TW202108581A - N-(5-(5-((1r,2s)-2氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型 - Google Patents

N-(5-(5-((1r,2s)-2氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型 Download PDF

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Abstract

本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，特定言之，型式A及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體。本發明亦涉及製備該等結晶型之方法。此外，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含該N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或該N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。本發明之醫藥組合物可用作尤其用於治療及/或預防肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)之藥劑。

Description

N-(5-(5-((1R,2S)-2氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醯胺之結晶型
本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型。本發明進一步係關於用於製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型的方法。此外，本發明係關於包含該N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可用作尤其用於治療肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)之藥劑。特定言之，本發明之醫藥組合物可用作供用於治療及/或預防哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病之藥劑。
N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺為c-kit激酶之選擇性抑制劑，適用於消耗肥大細胞且由此適用於治療肥大細胞相關疾病，包括哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。
N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺可藉由如式(A)中所描繪的化學結構來表示：
Figure 02_image003
式(A)。
WO 2013/033070 A1中揭示呈游離形式化合物的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
WO 2013/033070 A1大體上揭示N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之數種酸加成鹽，諸如與氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、丁二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(諸如2-萘磺酸)或己酸之鹽，但反丁烯二酸鹽並未加以特定揭示。
共結晶體在結構上可易於與鹽區分，因為不同於鹽,其組分呈中性狀態且相互作用為非離子性。另外，共結晶體結構上與多晶型物不同，多晶型物定義為僅包括在晶格中具有分子之不同配置或構形的單組分結晶型，替代地，共結晶體結構上與溶劑合物及水合物更相似，溶劑合物及水合物中均在晶格中含有多於一種組分且此等組分之間的相互作用為非離子性。自物理化學角度看，共結晶體可被視為溶劑合物及水合物之特定情況，其中第二組分共結晶體形成體為非揮發性。(亦參見「Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystal」，Guidance for Industry，FDA，2016年8月1日第1修訂版)。
活性醫藥成分(API)之不同固態形式通常具有不同物理及化學特性，諸如但不限於溶解速率、可溶性、化學穩定性、物理穩定性、吸濕性、熔點、形態、流動性、體密度及可壓縮性。除API之習知固態型式，諸如多晶型物、假多晶型物(水合物及溶劑合物)及鹽之外，醫藥共結晶體有更多機會用一種方法或臨床需要定製API之物理化學特性。舉例而言，其可經調適以提高藥品生物可用性及穩定性且提高藥品製造期間API之可加工性。
原料藥自環境吸收水之傾向可不利地影響藥品之醫藥性能及品質。舉例而言，水吸收會引起化學降解(例如經由水解)、觸發物理型式之變化(例如經由水合物形成)、引起溶解性能之變化及影響粉末特性，諸如流動性、緊實性、製錠及壓縮性能等。
此外，介穩態多晶型物之突然出現或消失可在製程開發中存在問題。相似地，若在劑型中出現固態轉變，則產生嚴重醫藥後果。
由此需要提供N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之固態型式，其具有能夠可靠製造出包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之安全及有效藥品的物理化學特性。提供N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之反丁烯二酸鹽或共結晶體亦為本發明之目標。
本發明藉由提供N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型來解決上述難題中之一或多者，該結晶型在下文中亦稱為「型式A」。本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之「型式A」具有有利物理化學特性，以用於預期用於口服固體劑型之原料藥。該等特性包括化學穩定性、物理穩定性、吸濕性、可溶性、溶解度、形態、結晶度、流動性、壓實性及可濕性。
特定言之，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型A即使在經受苛刻溫度及/或濕度應力條件時或在各種溶劑中長時間漿化時仍保持其晶體結構。化合物之熱力學穩定型式之使用受到高度青睞，因為當使用穩定型式時，可排除在原料藥之製造過程及儲存期間可能出現的多晶型轉化。此確保可靠的生物可用性且因此確保藥品之一貫功效。
本發明亦提供N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之醫藥共結晶體，特定言之，本發明提供N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之醫藥共結晶體。
縮寫 PXRD     粉末X射線繞射圖 DSC       差示掃描熱量測定 TGA       熱解重量分析 NMR      核磁共振 RT          室溫 RH         相對濕度 API        活性醫藥成分
定義 如本文所用，術語「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A」或「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A」係指N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A之特徵可在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(5.0±0.2)°及(13.2±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
如本文所用，術語「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA」或「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HA」係指N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A之特徵可在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
如本文所用，術語「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB」或「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HB」係指N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A之特徵可在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
如本文所用，術語「共結晶體」係指由同一晶格中之兩種或更多種不同分子及/或離子化合物構成的結晶材料，該等不同分子及/或離子化合物藉由非離子及非共價鍵締合，其中個別分子及/或離子化合物中之至少兩者在室溫下為固體。
如在本文中可互換使用之術語「具有反丁烯二酸之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺共結晶體」或「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體」或「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體」係指包含作為活性醫藥成分的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及作為同一晶格中之共結晶體形成體的反丁烯二酸之結晶化合物，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之間的相互作用具有非離子及非共價性質。
如本文所用，術語「N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A」係指N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A之特徵可在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(13.2±0.2)°及(19.7±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
如本文所用，術語「室溫」係指20至30℃範圍內之溫度。
如本文所用，術語「在20至30℃範圍內之溫度下量測」係指在標準條件下量測。典型地，標準條件意謂20至30℃範圍內之溫度，亦即在室溫下。標準條件可意謂約22℃之溫度。典型地，標準條件可另外意謂在20-50%相對濕度下量測。
如本文所用，關於粉末X射線繞射之術語「反射」意謂X射線繞射圖中之峰，其由來自由固體材料中之原子的平行平面散射之X射線的相長干擾在某些繞射角(布拉格(Bragg)角)處引起，該等平行平面分佈於長程定位有序中之有序且重複的圖案中。此類固體材料歸類為結晶材料，然而非晶材料定義為缺少長程有序且僅顯示短程有序而由此引起寬散射之固體材料。根據文獻，長程有序在例如大致100至1000個原子上延伸，然而短程有序僅在少數原子上延伸(參見Vitalij K. Pecharsky 及 Peter Y. Zavalij 之 「 Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials 」 , 2003, 第3頁)。
關於粉末X射線繞射之術語「基本上相同」意謂考量反射位置及反射之相對強度的變率。舉例而言，2θ值之典型精確度在±0.2°2θ範圍內，較佳在±0.1°2θ範圍內。因此，在大部分X射線繞射計上在標準條件下反射通常出現於3.6°2θ處，例如可出現於3.4°與3.8°2θ之間，較佳於3.5與3.7°2θ之間。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對反射強度將展示設備間之變化以及因結晶度、較佳定向、樣品製備及熟習此項技術者已知之其他因素所致之變化，且應僅視為定性量測。
如本文所用，術語「固體型式」或「固態型式」係指化合物之任何結晶及/或非晶相。結晶相包括化合物之無水/非溶劑化型式及其多晶型物、化合物之水合物及溶劑合物及其多晶型物、化合物之鹽及共結晶體及其任何混合物。
如本文所用，術語「非晶」係指並非結晶之化合物的固體型式。非晶化合物並不具有長程有序且並不顯示具有反射的確定性X射線繞射圖。
如本文所用，術語「多晶型物」係指具有相同化學組成但形成晶體之分子、原子及/或離子之空間排列不同的結晶型。
如本文所用，術語「無水」或「無水物」係指水未結合於晶體結構或由其容納之結晶固體。無水型式可仍然含有殘餘水，殘餘水並非晶體結構之部分但可吸附於晶體的表面上或吸收於晶體之無序區域中。典型地，無水型式不含有以結晶型之重量計超過2.0重量%，較佳地不超過1.0重量%水。水含量可藉由卡爾-費歇爾庫侖法(Karl-Fischer Coulometry)及/或藉由熱解重量分析(TGA)，例如藉由測定在10℃/min之加熱速率下25至180℃、190℃或200℃範圍內之質量損失來測定。
如本文所用，術語「水合物」係指一種結晶固體，其中水結合於晶體結構或由其容納(例如為晶體結構之部分)或包覆於晶體中(水夾雜物)。因此，水可以化學計量或非化學計量之量存在。當水以化學計量之量存在時，水合物可藉由添加希臘數字前綴來指代。舉例而言，視水/化合物化學計量比而定，水合物可稱為半水合物或單水合物。舉例而言，水含量可藉由卡爾-費歇爾庫侖法來量測。
如本文所用，術語「脫水(dehydrating/dehydration)」描述將水自主體分子之晶體結構至少部分移除。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一種結晶固體，其中一或多種有機溶劑結合於晶體結構或由其容納(例如為晶體結構之部分)或包覆於晶體中(水夾雜物)。因此，一或多種有機溶劑可以化學計量或非化學計量之量存在。當一或多種有機溶劑以化學計量之量存在時，溶劑合物可藉由添加希臘數字前綴來指代。舉例而言，視溶劑/化合物化學計量比而定溶劑合物可稱為半溶劑合物或單溶劑合物。舉例而言，溶劑含量可藉由GC、NMR、SXRD及/或TGA/MS來量測。
如本文所用，當談論結晶固體時，術語「非溶劑化」指示有機溶劑結合於晶體結構或由其容納。非溶劑化型式可仍然含有殘餘有機溶劑，殘餘有機溶劑並非晶體結構之部分但可吸附於晶體之表面上或吸收於晶體的無序區域中。典型地，非溶劑化型式不含有以結晶型之重量計超過2.0重量%，較佳地不超過1.0重量%，且最佳地不超過0.5重量%之有機溶劑。有機溶劑含量可藉由熱解重量分析(TGA)，例如藉由測定在10℃/min之加熱速率下25至180℃、190℃或200℃範圍內之質量損失或藉由1H-NMR來測定。
如本文所用，術語「同構溶劑合物」係指具有相同空間群之溶劑合物，該等相同空間群之單位晶胞尺寸僅少量變形且具有相同類型的主體分子之分子網路。如本文所定義之同構溶劑合物，在以客體分子形式存在的有機溶劑之類型方面不同。
如本文所用，術語「去溶劑化(desolvating/desolvation)」描述自主體分子之晶體結構至少部分移除有機溶劑。
在本文可提及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之特徵在於「如」圖「中所展示之」粉末X射線繞射圖。熟習此項技術者理解諸如儀器類型之變化、樣品方向性之反應及變化、樣品濃度、樣品純度、樣品歷程及樣品製備之因素會引起例如與精確反射或峰位置及強度相關的變化。然而，本文圖中之圖形資料與針對未知物理型式所生成的圖形資料之比較及兩組圖形資料與相同結晶型相關之證明為熟習此項技術者熟知。
在本文可提及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA之特徵在於「如」圖「中所展示之」粉末X射線繞射圖。熟習此項技術者理解諸如儀器類型之變化、樣品方向性之反應及變化、樣品濃度、樣品純度、樣品歷程及樣品製備之因素會引起例如與精確反射或峰位置及強度相關的變化。然而，本文圖中之圖形資料與針對未知物理型式所生成的圖形資料之比較及兩組圖形資料與相同結晶型相關之證明為熟習此項技術者熟知。
在本文可提及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB之特徵在於「如」圖「中所展示之」粉末X射線繞射圖。熟習此項技術者理解諸如儀器類型之變化、樣品方向性之反應及變化、樣品濃度、樣品純度、樣品歷程及樣品製備之因素會引起例如與精確反射或峰位置及強度相關的變化。然而，本文圖中之圖形資料與針對未知物理型式所生成的圖形資料之比較及兩組圖形資料與相同結晶型相關之證明為熟習此項技術者熟知。
在本文可提及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之特徵在於「如」圖「中所展示之」粉末X射線繞射圖(PXRD)。熟習此項技術者理解諸如儀器類型之變化、樣品方向性之反應及變化、樣品濃度、樣品純度、樣品歷程及樣品製備之因素會引起例如與精確反射或峰位置及強度相關的變化。然而，本文圖中之圖形資料與針對未知物理型式所生成的圖形資料之比較及兩組圖形資料與相同結晶型相關之證明為熟習此項技術者熟知。
如本文所用，術語「母液」係指在固體自溶液結晶之後剩餘的溶液。
如本文所用，關於本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或共結晶體之「預定量」係指用於製備具有所需劑量強度之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之醫藥組合物的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或共結晶體之初始量。
如本文所用，結合本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A的術語「有效量」涵蓋產生所需治療或預防性作用之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或共結晶體之量。
如本文所用，術語「約」意謂在一定值之統計學上有意義之範圍內。此類範圍可在指定值或範圍之一定數量級以內，典型地在10%以內，更典型地在5%以內，甚至更典型地在1%以內及最典型地在0.1%以內。有時，此類範圍可處於實驗誤差內，對於既定值或範圍之量測及/或測定之標準方法為典型的。
如本文所用，關於包含本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A的組合物之術語「基本上不含任何其他固態型式」，意謂N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A含有以組合物之重量計，至多20重量%，較佳地至多10重量%，更佳地至多5重量%、4重量%、3重量%、2重量%或1重量%之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺的任何其他固態型式，特定言之，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA或型式HB。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指在給定劑量下並未展示顯著藥理學活性且除活性醫藥成分以外添加至醫藥組合物中的物質。賦形劑可取得媒劑、稀釋劑、脫模劑、崩解劑、溶解度調節劑、吸收增強劑、穩定劑或製造助劑以及其他之功能。賦形劑可包括填充劑(稀釋劑)、黏合劑、崩解劑、潤滑劑及滑動劑。
如本文所用，術語「填充劑」或「稀釋劑」係指用於在遞送之前稀釋活性醫藥成分之物質。稀釋劑及填充劑亦可充當穩定劑。
如本文所用，術語「黏合劑」係指將活性醫藥成分與醫藥學上可接受之賦形劑黏合在一起以維持黏性及分散部分之物質。
如本文所用，術語「崩解劑(disintegrant/disintegrating agent)」係指在添加至固體醫藥組合物後有助於固體醫藥組合物在投與之後分解或崩解且使得活性醫藥成分之釋放儘可能高效以得到迅速溶解。
如本文所用，術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物以防止壓實粉末物料在製錠或囊封過程期間黏附至設備之賦形劑。其有助於自模具推出錠劑且可改良粉末流動。
如本文所用，術語「滑動劑」係指用於錠劑及膠囊調配物以改良錠劑壓縮期間之流動特性且產生抗結塊作用之物質。
如本文所用，術語「光穩定劑」係指防止或減少活性醫藥成分在曝光後發生光降解或光分解之物質。換言之，光穩定劑用以防止或減少光降解產物之形成。典型地，光穩定劑藉由阻擋或減少分子曝露於一定波長範圍內之光來防止或減少光靈敏活性醫藥成分發生光降解。
如本文所用，結合光穩定劑之術語「有效量」涵蓋光穩定劑之量，該量足以防止或減少活性醫藥成分發生光降解以使得在特定光條件下所產生的光降解產物之量限於所期望的最大水準。
結晶型 本發明提供作為活性醫藥成分之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，特定言之，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型A及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之兩種水合物型式；型式HA及型式HB。
本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A對於溫度應力為物理穩定的，例如其在DSC實驗中在其在約175℃下開始熔融之前並不展示熱事件(圖2)。此外，用本發明之型式A執行的TGA實驗在熔融前並不顯露顯著質量損失(圖3)，其指示無水及非溶劑化固態型式之存在。另外，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A展示有利的溶解性能、良好化學穩定性(例如對抗光降解)，且其特徵在於極佳的粉末特性，諸如良好流動性、高體密度及良好可壓縮性。總之，此等有利屬性實現穩固調配物且確保含有本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A的藥品在產品之整個儲存期限期間之可靠安全性及功效概況。
本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A可由醫藥行業領域中所熟知之用於表徵結晶固體的分析方法表徵。此類方法包含(但不限於)粉末X射線繞射及單X射線繞射、傅里葉變換(Fourier transform)及拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、DSC、TGA及GMS。本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA可由前述分析方法中之一者或藉由組合其中之兩者或更多者來表徵。
本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA及N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB均在溫度應力下展現多個熱事件。舉例而言，在DSC實驗中型式HA展示在約87℃下熔融，在約125℃下熔融隨後再結晶，在約165℃下熔融隨後再結晶，且在約175℃之最終熔點下再次熔融。相似地，DSC實驗型式HB展示在約110℃下熔融，隨後再結晶，在約125℃下熔融隨後再結晶，在約165℃下熔融隨後再結晶，且在約175℃之最終熔點下再次熔融。此外，用本發明之型式HA執行的TGA實驗在熔融以前顯露約5%質量損失，而型式HB在熔融以前顯露約4.5%質量損失。
本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA及型式HB可由醫藥行業領域中所熟知之用於表徵結晶固體的分析方法表徵。此類方法包含(但不限於)粉末X射線繞射及單X射線繞射、傅里葉變換及拉曼光譜法、DSC、TGA及GMS。本發明之結晶型HA及HB可由前述分析方法中之一者或由組合其中之兩者或更多者來表徵。
本發明之結晶型可由以下實施例中之任一者或由組合以下實施例中之兩者或更多者來表徵。
實施例1：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，在本文稱為「型式A」，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺可藉由如式A中所描繪的化學結構來表示：
Figure 02_image005
式A。
實施例2：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，在本文稱為「型式HA」。
實施例3：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，在本文稱為「型式HB」。
實施例4：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖： (5.0±0.2)°及(22.1±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(22.1±0.2)°及(24.5±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(22.1±0.2)°、(22.8±0.2)°及(24.5±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°及(9.8±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°及(10.1±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°及(11.4±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°及(13.2±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°及(15.2±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°及(17.1±0.2)°或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°及(17.4±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°及(17.6±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°及(18.5±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°及(19.7±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°及(20.3±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°、(20.3±0.2)°及(22.1±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°、(20.3±0.2)°、(22.1±0.2)°及(22.8±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°、(20.3±0.2)°、(22.1±0.2)°、(22.8±0.2)°及(24.5±0.2)°；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°、(20.3±0.2)°、(22.1±0.2)°、(22.8±0.2)°、(24.5±0.2)°及(25.9±0.2)；或 (5.0±0.2)°、(8.8±0.2)°、(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°、(20.3±0.2)°、(22.1±0.2)°、(22.8±0.2)°、(24.5±0.2)°、(25.9±0.2)°及(26.7±0.2)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例5：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(5.0±0.2)°及(22.1±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例6：結晶型實施例5之特徵在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(8.8±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°及(24.5±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例7：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖： (5.0±0.1)°及(22.1±0.1)°；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(22.1±0.1)°及(24.5±0.1)°；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(15.2±0.1)°、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(22.1±0.1)°、(22.8±0.1)°及(24.5±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°及(9.8±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°及(10.1±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°及(11.4±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°及(13.2±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°及(15.2±0.1)°；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °及(17.1±0.1)°或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°及(17.4±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°及(17.6±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°及(18.5±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°及(19.7±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°、(19.7±0.1)°及(20.3±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°、(19.7±0.1)°、(20.3±0.1)°及(22.1±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°、(19.7±0.1)°、(20.3±0.1)°、(22.1±0.1)°及(22.8±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°、(19.7±0.1)°、(20.3±0.1)°、(22.1±0.1)°、(22.8±0.1)°及(24.5±0.1) °；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1) °、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°、(19.7±0.1)°、(20.3±0.1)°、(22.1±0.1)°、(22.8±0.1)°、(24.5±0.1)°及(25.9±0.1)；或 (5.0±0.1)°、(8.8±0.1)°、(9.8±0.1)°、(10.1±0.1)°、(11.4±0.1)°、(13.2±0.1)°、(15.2±0.1)°、(17.1±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°、(18.5±0.1)°、(19.7±0.1)°、(20.3±0.1)°、(22.1±0.1)°、(22.8±0.1)°、(24.5±0.1)°、(25.9±0.1)°及(26.7±0.1)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例8：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(5.0±0.1)°及(22.1±0.1)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例9：結晶型實施例8之特徵在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(8.8±0.1)°、(17.4±0.1)°、(17.6±0.1)°及(24.5±0.1)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例10：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在室溫下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有與本發明之圖1中所展示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
實施例11：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於結晶型為無水的。
實施例12：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於結晶型為非溶劑化的。
實施例13：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之加熱速率量測時，具有包含吸熱峰之差示掃描熱量測定曲線，該吸熱峰之起始溫度為(175.0±0.5)℃。
實施例14：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之加熱速率量測時，具有包含吸熱峰之差示掃描熱量測定曲線，該吸熱峰之峰值溫度為(175.2±0.5)℃。
實施例15：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自室溫加熱至180℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以結晶型之重量計0.01重量%或更少，較佳地0.007重量%或更少之質量損失。
實施例16：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型,其特徵在於當以10 K/min之速率自30℃加熱至180℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以結晶型之重量計不超過0.01重量%之質量損失。
實施例17：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖： (8.0±0.2)°及(32.6±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°及(10.1±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°及(10.7±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°及(12.8±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°及(13.6±0.2)°； (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°及(16.3±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°及(16.8±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°及(18.4±0.2)°; (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°、(18.4±0.2)°及(19.3±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°、(18.4±0.2)°、(19.3±0.2)°及(19.9±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°、(18.4±0.2)°、(19.3±0.2)°、(19.9±0.2)°及(21.6±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°、(18.4±0.2)°、(19.3±0.2)°、(19.9±0.2)°、(21.6±0.2)°及(25.9±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°、(18.4±0.2)°、(19.3±0.2)°、(19.9±0.2)°、(21.6±0.2)°、(25.9±0.2)°及(26.9±0.2)°；或 (6.4±0.2)°、(8.0±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.3±0.2)°、(16.8±0.2)°、(18.4±0.2)°、(19.3±0.2)°、(19.9±0.2)°、(21.6±0.2)°、(25.9±0.2)°、(26.9±0.2)°及(32.6±0.2)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例18：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型,其特徵在於當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(8.0±0.2)°及(32.6±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例19：結晶型實施例18之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(12.8±0.2)°、(21.6±0.2)°及(25.9±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
實施例20：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖： (8.0±0.1)°及(32.6±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°及(10.1±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°及(10.7±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°及(12.8±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°及(13.6±0.1)°； (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°及(16.3±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°及(16.8±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°及(18.4±0.1)°； (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°、(18.4±0.1)°及(19.3±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°、(18.4±0.1)°、(19.3±0.1)°及(19.9±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°、(18.4±0.1)°、(19.3±0.1)°、(19.9±0.1)°及(21.6±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°、(18.4±0.1)°、(19.3±0.1)°、(19.9±0.1)°、(21.6±0.1)°及(25.9±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°、(18.4±0.1)°、(19.3±0.1)°、(19.9±0.1)°、(21.6±0.1)°、(25.9±0.1)°及(26.9±0.1)°；或 (6.4±0.1)°、(8.0±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(12.8±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.3±0.1)°、(16.8±0.1)°、(18.4±0.1)°、(19.3±0.1)°、(19.9±0.1)°、(21.6±0.1)°、(25.9±0.1)°、(26.9±0.1)°及(32.6±0.1)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例21：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型,其特徵在於當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(8.0±0.1)°及(32.6±0.1)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例22：結晶型實施例21之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(12.8±0.1)°、(21.6±0.1)°及(25.9±0.1)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
實施例23：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在室溫下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有與本發明之圖4中所展示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
實施例24：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當用在10 K/min之加熱速率下之DSC量測時，具有與圖5中所展示基本上相同的差示掃描熱量測定曲線。
實施例25：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自室溫加熱至112℃時具有與圖6中所展示基本上相同的熱解重量分析曲線。
實施例26：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自室溫加熱至112℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以結晶型之重量計5.5重量%或更少，較佳地5.3重量%或更少之質量損失。
實施例27：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自30℃加熱至112℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以結晶型之重量計5.5重量%或更少，較佳地5.3重量%或更少之質量損失。
實施例28：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖： (23.8±0.2)°及(29.7±0.2)°；或 (23.5±0.2)°、(23.8±0.2)°及(28.7±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°及(10.7±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°及(11.2±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°及(13.6±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°及(16.5±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°及(18.0±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°及(19.1±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°及(20.2±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°、(20.2±0.2)°及(23.5±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°、(20.2±0.2)°、(23.5±0.2)°及(23.8±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°、(20.2±0.2)°、(23.5±0.2)°、(23.8±0.2)°及(25.0±0.2)°； (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°、(20.2±0.2)°、(23.5±0.2)°、(23.8±0.2)°、(25.0±0.2)°及(26.4±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°、(20.2±0.2)°、(23.5±0.2)°、(23.8±0.2)°、(25.0±0.2)°、(26.4±0.2)°及(28.7±0.2)°；或 (6.7±0.2)°、(10.1±0.2)°、(10.7±0.2)°、(11.2±0.2)°、(13.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.1±0.2)°、(20.2±0.2)°、(23.5±0.2)°、(23.8±0.2)°、(25.0±0.2)°、(26.4±0.2)°、(28.7±0.2)°及(29.7±0.2)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例29：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(23.8±0.2)°及(29.7±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例30：結晶型實施例18之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(23.5±0.2)°、(23.8±0.2)°及(28.7±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
實施例31：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型型式HB，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖： (23.8±0.1)°及(29.7±0.1)°；或 (23.5±0.1)°、(23.8±0.1)°及(28.7±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°及(10.7±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°及(11.2±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°及(13.6±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°及(16.5±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°及(18.0±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1) °及(19.1±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°及(20.1±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°、(20.1±0.1)°及(23.5±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°、(20.1±0.1)°、(23.5±0.1)°及(23.8±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°、(20.1±0.1)°、(23.5±0.1)°、(23.8±0.1)°及(25.0±0.1)°； (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°、(20.1±0.1)°、(23.5±0.1)°、(23.8±0.1)°、(25.0±0.1)°及(26.4±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°、(20.1±0.1)°、(23.5±0.1)°、(23.8±0.1)°、(25.0±0.1)°、(26.4±0.1)°及(28.7±0.1)°；或 (6.7±0.1)°、(10.1±0.1)°、(10.7±0.1)°、(11.2±0.1)°、(13.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.0±0.1)°、(19.1±0.1)°、(20.2±0.1)°、(23.5±0.1)°、(23.8±0.1)°、(25.0±0.1)°、(26.4±0.1)°、(28.7±0.1)°及(29.7±0.1)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例32：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(23.8±0.1)°及(29.7±0.1)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
實施例33：結晶型實施例18之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(23.5±0.1)°、(23.8±0.1)°及(28.7±0.1)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
實施例34：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當在室溫下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有與本發明之圖7中所展示基本上相同的粉末X射線繞射圖。
實施例35：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當用在10 K/min之加熱速率下之DSC量測時，具有與圖8中所展示基本上相同的差示掃描熱量測定曲線。
實施例36：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自室溫加熱至100℃時具有與圖9中所展示基本上相同的熱解重量分析曲線。
實施例37：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自室溫加熱至100℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以結晶型之重量計5.0重量%或更少，較佳地4.5重量%或更少之質量損失。
實施例38：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型，其特徵在於當以10 K/min之速率自30℃加熱至100℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以結晶型之重量計5.0重量%或更少，較佳地4.5重量%或更少之質量損失。
諸如DSC及TGA之熱分析顯露本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A為高度熱穩定的，例如其在約175℃下熔融以前並不經歷相轉變或分解。
此與游離形式N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HA及型式HB相反，其在DSC實驗期間展示熱事件(諸如脫水/去溶劑化及再結晶現象)，指示溶劑/水損失及相轉變。值得提及的是，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A及型式B在DSC實驗期間呈現至少部分轉變成N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A，其由峰值溫度為約175℃之最終熔融吸熱峰所指示，其可歸因於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之熔融。
因此，與N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之水合型式HA及HB相比，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之熱穩定性較優越。
共結晶體 本發明提供由作為活性醫藥成分之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及作為共結晶體形成體之反丁烯二酸構成的醫藥共結晶體。
本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體對於溫度應力為物理穩定的，例如其在DSC實驗中在其於約229℃下開始熔融以前並不展示熱事件。此外，用本發明之共結晶體執行的TGA實驗在熔融前並不顯露顯著質量損失，其指示無水及非溶劑化固態型式之存在。另外，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體展示有利的溶解性能、良好化學穩定性(例如對抗光降解)，且其特徵在於極佳的粉末特性，諸如良好流動性、高體密度及良好可壓縮性。總之，此等有利屬性實現穩固調配物且確保含有本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體的藥品在產品之整個儲存期限期間之可靠安全性及功效概況。
本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體可由醫藥行業領域所熟知之用於表徵結晶固體的分析方法表徵。此類方法包含(但不限於)粉末X射線繞射及單X射線繞射、傅里葉變換及拉曼光譜法、DSC、TGA及GMS。本發明之共結晶體可由前述分析方法中之一者或由組合其中之兩者或更多者來表徵。特定言之，本發明之共結晶體可由以下實施例中之任一者或由組合以下實施例中之兩者或更多者來表徵。
實施例39：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體。
實施例40：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於具有如式B中所描繪的化學結構
Figure 02_image007
式B， 其中n在1.8至2.2，較佳地1.9至2.1，甚至更佳地1.95至2.05之範圍內，且最佳地n為2.0。
實施例41：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比在1.8至2.2:1之範圍內。
實施例42：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比在1.9至2.1:1之範圍內。
實施例43：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比甚至更佳地在1.95至2.05:1之範圍內。
實施例44：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比最佳地為2:1。
實施例45：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)： (12.3±0.2)°及(27.3±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°及(11.5±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°及(12.3±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°及(14.9±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°及(15.6±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°及(16.5±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°及(18.6±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°及(20.1±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°及(21.2±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°、(21.2±0.2)°及(22.6±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°、(21.2±0.2)°、(22.6±0.2)°及(22.8±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°、(21.2±0.2)°、(22.6±0.2)°、(22.8±0.2)°及(25.4±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°、(21.2±0.2)°、(22.6±0.2)°、(22.8±0.2)°、(25.4±0.2)°及(26.5±0.2)°；或 (4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(12.3±0.2)°、(14.9±0.2)°、(15.6±0.2)°、(16.5±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°、(21.2±0.2)°、(22.6±0.2)°、(22.8±0.2)°、(25.4±0.2)°、(26.5±0.2)°及(27.3±0.2)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例46：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(12.3±0.2)o 及(27.3±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
實施例47：如實施例8之共結晶體，其特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(14.9±0.2)°、(16.5±0.2)°、(21.2±0.2)°及(25.4±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
實施例48：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於具有包含在以下2θ角處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)： (12.3±0.1)°及(27.3±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°及(11.5±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°及(12.3±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°及(14.9±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°及(15.6±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°及(16.5±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°及(18.6±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°及(20.1±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°、(20.1±0.1)°及(21.2±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°、(20.1±0.1)°、(21.2±0.1)°及(22.6±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°、(20.1±0.1)°、(21.2±0.1)°、(22.6±0.1)°及(22.8±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°、(20.1±0.1)°、(21.2±0.1)°、(22.6±0.1)°、(22.8±0.1)°及(25.4±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°、(20.1±0.1)°、(21.2±0.1)°、(22.6±0.1)°、(22.8±0.1)°、(25.4±0.1)°及(26.5±0.1)°；或 (4.9±0.1)°、(10.0±0.1)°、(11.5±0.1)°、(12.3±0.1)°、(14.9±0.1)°、(15.6±0.1)°、(16.5±0.1)°、(18.6±0.1)°、(20.1±0.1)°、(21.2±0.1)°、(22.6±0.1)°、(22.8±0.1)°、(25.4±0.1)°、(26.5±0.1)°及(27.3±0.1)°， 當在RT下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時。
實施例49：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(12.3±0.1)o 及(27.3±0.1)°處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
實施例50：如實施例11之共結晶體，其特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(14.9±0.1)°、(16.5±0.1)°、(21.2±0.1)°及(25.4±0.1)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
實施例51：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當在室溫下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時具有與本發明之圖1中所展示基本上相同的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
實施例52：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於共結晶體為無水的。
實施例53：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於共結晶體為非溶劑化的。
實施例54：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當用在10 K/min之加熱速率下的DSC量測時，具有包含吸熱峰(較佳地單吸熱峰)之差示掃描熱量測定(DSC)曲線，吸熱峰之起始溫度為(227±1)℃。
實施例55：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當用在10 K/min之加熱速率下的DSC量測時，具有包含吸熱峰(較佳地單吸熱峰)之差示掃描熱量測定(DSC)曲線，吸熱峰之峰值溫度為(229±1)℃。
實施例56：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當以10 K/min之速率自RT加熱至150℃時具有熱解重量分析(TGA)曲線，該熱解重量分析曲線展示以共結晶體之重量計1.5重量%或更少，較佳地1.4重量%或更少之質量損失。
實施例57：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之共結晶體，其特徵在於當以10 K/min之速率自RT加熱至200℃時具有熱解重量分析(TGA)曲線，該熱解重量分析曲線展示以共結晶體之重量計2.5重量%或更少，較佳地2.0重量%或更少之質量損失。
熱分析(諸如DSC及TGA)顯露本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體為高度熱穩定的，例如在其在約229℃下熔融以前並不經歷相轉變或分解。
此與N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A及型式B相反，其在DSC實驗期間展示熱事件(諸如脫水/去溶劑化)及再結晶現象，指示溶劑/水損失及相轉變。值得提及的是，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A及型式B在DSC實驗期間呈現至少部分轉變成N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A，其由峰值溫度為約175℃之最終熔融吸熱峰所指示，其可歸因於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之熔融。
因此，與N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之水合型式HA及HB相比本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體較優越。
組合物 在另一態樣中，本發明係關於一種包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型的組合物，其中結晶型可為如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之型式A、型式HA或型式HB或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物，該組合物基本上不含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何其他固態型式。舉例而言，包含本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物包含以組合物之重量計，至多20重量%，較佳地至多10重量%，更佳地至多5重量%、4重量%、3重量%、2重量%或1重量%的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何其他固態型式。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何其他固態型式可為N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HA，當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，其具有包含尤其在2θ角(12.8±0.2)°及(13.6±0.2)°處之特徵反射的PXRD。因此，在PXRD中之2θ角(12.8±0.2)°及(13.6±0.2)°處不存在反射證實在組合物中不存在N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA。另外，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何其他固態型式可為N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HB，當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，其具有包含尤其在2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處之特徵反射的PXRD。因此，在PXRD中之2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處不存在反射證實在組合物中不存在N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB。
若組合物包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體，則較佳地，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何其他固態型式為型式A。
因此，在一較佳實施例中，本發明係關於包含如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之組合物，當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該組合物具有不包含2θ角(12.8±0.2)°及(13.6±0.2)°處之反射的PXRD，或當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該組合物具有不包含2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處之反射的PXRD，或當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該組合物具有不包含2θ角(6.7±0.2)°、(12.8±0.2)°、(13.6±0.2)°及(18.0±0.2)°處之反射的PXRD。
此外，在一較佳實施例中，本發明係關於包含如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之組合物，該組合物包含以組合物之重量計，至多20重量%、10重量%、5重量%、2重量%或1重量%之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA，其中型式HA之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(12.8±0.2)°及(13.6±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
此外，在一較佳實施例中，本發明係關於包含如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB之組合物，該組合物包含以組合物之重量計，至多20重量%、10重量%、5重量%、2重量%或1重量%之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA，其中型式HA之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含在2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
因此，在一較佳實施例中，本發明係關於包含如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物，當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該組合物具有不包含2θ角(13.2±0.2)°及(19.7±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
此外，在一較佳實施例中，本發明係關於包含如上文所述之任何實施例中所定義的本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物，該組合物包含以組合物之重量計，至多20重量%、10重量%、5重量%、2重量%或1重量%之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A，其中型式A之特徵在於當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(13.2±0.2)°及(19.7±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
在另一實施例中，本發明係關於包含以組合物之總重量計至少90 w-% (包括至少90、91、92、93、94、95、96、97、98及99 w-%)且亦包括等於約100 w-%之如上文所述的實施例中之任一者中所定義之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體的組合物。其餘材料可包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之其他固體型式及/或反應雜質及/或由製備組合物產生的加工雜質。
方法 在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或如上文所述之態樣及其對應實施例中之任一者中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之組合物之方法，該方法包含： (i)提供呈固體型式之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； (ii)在機械攪拌下在高溫下將步驟(i)中所提供之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺溶解於溶劑中； (iii)在機械攪拌下將來自(ii)之溶液冷卻至室溫； (iv)使步驟(iii)中所獲得之晶體的至少一部分與母液分離； (v)視情況洗滌步驟(iv)中所獲得之經分離晶體；及 (vi)使步驟(iii)或(iv)中所獲得之晶體乾燥。
舉例而言，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺可根據WO 2013/033070 A1之實例F110中所提供的程序來製備。在上述程序之步驟(i)中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺可呈結晶及/或非晶材料形式施用。
在攪拌時將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺溶解於溶劑中，所得N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之濃度在約20至60 g/L範圍內，較佳地(ii)中所提供之溶液中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺濃度為在約30至60 g/L範圍內之濃度，更佳地(ii)中所提供之溶液中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺濃度為在約40至60 g/L範圍內之濃度，且最佳地(ii)中所提供之溶液中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺濃度為約50 g/L。
用於(ii)中所提供之溶液的溶劑為2-丙醇、丙酮、甲基第三丁基醚(MTBE)、95%乙醇或二氯甲烷(DCM)。較佳地用於(ii)中所提供之溶液的溶劑為2-丙醇。
除機械攪拌以外，溶解步驟(ii)可涉及由(但不限於)例如攪動、混合、振盪、振動、音波處理、濕式研磨及類似者所引起的懸浮於溶劑中之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何種類之運動。溶解步驟(ii)在高溫下(例如在約40至80℃範圍內之溫度下)執行，且隨後使所得溶液冷卻至室溫。較佳地，在高溫下(例如在約50至80℃範圍內之溫度下)在機械攪拌下將(i)中所提供的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺溶解於溶劑中，且隨後隨著溶液冷卻至室溫持續攪拌3-24小時。更佳地，在高溫下(例如在約60至80℃範圍內之溫度下)在機械攪拌下將(i)中所提供的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺溶解於溶劑中，且隨後隨著溶液冷卻至室溫持續攪拌3-24小時。最佳地，在70℃下在機械攪拌下將(i)中所提供的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺溶解於溶劑中，且隨後隨著溶液冷卻至室溫持續攪拌3-24小時。
可執行步驟(ii)至(iii)足夠時間以使得N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺起始材料之至少大部分(較佳全部)已轉化成本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A。較佳地執行步驟(ii)持續數小時至數天範圍內之時間段。舉例而言可執行步驟(ii)持續2小時至7天範圍內之時間段。更佳地執行步驟(ii)持續2小時至40小時範圍內之時間段。最佳地執行步驟(ii)持續3小時至30小時範圍內之時間段。較佳地執行步驟(iii)持續數小時至數天範圍內之時間段。可執行步驟(iii)持續2小時至7天範圍內之時間段。更佳地執行步驟(iii)持續2小時至40小時範圍內之時間段。最佳地執行步驟(iii)持續3小時至30小時範圍內之時間段。熟習此項技術者可藉由自漿液抽取樣品且藉由例如粉末X射線繞射分析樣品來監測N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺轉化成本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A的轉化率。
在獲得或較佳地以基本上純型式獲得本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之後，可視情況使晶體之至少一部分與母液分離。較佳地，藉由任何習知方法，諸如過濾、離心、溶劑蒸發或傾析，更佳地藉由過濾或離心且最佳地藉由過濾來使晶體與其母液分離。
在進一步步驟中，將經分離晶體用至少一種選自由以下組成之群的溶劑洗滌：2-丙醇、丙酮、甲基第三丁基醚(MTBE)、95%乙醇或二氯甲烷(DCM)。較佳地，使用2-丙醇。
隨後視情況使所獲得之晶體乾燥。可在約20至80℃範圍內，較佳在約20至70℃範圍內之溫度下執行乾燥，且最佳地在60℃下執行乾燥。可執行乾燥約1至72小時，較佳地約2至48小時，更佳地約4至36小時，且最佳地約6至24小時範圍內之時間段。可在環境壓力下及/或在減壓下執行乾燥。較佳地，在約100 mbar或更低，更佳地約50 mbar或更低，且最佳地約30 mbar或更低之壓力下執行乾燥，例如將約25 mbar之真空施用於乾燥。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製備本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或如上文所述之態樣及其對應實施例中的任一者中所定義之包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體的組合物之方法，其包含： (a)使N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之粉末混合物於溶劑中漿化； (b)在攪拌下加熱(a)中所提供之懸浮液； (c)在攪拌下使(b)中之懸浮液冷卻至室溫； (d)使(b)或(c)中所獲得之晶體的至少一部分與母液分離； (e)洗滌(d)中所獲得之經分離晶體；及 (f)視情況地，使步驟(d)或(e)中之任一者中所獲得之晶體乾燥。
舉例而言，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺可根據WO 2013/033070 A1之實例F110中所提供的程序來製備。在上述程序之步驟(a)中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺可呈結晶及/或非晶材料形式施用。舉例而言，可使用之適合結晶型為N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A。
將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及反丁烯二酸組合以形成粉末混合物，隨後攪拌該粉末混合物。粉末混合物中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比在1.0:0.4至1.0:1.2，較佳地1.0:0.4至1.0:1.1，更佳地1.0:0.4至1.0:1.05，甚至更佳地1.0:0.5至1.0:1.0之範圍內，且最佳地莫耳比為1.0:0.5。隨後藉由添加溶劑使粉末混合物漿化，使得N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之濃度在約20至60 g/L範圍內，較佳地(a)中所提供之漿液中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺濃度為約30至60 g/L範圍內之濃度，更佳地(a)中所提供之漿液中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺濃度為約40至60 g/L範圍內之濃度，且最佳地(a)中所提供之漿液中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺濃度為約50 g/L。另外，(a)中所提供之漿液中反丁烯二酸濃度為約2.5至22 g/L範圍內的濃度，較佳地(a)中所提供之漿液中反丁烯二酸濃度為約3.5至22 g/L範圍內的濃度，更佳地(a)中所提供之漿液中反丁烯二酸濃度為約5至22 g/L範圍內的濃度，甚至更佳地(a)中所提供之漿液中反丁烯二酸濃度為約5至10 g/L範圍內的濃度，且最佳地(a)中所提供之漿液中反丁烯二酸濃度為約7.5 g/L。
用於(a)中所提供之懸浮液的溶劑為2-丙醇、丙酮、甲基第三丁基醚(MTBE)、95%乙醇或二氯甲烷(DCM)。較佳地用於(a)中所提供之懸浮液的溶劑為2-丙醇。
漿化涵蓋由(但不限於)例如攪動、攪拌、混合、振盪、振動、音波處理、濕式研磨及類似者所引起懸浮於溶劑中之粉末混合物的任何種類之運動。一開始在室溫下使(a)中所提供之粉末混合物漿化，進一步漿化係在高溫下(例如在約40至80℃範圍內之溫度下)執行，且隨後隨著漿液冷卻至室溫執行進一步漿化。較佳地，一開始藉由機械攪拌在室溫下使(a)中所提供之粉末混合物漿化，進一步漿化係在高溫下(例如在約50至80℃範圍內之溫度下)執行，且隨後隨著漿液冷卻至室溫執行進一步漿化。更佳地，一開始藉由機械攪拌在室溫下使(a)中所提供之粉末混合物漿化，進一步在高溫下(例如在約60至80℃範圍內之溫度下)漿化，且隨後隨著漿液冷卻至室溫執行進一步漿化。最佳地，一開始藉由機械攪拌在室溫下使(a)中所提供之粉末混合物漿化，進一步在70℃下漿化，且隨後隨著漿液冷卻至室溫執行進一步漿化。
可執行漿化足夠的時間，使得N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺起始材料之至少大部分(較佳全部)已轉化成本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體。較佳地執行漿化數小時至數天範圍內之時間段。舉例而言，可執行漿化2小時至7天範圍內之時間段。更佳地執行漿化2小時至40小時範圍內之時間段。最佳地執行漿化3小時至30小時範圍內之時間段。熟習此項技術者可藉由自漿液抽取樣品且藉由例如粉末X射線繞射分析樣品來監測N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺轉化成本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體的轉化率。
在獲得或較佳地以基本上純型式獲得本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之後，可視情況使晶體的至少一部分與母液分離。較佳地，藉由任何習知方法，諸如過濾、離心、溶劑蒸發或傾析，更佳地藉由過濾或離心且最佳地藉由過濾來使晶體與其母液分離。
在進一步步驟中，將經分離晶體用至少一種選自由以下組成之群的溶劑洗滌：2-丙醇、丙酮、甲基第三丁基醚(MTBE)、95%乙醇或二氯甲烷(DCM)。較佳地，使用2-丙醇。
隨後視情況使所獲得之晶體乾燥。可在約20至80℃範圍內，較佳在約20至70℃範圍內之溫度下執行乾燥，且最佳地在60℃下執行乾燥。可執行乾燥持續約1至72小時，較佳地約2至48小時，更佳地約4至36小時，且最佳地約6至24小時範圍內之時間段。可在環境壓力下及/或在減壓下執行乾燥。較佳地，在約100 mbar或更低，更佳地約50 mbar或更低，且最佳地約30 mbar或更低之壓力下執行乾燥，例如施加約25 mbar的真空用以乾燥。
醫藥組合物及用途 在另一態樣中，本發明係關於本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或者如上文所述之態樣及其對應實施例中之任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物之用途，其用於製備醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含較佳地有效及/或預定量之本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體；或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
較佳地，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物之預定及/或有效量如按N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺所計算，在約10 mg至約500 mg範圍內。舉例而言，N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物之預定及/或有效量如按N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺所計算，為10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg，較佳地50 mg、100 mg、300 mg或500 mg，且最佳地300或500 mg。此類劑量可經口投與且可每日投與(例如每日一次或兩次投與)。
本發明之醫藥組合物中所包含之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑較佳選自由以下組成之群：填充劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑及其組合。
在一較佳實施例中，包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物的醫藥組合物為口服固體劑型。較佳地口服固體劑型選自由錠劑、膠囊等組成之群。在一尤其較佳實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊，最佳地為錠劑。
錠劑可藉由使N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物與至少一種賦形劑(諸如填充劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑或其組合)混合來製備。視情況地，在壓縮之前執行造粒步驟，諸如乾式或濕式造粒步驟。
膠囊可藉由使N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物與至少一種賦形劑(諸如填充劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑或其組合)混合，並將摻混物填充至膠囊中來製備。膠囊殼可為明膠殼或羥丙基甲基纖維素(HPMC)殼。
在另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供用作藥劑。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。特定言之，治療及/或預防哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供治療及/或預防哮喘或過敏性鼻炎。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防肺動脈性高血壓(PAH)。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防大腸急躁症(IBS)或發炎性腸病(IBD)。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎或過敏性接觸性皮炎。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防蕁麻疹。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物用於製造一種藥劑之用途，該藥劑用於治療及/或預防肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。特定言之，治療及/或預防哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防哮喘或過敏性鼻炎的藥劑。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防肺動脈性高血壓(PAH)的藥劑。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防大腸急躁症(IBS)或發炎性腸病(IBD)的藥劑。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎或過敏性接觸性皮炎的藥劑。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防蕁麻疹的藥劑。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。特定言之，治療及/或預防哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防哮喘或過敏性鼻炎。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防肺動脈性高血壓(PAH)。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防大腸急躁症(IBS)或發炎性腸病(IBD)。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎或過敏性接觸性皮炎。
在又另一態樣中，本發明係關於N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防蕁麻疹。
在又另一態樣中，本發明係關於一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其用於治療及/或預防肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。特定言之，治療及/或預防哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。
在又另一態樣中，本發明係關於一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其用於治療及/或預防哮喘或過敏性鼻炎。
在又另一態樣中，本發明係關於一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其用於治療及/或預防肺動脈性高血壓(PAH)。
在又另一態樣中，本發明係關於一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其用於治療及/或預防大腸急躁症(IBS)或發炎性腸病(IBD)。
在又另一態樣中，本發明係關於一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其用於治療及/或預防蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎或過敏性接觸性皮炎。
在又另一態樣中，本發明係關於一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物，其用於治療及/或預防蕁麻疹。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療哮喘或過敏性鼻炎之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療肺動脈性高血壓(PAH)之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療大腸急躁症(IBS)或發炎性腸病(IBD)之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎或過敏性接觸性皮炎之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
在又另一態樣中，本發明係關於一種治療蕁麻疹之方法，其包含向個體投與治療有效量的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體、包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之組合物、或者如上文所述之態樣及其對應實施例中任一項中所定義的包含N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A或N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之醫藥組合物。
實例 以下非限制性實例用於說明本發明且並不視為以任何方式限制本發明之範疇。實例 1 ： 製備本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A
在70℃下將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(2.0 g，例如根據WO 2013/033070 A1之實例F110中所揭示之方法製備)溶解於40 mL 2-丙醇中且機械攪拌3小時，獲得澄清溶液。隨後使溶液在3小時內冷卻至室溫且持續攪拌隔夜。將沈澱物過濾且用2-丙醇洗滌且在60℃下在真空下乾燥隔夜以獲得1062 mg之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (產率：53%)。
使用Bruker Avance III在400 MHz下於d6 -DMSO中所獲得之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之NMR展示於圖13中。
實例 2 ： 粉末X射線繞射-型式A 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A係藉由粉末X射線繞射來研究，粉末X射線繞射用Bruker D8高級、Cu-Kα輻射(波長0.15406 nm)及Lynxeye (1D)偵測器來執行。
在40 kV之管電壓及40 mA之電流下記錄繞射圖。步長為0.017°，停留時間為0.3秒/步驟。在2至45°2θ之間量測繞射圖。
2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。因此，在標準條件下在大部分X射線繞射計上，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A在5.0°2θ處之繞射峰可出現在4.8至5.2°2θ範圍內，較佳在4.9至5.1°2θ範圍內。
根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之代表性繞射圖顯示於圖1中且3至30°2θ之對應反射清單(峰值清單)及相對峰強度提供於下表1中。表 1
反射位置 [ ° 2 θ ] 相對強度
5.0 11.2
8.8 7.6
9.8 29.3
10.1 17.5
11.4 3.2
13.2 59.7
15.2 100
17.1 17.3
17.4 19.4
17.6 14.4
18.5 9.3
19.7 68.7
20.3 33.0
22.1 39.7
22.8 9.2
24.5 12.9
25.9 7.9
26.7 4.0
表1：根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之反射(峰值)位置在3至45°2θ範圍內；2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。
實例 3 ： 差示掃描熱量測定(DSC)-型式A 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A係藉由DSC來研究，DSC係在TA Discovery儀器上進行，以10 K/min之速率於具有鑽孔蓋之鋁盤中將大致2-4 mg之樣品自25℃加熱至300℃。將氮氣(50 mL/min)用作吹掃氣體。
型式A之DSC曲線(圖2)展示起始溫度為約175.0℃且峰值溫度為175.2℃之單一吸熱峰，該吸熱峰由樣品之熔融所致。型式A之無水及非溶劑化性質及其極佳熱穩定性係藉由以下事實證明，在樣品熔融以前既未偵測到相變化，亦未偵測到去溶劑化現象。
實例 4 ： 熱解重量分析(TGA)-型式A 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A係藉由TGA研究，TGA係在TA Discovery儀器上進行。將大致15 mg之樣品於用鋁蓋封閉之100微升鋁盤中加熱。在量測開始時自動刺穿封蓋。以10℃/min之速率將樣品自30加熱至300℃。將氮氣(20 mL/min)用作吹掃氣體。
TGA曲線(圖3)在樣品熔融以前未展示顯著質量損失。舉例而言，直至約180℃之溫度觀測到僅約0.007重量%之質量損失，其進一步證明無水及非溶劑化型式A之存在。
實例 5 ： 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA係獲自水活性評估 - 晶體改性分析 (實例13-7)。
實例 6 ： 粉末X射線繞射-型式HA 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA係藉由粉末X射線繞射來研究，粉末X射線繞射用Bruker D8高級、Cu-Kα輻射(波長0.15406 nm)及Lynxeye (1D)偵測器來執行。
在40 kV之管電壓及40 mA之電流下記錄繞射圖。步長為0.017°，停留時間為0.3秒/步驟。在2至45°2θ之間量測繞射圖。
2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。因此，在標準條件下在大部分X射線繞射計上，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA在6.4°2θ處之繞射峰可出現在6.2至6.6°2θ範圍內，較佳在6.3至6.5°2θ範圍內。
根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA之代表性繞射圖顯示於圖4中且3至45°2θ之對應反射清單(峰值清單)及相對峰強度提供於下表2中。表 2
反射位置 [ ° 2 θ ] 相對強度
6.4 12.4
8.0 4.0
10.1 2.2
10.7 10.4
12.8 100
13.6 37.0
16.3 3.3
16.8 8.0
18.4 7.0
19.3 27.1
19.9 11.3
21.6 2.9
25.9 8.7
26.9 3.5
32.6 3.2
表2：根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA之反射(峰值)位置在3至45°2θ範圍內；2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。
實例 7 ： 差示掃描熱量測定(DSC)-型式HA 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA係藉由DSC研究，DSC係在TA Discovery儀器上進行。將大致2-4 mg之樣品於具有鑽孔蓋之鋁盤中以10 K/min之速率自25℃加熱至300℃。將氮氣(50 mL/min)用作吹掃氣體。
型式HA之DSC曲線(圖5)展示多個熱事件，特定言之，在約87℃下熔融，隨後在125℃下熔融，隨後再結晶，在約165℃下熔融隨後再結晶，且在約175℃之最終熔點下再次熔融。第一次吸熱為脫水，隨後熔融及再結晶(放熱)及另一熔融/再結晶現象。在175℃下之最終熔融可能與型式A之熔融一致。
實例 8 ： 熱解重量分析(TGA)-型式HA 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HA係藉由TGA研究，TGA係在TA Discovery儀器上進行。將大致15 mg之樣品於用鋁蓋封閉之100微升鋁盤中加熱。在量測開始時自動刺穿封蓋。以10℃/min之速率將樣品自30℃加熱至300℃。將氮氣(20 mL/min)用作吹掃氣體。
直至約112℃之溫度TGA曲線(圖6)顯露約5%質量損失，其進一步對應於熔融之前的脫水。
實例 9 ： 製備N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB獲自於水中平衡 2 週研究之後的晶體改性 (實例13-6)。
實例 10 ： 粉末X射線繞射-型式HB 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB係藉由粉末X射線繞射來研究，粉末X射線繞射用Bruker D8高級、Cu-Kα輻射(波長0.15406 nm)及Lynxeye (1D)偵測器來執行。
在40 kV之管電壓及40 mA之電流下記錄繞射圖。步長為0.017°，停留時間為0.3秒/步驟。在2至45°2θ之間量測繞射圖。
2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。因此，在標準條件下在大部分X射線繞射計上，本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB在6.7°2θ處之繞射峰可出現在6.5至6.9°2θ範圍內，較佳在6.6至6.8°2θ範圍內。
根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB之代表性繞射圖顯示於圖7中且3至45°2θ之對應反射清單(峰值清單)及相對峰強度提供於下表3中。表 3
反射位置 [ ° 2 θ ] 相對強度
6.7 32.2
10.1 27.0
10.7 24.1
11.2 13.3
13.6 100
16.5 15.4
18.0 73.3
19.1 56.6
20.2 24.0
23.5 35.1
23.8 45.8
25.0 42.4
26.4 54.7
28.7 19.3
29.7 34.5
表3：根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB之反射(峰值)位置在3至45°2θ範圍內；2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。
實例 11 ： 差示掃描熱量測定(DSC)-型式HB 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB係藉由DSC研究，DSC係在TA Discovery儀器上進行。將大致2-4 mg之樣品於具有鑽孔蓋之鋁盤中以10 K/min之速率自25℃加熱至300℃。將氮氣(50 mL/min)用作吹掃氣體。
型式HB之DSC曲線(圖8)展示多個熱事件，特定言之，在約110℃下熔融，隨後再結晶，在125℃下熔融，隨後再結晶，在約165℃下熔融隨後再結晶，且在約173℃之最終熔點下再次熔融。第一次吸熱為再結晶(放熱)之後的脫水且隨後多次轉化。在173℃下之最終熔融可能與型式A之熔融一致。
實例 12 ： 熱解重量分析(TGA)-型式HB 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB係藉由TGA研究，TGA係在TA Discovery儀器上進行。將大致15 mg之樣品於用鋁蓋封閉之100微升鋁盤中加熱。在量測開始時自動刺穿封蓋。以10℃/min之速率將樣品自30℃加熱至300℃。將氮氣(20 mL/min)用作吹掃氣體。
直至約100℃之溫度TGA曲線(圖9)顯露約4.5%質量損失，其進一步對應於熔融之前的脫水。
實例 13 ：型式 A 之穩定性 實例 13 - 1 ：在高溫下評估濕度 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)在50℃下放入75%相對濕度(RH)箱中之敞口小瓶中一週且亦在80℃下放入75%相對濕度(RH)箱中之敞口小瓶中一週。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之初始純度為99.7%。
藉由用於物理穩定性測定之XRPD及藉由用於化學穩定性測定之HPLC來檢查樣品，化學穩定性測定係藉由降解產物(DP)之存在指示。
使用之HPLC方法為
 HPLC 方法
儀器 Waters Aquity UPLC
管柱 Waters Acquity UPLC BEH shield RP18
粒徑(μm) 1.7
尺寸(mm) 2.1×50
溫度(℃) 40
流動速率(ml/min) 0.50
注射體積(μl) 1
樣品溶劑 乙腈/水(50:50)
樣品濃度(μg/ml) 200
偵測波長(nm) 240
移動相A  0.05% TFA於乙腈/水(5:95)中
移動相B  0.05% TFA於乙腈/水(95:5)中
運作時間(min) 6
梯度 %B 分鐘
   0 初始
   25 4.0
   100 5.2
   0 5.21
   0 6.0
藉由目視觀測評估樣品之顏色(CL)。
所獲得結果在下文給出且展示N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A在測試條件下為穩定的。固態， 1 週， 50 ℃， 75 % RH
   DP (%) CL
塊體 (HPLC) 0.06 無變化
塊體 (XRPD): 無變化   
固態， 1 週， 80 ℃， 75 % RH
   DP (%) CL
塊體(HPLC) 0.06 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
實例 13 - 2 ：評估封閉容器熱降解 在50℃及80℃下將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)放入箱中之封閉小瓶中1週。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之初始純度為99.7%。
藉由用於物理穩定性測定之XRPD及藉由用於化學穩定性測定之HPLC來檢查樣品，化學穩定性測定係藉由降解產物(DP)之存在指示。
所用HPLC方法描述於實例13-1中。藉由目視觀測評估樣品之顏色(CL)。
所獲得結果在下文給出且展示N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A在測試條件下為穩定的：固態， 1 週， 50 ℃， 密封容器
   DP (%) CL
塊體 (HPLC) 0.06 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
固態 ， 1 週 ， 80 ℃， 密封容器
   DP (%) CL
塊體 (HPLC) 0.07 無變化
塊體 (XRPD)： 無變化   
實例 13 - 3 ：評估氙光曝露 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)放入容器中且在25℃下曝露於大致1200 kLuxh之氙光。藉由用於物理穩定性測定之XRPD及藉由用於化學穩定性測定之HPLC來檢查樣品，化學穩定性測定係藉由降解產物(DP)之存在指示。所用HPLC方法描述於實例13-1中。藉由目視觀測評估樣品之顏色(CL)。
所獲得結果在下文給出且展示N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A在測試條件下為穩定的：氙光 ( 大致 1200 kLuxh , 25 ℃ )
   DP (%) CL
塊體 (HPLC) 0.06 無變化
塊體 (XRPD)： 無變化   
實例 13 - 4 ：評估研磨及造粒之影響 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)放入容器中且與所添加的水或乙醇一起研磨。與所添加的水或乙醇一起研磨及造粒未展示固態之變化，且因此N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A在測試條件下為穩定的。
實例 13 - 5 ：吸濕性 N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之吸濕性係藉由25℃及各個RH值下之DVS來評估。藉由用於物理穩定性測定之XRPD來檢查樣品。所獲得之結果在下表4中給出且展示N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A在測試條件下穩定的。表 4
藉由 25 ℃下之 DVS 得到的相對濕度 (% RH ) 吸附重量 % 變化 脫附重量 % 變化
0 0.0000 0.0000
10 0.0167 0.0167
20 0.0234 0.0501
30 0.0468 0.0768
40 0.0601 0.0802
50 0.0568 0.0735
60 0.0868 0.0969
70 0.1169 0.1369
80 0.1436 0.1803
90 0.2104 0.2338
實例 13 - 6 ：於水中平衡 2 週之後的晶體改性 將N-(5-(5-((1R,S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)放入含有水之小瓶中2週且隨後藉由用於物理穩定性測定之XRPD來檢查樣品。觀測到在2週之後於水中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A轉化成N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式HB。
實例 13 - 7 ：水活性評估 - 晶體改性 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)放入含有各種比率之水與乙醇的小瓶中且使其平衡2週。隨後藉由用於物理穩定性測定之XRPD來檢查樣品。結果在下表5中給出，展示視水活性而定所發生的轉化成型式HA及型式HB之轉化率。表 5
水活性 水 / 乙醇 ( v / v ) 改性
0.000 0.000/1.000 無變化
0.099 0.013/0.987 無變化
0.205 0.030/0.970 HA
0.298 0.048/0.952 HA
0.398 0.073/0.927 HA
0.502 0.104/0.896 HA
0.605 0.145/0.855 HA
0.700 0.198/0.802 HA
0.802 0.296/0.704 HA
0.900 0.550/0.450 HB
1.000 1.000/0.000 類似於HA
實例 14 ：型式 A 之可溶性 使於各種介質(1 mL)中之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A (10 mg)在玻璃瓶中混合以製成漿液。使每個樣品在25℃下平衡24小時，且在13400 r.p.m.下用0.2 μm薄膜離心3分鐘以使固體與液體分離。將液體用於藉由HPLC量測可溶性。表6提供在25℃下在24小時平衡之後N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之可溶性資料及樣品之最終pH。表 6
介質 濃度 mg/ml 最終pH
pH 1.0 (0.1 N HCl) 0.44 1.20
pH 2.0 (0.01 N HCl) 0.21 2.06
 pH 4.7，乙酸鹽緩衝液 LOQ 4.78
 pH 6.8，磷酸鹽緩衝液 LOQ 6.77
 pH 10.0，硼酸鹽緩衝液 LOQ 10.02
水 LOQ 7.91
SGF pH 2.0 0.64 2.10
FaSSIF-V2，pH 6.5 LOQ 6.40
FeSSIF-V2，pH 5.8 0.015 5.63
*LOQ (定量限+/- 0.5 μg/ml)
實例 15 ： 製備本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體 使N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(2.0 g，例如根據WO 2013/033070 A1之實例F110中所揭示之方法製備)與反丁烯二酸(310.7 mg，來自Sigma Aldrich的商購樣品)在反應器中混合且在添加40 mL 2-丙醇至經攪拌粉末混合物時機械攪拌。隨後在攪拌下將懸浮液加熱至70℃或加熱3小時。未獲得澄清溶液。隨後使懸浮液在3小時內冷卻至室溫且持續攪拌隔夜。將沈澱物過濾且用2-丙醇洗滌且在60℃下在真空下乾燥隔夜以獲得2047 mg之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(產率：89%)。
使用Bruker Avance III在400 MHz下獲得之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之NMR展示於圖14中。
實例 16 ：粉末X射線繞射 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體係藉由粉末X射線繞射研究，粉末X射線繞射用Bruker D8高級、Cu-Kα輻射(波長0.15406 nm)及Lynxeye (1D)偵測器執行。
在40 kV之管電壓及40 mA之電流下記錄繞射圖。步長為0.017°，停留時間為0.3秒/步驟。在2至45°2θ之間量測繞射圖。
2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。因此，在大部分X射線繞射計上在標準條件下本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體在14.9°2θ處之繞射峰可出現在14.7至15.1°2θ範圍內，較佳在14.6至15.0°2θ範圍內。
根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之代表性繞射圖顯示於圖10中且自3至30°2θ之對應反射清單(峰值清單)及相對峰強度提供於下表7中。表 7
反射位置 [ ° 2 θ ] 相對強度
4.9 7.7
10.0 11.2
11.5 100.
12.3 49.7
14.9 99.7
15.6 92.1
16.5 5.8
18.6 23.9
20.1 19.4
21.2 18.0
22.6 25.2
22.8 13.5
25.4 5.9
26.5 7.3
表1：N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基之反射(峰)位置 表7：根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之反射(峰)位置在3至30°2θ範圍內；2θ值之典型精確度在±0.2°2θ，較佳地±0.1°2θ之範圍內。
實例 17 ： 差示掃描熱量測定(DSC) 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體係藉由DSC研究，DSC係在TA Discovery儀器上進行。將大致2-4 mg之樣品於具有鑽孔蓋之鋁盤中以10 K/min之速率自25℃加熱至300℃。將氮氣(吹掃速率50 mL/min)用作吹掃氣體。
差示掃描熱量測定曲線(圖11)展示由於樣品之熔融產生的單一吸熱峰，該吸熱峰之起始溫度為約227℃且峰值溫度為約229℃。共結晶體之無水及非溶劑化性質及其極佳熱穩定性係藉由以下事實證明，在樣品熔融以前既未偵測到相變化，亦未偵測到去溶劑化現象。
實例 18 ： 熱解重量分析(TGA) 根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體係藉由TGA研究，TGA係在TA Discovery儀器上進行。將大致15 mg之樣品於用鋁蓋封閉之100微升鋁盤中加熱。在量測開始時自動刺穿封蓋。以10℃/min之速率將樣品自30℃加熱至300℃。將氮氣(吹掃速率20 mL/min)用作吹掃氣體。
TGA曲線(圖12)在樣品熔融以前未展示顯著質量損失。舉例而言，直至約200℃之溫度觀測到僅約2重量%之質量損失，其進一步證明無水及非溶劑化共結晶體之存在。
實例 19 ： N-( 5 -( 5 -(( 1R , 2S )- 2 - 氟環丙基 )- 1 , 2 , 4 - 㗁二唑 - 3 - 基 )- 2 - 甲基苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之穩定性 實例 19 - 1 ：在高溫下評估濕度 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)在50℃下放入75%相對濕度(RH)箱中之敞口小瓶中一週且亦在80℃下放入75%相對濕度(RH)箱中之敞口小瓶中一週。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之初始純度為99.7%。
藉由用於物理穩定性測定之XRPD及藉由用於化學穩定性測定之HPLC來檢查樣品，化學穩定性測定係藉由降解產物(DP)之存在指示。
使用之HPLC方法為
 HPLC 方法
儀器 Waters Aquity UPLC
管柱 Waters Acquity UPLC BEH shield RP18
粒徑(µm) 1.7
尺寸(mm) 2.1×50
溫度(℃) 40
流動速率(ml/min) 0.50
注射體積(μl) 1
樣品溶劑 乙腈/水(50:50)
樣品濃度(μg/ml) 200
偵測波長(nm) 240
移動相A  0.05% TFA於乙腈/水(5:95)中
移動相B  0.05% TFA於乙腈/水(95:5)中
運作時間(min) 6
梯度 %B 分鐘
   0 初始
   25 4.0
   100 5.2
   0 5.21
   0 6.0
藉由目視觀測評估樣品之顏色(CL)。
所獲得之結果在下文給出且展示在測試條件下N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共晶體為穩定的。固態， 1 週， 50 ℃， 75 % RH
   DP (%) CL
塊體(HPLC) 0.11 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
固態，1週，80℃，75% RH
   DP (%) CL
塊體(HPLC) 0.09 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
實例 19 - 2 ：評估封閉容器熱降解 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)放入50℃及80℃箱之封閉小瓶中1週。N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共晶體之初始純度為99.7%。
藉由用於物理穩定性測定之XRPD及藉由用於化學穩定性測定之HPLC來檢查樣品，化學穩定性測定係藉由降解產物(DP)之存在指示。
所用HPLC方法描述於實例19-1中。藉由目視觀測評估樣品之顏色(CL)。
所獲得之結果在下文給出且展示在測試條件下N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共晶體為穩定的：固態， 1 週， 50 ℃， 密封容器
   DP (%) CL
塊體(HPLC) 0.15 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
固態，1週，80℃，密封容器
   DP (%) CL
塊體(HPLC) 0.08 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
實例 19 - 3 ：評估氙光曝露 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)放入容器中且在25℃下曝露於大致1200 kLuxh之氙光。藉由用於物理穩定性測定之XRPD及藉由用於化學穩定性測定之HPLC來檢查樣品，化學穩定性測定係藉由降解產物(DP)之存在指示。所用HPLC方法描述於實例19-1中。藉由目視觀測評估樣品之顏色(CL)。
所獲得之結果在下文給出且展示在測試條件下N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共晶體為穩定的：氙光 ( 大致 1200 kLuxh , 25 ℃ )
   DP (%) CL
塊體(HPLC) 0.10 無變化
塊體(XRPD)： 無變化   
實例 19 - 4 ：評估研磨及造粒之影響 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)放入容器中且用所添加的水或乙醇來研磨。用所添加之水或乙醇研磨及造粒並不展示固體狀態之變化，且因此在測試條件下N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體為穩定的。
實例 19 - 5 ：吸濕性 在25℃及各種RH值下藉由DVS評估N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之吸濕性。藉由用於物理穩定性測定之XRPD來檢查樣品。所獲得之結果在下表8中給出且展示在測試條件下N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體為穩定的。表 8
藉由 25 ℃下之 DVS 得到的相對濕度 (% RH ) 吸附 重量 % 變化 脫附重量 % 變化
0 0.0000 0.0000
10 -0.0019 0.0153
20 0.0038 0.0307
30 0.0383 0.0939
40 0.0632 0.0996
50 0.0843 0.1130
60 0.0958 0.1399
70 0.1322 0.1590
80 0.1590 0.1897
90 0.2107 0.1935
實例 19 - 6 ：於水中平衡 2 週之後的晶體改性 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)放入含有水之小瓶中2週且隨後藉由用於物理穩定性測定之XRPD來檢查樣品。在水中2週之後未觀測到XRPD之變化。
實例 19 - 7 ：水活性評估 - 晶體改性 將N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)放入含有各種比率之水與乙醇的小瓶中且使其平衡2週。隨後藉由用於物理穩定性測定之XRPD來檢查樣品。結果在下表9給出，未展示XRPD之變化。表 9
水活性 水 / 乙醇 ( v / v ) 改性
0.000 0.000/1.000 無變化
0.099 0.013/0.987 無變化
0.205 0.030/0.970 無變化
0.298 0.048/0.952 無變化
0.398 0.073/0.927 無變化
0.502 0.104/0.896 無變化
0.605 0.145/0.855 無變化
0.700 0.198/0.802 無變化
0.802 0.296/0.704 無變化
0.900 0.550/0.450 無變化
1.000 1.000/0.000 無變化
實例 20 ： N- ( 5-(5 -(( 1R , 2S )- 2 - 氟環丙基 )- 1 , 2 , 4 - 㗁二唑 - 3 - 基 )- 2 - 甲基苯基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之可溶性 將於各種介質(1 mL)中之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體(10 mg)混合於玻璃瓶中以製成漿液。使每個樣品在25℃下平衡24小時，且在13400 r.p.m.下用0.2 µm薄膜離心3分鐘以使固體與液體分離。將液體用於藉由HPLC量測可溶性。表10提供在25℃下24小時平衡之後N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之可溶性資料及樣品之最終pH。表 10
介質 濃度 mg/ml 最終pH
pH 1.0 (0.1 N HCl) 0.41 0.95
pH 2.0 (0.01 N HCl) 0.19 1.98
 pH 4.7，乙酸鹽緩衝液 LOQ 4.51
 pH 6.8，磷酸鹽緩衝液 LOQ 5.79
 pH 10.0，硼酸鹽緩衝液 LOQ 8.76
水 LOQ 4.26
SGF pH 2.0 0.18 1.94
FaSSIF-V2，pH 6.5 LOQ 4.66
FeSSIF-V2，pH 5.8 0.008 4.75
*LOQ (定量限：+/- 0.5 μg/ml)
圖 1 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A的代表性粉末X射線繞射圖(PXRD)曲線。x軸展示以°2θ為單位之散射角，y軸展示以所偵測之光子計數為單位的散射X射線束之強度。圖 2 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A的代表性差示掃描熱量測定(DSC)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以瓦特/公克(W/g)為單位之熱流率，其中吸熱峰向上。圖 3 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式A的代表性熱解重量分析(TGA)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以重量百分比(重量%)為單位之樣品質量(損失)。圖 4 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HA的代表性粉末X射線繞射圖(PXRD)曲線。x軸展示以°2θ為單位之散射角，y軸展示以所偵測之光子計數為單位的散射X射線束之強度。圖 5 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HA的代表性差示掃描熱量測定(DSC)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以瓦特/公克(W/g)為單位之熱流率，其中吸熱峰向上。圖 6 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HA的代表性熱解重量分析(TGA)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以重量百分比(重量%)為單位之樣品質量(損失)。圖 7 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HB的代表性粉末X射線繞射圖(PXRD)曲線。x軸展示以°2θ為單位之散射角，y軸展示以所偵測之光子計數為單位的散射X射線束之強度。圖 8 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HB的代表性差示掃描熱量測定(DSC)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以瓦特/公克(W/g)為單位之熱流率，其中吸熱峰向上。圖 9 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之型式HB的代表性熱解重量分析(TGA)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以重量百分比(重量%)為單位之樣品質量(損失)。圖 10 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之代表性粉末X射線繞射圖(PXRD)。x軸展示以°2θ為單位之散射角，y軸展示以所偵測之光子計數為單位的散射X射線束之強度。圖 11 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之代表性差示掃描熱量測定(DSC)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以瓦特/公克(W/g)為單位之熱流率。圖 12 ： 說明根據本發明之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之代表性熱解重量分析(TGA)曲線。x軸展示以攝氏度(℃)為單位之溫度，y軸展示以重量百分比(重量%)為單位之樣品質量(損失)。圖 13 ： 說明於d6-DMSO中所獲得之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺型式A之NMR。圖 14 ： 說明N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺反丁烯二酸共結晶體之NMR。
Figure 109115939-A0101-11-0003-1

Claims (32)

  1. 一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之結晶型型式A，其特徵在於當在20至30℃範圍內的溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(5.0±0.2)°及(22.1±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
  2. 如請求項1之結晶型，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(8.8±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°及(24.5±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
  3. 如請求項1之結晶型，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(8.8±0.2)°、(15.2±0.2)°、(17.1±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.6±0.2)°、(22.8±0.2)°及(24.5±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶型，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(9.8±0.2)°、(10.1±0.2)°、(11.4±0.2)°、(13.2±0.2)°、(18.5±0.2)°、(19.7±0.2)°、(20.3±0.2)°、(25.9±0.2)°及(26.7±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖。
  5. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其中當以10 K/min之加熱速率量測時，具有包含吸熱峰之差示掃描熱量測定曲線，該吸熱峰之峰值溫度為(175.2±0.5)℃。
  6. 如請求項1至5中任一項之結晶型，其中當以10 K/min之速率自30℃加熱至180℃時具有熱解重量分析曲線，該熱解重量分析曲線展示以該結晶型之重量計不超過0.01重量%之質量損失。
  7. 如先前請求項中任一項之結晶型，其中當用重力水分吸附在10至100%範圍內之相對濕度及(25±1)℃之溫度下量測時，展示以該結晶型之重量計不超過0.2 w-%之質量變化。
  8. 一種N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之鹽或共結晶體。
  9. 如請求項8之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比為1.8至2.2:1。
  10. 如請求項8之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比為1.9至2.1:1。
  11. 如請求項8之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比為1.95至2.05:1。
  12. 如請求項8之共結晶體，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之莫耳比為2:1。
  13. 如請求項8之共結晶體，其具有根據式B之化學結構
    Figure 03_image009
    式B， 其中n在選自1.8至2.2；1.9至2.1；1.95至2.05或2.0之範圍內。
  14. 如請求項8至13中任一項之共結晶體，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(12.3±0.2)°及(27.3±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  15. 如請求項14之共結晶體，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(14.9±0.2)°、(16.5±0.2)°、(21.2±0.2)及(25.4±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  16. 如請求項14或15之共結晶體，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，具有包含2θ角(4.9±0.2)°、(10.0±0.2)°、(11.5±0.2)°、(15.6±0.2)°、(18.6±0.2)°、(20.1±0.2)°、(22.6±0.2)°、(22.8±0.2)°及(26.5±0.2)°處之其他反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  17. 如請求項8至16中任一項之共結晶體，其中當以10 K/min之加熱速率量測時，具有包含吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)曲線，該吸熱峰之起始溫度為(227±1)℃。
  18. 如請求項8至16中任一項之共結晶體，其中當以10 K/min之加熱速率量測時，具有包含吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)曲線，該吸熱峰之峰值溫度為(229±1)℃。
  19. 如請求項8至18中任一項之共結晶體，其中當以10℃/min之速率自30℃加熱至200℃時具有熱解重量分析(TGA)曲線，該熱解重量分析曲線展示以該共結晶體之重量計不超過2.5重量%之質量損失。
  20. 如請求項8至19中任一項之共結晶體，其中當用重力水分吸附在10至100%範圍內之相對濕度及(25±1)℃之溫度下量測時，展示以該共結晶體之重量計不超過0.2 w-%的質量變化。
  21. 一種組合物，其包含如前述請求項中任一項之結晶型及以該組合物之重量計至多20重量%、10重量%、5重量%、2重量%或1重量%的N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之任何其他固態型式。
  22. 如請求項21之組合物，其中該結晶型為如請求項8至9中任一項之共結晶體且N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之另一固態型式為型式A，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該型式A具有包含2θ角(13.2±0.2)°及(19.7±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  23. 如請求項21之組合物，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之另一固態型式為型式HA，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該型式HA具有包含2θ角(12.8±0.2)°及(13.6±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
  24. 如請求項21之組合物，其中N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之另一物理型式為型式HB，其中當在20至30℃範圍內之溫度下量測且Cu-Kα輻射之波長為0.15406 nm時，該型式HB具有包含2θ角(6.7±0.2)°及(18.0±0.2)°處之反射的粉末X射線繞射圖。
  25. 一種如請求項1至20中任一項之結晶型或如請求項21至24中任一項之組合物的用途，其用於製備醫藥組合物。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之結晶型或如請求項21至24中任一項之組合物及至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為口服固體劑型。
  28. 如請求項1至20中任一項之結晶型或如請求項21至24中任一項之組合物或如請求項26至27中任一項之醫藥組合物，其供用作藥劑。
  29. 如請求項1至20中任一項之結晶型或如請求項21至24中任一項之組合物或如請求項26至27中任一項之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、黑素瘤、胃腸基質腫瘤、肥大細胞瘤、肥大細胞增多症、過敏性症候群、I型糖尿病或II型糖尿病。
  30. 如請求項1至20中任一項之結晶型或如請求項21至24中任一項之組合物或如請求項26至27中任一項之醫藥組合物，其供用於治療及/或預防蕁麻疹。
  31. 一種用於製備如請求項1至7中任一項之結晶型或如請求項21至24中任一項之組合物的方法，其包含： (i)提供呈固體型式之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； (ii)在機械攪拌下在高溫下將步驟(i)中所提供之N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺溶解於溶劑中； (iii)在機械攪拌下將來自(ii)之溶液冷卻至室溫； (iv)使步驟(iii)中所獲得之晶體的至少一部分與母液分離； (v)視情況洗滌步驟(iv)中所獲得之經分離晶體；及 (vi)使步驟(iii)或(iv)中所獲得之晶體乾燥。
  32. 一種用於製備如請求項8至20中任一項之共結晶體或如請求項18至21中任一項之組合物的方法，其包含： (a)使N-(5-(5-((1R,2S)-2-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺與反丁烯二酸之粉末混合物於溶劑中漿化； (b)在攪拌下加熱(a)中所提供之懸浮液； (c)在攪拌下使(b)中之懸浮液冷卻至室溫； (d)使(b)或(c)中所獲得之晶體的至少一部分與母液分離； (e)洗滌(d)中所獲得之經分離晶體；及 (f)視情況地，使步驟(d)或(e)中之任一者中所獲得之晶體乾燥。
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