造血生长因子KL被Sl基因座编码，并且是c-kit受体的配体，W基因座的基因产物(The hematopoietic growth factor KL is encoded bythe Sl locus and is the ligand of the c-kit receptor,the gene product of theW locus)”,Cell,63,225–233,1990;Zsebo,K.M.等人,“干细胞因子被在小鼠的Sl基因座编码，并且是c-kit酪氨酸激酶受体的配体(Stem cell factor isencoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosinekinase receptor)”,Cell,63,213–224,1990;Zhang,S.等人,”通过细胞培养从支气管上皮下成肌纤维细胞生产细胞因子(Cytokine production by cellcultures from bronchial subepithelial myofibroblasts)”,J.Pathol.,180,95–10,1996;Zhang,S.等人,“人肥大细胞表达干细胞因子(Human mastcells express stem cell factor)”,J.Pathol.,186,59–66,1998;Kassel,O.等人,“由培养的人肺成纤维细胞的肥大细胞生长因子干细胞因子的组成性表达的糖皮质激素的上调和下调(Up and down-regulation by glucocorticoids ofthe constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor byhuman lung fibroblasts in culture)”,Mol.Pharmacol.,54,1073–1079,1998;Kassel,O.等人,“培养的人支气管平滑肌细胞产生干细胞因子(Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem CellFactor)”,Eur.Respir.J.,13,951–954,1999;Kassel,O.等人,“干细胞因子、干细胞因子、其性质和在呼吸道中的可能作用(The Stem Cell Factor,Stemcell factor,its Properties and Potential Role in the Airways)”,PulmonaryPharmacology&Therapeutics”,14,227–288,2001;de Paulis,A.等人,“干细胞因子被定位于、释放自人肥大细胞并被其裂解(Stem cell factor islocalized in,released from,and cleaved by human mast cells)”,J.Immunol.,163,2799–2808,1999;Mol,C.D.等人,“c-kit产物复合物的结构揭示激酶反式激活的基础(Structure of a c-kit product complex reveals the basis forkinase transactivation)”,J.Biol.Chem.,278,31461–31464,2003;Iemura,A.等人,“c-kit配体、干细胞因子通过抑制细胞凋亡促进肥大细胞存活(Thec-kit ligand,stem cell factor,promotes mast cell survival by suppressingapoptosis)”,Am.J.Pathol.,144,321–328,1994;Nilsson,G.等人,“干细胞因子是人肥大细胞的趋化因子(Stem cell factor is a chemotactic factor forhuman mast cells)”,J.Immunol.,153,3717–3723,1994;Meininger,C.J.等人,“c-kit受体配体充任肥大细胞化学吸引剂(The c-kit receptor ligandfunctions as a mast cell chemoattractant)”,Blood,79,958–963,1992,和Kinashi,T.等人,“Steel因子和c-kit调节细胞基质粘附(Steel factor andc-kit regulate cell-matrix adhesion)”,Blood,83,1033–1038,1994。

下面的文献讨论c-kit信号通路和其与各种下游通路的关系以及与和肥大细胞相关的疾病的关系：Thommes,K.等人,“作为c-Kit/干细胞因子受体中的Grb2和Grb7的主要联系位点的Tyr-703和Tyr-936的鉴定(Identification of Tyr-703and Tyr-936as the primary association sites forGrb2and Grb7in the c-Kit/stem cell factor receptor)”,Biochem.,J.341,211–216,1999;Ishizuka,T.等人,“干细胞因子通过MC/9肥大细胞中的不同通路增大FcεRI-介导的TNF-α生产并刺激MAP激酶(Stem cellfactor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production andstimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9mast cells)”,J.Immunol.,161,3624–3630,1998;Timokhina,I.等人,“通过PI3-激酶和Src激酶通路的Kit信号发放：肥大细胞增殖中Rac1和JNK活化的重要作用(Kit signaling through PI3-kinase and Src kinase pathways:an essentialrole for Rac1and JNK activation in mast cell proliferation)”,EMBO J.,17,6250–6262,1998;Tang,B.等人,“Tec激酶与c-kit相关，并且是干细胞因子结合后磷酸化和活化的酪氨酸(Tec kinase associates with c-kit and istyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding)”,Mol.Cell.Biol.,14,8432–8437,1994,和Ueda,S.等人,“干细胞因子诱导的趋化中c-Kit酪氨酸残基567和719的关键作用：src家族激酶和PI3-激酶对钙稳定和细胞迁移的贡献(Critical roles of c-Kit tyrosine residues567and719in stem cell factor-induced chemotaxis:contribution of src familykinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration)”,Blood,99,3342–3349,2002。

肥大细胞是变应性炎症中的主要效应细胞。肥大细胞还涉及其它致病过程，例如急性炎症和纤维化。患者的组织中存在的肥大细胞牵涉到或促进下列疾病的发生：例如自身免疫性疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD))、变应性疾病(变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏反应综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死性静脉炎(cutaneous necrotizing venulitis)和昆虫叮咬皮肤炎症和支气管哮喘)、肿瘤血管发生、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤和肥大细胞增多症、炎性疾病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、肠易激综合征(IBS)、CNS病症和间质性膀胱炎。在这些疾病中，肥大细胞通过释放下述物质的混合物参与破坏组织：不同的蛋白酶和分类至三个组的介质：形成的颗粒相关的介质(preformedgranule-associated mediators)(组胺、蛋白聚糖和中性蛋白酶)、脂质衍生的介质(前列腺素、血栓烷和白三烯)和各种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-Lα、MIP-lβ、MIP-2和IFN-γ)。活化的肥大细胞的介质(TNF-α、组胺、白三烯、前列腺素等)以及蛋白酶的释放可能i)诱导炎症和血管扩张和ii)参与组织破坏过程。

此外，肥大细胞活化诱导各种效应物响应，例如变应性介质、蛋白酶、细胞因子例如MCP-1和RANTES、白三烯、前列腺素和神经营养素的分泌；和细胞因子基因转录的诱导(IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNF-α和GM-CSF)。这些介质通过它们对内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的作用以及对细胞外基质的作用以及通过募集其它炎症细胞产生哮喘显型。

哮喘特征在于气流阻塞、支气管高反应性和呼吸道炎症。呼吸道炎症是哮喘形成和存在的主要因素。在变应性哮喘中，变应原被认为通过诱导T淋巴细胞介导的反应(TH2)引发炎症过程，所述T淋巴细胞介导的反应导致产生变应原特异性IgE。IgE与肺肥大细胞上的其高亲和力受体FcεRI结合，触发I型(IgE-介导的)直接变应性反应。因此，肥大细胞在哮喘中起作用。

由不同的刺激例如应激、创伤、感染和神经递质引起的肥大细胞的活化还参与化学失衡引起的CNS病症的恶化。更具体地讲，肥大细胞的脱粒被普通神经递质例如神经降压肽、促生长素抑制素、物质P和乙酰胆碱、生长或存活因子尤其例如NGF所刺激。在对所述刺激的反应中涉及的肥大细胞可以是脑肥大细胞，但也可以是其它肥大细胞，其释放它们的颗粒的内含物到血流中，最终到达感觉、运动或脑神经元。在肥大细胞活化后，释放的颗粒释放能够调节和改变神经传递和神经元存活的各种因子。在这些因子中，血清素是重要的，因为在抑郁患者中已观察到游离血清素水平的增加。或者，血清素的突释可能跟随有血清素缺乏的一段时间，导致疼痛和偏头痛。因此，认为肥大细胞以自分泌或旁分泌的方式加重神经传递的失调。例如焦虑或应激诱导的神经递质例如血清素的释放活化肥大细胞，其随后释放它们的颗粒的内含物，进一步促使导致CNS病症的脑的化学失衡。

肥大细胞释放的其它介质可以归类为血管作用的、感受伤害的、促炎的以及其它神经递质。这些因子一起能够诱导神经元活动的紊乱，无论它们是感觉、运动或CNS神经元。此外，患有肥大细胞增多症的患者比正常群体更倾向于形成CNS病症。这可以通过c-kit受体中存在活化突变来解释，所述突变诱导肥大细胞脱粒和促进化学失衡和神经传递改变的因子的突释。

由不同的药物包括但不限于水杨酸衍生物、吗啡衍生物、阿片样物质、海洛因、苯丙胺类、酒精、烟碱、镇痛药、麻醉药和抗焦虑药(anxyolitics)引起的肥大细胞的活化导致肥大细胞的脱粒，其参与负责药物成瘾和戒断综合征的化学失衡的恶化。肥大细胞活化后，释放的颗粒释放出各种能够调节和改变神经传递的因子。在此类因子中，结合或贮存在肥大细胞颗粒中的是吗啡。烟草烟雾还诱导从犬肥大细胞中的介质释放并调节引起哮喘的前列腺素的产生。此外，患有肥大细胞增多症的患者比正常群体更倾向于形成物质使用障碍。这可以通过c-kit受体中存在的活化突变来解释，所述突变诱导肥大细胞脱粒和促进化学失衡和神经传递改变的因子的突释。

肥大细胞已经被确定参与或促成药物依赖和戒断症状。

各种疾病中肥大细胞、SCF和c-kit激酶间的关系在下面的文献中讨论：Oliveira等人,“干细胞因子：哮喘中具有重要靶点的造血细胞因子(Stem Cell Factor:A Hemopoietic Cytokine with Important Targets inAsthma)”,Current Drug Targets,2:313-318,2003;Puxeddu等人,“过敏和异常中的肥大细胞(Mast cells in allergy and beyond)”,The InternationalJournal of Biochemistry&Cell Biology,35:1601-1607,2003;Rottem等人,“肥大细胞和自身免疫性(Mast cells and autoimmunity)”,AutoimmunityReviews,4:21-27,2005;Woolley,D.E.等人,“炎性关节炎中的肥大细胞(The mast cell in inflammatory arthritis)”,N.Engl.J.Med.,348:1709–1711,2003;Benoist,C.等人,“自身免疫性疾病中的肥大细胞(Mast cells inautoimmune disease)”,Nature,420:875–878,2002;Nigrovic,P.A.等人,“炎性关节炎的肥大细胞(Mast cells in inflammatory arthritis)”,Arthritis Res.Ther.,7:1–11,2005;Wang,H.W.等人,“紧皮小鼠硬皮病模型中肥大细胞蓄积和细胞因子表达(Mast cell accumulation and cytokine expression in thetight skin mouse model of scleroderma)”,Exp.Dermatol.,14,295–302,2005;Olsson,N.等人,“花粉季节之前和期间从哮喘患者收集的支气管肺泡灌洗液中肥大细胞趋化活性的证明(Demonstration of mast cell chemotacticactivity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patientsbefore and during pollen season)”,J.Allergy Clin.Immunol.,105,455–461,2000;Ma,Y.等人,“吲哚啉酮衍生物抑制组成性活化的KIT突变体并杀灭肿瘤肥大细胞(Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KITmutants and kill neoplastic mast cells)”,J.Invest.Dermatol.,114,392–394,2000;Kobayashi,Y.等人,“作为类风湿关节炎治疗的靶点的肥大细胞(MstCells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment)”,Jpn.J.Pharmacol.,7-11,2002,和Al-Muhsen,S.Z.等人,“人哮喘呼吸道中的干细胞因子和c-kit受体的表达(The expression of stem cell factor and c-kit receptor inhuman asthmatic airways)”,Clin.Exp.Allergy,34,911–916,2004.

此外，下面的文献提出施用c-kit抑制剂治疗哮喘和关节炎：Takeuchi等人,“STI571抑制培养的人肥大细胞的生长和粘附(STI571inhibitsgrowth and adhesion of human mast cells in culture)”,Journal ofLeukocyte Biology,74:1026-1034,2003;Berlin等人,“用伊马替尼治疗蟑螂变应原模型减弱呼吸道反应(Treatment of Cockroach Allergen AsthmaModel with Imatinib Attenuates Airway Responses)”,American Journal ofRespiratory and Critical care Medicine,171:35-39,2005;Ekland等人,“用甲磺酸伊马替尼治疗类风湿性关节炎：三个难治病例的临床改善(Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate:clinicalimprovement in three refractory cases)”,Annals of Medicine,35:362-367,2003;Miyachi等人,“甲磺酸伊马替尼(STI571)治疗对发展慢性髓性白血病的患有类风湿关节炎的患者的效力(Efficacy of imatinib mesylate(STI571)treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronicmyelogenous leukemia)”,Clinical Rheumatology,22:329-332,2003;Juurikivi等人,“甲磺酸伊马替尼对c-kit酪氨酸激酶的抑制诱导类风湿滑液中的肥大细胞的凋亡：一种治疗关节炎的潜在方法(Inhibition of c-kittyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells inrheumatoid synovial:a potential approach to the treatment of arthritis)”,Ann.Rheum.Dis.,64:1126-1131,2005;Wolf,A.M.,等人,“激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼体外抑制TNF-α产生并预防TNF-依赖性急性肝脏炎症(Thekinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitroand prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation)”,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.102:13622–13627,2005;Leath等人,“哮喘的新颖性的和新出现的治疗(Novel and emerging therapies for asthma)”,Drug DiscoveryToday,10(23/24):1647-1655,2005;Berlin等人,“SCF抑制减弱慢性蟑螂变应原诱导的哮喘的支气管周重塑(Inhibition of SCF attenuatesperibronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma)”,Laboratory Investigations,86:557-565,2006;Paniagua等人,“通过甲磺酸伊马替尼的选择性酪氨酸激酶抑制来治疗自身免疫关节炎(Selectivetyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment ofautoimmune arthritis)”,The Journal of Clinical Investigation,116(10):2633-2642,2006;Wenzel等人,“哮喘的最新资料(Update in Asthma)”,American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,173:698-706,2006;Chaudhary等人,“博来霉素模型中炎症和纤维化的药理分化(Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in theBleomycin Model)”,American Journal of Respiratory and Critical careMedicine,173:769-776,2006,和Reber等人,“综述：干细胞因子和其受体c-Kit作为炎症疾病的靶点(Review:Stem cell factor and its receptor c-Kitas targets for inflammatory diseases)”,European Journal of Pharmacology,533:327-340,2006。

c-kit受体的活性在正常细胞中被调节，该c-kit基因产物的正常功能活性对于维持正常血细胞生成(hematopoeisis)、黑素生成、genetogensis和肥大细胞的生长和分化是重要的。c-kit激酶活性的抑制降低肥大细胞的生长和分化，因此调节与肥大细胞相关的疾病和/或疾患例如自身免疫性疾病、多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)、呼吸系统疾病、变应性疾病、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、过敏反应综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死性静脉炎和昆虫叮咬皮肤炎症、支气管哮喘、肿瘤血管发生、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤和肥大细胞增多症、炎性疾病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、肠易激综合征(IBS)、CNS病症和间质性膀胱炎。

除了其在正常细胞生理活性中的重要性，c-kit激酶在某些人癌症的生物学方面发挥作用，并且不受调节的c-kit激酶活性与人癌症的发病机制和某些肿瘤类型有关。通过导致不依赖配体活化的c-kit多肽的特异突变或通过受体的自分泌刺激，c-kit介导的肿瘤细胞生长的增殖可能发生。在前一情况中，引起c-kit激酶活性在无SCF结合的情况下组成性活化的突变涉及恶性人癌症，包括生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤和肥大细胞增多症。

用于评价c-kit抑制剂和PDGFR抑制剂的效力的增殖测定提供在下列文献中：Kuriu等人,“人髓样白血病细胞系的增殖与酪氨酸磷酸化和原癌基因c-kit产物活化相关(Proliferation of human myeloid leukemia cell lineassociated with the tyrosine-phosphorylation and activation of theproto-oncogene c-kit product)”,Blood,78(11):2834-2840,1991;Heinrich等人,“STI571－一种选择性酪氨酸激酶抑制剂－抑制c-kit受体酪氨酸激酶活性(Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571,aselective tyrosine kinase inhibitor)”,Blood,96(3):925-932,2000;Buchdunger等人,“Abl蛋白酪氨酸激酶抑制剂STI571体外抑制由c-Kit和血小板衍生生长因子受体介导的信号转导(Abl Protein-Tyrosine KinaseInhibitor STI571Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kitand Platelet-Derived Growth Factor Receptors)”,The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,295(1):139-145,2000;和Smolich等人,“抗血管发生蛋白激酶抑制剂SU5416和SU6668抑制人髓样白血病细胞系和急性髓样白血病胚细胞中的SCF受体(c-kit)(Theantiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416and SU6668inhibit theSCF receptor(c-kit)in a human myeloid leukemia cell line and in acutemyeloid leukemia blasts)”,Blood,97(5):1413-1421,2001。该测定使用MO7e细胞，MO7e细胞是依赖于SCF来增殖的人幼巨核细胞白血病细胞系。这些文献与Berlin等人、Ekland等人和Miyachi等人(上面所引用)组合表明通过该增殖测定筛选的c-kit激酶抑制剂后来被发现用于治疗类风湿性关节炎和哮喘。

此外，最初采用基于Ba/F3细胞和Ba/F3-衍生的细胞的增殖测定评价其作为c-kit抑制剂的效力的化合物(参见WO2004/01903)后来被发现可有效治疗肥大细胞肿瘤和哮喘(参见Bellamy F.等人,“masitinib在猫中的药物代谢动力学(Pharmacokinetics of masitinib in cats)”,Vet.Res.Commun.,June16(epub)2009;Hahn K.A.等人,“Mastinib对于治疗犬肥大细胞肿瘤是安全和有效的(Mastinib is safe and effective for treatment ofcanine mact cell tumours)’,J.Vet.Intern.Med.,22,1301-1309,2008和Humbert M.等人,“Mastinib－一种c-kit/PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂－改善严重皮质类固醇依赖的哮喘中的疾病控制(Mastinib,a c-kit/PDGFreceptor tyrosine kinase inhibitor,improves disease control in severecorticosteroid-dependent asthmatics)”,64,1194-1201,2009。

c-kit受体与PDGF受体和CSF-1受体(c-Fms)具有实质上的同源性。

血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族

PDGF(血小板衍生生长因子)是一种常见的生长因子，其在正常的生长以及病理性细胞增殖中均起着重要的作用，例如，在癌发生中和在血管平滑肌细胞疾病中、例如在动脉粥样硬化和血栓形成中所见的那样。PDGF生长因子家族由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D组成，其形成与蛋白酪氨酸激酶受体PDGFR-α和PDGFR-β结合的同源或异源二聚体(AA、AB、BB、CC和DD)。生长因子的二聚化是激酶活化的前提，因为单体形式是没有活性的。这两种受体同工型在结合后形成二聚体，从而导致3种可能的受体组合—PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。生长因子AA仅与-αα结合，生长因子BB可与-αα、-ββ和-αβ结合，生长因子CC和AB特异性地与-αα和-αβ相互作用，生长因子DD与-ββ结合。PDGFR受体在造血细胞和非造血细胞的维持、生长和发育中起重要作用。

PDGFR信号发放的关键下游介质是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3激酶和磷脂酶-γ(PLCγ)通路。MAPK家族成员通过磷酸化靶分子(转录因子和其它激酶)调节各种生物功能，因此有助于调节诸如增殖、分化、凋亡和免疫反应等细胞过程。PI-3激酶活化产生PIP3，其作为第二信使起作用，活化下游酪氨酸激酶Btk和Itk、Ser/Thr激酶PDK1和Akt(PKB)。Akt活化参与存活、增殖和细胞生长。在活化后，PLC水解其底物PtdIns(4,5)P2，形成两个第二信使—二酰甘油和Ins(1,4,5)P3，其刺激诸如增殖、血管形成和细胞运动等细胞内过程。

PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、骨髓细胞、间充质细胞和平滑肌细胞上表达。仅PDGFR-β参与髓性白血病—通常与Tel、Huntingtin相互作用蛋白(HIP1)或Rabaptin5一起作为易位配偶体。PDGFR-α激酶结构域的活化突变与胃肠道间质瘤(GIST)相关。

文中提供的式(I)和式(II)化合物的某些实施方案抑制PDGF受体(PDGFRα和PDGFRβ)活性和c-kit激酶活性，并且可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制响应的疾病。因此，文中提供的某些式(I)和式(II)化合物可用于治疗肿瘤疾病例如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺瘤、小细胞肺癌以及结肠、乳腺和卵巢的肿瘤。此外，文中提供的式(I)和式(II)化合物的某些实施方案可用于治疗例如血栓形成、银屑病、硬皮病、纤维化、哮喘、代谢疾病和嗜酸细胞增多症的病症。文中提供的式(I)和式(II)化合物还能有效对抗与血管平滑肌细胞迁移和增殖相关的疾病，例如再狭窄和动脉粥样硬化。

患有闭塞性细支气管炎(OB)、同种异体肺移植的慢性排斥的患者通常在支气管肺泡灌洗液中显示升高的PDGF浓度。在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物在治疗由移植例如同种异体移植尤其是组织排斥例如闭塞性细支气管炎(OB)引起的病症中显示有用的作用。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物可用于保护干细胞，例如对抗化疗剂例如5-氟尿嘧啶的血毒素作用。

文中提供的式(I)和式(II)化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物是c-kit激酶活性的抑制剂或是c-kit激酶活性和PDGFR(α和β)激酶活性的抑制剂。在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物是c-kit激酶活性和PDGFR(α和β)激酶活性的抑制剂。在另一些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物是c-kit激酶活性的抑制剂。所述的文中提供的式(I)和式(II)化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物可用于治疗如下的疾病或病症，其中c-kit激酶、或者c-kit和PDGFR(α和/或β)激酶促成疾病或病症的病理学和/或症状学。此类疾病或病症包括但不限于肥大细胞相关的疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、变态反应病症、纤维化疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病、CNS相关的病症、神经变性病症、神经学疾病、皮肤病学疾病、移植物抗宿主病、疼痛情况、肿瘤病症、心血管疾病和癌症。

此类疾病的非限制性实例包括哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、肺动脉高压(PAH)、特发性动脉高压(IPAH)、原发性肺高压(PPH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、荨麻疹、皮肤病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化(multiplescherosis)、血细胞减少(仅用于举例，贫血、白血球减少症、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、粒细胞减少(granuloctopenia)、pancytoia和特发性血小板减少性紫癜)、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、淋巴瘤(仅用于举例，B和T细胞淋巴瘤)、脊髓发育不良(myelodysplasic)综合征、乳腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、人腺样囊性癌、非小细胞肺癌、分泌性乳腺癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、急性髓性白血病、慢性髓样白血病转移、癌症相关的疼痛、成神经细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨转移、乳腺、肾、肺、前列腺、胰腺、结肠、卵巢、甲状腺的肿瘤、结直肠瘤、神经元肿瘤、子宫瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、肉瘤、肿瘤血管发生、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞增多症、骨质疏松症、嗜酸细胞增多症、再狭窄、动脉粥样硬化、过敏反应综合征、血管性水肿、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死性静脉炎、昆虫叮咬皮肤炎症、CNS病症和间质性膀胱炎。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物可用于治疗如下的疾病或病症，其中c-kit激酶促成疾病或病症的病理学和/或症状学。此类疾病的非限制性实例包括哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、荨麻疹、皮肤病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、血细胞减少(仅用于举例，贫血、白血球减少症、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、粒细胞减少、pancytoia和特发性血小板减少性紫癜)、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、淋巴瘤(仅用于举例，B和T细胞淋巴瘤)、脊髓发育不良综合征、乳腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、人腺样囊性癌、非小细胞肺癌、分泌性乳腺癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、急性髓性白血病、慢性髓样白血病转移、癌症相关的疼痛、成神经细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨转移、乳腺、肾、肺、前列腺、胰腺、结肠、卵巢、甲状腺的肿瘤、结直肠瘤、神经元肿瘤、子宫瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、肉瘤、肿瘤血管发生、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞增多症、骨质疏松症、嗜酸细胞增多症、再狭窄、动脉粥样硬化、过敏反应综合征、血管性水肿、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死性静脉炎、昆虫叮咬皮肤炎症、CNS病症和间质性膀胱炎。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物可用于治疗如下的疾病或病症，其中c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶促成疾病或病症的病理学和/或症状学。此类疾病的非限制性实例包括哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、荨麻疹、皮肤病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、血细胞减少(仅用于举例，贫血、白血球减少症、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、粒细胞减少、pancytoia和特发性血小板减少性紫癜)、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、淋巴瘤(仅用于举例，B和T细胞淋巴瘤)、脊髓发育不良综合征、乳腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、人腺样囊性癌、非小细胞肺癌、分泌性乳腺癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、急性髓性白血病、慢性髓样白血病转移、癌症相关的疼痛、成神经细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨转移、乳腺、肾、肺、前列腺、胰腺、结肠、卵巢、甲状腺的肿瘤、结直肠瘤、神经元肿瘤、子宫瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶质瘤、肉瘤、肿瘤血管发生、生殖细胞肿瘤、肥大细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、肥大细胞增多症、骨质疏松症、嗜酸细胞增多症、再狭窄、动脉粥样硬化、过敏反应综合征、血管性水肿、结节性红斑、多形红斑、皮肤坏死性静脉炎、昆虫叮咬皮肤炎症、CNS病症和间质性膀胱炎。

文中提供的另一方面包括用于治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的系统或受试者施用有效量的式(I)和式(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物；其中所述细胞增殖性疾病是淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、或者乳腺、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道瘤。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗包括但不限于以下的疾病和/或病症：哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、锻炼诱导的哮喘、药物诱导的哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱导的)和尘埃-诱导的哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎包括感染性和嗜酸细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张症；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关的疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染并发的纤维化，包括肺结核和曲霉病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统的脉管炎性和血栓性障碍，和肺高血压；镇咳药活性包括治疗与呼吸道的炎症和分泌情况相关的久咳，和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉；急性病毒感染，包括感冒和由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗皮肤病学病症，包括但不限于银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性(phyto-)和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤类肉瘤、基底细胞癌、光化性角化病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎病、中毒性红斑、皮肤嗜酸细胞增多症、斑秃、男人型脱发、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、多形红斑；蜂窝织炎(感染性或非感染性的)；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌症和其它发育不良损害；药物诱导的病症包括固定性药疹。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗类风湿性关节炎、肠易激综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎、克罗恩病、炎性肠病(IBD)、格雷夫斯(Graves)病、阿狄森(Addison's)病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征和Sazary综合征。

在某些实施方案中，文中提供的式(I)和式(II)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物和异构体和药物组合物用于治疗癌症，包括但不限于前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤以及影响以下的恶性肿瘤：骨髓(包括白血病)和淋巴增殖系统例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及类肿瘤综合征。

本文提供了式(I)和式(II)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物以及含有至少一种式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体或异构体混合物的药物组合物，其用于活化c-kit激酶活性、或者c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶活性，从而用于预防或治疗与c-kit激酶活性、或者c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病和/或病症。

本文还提供了治疗患有与c-kit激酶活性相关的疾病和/或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者单独地或作为文中描述的药物组合物的一部分施用有效量的式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体或异构体混合物。

本文还提供了治疗患有与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病和/或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者单独地或作为文中描述的药物组合物的一部分施用有效量的式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体或异构体混合物。

本文提供了式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体或异构体混合物在制备用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症的药物中的用途。本文还提供了式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体或异构体混合物在制备用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症的药物中的用途。

此外，本文提供了任选与治疗有效量的另一种物质组合的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗被激酶活性特别是c-kit或者c-kit和PDGFR(α和β)调控的疾病或疾患的药物中的用途。

根据上述，本发明还提供在需要此类治疗的受试者中预防或治疗任何上述疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。对于任何上述用途，需要的剂量将根据施用方式、待被治疗的具体疾患和所需要的效果而不同。(参见下文的“施用和药物组合物”)。

施用和药物组合物

对于文中描述的式(I)和式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或异构体的治疗用途而言，以治疗有效量单独地或作为药物组合物的部分施用此类化合物。因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐溶剂合物、N-氧化物或异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，所述化合物和组合物单独地施用或与一种或多种其它治疗剂组合施用。施用所述化合物和组合物的方法包括但不限于口服施用、直肠施用、经皮施用、胃肠外施用、静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、肺施用、吸入施用、鼻内施用、局部施用、眼施用或耳施用。在某些实施方案中，所述化合物和组合物的施用方法是口服施用。在另一些实施方案中，所述化合物和组合物的施用方法是肺施用、吸入施用或鼻内施用。

治疗有效量尤其将取决于所指定疾病、疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、施用的化合物的效力、施用方式和所期望的治疗而不同。在某些实施方案中，式(I)和式(II)化合物的日剂量，在约0.03至2.5mg/kg/体重的日剂量全身性地获得满意的结果。在某些实施方案中，通过吸入施用的式(I)和式(II)化合物的日剂量是0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)。在另一些实施方案中，口服施用的式(I)和式(II)化合物的日剂量是0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)。在较大哺乳动物例如人中的推荐日剂量是约0.5mg至约100mg式(I)和式(II)化合物，例如以至多每天4次的分开剂量或控释形式方便地施用。在某些实施方案中，口服施用的单位剂型包含约1至50mg的式(I)和式(II)化合物。

文中提供的其它方面是制备包含至少一种式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或异构体的药物组合物的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或异构体与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。在某些实施方案中，通过混合、制粒和/或包衣方法制备包含游离形式或药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或异构体形式的式(I)或式(II)化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一些实施方案中，所述组合物任选含有赋形剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另一些实施方案中，所述组合物被灭菌。

在某些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病和/或病症。在另一些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病和/或病症。

在某些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于吸入施用，包括肺施用、吸入施用或鼻内施用，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病和/或病症。在另一些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于吸入施用，包括肺施用、吸入施用或鼻内施用，用于治疗与c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病和/或病症。

在某些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于吸入施用，包括肺施用、吸入施用或鼻内施用，用于治疗与c-kit激酶活性相关的呼吸系统疾病。在某些实施方案中，所述呼吸系统疾病是变应性鼻炎或哮喘。在另一些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于吸入施用，包括肺施用、吸入施用或鼻内施用，用于治疗与c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的呼吸系统疾病。在某些实施方案中，所述呼吸系统疾病是变应性鼻炎或哮喘。

在某些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于胃肠外或静脉内施用，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病和/或病症。在另一些实施方案中，包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物适合于胃肠外或静脉内施用，用于治疗与c-kit激酶和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病和/或病症。

口服剂型

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物以离散剂型的形式被口服施用，其中这类剂型包括但不限于胶囊、明胶胶囊、胶囊形片剂(caplet)、片剂、咀嚼片、散剂、颗粒剂、糖浆剂、经矫味的糖浆剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、可食用的泡沫或whips以及水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

用于口服施用至少一种式(I)和式(II)化合物的胶囊、明胶胶囊、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片、散剂或颗粒剂是通过使用常规药物混合技术将至少一种式(I)和式(II)化合物(活性成分)与至少一种赋形剂混合在一起制备的。在本文所述的口服剂型中使用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。

这类粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其它淀粉、糖、明胶、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮，以及其组合。

这类填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉，以及它们的混合物。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50%至约90%重量存在。

这类崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、海藻酸、藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶，以及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的崩解剂的量为约0.5%至约15%重量的崩解剂，而在另一些实施方案中，所述量为约1%至约5%重量的崩解剂。

这类润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、syloid硅胶(AEROSIL200，W.R.GraceCo.of Baltimore,Md.制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano,Tex.出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston,Mass.出售的热解二氧化硅产品)以及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所用的润滑剂的量为小于药物组合物或剂型的1%重量的量。

这类稀释剂的非限制性实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。

在某些实施方案中，片剂和胶囊是如下制备的：均匀地混合至少一种式(I)或式(II)化合物(活性成分)以及液体载体、微粉化的固相载体或这两者，然后，如果必要，将产品成形为所需的形式。在某些实施方案中，片剂是通过压制制备的。在另一些实施方案中，片剂是通过模塑制备的。

在某些实施方案中，至少一种式(I)或式(II)化合物以控制释放剂型的形式被口服施用。这类剂型用于提供一种或多种式(I)或式(II)化合物的缓慢或控制释放。使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合获得控制释放。在某些实施方案中，控制释放剂型用于延长式(I)或式(II)化合物的活性、减少给药频率和增加患者顺应性。

以口服液体如溶液剂、糖浆剂和酏剂形式施用的式(I)或式(II)化合物以单位剂型形式被制备，从而使给定量的溶液剂、糖浆剂或酏剂含有预定量的式(I)或式(II)化合物。糖浆剂是通过将该化合物溶解于适当矫味的水性溶液中制备的，而酏剂是通过使用无毒醇性溶媒制备的。混悬剂是通过将化合物分散于无毒溶媒中配制的。用于口服施用的口服液体中所用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剤。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇、油、醇、乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂。

胃肠外剂型

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物通过各种途径胃肠外施用，所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速推注)、肌内和动脉内途径。

这类胃肠外剂型以无菌或可灭菌注射用溶液剂、混悬剂、即刻溶解或混悬于注射用的药学上可接受溶媒的干产品和/或冻干产品(可重构的粉末)以及乳剂的形式施用。这类剂型中所用的溶媒包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸化林格氏注射液；水可混溶的溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

经皮剂型

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物经皮施用。这类经皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其被应用于皮肤上并且佩带特定的时间段以便渗透所需量的式(I)或式(II)化合物。仅是举例，这类经皮装置是绷带的形式，包括背衬层、含有所述化合物并任选含有载体的贮库、任选地控速屏障(以便在延长的时间段内以控制的和预定的速度将化合物递送至宿主的皮肤)以及使该装置固定在皮肤上的工具。在另一些实施方案中，使用基质经皮制剂。

用于经皮递送式(I)或式(II)化合物的制剂包含有效量的式(I)或式(II)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于帮助穿过宿主皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。

在某些实施方案中，这类经皮递送系统包括帮助递送一种或多种式(I)或式(II)化合物至组织的渗透促进剂。这类渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone，Polyvidone)；尿素；以及各种水溶或不溶的糖酯如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。

在另一些实施方案中，调节这类经皮药物组合物或剂型的pH或者调节药物组合物或剂型应用于其上的组织的pH，以改善一种或多种式(I)或式(II)化合物的递送。在另一些实施方案中，调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。在另一些实施方案中，加入诸如硬脂酸盐/酯等化合物以有利地改变一种或多种式(I)或式(II)化合物的亲水性或亲油性，以改善递送。在某些实施方案中，这类硬脂酸盐/酯用作制剂的脂类载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作促进递送或促进渗透的物质。在另一些实施方案中，使用式(I)或式(II)化合物的不同的盐、水合物或溶剂合物以进一步调节所得到的组合物的性质。

在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物通过离子电渗从贴剂经皮递送。

局部用剂型

在某些实施方案中，至少一种式(I)或式(II)化合物通过局部施用含有至少一种式(I)或式(II)化合物的洗剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或乳膏剂形式的药物组合物而被施用。用于局部应用至皮肤的合适制剂是水性溶液剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂，而用于眼施用的制剂是水性溶液剂。这类制剂任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

这类局部用制剂包含至少一种载体，并任选包含至少一种稀释剂。这类载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。

在某些实施方案中，这类局部用制剂包括帮助递送一种或多种式(I)或式(II)化合物至组织的渗透促进剂。这类渗透增强剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(Povidone，Polyvidone)；尿素；以及各种水溶或不溶的糖酯，如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(失水山梨醇单硬脂酸酯)。

吸入施用

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物通过吸入施用。吸入是指施用进患者的肺中，无论通过口或还是通过鼻通道吸入。用于吸入施用的剂型被配制为气雾剂、干粉、混悬液或溶液组合物。干粉组合物含有至少一种为微粉化粉末的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种为微粉化粉末的药学上可接受的赋形剂。在干粉中使用的此类药学上可接受的赋形剂包括但不限于乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖和多糖。在某些实施方案中，微粉化的粉末通过微粉化和研磨制备，其中尺寸减小的(微粉化的)化合物由约1至约10微米的D₅₀值定义。

用于吸入施用的气雾剂制剂包括至少一种式(I)或式(II)化合物在药学上可接受的水性或非水性溶剂/抛射剂中的溶液或细混悬液。适当的抛射剂包括卤烃、烃和其它液化气体。代表性的抛射剂包括三氯氟甲烷(抛射剂11)、二氯氟甲烷(抛射剂12)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1–二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。此外，这类药物组合物任选包含粉末基质，如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉；并且任选包含性能改良剂，如L-亮氨酸或另一种氨基酸；和/或硬脂酸的金属盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙。气雾剂还任选地包含其它药学上可接受的赋形剂例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以提高制剂的物理稳定性、提高溶解性或改善味道。

气雾剂制剂中含有的微粉化的式(I)或式(II)化合物的粒度是小于100微米，而在另一些实施方案中是小于20微米。在某些实施方案中，所述粒度是1至10微米，在另一些实施方案中是1至5微米，而在另一些实施方案中是2至3微米。

因此，本文提供了药物气雾剂制剂，其包含至少一种式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和作为抛射剂的氟烃或含有氢的氯氟烃以及任选的表面活性剂和/或共溶剂。在某些实施方案中，所述药物气雾剂制剂中的抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷和其混合物。

在某些实施方案中，配制用于吸入施用的包含至少一种式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的混悬液或溶液通过喷雾器施用。用于雾化的溶剂或助悬剂是任何药学上可接受的液体例如水、盐水、醇或二醇(仅用于举例，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物)。盐水溶液使用施用后几乎不显示或不显示药理学活性的盐。此类盐包括但不限于碱金属或铵卤素盐或有机酸(仅用于举例，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸)。此类混悬液任选地含有文中提供的其它药学上接受的赋形剂。

在某些实施方案中，使用计量剂量吸入器(“MDI”)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入将式(I)或式(II)化合物直接施用至肺，所述计量剂量吸入器利用含有适当低沸点抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体的罐，所述干粉吸入器装置使用气体的爆发在容器内产生干粉云，其然后被患者吸入。在某些实施方案中，在吸入器或吹入器中使用的明胶胶囊和药筒被配制为含有式(I)或式(II)化合物和粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。在某些实施方案中，应用液体喷雾装置将式(I)或式(II)化合物递送至肺，其中这类装置使用极小的喷嘴孔将液体药物制剂气雾化，以便其然后可被直接吸入肺。在另一些实施方案中，使用喷雾器装置将式(I)或式(II)化合物递送至肺，其中喷雾器通过使用超声波能量产生液体药物制剂的气溶胶，以形成能被容易地吸入的细颗粒。在另一些实施方案中，使用电流体动力(“EHD”)气雾剂装置将式(I)或式(II)化合物递送至肺，其中这类EHD气雾剂装置使用电能将液体药物溶液或混悬液气雾化。

在某些实施方案中，在用于吸入或吹入的粉末中使用的式(I)或式(II)或其药学上可接受的盐的比例在0.1至10%范围内。在另一些实施方案中，在用于吸入或吹入的粉末中使用的式(I)或式(II)或其药学上可接受的盐的比例在0.1至5%范围内。在某些实施方案中，气雾剂制剂含有20μg至10mg的式(I)或式(II)化合物，而在另一些实施方案中，气雾剂制剂含有20μg至2000μg的式(I)或式(II)化合物。在某些实施方案中，气雾剂制剂含有20μg至500μg的式(I)或式(II)化合物。在某些实施方案中，通过吸入施用每天一次施用式(I)或式(II)化合物，而在另一些实施方案中，通过吸入施用每天数次施用式(I)或式(II)化合物。仅用于举例，此类多次日剂量每天发生2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3剂量。

在某些实施方案中，含有至少一种本文所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物的药物组合物还含有一种或多种吸收促进剂。在某些实施方案中，这类吸收促进剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、EDTA和混合胶束。

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物被鼻内施用。用于鼻施用的剂型被配制为气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉形式。施用至肺或鼻的水性制剂任选地包含文中提供的常规赋形剂，例如缓冲剂、张力改变剂等。

直肠施用

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏剂直肠泡沫剂或直肠凝胶剂的形式直肠施用。在某些实施方案中，从脂肪性乳剂或混悬剂、可可脂或其它甘油酯制备这类栓剂。

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物以滴眼剂的形式眼施用。这类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水性溶液。

耳施用

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物以滴耳剂的形式耳施用。这类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水性溶液。

贮库制剂施用

在某些实施方案中，含有至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物被配制为贮库制剂。这类制剂通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射施用。在某些实施方案中，这类制剂包括聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或略溶的衍生物，例如略溶的盐。

组合治疗

在某些实施方案中，本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种文中提供的式(I)或式(II)化合物的药物组合物被单独施用(没有另外的治疗剂)用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在某些实施方案中，本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种文中提供的式(I)或式(II)化合物的药物组合物被单独施用(没有另外的治疗剂)用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物与一种或多种其它治疗剂组合施用，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物与一种或多种其它治疗剂组合施用，用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物与一种或多种其它治疗剂一起被配制，并被施用用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物与一种或多种其它治疗剂一起被配制，并被施用用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物与一种或多种其它治疗剂相继施用，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物与一种或多种其它治疗剂相继施用，用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，文中提供的组合治疗包括在施用一种或多种其它治疗剂前，施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，文中提供的组合治疗包括在施用一种或多种其它治疗剂前，施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物，用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，文中提供的组合治疗包括在施用一种或多种其它治疗剂后，施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在另一些实施方案中，文中提供的组合治疗包括在施用一种或多种其它治疗剂后，施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物，用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在某些实施方案中，文中提供的组合治疗包括与一种或多种其它治疗剂同时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物，用于治疗与c-kit激酶活性相关的疾病或病症。

在某些实施方案中，文中提供的组合治疗包括与一种或多种其它治疗剂同时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含至少一种式(I)或式(II)化合物的药物组合物，用于治疗与c-kit激酶活性和PDGFR(α和/或β)激酶活性相关的疾病或病症。

在文中描述的组合治疗的某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物和另外的治疗剂相加地起作用。在文中描述的组合治疗的某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物和另外的治疗剂协同起作用。

与本发明的至少一种式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的其它治疗剂包括但不限于止吐剂、抗炎剂、免疫调节剂、细胞因子、抗抑郁剂、激素、烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、杀细胞药、抗侵袭剂、抗血管发生剂、生长因子功能的抑制剂、抗癌剂和toll-样受体调节剂。

在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与另外的治疗剂组合用于治疗哮喘。在某些组合中，所述另外的治疗剂是支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯拮抗剂或IgE阻滞剂。

与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的止吐剂包括但不限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼和其组合。

与式(I)或式(II)化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的抗炎剂包括但不限于：非甾族抗炎剂，如水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮咯酸、双氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈昔康、pivoxicam、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利，白三烯拮抗剂，包括但不限于齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠和金诺芬，类固醇，包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、氯可托龙戊酸酯(clocortolone pivalate)、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地奈德、去羟米松(desoximatasone)、地塞米松、氟尼缩松、flucoxinolide、丙酮缩氟氢羟龙、halcinocide、甲羟松、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙(methprednisoloneacetate)、琥珀酸钠甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、醋酸帕拉米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯(prednisolonetebuatate)、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、双醋曲安西龙和己曲安奈德，其它抗炎剂，包括但不限于甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、沙利度胺或其衍生物、5-氨基水杨酸、类视色素、地蒽酚或卡泊三醇、磺吡酮和苯溴马隆。

与式(I)或式(II)化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的免疫调节剂包括但不限于硫唑嘌呤、他克莫司、环孢菌素、甲氨蝶呤(methothrexate)、来氟米特、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢菌素A、环孢菌素G、麦考酚酸吗乙酯、子囊霉素、雷帕霉素(西罗莫司)、FK-506、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、麦考酚酸、malononitriloamindes(例如，仅用于举例，leflunamide)、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽拟似物和抗体(例如，仅用于举例，人、人化的、嵌合的、单克隆的、多克隆的、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(例如，仅用于举例，反义核酸分子和三重螺旋)、小分子、有机化合物和无机化合物。T细胞受体调节剂的实例包括但不限于抗-T细胞受体抗体(例如，仅用于举例，抗-CD4抗体(例如，仅用于举例，cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1^TM(IDEC和SKB)、mAB4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(例如，仅用于举例，Nuvion(产品设计实验室(Product Design Labs))、OKT3(Johnson&Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(例如，仅用于举例，抗-CD5蓖麻毒蛋白连接的免疫缀合物)、抗-CD7抗体(例如，仅用于举例，CHH-380(Novartis)、抗-CD8抗体、抗-CD40配体单克隆抗体(例如，仅用于举例，IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(例如，仅用于举例，CAMPATH1H(Ilex))、抗-CD2抗体、抗-CD11a抗体(例如，仅用于举例，Xanelim(Genentech))、抗-B7抗体(例如，仅用于举例，IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白、toll受体样(TLR)调节剂。细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于可溶性细胞因子受体(例如，仅用于举例，TNF-α受体的胞外结构域或其片段、IL-1β受体的胞外结构域或其片段和IL-6受体的胞外结构域或其片段)、细胞因子或其片段(例如，仅用于举例，白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗-细胞因子受体抗体(例如，仅用于举例，抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(例如，仅用于举例，赛尼哌(蛋白质设计实验室(Protein Design Labs)))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体和抗-IL-12受体抗体)、抗-细胞因子抗体(例如，仅用于举例，抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(例如，仅用于举例，ABX-IL-8(Abgenix))和抗-IL-12抗体)。

与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的烷化剂包括但不限于氮芥、乙烯亚胺、甲基蜜胺(methylmelamines)、烷基磺酸酯、亚硝基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、三氮烯、美法仑、氮芥、顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。

与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的抗代谢药包括但不限于cytarabile、吉西他滨和抗叶酸剂例如氟嘧啶类(仅用于举例，5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲。

与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的抗肿瘤抗生素包括但不限于蒽环类、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素。

与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的抗有丝分裂剂包括但不限于长春花生物碱(仅用于举例，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷(仅用于举例，泰素、紫杉醇和泰素帝)和polo激酶抑制剂。

与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物组合使用的拓扑异构酶抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；a N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙类；甲氧基四氢吡喃类，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物例如MK-591、MK-886和BAYx1005。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质组合：选自酚噻嗪-3-ls例如L-651,392的白三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)的受体拮抗剂；脒基化合物，例如CGS-25019c；benzoxalamines例如昂唑司特；benzenecarboximidamides，例如BIIL284/260；和化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、SINGULAIR^TM、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如methylxanthanine包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂，包括但不限于西洛司特或罗氟司特、PDE4D亚型的抑制剂或PDE5抑制剂。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质的组合：组胺1型受体拮抗剂例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪或咪唑斯汀。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与胃保护性(gastroprotective)组胺2型受体拮抗剂的组合。在另一些实施方案中，文中描述的组合包括文中描述的式(I)和式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与组胺4型受体的拮抗剂的组合。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质的组合：α-l/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂，例如丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸赛洛唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质的组合：糖皮质激素例如氟尼缩松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与下列物质的组合：免疫球蛋白(Ig)、γ球蛋白、Ig制品或调节Ig功能的拮抗剂或抗体例如抗-IgE(奥马珠单抗)。

在另一些实施方案中，文中描述的组合包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物与化疗剂的组合以治疗细胞增殖性病症，包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、或乳腺、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道瘤。在所述组合中使用的化疗剂的非限制性实例是蒽环类、烷化剂(例如丝裂霉素C)、烷基磺酸酯、吖丙啶类、乙烯亚胺类、甲基蜜胺类、氮芥类、亚硝基脲类、抗生素类、抗代谢物、叶酸类似物(例如二氢叶酸还原酶抑制剂例如甲氨蝶呤)、嘌呤类似物、嘧啶类似物、酶、鬼臼毒素类、含铂物质、干扰素和白介素。在此类组合中使用的化疗剂的其它非限制性实例是白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、乌瑞替派、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫化磷酰胺、三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)、苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮基-5-氧代-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、普福霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、L-天冬酰胺酶、阿法链道酶(pulmozyme)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基乙酰丙酸、安吖啶、bestrabucil、比山群、卡铂、顺铂、地磷酰胺(defofamide)、秋水仙胺、地吖醌、elfornithine、依利醋铵、依托格鲁、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、香菇多糖、氯尼达明、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、尼曲吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、雷佐生、西佐喃、锗螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊苷、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2,2',2''-三氯三乙胺、乌拉坦、长春碱、长春新碱和长春地辛。

在某些实施方案中，文中提供的组合治疗包括施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物、或包含式(I)和式(II)化合物以及一种或多种其它治疗剂的药物组合物，用于治疗肺动脉高压(PAH)。所述其它治疗剂包括磷酸二酯酶-5抑制剂、前列腺素类、内皮素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、氧治疗、伊洛前列素、西地那非、他达拉非(tadalifil)、地高辛、呋塞米、螺内酯、华法林、依前列醇、曲罗尼尔、波生坦和安立生坦。

实施例

提供以下实施例用于说明而非限制本发明的式(I)或式(II)化合物和这类化合物的制备。

中间体的合成

3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸(4)的合成

在0℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(4.09g,25.3mmol)的二氯甲烷(100mL)和DMF(0.25mL)的混悬液中历经10分钟滴加草酰氯(4.15mL,48.0mmol)。将反应物缓慢升至室温并搅拌直至通过LCMS检测完全转化。随后将反应减压至干并混悬在二氯甲烷(100mL)中，并加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)(4.6g,27.9mmol)的二氯甲烷(100mL)和三乙胺(7.1mL)溶液。将内含物在室温下搅拌4小时并用二氯甲烷(100mL)稀释。将反应用水、饱和的NaHCO₃、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并减压至干。将粗固体用乙醚研磨除去过量苯胺并干燥，获得3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3)，为白色固体。MS m/z310.1(M+1)⁺。

向3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸酯(3)(5.43g,17.6mmol)的THF(225ml)和MeOH(150mL)混悬液中加入LiOH3M(17.5mL)和水(50mL)。将反应在室温下搅拌12小时然后在旋转蒸发仪(roto-vap)上减少体积以除去THF和MeOH。将混合物用水(75mL)稀释并用HCl(17.5mL的3M溶液)中和。将得到的沉淀物过滤，用水洗涤并在真空下干燥，获得3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸(4)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.0(s,1H),9.45(dt,J=6.8,1.2Hz,1H),8.58(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.79(dt,J=9.2,1.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,9.2,1.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2Hz,1H),2.35(s,3H).MS m/z296.1(M+1)⁺。

N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)的合成

在0℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(16.6g,102mmol)的二氯甲烷(300mL)和DMF(0.5mL)的混悬液中历经10分钟滴加草酰氯(45mL,510mmol)。将反应物缓慢升至室温并搅拌直至通过LCMS在MeOH中检测完全转化。随后将反应减压至干并混悬在二氯乙烷(100mL)中，并且在0℃下加入到3-氨基-4-甲基苄腈(7)(15g,113mmol)的二氯乙烷(200mL)和Pr₂NEt(55mL)溶液中。加入后，除去冰浴并将内含物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃再反应2小时。反应完全后，将混合物冷却，形成白色沉淀物。将混合物过滤并将固体用冷的二氯甲烷洗涤。得到大约10g的预期的N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(8)。将滤液用饱和的NH₄Cl、饱和的NaHCO₃、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并减压至干。将粗固体用乙醚研磨除去过量苯胺并过滤，获得另外量的N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(8)，为白色固体。MS m/z277.1(M+1)。

向搅拌并冷却(0℃)的N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(8)(10g,36.2mmol)的EtOH(225ml)混悬液中加入NH₂OH(6mL,50%的水溶液)。加入后，将反应在室温下搅拌2小时，然后在50℃下再加热2小时。冷却至室温后，将混合物在冰箱中储藏过夜。将得到的沉淀物过滤，用冷EtOH洗涤并在真空下干燥，获得N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.40(dt,J=6.8,1.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.79(dt,J=9.2,1.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,9.2,1.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2Hz,1H),2.49(s,3H).MS m/z310.1(M+1)⁺。

N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酰胺(10)的合成

将HATU(1.41g,3.72mmol)一次性加入到搅拌的3-氧代环丁烷甲酸(0.405g,3.55mmol)和Pr₂NEt(0.62mL,3.7mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中。10分钟后，将N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)(1.0g,3.23mmol)一次性加入并再持续搅拌30分钟。将得到的溶液加热(110℃)30分钟，然后冷却至室温。将溶剂蒸发并将残留物在饱和的NH₄Cl和EtOAc之间分配。将有机层用MgSO₄干燥并过滤。将残留物用10%MeOH的二氯甲烷溶液在硅胶上纯化，得到N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.20(s,1H),9.53–9.51(m,1H),8.71(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.91–7.88(m,1H),7.85(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),4.12–4.04(m,1H),3.70–3.53(m,4H),2.37(s,3H).MS m/z388.1(M+1)⁺.

N-(5-(5-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(19)的合成

在-78℃下，将三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1.7mL,1M的THF溶液,1.7mmol)滴加到搅拌的N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)(0.5g,1.29mmol)的THF溶液中。30分钟后，将反应升温至0℃并用1N NaOH淬灭。将混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机相用MgSO₄干燥并使用10%MeOH的二氯甲烷经硅胶纯化，得到N-(5-(5-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(19)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,d₄-MeOH)δ10.03(s,1H),9.47–9.45(m,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.83–7.78(m,2H),7.52–7.48(m,2H),7.20–7.16(m,1H),5.41(d,J=8Hz,1H),4.18–4.10(m,1H),2.73–2.68(m,2H),2.37(s,3H),2.27–2.20(m,2H).MS m/z390.1(M+1)⁺。

7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)的合成

将2-氯乙酸乙酯(20mL,187mmol)和甲酸乙酯(15.1mL,187mmol)同时加入到搅拌并冷却的叔丁醇钾(21.4g,188mmol)的干燥异丙醚(300mL)混悬液中。加入后，将反应升温至室温并搅拌过夜。将黄色混悬液过滤并将固体2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾(22)真空干燥并直接用于下一步骤。

在室温下，向搅拌的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(128mg,0.791mmol)和2-氯-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾(22)(500mg,2.64mmol)的EtOH(5mL)混悬液中滴加硫酸(70μL,1.32mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜，然后在78℃下加热3小时。将反应冷却至室温并浓缩溶剂。将残留物用水溶取，并用饱和碳酸氢钠将pH调节至6-8。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(23)通过硅胶色谱法纯化。MS m/z259.3(M+1)⁺。

向搅拌的7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(23)(100mg,0.387mmol)的THF:MeOH(4:1,1.5mL)溶液中加入2N LiOH(0.25mL)。将反应在60℃下加热1小时。然后冷却至室温并用1N HCl将pH调节至4-5。将溶剂部分浓缩并将得到的水层冻干，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.44(d,J=7.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.31–8.30(m,1H),7.48(dd,J=2.0,7.6Hz,1H).MS m/z231.2(M+1)⁺。

根据对于7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)所描述的方法制备以下化合物。

6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25)的合成

在室温下，向搅拌的5-溴吡啶-2-胺(1.2g,7.05mmol)和2-氯-3-羟基丙烯酸乙酯钾盐(6.6g,28.19mmol)(以类似22的方法制备)的EtOH(100mL)混悬液中滴加硫酸(751μL,14.10mmol)。将反应混合物在78℃下加热过夜。将反应冷却至室温并浓缩溶剂。将残留物用水溶取，并用饱和碳酸氢钠将pH调节至6-8。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)。MS m/z270.2(M+1)⁺。

将搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500mg,1.86mmol)、烯丙基氰(224uL,2.79mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26mg,0.028mmol)、[(t-Bu)₃PH]BF₄(16mg,0.056mmol)和N,N-二环己基甲胺(433μL,2.04mmol)的无水1,4-二氧六环(6mL)混合物在95℃下加热过夜。将反应冷却至室温并过滤。浓缩溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到6-(3-氰基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24v)。MS m/z256.4(M+1)⁺。

向搅拌的6-(3-氰基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24v)(400mg,1.57mmol)的EtOH:EtOAc(1:1,10mL)溶液中加入催化的Pd/C(10wt%,带湿计算)。将反应通过气球氢化过夜，然后通过硅藻土过滤。将粗产物6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24w)不需要进一步纯化用于下一步骤。MS m/z258.4(M+1)⁺。

向搅拌的6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24w)(375mg,1.46mmol)的THF:MeOH(4:1,5mL)溶液中加入2N LiOH(500μL)。将反应在50℃下加热45分钟，然后冷却至室温并用1N HCl将pH调节至3-4。将溶剂部分浓缩并将剩余的水相冻干，得到6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.21–9.19(m,1H),8.45(s,1H),7.85(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.70(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.55(t,J=7.2Hz,2H),1.97–1.90(m,2H).MS m/z230.3(M+1)⁺。

5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)的合成

将(Boc)₂O(50g,227mmol)分份加入到搅拌的3-氨基-4-甲基苄腈(7)(10g,75.7mmol)和DMAP(0.5g)的THF(250mL)溶液中。30分钟后，将反应在60℃下加热过夜。将粗反应混合物通过硅胶纯化，得到白色固体5-氰基-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(34)(17.5g,定量产率).MS m/z233.1(M+1)⁺。

将NH₂OH(20mL,50%在水中)加入到搅拌的5-氰基-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(34)(17.5g,75.3mmol)的EtOH(200mL)溶液中并将得到的溶液在50℃下加热10小时。然后将溶剂蒸发并将产物用EtOAc和己烷研磨，以定量产率得到白色固体(Z)-5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(35)，其不需要进一步纯化使用。MS m/z266.1(M+1)⁺。

将CDI(1.2g,7.34mmol)分份加入到搅拌的3,3-二氟环丁烷甲酸(1g,7.34mmol)的NMP(10mL)溶液中。30分钟后，将(Z)-5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(35)(1.8g,7.34mmol)一次性加入，并在室温下再搅拌1小时。然后将溶液通过微波在120℃下加热20分钟。将溶液在EtOAc和水之间分配。将有机相分离，用MgSO₄干燥并通过硅胶纯化，获得(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(36)(1.2g,45%产率)。MS m/z366.1(M+1)⁺。

将(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(36)(1.2g,3.3mmol)溶解在TFA(10mL)中并在室温下搅拌15分钟。然后在真空下除去TFA得到残留物，将其通过加入2M Na₂CO₃溶液(20mL)中和。将溶液用EtOAc萃取并将有机相用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂得到5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)，为白色固体(0.9g,100%产率)，其不需要进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.33(d,J=1.2Hz,1H),7.14(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),5.37(br,2H),3.84(m,1H),2.98-3.24(m,4H),2.12(s,3H).MS m/z266.1(M+1)⁺。

(Z)-6-氟-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(40)的合成

将草酰氯(10mL,110mmol)滴加到搅拌的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24b)(2g,11mmol)和催化量的DMF的二氯甲烷(20mL)混悬液中。5小时后，将溶剂蒸发并将固体混悬在干燥DCE(20mL)中，并在0℃下加入到搅拌的3-氨基-4-甲基苄腈(1.45g,11mmol)和DIEA(6mmol)的DCE(10mL)溶液中。加入后，将反应在60℃下加热5小时。将混合物进行标准水处理并用硅胶纯化，得到为固体的N-(5-氰基-2-甲基苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(39)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.14(s,1H),9.45(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.62(s,1H),7.90–7.87(m,2H),7.68–7.63(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),2.37(s,3H).MS m/z295.1(M+1)⁺。

将NH₂OH(5mL,16.1mmol)一次性加入到搅拌的N-(5-氰基-2-甲基苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(39)(0.95g,3.23mmol)混悬液中。将得到的混悬液在60℃下加热过夜，然后冷却至0℃。通过过滤收集产物(Z)-6-氟-N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(40)。MS m/z328.1(M+1)⁺.

6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42)的合成

在0℃、氩气下，向搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24v)(300mg,1.25mmol)的无水二氯甲烷(10mL)混悬液中滴加草酰氯(116μL,1.37mmol)。然后加入三滴无水DMF并将反应混合物在室温下搅拌45min。浓缩溶剂，并在0℃下将粗固体分次加入到搅拌的3-(3-(3-氨基-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯(31)(330mg,1.25mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中。将反应在氩气下搅拌至室温，反应2h。然后将反应用水淬灭。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(205mg,67%产率)。

根据对于6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42)所描述的方法制备以下化合物。

N-(2-氟-5-(N'-羟基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(50)的合成

在N₂下，将4-氟-3-硝基苄腈(5.0g,30.1mmol)和Fe粉末(5.05g,90.3mmol)的AcOH(100mL)混合物在80℃下加热1小时。然后将溶剂在真空下除去并将水(200mL)加入到残留物中。通过加入Na₂CO₃将溶液调节至pH6并用DCM(2x200mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到3-氨基-4-氟苄腈(48)，其不需要进一步纯化即使用。MS m/z137.0(M+1)⁺。

在0℃下，向搅拌的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(3.0g,18.5mmol)的无水二氯甲烷(50mL)混悬液中滴加草酰氯(4.84mL,55.5mmol)。然后加入三滴无水DMF并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。浓缩溶剂，并在室温下将粗固体加入到搅拌的3-氨基-4-氟苄腈(48)(2.5g,18.5mmol)的无水吡啶(50mL)溶液中。将反应搅拌20分钟并用水(200mL)淬灭，同时再搅拌10分钟。然后将沉淀物过滤并在空气中干燥，得到N-(5-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(49)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.40(s,1H),9.43(td,J=1.2,6.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.21(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.78-7.84(m,2H),7.54-7.63(m,2H),7.22(dt,J=1.2,6.8,1H).MS m/z281.1(M+1)⁺。

将NH₂OH(10mL,32.1mmol)一次性加入到搅拌的N-(5-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(49)(3.6g,12.85mmol)的EtOH(100mL)混悬液中。将得到的混悬液在70℃下加热3小时，然后除去溶剂得到N-(2-氟-5-(N'-羟基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(50)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.21(s,1H),9.70(s,1H),9.45(td,J=1.2,7.2Hz,1H),8.61(s,1H),7.95(dd,J=2.4,7.6Hz,1H),7.79(td,J=1.2,8.8Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.19(dt,J=1.2,6.8,1H),5.88(s,2H).MS m/z314.1(M+1)⁺.

根据对于N-(2-氟-5-(N'-羟基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(50)所描述的方法制备以下化合物。

5-氨基-2-氟-4-甲基苄腈(51)的合成

将5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(2.04g,10.0mmol)、CuCN(889mg,10.0mmol)和CuI(1.9g,10.0mmol)的NMP的混合物用N₂冲洗5分钟，然后密封并在195℃微波条件下加热30分钟。将混合物进行标准水溶液后处理得到残留物，其通过硅胶色谱法纯化，得到5-氨基-2-氟-4-甲基苄腈(51)(540mg,36%产率)。MS m/z151.0(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(53)的合成

在1mL微波瓶中，将7-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42f)(50.0mg,0.10mmol)、CuI(3.82mg,0.02mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(14.0mg,0.02mmol)、三乙胺(20.0mg,0.20mmol)和乙炔基三甲基硅烷(20mg,0.20mmol)混合在DMF(1mL)中。将瓶盖上盖并在110℃、微波条件下加热5分钟。一旦结束后，将反应混合物用EtOAc稀释并萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(52)。MS m/z506.1(M+1)⁺。

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(52)(50mg,0.1mmol)溶解在MeOH(1mL)中并加入K₂CO₃(42mg,0.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释。将得到的沉淀物过滤并干燥，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(53)。MS m/z434.1(M+1)⁺。

6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)的合成

在室温下，向搅拌的(6-氨基吡啶-3-基)甲醇(1.24mg,10.0mmol)和2-氯-3-羟基丙烯酸乙酯钾盐(29)(3.76g,20.0mmol)的EtOH(10mL)混悬液中滴加浓硫酸(10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并加入吡啶(0.92g,12.0mmol)。将得到的混合物在85℃下加热过夜。将反应冷却至室温并浓缩溶剂。将残留物用水溶取，并将溶液用饱和碳酸氢钠调至pH8。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)通过硅胶色谱法纯化。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.67(s,1H),7.19(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),5.57(t,J=6.4Hz,1H),4.63(d,J=6.0,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H).MS m/z221.1(M+1)⁺。

向6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)(497.0mg,2.26mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和1H-咪唑(154.0mg,2.26mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液中加入TIPSCl(523.0mg,2.71mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到粗6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(60).MS m/z377.2(M+1)⁺。

将上述得到的粗6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(60)溶解在THF/MeOH/H2O(3:2:1,5mL)中。加入6N LiOH(2.27mL,13.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去所有溶剂并加入6N HCl直至pH5-6。加入EtOAc(5mL)并将混合物搅拌1小时。将沉淀物过滤并干燥，得到6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.37(s,1H),8.21(s,1H),7.76(dd,J=1.2,9.2Hz,1H),7.46(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),4.94(s,2H),1.20(m,3H),1.08(d,J=6.8Hz,18H).MS m/z349.2(M+1)⁺。

7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63)的合成

向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5-乙酯24g(202mg,0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(1H-吡唑-3-基)硼酸(101mg,0.903mmol)、1.8MK₂CO₃(1.3mL,2.26mmol)和Pd(PPh₃)₄(87mg,0.075mmol)。将反应抽真空并用氮气装填两次然后在160℃下微波炉中加热10分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤后，将混合物用饱和的NH₄Cl溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(62)。MS(m/z)257.1(M+1)⁺。

向搅拌的7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(62)(103mg,0.4mmol)的THF:MeOH:H₂O(3:2:1,1.6mL)溶液中加入6N LiOH(0.035mL)。将反应在室温下搅拌20分钟。将pH用3N HCl调节至4-5。将得到的混合物浓缩，得到7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63).MS(m/z)229.2(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(64)的合成

在室温下，向搅拌的6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)(260mg,0.74mmol)的无水二氯甲烷(5mL)混悬液中滴加草酰氯(0.19mL,2.22mmol)。然后加入一滴无水DMF并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。浓缩溶剂并在室温下将粗固体加入到搅拌的5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(180mg,0.74mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中。将反应搅拌20分钟并除去溶剂获得残留物。向上述残留物中加入水(20mL)并超声处理得到沉淀物。然后将沉淀物过滤，在空气中干燥，并通过硅胶色谱法纯化，获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(64)。MS m/z596.3(M+1)⁺。

N-(5-氨基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(67)的合成

将草酰氯(10mL)滴加到搅拌的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(3g,18.5mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)和几滴DMF的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌5小时后将其蒸发至干，并将新鲜的二氯甲烷加入到得到的酰氯中形成混悬液。在一个单独烧瓶中，将3-氨基-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(65)(4.5g,20.3mmol)和DIEA(10mL)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并缓慢地加入上述酰氯溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将饱和的NH₄Cl加入到反应溶液中并将各相分离。将有机层用Na₂SO₄干燥并过滤。蒸发后，将残留物通过硅胶柱用己烷和EtOAc纯化，得到3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(66)，为淡黄色固体。

将TFA(50mL)加入到搅拌的3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(66)的Me₂S(5mL)和二氯甲烷(10mL)混悬液中。2小时后，将溶液蒸发并用二氯甲烷和饱和的NaHCO₃分配。将水层用二氯甲烷萃取数次并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。分离N-(5-氨基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(67)并且不需要进一步纯化即使用。¹HNMR(400MHz,CDCl₃).δ9.44(d,J=6.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),6.98–6.94(m,2H),2.19(s,3H).MSm/z267.1(M+1)⁺。

(E)-N-(5-(2-羟基胍基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(69)的合成

向N-(5-氨基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(67)(4.53g,15mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入KOAc(4.41g,45mmol)并将混合物在室温下搅拌5分钟，然后冷却至0℃，然后滴加BrCN(1.62g,15mmol)的MeOH(30mL)溶液。将得到的混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将溶剂蒸发并向残留物中加入水(150mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，过滤并用水(2x20mL)洗涤，然后空气干燥，得到N-(5-氰氨基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(68)，为白色固体。

向N-(5-氰氨基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(68)3.52g(12.1mmol)的200mL的EtOH混悬液中加入0.75mL NH₂OH(50wt%在水中，12.1mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤，用EtOH(10mL)洗涤并空气干燥得到N-(5-(2-羟基胍基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(69)，为白色固体，其不需要进一步纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.44(s,1H),9.46(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.34(s,1H),7.76(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.52–7.43(m,2H),7.18–7.06(m,2H),2.13(s,3H).MS m/z325.1(M+1)⁺。

6-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72)的合成

将搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500mg,1.86mmol)、丙烯酸叔丁酯(408uL,2.79mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51mg,0.056mmol)、[(t-Bu)₃PH]BF₄(27mg,0.093mmol)和N,N-二环己基甲基胺(738uL,3.48mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)混合物在95℃下加热过夜。将反应冷却至室温并过滤。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到6-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70)。MS m/z317.14(M+1)⁺.

将搅拌的6-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70)(460mg,1.80mmol)和10wt%Pd/C(湿的)的乙醇:乙酸乙酯(1:1,10mL)混合物氢化过夜。将反应通过硅藻土过滤并浓缩溶剂。粗6-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(71)不需要进一步纯化用于下一步骤。MS m/z319.16(M+1)⁺.

将搅拌的6-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(71)(400mg,1.26mmol)和2N LiOH(1mL)的THF:MeOH(4:1,4mL)混合物在60℃下加热30分钟。将反应冷却至室温并将pH用10%柠檬酸调节至3-5。减少部分溶剂。通过真空过滤收集得到的固体并用过量的水洗涤。将粗6-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72)干燥，并且未进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.11(s,1H),8.20(s,1H),7.72(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),2.91(t,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=7.2,2H),1.33(s,9H).MS m/z291.13(M+1)⁺。

6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75)的合成

将搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(250mg,0.929mmol)、丙烯腈(92uL,1.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26mg,0.0279mmol)、[(t-Bu)₃PH]BF₄(13mg,0.0465mmol)和N,N-二环己基甲胺(217uL,1.02mmol)的无水1,4-二氧六环(4mL)混合物在95℃下加热过夜。将反应冷却至室温并过滤。浓缩溶剂并将粗6-(2-氰基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(73)通过硅胶色谱法纯化。MS m/z242.09(M+1)⁺.

将搅拌的6-(2-氰基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(73)(115mg,0.451mmol)和10wt%Pd/C(湿的)的乙醇:乙酸乙酯(1:1,5mL)混合物氢化过夜。将反应通过硅藻土过滤并除去溶剂。粗6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74)未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z244.10(M+1)⁺。

将搅拌的6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74)(100mg,0.411mmol)和2N LiOH(0.2mL)的THF:MeOH(4:1,3mL)混合物在50℃下加热45分钟。将反应冷却至室温并将pH用10%柠檬酸调节至3-5。减少部分溶剂。通过真空过滤收集得到的固体并用过量的水洗涤。将粗6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75)干燥，并且未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z416.07(M+1)⁺。

6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)的合成

将搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(250mg,0.929mmol)、甲基乙烯基酮(151uL,1.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26mg,0.0279mmol)、[(t-Bu)₃PH]BF₄(13mg,0.0465mmol)和N,N-二环己基甲胺(217uL,1.02mmol)的无水1,4-二氧六环(4mL)混合物在95℃下加热过夜。将反应冷却至室温并过滤。浓缩溶剂并将粗6-(3-氧代丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(76)通过硅胶色谱法纯化。MS m/z259.10(M+1)⁺。

将搅拌的6-(3-氧代丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(76)(200mg,0.774mmol)和10wt%Pd/C(湿的)的乙醇:乙酸乙酯(1:1,8mL)混合物氢化过夜。将反应通过硅藻土过滤并浓缩溶剂。将粗6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(77)未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z261.12(M+1)⁺。

将搅拌的6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(77)(190mg,0.730mmol)和2N LiOH(0.2mL)的THF:MeOH(4:1,3mL)混合物在50℃下加热45分钟。将反应冷却至室温并将pH用10%柠檬酸调节至3-5。减少部分溶剂。通过真空过滤收集得到的固体并用过量的水洗涤。将粗6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)干燥并且未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z233.08(M+1)⁺。

6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(80)的合成

将7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24t)(500mg,2.43mmol)和氯二氟乙酸钠(444mg,2.91mmol)的无水乙腈(8mL)混合物在微波中、125℃下加热12分钟。浓缩溶剂并将粗产物7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(79)通过硅胶色谱法纯化。MS m/z257.07(M+1)⁺。

将搅拌的7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(79)(150mg,0.585mmol)和2N LiOH(1mL)的THF:MeOH(4:1,5mL)混合物在60℃下加热45分钟。将反应冷却至室温并将pH用1N HCl调节至4-5。减少部分溶剂并将粗产物通过反相制备HPLC纯化，得到6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(80).MS m/z229.03(M+1)⁺。

甲磺酸3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)环丁基酯(81)的合成

在0℃下，向搅拌的N-(5-(5-(3-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(220mg,0.565mmol)(19)的无水DCM(10mL)混悬液中加入DIEA(197uL,1.13mmol)和甲磺酰氯(542uL,0.678mmol)。将反应升至室温，保持30分钟。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到甲磺酸3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丁基酯(81)。MS m/z468.13(M+1)⁺。

7-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86)的合成

将搅拌的7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24g)(500mg,1.86mmol)、甲基乙烯基酮(301uL,3.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51mg,0.056mmol)、[(t-Bu)₃PH]BF₄(27mg,0.093mmol)和N,N-二环己基甲胺(433uL,2.04mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)混合物在95℃下加热过夜。将反应冷却至室温并过滤。浓缩溶剂并将粗7-(3-氧代丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(84)通过硅胶色谱法纯化。MS m/z259.10(M+1)⁺。

将搅拌的7-(3-氧代丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(84)(92mg,0.356mmol)和10wt%Pd/C(湿的)的乙醇:乙酸乙酯(1:1,8mL)混合物氢化过夜。将反应通过硅藻土过滤并浓缩溶剂。将粗7-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85)未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z261.12(M+1)⁺。

将搅拌的7-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85)(90mg,0.346mmol)和2N LiOH(0.5mL)的THF:MeOH(4:1,3mL)混合物在60℃下加热45分钟。将反应冷却至室温并将pH用10%柠檬酸调节至3-5。将溶剂部分浓缩并将粗产物通过反相制备HPLC纯化，得到7-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86).MS m/z233.08(M+1)⁺。

5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-氟苯胺(88)的合成

将NH₂OH(50%wt在水中，3.5mL,60.0mmol)一次性加入到搅拌的3-氨基-4-氟苄腈(48)(1.36g,10.0mmol)的EtOH(25mL)混悬液中。将得到的混悬液在70℃下加热过夜，然后除去溶剂，得到3-氨基-4-氟-N-羟基苯甲脒(87),MS m/z170.1(M+1)⁺。

向3,3-二氟环丁烷甲酸(0.90g,6.6mmol)的NMP(5mL)溶液中缓慢地加入CDI(1.07g,6.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-氨基-4-氟-N-羟基苯甲脒(87)(0.56g,3.3mmol)并另外搅拌30分钟直至LCMS显示完全反应。然后将混合物在125℃下微波反应器中加热15分钟并倾入水(100mL)中。将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化(0-60%EtOAc的己烷溶液)，获得5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-氟苯胺(88)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.10(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),3.90(br,2H),3.67(m,1H),3.09-3.18(m,4H).MS m/z270.1(M+1)⁺。

合成N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(哌啶 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(92)

向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5-乙酯(24g)(300mg,1.11mmol)的DMF(9mL)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(414mg,1.34mmol)、K₂CO₃(1.8M,1.85mL,3.33mmol)和Pd(PPh₃)₄(87mg,0.11mmol)。将反应抽真空并用氮气装填两次然后在160℃、微波下加热10分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤后，将混合物用饱和的NH₄Cl溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗7-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(89)(MS(m/z)372.1(M+1)⁺。

将H₂(气球)引入到搅拌的Pd(OH)₂/C(0.055g)和7-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(89)(0.55g,1.48mmol)的MeOH(5mL)混合物中。6小时后，将混合物通过硅藻土垫层过滤并将溶剂蒸发得到粗产物。将残留物通过硅胶使用EtOAc和己烷纯化，得到7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ9.27(d,J=7.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.64(s,1H),7.04(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),4.31(m,2H),2.87(m,1H),2.83(m,2H),1.95(m,2H),1.67(m,2H),1.49(s,9H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z374.2(M+1)⁺。

向搅拌的7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(90)(84mg,0.23mmol)的THF:MeOH:H₂O(3:2:1,1mL)混悬液中加入6N LiOH(0.13mL)。将反应在室温下搅拌2.5小时然后用NH₄Cl中和并浓缩，获得7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(91)，其没有纯化直接使用。MS(m/z)346.1(M+1)⁺。

向搅拌的7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(91)(124mg,0.36mmol)和5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(60)(96mg,0.36mmol)的乙酸乙酯(0.3mL)溶液中加入丙基膦酸酐(50wt%在乙酸乙酯中，1.07mL)。将反应在90℃下加热12小时。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释并用1N Na₂CO₃洗涤。产物保留在水层，将其浓缩，得到4-(3-((5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将固体溶取在三氟乙酸中并搅拌25分钟。浓缩溶剂并置于高真空下，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(92).MS(m/z)493.1(M+1)⁺。

7-甲基-d ₃ -咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95)的合成

在0℃、氮气流下，向搅拌的7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24g)(500mg,1.86mmol)、PEPPSI(63.2mg,0.093mmol)和2-碘丙烷(928uL,9.3mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入甲基-d₃-碘化镁(5.6mL,5.57mmol)。将反应搅拌至室温，搅拌5小时。然后将反应用NH₄Cl淬灭。将粗产物用乙醚萃取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将产物通过硅胶使用10%MeOH的二氯甲烷溶液纯化，得到7-甲基-d₃-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(94)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.85(dd,J=0.4,7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.36(s,1H),6.86(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z208.1(M+1)⁺.

向搅拌的7-甲基-d₃-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(94)(142mg,0.69mmol)的THF:MeOH:H₂O(3:2:1,3mL)混悬液中加入6N LiOH(0.34mL)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用硫酸氢钠一水合物中和，并浓缩获得7-甲基-d₃-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95)，其没有纯化直接使用。MS(m/z)180.1(M+1)⁺。

6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(98)的合成

向6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)(460mg,2.2mmol)和DIEA(0.78mL,4.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入MsCl(303mg,2.64mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后进行标准水溶液后处理得到残留物。将粗产物溶解在2,2,2-三氟乙醇(2mL)中并加入K₂CO₃(608mg,4.4mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。一旦结束后，将反应混合物用EtOAc稀释并萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩获得残留物，其通过硅胶色谱法纯化，得到6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(97)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(m,1H),8.32(s,1H),7.76(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.47(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),3.92(q,J=8.4Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z303.1(M+1)⁺。

将6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(97)(280mg,0.92mmol)的THF/MeOH/H₂O(3:2:1,5mL)溶液用6N LiOH(0.92mL,5.52mmol)处理并在室温下搅拌1小时。除去所有溶剂并加入6N HCl调节pH至5-6。然后将混合物通过HPLC纯化，得到6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(98)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.34(m,1H),8.40(s,1H),7.88(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.65(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.18(q,J=9.6Hz,2H).MS m/z275.1(M+1)⁺。

6-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(99) 的合成

向6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24q)(265mg,1.23mmol)和2-甲氧基乙酰肼(193mg,1.85mmol)的2-乙氧基乙醇(5mL)溶液中加入NaOMe(0.5M的MeOH溶液，3.7mL)。将混合物在110℃下在密封瓶中加热过夜。将反应混合物通过HPLC纯化，得到6-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(99)。MS m/z274.1(M+1)⁺。

6-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)的合成

向搅拌的6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24q)(500mg,2.32mmol)的THF:MeOH(4:1,5mL)溶液中加入2N LiOH(4mL)。将反应在60℃下加热2h然后用10%柠檬酸酸化。将溶剂部分浓缩并通过真空过滤收集得到的固体，并用过量的水洗涤。将产物从粗固体中纯化获得6-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.80(s,1H),8.33–8.31(m,1H),8.29(s,1H),7.95(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.83(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.69(s,1H).MS m/z205.05(M+1)⁺。

6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(114)的合成

在氩气下，向搅拌的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(1g,3.72mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(215mg,0.19mmol)的无水甲苯(10mL)混合物中加入三丁基[2-乙氧基乙烯基]锡烷(1.7g,4.65mmol)。将反应混合物在微波密闭管中90℃下加热过夜。将反应冷却至室温并通过硅藻土过滤。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化获得(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(111)。MS m/z261.3(M+1)⁺。

将搅拌的6-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(111)(240mg,1.15mmol)的THF:H₂O(1:1,4mL)溶液在50℃下加热过夜。将反应冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠溶液中和。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂，将粗6-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(112)未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z233.3(M+1)⁺。

在室温下，向搅拌的粗6-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(112)(214mg,0.92mmol)的DCM(5mL)和1-甲基哌嗪(231μL,2.30mmol)溶液中分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(586mg,2.77mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂。将粗物质在10%碳酸氢钠和乙酸乙酯中溶取。将有机物用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，获得6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(113).MS m/z304.4(M+1)⁺。

向搅拌的6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(113)(215mg,0.68mmol)的THF:MeOH(4:1,4mL)溶液中加入2N LiOH(3mL)。将反应在60℃下加热45分钟。将pH用1N HCl调节至4-5并浓缩。将粗产物通过制备HPLC纯化，获得6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(114).¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.25(s,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.61(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),4.65–4.19(m,8H),3.49–3.30(m,2H),3.04–2.99(m,2H),2.81(s,3H).MS m/z316.1(M+1)⁺。

6-乙酰基-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(115)的合成

向搅拌的6-乙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24r)(71mg,0.39mmol)的二氯甲烷(2mL)混悬液中滴加草酰氯(173uL,1.98mmol)和一滴无水N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并浓缩。将残留物用5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(85mg,0.29mmol)在无水吡啶(2mL)中处理，同时在室温下搅拌30分钟。将粗产物通过硅胶使用10%MeOH的二氯甲烷溶液纯化，得到6-乙酰基-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(115)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.24(s,1H),10.13(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),3.92–3.84(m,1H),3.24–3.02(m,4H),2.64(s,3H),2.38(s,3H).MS m/z433.16(M+1)⁺。

5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺 (125)的合成

向搅拌的3-氧代环丁烷甲酸(595mg,5.12mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(831mg,5.12mmol)。将反应搅拌5分钟。然后加入N'-羟基-4-甲基-3-硝基苯甲脒(27)(500mg,2.56mmol)并将反应搅拌15分钟。接下来将反应在微波、130℃加热10分钟。将粗产物在乙酸乙酯和水中溶取。将有机物用2x水/盐水混合物洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，获得3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丁酮(122)。MS m/z274.07(M+1)⁺。

在0℃下，向搅拌的3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丁酮(122)(250mg,0.915mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入TMS-CF3(429uL,2.75mmol)和在THF和5%水中的TBAF(50uL)。反应变为淡红色并随着搅拌进一步加深。将反应搅拌至室温10分钟。然后将反应再冷却至0℃并缓慢地加入在THF和5%水中的TBAF(0.4mL)并将反应在室温下搅拌25分钟。反应转变为深紫色。浓缩溶剂并将粗产物3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-1-(三氟甲基)环丁醇(123)通过硅胶色谱法纯化(tlc己烷：乙酸乙酯(3:2)).344.08(M+1)⁺。

向搅拌的3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-1-(三氟甲基)环丁醇(123)(65mg,0.189mmol)和碳酸铯(93mg,0.284mmol)的无水DMF(1mL)混悬液中加入硫酸二甲酯(18L,0.189mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应倾入含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。将有机物用2x水/盐水混合物洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。(124).MS m/z358.09(M+1)⁺。

步骤4.将搅拌的5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-

二唑(124)(40mg,0.112mmol)和氯化锡(II)二水合物(101mg,0.448mmol)的乙醇(2mL)混合物在65℃下加热2小时。将反应冷却至室温并将pH用饱和碳酸氢钠调节至8-10。将浆体过滤并用含水乙醇洗涤。减少部分溶剂并将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机物用1x水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯胺(125).¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.24(s,1H),10.13(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),3.92–3.84(m,1H),3.24–3.02(m,4H),2.64(s,3H),2.38(s,3H).MS m/z433.16(M+1)⁺。

5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺和 5-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苯胺(131和132)的合成

向搅拌的反-2-氟-环丙烷甲酸(0.38g,3.68mmol)的无水NMP(12mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(0.59g,3.68mmol)。将反应搅拌3分钟。加入N'-羟基-4-甲基-3-硝基苯甲脒(27)(0.72g,3.68mmol)并将反应搅拌25分钟，然后在微波、120℃加热15分钟。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到5-(2-氟环丙基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-

二唑(129)。MS m/z264.1(M+1)⁺。

向5-(2-氟环丙基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-

二唑(129)(162mg,0.62mmol)的EtOH:H₂0(4:1)(3.3mL)混悬液中加入锌粉(161mg,2.46mmol)和氯化铵(132mg,2.46mmol)。将反应混合物在85℃下加热24小时，然后通过硅藻土热过滤并用乙酸乙酯冲洗。浓缩溶剂得到5-(5-(2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(130)。

通过21.2x250mm Lux-Cellulose-2柱，以80g/min的流速，用CO₂/甲醇(85:15)在30℃下分离对映异构体。使用相同柱和溶剂混合物的分析方法显示在2.80min洗脱出峰1，并且在3.28min洗脱出峰2。将峰1任意地指定为异构体5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(131)，并且将峰2指定为异构体5-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯胺(132)。MS m/z234.1(M+1)⁺。

2-甲基-5-(5-((2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯胺(138) 的合成

将CDI(1.76g,10.78mmol)分份加入到搅拌的2-乙酰氧基乙酸(1.27g,10.78mmol)的NMP(5mL)溶液中。10分钟后，一次性加入(Z)-5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(35)(1.43g,5.39mmol)并在室温下再搅拌1小时。然后将溶液通过微波在125℃下加热15分钟。将溶液在EtOAc和水之间分配。将有机相分离，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到残留物，将其溶解在THF/MeOH/H₂O(3:2:1,5mL)中，随后加入6N LiOH(5.4mL)。将得到的混合物搅拌10分钟。然后加入2M NaHCO₃水溶液(30mL)并将溶液用EtOAc萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩得到残留物，将其通过硅胶纯化，获得(5-(5-(羟基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(137)。MS m/z306.0(M+1)⁺。

将(5-(5-(羟基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(137)(0.35g,1.15mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并随后加入DIEA(0.6mL,3.45mmol)和MsCl(197mg,1.72mmol)。将反应搅拌10分钟。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水洗涤。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到残留物，将其溶解在2,2,3,3-四氟环丁醇(2mL)中并随后加入K₂CO₃(476mg,3.45mmol)。将反应混合物在90℃下加热2-3小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。向该残留物中加入TFA(1mL)并搅拌15分钟。然后加入Na₂CO₃水溶液(2M,20mL)并用EtOAc萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-甲基-5-(5-((2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯胺(138)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.36(bs,2H),8.12(d,J=1.2Hz,1H),7.91(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),4.95(dd,J=14.4,68.4Hz,2H),4.51(m,1H),2.95(m,1H),2.51-2.68(m,4H).MS m/z332.0(M+1)⁺。

6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(146)的合成

将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500mg,1.86mmol)、双(频哪醇基)二硼(472mg,1.86mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(65mg,0.093mmol)和乙酸钾(456mg,4.65mmol)的无水二氧六环(8mL)混合物在95℃下加热4小时。反应变为黑色。将反应冷却并通过硅藻土过滤。浓缩溶剂。将油状物溶取在EtOAc中。将有机物用水/盐水混合物、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。MS m/z317(M+1)⁺。

将5-溴-2,4-二甲基噻唑(171mg,0.89mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(144)(250mg,1.07mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(39mg,0.05mmol)和2M碳酸钠溶液(300uL)在无水二氧六环(4mL)中的混合物在微波、135℃下加热25分钟。将反应通过硅藻土过滤。将粗产物溶取在水和乙酸乙酯中。将有机物用水/盐水混合物洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。MS m/z302.09(M+1)⁺。

将6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(145)(190mg,0.630mmol)和2N LiOH(1mL)的THF:MeOH(4:1,4mL)的混合物在60℃下加热30分钟。将反应冷却至室温并将pH用10%柠檬酸调节至4-5。减少部分溶剂并通过真空过滤收集得到的固体，得到6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(146)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.34(s,1H),8.29(s,1H),7.87(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.62(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),2.66(s,3H),2.41(s,3H).MS m/z274.06(M+1)⁺。

5-(5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2,4-二甲基苯胺(150)的合成

在-10℃下，历经10分钟向搅拌的2,4-二甲基苄腈(1g,7.62mmol)的硫酸(12mL)溶液中滴加硝酸(325uL,7.62mmol)。将反应在-10至0℃之间搅拌10-15分钟。通过tlc监控反应完全。将反应倾入含有冰的烧瓶中。通过真空过滤收集得到的固体，并用过量的水洗涤。MS m/z177.06(M+1)⁺。

将搅拌的2,4-二甲基-5-硝基苄腈(147)(3.5g,19.58mmol)、羟胺氯化氢(2g,29.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.8mL,39.17mmol)的乙醇(40mL)混合物在78℃下加热2.5小时。将反应冷却至室温并浓缩溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。MS m/z210.08(M+1)⁺。

向搅拌的2,2-二氟环丙烷甲酸(100mg,0.819mmol)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(133mg,0.819mmol)。将反应搅拌5分钟。然后将反应加入含有N'-羟基-2,4-二甲基-5-硝基苯甲脒(148)(171mg,0.819mmol)的烧瓶中并将反应搅拌25分钟。接下来将反应在微波、130℃下加热12分钟。将反应物溶取在乙酸乙酯和水中。将有机物用水/盐水混合物洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。MS m/z296.08(M+1)⁺。

将搅拌的5-(2,2-二氟环丙基)-3-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-1,2,4-

二唑(149)(190mg,0.644mmol)和氯化锡(II)二水合物(581mg,2.57mmol)的乙醇(10mL)混合物在78℃下加热2小时。将反应冷却至室温并将pH用饱和的碳酸氢钠溶液调节至碱性。将得到的固体通过硅藻土塞进行过滤并用过量乙醇洗涤。减少部分溶剂并将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.21(s,1H),6.93(s,1H),4.96(s,2H),3.70–3.62(m,1H),2.47–2.41(m,1H),2.37–2.28(m,1H),2.35(s,3H),2.08(s,3H).MS m/z266.10(M+1)⁺。

N-(5-(5-(1-氨基环丙基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2甲基苯基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酰胺(156)的合成

向小瓶中加入(1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(F67)(275mg,0.6mmol)和4N HCl的1,4-二氧六环溶液(3mL)。将反应搅拌30分钟。浓缩溶剂并放置在高真空下。将固体溶取在水/乙腈中并将pH用碳酸铵水溶液调节至中性并冻干，获得N-(5-(5-(1-氨基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(156).MS m/z375.1(M+1)⁺。

1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷甲酸(164)的合成

向搅拌的苄溴(10g,59mmol)和(88mg)氯化汞的混合物中加入表氯醇(5.4g,59mmol)。将反应混合物在100℃下加热12小时。通过TLC确认产物生成。将粗产物通过柱色谱法使用20%乙酸乙酯/己烷纯化，得到(((1-溴-3-氯丙-2-基)氧基)甲基)苯(157)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ7.4–7.36(m,5H),4.69(d,J=2.4Hz,2H),4,3.90–3.85(m,1H),3.77(d,J=5.2Hz,2H),3.63(q,J=2.4Hz,2H).MS m/z263.10(M+1)⁺.

向搅拌的氢化钠(920mg,23mmol,60%在矿物油中)的干燥二氧六环(33mL)混悬液中历经20min滴加丙二酸二乙酯(3.5mL,23mmol)。加入结束后，历经20min加入(((1-溴-3-氯丙-2-基)氧基)甲基)苯(157)(6.1g,23mmol)。然后将混合物在回流下加热24小时。冷却至室温后，将氢化钠(920mg,23mmol)的二氧六环(2mL)混合物加入到上述混合物中并在回流下再加热48小时。将溶剂在减压下部分除去并将混合物用水(50mL)处理。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂(25%)纯化，得到3-(苄基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(158)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ7.39–7.30(m,5H),4.4(s,2H),4.23–4.13(m,5H),2.83–2.78(m,2H),2.55–2.49(m,2H),1.32–1.25(m,6H).MS m/z307.2(M+1)⁺.

向3-(苄基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(158)(1.43g,4.7mmol)的EtOH(18mL)溶液中加入10%钯碳(143mg)，并在室温下将混合物用H₂气球氢化12小时。通过使用硅藻土过滤除去催化剂，用乙酸乙酯和EtOH洗涤并在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯为洗脱剂纯化，得到3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(159)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.4–4.32(m,1H),4.21(qd,J=7.2,2.0Hz,4H),2.89–2.84(m,2H),2.46–2.41(m,2H),2.20(d,J=6.4Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,6H).MS m/z217.1(M+1)⁺。

向3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(159)(649mg,3mmol)的DCM(7mL)溶液中加入PCC(1.37g,6.3mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。将产物通过硅胶塞过滤并将残留物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯为洗脱剂纯化，得到3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(160)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.28(q,J=7.2Hz,4H),3.63(s,4H),1.31(t,J=7.2Hz,6H).MS m/z215.1(M+1)⁺。

向冷却的3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(160)(4.8g,22mmol)的干燥DCM(53mL)溶液中滴加DAST溶液(6.6mL,50.2mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入冰水中并用DCM萃取三次。将溶液用MgSO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法用25%乙酸乙酯/己烷为洗脱剂纯化，得到3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(161)。¹HNMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.14(q,J=7.2Hz,4H),3.04(t,J=12.0Hz,4H),1.18(t,J=6.8Hz,6H).MS m/z237.1(M+1)⁺。

将3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(161)(2.8g,12mmol)溶解在冰冷却的氢氧化钾乙醇溶液(0.5M,11mL)和水(2.2mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。在室温下将另外0.5eq加入到溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水并在减压下除去大部分的EtOH。将混合物用2M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到1-(乙氧基羰基)-3,3-二氟环丁烷甲酸(162)。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.33–4.24(m,2H),3.26–3.13(m,4H),1.34–1.27(m,3H).MS m/z209.2(M+1)⁺。

向1-(乙氧基羰基)-3,3-二氟环丁烷甲酸(162)(1g,4.8mmol)的干燥二氧六环(18mL)溶液中加入叔-丁醇(0.4mL,4.3mmol)、DPPA(1.03mL,4.8mmol)和TEA(0.7mL,4.9mmol)并将混合物回流过夜。加入乙酸乙酯并将有机层用5%柠檬酸和饱和的碳酸氢钠洗涤两次。将溶液干燥并在减压下蒸发。将产物通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯纯化，得到1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯(163).¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ4.12(q,J=6.8Hz,2H),3.18–3.08(m,2H),2.73–2.55(m,2H),1.34(s,9H),1.19(t,J=6.8Hz,4H).MS m/z280.1(M+1)⁺。

向搅拌的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷甲酸乙酯(163)(282mg,1.01mmol)的THF:MeOH:H₂O(3:2:1,2mL)溶液中加入3N LiOH(1mL)并在室温下搅拌。将pH用硫酸氢钠一水合物调节至4-5并浓缩。将粗产物(164)未进一步纯化用于下一步骤。MS m/z252.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(1-氨基-3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(166)的合成

向搅拌的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷甲酸(164)(45mg,0.18mmol)的无水NMP(1.3mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(29mg,0.18mmol)。将反应搅拌3分钟。加入N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)(69mg,0.22mmol)并将反应搅拌25分钟。然后将反应在120℃下加热15分钟。将粗产物溶取在乙酸乙酯和水中。将有机物用2x水/盐水混合物洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法用60%乙酸乙酯/己烷纯化，获得(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(165)。MS m/z525.2(M+1)⁺

向烧瓶中加入(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(165)(169mg,0.3mmol)和4N HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)。将反应搅拌30分钟。浓缩溶剂并放置在高真空下，获得N-(5-(5-(1-氨基-3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(166)。MS m/z425.2(M+1)⁺。

最终化合物的合成

N-(5-(5-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F6)的合成

在-78℃下，将搅拌的酮N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)(0.3g,0.77mmol)的THF(5mL)加入到MeMgCl(1.3mL,3.9mmol,3M的THF溶液)的THF(20mL)溶液中。加入后，将得到的溶液升温至0℃并用饱和的NH₄Cl淬灭。将混合物用EtOAc分配并将有机相用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。蒸发后将残留物通过硅胶使用10%MeOH的二氯甲烷溶液纯化，得到N-(5-(5-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F6)。¹H NMR(400MHz,d₄-MeOH)δ9.53(d,J=7.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.13–8.12(m,1H),7.90(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.18(ddd,J=7.2,7.2,1.2Hz,1H),3.48–3.40(m,1H),2.58–2.54(m,4H),2.42(s,3H),1.46(s,3H).MS m/z404.1(M+1)⁺.

N-(5-(5-(3-(甲氧基亚氨基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F7)的合成

将NH₃OMeCl(60mg,0.67mmol)一次性加入到搅拌的N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)(0.13g,0.33mmol)和聚合物支持的碳酸盐(0.5g)的MeOH(10mL)混悬液中。3小时后，在室温下将混合物过滤并浓缩。将残留物溶解在异丙醇中并通过加入Et₂O沉淀N-(5-(5-(3-(甲氧基亚氨基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F7)。¹H NMR(400MHz,d₄-MeOH)δ9.55(d,J=7.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.13–8.12(m,1H),7.90(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.18(ddd,J=7.2,7.2,1.2Hz,1H),4.02–3.94(m,1H),3.82(s,3H),3.57–3.30(m,4H),2.86(s,3H).MS m/z417.1(M+1)⁺.

N-(5-(5-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F8)的合成

将乙二醇(10mg)、TsOH(5mg)和N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)(50mg)合并在甲苯(3mL)中，并在100℃下加热5小时。将反应过滤并通过制备反相HPLC纯化，获得N-(5-(5-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F8)。¹H NMR(400MHz,d₄-MeOH)δ9.53(d,J=7.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.13–8.12(m,1H),7.90(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.18(ddd,J=7.2,7.2,1.2Hz,1H),4.45–4.43(m,1H),3.98–3.81(m,4H),3.32–3.31(m,4H),2.43(s,3H).MS m/z432.1(M+1)⁺.

N-(5-(5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F13)的合成

向搅拌的3,3-二氟环丁烷甲酸(264mg,1.94mmol)的无水NMP(6mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(315mg,1.94mmol)。将反应搅拌5分钟。加入5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)(500mg,1.62mmol)并将反应搅拌25分钟，然后在微波、120℃下加热12分钟。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(5-(5-(3-氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F13)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.19(s,1H),9.53–9.50(m,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.90–7.87(m,1H),7.83(d,J=1.6,8.0Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),3.93–3.84(m,1H),3.25–3.02(m,4H),2.37(s,3H).MSm/z410.3(M+1)⁺。

N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F18)的合成

将NaH(26mg,0.64mmol)一次性加入到搅拌的上述醇(19)(0.1g,0.25mmol)溶液中。在室温下1小时后，滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.27mmol)并将得到的溶液在50℃下加热2小时。将反应用MeOH淬灭并通过反相HPLC纯化，得到N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F18)。¹HNMR(400MHz,d₄-MeOH)δ9.78(d,J=7.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.02(m,2H),7.93(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.59–3.52(m,4H),3.45–3.38(m,1H),3.37(s,3H),2.85–2.78(m,2H),2.72–2.54(m,2H),2.44(s,3H).MSm/z448.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F25)的合成

在0℃下，向搅拌的N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)(150mg,0.387mmol)的无水THF(2.5mL)溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(121μL,0.774mmol)和TBAF(100μL，在THF和5%水中)。将反应搅拌至室温，搅拌3小时。然后加入TBAF(0.5mL，在THF和5%水中)并将反应搅拌1小时。浓缩溶剂并将粗产物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F25)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.04(s,1H),9.47–9.45(m,1H),8.60(s,1H),8.09(d,J=1.6Hz,1H),7.83(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.80–7.78(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),6.92(s,1H),3.32–3.28(m,1H),2.99–2.93(m,2H),2.68–2.60(m,2H),2.37(s,3H).MS m/z458.41(M+1)⁺。

N-(5-(5-(1-(二甲基氨基)环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F29)的合成

向搅拌的N-(5-(5-(1-氨基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(156)(0.02mmol)和CH₂O(30%wt.水溶液，0.2mL)溶液中加入HCO₂H(40%wt.水溶液，0.2mL)。将反应混合物在回流下加热1小时。除去溶剂并将粗物质通过制备HPLC纯化，获得N-(2-甲基-5-(5-((1-(甲基磺酰基)吖丁啶-3-基)甲基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F29).MS m/z403.2(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F31)的合成

在-78℃、氩气下，向搅拌的N-(2-甲基-5-(5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(10)(250mg,0.645mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入环丙基溴化镁(2.6mL,1.3mmol)。在室温下将反应搅拌30分钟并在0℃下，用1N HCl淬灭。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的氯化铵、水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(5-(5-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F31)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.04(s,1H),9.47–9.45(m,1H),8.59(s,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.55–7.52(m,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),5.19(s,1H),4.37–4.35(m,1H),3.46–3.40(m,1H),2.45–2.40(m,2H),2.36(s,3H),1.54–1.41(m,2H),1.19–1.14(m,1H),0.34–0.26(m,2H),0.22–0.11(m,1H).MS m/z430.47(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3-(3-羟基丙亚基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F32)的合成

将搅拌的N-(5-(5-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F113)(130mg,0.303mmol)的三氟乙酸(1mL)溶液在室温下搅拌1.5小时。浓缩溶剂并在高真空下干燥。将粗产物溶取在MeOH(1mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(0.2mL)中。将反应混合物搅拌15分钟。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到预期产物N-(5-(5-(3-(3-羟基丙亚基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F32)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.04(s,1H),9.48–9.45(m,1H),8.59(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.82(dd,J=1.6Hz,7.6Hz,1H),7.81–7.77(m,1H),7.55–7.52(m,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),5.28–5.23(m,1H),4.50(s,1H),3.98–3.89(m,1H),3.40–3.37(m,2H),3.23–3.14(m,2H),3.09–3.03(m,2H),2.36(s,3H),2.08–2.02(m,2H).MS m/z430.47(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F36)的合成

向搅拌的3-氟环丁烷甲酸(76mg，0.647mmol)的无水NMP(1.5mL)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(105mg，0.647mmol)。将反应搅拌5分钟。加入5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)(100mg,0.323mmol)并将反应搅拌25分钟，然后在微波、120℃下加热10分钟。将粗产物通过反相制备HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F36)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.18(s,1H),9.53–9.50(m,1H),8.69(s,1H),8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.89–7.86(m,1H),7.84(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),5.48–5.28(m,1H),3.99–3.91(m,1H),2.81–2.73(m,4H),2.37(s,3H).MS m/z392.14(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羟基甲基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F37)的合成

向N-(5-(5-(33-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(64)(230mg,0.39mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(1M的THF溶液,0.43mL)并将得到的混合物搅拌1小时。除去THF并将残留物加入到水(10mL)、MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)的混合物中。将有机溶剂缓慢除去得到沉淀物，将其过滤并干燥获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F37)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.39(m,1H),8.42(d,J=1.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(dd,J=1.7,9.2Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),3.63–3.41(m,1H),3.09–2.85(m,4H),2.28(s,3H),1.82(t,J=5.9Hz,1H).MS m/z440.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F38)的合成

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F37)(0125mg,0.285mmol)溶解在DCM(1mL)和DIEA(0.854mmol)中。滴加MsCl(0.57mmol)。在室温15分钟后除去溶剂。将MeOH(5mL)和水(10mL)加入到残留物。超声处理后，从混合物中除去大部分的MeOH。将固体产物过滤并在真空下干燥得到粗的甲磺酸酯，其不需要纯化用于下一步骤。MS m/z518.0(M+1)⁺。将(3-((5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲磺酸甲酯(10.4mg,0.02mmol)和K₂CO₃(8.3mg,0.06mmol)的乙烷-1,2-二醇(0.5mL)混合物在80℃下加热20分钟。将反应混合物通过制备HPLC纯化获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F38)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.56(m,1H),8.60(d,J=1.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.89(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,J=1.7,9.2Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.82(s,2H),3.73–3.61(m,3H),3.15(m,4H),2.46(s,3H),2.04(s,1H).MS m/z484.2(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F40)的合成

将6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42a)(98.0mg,0.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(60.0mg,0.3mmol)、K₃PO₄(42.0mg,0.2mmol)和Pd(PPh₃)₄(46.2mg,0.04mmol)加入到带有搅拌棒的烧瓶中。将烧瓶抽真空并用氮气装填数次。1,4-二氧六环(1mL)并将反应在微波反应器中130℃下加热20分钟。将反应过滤并通过制备HPLC纯化，获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F40).MS m/z476.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F45)合成

将搅拌的甲磺酸3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)环丁基酯(81)(25mg,0.0535mmol)、1H-吡唑(7mg,0.0802mmol)和碳酸铯(26mg,0.107mmol)的无水DMF(1mL)混合物在60℃下加热1小时。然后将反应冷却至室温并过滤。将粗产物通过反相制备HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F45)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.20(s,1H),9.54–9.51(m,1H),8.71(s,1H),8.10(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.89–7.85(m,3H),7.70–7.66(m,1H),7.54–7.50(m,2H),7.33–7.29(m,1H),6.28–6.25(m,1H),5.04–4.96(m,1H),3.82–3.73(m,1H),3.10–2.85(m,4),2.37(s,3H).MS m/z440.18(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F49)的合成

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(92)(15.6mg,0.032mmol)和Et₃N(0.013mL,0.095mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.0074mL,0.095mmol)并在室温下搅拌1小时。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F49)。MS(m/z)571.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F53)的合成

在0℃、氩气下，向搅拌的6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)(150mg,0.646mmol)的无水二氯甲烷(5mL)混悬液中滴加草酰氯(60μL,0.710mmol)。然后加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。浓缩溶剂。将搅拌的该酰氯和5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(86mg,0.323mmol)的无水吡啶(3mL)混合物在室温下搅拌3小时。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F53)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.19(s,1H),9.37(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.86–7.83(m,2H),7.66(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),3.92–3.84(m,1H),3.24–3.05(m,4H),2.89–2.86(m,4H),2.37(s,3H),2.11(s,3H).MS m/z480.18(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-羟基-3- 甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F54)的合成

在-78℃、氩气流下，向搅拌的N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F53)(40mg,0.083mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入甲基溴化镁(83uL,0.25mmol)。将反应搅拌至室温，搅拌30分钟。将反应冷却至0℃并用饱和的NH₄Cl(2mL)淬灭。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂并将粗产物通过反相制备HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F54)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.18(s,1H),9.36(s,1H),8.68(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.86–7.82(m,2H),7.65–7.62(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),3.91–3.84(m,1H),3.25–3.04(m,4H),2.78–2.73(m,2H),2.37(s,3H),1.71–1.67(m,2H),1.16(s,6H).MS m/z496.21(M+1)⁺。

N-(5-(5-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F55a)的合成

在-15℃、氩气下，向搅拌的3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)丙酸甲酯(93)(100mg,0.25mmol)的无水THF溶液中滴加乙基溴化镁溶液(247μL,0.74mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将反应用饱和的NH₄Cl淬灭。将粗产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到：N-(5-(5-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F55a)和3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基)丙酸异丙酯(F55b).(F55a)的¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ9.89(d,J=6.8Hz,1H),9.81(s,1H),9.56(s,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.0(t,J=8.0Hz,1H),7.88(dd,J=1.6,7.6Hz1H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),3.23(t,J=7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.12(t,J=7.2Hz,2H),0.79(t,J=6.8Hz,2H),0.53(t,J=6.8Hz2H).MS m/z404.2(M+1)⁺.

(F55b)的¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ9.85(d,J=6.8Hz,1H),9.47(s,1H),9.21(s,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),7.94–7.87(m,2H),7.47(t,J=6.8Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),5.04(m,1H),3.26(t,J=7.2Hz,2H),2.91(t,J=7.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.25(d,J=6.4Hz,6H).MS m/z434.2(M+1)⁺。

N3-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3,6-二甲酰胺(F62)的合成

在0℃、氩气下，向搅拌的6-氨基甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(110)(50mg，0.172mmol)的无水二氯甲烷(2mL)混悬液中滴加草酰氯(16uL,0.189mmol)。然后加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。浓缩溶剂。将搅拌的酰氯和甲基5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(23mg,0.0861mmol)的无水吡啶(2mL)混合物在室温下搅拌20分钟。将粗产物通过反相制备HPLC纯化，得到N3-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲酰胺(F62)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.18(s,1H),9.99–9.98(m,1H),8.68(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.98(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),7.88–7.83(m,2H),7.66(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),3.91–3.84(m,1H),3.22–3.06(m,4H),2.38(s,3H).MS m/z452.14(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F63)的合成

向搅拌的6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(114)(25mg,0.087mmol)的无水NMP(1mL)溶液中加入HATU(26mg,0.104mmol)和DIEA(23uL,0.130mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(37)(23mg,0.087mmol)并将反应搅拌两天。将粗产物通过反相制备HPLC纯化，获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F63).MS m/z453.14(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F59)的合成

将7-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42f)(50.0mg,0.10mmol)、Pd₂(dba)₃(9.2mg,0.01mmol)、rac-BINAP(18.7mg,0.03mmol)、NaOt-Bu(14.4mg,0.15mmol)和吗啉(17.4mg,0.2mmol)的甲苯(3mL)混合物在110℃下加热过夜。一旦结束后，将反应混合物用EtOAc稀释并萃取。将有机层浓缩，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩获得残留物，将其通过HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F59).MS m/z495.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-氟苯基)-6-(5-甲基 -4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F61)的合成

将6-氰基-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42h)(15.0mg,0.034mmol)、CuBr(9.2mg,0.007mmol)、Cs₂CO₃(39mg,0.12mmol)和乙脒盐酸盐(6.6mg,0.07mmol)的DMSO(1mL)混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物通过HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-氟苯基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F61)。MS m/z495.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1H-1,2,3- 三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F65)的合成

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(53)(10mg,0.023mmol)、新戊酸叠氮基甲酯(3.64mg,0.023mmol)、CuSO₄(2μL的0.5M水溶液，0.001mmol)和抗坏血酸钠(1.4mg,0.007mmol)的tBuOH/H₂O(1mL,2:1)混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释并萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩获得残留物，将其溶解在MeOH(1mL)中。加入NaOH水溶液(0.6mL,1N)并将反应混合物搅拌30分钟。通过HPLC纯化上述混合物，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F65).MS m/z477.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F66)的合成

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(53)(20mg,0.046mmol)、2-叠氮基乙酸乙酯(5.9mg,0.046mmol)、CuSO₄(4μL0.5M水溶液，0.002mmol)和抗坏血酸钠(2.8mg,0.014mmol)的tBuOH/H₂O(1mL,2:1)混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释并萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩获得残留物，将其溶解在中MeOH(2mL)中。加入NaBH₄(17mg,0.46mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。将上述混合物通过HPLC纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F66)。¹H NMR(400MHz,d₄-MeOH)δ9.70(m,1H),8.60-8.80(m,2H),8.33(s,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),7.96(m,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.62(t,J=4.8Hz,2H),4.02(t,J=4.8Hz,2H),3.79(m,1H),3.13(m,4H),2.44(s,3H).MS m/z521.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F96)的合成

将6-溴-N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(42h)(25mg,0.051mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(9mg,0.077mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(4mg,0.01mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2mg,0.003mmol)和叔丁醇钠(10mg,0.102mmol)的无水二氧六环(1mL)混合物在微波中、125℃下加热25分钟。将反应冷却至室温并通过硅藻土塞过滤。浓缩溶剂并将粗产物通过反相制备HPLC纯化，获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F96)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.17(s,1H),8.95(d,J=1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.84(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),3.91–3.86(m,1H),3.76–3.71(m,2H),3.54–3.51(m,2H),3.23–3.03(m,4H),2.36(s,3H),2.31–2.25(m,2H),1.17(s,3H),1.15(s,3H).MS m/z522.22(M+1)+。

N3-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

在0℃、氩气下，向搅拌的6-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)(50mg,0.172mmol)的无水二氯甲烷(2mL)混悬液中滴加草酰氯(16uL,0.189mmol)。然后加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。浓缩溶剂。将搅拌的所述酰氯和甲基5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F63)。MS m/z536.3(M+1)⁺。

N-(2-甲基-5-(5-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F75)的合成

向搅拌的6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸(50mg,0.32mmol)的无水NMP(1mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(52.3mg,0.32mmol)。将反应搅拌3分钟。加入N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)(100mg,0.32mmol)并将反应搅拌25分钟。然后将反应在120℃下加热15分钟。将粗反应物通过反相制备HPLC纯化，得到N-(2-甲基-5-(5-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F75)。MS m/z428.2(M+1)⁺.

N-(5-(5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酰胺(F87和F88)的合成

向搅拌的2,2-二氟环丙烷甲酸(325mg,2.66mmol)的无水NMP(7mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(432mg,2.66mmol)。将反应搅拌3分钟。加入N-(5-(N'-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(9)(825mg,2.66mmol)并将反应搅拌25分钟。然后将反应在120℃下加热15分钟。将粗产物通过硅胶使用10%MeOH的二氯甲烷溶液纯化，得到N-(5-(5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F64)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.60(d,J=7.2Hz,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.12(bs,1H),7.87(dd,J=2.0,7.8Hz,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.16(td,J=0.8,6.8Hz,1H),3.19–3.12(m,1H),2.48(s,3H),2.45–2.36(m,1H),2.27–2.18(m,1H).MS m/z396.1(M+1)⁺.

采用20x250mm ChiralPak IA柱，以20mL/min的流速，用己烷:EtOH:MeOH(60:20:20)实现对映异构体的分离。使用相同柱和溶剂混合物的分析方法显示峰1在9.19min洗脱，并且峰2在13.34min洗脱。峰1被任意地指定为R异构体(F87)，并且峰2被指定为S异构体(F88)。F87的¹HNMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ9.48(d,J=6.8Hz,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.35(bs,1H),7.94(bs,1H),7.75(dd,J=1.6,11.6Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.42(td,J=1.2,8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.03(t,J=6.8Hz,1H),3.08–3.01(m,1H),2.36(s,3H),2.33–2.24(m,1H),2.15–2.06(m,1H).MS m/z396.1(M+1)⁺。

F88的¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ9.69(d,J=7.2Hz,1H),8.91(s,1H),8.78(s,1H),8.46(d,J=1.6Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.88(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.66(td,J=1.2,7.2Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),3.19–3.12(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.27–2.18(m,1H).MS m/z396.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F100)的合成

向搅拌的N-(2-甲基-5-(5-(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-

二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F76)(100mg,0.23mmol)的无水甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(10.6mg,0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应用水淬灭并浓缩溶剂。通过硅胶使用10%MeOH的二氯甲烷溶液纯化，获得N-(5-(5-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F100)。MS m/z430.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F97)的合成

将搅拌的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(10mg,0.064mmol)和5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(125)(21mg,0.064mmol)的乙酸乙酯(1mL)混合物中加入50wt.%在乙酸乙酯中的丙基膦酸酐溶液(76uL,0.128mmol)。将反应在70℃下加热3小时。将反应冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠溶液稀释。将有机物分离并用2x水/盐水混合物洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法使用DCM:EtOAc:MeOH(1:1:0.1)纯化。N-(5-(5-(3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F97).¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.06(s,1H),9.47–9.44(m1H),8.59(s,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.83(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.80–7.78(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),3.76–3.68(m,1H),3.38(s,3H),2.88–2.85(m,4H),2.36(s,3H)MS m/z471.15(M+1)⁺。

N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F110)的合成

在0℃、氩气下，向搅拌的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(52mg,0.32mmol)的无水二氯甲烷(2mL)混悬液中滴加草酰氯(56μL,0.64mmol)。然后加入一滴无水DMF并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩溶剂并在0℃下将粗固体分次加入到搅拌的5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(131)(62mg,0.27mmol)的无水吡啶(1mL)溶液中。将反应在氩气、室温下搅拌30分钟并用水淬灭。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F110)。MS m/z378.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F99)的合成

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F79)(6.0mg,0.012mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.7mg,0.012mmol)和K₂CO₃(5.0mg,0.036mmol)的DMF(0.5mL)混合物在120℃下加热30分钟。将反应混合物通过制备HPLC纯化获得N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F99)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.15(s,1H),10.11(m,1H),8.65(s,1H),8.12(d,J=1.6Hz,1H),8.06(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),7.88(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),4.34(t,J=5.2Hz,2H),3.89(m,1H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.24(s,3H),3.02-3.20(m,4H),2.47(s,3H),2.39(s,3H).MS m/z549.1(M+1)⁺。

(R)-N-(5-(5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F108)的合成

向搅拌的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(25mg,0.154mmol)和5-(5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2,4-二甲基苯胺(150)(41mg,0.154mmol)的乙酸乙酯(1mL)混悬液中加入50wt%在乙酸乙酯中的丙基膦酸酐溶液(184uL,0.308mmol)。将反应在65℃下加热过夜。将反应冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠溶液稀释。将有机物分离并用水/盐水混合物洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，然后通过20x250mm ChiralPak AD-H柱纯化，得到(R)-N-(5-(5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F108)。.¹H NMR(400MHz,d4-MeOD)δ10.04(s,1H),9.46–9.44(m,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79–7.76(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.36(s,1H),7.18–7.15(m,1H),3.74(m,1H),2.55(s,3H),2.47–2.35(m,2H),2.31(s,3H).MS m/z409.14(M+1)⁺。

N-(5-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F113)的合成

在0℃、氩气下，向搅拌的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(52mg,0.32mmol)的无水二氯甲烷(2mL)混悬液中滴加草酰氯(56μL,0.64mmol)。然后加入一滴无水DMF并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩溶剂并在0℃下将粗固体分次加入到搅拌的5-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯胺(132)(62mg,0.27mmol)的无水吡啶(1mL)溶液中。将反应在室温、氩气下搅拌30分钟并用水淬灭。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F113)。MS m/z378.1(M+1)⁺。

(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)环丁基)氨基甲酸甲酯(F175)的合成

在0℃下，向搅拌的N-(5-(5-(1-氨基-3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(166)的无水吡啶(1mL)溶液中滴加氯甲酸甲酯(19uL,0.26mmol)。将反应搅拌至室温，搅拌20分钟。将粗物质浓缩并通过制备HPLC纯化，得到(3,3-二氟-1-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基)环丁基)氨基甲酸甲酯(F174)。MS m/z483.1(M+1)⁺。

N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2-氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F176)的合成

将N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F159)(95mg,0.216mmol)溶解在DCM(1mL)和DIEA(0.65mmol)中。滴加MsCl(0.65mmol)并在室温下将得到的混合物搅拌15分钟。将反应混合物进行水溶液后处理，用DCM(2mL)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到粗品，将其溶解在0.8mL的2-氟乙醇中，然后加入K₂CO₃(90mg,0.65mmol)。将得到的混合物在120℃下加热20分钟。将反应混合物进行标准水溶液后处理并通过硅胶色谱法纯化，得到N-(5-(5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基)-6-((2-氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(F176)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.60(d,J=1.6,1H),8.21(s,1H),7.89(dd,J=1.7,7.9,1H),7.77(d,J=9.2,1H),7.62(s,1H),7.53(dd,J=1.7,9.2,1H),7.42(d,J=8.1,1H),4.72–4.64(m,3H),4.59–4.52(m,1H),3.86–3.79(m,1H),3.79–3.73(m,1H),3.68(m,1H),3.16(m,4H),2.47(s,3H).MS m/z486.1(M+1)⁺。

具有在1nM至100nM范围内的c-kit抑制IC₅₀值并且按照上述方法制备的代表性式(I)和式(II)化合物描述在表1中。

表1

*20%FBS，其它是1%FBS

具有大于100nM的c-kit抑制IC₅₀值并按照上述方法制备的代表性的式(I)和式(II)化合物列在表2中。

表2

*20%FBS代替1%FBS

也是按照上述方法制备的代表性的式(I)和式(II)化合物列在表3中。

表3

测定法

使用下面描述的适当测定法测定文中提供的式(I)和式(II)化合物，以测量其抑制c-kit和PDGFR激酶的能力：采用Mo7e细胞增殖测定法评价c-Kit抑制，采用大鼠A10细胞增殖测定法和人TG/HA-VSMC细胞增殖测定法评价PDGFR抑制。

Mo7e细胞增殖测定法

采用内源性表达c-kit的人Mo7e细胞在384孔板中测定表1和表2化合物的SCF依赖性增殖的抑制。评价三倍系列稀释的测试化合物(Cmax=10mM)的对用人重组SCF刺激的Mo7e细胞的抗增殖活性。在37℃温育48小时后，通过将25uL CellTiter Glo(Promega)加至细胞中测量细胞的存活，并且采用CLIPR CCD相机(Molecular Devices)测量发光。

大鼠A10细胞增殖测定法

以20,000细胞/mL将大鼠A10细胞(ATCC)混悬在补充有1%FBS或20%FBS和10ng/mL重组大鼠PDGF-BB的DMEM中。将细胞以50μL/孔等分至384孔板中，并在37℃温育4小时。将0.5μL3倍系列稀释在DMSO中的测试化合物加入到每孔中。将板放回保育箱中再保持68小时。将25μL CellTiter-Glo(Promega)加入到各孔中，并将板在实验台温育15分钟。然后采用CLIPR CCD相机(Molecular Devices)读取发光。

人TG/HA-VSMC细胞增殖测定法

以60,000细胞/mL将人TG/HA-VSMC细胞(ATCC)混悬在补充有1%FBS和30ng/mL重组人PDGF-BB的DMEM中。将细胞以50μL/孔等分至384孔板中，并在37℃温育4小时。将0.5μL3倍系列稀释在DMSO中的测试化合物加入到每孔中。将板放回保育箱中再保持68小时。将25μL CellTiter-Glo(Promega)加入到各孔中，并将板在实验台温育15分钟。然后采用CLIPR CCD相机(Molecular Devices)读取发光。

某些测定法的结果

游离形式或药学上可接受的盐形式的各式(I)和式(II)化合物展示药理学性质，例如如文中描述的试验所示，并且提供在表1和表2中。IC₅₀值以所关注的测试化合物引起基线和最大响应间的一半响应的浓度给出。具有小于或等于100nM的对于c-kit抑制的具体IC₅₀值的一些式(I)或式(II)化合物列在表1中，而具有大于100nM的对于c-kit抑制的具体IC₅₀值的一些式(I)或式(II)化合物列在表2中。

在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至1μM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至500nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至200nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至100nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至50nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至25nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至10nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至5nM范围内的IC₅₀值。在另一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有对于c-kit抑制的在1nM至2.5nM范围内的IC₅₀值。

应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于举例的目的，在它们的基础上，各种改变或变化将提示给本领域技术人员，并将包括在本申请的精神和范围内以及在随后所附的权利要求的范围内。

Claims

1.式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

L₁是键、–NH-或-C(=O)NH-；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物：

其中：

或m是4且R²⁰是氘；

R¹选自C₁-C₆烷基和卤代；

每个R¹¹独立地选自H、卤代和C₁-C₆烷基；

R²是R³或L₂R³；

每个R⁴独立地选自H和C₁-C₆烷基；

每个R⁶独立地选自-NHC(O)OR⁴、-OR⁴和-(CR⁹ ₂)_nOR⁴；

每个R⁷独立地选自C₁-C₆卤代烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

每个R⁹独立地选自H和C₁-C₆烷基；

唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，

t是1、2或3，且

每个n独立地选自1、2、3和4。

3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R¹选自-CH₃和F。

4.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R¹是-CH₃。

5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中每个R¹¹独立地选自H、F和-CH₃。

6.根据权利要求1至5中任意一项的化合物，其中每个R¹¹是H。

7.根据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R³选自未取代的C₃-C₈环烷基、环丁酮、环戊酮和取代的C₃-C₈环烷基，

其中R³的取代的C₃-C₈环烷基被1-4个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、-OR⁴、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-O(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-N(R⁴)₂、=N-OR⁴、=N-O-(CR⁹ ₂)_nR⁵、-NR⁴C(=O)OR⁴、-NR⁴C(=O)(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-NR⁴S(=O)₂R⁴、-N(C(=O)OR⁴)₂、=CH₂、=CH(CR⁹ ₂)_nOR⁴、R⁸、氘化的C₁-C₆烷氧基、螺接的二氧戊环、被C₁-C₆烷基取代的螺接的二氧戊环、螺接的二氧六环、螺接的四氢呋喃基、螺接的环丁酮、螺接的环丁醇、未取代的具有1-2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环烷基和被1-3个独立地选自C₁-C₆烷基的取代基取代的具有1-2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环烷基。

8.根据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中每个R⁴独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和叔丁基。

9.根据权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R⁵独立地选自环丙基或吗啉基。

10.根据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中每个R⁷独立地选自CH₂F、-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃和-CF₃。

11.根据权利要求1至10中任意一项的化合物，其中每个R⁹独立地选自H、甲基和乙基。

12.根据权利要求1至11中任意一项的化合物，其中R⁸选自未取代的C₃-C₈环烷基和未取代的具有1-4个选自N的杂原子的5元杂芳基。

13.根据权利要求1至12中任意一项的化合物，其中

R³选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其各自是未取代的或其各自被1-4个独立地选自下列的取代基取代：-F、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-OH、-OCH₃、-CH₂OCH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂、-OCH₂CH₂OCH₃、=N-OCH₃、=N-OCH₂CH₃、=N-OCH(CH₃)₂、=N-OH、=N-O-CH₂R⁵、=N-O-CH₂CH₂R⁵、-NHC(=O)OC(CH₃)₃、-NHC(=O)OCH₃、-NHC(=O)CH₂OCH₃、-NHCH₂CH₂OCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-NHS(=O)₂CH₃、-N(C(=O)OCH₃)₂、=CH₂、=CHCH₂CH₂OH、-OCD₃、环丙基、三唑基、吡唑基、螺接的二氧戊环、被-CH₃取代的螺接的二氧戊环、螺接的二氧六环、螺接的四氢呋喃基、螺接的环丁酮、螺接的环丁醇、哌啶基和哌嗪基，其被-CH₃取代，

或R³是环丁酮或环戊酮。

14.根据权利要求1至13中任意一项的化合物，其中：

R³是被1或2个F取代的环丙基，

或

R³是被2个F取代的环丁基。

15.根据权利要求1至14中任意一项的化合物，其中m是1且R²⁰选自H、卤代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氘化的C₁-C₆烷基、-CN、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)OR⁴、R¹⁰、-(CR⁹ ₂)_nR¹⁰、-((CR⁹ ₂)_nO)_tR⁴、-(CR⁹ ₂)_nO(CR⁹ ₂)_nR⁷、-(CR⁹ ₂)_nC(=O)R⁴和-C(=O)N(R⁴)₂。

16.根据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中m是1且R²⁰选自H、-F、-CH₃、-CF₃、-CD₃、-CN、-OCHF₂、-C(CH₃)OH、-CH₂CH₂C(=O)OC(CH₃)₃、-CH₂OCH₂CH₂OH、-CH₂OCH₂CF₃、-C(=O)NH₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₂F、-CH₂CH₂C(=O)CH₃、-CH₂OH和-CH₂OCH₃。

17.根据权利要求1至16中任意一项的化合物，其中m是1且R²⁰是-CH₃。

18.根据权利要求1至16中任意一项的化合物，其中m是1且R²⁰是H。

19.根据权利要求1至18中任意一项的化合物，其中：

R¹⁰选自吗啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自是未取代的或其各自被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C₁-C₆烷基、-(CR⁹ ₂)_nOR⁴、-(C(R⁹)₂)_nC(O)OR⁴、-(C(R⁹)₂)_nR⁵和-S(=O)₂R⁴，

或R¹⁰选自

唑烷-2-酮和吡咯烷-2-酮。

20.根据权利要求1至19中任意一项的化合物，其中：

R¹⁰选自吗啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自是未取代的或其各自被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自-CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂C(CH₃)₂OH、-S(O)₂CH₃和-CH₂CH₂-R₅。

21.根据权利要求1至14中任意一项的化合物，其中m是4且R²⁰是氘。

22.权利要求1的化合物，其选自

N-{5-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代环戊基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-(羟基亚氨基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(4,4-二氟环己基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-羟基-3-甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-(甲氧基亚氨基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-{5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(2-甲基-5-{5-[(6R)-6-甲基-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-{5,9-二氧杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(2-甲基-5-{5-[(6S)-6-甲基-5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-(乙氧基亚氨基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-{3-[(环丙基甲氧基)亚氨基]环丁基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[2-甲基-5-(5-{3-[(丙-2-基氧基)亚氨基]环丁基}-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-氨基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-甲氧基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯；

N-{5-[5-(1-甲磺酰氨基环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]环丙基}-N-(甲氧基羰基)氨基甲酸甲酯；

N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丙基}氨基甲酸甲酯；

N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]甲基}氨基甲酸1-甲基环丙酯；

N-{1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯；

N-{5-[5-(1-甲磺酰氨基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[1-(二甲基氨基)环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{2-甲基-5-[5-(3-亚甲基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-环丙基-3-羟基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-(3-羟基丙亚基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[2-甲基-5-(5-{5-氧杂螺[3.4]辛-2-基}-1,2,4-二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-{[(3,3-二氟环丁基)氨基]甲基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-吡唑-1-基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-氧代丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(吗啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-环丁基-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二甲基环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

6-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

3-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1H-1,2,3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2,4-二甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-氧代-1,3-

唑烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

7-氰基-N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-环戊基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[2-甲基-5-(5-{6-氧代螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-乙基环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(2,2-二氟环丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-环丁基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

6-氟-N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[(3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

7-氟-N-(5-{5-[3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)环丁基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

6-氟-N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-{6-羟基螺[3.3]庚-2-基}-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

6-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2,2,3,3-四氟环丁氧基)甲基]-1,2,4-

二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-[5-(5-环丙基-1,2,4-

二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(环丙基甲基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{5-[5-(3-氟环丁基)-1,2,4-

二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-{3,3-二氟-1-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}-4-甲基苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯；

N-{3,3-二氟-1-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氨基}苯基)-1,2,4-

二唑-5-基]环丁基}氨基甲酸甲酯，和

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-

23.权利要求1的化合物，其选自：

N-{5-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；

N-(5-{5-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，和

N-(5-{5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1,2,4-

二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

24.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-23中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。

25.用于治疗由有其需要的患者中的激酶介导的疾病的药物，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1-23中任意一项的化合物，所述激酶选自c-kit、PDGFRα和PDGFRβ，并且所述疾病是肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺高压(PPH)。

26.权利要求25的药物，其中所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。

27.权利要求1-23中任意一项的化合物在制备用于治疗其中牵涉激酶调节的患者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述激酶选自c-kit、PDGFRα和PDGFRβ。

28.用于治疗其中牵涉激酶调节的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向需要此治疗的系统或受试者施用有效量的权利要求1-23中任意一项的化合物，其中所述激酶选自c-kit、PDGFRα和PDGFRβ。

29.权利要求28的方法，其中所述疾病是肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺高压(PPH)。

30.权利要求29的方法，其中所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。

31.调节激酶活性的方法，包括向有其需要的系统或受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至23中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述激酶是c-kit、PDGFRα和PDGFRβ。

32.权利要求1至23中任意一项的化合物，其用于治疗由c-kit、PDGFRα、PDGFRβ或其组合介导的疾病，其中疾病选自肥大细胞相关的疾病、呼吸系统疾病、炎性病症、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)和原发性肺高压(PPH)。

33.权利要求32的化合物，其中所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。