ES2732671T3

ES2732671T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa C-kit

Info

Publication number: ES2732671T3
Application number: ES12756879T
Authority: ES
Inventors: Vince Yeh; Xiaolin Li; Xiaodong Liu; Jon Loren; Valentina Molteni; Juliet Nabakka; Bao Nguyen; Hank Michael James Petrassi
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2012-08-28
Publication date: 2019-11-25
Anticipated expiration: 2032-08-28
Also published as: EP2751102A1; SI2751102T1; PT2751102T; PL2751102T3; JOP20120246B1; CA2845159A1; TW201313716A; AU2012300248A1; RS59025B1; EA024293B1; TR201909189T4; HRP20191140T1; BR112014004504B1; SG2014011050A; MX2014002482A; IL231226A0; US20130059846A1; ZA201401113B; CN103764653A; CL2014000494A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable de este: **Fórmula** donde: m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, deuterio, alquilo C1-C6 deuterado, -CN, -(CR92)nOR4, -C(O)R4, R10, -(CR92)nR10, -((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR92)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)2, -OR4 y -(CR92)nCN; o m es 4 y R20 es deuterio; R1 se selecciona a partir de alquilo C1-C6 y halo; cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, halo y alquilo C1-C6; L1 es un enlace, -NH- o -C(=O)NH-; L2 es -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, -C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n-, -(CR92)nNR4C(=O)- o -(CR92)nNR4C(=O)O-; R2 es R3 o L2R3; R3 se selecciona a partir de un cicloalquilo C3-C8 no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un cicloalquilo C3-C8 sustituido, donde el cicloalquilo C3-C8 sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)2R4, -N(C(=O)OR4)2, =CH2, =CH(CR92)nOR4, R8, -(CR92)nR8, alcoxi C1-C6 deuterado, -S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C1-C6, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, un oxetano unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un puente de alquilo C1, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C1-C6; R5 es un cicloalquilo C3-C8 no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N u O, o un cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-C6; cada R6 se selecciona independientemente a partir de -NHC(O)OR4, -OR4 y -(CR92)nOR4; cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C1-C6; R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C3-C8 no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C3-C8 sustituido, una oxazolidin-2-ona, pirrolidinona y una pirrolidin-2-ona, donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, cicloalquilo C3-C8 sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros de R8 están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-C6, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4, -C(O)OR4 y -S(O)2R4; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C1-C6; R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C3-C8 no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C3-C8 sustituido, una oxazolidin-2-ona, pirrolidinona y una pirrolidin-2-ona, donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, cicloalquilo C3-C8 sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros de R10 están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-C6, -(C(R9)2)nOR4, -(C(R9)2)nR5, -(C(R9)2)nC(O)OR4 y -S(O)2R4; t es 1, 2 o 3, y cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa c-kit

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de cinasas PDGFR y/o c-kit, y a estos compuestos para su uso en métodos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

Las proteína-cinasas (PK) son un gran conjunto de fosforiltransferasas relacionadas estructuralmente que tienen estructuras muy conservadas y funciones catalíticas. Las proteína-cinasas son componentes enzimáticos de las vías de transducción de señales que catalizan la transferencia del fosfato terminal del ATP al grupo hidroxi de residuos de tirosina, serina y/o treonina de proteínas, y se clasifican, por consiguiente, en familias según los sustratos que fosforilan: cinasas de tirosinas proteínicas (PTK) y cinasas de serinas/treoninas proteínicas.

Las proteína-cinasas desempeñan un papel crucial en el control del crecimiento y la diferenciación celular, y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales celulares, en los que las proteína-cinasas son mediadores clave de señales celulares que dan lugar a la producción de factores de crecimiento y citocinas. La sobreexpresión o una expresión inapropiada de proteína-cinasas normales o mutantes desempeña un papel significativo en el desarrollo de muchas enfermedades y trastornos que incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como el alzhéimer, trastornos inflamatorios tales como la artritis, osteopatías tales como la osteoporosis, trastornos metabólicos tales como la diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos tales como la angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, cáncer, trombosis, psoriasis, reestenosis, esquizofrenia, sensación dolorosa, rechazo de trasplante y enfermedades infecciosas tales como infecciones víricas y fúngicas.

El documento WO 2008/058037 da a conocer derivados de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de cinasas PDGFR y/o c-kit para su uso en el tratamiento de varios trastornos, tales como el síndrome del intestino irritable, trastornos autoinmunitarios, hipertensión arterial pulmonar, diabetes y fibrosis. El documento WO 2008/058037 no da a conocer compuestos de la presente invención.

El documento US 2007/072862 da a conocer derivados de imidazo[1,2-a]piridina útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades medidas por proteína- cinasas que incluyen enfermedades autoinmunitarias e inflamación. El documento US 2007/072862 no da a conocer compuestos de la presente invención.

Sumario de la invención

En la presente se describen compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos, que son inhibidores de cinasa c-kit o inhibidores de cinasas c-kit y PDGFR (PDGFRa y PDGFRp).

En un aspecto proporcionado en la presente, tales compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) o Fórmula (II):

donde:

m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, deuterio, alquilo C¹-C6 deuterado, -CN, -(CR⁹²)nOR4, -C(O)R4, R10, -(CR⁹²)nR10, -((CR⁹²)nO)tR4, -(CR⁹²)nO(CR⁹²)nR7, -(CR⁹²)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)², -OR4 y -(CR⁹²)nCN;

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, halo y alquilo C¹-C⁶;

L¹es un enlace, -NH- o -C(=O)NH-;

L²es -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR⁹²)nO-, -NH-, -(CR⁹²)nC(=O)-, -C(=O)O(CR92)n-, -(CR⁹²)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, -(CR92)nNR4C(=O)- o -(CR92)nNR4C(=O)O-;

R2 es R3 o L²R³;

R3 se selecciona a partir de un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un cicloalquilo C³-C⁸sustituido, donde el cicloalquilo C³-C⁸sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR92)nOR4-C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR⁹²)nOR4, -NR4(CR⁹²)nOR4, -NR4S(=O)²R4, -N(C(=O)OR4)², =CH², =CH(CR⁹²)nOR4, R8, -(CR⁹²)nR8, alcoxi C¹-C⁶deuterado, -S(=O)²R4, -S(=O)²R7, -S(=O)²R8, -S(=O)²N(R4)², -S(=O)²NHC(=O)OR4, -S(=O)²(CR⁹²)nC(=O)OR4, -S(=O)²(CR⁹²)nOR4, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C¹-C⁶, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, un oxetano unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un puente de alquilo C¹, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, -OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

R5 es un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N u O, o un cicloalquilo C³-C⁸sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶;

cada R6 se selecciona independientemente a partir de -NHC(O)OR4, -OR4 y -(CR⁹²)nOR4;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C3-C8 no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C³-C⁸sustituido, una oxazolidin-2-ona, pirrolidinona y una pirrolidin-2-ona,

donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 -4 heteroátomos seleccionados a partir de N, cicloalquilo C³-C⁸sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros de R8 están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, -(C(R9)²)nOR4, -(C(R9)²)nR5, -(C(R9)²)nC(O)OR4, -C(O)OR4 y -S(O)²R4;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C3-C8 no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C³-C⁸sustituido, una oxazolidin-2-ona, pirrolidinona y una pirrolidin-2-ona,

donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 -4 heteroátomos seleccionados a partir de N, cicloalquilo C³-C⁸sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros de R10 están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, -(C(R9)²)nOR4, -(C(R9)²)nR5, -(C(R9)²)nC(O)OR4 y -S(O)²R4;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II),

m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, F, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, deuterio, alquilo C¹-C⁶deuterado, -CN, -(CR⁹²)nOR4, -C(O)R4, R10, -(CR⁹²)nR10, -((CR⁹²)nO)tR4, -(CR⁹²)nO(CR⁹²)nR7, -(CR⁹²)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)², -OR4 y -(CR⁹²)nCN;

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

L¹es un enlace, -NH- o -C(=O)NH-;

L²es -(CR⁹²)n-, -CHR6-, -(CR⁹²)nO-, -NH-, -(CR⁹²)nC(=O)-, -C(=O)O(CR⁹²)n-, -(CR⁹²)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, -(CR92)nNR4C(=O)- o -(CR92)nNR4C(=O)O-;

R2 es R3 o L²R³;

R3 se selecciona a partir de un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un cicloalquilo C³-C⁸sustituido,

donde el cicloalquilo C³-C⁸sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR⁹²)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR⁹²)nOR4, -NR4S(=O)²R4, -N(C(=O)OR4)², =CH², =CH(CR⁹²)nOR4, R8, -(CR⁹²)nR8, alcoxi C¹-C⁶deuterado, -S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C¹-C⁶, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, un oxetano unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un puente de alquilo C¹, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, -OR4 y R8;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

R8 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, un heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C³-C⁸sustituido, una oxazolidin-2-ona, pirrolidinona y una pirrolidin-2-ona,

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf):

donde:

m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, deuterio, alquilo Ci-C6 deuterado, -CN, -(CR⁹²)nOR4, -C(O)R4, R10, -(CR⁹²)nR10, -((CR⁹²)nO)tR4, -(CR⁹²)nO(CR⁹²)nR7, -(CR⁹²)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)², -OR4 y -(CR⁹²)nCN;

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf),

m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, -F, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, deuterio, alquilo C¹-C⁶deuterado, -CN, -(CR⁹²)nOR4, -C(O)R4, R10, -(CR⁹²)nR10, -((CR⁹²)nO)tR4, -(CR⁹²)nO(CR⁹²)nR7, -(CR⁹²)nC(=O)R4, -C(=O)N(R4)², -OR4 y -(CR⁹²)nCN;

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

R2 es R3 o L²R³;

donde el cicloalquilo C³-C⁸sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR⁹²)nOR4,-C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR⁹²)nOR4, -NR4S(=O)²R4, -N(C(=O)OR4)², =CH², =CH(CR⁹²)nOR4, R8, -(CR⁹²)nR8, alcoxi C¹-C⁶deuterado, -S(=O)2R4, -S(=O)2R7, -S(=O)2R8, -S(=O)2N(R4)2, -S(=O)2NHC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4, -S(=O)2(CR92)nOR4, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C¹-C⁶, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, un oxetano unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un puente de alquilo C¹, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, -OR4 y R8;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

R10 se selecciona a partir de un fenilo no sustituido, heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo no sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, un heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un fenilo sustituido, un heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, un heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, un cicloalquilo C³-C⁸sustituido, una oxazolidin-2-ona, pirrolidinona y una pirrolidin-2-ona,

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb):

donde:

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb),

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

L2 es -(CR92)n-, -CHR6-, -(CR92)nO-, -NH-, -(CR92)nC(=O)-, -C(=O)O(CR92)n-, -(CR92)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n -, -(CR⁹²)nNR4C(=O)- o -(CR⁹²)nNR4C(=O)O-;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R1 se selecciona a partir de -CH³y F.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R1 es -CH³.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, F y -CH³.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (Ile), Fórmula (If) o Fórmula (Ilf), cada R11 es H.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R3 se selecciona a partir de un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un cicloalquilo C³-C⁸sustituido, donde el cicloalquilo C³-C⁸sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, -OR4, -(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR92)nOR4, -NR4(CR92)nOR4, -NR4S(=O)²R4, -N(C(=O)OR4)², =CH², =CH(CR⁹²)nOR4, R8, alcoxi C¹-C⁶deuterado, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C¹-C⁶, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N y O, y un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N y O sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R6 se selecciona independientemente a partir de -OR4 y -(CR92)nOR4.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo y t-butilo.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R5 se selecciona independientemente a partir de ciclopropilo o morfolinilo.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R6 se selecciona independientemente a partir de OH y -CH²OH. En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R7 se selecciona independientemente a partir de CH²F, -CHF², -CH²CHF², -CH2CF3 y -CF3.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo. En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R8 se selecciona a partir de un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido y un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R2 es R3.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R3 se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales no está sustituido o cada uno de los cuales está sustituido con 1 -4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -NH², -N(CH3)2, =N-OCH3, =N-OCH2CH3, =N-OCH(CH3)2, =N-OH, =N-O-CH2R5, =N-O-CH2CH2R5, -NHC(=O)OC(CH3)3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OH, -NHS(=O)2CH3, -N(C(=O)OCH3)2, =CH2, =CHCH2CH2OH, -OCD³, ciclopropilo, triazolilo, pirazolilo, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con un -CH³, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, piperidinilo y piperazinilo sustituido con un -CH³, o R3 es una ciclobutanona o una ciclopentanona.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (Ile), Fórmula (If) o Fórmula (Ilf), R3 es ciclopropilo sustituido con 1 o 2 F, o R3 es ciclobutilo sustituido con 2.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquilo C¹-C⁶deuterado, -CN, -(CR⁹²)nOR4, R10, -(CR⁹²)nR10, -((CR⁹²)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR⁹²)nC(=O)R4 y -C(=O)N(R4)2.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, -F, -CH³, -CF³, -CD³, -CN, -OCHF2, -C(CH3)OH, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CF3, -C(=O)NH2, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH²OCH²CH²F, -CH2CH2C(=O)CH3, -CH²OH y -CH2OCH3.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), m es 1 y R20 es -CH³.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), m es 1 y R20 es H.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R10 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, pirazolilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, triazolilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, tiazolilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, imidazolilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, cada uno de los cuales no está sustituido o cada uno de los cuales está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, -(CR⁹²)nOR4, -(C(R9)²)nC(O)OR4, -(C(R9)²)nR5 y -S(=O)²R4, o R10 se selecciona a partir de una oxazolidin-2-ona y una pirrolidin-2-ona.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), R10 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, pirazolilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, triazolilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, tiazolilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, imidazolilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, cada uno de los cuales no está sustituido o cada uno de los cuales está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -CH³, -CH²CH²OH, -CH²C(O)OH, -CH²CH²OH, -CH²C(CHa)²OH, -S(O)2CH3 y -CH²CH²-R⁵.

En ciertas realizaciones de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb), m es 4 y R20 es deuterio.

Ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se seleccionan a partir de:

N-{5-[3-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oxociclopentil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(hidroxiimino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(4,4-difluorociclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(metoxiimino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(6R)-6-metil-5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il]-1,2,4-oxadiazoi-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{5,9-dioxaespiro[3.5]nonan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{2-met¡l-5-[5-(3-oxoc¡clobut¡l)-1,2,4-oxadiazo¡-3-¡l]fen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(6S)-6-metil-5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(etoxiimino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{3-[(ciclopropilmetoxi)imino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{3-[(propan-2-iloxi)imino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(2-metoxietoxi)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-metoxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-N]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}carbamato de ferf-butilo; N-{5-[5-(1metanosulfonamidociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}-N-(metoxicarbonil)carbaiTiato de metilo; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}carbamato de metilo; N-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}carbamato de 1 -metilciclopropilo; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo; N-{5-[5-(1-metanosulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-(3-hidroxipropilideno)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{5-oxaespiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{[(3,3-difluorociclobutil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1.2.4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1.2.4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-hidroxietoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-pirazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[2-(1-hidroxiciclopropil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-ciano-N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 3-N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dicarboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(2,2-difluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,4-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-ciano-N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[2-metil-5-(5-{6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oxopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2-difluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-etilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[3-(metoximetil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(2,2-difluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-fluoro-N-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-5,6,7,8-tetradeuteroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[(3,3-difluorociclobutil)carbamoil]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-fluoro-N-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-metoxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-fluoro-N-(5-{5-[1-(metoximetil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1 R)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1 S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{3,3-difluoro-1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo; N-{3,3-difluoro-1-[3-(4-metil-3-{7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amido}fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo y N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida.

Otras realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se seleccionan a partir de:

N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1 S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1 S,2R)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida.

N-[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(metoxiimino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(hidroxiimino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oxociclobutil)-1.2.4- oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(morfolin-4-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-metil-5-[5-(3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]imino}ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de ferf-butilo; N-{5-[5-(3-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3-metanosulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}carbamato de 1 -metilciclopropilo; N-{5-[5-(1-aminociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metifenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(2-metoxiacetamido)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{3-[(2-metoxietil)amino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[3-metoxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de ferf-butilo; N-{5-[5-(1-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{2-fluoro-5-[5-(3-metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-{[(2,2-difluorociclopropil)formamido]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[(3-{4metil-3-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amido]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]carbamato de 1-metilciclopropilo; N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo; 3-[3-({5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propanoato de ferf-butilo; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoxietoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; ácido 2-{4-[3-({5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1.2.4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-1-il}acético; N-{5-[5-(1-hidroxiciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1.2.4- oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(difluorometoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-fluoro-N-{5-[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-fluoro-N-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(2-hidroxiciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{3-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-ciano-N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoxietoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-{5-[(1 S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-{5-[5-(1-carbamoilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y N-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida.

Otro aspecto de la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones de tales composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica se formula para la administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, administración oral, administración rectal, administración transdérmica, administración pulmonar, administración por inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas están en forma de un comprimido, una pastilla, una cápsula, un líquido, un medicamento inhalatorio, una disolución de aerosol nasal, un supositorio, una disolución, una emulsión, una pomada, colirio o gotas óticas. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas se formulan para la administración oral y están en forma de un comprimido, una pastilla, una cápsula, un líquido, una disolución o una emulsión. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas se formulan para la administración oral y están en forma de un comprimido, una pastilla o una cápsula. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas incluyen además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente incluyen además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto de la divulgación describe medicamentos para tratar a un paciente con una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit o PDGFR, o la actividad de cinasas c-kit y PDGFR, y tales medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf). En ciertas realizaciones de este aspecto, la enfermedad es una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno autoinmunitario, una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (HAP) o hipertensión pulmonar primaria (HPP). En otras realizaciones de este aspecto, la enfermedad es asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), urticaria, dermatosis, diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.

Otro aspecto de la divulgación describe medicamentos para tratar una enfermedad mediada por la actividad de cinasa c-kit o PDGFR, o la actividad de cinasas c-kit y PDGFR, en un paciente que lo necesita, y tales medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), y la enfermedad es una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno autoinmunitario, una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (HAP) o hipertensión pulmonar primaria (HPP).

En ciertas realizaciones de este aspecto, la enfermedad es asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), urticaria, dermatosis, diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.

Otro aspecto de la divulgación describe el uso de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente donde está implicada la actividad de cinasa c-kit o PDGFR, o actividad de cinasas c-kit y PDGFR.

Otro aspecto de la divulgación describe métodos para tratar una enfermedad o trastorno donde está implicada la actividad de cinasa c-kit o PDGFR, o actividad de cinasas c-kit y PDGFR, donde el método incluye administrar a un sistema o sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de este, para tratar de este modo la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones de tales métodos, los métodos incluyen administrar el compuesto a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano. En ciertas realizaciones de tales métodos, la enfermedad o afección es una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad o trastorno inflamatorio, una enfermedad dermatológica o una enfermedad autoinmunitaria. En ciertas realizaciones de tales métodos, la enfermedad o afección es asma, rinitis alérgica, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.

Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) o Fórmula (IIf) para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por c-kit, PDGFRa, PDGFRp o una combinación de estos, donde la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno autoinmunitario, una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (PAH) e hipertensión pulmonar primaria (PPH). En ciertas realizaciones de este aspecto, la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno autoinmunitario, una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (HAP) e hipertensión pulmonar primaria (HPP). En otras realizaciones, la enfermedad es asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), urticaria, dermatosis, diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

El término «alquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturada. En ciertas realizaciones, tales grupos alquilo están sustituidos opcionalmente. Tal como se utilizan en la presente, los términos «alquilo C¹-C³», «alquilo C¹-C⁴», «alquilo C¹-C⁵», «alquilo C¹-C⁶», «alquilo C¹-C⁷» y «alquilo C¹-C8» se refieren a un grupo alquilo que contiene al menos 1, y como máximo 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Si no se especifica lo contrario, un grupo alquilo es generalmente un alquilo C¹-C⁶. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.

El término «alcoxi», tal como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -ORa, donde Ra es un grupo alquilo como el definido en la presente. Tal como se utilizan en la presente, los términos «alcoxi C¹-C³», «alcoxi C¹-C⁴», «alcoxi C¹-C⁵», «alcoxi C¹-C⁶», «alcoxi C¹-C⁷» y «alcoxi C¹-C⁸» se refieren a un grupo alcoxi donde el resto alquilo contiene al menos 1, y como máximo 3, 4, 5, 6, 7 u 8, átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi, tal como se utilizan en la presente, incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butiloxi, f-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi y similares.

El término «cicloalquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un ensamblaje anular saturado, monocíclico, bicíclico condensado, tricíclico condensado, espirocíclico o policíclico con puentes. Tal como se utilizan en la presente, los términos «cicloalquilo C³-C⁵», «cicloalquilo C³-C⁶», «cicloalquilo C³-C⁷», «cicloalquilo C³-C⁸», «cicloalquilo C³-C⁹» y «cicloalquilo C³-C¹⁰» se refieren a un grupo cicloalquilo donde el ensamblaje anular saturado monocíclico, bicíclico condesado o policíclico con puentes contiene al menos 3, y como máximo 5, 6, 7, 8, 9 o 10, átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.

El término «halo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a sustituyentes flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).

Los términos «haloalquilo» o «alquilo sustituido con halo», tal como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo como el definido en la presente, sustituido con uno o más grupos halo como los definidos en la presente. Los grupos halo son los mismos o diferentes. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluido perhaloalquilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos halo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más átomos halo idénticos, o una combinación de grupos halo diferentes dentro del alquilo. También se hace referencia a tales grupos haloalquilo en la presente como «haloalquilo C¹-C³», «haloalquilo C¹-C⁴», «haloalquilo C¹-C⁵», «haloalquilo C¹-C⁶», «haloalquilo C¹-C⁷» y «haloalquilo C¹-C⁸» donde el grupo alquilo contiene al menos 1, y como máximo 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de tales grupos haloalquilo de cadena lineal o ramificada, tal como se utilizan en la presente, incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. En ciertas realizaciones, un grupo haloalquilo es trifluorometilo.

El término «heteroarilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclico heteroaromático de 5-6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo bicíclico condensado de 8-10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde al menos uno de los anillos es aromático, o un anillo tricíclico condensado de 12-14 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde al menos uno de los anillos es aromático. Tales sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos condensados se pueden condensar con uno o más anillos arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen 2- o 3-furilo; 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo; 3-, 4- o 5-isotiazolilo; 3-, 4- o 5-isoxazolilo; 2-, 4- o 5-oxazolilo; 4- o 5-1,2,3-oxadiazolilo; 2- o 3-pirazinilo; 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo; 3-, 4-, 5- o 6-piridazinilo; 2-, 3- o 4-piridilo; 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo; 1-, 2- o 3-pirrolilo; 1- o 5-tetrazolilo; 2- o 5-1,3,4-tiadiazolilo; 2-, 4- o 5-tiazolilo; 2- o 3-tienilo; 2-, 4- o 6-1,3,5-triazinilo; 1-, 3- o 5-1,2,4-triazolilo; 1- , 4- o 5-1,2,3-triazolilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10- benzo[g]isoquinolina; 2- , 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo; 1-, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo; 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-benzo[b]tienilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-benzo[b]oxepina; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-benzoxazinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-carbazolilo; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo; 2-, 4- o 5-4H-imidazo[4,5-d] tiazolilo; 2-, 3-, 5- o 6- imidazo[2,1-b]tiazolilo; 2- , 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-naftiridinilo; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 , 8-, 9- o 10-fenatrolinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo; 1-, 2-, 3-, 4 , 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo; 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo; 2-, 6-, 7- u 8-purinilo; 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo; 2-, 3-, 5-, 6- o 7-furo[3,2-b]-piranilo; 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo; 2-, 3-, 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo; 2-, 3-, 4- o 5-tieno[2,3-b]furanilo y 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinnolinilo.

El término «heteroátomos», tal como se utiliza en la presente, se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).

El término «heterocicloalquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura anular hidrocarbonada monocíclica de 3-6 miembros saturada, una estructura anular hidrocarbonada bicíclica condensada de 6-9 miembros saturada o una estructura anular hidrocarbonada tricíclica condensada de 10-14 miembros saturada, donde de uno a cuatro de los carbonos anulares de la estructura anular hidrocarbonada están reemplazados por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente a partir de -O-, -NR- o -S-, donde R es hidrógeno, alquilo C¹-C⁴o un grupo protector de amino.

Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen aziridinilo, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, aziridin-3-ilo, oxiranilo, oxiran-2-ilo, oxiran-3-ilo, tiiranilo, tiiran-2-ilo, tiiran-3-ilo, azetadinilo, azetadin-1-ilo, azetadin-2-ilo, azetadin-3-ilo, oxetanilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, oxetan-4-ilo, tietanilo, tietan-2-ilo, tietan-3-ilo, tietan-4-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirrolidin-5-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-4-ilo, tetrahidrofuran-5-ilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotien-4-ilo, tetrahidrotien-5-ilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-5-ilo, piperidin-6-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3- ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-5-ilo, tetrahidropiran-6-ilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-5-ilo, tetrahidrotiopiran-6-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperazin-4-ilo, piperazin-5-ilo, piperazin-6-ilo, morfolinilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-5-ilo, morfolin-6-ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-5-ilo, tiomorfolin-6-ilo, oxatianilo, oxatian-2-ilo, oxatian-3-ilo, oxatian-5-ilo, oxatian-6-ilo, ditianilo, ditian-2-ilo, ditian-3-ilo, ditian-5-ilo, ditian-6-ilo, azepanilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, azepan-5-ilo, azepan-6-ilo, azepan-7-ilo, oxepanilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, oxepan-5-ilo, oxepan-6-ilo, oxepan-7-ilo, tiepanilo, tiepan-2-ilo, tiepan-3-ilo, tiepan-4-ilo, tiepan-5-ilo, tiepan-6-ilo, tiepan-7-ilo, dioxolanilo, dioxolan-2-ilo, dioxolan-4-ilo, dioxolan-5-ilo, tioxanilo, tioxan-2-ilo, tioxan-3-ilo, tioxan-4-ilo, tioxan-5-ilo, ditiolanilo, ditiolan-2-ilo, ditiolan-4-ilo, ditiolan-5-ilo, pirrolinilo, pirrolin-1-ilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, pirrolin-4-ilo, pirrolin-5-ilo, imidazolinilo, imidazolin-1-ilo, imidazolin-3-ilo, imidazolin-4-ilo, imidazolin-5-ilo, imidazolidinilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolinilo, pirazolin-1-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, pirazolin-5-ilo, pirazolidinilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirazolidin-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, dihidrofuranildihidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, pirrolidinil-2-ona, piperidinil-3-ona piperidinil-2-ona, piperidinil-4-ona y 2H-pirrolilo.

El término «aceptable» con respecto a un compuesto, formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa que no ejerce ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.

El término «administrar» o «administración» del compuesto en cuestión significa proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable, o solvato de este a un sujeto que necesita tratamiento.

El término «enfermedad autoinmunitaria» o «trastorno autoinmunitario», tal como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades en las que las células atacan sin control los tejidos y órganos del propio cuerpo (autoinmunidad), produciendo reacciones inflamatorias y otros síntomas y enfermedades graves. Los ejemplos no limitantes de enfermedades autoinmunitarias incluyen la púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), diabetes mellitus inmunitaria o de tipo 1, glomerulonefritis inmunitaria, esclerodermia, anemia perniciosa, alopecia, pénfigo, pénfigo vulgar, miastenia grave, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedades autoinmunitarias de la glándula tiroidea y enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, dermatomiositis, síndrome de Goodpasture, miastenia grave pseudoparalítica, oftalmia simpática, uveítis facogénica, hepatitis agresiva crónica, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedad de Werlof, vitiligo vulgar, enfermedad de Behpet, enfermedad del tejido conjuntivo, uveítis, síndrome de Sjogren, miocarditis autoinmunitaria, enfermedades hepáticas autoinmunitarias, gastritis autoinmunitaria, pénfigo, síndrome de Guillain-Barré y mielopatía asociada con HTLV-1.

El término «portador», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente en células o tejidos.

Los términos «coadministración» o «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en la presente, se pretende que abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.

El término «enfermedad dermatológica» o «trastorno dermatológico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno cutáneo. Tales trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como la dermatitis atópica, trastornos ampollosos, enfermedades del tejido conjuntivo, eccema/dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, queratosis actínica, carcinoma basocelular y urticaria.

El término «diluyente», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes de suministrarlo. También se pueden utilizar diluyentes para estabilizar compuestos descritos en la presente.

Los términos «cantidad eficaz» o «cantidad terapéuticamente eficaz», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que se está administrando que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o mitigación de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una «cantidad eficaz» para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como los que se dan a conocer en la presente requerida para proporcionar una disminución significativa desde un punto de vista clínico en síntomas de la enfermedad. Una cantidad «eficaz» apropiada en cualquier caso individual se puede determinar utilizando técnicas, tales como un estudio de aumento escalonado de la dosis.

Los términos «mejorar» o «mejora», tal como se utilizan en la presente, significan incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Por tanto, en lo que respecta a la mejora del efecto de agentes terapéuticos, el término «mejora» se refiere a la capacidad para incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una «cantidad eficaz de mejora», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

Los términos «fibrosis» o «enfermedad fibrótica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a afecciones que cursan tras la inflamación aguda o crónica y están asociadas con la acumulación anómala de células y/o colágeno, e incluyen, pero no se limitan a, la fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñón, articulaciones, pulmón o piel, e incluye trastornos tales como la fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénica.

El término «enfermedad o trastornos inflamatorios», tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas enfermedades o afecciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios), calor (calor, de la vasodilatación), eritema (rubor, de la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo), hinchazón (tumor, de la entrada excesiva o salida restringida de líquido) y pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o total, temporal o permanente). La inflamación adopta muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferosa, pseudomembranaria, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin limitarse a, los que afectan a los vasos sanguíneos (poliarteritis, artritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, psoriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter); tubo digestivo (enfermedad,); piel (dermatitis); o múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).

Tal como se utilizan en la presente, los términos «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una determinada afección, síntoma o trastorno, o enfermedad o una reducción significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.

El término «farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad o propiedades biológicas de los compuestos descritos en la presente. Tales materiales se administran a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseables ni interaccionar de un modo perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.

El término «portador farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y similares, y combinaciones de estos, como los que conocerían los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs.

1289-1329). Salvo en lo que concierne a cualquier portador convencional que sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término «sal farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al cual se administra y no anula la actividad ni propiedades biológicas de los compuestos descritos en la presente.

Los términos «combinación» o «combinación farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, significan un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. El término «combinación fija» significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente de forma simultánea en forma de una única entidad o dosificación. El término «combinación no fija» significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, p. ej., la administración de 3 o más principios activos.

Los términos «composición» o «composición farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla de al menos un compuesto, tal como los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionados en la presente, con al menos un y opcionalmente más de un componente químico farmacéuticamente aceptable diferente, tal como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.

El término «enfermedad respiratoria», tal como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades que afectan a los órganos que participan en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto y asma alérgica (extrínseca), asma no alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma de esfuerzo, hiperventilación isocápnica, asma infantil, asma de adulto, variante tusígena del asma, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye la bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.

El término «sujeto» o «paciente», tal como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, chimpancés, homínidos, monos, ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, conejillos de Indias y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. Con frecuencia, el sujeto es un ser humano y puede ser un ser humano al que se la ha diagnosticado que necesita tratamiento para una enfermedad o trastorno que se da a conocer en la presente.

Tal como se utiliza en la presente, un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológica, médicamente o en su calidad de vida, de dicho tratamiento.

El término «inhibidor de c-kit», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe una cinasa ckit.

El término «enfermedad o trastorno asociado con la actividad de c-kit», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado patológico asociado con una cinasa c-kit. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad asociada con los mastocitos, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades fibróticas, una enfermedad dermatológica, enfermedades metabólicas y enfermedades autoinmunitarias, tales como, a modo de ejemplo únicamente, asma, dermatitis, rinitis alérgica, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, urticaria, hipertensión arterial pulmonar (HAP), hipertensión pulmonar primaria (HPP), dermatosis, diabetes, diabetes de tipo I y diabetes de tipo II.

El término «inhibidor de PDGFR», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe una cinasa PDGFR.

El término «enfermedad o trastorno asociado con la actividad de PDGFR», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado patológico asociado con una cinasa PDGFR. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades fibróticas, enfermedades metabólicas y enfermedades autoinmunitarias, tales como, a modo de ejemplo únicamente, asma, dermatitis, rinitis alérgica, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, hipertensión arterial pulmonar y diabetes.

El término «un isómero óptico» o «un estereoisómero», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un determinado compuesto de la presente divulgación e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término «quiral» se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a su imagen especular, mientras que el término «aquiral» se refiere a moléculas que se pueden superponer a su imagen especular. Por lo tanto, la divulgación incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los «enantiómeros» son un par de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla «racémica». El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los «diastereoisómeros» son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada uno de los carbonos quirales se puede especificar como ya sea R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuración absoluta es desconocida, se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que desvían el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S).

El término «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente divulgación, tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad del compuesto que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorará síntomas, mitigará afecciones, ralentizará o retrasará el avance de la enfermedad, o prevenirá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente divulgación que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) mitigar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por una cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR, o (ii) asociada con la actividad de cinasa c-kit o de cinasas c-kit y PDGFR, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anómala) de cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR; o (2) reducir o inhibir la actividad de cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR; o (3) reducir o inhibir la expresión de cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR. En otra realización no limitante, el término «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto que, cuando se administra a una célula o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de cinasa ckit o cinasas c-kit y PDGFR.

Los términos «tratar», «que tratan» o «tratamiento», tal como se utilizan en la presente, se refieren a métodos para mitigar, moderar o mejorar una enfermedad o síntomas de afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de síntomas, inhibir la enfermedad o afección, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección ya sea profiláctica y/o terapéuticamente.

Además, tal como se utiliza en la presente, el término «tratar», «que tratan» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, «tratar», «que tratan» o «tratamiento» se refiere a mitigar o mejorar al menos un parámetro físico incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que tratan» o «tratamiento» se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambas. En otra realización más, «tratar», «que tratan» o «tratamiento» se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o avance de la enfermedad o trastorno.

Los nombres de compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) o JChem, versión 5.3.1 (ChemAxon).

A menos que se especifique lo contrario, el término «compuestos de la presente invención» o «compuestos proporcionados en la presente» se refiere a compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), y subfórmulas de estas (tales como la Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (If) y Fórmula (IIf)), y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los compuestos de la presente divulgación comprenden además polimorfos de compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) (o subfórmulas de estas), y sales de estos.

Se ha de considerar que, tal como se utilizan en la presente, el término «un», «una», «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente divulgación (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente.

Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o el lenguaje ilustrativo (p. ej., «tal/es como») proporcionados en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la divulgación y no supone ninguna limitación al alcance de la invención que por lo demás se reivindica.

En la presente se describen varias realizaciones enumeradas. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar otras realizaciones.

Descripción de las realizaciones preferidas

En la presente se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos, que son inhibidores de cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 750 a 1000. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 500 a 750. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 250 a 500. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 100 a 250. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 75 a 100. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 50 a 75. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 25 a 50. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 10 a 25. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 7,5 a 10. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 5 a 7,5. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 2,5 a 5. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la CI⁵⁰para la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 1 a 2,5. Ciertas realizaciones de compuestos proporcionados en la presente tienen una relación de la CI⁵⁰para la CI⁵⁰para la inhibición de PDGFR respecto a la inhibición de c-kit (CI⁵⁰pdgfr/CI50 c-kit) en el intervalo de 0,95 a 2,5.

También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos. Además se describen en la presente métodos para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con una cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR utilizando tales compuestos y composiciones farmacéuticas.

Los inhibidores de cinasa c-kit o cinasas c-kit y PDGFR de la presente divulgación son compuestos que tienen la estructura de Fórmula I o Fórmula II , sales farmacéuticamente aceptables de estos:

donde:

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

L¹es un enlace, -NH- o -C(=O)NH-;

R2 es R3 o L²R³;

donde el cicloalquilo C³-C⁸sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, -OR4, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)R4, -C(=O)R7, -C(=O)OR5, -(CR⁹²)nOR4, -O(CR92)nOR4, -C(=O)O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C(=O)NR42, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR⁹²)nOR4, -NR4(CR⁹²)nOR4, -NR4S(=O)²R4, -N(C(=O)OR4)², =CH², =CH(CR⁹²)nOR4, R8, -(CR⁹²)nR8, alcoxi C¹-C⁶deuterado, -S(=O)²R4, -S(=O)²R7, -S(=O)²R8, -S(=O)²N(R4)², -S(=O)²NHC(=O)OR4, -S(=O)²(CR⁹²)nC(=O)OR4, -S(=O)²(CR⁹²)nOR4, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C¹-C⁶, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, un oxetano unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un puente de alquilo C¹, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S, un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O y S sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, -OR4 y R8; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene una estructura de

Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb)

donde:

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 -4 heteroátomos seleccionados a partir de N, cicloalquilo C³-C⁸sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros de R8 están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, -(C(R9)²)nOR4, -(C(R9)²)nR5, -(C(R9)²)nC(O)OR4 y -S(O)²R4;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

En ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib), Fórmula (IIb), Fórmula (Ic), Fórmula (IIc), Fórmula (Id), Fórmula (IId), Fórmula (Ie), Fórmula (IIe), Fórmula (Id) Fórmula (Ild)

donde:

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

donde el fenilo sustituido, el heteroarilo sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N, O o S, el heteroarilo sustituido de 5 miembros con 1 -4 heteroátomos seleccionados a partir de N, cicloalquilo C³-C⁸sustituido y heterocicloalquilo sustituido de 4-6 miembros de R8 están sustituidos con

1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, -(C(R9)²)nOR4, -(C(R9)²)nR5, -(C(R9)²)nC(O)OR4 y -S(O)²R4;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

Los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estas, y composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, se pretende que cualquier fórmula dada en la presente también represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivame compuestos marcados isotópicamente como los definidos en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (TEP) o la tomografía computerizada de emisión monofotónica (SPECT, por sus siglas en inglés), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un 18F o compuesto marcado puede ser particularmente deseable para estudios de TEP o SPECT. Generalmente se pueden preparar compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede estar definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en la presente, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta divulgación se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la divulgación incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, p. ej., D²O, cfe-acetona, cfe-DMSO.

Los compuestos de la divulgación, es decir, compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), que contienen grupos capaces de actuar como dadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en disolución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por ende, la divulgación proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II).

Procesos para preparar compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II)

En los Ejemplos, más adelante, se describen procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II). En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino,

tio o carboxi, en el lugar que se quiere que se encuentren en el producto final, se pueden proteger para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de conformidad con la práctica estándar (véase, p. ej., T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionados en la presente se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) con una cantidad estequiométrica de un ácido orgánico o ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable apropiado, o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. En otras realizaciones, se prepara una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) con una cantidad estequiométrica de una base orgánica o base inorgánica farmacéuticamente aceptable apropiada, o un reactivo de intercambio iónico adecuado. Las reacciones de este tipo normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, cuando sea posible, es deseable el uso de medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Como alternativa, las formas salinas de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermedios. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) están en forma de otras sales que incluyen, pero no se limitan a, oxalatos y trifluoroacetatos. En ciertas realizaciones, se forman hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formiato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, etanodisulfonato, canforsulfonato, cloroteofilonato, naftalenosulfonato (p. ej., 2-naftalenosulfonato), hexanoato, sales de bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hipurato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactobionato, laurilsulfato, malato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, octadecanoato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, piroglutamato, sacarato, estearato, sulfosalicilato, tanato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Los ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos utilizados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, tal como el ácido 2-naftalenosulfónico o ácido hexanoico.

Tales sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio, aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, cobre, dietilamina, diolamina, glicina, isopropilamina, colinato, dietanolamina, piperazina, hierro, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, plata, sodio, trometamina y cinc.

Las bases orgánicas o inorgánicas utilizadas para formar ciertas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica, o sales derivadas de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares.

En ciertas realizaciones, las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionadas en la presente se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en una forma de sal de adición de ácido se convierte en la base libre correspondiente tratándolo con una base adecuada (a modo de ejemplo únicamente, una disolución de hidróxido de amonio, un hidróxido de sodio y similares). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en una forma de sal de adición de base se convierte en el ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado (a modo de ejemplo únicamente, ácido clorhídrico).

Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, p. ej., en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002.

En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) en forma no oxidada a partir de N-óxidos de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tratándolos con un agente reductor (a modo de ejemplo únicamente, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (a modo de ejemplo únicamente, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similar) a una temperatura de 0 a 80°C.

En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) como derivados protegidos utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3.a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

En ciertas realizaciones, se preparan o forman compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) como solvatos (p. ej., hidratos). En ciertas realizaciones, se preparan hidratos de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) por recristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, utilizando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.

Además, los compuestos de la presente divulgación, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos o incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente divulgación pueden formar solvatos inherentemente o por diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen agua); por consiguiente, se pretende que la invención englobe tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son aquellas utilizadas comúnmente en el campo farmacéutico, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol y similares. El término «hidrato» se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.

Los compuestos que se dan a conocer en la presente, incluidas las sales, hidratos y solvatos de estos, pueden formar polimorfos inherentemente o por diseño.

Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente divulgación puede estar presente en forma racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50% de exceso enantiomérico, al menos un 60% de exceso enantiomérico, al menos un 70% de exceso enantiomérico, al menos un 80% de exceso enantiomérico, al menos un 90% de exceso enantiomérico, al menos un 95% de exceso enantiomérico o al menos un 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis (Z) o trans (E).

Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente divulgación puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de estos.

Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, p. ej., mediante la separación de las sales diastereoméricas de estos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear de este modo un resto básico para resolver los compuestos en sus antípodas ópticos, p. ej., mediante la cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver por cromatografía quiral, p. ej., cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.

En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) como sus estereoisómeros individuales. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionados en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o utilizando complejos disociables (p. ej., sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) diferentes y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas realizaciones, los diastereómeros se separan por cromatografía o por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Después el enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no provoque racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.

Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar, de una manera conocida por los expertos en la técnica, en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, por reparto entre mezclas polifásicas de disolventes, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, en gel de sílice o mediante, p. ej., cromatografía de líquidos a presión media en una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros obtenibles de este modo, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada o por cromatografía en materiales de columna ópticamente activos.

Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, ciertas realizaciones de los compuestos de la presente divulgación están presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétrico. Se pretende que la presente divulgación incluya todos los posibles isómeros de este tipo, incluidas las mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros y formas ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros (R) y (S) ópticamente activos utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.

Se pueden preparar compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) mediante procesos descritos en la presente y como los ilustrados en los Ejemplos. Los intermedios y productos finales se pueden tratar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, p. ej., empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización y similares. La divulgación se refiere también a esas formas del proceso en las cuales se utiliza como material de partida un compuesto que se puede obtener como un intermedio en cualquier etapa del proceso y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en las cuales el material de partida se forma en las condiciones de reacción o se utiliza en forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la divulgación se produce en las condiciones del proceso y se procesa posteriormente in situ. Todos los materiales de partida, componentes esenciales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente divulgación bien se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica.

En los esquemas de reacción (I)-(IV) se ilustran ejemplos no limitantes de esquemas sintéticos utilizados para preparar compuestos de la divulgación. Los grupos R¹, R²⁰, R¹¹y R²tal como se definen en la presente.

El esquema (I) ilustra la síntesis de compuestos de Fórmula (I) por acoplamiento de la amina con el ácido carboxílico en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento. A modo de ejemplo únicamente, el reactivo de acoplamiento es HATU la base es diiso ro iletilamina.

El esquema (II) ilustra la síntesis de compuestos de Fórmula (II) por acoplamiento de la amina con el ácido carboxílico en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento. A modo de ejemplo únicamente, el reactivo de acoplamiento es HATU y la base es diisopropiletilamina.

El esquema (III) ilustra la síntesis de compuestos de Fórmula (I) mediante la formación del oxadiazol a partir de la N-hidroxiformimidamida y el ácido carboxílico correspondientes.

El esquema (IV) ilustra la síntesis de compuestos de Fórmula

hidroxiformimidamida y el ácido carboxílico correspondientes.

Los ejemplos proporcionados en la presente se presentan para ilustrar, pero no limitar, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionados en la presente, y la preparación de tales compuestos.

Farmacología y utilidad

Las cinasas de tirosinas proteínicas (PTK) desempeñan un papel crucial en la regulación de una gran variedad de procesos celulares y el mantenimiento del control sobre la función celular. Las proteína-cinasas catalizan y regulan el proceso de fosforilación, mediante el cual las cinasas acoplan de forma covalente grupos fosfato a proteínas o dianas lipídicas en respuesta a diversidad de señales extracelulares. Los ejemplos de tales estímulos incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, episodios del ciclo celular, agresiones medioambientales y estrés nutricional. Un estímulo extracelular puede influir en una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por episodios mediados por proteína- cinasas. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, osteopatías, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas.

Los ejemplos de cinasas de tirosinas proteínicas incluyen, pero no se limitan a,

(a) tirosina-cinasas tales como Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (cinasa homóloga a Csk), CSK (cinasa del extremo C de Src), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr y Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1 /ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 y ErbB-4), FAK, FGF1R (también FGFR1 o FGR-1), FGF2R (también FGR-2), MET (también Met-I o c-MET), PDGFR (a y P), Tie-1, Tie-2 (también Tek-1 o Tek), VEGFR1 (también FLT-1), VEGFR2 (también KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, PYK2, ALK (cinasa de linfoma anaplásico), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer o EPHB4 (también EPHB4-1), y

(b) y serina/treonina-cinasas tales como Aurora, c-RAF, SGK, cinasas MAP (p. ej., MKK4, MKK6, etc.), SAPK2a, SAPK2P, Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 y 2 (cinasas del punto de control), CKI, CK2, Erk, IKK-I (también IKK-a o CHUK), IKK-2 (también IKK-p), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 y 2), MLK3Raf (A, B y C), CDK (1-10), PKC (incluidos todos los subtipos de PKC), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (a y P), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (incluidos todos los subtipos de PKB) (también AKT-1, AKT-2, AKT-3 o AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 y Tp1-2 (también COT).

La fosforilación modula o regula diversidad de procesos celulares tales como la proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización. Se ha observado una actividad excesiva o atípica de PTK en muchos estados patológicos que incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades como consecuencia de una activación inapropiada del sistema inmunitario y enfermedades como consecuencia de una activación inapropiada de los sistemas nerviosos. Las enfermedades y afecciones patológicas específicas incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunitarios, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debida a la degeneración macular senil, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión del paño sinovial en la artritis, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía del prematuro, hemangioma infantil, cánceres de pulmón no microcítico, vejiga y cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer gástrico y pancreático, psoriasis, fibrosis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, reestenosis, enfermedad autoinmunitaria, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplante, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retinianos, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, osteopatías, rechazo de trasplante o trasplante de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, choque séptico, enfermedades o trastornos cutáneos fibroproliferativos y diferenciativos, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, trastornos o afecciones relacionadas con el daño neurológico y la degeneración axonal subsiguiente a una lesión cerebral o de la médula espinal, cáncer agudo o crónico, enfermedades oculares, infecciones víricas, cardiopatía, enfermedades de pulmón o pulmonares, o enfermedades de riñón o renales y bronquitis.

Las tirosina-cinasas se pueden clasificar en general como cinasas de tirosinas proteínicas del tipo receptor (que tienen dominios extracelulares, transmembranarios e intracelulares) o del tipo no receptor (que son totalmente intracelulares). Las tirosina-cinasas transfieren el fosfato terminal del ATP a residuos de tirosina de proteínas activando o inactivando de este modo vías de transducción de señales. La activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas cinasas (actividad de cinasa de tirosinas proteínicas anómala), por ejemplo, mediante sobreexpresión o mutación, da como resultado un crecimiento celular incontrolado. Se ha descubierto que muchas de las cinasas de tirosinas proteínicas, ya sea una tirosina-cinasa receptora o no receptora, participan en vías de señalización celular asociadas con numerosas afecciones patogénicas, que incluyen, pero no se limitan a, inmunomodulación, inflamación o trastornos proliferativos tales como el cáncer.

c-Kit

Los mastocitos son elementos de los tejidos derivados de un subconjunto particular de hemocitoblastos que expresan los antígenos CD34, c-kit y CD13. Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no únicamente en lo que respecta a su estructura y localización tisular sino también a los niveles funcionales e histoquímicos. Los progenitores mastocitarios inmaduros circulan en el torrente circulatorio y se diferencian en varios tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación están bajo la influencia de citocinas, siendo una importante el factor de células madre (SCF, por sus siglas en inglés), denominado también ligando c-Kit, factor de Steel o factor de crecimiento mastocitario. El receptor del factor de células madre es codificado por el protooncogén, c-kit, que se expresa en células progenitoras hematopoyéticas, mastocitos, células germinativas, células intersticiales de Cajal (ICC, por sus siglas en inglés) y algunos tumores humanos, y también es expresado por células no hematopoyéticas.

El factor de células madre (SCF), conocido también como ligando c-kit, es el factor regulador primario para la función y el crecimiento mastocitario humano. El receptor de SCF, receptor de c-kit, es una cinasa de tirosinas proteínicas receptora transmembranaria de Tipo III que inicia cascadas de transducción de señales de proliferación y crecimiento celular en respuesta a la unión a SCF. La fijación del receptor de c-kit por parte de SCF induce su dimerización seguida de su transfosforilación, lo cual conduce al reclutamiento y la activación de varios sustratos intracitoplásmicos. Estos sustratos activados inducen múltiples vías de señalización intracelulares responsables de la proliferación y activación celular. Estas proteínas se sabe que participan en muchos mecanismos celulares, que en el caso de inactivación, conducen a trastornos tales como proliferación y migración celular anómalas, así como inflamación.

La relación entre los mastocitos, SCF y el receptor de c-kit se analiza en las siguientes referencias: Huang, E. et al., "The hematopoietic growth factor KL is encoded by the SI locus and is the ligand of the c-kit receptor, the gene product of the W locus", Cell, 63, 225-233, 1990; Zsebo, K.M. et al., "Stem cell factor is encoded at the SI locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor", Cell, 63, 213-224, 1990; Zhang, S. et al.," Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts", J. Pathol., 180, 95-10, 1996; Zhang, S. et al., "Human mast cells express stem cell factor", J. Pathol., 186, 59-66, 1998; Kassel, O. et al., "Up and down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture", Mol. Pharmacol., 54, 1073-1079, 1998; Kassel, O. et al., "Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor", Eur. Respir. J., 13, 951-954, 1999; Kassel, O. et al., "The Stem Cell Factor, Stem cell factor, its Properties and Potential Role in the Airways", Pulmonary Pharmacology & Therapeutics", 14, 227-288, 2001; de Paulis, A. et al, "Stem cell factor is localized in, released from, and cleaved by human mast cells", J. Immunol., 163, 2799-2808, 1999; Mol, C.D. et al., "Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation", J. Biol. Chem., 278, 31461-31464, 2003; Iemura, A. et al., "The c-kit ligand, stem cell factor, promotes mast cell survival by suppressing apoptosis", Am. J. Pathol., 144, 321-328, 1994; Nilsson, G. et al., "Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells", J. Immunol., 153, 3717-3723, 1994; Meininger, C.J. et al., "The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant", Blood, 79, 958-963, 1992 y Kinashi, T. et al., "Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion", Blood, 83, 1033-1038, 1994.

Las siguientes referencias analizan la vía de señalización de c-kit y su relación con varias vías posteriores y la relación con enfermedades asociadas con mastocitos: Thommes, K. et al., "Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor", Biochem., J. 341, 211-216, 1999; Ishizuka, T. et al., "Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9 mast cells", J. Immunol., 161, 3624-3630, 1998; Timokhina, I. et al., "Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation", EMBO J., 17, 6250-6262, 1998; Tang, B. et al., "Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding", Mol. Cell. Biol., 14, 8432-8437, 1994 y Ueda, S. et al., "Critica! roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis: contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration", Blood, 99, 3342-3349, 2002.

Los mastocitos son las células efectoras primarias en la inflamación alérgica. Los mastocitos también participan en otros procesos patogénicos tales como la inflamación aguda y fibrosis. Los mastocitos presentes en tejidos de pacientes participan en o contribuyen a la génesis de enfermedades tales como enfermedades autoinmunitarias (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (EII)), enfermedades alérgicas (rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea e inflamación cutánea por picadura de insecto y asma bronquial), angiogénesis tumoral, tumores de células germinativas, tumores de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales, cáncer de pulmón microcítico, melanoma, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, glioblastoma, neuroblastoma y mastocitosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, síndrome del intestino irritable (SII), trastornos del SNC y cistitis intersticial. En estas enfermedades, los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando un cóctel de diferentes proteasas y mediadores categorizados en tres grupos: mediadores asociados con gránulos preformados (histamina, proteoglucanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y varias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-Cs F, MIP-La, MIP-Ip, MIP-2 e IFN-y). La liberación por parte de mastocitos activados de mediadores (TNF-a, histamina, leucotrienos, prostaglandinas, etc.) así como proteasas puede i) inducir inflamación y vasodilatación, y ii) participar en el proceso de destrucción de tejidos.

Además, la activación mastocitaria induce diversas respuestas efectoras, tales como la secreción de mediadores alérgicos, proteasas, quimiocinas tales como MCP-1 y RANTES, leucotrienos, prostaglandinas y neurotrofinas; y la inducción de la transcripción de genes de citocinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-a y GM-CSF). Estos mediadores contribuyen a crear el fenotipo asmático por sus efectos sobre células endoteliales, células musculares lisas y fibroblastos, y sobre la matriz extracelular, y mediante el reclutamiento de otras células inflamatorias.

El asma se caracteriza por la obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad bronquial e inflamación de las vías respiratorias. La inflamación de las vías respiratorias es el principal factor en el desarrollo y la perpetuación del asma. En el asma alérgica, se cree que los alérgenos inician el proceso inflamatorio mediante la inducción de una respuesta mediada por linfocitos T (TH2) que da como resultado la producción de IgE específica para los alérgenos. La IgE se une a su receptor de alta afinidad FcsRI en mastocitos pulmonares, desencadenando una respuesta alérgica inmediata (mediada por IgE) de tipo I. Por tanto, los mastocitos desempeñan un papel en el asma.

La activación de mastocitos mediante diferentes estímulos, tales como estrés, traumatismo, infección y neurotransmisores, también participa en el agravamiento del desequilibrio químico que provoca trastornos del SNC. Más específicamente, la desgranulación mastocitaria es estimulada por neurotransmisores comunes tales como neurotensina, somatostatina, sustancia P y acetilcolina, mediante factores de crecimiento o supervivencia, especialmente tales como NGF. Los mastocitos que participan en la respuesta a tales estímulos pueden ser mastocitos cerebrales pero también otros mastocitos que liberan el contenido de sus gránulos en el corriente circulatorio que finalmente llegan a las neuronas sensoriales, motoras o cerebrales. Tras la activación mastocitaria, los gránulos liberados liberan varios factores capaces de modular fy alterar la neurotransmisión y la supervivencia de las neuronas. Entre tales factores, la serotonina es importante ya que se ha observado un aumento del nivel de serotonina libre en pacientes deprimidos. Como alternativa, el incremento repentino de serotonina puede ir seguido de un periodo de escasez de serotonina, lo cual conduce a dolor y migraña. Como consecuencia, se cree que los mastocitos agravan de forma autocrina o paracrina la desregulación de la neurotransmisión. Por ejemplo, la liberación inducida por estrés o ansiedad de neurotransmisores, tales como la serotonina, activa los mastocitos, que a su vez liberan el contenido de sus gránulos, lo cual contribuye adicionalmente al desequilibrio químico en el cerebro que conduce a trastornos del SNC.

Otros mediadores liberados por los mastocitos se pueden clasificar en vasoactivos, nociceptivos, proinflamatorios y otros neurotransmisores. De forma conjunta, estos factores son capaces de inducir una alteración en la actividad de las neuronas, ya sean neuronas sensoriales, motoras o del SNC. Además, los pacientes que padecen mastocitosis tienen una mayor propensión a desarrollar trastornos del SNC que la población normal. Esto se puede explicar por la presencia de mutaciones activantes en el receptor de c-kit, que inducen la desgranulación de mastocitos y un incremento repentino de factores que contribuyen al desequilibrio químico y la alteración de la neurotransmisión.

La activación de mastocitos mediante diferentes fármacos, que incluyen, pero no se limitan a, derivados salicílicos, derivados de morfina, opioides, heroína, anfetaminas, alcohol, nicotina, analgésicos, anestésicos y ansiolíticos da como resultado la desgranulación de mastocitos, que participan en el agravamiento del desequilibrio químico responsable de la habituación a tomar drogas y el síndrome de abstinencia. Tras la activación mastocitaria, los gránulos liberados liberan varios factores capaces de modular y alterar la neurotransmisión. Entre tales factores se encuentra la morfina que se une o almacena en gránulos de los mastocitos. El humo del tabaco también induce la liberación de mediadores de mastocitos caninos y modula la producción de prostaglandina que provoca asma. Además, los pacientes que padecen mastocitosis tienen una mayor propensión a desarrollar trastornos por abuso de sustancias que la población normal. Esto se puede explicar por la presencia de mutaciones activantes en el receptor de c-kit, que inducen la desgranulación de mastocitos y un incremento repentino de factores que contribuyen al desequilibrio químico y la alteración de la neurotransmisión.

También se ha identificado que los mastocitos participan en o contribuyen a la drogodependencia y síntomas de abstinencia.

La relación entre mastocitos, SCF y cinasa c-kit en varias enfermedades se analiza en las siguientes referencias: Oliveira et al., "Stem Cell Factor: A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma", Current Drug Targets, 2: 313-318, 2003; Puxeddu et al., "Mast cells in allergy and beyond", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 35: 1601-1607, 2003; Rottem et al., "Mast cells and autoimmunity", Autoimmunity Reviews, 4: 21-27, 2005; Woolley, D.E. et al., "The mast cell in inflammatory arthritis", N. Engl. J. Med., 348:1709-1711, 2003; Benoist, C.et al., "Mast cells in autoimmune disease", Nature, 420:875-878, 2002; Nigrovic, P.A. et al., "Mast cells in inflammatory arthritis", Arthritis Res. Ther., 7:1-11, 2005; Wang, H.W. et al., "Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma", Exp. Dermatol., 14, 295-302, 2005; Olsson, N. et al., "Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season", J. Allergy Clin. Immunol., 105, 455-461, 2000; Ma, Y. et al., "Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells", J. Invest. Dermatol., 114, 392-394, 2000; Kobayashi, Y. et al., "Mst Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment", Jpn. J. Pharmacol., 7-11, 2002 y Al-Muhsen, S.Z. et al., "The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways", Clin. Exp. Allergy, 34, 911-916, 2004.

Además, el tratamiento del asma y la artritis con la administración de un inhibidor de c-kit se presenta en las siguientes referencias: Takeuchi et al., "STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture", Journal of Leukocyte Biology, 74: 1026-1034, 2003; Berlin et al., "Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses", American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 171: 35-39, 2005; Ekland et al., "Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate: clinical improvement in three refractory cases", Annals of Medicine, 35: 362-367, 2003; Miyachi et al., "Efficacy of imatinib mesylate (STI571) treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia", Clinical Rheumatology, 22: 329-332, 2003; Juurikivi et al., "Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial: a potential approach to the treatment of arthritis", Ann. Rheum. Dis., 64: 1126-1131,2005; Wolf, A.M., et al., "The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102:13622-13627, 2005; Leath et al., "Novel and emerging therapies for asthma", Drug Discovery Today, 10(23/24): 1647-1655, 2005; Berlin et al., "Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma", Laboratory Investigations, 86: 557-565, 2006; Paniagua et al., "Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis", The Journal of Clinical Investigation, 116(10): 2633-2642, 2006; Wenzel et al., "Update in Asthma", American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 698-706, 2006; Chaudhary et al., "Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model", American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 769-776, 2006 y Reber et al., "Review: Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases", European Journal of Pharmacology, 533: 327-340, 2006.

La actividad del receptor de c-kit está regulada en células normales, y la actividad funcional normal de este producto génico de c-kit es importante para el mantenimiento de la hematopoyesis, melanogénesis, genetogénesis, y el crecimiento y diferenciación normales de mastocitos. La inhibición de la actividad de cinasa c-kit reduce el crecimiento y la diferenciación de mastocitos y de este modo media las enfermedades y/o afecciones asociadas con mastocitos, tales como enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (EII), enfermedades respiratorias, enfermedades alérgicas, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, eritema nudoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea e inflamación cutánea por picadura de insecto, asma bronquial, angiogénesis tumoral, tumores de células germinativas, tumores de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales, cáncer de pulmón microcítico, melanoma, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, glioblastoma, neuroblastoma y mastocitosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, síndrome del intestino irritable (SII), trastornos del SNC y cistitis intersticial.

Además de su importancia en actividades fisiológicas celulares normales, la cinasa c-kit desempeña un papel en los aspectos biológicos de ciertos cánceres humanos, y una actividad de cinasa c-kit desregulada está involucrada en la patogénesis de cánceres humanos y en ciertos tipos de tumores. La proliferación de crecimiento de células tumorales mediada por c-kit puede ocurrir por una mutación específica del polipéptido c-kit que da como resultado la activación independiente del ligando o por estimulación autocrina del receptor. En el primer caso, las mutaciones que provocan la activación constitutiva de la actividad de cinasa c-kit en ausencia de unión a SCF están involucradas en cánceres humanos malignos, que incluyen tumores de células germinativas, tumores de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales, cáncer de pulmón microcítico, melanoma, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, glioblastoma, neuroblastoma y mastocitosis.

Se proporciona un ensayo de proliferación para evaluar la eficacia de inhibidores de c-kit e inhibidores de PDGFR en Kuriu et al., "Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-phosphorylation and activation of the proto-oncogene c-kit product", Blood, 78(11): 2834-2840, 1991; Heinrich et al., "Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor", Blood, 96(3): 925-932, 2000; Buchdunger et al., "Abl Protein-Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit and Platelet-Derived Growth Factor Receptors", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295(1): 139-145, 2000; y Smolich et al., "The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts", Blood, 97(5): 1413 1421,2001. Este ensayo utiliza células MO7e, que son una línea celular de leucemia promegacariocítica humana, que dependen de SCF para la proliferación. Estas referencias en combinación con Berlin et al., Ekland et al. y Miyachi et al., (citadas anteriormente) muestran que se descubrió posteriormente que un inhibidor de cinasa c-kit seleccionado mediante este ensayo de proliferación trataba la artritis reumatoide y el asma.

Además, se descubrió posteriormente que un compuesto que se evaluó inicialmente para determinar su eficacia como inhibidor de c-kit utilizando un ensayo de proliferación basado en células Ba/F3 y células derivadas de Ba/F3 (véase el documento WO 2004/01903) era eficaz en el tratamiento de tumores de mastocitos y asma (véase Bellamy F. et al., " Pharmacokinetics of masitinib in cats", Vet. Res. Commun., 16 de junio (epub) de 2009; Hahn K.A. et al., "Mastinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours', J. Vet. Intern. Med., 22, 1301-1309, 2008 y Humbert M. et al., " Mastinib, a c-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor, improves disease control in severe corticosteroiddependent asthmatics", 64, 1194-1201, 2009.

El receptor de c-kit tiene una homología sustancial respecto al receptor de PDGF y respecto al receptor de CSF-1 (c-Fms).

Familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

El PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) es el factor de crecimiento presente comúnmente que desempeña un papel importante tanto en el crecimiento normal como en la proliferación de células patológicas. A modo de ejemplo, tal como se observa en la carcinogénesis y en enfermedades de las células musculares lisas de vasos sanguíneos, por ejemplo, en la ateroesclerosis y trombosis. La familia del factor de crecimiento PDGF consiste en PDGF-A, PDGF-B, PDg F-C y PDGF-D, que forman ya sea homo- o heterodímeros (AA, AB, BB, CC, DD) que se unen a los receptores con actividad de cinasa de tirosinas proteínicas PDGFR-a y PDGFR-p. La dimerización de los factores de crecimiento es un prerrequisito para la activación de la cinasa, ya que las formas monoméricas son inactivas. Las dos isoformas de receptores dimerizan al unirse lo cual da como resultado tres combinaciones de receptores posibles, PDGFR-aa, PDGFR-pp y PDGFR-ap. El factor de crecimiento AA se une únicamente a -aa, el factor de crecimiento BB se puede unir con -aa, -pp y -ap, los factores de crecimiento CC y AB interaccionan específicamente con -aa y -ap, y el factor de crecimiento DD se une a -pp. El receptor de PDGF desempeña un papel importante en el mantenimiento, crecimiento y desarrollo de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas.

Los mediadores posteriores clave de la señalización de PDGFR son vías de la proteína- cinasa activada por mitógenos/Ras (MAPK), cinasa PI-3 y fosfolipasa-Y (PLCy). Los miembros de la familia MAPK regulan varias funciones biológicas mediante la fosforilación de moléculas diana (factores de transcripción y otras cinasas), y de este modo contribuyen a la regulación de procesos celulares tales como la proliferación, diferenciación, apoptosis e inmunorespuestas. La activación de la cinasa PI-3 generó PIP3 que funciona como un segundo mensajero para activar posteriormente tirosina-cinasas Btk e Itk, las Ser/Thr-cinasas p DK1 y Akt (PKB). La activación de Akt está involucrada en la supervivencia, proliferación y crecimiento celular. Tras la activación, PLC hidroliza su sustrato, PtdIns(4,5)P2, y forma dos segundos mensajeros, diacilglicerol e Ins(1,4,5)P3 que estimula procesos intracelulares tales como la proliferación, angiogénesis y motilidad celular.

PDGFR se expresa en células madre tempranas, mastocitos, células mieloides, células mesenquimales y células musculares lisas. Solamente PDGFR-p está involucrado en leucemias mieloides, normalmente como un compañero de translocación con Tel, proteína que interacciona con Huntingtina (HIP1) o Rabaptina-5. Las mutaciones de activación en un dominio de cinasa PDGFR-a están asociadas con tumores estromales gastrointestinales (GIST, por sus siglas en inglés).

Ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente inhiben la actividad de receptor de PDGF (PDGFRa y PDGFRp) y la actividad de cinasa c-kit, y son útiles para el tratamiento de enfermedades, que responden a una inhibición de la cinasa receptora PDGF. Por consiguiente, ciertos compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores prostáticos, cáncer de pulmón microcítico y tumores de colon, mama y ovario. Además, ciertas realizaciones de compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente son útiles para tratar trastornos, tales como la trombosis, psoriasis, esclerodermia, fibrosis, asma, enfermedades metabólicas e hipereosinofilia. Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente también son eficaces contra enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células del músculo liso vascular, tales como la reestenosis y ateroesclerosis.

Los pacientes con bronquiolitis obliterante (BO), un rechazo crónico de trasplantes de pulmón alogénicos, suelen presentar una concentración de PDGF elevada en líquidos de lavado broncoalveolar. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Formula (II) proporcionados en la presente presentan efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen a raíz de un trasplante, por ejemplo, trasplante alogénico, especialmente el rechazo de tejido, tal como la bronquiolitis obliterante (BO).

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente son útiles para la protección de células madre, por ejemplo, para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterápicos, tales como el 5-fluorouracilo.

Los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, son inhibidores de la actividad de cinasa c-kit o son inhibidores de la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y p). En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, son inhibidores de la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y p). En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, son inhibidores de cualquier actividad de cinasa c-kit. Tales compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que la cinasa c-kit, o la cinasa c-kit y PDGFR (a y/o p), contribuye a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, un trastorno alérgico, enfermedades fibróticas, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunitarias, un trastorno relacionado con el SNC, un trastorno neurodegenerativo, enfermedades neurológicas, enfermedades dermatológicas, una enfermedad del injerto contra huésped, una afección dolorosa, un trastorno neoplásico, una enfermedad cardiovascular y cáncer.

Los ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, asma bronquial, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), hipertensión arterial pulmonar (HAP), hipertensión arterial idiopática (HAPI), hipertensión pulmonar primaria (HPP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, citopenias (a modo de ejemplo únicamente, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, pancitopenia y púrpura trombocitopénica idiopática), lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS, por sus siglas en inglés), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, linfomas (a modo de ejemplo únicamente, linfomas de linfocitos B y T), síndrome mielodisplásico, cáncer de mama, cáncer pancreático, carcinoma papilar de la glándula tiroidea, carcinoma ovárico, carcinoma adenoquístico humano, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma secretor de mama, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielógena aguda, metástasis de leucemia mieloide crónica, dolor paraneoplásico, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástasis óseas, un tumor de mama, tumores de riñón, pulmón, próstata, páncreas, colon, ovario, glándula tiroidea, colorrectales, tumores neuronales, tumores uterinos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), gliomas, sarcomas, angiogénesis tumoral, tumores de células germinativas, tumores de mastocitos, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitosis, osteoporosis, hipereosinofilia, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome anafiláctico, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación cutánea por picadura de insecto, trastornos del SNC y cistitis intersticial.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que la cinasa c-kit contribuye a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno. Los ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, asma bronquial, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, citopenias (a modo de ejemplo únicamente, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, pancitopenia y púrpura trombocitopénica idiopática), lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, linfomas (a modo de ejemplo únicamente, linfomas de linfocitos B y T), síndrome mielodisplásico, cáncer de mama, cáncer pancreático, carcinoma papilar de la glándula tiroidea, carcinoma ovárico, carcinoma adenoquístico humano, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma secretor de mama, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielógena aguda, metástasis de leucemia mieloide crónica, dolor paraneoplásico, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástasis óseas, un tumor de mama, tumores de riñón, pulmón, próstata, páncreas, colon, ovario, glándula tiroidea, colorrectales, tumores neuronales, tumores uterinos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), gliomas, sarcomas, angiogénesis tumoral, tumores de células germinativas, tumores de mastocitos, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitosis, osteoporosis, hipereosinofilia, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome anafiláctico, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación cutánea por picadura de insecto, trastornos del SNC y cistitis intersticial.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que la cinasa c-kit y la cinasa PDGFR (a y/o p) contribuyen a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno. Los ejemplos no limitantes de tales enfermedades incluyen asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, asma bronquial, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, urticaria, dermatosis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, citopenias (a modo de ejemplo únicamente, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, pancitopenia y púrpura trombocitopénica idiopática), lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, linfomas (a modo de ejemplo únicamente, linfomas de linfocitos B y T), síndrome mielodisplásico, cáncer de mama, cáncer pancreático, carcinoma papilar de la glándula tiroidea, carcinoma ovárico, carcinoma adenoquístico humano, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma secretor de mama, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielógena aguda, metástasis de leucemia mieloide crónica, dolor paraneoplásico, neuroblastoma, osteosarcoma, melanoma, metástasis óseas, un tumor de mama, tumores de riñón, pulmón, próstata, páncreas, colon, ovario, glándula tiroidea, colorrectales, tumores neuronales, tumores uterinos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), gliomas, sarcomas, angiogénesis tumoral, tumores de células germinativas, tumores de mastocitos, glioblastoma, neuroblastoma, mastocitosis, osteoporosis, hipereosinofilia, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome anafiláctico, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación cutánea por picadura de insecto, trastornos del SNC y cistitis intersticial.

Otro aspecto de la divulgación proporciona métodos para tratar una enfermedad proliferativa celular, que comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de este; donde la enfermedad proliferativa celular es linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de la glándula tiroidea, ovárico, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones proporcionados en la presente se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos que incluyen, pero no se limitan a, asma, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de esfuerzo, asma yatrógena (que incluye la inducida por la aspirina y AINE) y asma inducida por el polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye la bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; alveolitis alérgica; fibrosis pulmonar, que incluye la alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis intercurrente con la terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye la tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de un trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrógena; rinitis aguda y crónica que incluye la rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común y la infección debida al virus sincicial respiratorio, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones proporcionados en la presente se utilizan en el tratamiento de trastornos dermatológicos que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroatrófico, piodermia gangrenosa, sarcoidosis cutánea, carcinoma basocelular, queratosis actínica, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie androgénica, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectiva como no infectiva; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanocítico y otras lesiones displásicas; trastornos medicamentosos que incluyen erupciones fijas por fármacos.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones proporcionados en la presente se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico y síndrome de Sazary.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente se utilizan en el tratamiento del cáncer que incluye, pero no se limita a, tumores de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y cerebro, y neoplasias malignas que afectan a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano; que incluye la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos.

En la presente se describen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, para su uso en la activación de la actividad de cinasa c-kit, o la actividad de cinasa c-kit y cinasa PDGFR (a y/o p), y se utilizan de este modo para la prevención o el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit, o la actividad de cinasa c-kit y cinasa PDGFR (a y/o p). También se describen en la presente métodos para el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad y/o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit, donde el método incluye administrar al sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, ya sea sola o como parte de una composición farmacéutica como las descritas en la presente.

También se describen en la presente métodos para el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad y/o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p), donde el método incluye administrar al sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, ya sea sola o como parte de una composición farmacéutica como las descritas en la presente.

En la presente se describe el uso de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit. También se describe en la presente el uso de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

Además, en la presente se describe el uso de un compuesto que tiene la Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de este, y opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección modulada por la actividad de cinasa, particularmente c-kit, o c-kit y PDGFR (a y p).

De acuerdo con lo anterior, la presente divulgación describe además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la afección particular que se vaya a tratar y el efecto deseado. (Véase, «Administración y composiciones farmacéuticas», a continuación).

Administración y composiciones farmacéuticas

Para los usos terapéuticos de compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, descritos en la presente, tales compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces ya sea solas o como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, tales compuestos y composiciones se administran de forma individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El método de administración de tales compuestos y composiciones incluye, pero no se limita a, la administración oral, administración rectal, administración transdérmica, parenteral, administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, administración pulmonar, administración por inhalación, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En ciertas realizaciones, el método de administración de tales compuestos y composiciones es la administración oral. En otras realizaciones, el método de administración de tales compuestos y composiciones es la administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal.

La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, entre otros factores, la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), se indica que se obtendrán resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), administrada por inhalación, está en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). En otras realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), administrada por vía oral, está en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, p. ej., los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5mg a aproximadamente 100mg de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), administrada convenientemente, p. ej., en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación controlada. En cierta realización, las formas farmacéuticas unitarias para la administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II).

Se describen además procesos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este. En ciertas realizaciones, tales procesos incluyen mezclar un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) en forma libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, asociado con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable se fabrican mediante métodos de mezcla, granulación y/o recubrimiento. En otras realizaciones, tales composiciones contienen opcionalmente excipientes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. En otras realizaciones, tales composiciones están esterilizadas.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit y cinasa PDGFR (a y/o p).

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración por inhalación, que incluye la administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración por inhalación, que incluye la administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit y cinasa PDGFR (a y/o p).

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración por inhalación, que incluye la administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades respiratorias con actividad de cinasa c-kit. En ciertas realizaciones, la enfermedad respiratoria es rinitis alérgica o asma. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración por inhalación, que incluye la administración pulmonar, administración por inhalación o administración intranasal, para el tratamiento de enfermedades respiratorias asociadas con la actividad de cinasa c-kit y cinasa PDGFR (a y/o p). En ciertas realizaciones, la enfermedad respiratoria es rinitis alérgica o asma.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración parenteral o intravenosa para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) están adaptadas para la administración parenteral o intravenosa para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de cinasa c-kit y cinasa PDGFR (a y/o p).

Formas farmacéuticas orales

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por vía oral como formas farmacéuticas discretas, donde tales formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, polvos, gránulos, jarabes, jarabes de sabores, disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o batidos, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Las cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de al menos un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), se preparan mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II) (principio activo) junto con al menos un excipiente utilizando técnicas de formulación farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de excipientes utilizados en formas farmacéuticas orales descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, disgregantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, sabores, conservantes y edulcorantes.

Los ejemplos no limitantes de tales aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, pasta de almidón, almidón pregelatinizado u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a modo de ejemplo únicamente, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa microcristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinilpirrolidona y combinaciones de estos.

Los ejemplos no limitantes de tales rellenos incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. En ciertas realizaciones, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente están presentes en de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica.

Los ejemplos no limitantes de tales disgregantes incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y combinaciones de estos. En ciertas realizaciones, la cantidad de disgregante utilizado en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente es de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de disgregante, mientras que en otras realizaciones, la cantidad es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de disgregante.

Los ejemplos no limitantes de tales lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de vaselina, aceite de vaselina fluido, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a modo de ejemplo únicamente, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.) y combinaciones de estos. En ciertas realizaciones, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente es una cantidad de menos de aproximadamente un 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas.

Los ejemplos no limitantes de tales diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina o combinaciones de estos.

En ciertas realizaciones, se preparan comprimidos y cápsulas mezclando uniformemente al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) (principios activos) con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada en caso necesario. En ciertas realizaciones, se preparan comprimidos mediante compresión. En otras realizaciones, se preparan comprimidos mediante moldeado.

En ciertas realizaciones, al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administra por vía oral como una forma farmacéutica de liberación controlada. Tales formas farmacéuticas se utilizan para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II). La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos. En ciertas realizaciones, se utilizan formas farmacéuticas de liberación controlada para prolongar la actividad del compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), reducir la frecuencia de dosificación e incrementar el cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

La administración de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) como líquidos orales tales como disolución, jarabes y elixires se preparan en formas farmacéuticas unitarias de modo que una cantidad dada de disolución, jarabes o elixires contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II). Los jarabes se preparan disolviendo el compuesto en una disolución acuosa de sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones se formulan dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. Los ejemplos no limitantes de excipientes utilizados en como líquidos orales para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de solubilizantes y emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres polioxietilenados de sorbitol. Los ejemplos no limitantes de conservantes incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de agentes saborizantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales.

Formas farmacéuticas parenterales

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por vía parenteral por diversas vías que incluyen, pero no se limitan a, la subcutánea, intravenosa (que incluye la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial.

Tales formas farmacéuticas parenterales se administran en forma de disoluciones inyectables estériles o esterilizables, suspensiones, productos liofilizados y/o secos listos para disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles) y emulsiones. Los vehículos utilizados en tales formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Formas farmacéuticas transdérmicas

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por vía transdérmica. Tales formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches «de tipo depósito» o «de tipo matricial», que se aplican a la piel y se llevan durante un periodo específico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II). A modo de ejemplo únicamente, tales dispositivos transdérmicos están en forma de un apósito que comprende un elemento protector, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo sobre la piel. En otras realizaciones, se utilizan formulaciones transdérmicas matriciales.

Las formulaciones para el suministro transdérmico de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), un portador y un diluyente opcional. Un portador incluye, pero no se limita a, disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para facilitar el paso a través de la piel del hospedador, tales como agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de vaselina y combinaciones de estos.

En ciertas realizaciones, tales sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de la penetración para facilitar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) al tejido. Tales potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; clases de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

En otras realizaciones, el pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica transdérmica de este tipo, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma farmacéutica se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II). En otras realizaciones, la polaridad de un disolvente portador, su fuerza iónica o tonicidad se ajustan para mejorar el suministro. En otras realizaciones, se añaden compuestos tales como estearatos para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) para mejorar así el suministro. En ciertas realizaciones, tales estearatos sirven como vehículo lipídi formulación, como agente emulsionante o tensioactivo, y como agente potenciador del suministro o potenciador de la penetración. En otras realizaciones, se utilizan diferentes sales, hidratos o solvatos de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se suministran por vía transdérmica desde un parche por iontoforesis.

Formas farmacéuticas tópicas

En ciertas realizaciones, se administra al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) mediante la aplicación tópica de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) en forma de lociones, geles, pomadas, disoluciones, emulsiones, suspensiones o cremas. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel son disoluciones acuosas, pomadas, cremas o geles, mientras que las formulaciones para la administración oftálmica son disoluciones acuosas. Tales formulaciones contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Tales formulaciones tópicas incluyen al menos un portador y opcionalmente al menos un diluyente. Tales portadores y diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de vaselina y combinaciones de estos.

En ciertas realizaciones, tales formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para facilitar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) al tejido. Tales potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; clases de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

Administración por inhalación

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por inhalación. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente ya sea inhalada por la boca o por las fosas nasales. Las formas farmacéuticas para la administración inhalada se formulan como aerosoles, polvos secos, suspensiones o composiciones en disolución. Las composiciones de polvo seco contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Tales excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en polvos secos incluyen, pero no se limitan a, lactosa, almidón, manitol, y mono-, di- y polisacáridos. En ciertas realizaciones, el polvo finamente dividido se prepara mediante micronización y molienda, donde el compuesto de tamaño reducido (micronizado) está definido por un valor de D⁵⁰de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrómetros.

Las formulaciones de aerosol para la administración por inhalación comprenden una disolución o suspensión fina de al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) en un disolvente/propelente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Los propelentes adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propelentes representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Además, tales composiciones farmacéuticas comprenden opcionalmente una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, y opcionalmente un modificador del rendimiento tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de magnesio o calcio. El aerosol también contiene opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar la solubilidad, o para mejorar el sabor.

El tamaño de partícula de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) micronizado contenido en una formulación de aerosol es menor de 100 micrómetros, mientras que en otras realizaciones menor de 20 micrómetros. En ciertas realizaciones, el tamaño de partícula está en el intervalo de 1 a 10 micrómetros, en otras realizaciones de 1 a 5 micrómetros, mientras que en todavía otras realizaciones de 2 a 3 micrómetros.

Así pues, en la presente se proporciona una formulación de aerosol farmacéutico que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno como propelente, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un codisolvente. En ciertas realizaciones, en una formulación de aerosol farmacéutico de este tipo el propelente se selecciona a partir de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de estos.

En ciertas realizaciones, las suspensiones y disoluciones que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, formuladas para la administración por inhalación se administran a través de un nebulizador. El disolvente o agente de suspensión utilizado para la nebulización es cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, disolución salina acuosa, alcoholes o glicoles (a modo de ejemplo únicamente, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de estos). Las disoluciones salinas utilizan sales que presentan poca o ninguna actividad farmacológica tras su administración. Tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales halógenas de metales alcalinos o amonio, o ácidos orgánicos (a modo de ejemplo únicamente, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico). Tales suspensiones contienen opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables proporcionados en la presente.

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un inhalador dosificador («MDI», por sus siglas en inglés), que utiliza cartuchos que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, o un dispositivo inhalador de polvo seco (IPS) que usa una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que es inhalada a continuación por el paciente. En ciertas realizaciones, se formulan cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) y una base de polvo tal como lactosa o almidón. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo atomizador de líquido, donde los dispositivos de este tipo utilizan orificios de boquilla extremadamente pequeños para convertir en aerosol formulaciones de fármaco líquidas que entonces se pueden inhalar directamente al pulmón. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, donde un nebulizador crea un aerosol de formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que se pueden inhalar fácilmente. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo atomizador electrohidrodinámico («EHD») donde tales dispositivos atomizadores EHD utilizan energía eléctrica para convertir en aerosol disoluciones o suspensiones de fármaco líquidas.

En ciertas realizaciones, la proporción de Fórmula (I) o Fórmula (II) o sal farmacéuticamente aceptable de esta utilizada en los polvos para inhalación o insuflación está dentro del intervalo del 0,1 al 10%. En otras realizaciones, la proporción de Fórmula (I) o Fórmula (II) o sal farmacéuticamente aceptable de esta utilizada en los polvos para inhalación o insuflación está dentro del intervalo del 0,1 al 5%. En ciertas realizaciones, las formulaciones de aerosol contienen de 20|jg a 10mg de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), mientras que en otras realizaciones, las formulaciones de aerosol contienen de 20 jg a 2000jg de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II). En ciertas realizaciones, las formulaciones de aerosol contienen de 20 jg a 500jg de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II). En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administra una vez al día mediante administración por inhalación, mientras que en otras realizaciones se administra un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) varias veces al día mediante administración por inhalación. A modo de ejemplo únicamente, tales dosificaciones diarias múltiples ocurren 2, 3, 4 u 8 veces al día, dando, por ejemplo, 1,2 o 3 dosis cada vez.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de este, descrita en la presente, también contiene uno o más potenciadores de la absorción. En ciertas realizaciones, tales potenciadores de la absorción incluyen, pero no se limitan a, glicocolato de sodio, caprato de sodio, W-lauril-p-D-maltopiranósido, EDTA y micelas mixtas.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por vía intranasal. Las formas farmacéuticas para la administración nasal se formulan como aerosoles, disoluciones, gotas, geles o polvos secos. Las formulaciones acuosas para la administración al pulmón o nariz incluyen opcionalmente excipientes convencionales como los proporcionados en la presente, tales como agentes tamponantes, agentes modificadores de la tonicidad y similares.

Administración rectal

En ciertas realizaciones, se administran composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) por vía rectal en forma de supositorios, enemas, pomada, cremas, espumas rectales o geles rectales. En ciertas realizaciones, tales supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao u otros glicéridos.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por vía oftálmica como colirios. Tales formulaciones son disoluciones acuosas que contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Administración ótica

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se administran por vía ótica como gotas óticas. Tales formulaciones son disoluciones acuosas que contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Administración de absorción lenta

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) se formulan como un preparado de absorción lenta. Tales formulaciones se administran mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, tales formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, una sal moderadamente soluble.

Tratamiento combinado

En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) de la presente divulgación, o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionada en la presente, se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) de la presente divulgación, o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) proporcionada en la presente, se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y se administra para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y se administra para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), se administra secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), se administra secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En otras realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En otras realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En otras realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En otras realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit.

En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de cinasa c-kit y la actividad de cinasa PDGFR (a y/o p).

En ciertas realizaciones de las politerapias descritas en la presente, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan de forma aditiva. En ciertas realizaciones de las politerapias descritas en la presente, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan de forma sinérgica.

Los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación con al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) de la presente divulgación, o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, incluyen, pero no se limitan a, agentes antieméticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, citocinas, antidepresivos, hormonas, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, agentes antimitóticos, inhibidores de topoisomerasas, agentes citostáticos, agentes antiinvasión, agentes antiangiogénicos, inhibidores de la función del factor de crecimiento, agentes antineoplásicos y moduladores de receptores de tipo toll.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, se utilizan en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar el asma. En ciertas combinaciones, el segundo agente terapéutico es un broncodilatador, un agente antiinflamatorio, un antagonista de leucotrienos o un bloqueador de IgE.

Los agentes antieméticos utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, monoetanolamina de acetilleucina, alizaprida, azasetrón, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinoles, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón y combinaciones de estos.

Los agentes antiinflamatorios utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a, fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetoma, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida, antagonistas de leucotrienos que incluyen, pero no se limitan a, zileutón, aurotioglucosa, aurotiomalato sódico y auranofina, esteroides que incluyen, pero no se limitan a, diproprionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, proprionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desónida, desoximatasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida, halcinocida, medrisona, metilprednisolona, acetato de metprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebuatato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona, y otros agentes antiinflamatorios que incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, talidomida o un derivado de esta, ácido 5-aminosalicílico, retinoide, ditranol o calcipotriol, sulfinpirazona y benzbromarona.

Los agentes inmunomoduladores utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a, azatioprina, tacrolimús, metotrexato de cicloesporina, leflunomida, corticosteroides, ciclofosfamida, ciclosporina A, ciclosporina G, micofenolato mofetil, ascomicina, rapamicina (sirolimús), FK-506, mizoribina, desoxispergualina, brequinar, ácido micofenólico, malononitriloamidas (tales como, a modo de ejemplo únicamente, leflunamida), moduladores de receptores de linfocitos T, y moduladores de receptores de citocina, miméticos de péptidos, y anticuerpos (tales como, a modo de ejemplo únicamente, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab o F(ab)2, fragmentos de unión a epítopo), moléculas de ácido nucleico (tales como, a modo de ejemplo únicamente, moléculas de ácido nucleico de antisentido y hélices triples), moléculas de bajo peso molecular, compuestos orgánicos y compuestos inorgánicos. Los ejemplos de moduladores de receptores de linfocitos T incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-receptor de linfocitos T (tales como, a modo de ejemplo únicamente, anticuerpos anti-CD4 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, cM-T412 (Boehringer), IDEC-CE9.1™ (IDEC y SKB), mAB 4162W94, Orthoclone y OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), anticuerpos anti-CD3 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson) o Rituxan (IDEC)), anticuerpos anti-CD5 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, un inmunoconjugado unido a ricina anti-CD5), anticuerpos anti-CD7 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, CHH-380 (Novartis)), anticuerpos anti-CD8, anticuerpos monoclonales anti-ligando CD40 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, IDEC-131 (IDEC)), anticuerpos anti-CD52 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, CAMPATH 1H (Ilex)), anticuerpos anti-CD2, anticuerpos anti-CD11a (tales como, a modo de ejemplo únicamente, Xanelim (Genentech)), anticuerpos anti-B7 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-inmunoglobulina, y moduladores de receptores de tipo toll (TLR). Los ejemplos de moduladores de receptores de citocina incluyen, pero no se limitan a, receptores de citocina solubles (tales como, a modo de ejemplo únicamente, el dominio extracelular de un receptor de TNF-a o un fragmento de este, el dominio extracelular de un receptor de IL-1p o un fragmento de este y el dominio extracelaular de un receptor de IL-6 o un fragmento de este), citocinas o fragmentos de estas (tales como, a modo de ejemplo únicamente, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-a, interferón (IFN)-a, IFN-p, IFN-y y GM-CSF), anticuerpos anti-receptor de citocina (tales como, a modo de ejemplo únicamente, anticuerpos anti-receptor de IFN, anticuerpos anti-receptor de IL-2 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, Zenapax (Protein Design Labs)), anticuerpos anti-receptor de IL-4, anticuerpos anti-receptor de IL-6, anticuerpos anti-receptor de IL-10 y anticuerpos anti-receptor de IL-12), anticuerpos anti-citocina (tales como, a modo de ejemplo únicamente, anticuerpos anti-IFN, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-IL-1 p, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-8 (tales como, a modo de ejemplo únicamente, ABX-IL-8 (Abgenix)) y anticuerpos anti-IL-12).

Los agentes alquilantes utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a mostazas nitrogenadas, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, carmustina, lomustina, triazenos, melfalán, mecloretamina, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, hexametilmelaína, tiotepa, busulfán, carmustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.

Los antimetabolitos utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a, citarabile, gemcitabina y antifolatos tales como, a modo de ejemplo únicamente, fluoropirimidinas (a modo de ejemplo únicamente, 5-fluorouracilo y tegafur), raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea.

Los antibióticos antitumorales utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, antraciclinas, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina.

Los agentes antimitóticos utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de la vinca (a modo de ejemplo únicamente, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), taxoides (a modo de ejemplo únicamente, taxol, paclitaxel y taxotere) e inhibidores de polocinasa.

Los inhibidores de topoisomerasas utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas a modo de ejemplo únicamente, etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una W-(5-sustituida)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terf-butilfenolhidrazonas; unos metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 y BAYx1005. En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un antagonista del receptor para leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4) seleccionados a partir del grupo constituido por fenotiazin-3-oles tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, SINGULAIR™, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAYx7195.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un inhibidor de fosfodiesterasas (PDE) tal como una metilxantanina incluida la teofilina y la aminofilina; un inhibidor selectivo de isoenzimas de PDE incluido un inhibidor de PDE4, que incluye, pero no se limita a, cilomilast o roflumilast, un inhibidor de la isoforma PDE4D o un inhibidor de PDE5.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un antagonista del receptor de histamina de tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un antagonista del receptor de histamina de tipo 2 gastroprotector. En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, descrito en la presente, con un antagonista del receptor de histamina de tipo 4.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoceptor alfa-l/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesónida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona o ciclesónida.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con una inmunoglobulina (Ig), gammaglobulina, preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo modulador de la función de Ig tal como anti-IgE (omalizumab).

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, con un agente quimioterápico para tratar un trastorno proliferativo celular que incluye, pero no se limita a, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, riñón, próstata, colorrectal, de la glándula tiroidea, ovario, páncreas, neuronal, pulmón, uterino o gastrointestinal. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos utilizados en tales combinaciones son antraciclinas, agentes alquilantes (p. ej., mitomicina C), sulfonatos de alquilo, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, antibióticos, antimetabolitos, análogos del ácido fólico (p. ej., inhibidores de la dihidrofolato-reductasa tales como metotrexato), análogos de purina, análogos de pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes que contienen platino, interferones e interleucinas. Otros ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos utilizados en tales combinaciones son busulfán, improsulfán, piposulfán, benzodepa, carboquona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida, trimetilolomelamina, clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uramustina, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromán, aclacinomicinas, actinomicina F(1), antramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carrubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiurridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, tegafur, L-asparaginasa, pulmozima, aceglatona, glucósido de aldofosfamida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucilo, bisantreno, carboplatino, cisplatino, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucida, etopósido, flutamida, nitrato de galio, hidroxiurea, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, interleucina-2, lentinano, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etilhidrazida, procarbazina, razoxana, sizofirano, espirogermanio, paclitaxel, tamoxifeno, tenipósido, ácido tenuazónico, triaziquona, 2,2',2"-triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vincristina y vindesina.

En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de este, o

a modo de ejemplo únicamente, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), taxoides (a modo de ejemplo únicamente, taxol, paclitaxel y taxotere) e inhibidores de polocinasa.

Los inhibidores de topoisomerasas utilizados en combinación con compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables de estos, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de estos, incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas a modo de ejemplo únicamente, etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una W-(5-sustituida)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-íerf- butilfenolhidrazonas; unos metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 y BAYx1005.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un antagonista del receptor para leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4) seleccionado a partir del grupo constituido por fenotiazin-3-oles tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, SINGULAIR™, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAYx7195.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un inhibidor de fosfodiesterasas (PDE) tal como una metilxantanina incluidas la teofilina y la aminofilina; un inhibidor selectivo de isoenzimas de PDE incluido un inhibidor de PDE4, que incluye, pero no se limita a, cilomilast o roflumilast, un inhibidor de la isoforma PDE4D o un inhibidor de PDE5.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un antagonista del receptor de histamina de tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un antagonista del receptor de histamina de tipo 2 gastroprotector. En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, descrito en la presente, con un antagonista del receptor de histamina de tipo 4.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoceptor alfa-l/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesónida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona o ciclesónida.

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con una inmunoglobulina (Ig), gammaglobulina, preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo modulador de la función de Ig tal como anti-IgE (omalizumab).

En otras realizaciones, las combinaciones descritas en la presente incluyen la combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxido, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de este, con un agente quimioterápico para tratar un trastorno proliferativo celular que incluye, pero no se limita a, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, riñón, próstata, colorrectal, de la glándula tiroidea, ovario, páncreas, neuronal, pulmón, uterino o gastrointestinal. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos utilizados en tales combinaciones son antraciclinas, agentes alquilantes (p. ej., mitomicina C), sulfonatos de alquilo, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, antibióticos, antimetabolitos, análogos del ácido fólico (p. ej., inhibidores de la dihidrofolato-reductasa tales como metotrexato), análogos de purina, análogos de pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes que contienen platino, interferones e interleucinas. Otros ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos utilizados en tales combinaciones son busulfán, improsulfán, piposulfán, benzodepa, carboquona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida, trimetilolomelamina, clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uramustina, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromán, aclacinomicinas, actinomicina F(1), antramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carrubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiurridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, tegafur, L-asparaginasa, pulmozima, aceglatona, glucósido de aldofosfamida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucilo, bisantreno, carboplatino, cisplatino, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucida, etopósido, flutamida, nitrato de galio, hidroxiurea, interferónalfa, interferón-beta, interferón-gamma, interleucina-2, lentinano, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etilhidrazida, procarbazina, razoxana, sizofirano, espirogermanio, paclitaxel, tamoxifeno, tenipósido, ácido tenuazónico, triaziquona, 2,2',2"-triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vincristina y vindesina.

En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o unas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej., hidratos), los derivados de tipo W-óxidos, derivados protegidos, isómeros individuales y una mezcla de isómeros de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II) en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Tales agentes terapéuticos adicionales incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa-5, prostanoides, antagonistas del receptor de endotelina, bloqueadores de los canales de calcio, oxigenoterapia, iloprost, sildenafilo, tadalifilo, digoxina, furosemida, espironolactona, warfarina, epoprostenol, treprostinilo, bosentán y ambrisentán.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar, pero no limitar, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) de la presente divulgación, y la preparación de tales compuestos.

Síntesis de intermedios

Síntesis de ácido 3-(¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lbenzo¡co (4)

A una suspensión de ácido ¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (1) (4,09 g, 25,3 mmol) en diclorometano (100 mL) y DMF (0,25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (4,15 mL, 48,0 mmol) gota a gota en 10 minutos. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se detectó la conversión total mediante LCMS. La reacción se redujo posteriormente a sequedad y se suspendió en diclorometano (100 mL), y se añadió una disolución de 3-amino-4-metilbenzoato de metilo (2) (4,6 g, 27,9 mmol) en diclorometano (100 mL) y trietilamina (7,1 mL). El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se diluyó con diclorometano (100 mL). La reacción se lavó con agua, NaHCÜ3 saturado, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a sequedad. El sólido crudo se lavó con éter dietílico para eliminar el exceso de anilina y se secó para proporcionar 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamido)-4-metilbenzoato de metilo (3) como un sólido blanco. MS m/z 310,1 (M+1)+.

A una suspensión de 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamido)-4-metilbenzoato (3) (5,43 g, 17,6 mmol) en THF (225 ml) y MeOH (150 mL) se añadieron LiOH 3 M (17,5 mL) y agua (50 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se redujo en volumen en un rotavapor para eliminar THF y MeOH. La mezcla se diluyó con agua (75 mL) y se neutralizó con Hcl (17,5 mL de una disolución 3M). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamido)-4-metilbenzoico (4) como un sólido blanco. 1H RMN (400Mhz, cfe-DMSO) 610,0 (s, 1H), 9,45 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). MS m/z 296,1 (M+1)+.

A una suspensión de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (1) (16,6 g, 102 mmol) en diclorometano (300 mL) y DMF (0,5 mL) a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (45 mL, 510 mmol) gota a gota en 10 minutos. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se detectó la conversión total mediante LCMS en MeOH. La reacción se redujo posteriormente a sequedad y se suspendió en dicloroetano (100 mL), y se añadió a una disolución de 3-amino-4-metilbenzonitrilo (7) (15 g, 113 mmol) en dicloroetano (200 mL) y Pr²NEt (55 mL) a 0 °C. Tras la adición, se retiró el baño frío y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó hasta 50 °C durante otras 2 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfrió y se formó un precipitado blanco. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con diclorometano frío. Se obtuvieron aproximadamente 10 g de la N-(5-ciano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (8) deseada. El filtrado se lavó con NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a sequedad. El sólido crudo se lavó con éter dietílico para eliminar el exceso de anilina y se filtró para proporcionar otra tanda de N-(5-ciano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (8) como un sólido blanco. MS m/z 277,1 (M+1).

A una suspensión agitada y enfriada (0 °C) de N-(5-ciano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (8) (10 g, 36,2 mmol) en EtOH (225 ml) se añadió NH²OH (6 mL, disolución al 50% en agua). Tras la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó a 50 °C durante otras 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se almacenó en la nevera durante la noche. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOH frío y se secó al vacío para proporcionar N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (9) como un sólido blanco. 1H RMN (400Mhz, cfó-DMSO) ó 9,40 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 9,2, 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H). MS m/z 310,1 (M+1)+.

Síntesis de N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (10)

Se añadió HATU (1,41 g, 3,72 mmol) en una porción a una disolución agitada de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (0,405 g, 3,55 mmol) y Pr²NEt (0,62 mL, 3,7 mmol) en DMF seca (5 mL). Después de 10 minutos, se añadió N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (9) (1,0 g, 3,23 mmol) en una porción y se continuó agitando durante otros 30 minutos. La disolución resultante se calentó (110 °C) durante 30 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre NH4Cl saturado y EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El residuo se purificó en gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para obtener N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (10). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,20 (s, 1 H), 9,53 - 9,51 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,91 - 7,88 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,68 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 4,12 - 4,04 (m, 1 H), 3,70 - 3,53 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H). MS m/z 388,1 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-((1S.3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (19)

Se añad¡ó L-selectr¡de (1.7 mL, 1 M en THF. 1.7 mmol) gota a gota a una d¡soluc¡ón ag¡tada de N-(2-met¡l-5-(5-(3-oxoc¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (10) (0.5 g. 1.29 mmol) en THF a -78 °C. Después de 30 m¡nutos, la reacc¡ón se calentó hasta 0 °C y se desact¡vó con NaOH 1N. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y salmuera. La fase orgán¡ca se secó con MgSO4 y se pur¡f¡có en gel de síl¡ce ut¡l¡zando MeOH al 10% en d¡clorometano para dar N-(5-(5-((1 S,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1,2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (19) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400Mhz, d4-MeOH) 6 10,03 (s. 1H). 9,47 - 9,45 (m. 1H). 8,59 (s.

1H). 8,08 (s. 1H). 7,83 - 7,78 (m. 2H). 7,52 - 7,48 (m. 2H). 7,20 - 7,16 (m. 1H). 5,41 (d. J = 8 Hz. 1H). 4,18 - 4,10 (m.

1H). 2,73 - 2,68 (m. 2H). 2,37 (s. 3H). 2,27 - 2,20 (m. 2H). MS m/z 390,1 (M+1)+.

Síntes¡s de ác¡do 7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (24)

Se añad¡eron s¡multáneamente 2-cloroacetato de et¡lo (20 mL. 187 mmol) y form¡ato de etilo (15,1 mL. 187 mmol) a una suspens¡ón ag¡tada y enfr¡ada de ted-butóx¡do de potas¡o (21,4 g. 188 mmol) en éter d¡¡sopropíl¡co seco (300 mL). Tras la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. La suspens¡ón amar¡lla se f¡ltró y el 2-cloro-3-etox¡-3-oxoprop-1-en-1-olato de potas¡o (22) sól¡do se secó al vacío y se ut¡l¡zó d¡rectamente en el s¡gu¡ente paso.

A una suspens¡ón ag¡tada de 4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (128 mg. 0,791 mmol) y 2-cloro-3-etox¡-3-oxoprop-1-en-1-olato de potas¡o (22) (500 mg. 2,64 mmol) en EtOH (5 mL) a temperatura amb¡ente se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co (70 pL, 1.32 mmol) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. después se calentó a 78 °C durante 3 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el d¡solvente se concentró. Se añad¡ó agua al res¡duo y el pH se ajustó entre 6-8 con b¡carbonato de sod¡o saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo 7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato (23) se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce. MS m/z 259,3 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (23) (100 mg. 0,387 mmol) en THF : MeOH (4:1, 1.5 mL) se añad¡ó L¡OH 2N (0,25 mL). La reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el pH se ajustó entre 4-5 con HCl 1N. El d¡solvente se concentró parc¡almente y la capa acuosa resultante se l¡of¡l¡zó para dar el ác¡do 7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (24). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) 69,44 (d. J = 7.2 Hz. 1 H). 8,40 (s. 1 H). 8,31 - 8,30 (m. 1 H). 7,48 (dd. J = 2.0. 7.6 Hz. 1 H). MS m/z 231,2 (M+1)+.

Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon de acuerdo con el protocolo descr¡to para el ác¡do 7-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (24).

Síntesis de ácido 6-í3-c¡anoprop¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (25)

A una suspens¡ón ag¡tada de 5-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na (1.2 g. 7.05 mmol) y la sal potás¡ca de 2-cloro-3-h¡drox¡acr¡lato de et¡lo (6.6 g. 28.19 mmol) (preparada de un modo s¡m¡lar a 22) en EtOH (100 mL) a temperatura amb¡ente se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co (751 pL. 14.0 mmol) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 78 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el d¡solvente se concentró. Se añad¡ó agua al res¡duo y el pH se ajustó entre 6-8 con b¡carbonato de sod¡o saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce para obtener 6-bromo¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (24s). MS m/z 270.2 (M+1)+.

Una mezcla ag¡tada de 6-bromo¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (24s) (500 mg. 1.86 mmol). c¡anuro de al¡lo (224 uL. 2.79 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (26 mg. 0.028 mmol). [(f-Bu)3PH]BF4 (16 mg. 0.056 mmol) y W,W-d¡c¡clohex¡lmet¡lam¡na (433 pL. 2.04 mmol) en 1.4-d¡oxano anh¡dro (6 mL) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El d¡solvente se concentró. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce para dar 6-(3-c¡anoprop-1-en¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (24v). MS m/z 256.4 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 6-(3-c¡anoprop-1-en¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (24v) (400 mg. 1.57 mmol) en EtOH : EtOAc (1:1. 10 mL) se añad¡ó Pd/C catalít¡co (10%p. base húmeda). La reacc¡ón se h¡drogenó con un globo durante la noche. después se f¡ltró a través de Cel¡te. El producto crudo 6-(3-c¡anoprop¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (24w) se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS m/z 258.4 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 6-(3-c¡anoprop¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24w) (375 mg. 1.46 mmol) en THF : MeOH (4:1. 5 mL) se añad¡ó L¡OH 2N (500 pL). La reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 45 m¡nutos. después se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el pH se ajustó entre 3-4 con HCl 1N. El d¡solvente se concentró parc¡almente y la fase acuosa remanente se l¡of¡l¡zó para obtener ác¡do 6-(3-c¡anoprop¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (25). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 69.21 - 9.19 (m. 1 H). 8.45 (s. 1 H). 7.85 (dd. J = 0.8. 9.2 Hz. 1 H). 7.70 (dd. J = 1.6. 9.2 Hz. 1 H). 2.82 (t. J = 7.2 Hz. 2 H). 2.55 (t. J = 7.2 Hz. 2 H). 1.97 - 1.90 (m. 2 H). MS m/z 230.3 (M+1)+.

Síntes¡s de 5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na (37)

36 37

Se añadió (Boc)²O (50 g, 227 mmol) en porciones a una disolución agitada de 3-amino-4-metilbenzonitrilo (7) (10 g, 75,7 mmol) y DMAP (0,5 g) en THF (250 mL). Después de 30 minutos, la reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó en gel de sílice para obtener un sólido blanco 5-ciano-2-metilfenilcarbamato de ferf-butilo (34) (17,5 g, rendimiento cuantitativo). MS m/z 233,1 (M+1)+.

Se añadió NH²OH (20 mL, al 50% en agua) a una disolución agitada de 5-ciano-2-metilfenilcarbamato de ferf-butilo (34) (17,5 g, 75,3 mmol) en EtOH (200 mL) y la disolución resultante se calentó a 50 °C durante 10 horas. A continuación, se evaporó el disolvente y el producto se lavó con EtOAc y hexano para obtener un sólido blanco (Z)-5-(W-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenilcarbamato de ferf-butilo (35) en un rendimiento cuantitativo que se utilizó sin purificación adicional. m S m/z 266,1 (M+1)+.

Se añadió CDI (1,2 g, 7,34 mmol) en porciones a una disolución agitada de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (1 g, 7,34 mmol) en NMP (10 mL). Después de 30 minutos, se añadió (Z)-5-(W-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenilcarbamato de ferf-butilo (35) (1,8 g, 7,34 mmol) en una porción y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. A continuación, la disolución se calentó mediante microondas a 120 °C durante 20 minutos. La disolución se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO⁴y se purificó en gel de sílice para proporcionar (5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carbamato de ferf-butilo (36) (1,2 g, 45% de rendimiento). m S m/z 366,1 (M+1)+.

El (5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carbamato de ferf-butilo (36) (1,2 g, 3,3 mmol) se disolvió en TFA (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se eliminó el TFA al vacío para dar el residuo que se neutralizó mediante la adición de disolución de Na2CO32M (20 mL). La disolución se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó con Na2SO4. La evaporación del disolvente proporcionó 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) como un sólido blanco (0,9 g, 100% de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (a, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,98-3,24 (m, 4H), 2,12 (s, 3H). MS m/z 266,1 (M+1)+.

Síntesis de (Z)-6-fluoro-M-(5-(Ml-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (40)

Se añadió cloruro de oxalilo (10 mL, 110 mmol) gota a gota a una suspensión agitada de ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-carboxíl¡co (24b) (2 g, 11 mmol) y cantidades catalíticas de DMF en diclorometano (20 mL). Después de 5 horas, se evaporó el disolvente, y el sólido se suspendió en DCE seco (20 mL) y se añadió a una disolución agitada de 3-amino-4-metilbenzonitrilo (1,45 g, 11 mmol) y DIEA (6 mmol) en DCE (10 mL) a 0 °C. Tras la adición, la reacción se calentó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla se sometió a tratamiento acuoso estándar y purificación en sílice para dar W-(5-ciano-2-metilfenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (39) como un sólido. 1H RMN (400Mhz, cfó-DMSO) ó 10,14 (s, 1 H), 9,45 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1 H), 7,90 - 7,87 (m, 2 H), 7,68-7,63 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 295,1 (M+1)+.

Se añadió NH²OH (5 mL, 16,1 mmol) en una porción a una suspensión agitada de W-(5-ciano-2-metilfenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (39) (0,95 g, 3,23 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante la noche y después se enfrió hasta 0 °C. El producto, (Z)-6-fluoro-W-(5-(W|-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (40) se recogió por filtración. MS m/z 328,1 (M+1)+.

Síntesis_____ de_____6-bromo-N-í5-í5-í3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxamida (42)

A una suspensión agitada de ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (24v) (300 mg, 1,25 mmol), en diclorometano anhidro (10 mL) a 0 °C en argón se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (116 pL, 1,37 mmol). A continuación, se añadieron tres gotas de DMF anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El disolvente se concentró y el sólido crudo se añadió en porciones a una disolución agitada de 3-(3-(3-amino-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-carboxilto de metilo (31) (330 mg, 1,25 mmol) en piridina anhidra (5 mL) a 0 °C. La reacción se agitó hasta temperatura ambiente en argón durante 2 h. A continuación, la reacción se desactivó con agua. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para obtener 6-bromo-W-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (205 mg, 67% de rendimiento).

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el protocolo descrito para la 6-bromo-W-(5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l -1,2,4-oxad¡azol-3-¡l -2-met¡lfenil ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da 42.

Síntesis de M-(2-fluoro-5-(Ml-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (50)

Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (5,0 g, 30,1 mmol) y Fe en polvo (5,05 g, 90,3 mmol) en AcOH (100 mL) se calentó a 80 °C durante 1 hora en N². A continuación, el disolvente se eliminó al vacío y se añadió agua (200 mL) al residuo. La disolución se ajustó a pH 6 mediante la adición de Na2CO3 y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 3-amino-4-fluorobenzonitrilo (48), que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 137,0 (M+1)+.

A una suspensión agitada de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (1) (3,0 g, 18,5 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (4,84 mL, 55,5 mmol). A continuación, se añadieron tres gotas de DMF anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se concentró y el sólido crudo se añadió a una disolución agitada de 3-amino-4-fluorobenzonitrilo (48) (2,5 g, 18,5 mmol) en piridina anhidra (50 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos y se desactivó con agua (200 mL) con agitación durante otros 10 minutos. A continuación, el precipitado se filtró y se secó al aire para obtener W-(5-ciano-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (49). 1H Rm N (400Mhz, de-DMSO) 5 10,40 (s, 1H), 9,43 (td, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,22 (dt, J = 1,2, 6,8, 1H). MS m/z 281,1 (M+1)+.

Se añadió NH²OH (10 mL, 32,1 mmol) en una porción a una suspensión agitada de N-(5-ciano-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (49) (3,6 g, 12,85 mmol) en EtOH (100 mL). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante 3 horas y después el disolvente se eliminó para obtener N-(2-fluoro-5-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (50).1H RMN (400Mhz, de-DMSO) 510,21 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,45 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 7,79 (td, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,51 7,60 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 1,2, 6,8, 1H), 5,88 (s, 2H). MS m/z 314,1 (M+1)+.

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el protocolo descrito para la N-(2-fluoro-5-(N'-h r x r m m l f nil m z 12- r n- - r x m .

Síntesis de 5-amino-2-fluoro-4-met¡lbenzon¡tr¡lo (51)

Una mezcla de 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilina (2,04 g, 10,0 mmol), CuCN (889 mg, 10,0 mmol) y CuI (1,9 g, 10,0 mmol) en NMP se purgó con N²durante 5 minutos, y después se selló y calentó a 195 °C durante 30 minutos en condiciones de microondas. La mezcla se sometió a tratamiento acuoso estándar para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en sílice para obtener 5-am¡no-2-fluoro-4-met¡lbenzon¡tr¡lo (51) (540 mg, 36% de rendimiento). MS m/z 151,0 (M+1)+.

S]ntes^ J ^ N-^ ^ ^ (3,^ :djfi^ orQcic^ bu;tiljz1J^ ^ :gxadjazQ^ 3zjljz2zmetiJfenlJl^ :etinjlimid^ ZQj^^:aJgirjdjn:3zcarbQxam^ (53)

Se mezclaron 7-bromo-W-(5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1 ^^-oxadiazol^-il^-metilfeniO im idazon ,2-a]pmdin-3-carboxamida (42f) (50,0 mg, 0,10 mmol), CuI (3,82 mg, 0,02 mmol), PdCb(PPh3)2 (14,0 mg, 0,02 mmol), trietilamina (20,0 mg, 0,20 mmol) y etiniltrimetilsilano (20 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 mL) en un vial de microondas de 1 mL. El vial se tapó y se calentó a 110 °C durante 5 minutos en condiciones de microondas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SÜ4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en sílice para obtener N-(5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (52). MS m/z 506,1 (M+1)+.

Se disolvió W-(5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxamida (52) (50 mg, 0,1 mmol) en MeOH (1 mL) y se añadió K²CO³(42 mg, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL). El precipitado resultante se filtró y se secó para dar W-(5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-et¡n¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (53). MS m/z 434,1 (M+¹)+.

Síntesis de ácido 6-(((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)¡m¡dazoí1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (61)

A una suspensión agitada de ^-aminopiridin^-iOmetanol (1,24 mg, 10,0 mmol) y la sal potásica de 2-cloro-3-hidroxiacrilato de etilo (29) (3,76 g, 20,0mmol) en EtOH (10 mL) a temperatura ambiente se añadió ácido sulfúrico conc. (10,0 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió piridina (0,92 g, 12,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se concentró. Se añadió agua al residuo y se ajustó el pH de la disolución a ⁸con bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo 6-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (59) se purificó mediante cromatografía en sílice. 1H RMN (400Mhz, Ó⁶-Dm So ) 59,16 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 1,6, ^{6 , 8}Hz, 1H), 5,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0, 2H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 3H). MS m/z 221,1 (M+1)+.

A una suspensión de 6-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (59) (497,0 mg, 2,26 mmol), DMAP (12,2 mg, 0,1 mmol) y 1H-imidazol (154,0 mg, ^{2 , 2 6}mmol) en diclorometano (10 mL), se añadió TIPSCl (523,0 mg, 2,71 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío para obtener 6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (60) crudo. MS m/z 377,2 (M+1)+.

El 6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (60) crudo obtenido anteriormente se disolvió en THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL). Se añadió LiOH 6N (2,27 mL, 13,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los disolventes se eliminaron y se añadió HCl 6N hasta pH 5-6. Se añadió EtOAc (5 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó para dar el ácido 6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (61). 1H RMN (400Mhz, cfó-DMSO) 59,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 18H). MS m/z 349,2 (M+1)+.

Síntesis de ácido 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (63)

A una disolución de 7-bromo¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de 5-etilo 24g (202 mg, 0,75 mmol) en DMF (2 mL) se añadió ácido (1H-pirazol-3-il)borónico (101 mg, 0,903 mmol), K²CO³1,8 M (1,3 mL, 2,26 mmol) y Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,075 mmol). Se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno dos veces, después se calentó a 160 °C durante 10 minutos en un horno de microondas. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, la mezcla se diluyó con una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (62). MS (m/z) 257,1 (M+1)+.

A una disolución agitada de 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (62) (103 mg, 0,4 mmol) en THF:MeOH:H²O (3:2:1, 1,6 mL) se añadió LiOH 6N (0,035 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El pH se ajustó entre 4-5 con HCl 3N. La mezcla resultante se concentró para obtener el ácido 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (63). MS (m/z) 229,2 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (64)

A una suspensión agitada de ácido 6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (61) (260 mg, 0,74 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de oxalilo gota a gota (0,19 mL, 2,22 mmol). A continuación, se añadió una gota de DMF anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se concentró y el sólido crudo se añadió a una disolución agitada de 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (180 mg, 0,74 mmol) en piridina anhidra (5 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos y el disolvente se eliminó para proporcionar un residuo. Al residuo anterior se añadió agua (20 mL) y se sonicó para dar un precipitado. A continuación, el precipitado se filtró, se secó al aire y se purificó mediante cromatografía en sílice para proporcionar /V-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (64). MS m/z 596,3 (M+1)+.

Síntesis de N-í5-am¡no-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazori.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (67)

Se añad¡ó cloruro de oxal¡lo (10 mL) gota a gota a una d¡soluc¡ón ag¡tada de ác¡do ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (1) (3 g. 18,5 mmol) en d¡clorometano seco (100 mL) y unas gotas de DMF. La d¡soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas antes de evaporar a sequedad y se añad¡ó d¡clorometano nuevo al cloruro de ac¡lo resultante para crear una suspens¡ón. En un matraz separado. se d¡solv¡ó 3-am¡no-4-met¡lfen¡lcarbamato de tert-but¡lo (65) (4.5 g. 20,3 mmol) y DIEA (10 mL) en d¡clorometano (100 mL). y se añad¡ó la d¡soluc¡ón de cloruro de ac¡lo anter¡or lentamente. La d¡soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó NhUCl saturado a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se separaron las fases. La capa orgán¡ca se secó con Na2SÜ4 y se f¡ltró. Tras la evaporac¡ón. el res¡duo se pur¡f¡có en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando hexano y EtOAc para dar 3-(¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡lcarbamato de tert-butílo (66) como un sól¡do l¡geramente amar¡llo.

Se añad¡ó TFA (50 mL) a una suspens¡ón ag¡tada de 3-(¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡lcarbamato de tert-but¡lo (66) en Me²S (5 mL) y d¡clorometano (10 mL). Después de 2 horas. la d¡soluc¡ón se evaporó y se repart¡ó entre d¡clorometano y NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo var¡as veces con d¡clorometano y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na2SO4. Se a¡sló W-(5-am¡no-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (67) y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (400Mhz. CDCla) 69.44 (d. J = 6.8 Hz. 1 H). 8.05 (s. 1 H). 7.67 (d. J = 8.8 Hz. 1 H). 7.38 - 7.33 (m. 2 H). 6.98 - 6.94 (m. 2 H). 2.19 (s. 3 H). MS m/z 267.1 (M+1)+.

Síntes¡s de (E)-N-(5-(2-h¡drox¡guan¡d¡no)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (69)

antes de añad¡r una d¡soluc¡ón de BrCN (1.62 g. 15 mmol) en MeOH (30 mL) gota a gota. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. El d¡solvente se evaporó y se añad¡ó agua (150 mL) al res¡duo. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. se f¡ltró y se lavó con agua (2 x 20 mL). después se secó al a¡re para dar W-(5-c¡anam¡do-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (68) como un sól¡do blanco.

A una suspens¡ón de 3.52 g de W-(5-c¡anam¡do-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (68) (12.1 mmol) en 200 mL de EtOH se añad¡eron 0.75 mL de NH²OH (al 50%p en agua. 12.1 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. El prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con EtOH (10 mL) y se secó al a¡re para dar W-(5-(2-h¡drox¡guan¡d¡no)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (69) como un sól¡do blanco. que se ut¡l¡zó d¡rectamente en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (400Mhz. d6-DMSO) 69.44 (s. 1H). 9.46 (dd. J = 6.8. 0.8 Hz. 1 H). 8.54 (s. 1 H). 8.34 (s. 1 H). 7.76 (dd. J = 7.2. 2.2 Hz. 1 H). 7.59 (s. 1 H). 7.52 - 7.43 (m. 2 H). 7.18 -7.06 (m. 2 H). 2.13 (s. 3 H). MS m/z 325.1 (M+1)+.

Síntesis de ácido 6-í3-íterf-butox¡)-3-oxoprop¡h¡m¡dazori.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (72)

Una mezcla ag¡tada de 6-bromo¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24s) (500 mg. 1.86 mmol). acr¡lato de tert-but¡lo (408 uL. 2,79 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (51 mg. 0,056 mmol). [(t-Bu)3PH]BF4 (27 mg. 0,093 mmol) y W,W-dic¡clohex¡lmet¡lam¡na (738 uL. 3,48 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (5 mL) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El d¡solvente se concentró y el producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce para obtener 6-(3-(tert-butox¡)-3-oxoprop-1-en-1-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (70). MS m/z 317,14 (M+1)+.

Una mezcla ag¡tada de 6-(3-(tert-butox¡)-3-oxoprop-1-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (70) (460 mg.

1,80 mmol) y Pd/C (húmedo) al 10%p en etanol:acetato de etilo (1:1, 10 mL) se h¡drogenó durante la noche. La reacc¡ón se f¡ltró con Cel¡te y el d¡solvente se concentró. Se ut¡l¡zó el 6-(3-terf-butox¡-3-oxoprop¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (71) crudo en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS m/z 319,16 (M+1)+.

Una mezcla ag¡tada de 6-(3-terf-butox¡-3-oxoprop¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (71) (400 mg. 1,26 mmol) y L¡OH 2N (1 mL) en THF:MeOH (4:1, 4 mL) se calentó a 60 °C durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el pH se ajustó entre 3-5 con ác¡do cítr¡co al 10%. El d¡solvente se redujo parc¡almente. El sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón al vacío y se lavó con agua en exceso. El ác¡do 6-(3-(tert-butox¡)-3-oxoprop¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (72) crudo se secó y se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 9,11 (s. 1 H). 8,20 (s. 1 H). 7,72 (dd. J = 0.8. 9.2 Hz. 1 H). 7,50 (dd. J = 1.6.

9.2 Hz. 1 H). 2,91 (t. J = 6.8 Hz. 2 H). 2,60 (t. J = 7.2. 2 H). 1,33 (s. 9 H). MS m/z 291,13 (M+1)+.

Síntes¡s de ác¡do 6-(2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (75)

Una mezcla ag¡tada de 6-bromo¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (24s) (250 mg. 0,929 mmol). acr¡lon¡tr¡lo (92 uL. 1,39 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (26 mg. 0,0279 mmol). [(t-Bu)3PH]BF4 (13 mg. 0,0465 mmol) y W,W-dic¡clohex¡lmet¡lam¡na (217 uL. 1,02 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (4 mL) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El d¡solvente se concentró y el 6-(2-c¡anov¡n¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato (73) crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce. MS m/z 242,09 (M+1)+.

Una mezcla ag¡tada de 6-(2-c¡anov¡n¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (73) (115 mg. 0,451 mmol) y Pd/C (húmedo) al 10%p en etanol:acetato de et¡lo (1:1, 5 mL) se h¡drogenó durante la noche. La reacc¡ón se f¡ltró con Cel¡te y el d¡solvente se el¡m¡nó. Se ut¡l¡zó el 6-(2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (74) crudo en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS m/z 244,10 (M+1)+.

Una mezcla ag¡tada de 6-(2-c¡anoet¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (74) (100 mg. 0,411 mmol) y L¡OH 2N (0.2 mL) en THF:MeOH (4:1, 3 mL) se calentó a 50 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó entre 3-5 con ácido cítrico al 10%. El disolvente se redujo parcialmente. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua en exceso. El ácido 6-(2-cianoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (75) crudo se secó y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z 416,07 (M+1)+.

Síntesis de ácido 6-(3-oxobut¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (78)

Una mezcla agitada de 6-bromoim¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24s) (250 mg, 0,929 mmol), cetona metil vinílica (151 uL, 1,86 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (26 mg, 0,0279 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (13 mg, 0,0465 mmol) y W,W-diciclohexilmetilamina (217 uL, 1,02 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (4 mL) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró y el 6-(3-oxobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato (76) crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 259,10 (M+1)+.

Una mezcla agitada de 6-(3-oxobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (76) (200 mg, 0,774 mmol) y Pd/C (húmedo) al 10%p en etanol:acetato de etilo (1:1, 8 mL) se hidrogenó durante la noche. La reacción se filtró con Celite y el disolvente se concentró. Se utilizó el 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato (77) crudo en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z 261,12 (M+1)+.

Una mezcla agitada de 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (77) (190 mg, 0,730 mmol) y LiOH 2N (0,2 mL) en THF:MeOH (4:1, 3 mL) se calentó a 50 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó entre 3-5 con ácido cítrico al 10%. El disolvente se redujo parcialmente. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua en exceso. El ácido 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (78) crudo se secó y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z 233,08 (M+1)+.

Síntesis de ácido 6-(3-oxobut¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (80)

Una mezcla de 7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (24t) (500 mg, 2,43 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio (444 mg, 2,91 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 mL) se calentó en el microondas a 125 °C durante 12 minutos. El disolvente se concentró y el producto crudo 7-(difluorometoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (79) se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 257,07 (M+1)+.

Una mezcla agitada de 7-(difluorometoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (79) (150 mg, 0,585 mmol) y LiOH 2N (1 mL) en THF:MeOH (4:1, 5 mL) se calentó a 60 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó entre 4-5 con HCl 1N. El disolvente se redujo parcialmente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para obtener el ácido 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (80). MS m/z 229,03 (M+1)+.

Síntesis de metanosulfonato de 3-í3-í3-í¡m¡dazori.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)ciclobutilo (81)

carboxamida (220 mg. 0,565 mmol) (19) en DCM anhidro (10 mL) a 0 °C se añadieron DIEA (197 uL, 1,13 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (542 uL, 0,678 mmol). La reacción se agitó hasta ambiente durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para dar metanosulfonato de 3-(3-(3-(¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-metilfen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡clobut¡lo (81). MS m/z 468,13 (M+1)+.

Síntesis de ácido 7-(3-oxobut¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (86)

Una mezcla agitada de 7-bromoim¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24g) (500 mg, 1,86 mmol), cetona metil vinílica (301 uL, 3,72 mmol), tris(d¡benc¡lidenoacetona)d¡palad¡o (0) (51 mg, 0,056 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (27 mg, 0,093 mmol) y W,W-diciclohex¡lmet¡lam¡na (433 uL, 2,04 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 mL) se calentó a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se concentró y el 7-(3-oxobut-1-en¡l)¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (84) crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 259,10 (M+1)+.

Una mezcla agitada de 7-(3-oxobut-1-en¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (84) (92 mg, 0,356 mmol) y Pd/C (húmedo) al 10%p en etanol:acetato de etilo (1:1, 8 mL) se hidrogenó durante la noche. La reacción se filtró con Celite y el disolvente se concentró. Se utilizó el 7-(3-oxobut¡l)¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (85) crudo en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z 261,12 (M+1)+.

Una mezcla agitada de 7-(3-oxobut¡l)¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (85) (90 mg, 0,346 mmol) y LiOH 2N (0,5 mL) en THF:MeOH (4:1, 3 mL) se calentó a 60 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó entre 3-5 con ácido cítrico al 10%. El disolvente se concentró parcialmente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para obtener el ácido 7 -(3-oxobutil)im¡dazo[1,2-a]p¡rld¡n-3-carboxílico (86). MS m/z 233,08 (M+1)+.

Síntesis de 5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluoroan¡l¡na (88)

Se añadió NH²OH (al 50%p en agua, 3,5 mL, 60,0 mmol) en una porción a una suspensión agitada de 3-amino-4-fluorobenzonitrilo (48) (1,36 g, 10,0 mmol) en EtOH (25 mL). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante la noche y después se eliminó el disolvente para obtener 3-amino-4-fluoro-W-h¡drox¡benzim¡dam¡da (87), MS m/z 170,1 (M+1)+.

A una disolución de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (0,90 g, 6,6 mmol) en NMP (5 mL) se añadió lentamente CDI (1,07 g, 6,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió 3-amino-4-fluoro-W-hidroxibenzimidamida (87) (0,56 g, 3,3 mmol) y se agitó durante otros 30 minutos hasta que el LCMS indicó que la reacción había finalizado. La mezcla se calentó a continuación a 125 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas y se vertió en agua (100 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoroanilina (88). 1H RMN (400Mhz, CDCla) ó 7,53 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (a, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 4H). MS m/z 270,1 (M+1)+.

Síntesis de M-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxamida (92)

A una disolución de 7-bromoim¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de 5-etilo (24g) (300 mg, 1,11 mmol) en DMF (9 mL) se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo (414 mg, 1,34 mmol), K²CO³(1,8M, 1,85 mL, 3,33 mmol) y Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,11 mmol). Se creó el vacío en la reacción y se rellenó con nitrógeno dos veces, después se calentó a 160 °C durante 10 minutos mediante microondas. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, la mezcla se diluyó con una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar el 7-(1-(ferf-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilo de etilo (89) crudo (Ms (m/z) 372,1 (M+1)+.

Se introdujo H²(globo) en una mezcla agitada de Pd(OH)²/C (0,055 g) y 7-(1-(ferf-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (89) (0,55 g, 1,48 mmol) en MeOH (5 mL). Después de 6 horas, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el disolvente se evaporó para dar el producto crudo. El residuo se purificó en sílice utilizando EtOAc y hexanos para dar 7-(1-(ferf-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (90). 1H RMN (400Mhz, CD²Ch) ó 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J =1,6, 7,2 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 374,2 (M+1)+.

A una suspensión agitada de 7-(1-(ferf-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (90) (84 mg, 0,23 mmol) en THF:MeOH:H²O (3:2:1, 1 mL) se añadió LiOH 6N (0,13 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se neutralizó con NH4Cl y se concentró para proporcionar el ácido 7-(1-(ferfbutoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (91) que se utilizó inmediatamente sin purificación. MS (m/z) 346,1 (M+1)+.

A una disolución agitada de ácido 7-(1-(ferf-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (91) (124 mg, 0,36 mmol) y 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (60) (96 mg, 0,36 mmol) en acetato de etilo (0,3 mL) se añadió anhídrido propilfosfónico (al 50%p en acetato de etilo 1,07 mL). La reacción se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo y se lavó con Na2CO3 1N. El producto permaneció en la capa acuosa y se concentró para proporcionar 4-(3-((5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de fed-butilo. Se añadió ácido trifluoroacético al sólido y se agitó durante 25 minutos. El disolvente se concentró y se sometió a alto vacío para obtener N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (92). MS (m/z) 493,1 (M+1)+.

Síntesis de ácido 7-met¡l-d3-¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (95)

A una disolución agitada de 7-bromo¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24g) (500 mg, 1,86 mmol), PEPPSI (63,2mg, 0,093 mmol) y 2-yodopropano (928 uL, 9,3 mmol) en THF anhidro (3 mL) a 0°C en una corriente de nitrógeno se añadió yoduro de metil-cfe-magnesio (5,6 mL, 5,57 mmol). La reacción se agitó hasta temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la reacción se desactivó con NH⁴CL El producto crudo se extrajo con éter, se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El producto se purificó en gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para obtener ⁷-metil-d³-imidazo[¹,²-a]piridin-³-carboxilato de etilo (94). 1H RMN (400Mhz, cfe-DMSO) 5 8,85 (dd, J = 0,4, 7,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), ^{6 , 86}(dd, J =1,6, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 208,1 (M+1)+.

A una suspensión agitada de 7-metil-d3-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (94) (142 mg, 0,69 mmol) en THF: MeOH: H²O (3:2:1, 3 mL) se añadió LiOH 6N (0,34 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se neutralizó con bisulfato de sodio monohidratado y se concentró para proporcionar el ácido 7-metil-d3-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (95), que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. MS (m/z) 180,1 (M+1)+.

Síntesis de ácido 6-((2.2.2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (98)

A una disolución de 6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (59) (460 mg, 2,2 mmol) y DIEA (0,78 mL, 4,4 mmol) en DCM (5 mL) se añadió MsCl (303 mg, 2,64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación se sometió a tratamiento acuoso estándar para dar un residuo. El producto crudo se disolvió en 2,2,2-trifluoroetanol (2 mL) y y se añadió K²CO³(608 mg, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un resido que se purificó mediante cromatografía en sílice para obtener 6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (97). 1H RMN (400Mhz, CDCla) 59,33 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,44 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z 303,1 (M+1)+.

Una disolución de 6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (97) (280 mg, 0,92 mmol) en THF/MeOH/H²O (3:2:1, 5 mL) se trató con L¡Oh 6N (0,92 mL, 5,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los disolventes se eliminaron y se añadió HCl 6N para ajustar el pH a 5-6. A continuación, la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el ácido 6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (98). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) 59,34 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,18 (c, J = 9,6 Hz, 2H). MS m/z 275,1 (M+1)+.

Síntesis de ácido 6-í3-ímetox¡met¡h-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (99)

A una d¡soluc¡ón de 6-c¡ano¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24q) (265 mg. 1.23 mmol) y 2-metox¡acetoh¡draz¡da (193 mg. 1.85 mmol) en 2-etox¡etanol (5 mL) se añad¡ó NaOMe (0.5 M en MeOH. 3.7 mL). La mezcla se calentó a 110 °C en un v¡al sellado durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar el ác¡do 6-(3-(metox¡met¡l)-1H-1.2.4-tr¡azol-5-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (99). MS m/z 274.1 (M+1)+.

Síntes¡s de ác¡do 6-carbamo¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (110)

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 6-c¡ano¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24q) (500 mg. 2.32 mmol) en THF:MeOH (4:1. 5 mL) se añad¡ó L¡OH 2N (4 mL). La reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 2 h. después se ac¡d¡f¡có con ác¡do cítr¡co al 10%. El d¡solvente se concentró parc¡almente y el sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón al vacío y se lavó con agua en exceso. El producto se pur¡f¡có a partir del sól¡do crudo para proporc¡onar el ác¡do 6-carbamo¡l¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (110). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 69.80 (s. 1H). 8.33 - 8.31 (m. 1H).

8.29 (s. 1H). 7.95 (dd. J = 2.0. 9.6 Hz. 1H). 7.83 (dd. J = 0.8. 9.2 Hz. 1H). 7.69 (s. 1H). MS m/z 205.05 (M+1)+.

Síntes¡s de ác¡do 6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (114)

A una mezcla ag¡tada de 6-bromo¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24s) (1 g. 3.72 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (215 mg. 0.19 mmol) en tolueno anh¡dro (10 mL) en argón se añad¡ó tributil[2-etox¡eten¡l]estannano (1.7 g. 4.65 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un tubo de m¡croondas sellado durante la noche a 90 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de Cel¡te. El d¡solvente se concentró y el producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce para proporc¡onar (E)-6-(2-etox¡v¡n¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (111). MS m/z 261.3 (M+1)+.

Una d¡soluc¡ón ag¡tada de 6-(2-etox¡v¡n¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (111) (240 mg. 1.15 mmol) en THF:H²O (1:1. 4 mL) se calentó a 50 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se neutral¡zó con d¡soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o. El producto crudo se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua. salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El d¡solvente se concentró y el 6-(2-oxoet¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (112) crudo se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS m/z 233.3 (M+1)+.

A una disolución agitada de 6-(2-oxoet¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (112) crudo (214 mg. 0.92 mmol) en DCM (5 mL) y 1-metilpiperazina (231 pL, 2,30 mmol) a temperatura ambiente se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (586 mg, 2,77 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró. Se añadieron bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo al crudo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para proporcionar 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo (113). MS m/z 304,4 (M+1)+.

A una disolución agitada de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo (113) (215 mg, 0,68 mmol) en THF:MeOH (4:1, 4 mL) se añadió LiOH 2N (3 mL). La reacción se calentó a 60 °C durante 45 minutos. El pH se ajustó entre 4-5 con HCl 1N y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el ácido 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (114). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 9,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 4,65 - 4,19 (m, 8H), 3,49 -3,30 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS m/z 316,1 (M+1)+.

Síntesis_____ de_____6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (115)

A una suspensión agitada de ácido 6-acetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (24r) (71 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadieron gota a gota cloruro de oxalilo (173 uL, 1,98 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El residuo se trató con 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (85 mg, 0,29 mmol) en piridina anhidra (2 mL) con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto crudo se purificó en gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para dar 6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (115). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,24 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 - 3,02 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 433,16 (M+1)+.

Sjntes^J^5^^^^netgx^B3;trrfl^orometjl.jciclobu;tjl.j-1J^ l4 :gxad^zo63d.]l:2zmetilanjl.jn^X125j

A una disolución agitada de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (595 mg, 5,12 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (6 mL) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (831 mg, 5,12 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. A continuación, se añadió N ,-hidroxi-4-metil-3-nitrobenzimidamida (27) (500 mg, 2,56 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Seguidamente, la reacción se calentó en el microondas a 130 °C durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua al producto crudo. La fase orgánica se lavó con 2x mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para proporcionar 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutanona (122). MS m /z274,07 (M+1)+.

A una disolución agitada de 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutanona (122) (250 mg, 0,915 mmol) en THF anhidro (2 mL) a 0 °C se añadieron TMS-CF3 (429 uL, 2,75 mmol) y TBAF en t Hf y un 5% de agua (50 uL). La reacción adquirió un color rojo claro y se oscureció más con agitación continua. La reacción se agitó hasta temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, la reacción se volvió a enfriar hasta 0 °C y se añadieron lentamente TBAF en THF y un 5% de agua (0,4 mL), y la reacción se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. La reacción adquirió un color morado intenso. El disolvente se concentró y el producto crudo 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(trifluorometil)ciclobutanol (123) se purificó mediante cromatografía en sílice (tlc hexanos:acetato de etilo (3:2)). 344,08 (M+1)+.

A una suspensión agitada de 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-(trifluorometil)ciclobutanol (123) (65 mg, 0,189 mmol) y carbonato de cesio (93 mg, 0,284 mmol) en DMF anhidra (1 mL) se añadió sulfato de dimetilo (18 L, 0,189 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en un embudo de separación que contenía agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 2x mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. (124). MS m/z 358,09 (M+1)+.

Paso 4. Una mezcla agitada de 5-(3-metoxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (124) (40 mg, 0,112 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (101 mg, 0,448 mmol) en etanol (2 mL) se calentó a 65 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó entre 8-10 con bicarbonato de sodio saturado. La suspensión se filtró y se lavó con etanol acuoso. El disolvente se redujo parcialmente y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 1x agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para obtener 5-(5-(3-metoxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (125). 1H RMN (400Mhz, cfó-DMSO) ó 10,24 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,24 -3,02 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 433,16 (M+1)+.

Síntesis de 5-(5-((1R2S)-2-fluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina y 5-(5-((1S,2ffl-2-fluorociclopropil)-1.2.4-oxadiazol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na (131 y 132)

A una disolución agitada de ácido trans-2-fluorociclopropanocarboxílico (0,38 g, 3,68 mmol) en NMP anhidro (12 mL) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (0,59 g, 3,68 mmol). La reacción se agitó durante 3 minutos. Se añadió N'-hidroxi-4-metil-3-nitrobenzimidamida (27) (0,72 g, 3,68 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos, después se calentó en el microondas a 120 °C durante 15 minutos. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó en gel de sílice utilizando acetato de etilo y hexano para obtener 5-(2-fluorociclopropil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (129). MS m/z 264,1 (M+1)+.

A una suspensión de 5-(2-fluorociclopropil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol (129) (162 mg, 0,62 mmol) en EtOH:H20 (4:1) (3,3 mL) se añadieron cinc en polvo (161 mg, 2,46 mmol) y cloruro de amonio (132 mg, 2,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 24 horas, después se filtró en caliente con Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se concentró para dar 5-(5-(2-fluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (130).

La separación de enantiómeros se realizó utilizando una columna Lux-Cellulose-2 de 21,2 x 250 mm con una velocidad de flujo de 80g/min, utilizando CO²/Metanol (85: 15) a 30 °C. Los métodos analíticos utilizando la misma columna y mezcla de disolventes mostraron el pico 1 que se eluía a 2,80 min y el pico 2 a 3,28 min. El pico 1 se asignó arbitrariamente que era el isómero 5-(5-((7R,2S)-2-fluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (131) y el pico 2 se asignó que era el isómero 5-(5-((7S,2R)-2-fluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (132). MS m/z 234,1 (M+1)+.

Síntesis de 2-met¡l-5-(5-((2.2.3.3-tetrafluoroc¡clobutox¡)met¡l)-1.2,4-oxad¡azol-3-¡l)an¡l¡na (138)

Se añadió CDI (1,76 g, 10,78 mmol) en porciones a una disolución agitada de ácido 2-acetoxiacético (1,27 g, 10,78 mmol) en NMP (5 mL). Después de 10 minutos, se añadió (Z)-5-(W-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenilcarbamato de ferf-butilo (35) (1,43 g, 5,39 mmol) en una porción y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. A continuación, la disolución se calentó mediante microondas a 125 °C durante 15 minutos. La disolución se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo que se disolvió en THF/MeOH/H²O (3:2:1, 5 mL) y después se añadió LiOH 6N (5,4 mL). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió NaHCO3 2M acuoso (30 mL) y la disolución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar un residuo que se purificó en gel de sílice para proporcionar (5-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carbamato de ferf-butilo (137). MS m/z 306,0 (M+1)+.

Se disolvió (5-(5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)carbamato de ferf-butilo (137) (0,35 g, 1,15 mmol) en diclorometano (5 mL) y después se añadieron DIEA (0,6 mL, 3,45 mmol) y MsCl (197 mg, 1,72 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo que se disolvió en 2,2,3,3-tetrafluorociclobutanol (2 mL) y después se añadió K²CO³(476 mg, 3,45 mmol). La mezcla reacción se calentó a 90 °C durante 2-3 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. A este residuo se añadió TFA (1 mL) y se agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió Na2CO3 acuoso (2M, 20 mL) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó 2-metil-5-(5-((2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (138). 1H RMN (400Mhz, CDCb) ó 9,36 (s a, 2H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 14,4, 68,4 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 4H). MS m/z 332,0 (M+1)+.

Síntesis de ácido 6-í2.4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)¡m¡dazori.2-a1p¡rid¡n-3-carboxíl¡co (146)

Una mezcla de 6-bromo¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (24s) (500 mg. 1.86 mmol). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (472 mg. 1.86 mmol). d¡cloro-b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (65 mg. 0.093 mmol) y acetato de potas¡o (456 mg. 4.65 mmol) en d¡oxano anh¡dro (8 mL) se calentó a 95 °C durante 4 horas. La reacc¡ón se volv¡ó negra. La reacc¡ón se enfr¡ó y se f¡ltró a través de Cel¡te. El d¡solvente se concentró. El ace¡te se extrajo a EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con mezcla de agua/salmuera. salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce. MS m/z 317 (M+1)+.

Una mezcla de 5-bromo-2.4-d¡met¡lt¡azol (171 mg. 0.89 mmol). 6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (144) (250 mg, 1,07 mmol), [1,1'-B¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (39 mg. 0.05 mmol) y una d¡soluc¡ón de carbonato de sod¡o 2M (300 uL) en d¡oxano anh¡dro (4 mL) se calentó en el m¡croondas a 135 °C durante 25 m¡nutos. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te. Se añad¡eron agua y acetato de etilo al producto crudo. La fase orgán¡ca se lavó con mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce. MS m/z 302.09 (M+1)+.

Una mezcla de 6-(2.4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (145) (190 mg. 0.630 mmol) y L¡OH 2N (1 mL) en THF:MeOH (4:1. 4 mL) se calentó a 60 °C durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el pH se ajustó entre 4-5 con ác¡do cítr¡co al 10%. El d¡solvente se redujo parc¡almente y el sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón al vacío para dar el ác¡do 6-(2.4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (146). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) ó 9.34 (s. 1H). 8.29 (s. 1H). 7.87 (dd. J = 0.8. 9.2 Hz. 1H). 7.62 (dd. J = 2.0. 9.2 Hz. 1H).

2.66 (s. 3H). 2.41 (s. 3H). MS m/z 274.06 (M+1)+.

Síntesis de 5-(5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2.4-dimet¡lan¡l¡na (150)

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2,4-d¡met¡lbenzon¡tr¡lo (1 g. 7.62 mmol) en ác¡do sulfúr¡co (12 mL) a -10 °C se añad¡ó ác¡do nítrico (325 uL. 7.62 mmol) gota a gota a lo largo de un per¡odo de 10 m¡nutos. La reacc¡ón se agitó entre -10 y 0 °C durante 10-15 m¡nutos. La reacc¡ón se mon¡tor¡zó por tlc para determ¡nar su f¡nal. La reacc¡ón se vert¡ó en un matraz que contenía h¡elo. El sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón al vacío y se lavó con agua en exceso. MS m/z 177.06 (M+1)+.

Una mezcla ag¡tada de 2.4-d¡met¡l-5-n¡trobenzon¡tr¡lo (147) (3.5 g. 19.58 mmol). clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (2 g. 29.38 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (6.8 mL. 39.17 mmol) en etanol (40 mL) se calentó a 78 °C durante 2.5 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el d¡solvente se concentró. El producto crudo se purificó med¡ante cromatografía en síl¡ce. MS m/z 210.08 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 2.2-d¡fluoroc¡clopropanocarboxíl¡co (100 mg. 0.819 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona anh¡dra (2 mL) se añadió 1,1'-carbonild¡¡m¡dazol (133 mg. 0.819 mmol). La reacc¡ón se agitó durante 5 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. la reacción se añadió a un matraz que contenía W-h¡drox¡-2.4-d¡metil-5-n¡trobenz¡m¡dam¡da (148) (171 mg. 0.819 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos. Seguidamente. la reacción se calentó en el microondas a 130 °C durante 12 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la reacción. La fase orgánica se lavó con mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. MS m/z 296.08 (M+1)+.

Una mezcla agitada de 5-(2.2-d¡fluoroc¡clopropil)-3-(2.4-d¡met¡l-5-n¡trofen¡l)-1.2.4-oxad¡azol (149) (190 mg. 0.644 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (581 mg. 2.57 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a 78 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó a básico con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con etanol en exceso. El disolvente se redujo parcialmente y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua. salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice. 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 67.21 (s. 1H). 6.93 (s. 1H). 4.96 (s. 2H). 3.70 - 3.62 (m. 1H). 2.47 - 2.41 (m. 1H). 2.37 - 2.28 (m. 1H). 2.35 (s. 3H). 2.08 (s. 3H). MS m/z 266.10 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡n-3-carboxam¡da (156)

A un vial se añadió (1-(3-(3-(¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-il)ciclopropil)carbamato de ferf-butilo (F67) (275 mg. 0.6 mmol) y HCl 4N en 1.4-dioxano (3 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se concentró y se sometió a alto vacío. Se añadió agua/acetonitrilo al sólido y el pH se ajustó a neutro con una disolución acuosa de carbonato de amonio y se liofilizó para proporcionar N-(5-(5-(1-aminoc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-¡l)-2 metilfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (156). MS m/z 375.1 (M+1)+.

Síntesis de ácido 1-((ferf-butox¡carbon¡l)am¡no)-3,3-d¡fluoroc¡clobutanocarboxíl¡co (164)

A una mezcla ag¡tada de bromuro de benc¡lo (10g, 59 mmol) y (88 mg) de cloruro de mercur¡o se añad¡ó ep¡cloroh¡dr¡na (5,4g, 59 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó durante 12 horas a 100 °C. Se conf¡rmó la formac¡ón de producto por TLC. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ut¡l¡zando acetato de et¡lo al 20%/hexanos para dar (((1-bromo-3-cloropropan-2-¡l)ox¡)met¡l)benceno (157). 1H RMN (400Mhz, CÜ²Ch) 57.4 - 7,36 (m. 5H). 4,69 (d. J = 2,4 Hz, 2H), 4, 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 2,4 Hz, 2H). MS m/z 263,10 (M+1)+.

A una suspens¡ón ag¡tada de h¡druro de sod¡o (920 mg. 23 mmol. al 60% en ace¡te m¡neral) en d¡oxano seco (33 mL). se añad¡ó malonato de d¡et¡lo (3.5 mL. 23 mmol) gota a gota en 20 m¡n. Una vez f¡nal¡zada la ad¡c¡ón, se añad¡ó (((1-bromo-3-cloropropan-2-¡l)ox¡)met¡l)benceno (157) (6,1 g, 23 mmol) en 20 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Tras enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente, se añad¡ó h¡druro de sod¡o (920 mg. 23 mmol) en d¡oxano (2 mL) a la mezcla y se calentó a reflujo durante otras 48 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó parc¡almente a pres¡ón reduc¡da y la mezcla se trató con agua (50mL). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 30 mL). se secó con sulfato de magnes¡o y se concentró al vacío. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ut¡l¡zando hexanos/acetato de et¡lo como eluyente (25%) para obtener 3-(benc¡lox¡)c¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (158). 1H RMN (400Mhz, CÜ²Cl²) 57,39 - 7,30 (m. 5H). 4.4 (s. 2H). 4,23 - 4,13 (m. 5H). 2,83 - 2,78 (m. 2H). 2,55 - 2,49 (m. 2H). 1,32 - 1.25 (m. 6H). MS m/z 307,2 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón de 3-(benc¡lox¡)c¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (158) (1,43g, 4.7 mmol) en EtOH (18 mL) se añad¡ó palad¡o al 10% en carbono (143 mg) y la mezcla se h¡drogenó con un globo de H²durante 12 horas a temperatura amb¡ente. El catal¡zador se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón ut¡l¡zando Cel¡te, se lavó con acetato de etilo y EtOH. y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ut¡l¡zando hexanos/acetato de et¡lo como eluyente para obtener 3-h¡drox¡c¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (159). 1H RMN (400Mhz, CÜ²Cl²) 54.4 - 4,32 (m. 1H). 4,21 (cd. J = 7.2. 2.0 Hz. 4H). 2,89 - 2,84 (m. 2H). 2,46 - 2,41 (m. 2H). 2,20 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 1,27(t, J = 7.2 Hz. 6H). MS m/z 217,1 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón de 3-h¡drox¡c¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (159) (649 mg. 3 mmol) en DCM (7 mL) se añad¡ó PCC (1,37g, 6.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura amb¡ente. El producto se f¡ltró a través de un lecho de gel de síl¡ce y el res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna con hexanos/acetato de et¡lo como eluyente para obtener 3-oxoc¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (160). 1H RMN (400Mhz, CD²CD 54,28 (c. J = 7.2 Hz. 4H). 3,63 (s. 4H). 1,31 (t. J = 7.2 Hz. 6H). MS m/z 215,1 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón enfr¡ada de 3-oxoc¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (160) (4,8g, 22 mmol) en DCM seco (53 mL) se añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de DAST (6.6 mL. 50,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se vert¡ó en h¡elo-agua y se extrajo tres veces con DCM. La d¡soluc¡ón se secó con MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de etilo al 25%/hexanos como eluyente para obtener 3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (161).

1H RMN (400Mhz, CD²Cl²) 54,14 (c. J = 7.2 Hz. 4H). 3,04 (t. J = 12,0 Hz. 4H). 1,18 (t. J = 6.8 Hz. 6H). MS m/z 237,1 (M+1)+.

Se d¡solv¡ó 3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1,1-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (161) (2,8g, 12 mmol) en d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do de potas¡o etanól¡ca enfr¡ada con h¡elo (0.5 M. 11 mL) y agua (2.2 mL). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó 0.5 eq ad¡c¡onal a la d¡soluc¡ón a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó agua y se el¡m¡nó la mayor parte del EtOH a pres¡ón reduc¡da. La mezcla se ac¡d¡f¡có con HCl 2M y se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó con sulfato de magnes¡o y se concentró para obtener el ác¡do 1-(etox¡carbon¡l)-3,3-d¡fluoroc¡clobutanocarboxíl¡co (162). 1H RMN (400Mhz, CD²Cl²) 54,33 - 4,24 (m. 2H). 3,26 - 3,13 (m. 4H). 1,34 - 1,27 (m. 3H). MS m/z 209,2 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón de ác¡do 1-(etox¡carbon¡l)-3,3-d¡fluoroc¡clobutanocarboxíl¡co (162) (1g, 4.8 mmol) en d¡oxano seco (18 mL) se añad¡eron ferf-butanol (0.4 mL. 4.3 mmol). DPPA (1,03 mL. 4.8 mmol) y TEA (0,7mL, 4.9 mmol). y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico al 5% e hidrogenocarbonato de sodio saturado. La disolución se secó y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo para obtener 1-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de etilo (163). 1H RMN (400Mhz, CD²Ch) 54,12 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,73 - 2,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 4H). MS m/z 280,1 (M+1)+.

A una disolución agitada de 1-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de etilo (163) (282 mg, 1,01 mmol) en THF:MeOH:H²O (3:2:1, 2 mL) se añadió LiOH 3N (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente. El pH se ajustó a entre 4-5 con bisulfato de sodio monohidratado y se concentró. El producto crudo (164) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z 252,1 (M+1)+.

Síntesis_____ de_____M-(5-(5-(1-am¡no-3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxamida (166)

mmol) en NMP anhidro (1,3 mL) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (29 mg, 0,18 mmol). La reacción se agitó durante 3 minutos. Se añadió W-(5-(W-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-3-carboxam¡da (9) (69 mg, 0,22 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos. A continuación, la reacción se calentó a 120 °C durante 15 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua al producto crudo. La fase orgánica se lavó con 2x mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60%/hexanos para proporcionar (3,3-difluoro-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a1piridin-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (165). Ms m/z 525,2 (M+1)+.

A un matraz se añadió (3,3-d¡fluoro-1-(3-(3-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡din-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-il)ciclobutil)carbamato de tert-butilo (165) (169 mg, 0,3 mmol) y HCl 4N en 1,4-dioxano (1 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se concentró y se sometió a alto vacío para proporcionar clorhidrato de N-(5-(5-(1-amino-3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (166). MS m/z 425,2 (M+1)+.

Síntesis de compuestos finales

Síntesis de N-(5-(5-((1S,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a1piridin-3-carboxamida (F6)

La cetona W-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (10) (0,3 g, 0,77 mmol) en THF (5 mL) se añadió a una disolución agitada de MeMgCl (1,3 mL, 3,9 mmol, 3 M en THF) en THF (20 mL) a -78 °C. Tras la adición, la disolución resultante se calentó hasta 0 °C y se desactivó con NH4Cl saturado.

La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. Tras evaporar, el residuo se purificó en gel de sílice utilizando MeOH al 10% en diclorometano para obtener N-(5-(5-((1S,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F6). 1H r Mn (400Mhz, d4-MeOH) ó 9,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). MS m/z 404,1 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3-(metoxiimino)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (FZ)

Se añadió NHaOMeCl (60 mg, 0,67 mmol) en una porción a una suspensión agitada de N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (10) (0,13 g, 0,33 mmol) y carbonato con soporte polimérico (0,5 g) en MeOH (10 mL). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en isopropanol y se indujo la precipitación de N-(5-(5-(3-(metoxiimino)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (f7) mediante la adición de Et²O. 1H RMN (400Mhz, d4-MeOH) ó 9,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 - 3,30 (m, 4H), 2,86 (s, 3H). MS m/z 417,1 (M+1)+.

Síntesis_____ de____ N-(5-(5-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F8)

A una disolución agitada de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (264 mg, 1,94 mmol) en NMP anhidra (6 mL) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (315 mg, 1,94 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (9) (500 mg, 1,62 mmol) y la reacción se agitó durante 25 minutos, después se calentó en el microondas a 120 °C durante 12 minutos. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía en sílice para dar N-(5-(5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F13). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,19 (s, 1H), 9,53 - 9,50 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 -7,29 (m, 1H), 3,93 -3,84 (m, 1H), 3,25 - 3,02 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 410,3 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-((1S,3S)-3-(2-metoxietoxi)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F18)

Se añadió NaH (26 mg, 0,64 mmol) en una porción a una disolución agitada del alcohol (19) anterior (0,1 g, 0,25 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió 1-bromo-2-metoxietano (0,27 mmol) gota a gota y la disolución resultante se calentó a 50 °C durante 2 horas. La reacción se desactivó con MeOH y se purificó con HPLC en fase inversa para dar N-(5-(5-((1S,3S)-3-(2-metoxietoxi)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F18). 1H RMN (400Mhz, d4-MeOH) ó 9,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). MS m/z 448,1 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F25)

A una disolución agitada de N-(2-metil-5-(5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (10) (150 mg, 0,387 mmol) en THF anhidro (2,5 mL) a 0 °C se añadieron trifluorometiltrimetilsilano (121 |jL, 0,774 mmol) y TBAF (100 jL en THF y 5% de agua). La reacción se agitó hasta temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadió TBAF (0,5 mL en THF y 5% de agua) y la reacción se agitó durante 1 hora. El disolvente se concentró y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para obtener N-(5-(5-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F25).

1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,04 (s, 1H), 9,47 - 9,45 (m,1H), 8,60 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). MS m/z 458,41 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(1-(d¡met¡lam¡no)c¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F29)

A una disolución agitada de N-(5-(5-(1-aminociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (156) (0,02 mmol) y CH²O (solución acuosa al 30 %p, 0,2 mL) se añadió HCO²H (solución acuosa al 40%p, 0,2 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N-(2-metil-5-(5-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F29). MS m/z 403,2 (M+1)+.

S ín te s is de N -(5 -(5 -(3 -c ic lop rop ¡l-3 -h ¡d rox¡c ¡c lobu t¡l)-1.2.4 -oxad ¡azo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfen ¡l)¡m ¡dazo [1.2 -a ]p ¡nd ¡n -3 -ca rb o xa m id a ( F31 )

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de N-(2-met¡l-5-(5-(3-oxoc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (10) (250 mg. 0.645 mmol) en THF anh¡dro (10 mL) a -78 °C en argón se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o (2.6 mL. 1.3 mmol). La reacc¡ón se agitó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente y se desact¡vó con HCl 1N a 0 °C. El producto crudo se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con cloruro de amon¡o saturado. agua y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce para dar N-(5-(5-(3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F31). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 610.04 (s. 1H). 9.47 - 9.45 (m. 1H). 8.59 (s. 1H). 8.07 (d. J = 1.6 Hz.

1H). 7.83 - 7.76 (m. 2H). 7.55 - 7.52 (m. 1H). 7.49 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.20 - 7.16 (m. 1H). 5.19 (s. 1H). 4.37 - 4.35 (m.

1H). 3.46 - 3.40 (m. 1H). 2.45 - 2.40 (m. 2H). 2.36 (s. 3H). 1.54 - 1.41 (m. 2H). 1.19 - 1.14 (m. 1H). 0.34 - 0.26 (m. 2H).

0.22 - 0.11 (m. 1H). MS m/z 430.47 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(5-(5-(3-(3-hidrox¡prop¡l¡den)c¡clobutil)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F32)

Una d¡soluc¡ón ag¡tada de N-(5-(5-(3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-il)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F113) (130 mg. 0.303 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 mL) se agitó a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. El d¡solvente se concentró y se secó a alto vacío. Al producto crudo se añad¡eron MeOH (1 mL) y una d¡soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (0.2 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos. El producto crudo se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con agua y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El d¡solvente se concentró para obtener el producto deseado N-(5-(5-(3-(3-hidrox¡prop¡l¡den)c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F32). 1H r Mn (400Mhz. de-DMSO) 6 10.04 (s. 1H).

9.48-9.45 (m. 1H). 8.59 (s. 1H). 8.08 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.82 (dd. J = 1.6 Hz. 7.6 Hz. 1H). 7.81 - 7.77 (m. 1H). 7.55 -7.52 (m. 1H). 7.49 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.20 - 7.16 (m. 1H). 5.28 - 5.23 (m. 1H). 4.50 (s. 1H). 3.98 - 3.89 (m. 1H). 3.40 - 3.37 (m. 2H). 3.23 - 3.14 (m. 2H). 3.09 - 3.03 (m. 2H). 2.36 (s. 3H). 2.08 - 2.02 (m. 2H). MS m/z 430.47 (M+1)+.

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 3-fluoroc¡clobutanocarboxíl¡co (76 mg. 0.647 mmol) en NMP anh¡dra (1.5 mL) se añadió 1,1'-carbonild¡¡m¡dazol (105 mg. 0.647 mmol). La reacc¡ón se agitó durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó 5-(N'-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (9) (100 mg. 0.323 mmol) y la reacc¡ón se agitó durante 25 m¡nutos. después se calentó en el m¡croondas a 120 °C durante 10 m¡nutos. El producto crudo se purificó med¡ante HPLC preparativa en fase inversa para dar N-(5-(5-(3-fluorociclobutil)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F36). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 610.18 (s. 1H). 9.53 - 9.50 (m. 1H).

8.69 (s. 1H). 8.07 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.89 - 7.86 (m. 1H). 7.84 (dd. J = 1.6. 8.0 Hz. 1H). 7.70 - 7.65 (m. 1H). 7.51 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.32 - 7.29 (m. 1H). 5.48 - 5.28 (m. 1H). 3.99 - 3.91 (m. 1H). 2.81 - 2.73 (m. 4H). 2.37 (s. 3H). MS m/z 392,14 (M+1)+.

S ín te s is de M -í5 -í5 -í3.3 -d ¡fluo roc¡c lobu t¡h -1.2.4 -oxad¡azo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfen ¡l)-6 -íh ¡d rox¡m e t¡h ¡m ¡dazon .2 -a1p ¡rid ¡n -3 -ca rb o xa m id a ( F37 )

carboxam¡da (F37) (0125 mg, 0,285 mmol) en DCM (1 mL) y DIeA (0,854 mmol). Se añad¡ó MsCl (0,57 mmol) gota a gota. Después de 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente, se el¡m¡nó el d¡solvente. Se añad¡eron MeOH (5 mL) y agua (10 mL) al res¡duo. Tras son¡car, se el¡m¡nó la mayor parte del MeOH de la mezcla. El producto sól¡do se filtró y se secó al vacío para dar el mes¡lato crudo, que se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS m/z 518,0 (M+1)+. Una mezcla de metanosulfonato de (3-((5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)carbamo¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡lo (10,4 mg, 0,02 mmol) y K²CO³(8,3 mg, 0,06 mmol) en etan-1,2-d¡ol (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar N-(5-(5-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F38). 1H RMN (400Mhz, CDCla) 59,56 (m, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 9,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,73-3,61 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,04 (s, 1H). MS m/z 484,2 (M+1)+.

S ín te s is de N -(5 -(5 -(3.3 -d ¡fluo roc¡c lobu t¡l)-1.2.4 -oxad¡azo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfen ¡l)-6 -(1H -p ¡razo l-4 -¡l)¡m ¡dazo [1.2 -a ]p ¡r¡d ¡n -3 -ca rb o xa m id a ( F40 )

Se añad¡eron 6-bromo-N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (42a) (98.0 mg. 0.2 mmol). 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (60.0 mg. 0.3 mmol). K³PO⁴(42.0 mg. 0.2 mmol) y Pd(PPh3)4 (46.2 mg. 0.04 mmol) a un matraz equ¡pado con un ¡mán ag¡tador. Se creó el vacío en el matraz y se rellenó con n¡trógeno var¡as veces. 1.4-D¡oxano (1 mL) y la reacc¡ón se calentó a 130 °C durante 20 m¡nutos en un reactor de m¡croondas. La reacc¡ón se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F40). MS m/z 476.1 (M+1)+.

Síntes¡s M-(5-(5-(3-(1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F45)

Una mezcla ag¡tada de metanosulfonato de

oxad¡azol-5-¡l)c¡clobut¡lo (81) (25 mg. 0.0535 mmol). 1H-p¡razol (7 mg. 0.0802 mmol) y carbonato de ces¡o (26 mg.

0.107 mmol) en DMF anh¡dra (1 mL) se calentó a 60 °C durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón. la reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa para dar N-(5-(5-(3-(1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F45). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) ó 10.20 (s. 1H). 9.54 - 9.51 (m. 1H). 8.71 (s. 1H). 8.10 (dd. J = 1.6. 7.2 Hz. 1H). 7.89 - 7.85 (m.

3H). 7.70 - 7.66 (m. 1H). 7.54 - 7.50 (m. 2H). 7.33 - 7.29 (m. 1H). 6.28 - 6.25 (m. 1H). 5.04 - 4.96 (m. 1H). 3.82 - 3.73 (m. 1H). 3.10 - 2.85 (m. 4). 2.37 (s. 3H). MS m/z 440.18 (M+1)+.

Síntes¡s______de_____ N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F49)

cloruro de metanosulfon¡lo (0.0074 mL. 0.095 mmol) y se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para obtener N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2 metilfenil)-7-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F49). MS (m/z) 571,1 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3.3-difluorociclobutil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oxobutil)imidazo[1.2-a]piridin-3-carboxamida (F53)

A una suspensión agitada de ácido 6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (78) (150 mg. 0,646 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) a 0 °C en argón se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (60 pL, 0,710 mmol). A continuación. se añadió una gota de N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se concentró. Una mezcla agitada del cloruro de acilo y 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2.4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (86 mg. 0,323 mmol) en piridina anhidra (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice para dar N-(5-(5-(3.3-difluorociclobutil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F53). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,19 (s. 1H). 9,37 (s. 1H). 8,70 (s. 1H). 8,08 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7,86 - 7,83 (m. 2H). 7,66 (dd. J = 1.6. 9.2 Hz. 1H). 7,51 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 3,92 - 3,84 (m. 1H). 3,24 - 3,05 (m. 4H). 2,89 - 2,86 (m. 4H). 2,37 (s.

3H). 2,11 (s. 3H). MS m/z 480,18 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3.3-difluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-alpiridin-3-carboxamida (F54)

A una disolución agitada de N-(5-(5-(3.3-difluorociclobutil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oxobutil)imidazo[1.2-a]piridin-3-carboxamida (F53) (40 mg. 0,083 mmol) en THF anhidro (2 mL) a -78 °C en una corriente de argón se añadió bromuro de metilmagnesio (83 uL, 0,25 mmol). La reacción se agitó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se desactivó con NH4Cl saturado (2 mL). El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua. salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F54).

1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,18 (s. 1H). 9,36 (s. 1H). 8,68 (s. 1H). 8,08 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7,86 - 7,82 (m. 2H).

7,65 - 7,62 (m. 1H). 7,51 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 3,91 - 3,84 (m. 1H). 3,25 - 3,04 (m. 4H). 2,78 - 2,73 (m. 2H). 2,37 (s. 3H).

1,71 - 1,67 (m. 2H). 1,16 (s. 6H). MS m/z 496,21 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(2-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)et¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F55a)

A una disolución agitada de 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de metilo (93) (100 mg. 0,25 mmol) en THF anhidro a -15 °C en argón se añadió gota a gota una disolución de bromuro de etilmagnesio (247 L. 0,74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se desactivó con NH4Cl saturado. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. se lavó con agua y salmuera. y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener tanto N-(5-(5-(2-(1-hidroxiciclopropil)etil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F55a) como 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de isopropilo (F55b). 1H RMN para (F55a) (400Mhz, CD²Cl²) ó 9,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 0,53 (t, J = 6,8 Hz 2H). MS m/z 404,2 (M+1)+.

1H RMN para (F55b) (400Mhz, CD²Cb) ó 9,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,47 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z 434,2 (M+1)+.

Síntesis de N3-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3.6-d¡carboxam¡da (F62)

diclorometano anhidro (2 mL) a 0 °C en argón se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (16 uL, 0,189 mmol). A continuación, se añadió una gota de N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró. Una mezcla agitada del cloruro de acilo agitada y 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina metílica (37) (23 mg, 0,0861 mmol) en piridina anhidra (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar N3-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dicarboxamida (F62). 1H RMN (400Mhz, de-DMSO) ó 10,18 (s, 1H), 9,99 - 9,98 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,22 - 3,06 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). MS m/z 452,14 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)¡m¡dazo[1.2-alpiridin-3-carboxamida (F63)

A una disolución agitada de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (114) (25 mg, 0,087 mmol) en NMP anhidra (1 mL) se añadieron HAt U (26 mg, 0,104 mmol) y DIEA (23 uL, 0,130 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió 5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,087 mmol) y la reacción se agitó durante dos días. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar N-(5-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (F63). MS m/z 453,14 (M+1)+.

S ín te s is de N -(5 -(5 -(3.3 -d ¡fluo roc¡c lobu t¡l)-1.2.4 -oxad¡azo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfen ¡l)-7 -m orfo l¡no ¡m ¡dazo [1.2 -a1p ¡r¡d ¡n -3 -ca rb o xa m id a ( F59 )

Una mezcla de 7-bromo-W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (42f) (50.0 mg. 0.10 mmol). Pd2(dba)3 (9.2 mg. 0.01 mmol). rac-BINAP (18.7 mg. 0.03 mmol). NaOt-Bu (14.4 mg. 0.15 mmol) y morfol¡na (17.4 mg. 0.2 mmol) en tolueno (3 mL) se calentó a 110 °C durante la noche. Una vez f¡nal¡zada la reacc¡ón. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron con Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar un res¡duo que se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-morfol¡no¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F59). m S m/z 495.1 (M+1)+.

Síntes¡s______de_____ N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluorofen¡l)-6-(5-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F61)

carboxam¡da (42h) (15.0 mg. 0.034 mmol). CuBr (9.2 mg. 0.007 mmol). Cs2CO3 (39 mg. 0.12 mmol) y clorh¡drato de acet¡m¡dam¡da (6.6 mg. 0.07 mmol) en DMSO (1 mL) se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPlC para dar W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluorofen¡l)-6-(5-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F61). MS m/z 495.1 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F65)

Una mezcla de W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-et¡n¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (53) (10 mg. 0.023mmol). p¡valato de az¡domet¡lo (3.64 mg. 0.023 mmol). CuSO4 (2 pL de d¡soluc¡ón acuosa 0.5M. 0.001 mmol) y ascorbato de sod¡o (1.4 mg. 0.007 mmol) en fBuOH/H²O (1 mL.2:1) se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron con Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar un res¡duo que se d¡solv¡ó en MeOH (1 mL). Se añad¡ó NaOH acuoso (0.6 mL. 1N) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. La mezcla anter¡or se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-(1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F65). MS m/z 477.1 (M+1)+.

S ín te s is de N -(5 -(5 -(3.3 -d ¡fluo roc¡c lo bu t¡l)-1.2.4 -oxa d ¡a zo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfe n ¡l)-7 -(1 -(2 -h ¡d rox¡e t¡l)-1H -1.2.3 -tr¡a zo l-4 -¡l)¡m ¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam ¡da ( F66 )

Una mezcla de W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-et¡n¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (53) (20 mg. 0.046mmol). 2-az¡doacetato de etilo (5.9 mg. 0.046 mmol). CuSO4 (4 pL de d¡soluc¡ón acuosa 0.5M. 0.002 mmol) y ascorbato de sod¡o (2.8 mg. 0.014 mmol) en fBuOH/l-teO (1 mL.2:1) se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron con Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar un res¡duo que se d¡solv¡ó en MeOH (2 mL). Se añad¡ó NaBH4 (17 mg. 0.46 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. La mezcla anter¡or se pur¡f¡có med¡ante HPLC para dar W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F66). 1H RMN (400Mhz. d4-MeOH) 69,70 (m, 1H), 8,60-8.80 (m. 2H). 8.33 (s. 1H). 8.16 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.96 (m. 1H). 7.85 (d. J = 7.2 Hz. 1H).

7.50 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 4.62 (t. J = 4.8 Hz. 2H). 4.02 (t. J = 4.8 Hz. 2H). 3.79 (m. 1H). 3.13 (m. 4H). 2.44 (s. 3H). MS m/z 521.1 (M+1)+.

Síntes¡s____________de___________ N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-((2S.6R)-2.6-d¡met¡lmorfol¡no)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F96)

Una mezcla de 6-bromo-W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]pír¡d¡n-3-carboxam¡da (42h) (25 mg. 0.051 mmol). c/s-2.6-d¡met¡lmorfol¡na (9mg. 0.077 mmol). 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2'-(W,W-d¡met¡lam¡no)b¡fen¡lo (4 mg. 0.01 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (2 mg. 0.003 mmol) y f-butóx¡do de sod¡o (10 mg. 0.102 mmol) en d¡oxano anh¡dro (1 mL) se calentó en el m¡croondas a 125 °C durante 25 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te. El d¡solvente se concentró y el producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa para proporc¡onar N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-((2S.6R)-2.6-d¡met¡lmorfol¡no)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F96). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 6 10.17 (s. 1H). 8.95 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8.64 (s. 1H). 8.03 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.84 (dd. J = 1.6. 8.0 Hz. 1H). 7.79 - 7.71 (m. 2H). 7.50 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 3.91 - 3.86 (m. 1H). 3.76 -3.71 (m. 2H). 3.54 - 3.51 (m. 2H). 3.23 - 3.03 (m. 4H). 2.36 (s. 3H). 2.31 - 2.25 (m. 2H). 1.17 (s. 3H). 1.15 (s. 3H). MS m/z 522.22 (M+1)+.

Síntesis de N3-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3.6-d¡carboxam¡da (F62)

d¡clorometano anh¡dro (2 mL) a 0 °C en argón se añad¡ó gota a gota cloruro de oxal¡lo (16 uL. 0.189 mmol). A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó una gota de N,N-d¡met¡lformam¡da anh¡dra y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. El d¡solvente se concentró. Una mezcla ag¡tada del cloruro de ac¡lo ag¡tada y 5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na metíl¡ca (37) (23 mg. 0.0861 mmol) en p¡r¡d¡na anh¡dra (2 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. El producto crudo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa para dar N3-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3.6-d¡carboxam¡da (F62). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 610.18 (s. 1H). 9.99 - 9.98 (m. 1H). 8.68 (s. 1H). 8.28 (s. 1H). 8.10 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.98 (dd. J = 1.6. 9.2 Hz. 1H). 7.88 - 7.83 (m. 2H). 7.66 (s. 1H). 7.52 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 3.91 - 3.84 (m. 1H). 3.22 - 3.06 (m. 4H).

2.38 (s. 3H). MS m/z 452.14 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F63)

0.087 mmol) en NMP anh¡dra (1 mL) se añad¡eron HAt U (26 mg. 0.104 mmol) y DIEA (23 uL. 0.130 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó 5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na (37) (23 mg. 0.087 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante dos días. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa para proporc¡onar N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F63). MS m/z 536.3 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(2-met¡l-5-(5-(6-oxoesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F75)

añadió 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (CDI) (52.3 mg. 0.32 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 3 m¡nutos. Se añad¡ó N-(5-(N,-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (9) (100 mg. 0.32 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 25 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. la reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 15 m¡nutos. El crudo de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa para dar N-(2-met¡l-5-(5-(6-oxoesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F75). MS m/z 428.2 (M+1)+.

S ín te s is de N -(5 -(5 -(2.2 -d ¡fluo roc¡c lo p rop ¡l)-1.2.4 -oxad ¡azo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfen ¡l)¡m ¡da zo [1.2 -a lp ¡r¡d ¡n -3 -ca rbo xam ¡da (F87 y F88 )

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 2.2-d¡fluoroc¡clopropanocarboxíl¡co (325 mg. 2.66 mmol) en NMP anh¡dra (7 mL) se añadió 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (CDI) (432 mg. 2.66 mmol). La reacc¡ón se agitó durante 3 m¡nutos. Se añad¡ó N-(5-(N'-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (9) (825 mg. 2.66 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 25 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. la reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 15 m¡nutos. El producto crudo se pur¡f¡có en gel de síl¡ce ut¡l¡zando MeOH al 10% en d¡clorometano para dar N-(5-(5-(2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F64). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) 69,60 (d, J = 7.2 Hz. 1H). 8.56 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8.51 (s. 1H). 8.12 (s a. 1H). 7.87 (dd. J = 2.0. 7.8 Hz. 1H). 7.82 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 7.58 - 7.53 (m.

1H). 7.44 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.16 (td. J = 0.8. 6.8 Hz. 1H). 3.19 - 3.12 (m. 1H). 2.48 (s. 3H). 2.45 - 2.36 (m. 1H). 2.27 - 2.18 (m. 1H). MS m/z 396.1 (M+1)+.

La separac¡ón de enant¡ómeros se real¡zó ut¡l¡zando una columna Ch¡ralPak IA de 20 x 250 mm con una veloc¡dad de flujo de 20mL/m¡n. ut¡l¡zando Hexanos: EtOH: MeOH (60: 20: 20). Los métodos analít¡cos ut¡l¡zando la m¡sma columna y mezcla de d¡solventes mostraron el p¡co 1 que se eluía a 9.19 m¡n y el p¡co 2 a 13.34 m¡n. El p¡co 1 se as¡gnó arb¡trar¡amente que era el ¡sómero R (F87) y el p¡co 2 se as¡gnó que era el ¡sómero S (F88). 1H RMN para F87 (400Mhz. CD²Cl²) 69.48 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 8.45 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8.35 (s a. 1H). 7.94 (s a. 1H). 7.75 (dd. J = 1.6. 11.6 Hz.

1H). 7.69 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 7.42 (td. J = 1.2. 8.0 Hz. 1H). 7.32 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.03 (t. J = 6.8 Hz. 1H). 3.08 - 3.01 (m. 1H). 2.36 (s. 3H). 2.33 - 2.24 (m. 1H). 2.15 - 2.06 (m. 1H). MS m/z 396.1 (M+1)+.

1H RMN para F88 (400Mhz. CD²Ch) 69.69 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 8.91 (s. 1H). 8.78 (s. 1H). 8.46 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.92 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.88 (dd. J = 1.6. 8.0 Hz. 1H). 7.66 (td. J = 1.2. 7.2 Hz. 1H). 7.44 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.25 (t. J = 7.6 Hz. 1H). 3.19 - 3.12 (m. 1H). 2.44 - 2.36 (m. 1H). 2.27 - 2.18 (m. 1H). MS m/z 396.1 (M+1)+.

Síntes¡s de____ N-(5-(5-(6-h¡drox¡esp¡ro[3.3lheptan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F100)

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de N-(2-met¡l-5-(5-(6-oxoesp¡ro[3.3lheptan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F76) (100mg. 0.23 mmol) en metanol anh¡dro (1 mL) se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (10.6 mg. 0.28 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La reacc¡ón se desact¡vó con agua y el d¡solvente se concentró. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante gel de síl¡ce ut¡l¡zando MeOH al 10% en d¡clorometano proporc¡onó N-(5-(5-(6-h¡drox¡esp¡ro[3.3lheptan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F100). MS m/z 430.1 (M+1)+.

S ín te s is de N -(5 -(5-(3-m e tox¡-3 -(tr¡fluo rom et¡l)c ¡c lobu t¡l)-1.2.4 -oxad¡azo l-3 -¡l)-2 -m e t¡lfen¡l)¡m ¡dazo [1.2 -a1p ¡r¡d ¡n -3 -ca rb o xa m id a ( F97 )

Una mezcla ag¡tada de ác¡do ¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (1) (10 mg. 0.064 mmol) y 5-(5-(3-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na (125) (21 mg. 0.064 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se añad¡ó d¡soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co al 50%p en acetato de et¡lo (76 uL. 0.128 mmol). La reacc¡ón se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con una d¡soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o. La fase orgán¡ca se separó y se lavó con 2x mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce ut¡l¡zando DCM:EtOAc:MeOH (1:1:0.1). W-(5-(5-(3-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F97). 1H RMN (400Mhz. de-DMSO) ó 10.06 (s. 1H). 9.47 - 9.44 (m 1H). 8.59 (s. 1H). 8.08 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.83 (dd. J = 1.6. 7.6 Hz. 1H). 7.80 - 7.78 (m. 1H). 7.55 - 7.50 (m. 1H). 7.50 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.20 - 7.16 (m. 1H). 3.76 -3.68 (m. 1H). 3.38 (s. 3H). 2.88 - 2.85 (m. 4H). 2.36 (s. 3H) MS m/z 471.15 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(5-(5-((1R2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F110)

(2 mL) a 0 °C en argón se añad¡ó gota a gota cloruro de oxal¡lo (56 pL. 0.64 mmol). A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó una gota de DMF anh¡dra y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. El d¡solvente se concentró y el sól¡do crudo se añad¡ó en porc¡ones a una d¡soluc¡ón ag¡tada de 5-(5-((1R.2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na (131) (62 mg. 0.27 mmol) en p¡r¡d¡na anh¡dra (1 mL) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente en argón durante 30 m¡nutos y se desact¡vó con agua. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante Hp Lc preparat¡va para obtener W-(5-(5-((1R.2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F110). MS m/z 378.1 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(1-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-

¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F79) (6.0 mg. 0.012 mmol). 1-bromo-2-metox¡etano (1.7 mg. 0.012 mmol) y K²CO³(5.0 mg. 0.036 mmol) en DMF (0.5 mL) a 120 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar W-(5-(5-(3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-(1-(2-metox¡et¡l)-5-met¡l-1H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F99). 1H RMN (400Mhz. cfó-DMSO) ó 10.15 (s. 1H). 10.11 (m. 1H). 8.65 (s. 1H). 8.12 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8.06 (dd. J = 2.0. 9.2 Hz. 1H). 7.88 (dd. J = 0.8. 9.2 Hz. 1H). 7.85 (dd. J = 2.0. 8.0 Hz. 1H). 7.52 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 4.34 (t. J = 5.2 Hz. 2H). 3.89 (m. 1H). 3.72 (t. J = 5.2 Hz. 2H). 3.24 (s. 3H). 3.02-3.20 (m. 4H). 2.47 (s. 3H). 2.39 (s. 3H). MS m/z 549.1 (M+1)+.

S ín tes is______ de______ (R )-N -(5 -(5 -(2.2 -d ¡fluo roc¡c lop rop ¡l)-1.2.4 -oxad¡azo l-3 -¡l)-2.4 -d ¡m e t¡lfen ¡l)¡m ¡dazo [1.2 -a1p¡r¡d ¡n -3 -ca rb o xa m id a ( F108 )

d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1.2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2.4-d¡met¡lan¡l¡na (150) (41 mg. 0,154 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se añad¡ó d¡soluc¡ón de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co al 50%p en acetato de et¡lo (184 uL. 0,308 mmol). La reacc¡ón se calentó a 65 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con una d¡soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o. La fase orgán¡ca se separó y se lavó con mezcla de agua/salmuera y se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce y después med¡ante una columna Ch¡ralPak AD-H de 20x250mm para dar (R)-W-(5-(5-(2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,4-d¡met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F108). 1H RMN (400Mhz, d4-MeOD) 6 10,04 (s. 1H). 9,46 - 9,44 (m.

1H). 8,57 (s. 1H). 7,95 (s. 1H). 7,79 - 7,76 (m. 1H). 7,53 - 7,49 (m. 1H). 7,36 (s. 1H). 7,18 - 7,15 (m. 1H). 3,74 (m. 1H).

2,55 (s. 3H). 2,47 - 2,35 (m. 2H). 2,31 (s. 3H). MS m/z 409,14 (M+1)+.

Síntes¡s de N-(5-(5-((1S.2R)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F113)

A una suspens¡ón ag¡tada de ác¡do ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (1) (52 mg. 0,32 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (2 mL) a 0 °C en argón se añad¡ó gota a gota cloruro de oxal¡lo (56 pL, 0,64 mmol). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó una gota de DMF anh¡dra y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1.5 horas. El d¡solvente se concentró y el sól¡do crudo se añad¡ó en porc¡ones a una d¡soluc¡ón ag¡tada de 5-(5-((1 S,2R)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lan¡l¡na (132) (62 mg. 0,27 mmol) en p¡r¡d¡na anh¡dra (1 mL) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente en argón durante 30 m¡nutos y se desact¡vó con agua. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante Hp Lc preparat¡va para obtener W-(5-(5-((1R.2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-1.2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F113). MS m/z 378,1 (M+1)+.

Síntes¡s_______ de_______ (3.3-d¡fluoro-1-(3-(3-(¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡l)-1,2.4-oxad¡azol-5-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de met¡lo (F175)

A una d¡soluc¡ón ag¡tada de clorh¡drato de W-(5-(5-(1-am¡no-3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (166) en p¡r¡d¡na anh¡dra (1 mL) a 0 °C se añad¡ó gota a gota cloroform¡ato de met¡lo (19 uL. 0,26 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó hasta temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. El crudo se concentró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para obtener (3,3-d¡fluoro-1-(3-(3-(¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)-4-met¡lfen¡l)-1,2.4-oxad¡azol-5-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de met¡lo (F174). MS m/z 483,1 (M+1)+.

Síntesis de N-(5-(5-(3.3-difluorociclobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-((2-fluoroetox¡)met¡l)¡midazo[1.2-alpiridin-3-carboxamida (F176)

carboxamida (F159) (95 mg. 0.216 mmol) en DCM (1 mL) y DIEA (0.65 mmol). Se añadió MsCl (0.65 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a tratamiento acuoso. se extrajo con DCM (2 mL). se secó con Na2SÜ4 y se concentró para dar un crudo que se disolvió en 0.8 mL de 2-fluoroetanol seguidos de la adición de K²CO³(90 mg. 0.65 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se sometió a tratamiento acuoso estándar y se purificó mediante cromatografía en sílice para obtener N-(5-(5-(3.3-difluoroc¡clobut¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)-6-((2-fluoroetoxi)met¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (F176). 1H RMN (400 Mhz. CDCl3) ó 9.56 (s. 1H). 8.60 (d. J = 1.6. 1H). 8.21 (s. 1H). 7.89 (dd. J = 1.7. 7.9. 1H). 7.77 (d. J = 9.2. 1H). 7.62 (s. 1H). 7.53 (dd. J = 1.7. 9.2. 1H). 7.42 (d. J = 8.1. 1H). 4.72 - 4.64 (m. 3H). 4.59 - 4.52 (m. 1H). 3.86 - 3.79 (m. 1H). 3.79 - 3.73 (m. 1H). 3.68 (m. 1H). 3.16 (m.

4H). 2.47 (s. 3H). MS m/z 486.1 (M+1)+.

En la Tabla 1 se exponen compuestos representativos de Fórmula (I) y Fórmula (II) con valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 100 nM. y preparados siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. Tabla 1

*20% de FBS, de lo contrario 1% de FBS

En la Tabla 2 se exponen compuestos representativos de Fórmula (I) y Fórmula (II) con valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit mayores de 100 nM y preparados siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.

Tabla 2

*20% de FBS en lugar de 1% de FBS

En la Tabla 3 se expone un compuesto representativo de Fórmula (I) y Fórmula (II) que también se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.

Tabla 3

Ensayos

Se sometieron a ensayo compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) proporcionados en la presente para medir su capacidad para inhibir cinasas c-kit y PDGFR utilizando el ensayo apropiado descrito a continuación: se evaluó la inhibición de c-Kit utilizando el ensayo de proliferación de células Mo7e, y se evaluó la inhibición de PDGFR utilizando el ensayo de proliferación de células A10 de rata y el ensayo de proliferación de células TG/HA-VSMC humanas.

Ensayo de proliferación de células Mo7e

Los compuestos de la Tabla 1 y Tabla 2 se evaluaron para la inhibición de la proliferación dependiente de SCF utilizando células Mo7e humanas que expresan endógenamente c-kit en un formato de 384 pocillos. Se evaluaron los compuestos de prueba diluidos en serie con dilución 1:3 (Cmáx=10 mM) para determinar su actividad antiproliferativa de células Mo7e estimuladas con SCF recombinante humano. Después de 48 horas de incubación a 37 °C, se midió la viabilidad celular añadiendo 25 uL de CellTiter Glo (Promega) a las células y la luminiscencia se midió mediante una cámara CCD CLIPR (Molecular Devices).

Ensayo de proliferación de células A10 de rata

Se resuspendieron células A10 de rata (ATCC) en DMEM complementado con 1% de FBS o 20% de FBS y 10 ng/mL de PDGF-BB de rata recombinante en una densidad de 20 000 células/mL. Las células se dividieron en alícuotas en placas de 384 pocillos en 50 pL/pocillo y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Se añadieron 0,5 pL de compuesto de prueba diluido en serie con dilución 1:3 en DMSO a cada pocillo. Las placas se volvieron a introducir en la estufa de incubación durante 68 horas más. Se añadieron 25 pL de CellTiter-Glo (Promega) a cada pocillo y las placas se incubaron sobre la mesa de laboratorio durante 15 minutos. A continuación, se leyó la luminiscencia utilizando una cámara CCD CLIPR (Molecular Devices).

Ensayo de proliferación de células TG/HA-VSMC humanas

Se resuspendieron células TG/HA-VSMC humanas (ATCC) en DMEM complementado con 1% de FBS y 30 ng/mL de PDGF-BB humano recombinante en una densidad de 60 000 células/mL. Las células se dividieron en alícuotas en placas de 384 pocillos en 50 pL/pocillo y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Se añadieron 0,5 pL de compuesto de prueba diluido en serie con dilución 1:3 en DMSO a cada pocillo. Las placas se volvieron a introducir en la estufa de incubación durante 68 horas más. Se añadieron 25 pL de CellTiter-Glo (Promega) a cada pocillo y las placas se incubaron sobre la mesa de laboratorio durante 15 minutos. A continuación, se leyó la luminiscencia utilizando una cámara CCD CLIPR (Molecular Devices).

Ciertos resultados de los ensayos

Varios compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas, por ejemplo, como las que se indican en las pruebas descritas en la presente y presentadas en la Tabla 1 y Tabla 2. El valor de CI⁵⁰se proporciona como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que provoca una respuesta a medio camino entre las respuestas inicial y máxima. Ciertos compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) que tienen unos valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit específicos de menos de o iguales a 100 nM se enumeran en la Tabla 1, mientras que ciertos compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) que tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit específicos mayores de 100 nM se enumeran en la Tabla 2.

En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 1 pM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 500 nM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 200 nM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 100 nM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 50 nM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 25 nM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el intervalo de 1 nM a 10 nM. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) tienen valores de CI⁵⁰para la inhibición de c-kit en el in te rva lo de 1 nM a 5 nM. En o tras rea liza c io nes , los co m p u e s to s de F ó rm u la (I) o F ó rm u la (II) tie n e n va lo re s de C I⁵⁰para la in h ib ic ión de c -k it en el in te rva lo de 1 nM a 2 ,5 nM.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable de este:

donde:

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

L¹es un enlace, -NH- o -C(=O)NH-;

L²es -(CR⁹²)n-, -CHR6-, -(CR⁹²)nO-, -NH-, -(CR⁹²)nC(=O)-, -C(=O)O(CR⁹²)n-, -(CR⁹²)nOC(=O)NR4-, -(CR92)nNR4C(=O)(CR92)n-, -(CR92)nNR4C(=O)- o -(CR92)nNR4C(=O)O-;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb):

donde:

o m es 4 y R20 es deuterio;

R1 se selecciona a partir de alquilo C¹-C⁶y halo;

R2 es R3 o L²R³;

cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

cada R7 se selecciona independientemente a partir de haloalquilo C¹-C⁶;

cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C¹-C⁶;

t es 1, 2 o 3, y

cada n se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3 y 4.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde R1 se selecciona a partir de -CH³y F.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es -CH³.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde cada R11 se selecciona independientemente a partir de H, F y -CH³.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde cada R11 es H.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R3 se selecciona a partir de un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido, una ciclobutanona, una ciclopentanona y un cicloalquilo C³-C⁸sustituido,

donde el cicloalquilo C³-C⁸sustituido de R3 está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, halo, haloalquilo C¹-C⁶, -OR4, -(CR⁹²)nOR4, -N(R4)², =N-OR4, =N-O-(CR⁹²)nR5, -NR4C(=O)OR4, -NR4C(=O)(CR⁹²)nOR4, -NR4(CR⁹²)nOR4, -NR4S(=O)²R4, -N(C(=O)OR4)², =CH², =CH(CR⁹²)nOR4, R8, alcoxi C¹-C⁶deuterado, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con alquilo C¹-C⁶, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, un heterocicloalquilo no sustituido de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N y O y un heterocicloalquilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de N y O sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo y t-butilo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R5 se selecciona independientemente a partir de ciclopropilo o morfolinilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de CH²F, -CHF², -CH²CHF², -CH²CF³y -CF³.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R8 se selecciona a partir de un cicloalquilo C³-C⁸no sustituido y un heteroarilo no sustituido de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde

R3 se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales no está sustituido o cada uno de los cuales está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -F, -CH³, -CH2CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -NH2, -N(CH3)2, =N-OCH3, =N-OCH2CH3, =N-OCH(CH3)2, =N-OH, =N-O-CH2R5, =N-O-CH2CH2R5, -NHC(=O)OC(CH3)3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH²CH²OH, -NHS(=O)2CH3, -N(C(=O)OCH3)2, =CH², =CHCH²CH²OH, -OCD³, ciclopropilo, triazolilo, pirazolilo, un dioxolano unido a espiro, un dioxolano unido a espiro que está sustituido con un -CH³, un dioxano unido a espiro, un tetrahidrofuranilo unido a espiro, una ciclobutanona unida a espiro, un ciclobutanol unido a espiro, piperidinilo y piperazinilo sustituido con un -CH³,

o R3 es una ciclobutanona o una ciclopentanona.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde:

R3 es ciclopropilo sustituido con 1 o 2 F,

o

R3 es ciclobutilo sustituido con 2 F.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, halo, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, haloalcoxi C¹-C⁶, alquilo C¹-C⁶deuterado, -c N, -(CR⁹²)nOR4, R10, ((CR92)nO)tR4, -(CR92)nO(CR92)nR7, -(CR⁹²)nC(=O)R4 y -C(=O)N(R4)2.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde m es 1 y R20 se selecciona a partir de H, -F, -CH3, -CF3, -CD3, -CN, -OCHF2, -C(CH3)OH, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CF3, -C(=O)NH2, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH²OCH²CH²OCH³, -CH²OCH²CH²F, -CH²CH²C(=O)CH³, -CH²OH y -CH²OCH³.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde m es 1 y R20 es -CH³.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde m es 1 y R20 es H.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde:

R10 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, pirazolilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, triazolilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, tiazolilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, imidazolilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, cada uno de los cuales no está sustituido o cada uno de los cuales está sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C¹-C⁶, -(CR⁹²)nOR4, -(C(R9)²)nC(O)OR4, -(C(R9)²)nR5 y -S(=O)²R4,

o R10 se selecciona a partir de una oxazolidin-2-ona y una pirrolidin-2-ona.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde:

R10 se selecciona a partir de morfolinilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, pirazolilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, triazolilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, tiazolilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, imidazolilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, cada uno de los cuales no está sustituido o cada uno de los cuales está sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -CH³, -CH²CH²OH, -CH²C(O)OH, -CH²CH²OH, -CH²C(CH3)²OH, -S(O)²CHa y -CH2CH2-R5.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde m es 4 y R20 es deuterio.

22. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado a partir de:

W-{5-[3-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{2-metil-5-[5-(3-oxociclopentil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-(hidroxiimino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(4,4-difluorociclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-(metoxiimino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-{5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[(6R)-6-metil-5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-{5,9-dioxaespiro[3.5]nonan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{2-metil-5-[5-(3-oxociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[(6S)-6-metil-5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-(etoxiimino)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-{3-[(ciclopropilmetoxi)imino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[2-metil-5-(5-{3-[(propan-2-iloxi)imino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-metoxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}carbamato de terf-butilo;

W-{5-[5-(1-metanosulfonamidociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}-W-(metoxicarbonil)carbamato

de metilo;

W-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}carbamato de metilo; W-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}carbamato de 1 -metilciclopropilo; W-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo;

W-{5-[5-(1-metanosulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{2-metil-5-[5-(3-metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-ciclopropil-3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-(3-hidroxipropilideno)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-[2-metil-5-(5-{5-oxaespiro[3.4]octan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-{[(3,3-difluorociclobutil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-hidroxietoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[3-(1H-pirazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-oxobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[2-(1-hidroxiciclopropil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-ciano-W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

3-W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dicarboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(2,2-difluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,4-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 7-ciano-W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[2-metil-5-(5-{6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oxopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2-difluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-etilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(2,2-difluorociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6- fluoro-W-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-5,6,7,8-tetradeuteroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[(3,3-difluorociclobutil)carbamoil]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

7- fluoro-W-(5-{5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-metoxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6- fluoro-W-(5-{5-[1-(metoximetil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-{6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

7- metil-W-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-metil-W-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociclobutoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(ciclopropilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{3,3-difluoro-1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo; W-{3,3-difluoro-1-[3-(4-metil-3-{7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amido}fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo;

W-[5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(3Z)-3-(metoxiimino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-(5-{5-[(3Z)-3-(hidroxiimino)ciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[3-(piperidin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[3-(morfolin-4-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(2-metil-5-{5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{2-metil-5-[5-(3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]imino}ciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de ferf-butilo;

W-{5-[5-(3-metanosulfonamidociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{-sp3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}carbamato de 1 -metilciclopropilo; W-{5-[5-(1-aminociclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-ajpiridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[1-(2-metoxiacetamido)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-[5-(5-{3-[(2-metoxietil)amino]ciclobutil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[3-metoxi-3-(trifluorometil)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de ferf-butilo;

W-{5-[5-(1-aminociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{2-fluoro-5-[5-(3-metilidenociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-{[(2,2-difluorociclopropil)formamido]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[(3-{4-metil-3-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amido]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]carbamato de 1-metilciclopropilo;

W-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclobutil}carbamato de metilo;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoxietoxi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

ácido 2-{4-[3-({5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}acético;

W-{5-[5-(1-hidroxiciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(difluorometoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-(2-metil-5-{5-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-fluoro-W-{5-[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-[5-(5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6- fluoro-W-{5-[5-(3-hidroxi-3-metilciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(2-hidroxiciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{3-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

7- ciano-W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; W-{5-[5-(1-fluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(1-hidroxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

W-{5-[5-(1-carbamoilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y W-{5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

23. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado a partir de:

W-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

N-(5-{5-[(1 S,2R)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y

W-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida.

24. Un compuesto seleccionado a partir de:

N-(5-{5-[3-(2-metoxietoxi)ciclobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y

3-[3-({5-[5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metilfenil}carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propanoato de terí-butilo.

25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un portador farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en terapia.

27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por una cinasa seleccionada a partir de c-kit, PDGFRa y PDGFRp, donde la enfermedad es una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno autoinmunitario, una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (HAP) o hipertensión pulmonar primaria (HPP).

28. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, donde la enfermedad es asma, rinitis alérgica, hipertensión arterial pulmonar (HAP), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardíaca, esclerodermia, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), urticaria, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, melanoma, un tumor estromal gastrointestinal, un tumor de mastocitos, mastocitosis, síndrome anafiláctico, dermatosis, enfermedad de Crohn, diabetes de tipo I o diabetes de tipo II.

29. Un compuesto que tiene la Fórmula (I) o Fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección modulada por la actividad de cinasa, particularmente c-kit, o c-kit y PDGFR (a y p), donde la enfermedad es una enfermedad asociada con mastocitos, una enfermedad respiratoria, un trastorno inflamatorio, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un trastorno autoinmunitario, una enfermedad metabólica, una enfermedad fibrótica, una enfermedad dermatológica, hipertensión arterial pulmonar (HAP) o hipertensión pulmonar primaria (HPP).

30. Al menos un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en combinación con un agente terapéutico adicional que incluye agentes antieméticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, citocinas, antidepresivos, hormonas, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, agentes antimitóticos, inhibidores de topoisomerasas, agentes citostáticos, agentes antiinvasión, agentes antiangiogénicos, inhibidores de la función del factor de crecimiento, agentes antineoplásicos y moduladores de receptores de tipo toll.

31. Un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en combinación con un segundo agente terapéutico, para su uso en el tratamiento del asma, donde el segundo agente terapéutico es un broncodilatador, un agente antiinflamatorio, un antagonista de leucotrienos o un bloqueador de IgE.

32. Una combinación de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con una inmunoglobulina (Ig), gammaglobulina, preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo modulador de la función de Ig seleccionado a partir de anti-IgE, en particular omalizumab.

33. Un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar el asma.

34. El compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para su uso en una combinación para el uso de la reivindicación 29, 31 o 33, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para su uso en combinación con un agente terapéutico adicional de la reivindicación 30, o la combinación de la reivindicación 32, donde la combinación es una combinación no fija.