JP2022533340A - Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態 - Google Patents
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸、特に形態Ａ、およびＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の結晶形態が提供される。このような結晶形態を調製する方法も提供される。さらに、前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸形態Ａまたは前記Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、特に肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患を処置および／または予防するための医薬品として使用することができる。
Description
本発明は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態に関する。本発明はさらに、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を調製する方法に関する。さらに、本発明は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの前記結晶形態と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、特に肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚科学的疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）を処置するための医薬品として使用することができる。特に、本発明の医薬組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病を処置および／または予防するための医薬品として使用することができる。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、肥満細胞の枯渇に有用な、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤であり、よって、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病を含む肥満細胞関連疾患を処置するのに有用である。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、式（Ａ）：
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、遊離形態化合物として国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットに開示されている。
国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットは、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのいくつかの酸付加塩、例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（２－ナフタレンスルホン酸など）、またはヘキサン酸による塩を一般的に開示しているが、フマル酸塩は具体的には開示されていない。
共結晶は、塩と異なり、その構成成分が中性状態であり、非イオン的に相互作用するので、塩と構造的に容易に識別可能である。さらに、共結晶は、結晶格子中の分子の異なる配置またはコンフォメーションを有する単一構成成分結晶形態のみを含むものとして定義される多形とは構造的に異なる。その代わりに、共結晶は、共に結晶格子中に２つ以上の構成成分を含有し、これらの構成成分間の相互作用が非イオン的であるという点で、溶媒和物および水和物により構造的に類似している。物理的化学的観点から、共結晶は、第２の構成成分である共結晶形成剤が不揮発性である、溶媒和物および水和物の特別なケースとみなされ得る（“Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals”, Guidance for Industry, FDA, Revision 1, August 2016も参照されたい）。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の異なる固体状態形態は、しばしば、それだけに限らないが、異なる溶解速度、溶解度、化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、融点、形態学、流動性、嵩密度および圧縮性などの物理的特性および化学的特性を有する。多形、擬多形（pseudopolymorph）（水和物および溶媒和物）および塩などの、ＡＰＩの従来の固体状態形態とは別に、医薬共結晶は、プロセスまたは臨床的必要性に応じてＡＰＩの物理化学的特性をカスタマイズするためのさらなる機会をもたらす。例えば、これらを、製剤のバイオアベイラビリティおよび安定性を増強し、製剤製造中のＡＰＩの加工性を増強するように適合させることができる。
原薬が環境から水を吸収する傾向は、製剤の医薬挙動および品質に悪影響を及ぼすおそれがある。例えば、水吸収は、化学分解（例えば、加水分解を介した）をもたらし、物理形態の変化（例えば、水和物形成を介した）を誘因し、溶解挙動の変化をもたらし、流動性、充填性（compactability）、打錠および圧縮挙動などの粉末特性に影響を及ぼすおそれがある。
さらに、準安定性多形の突然の出現または消失が、プロセス開発において問題を生じるおそれがある。同様に、固体状態変換が剤形で起こると、深刻な医薬結果が生じる。
よって、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを含む安全で有効な製剤の信頼できる製造を可能にする物理化学的特性を有する、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの固体状態形態を提供することが必要である。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸塩または共結晶を提供することも本発明の目的である。
本発明は、以下で「形態Ａ」とも呼ばれる、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を提供することによって、上記の課題の１つまたは複数を解決する。本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの「形態Ａ」は、経口固体剤形での使用を意図した原薬にとって好ましい物理化学的特性を有する。前記特性には、化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、溶解度、溶解、形態学、結晶化度、流動性、充填性および水和性が含まれる。
特に、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ａは、過酷な温度および／または湿度ストレス条件にさらされた場合、あるいは様々な溶媒中で長期間スラリー化された場合でさえ、その結晶構造を保つ。化合物の熱力学的に安定な形態の使用は、安定な形態を使用すると、原薬の製造プロセスおよび貯蔵中に起こり得る多形変換を排除することができるので、高く評価される。これにより、製剤の信頼できるバイオアベイラビリティ、したがって、一貫した有効性が保証される。
本発明はまた、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの医薬共結晶を提供し、特に、本発明は、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの医薬共結晶を提供する。
略語
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線ディフラクトグラム
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＴＧＡ 熱重量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 室温
ＲＨ 相対湿度
ＡＰＩ 医薬品有効成分
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線ディフラクトグラム
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＴＧＡ 熱重量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 室温
ＲＨ 相対湿度
ＡＰＩ 医薬品有効成分
定義
本明細書で使用される「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ」または「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａ」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を指す。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａは、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（５．０±０．２）°および（１３．２±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とし得る。
本明細書で使用される「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ」または「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａ」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を指す。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａは、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（５．０±０．２）°および（１３．２±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とし得る。
本明細書で使用される「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡ」または「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態ＨＡ」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を指す。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａは、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とし得る。
本明細書で使用される「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢ」または「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態ＨＢ」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を指す。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａは、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とし得る。
本明細書で使用される「共結晶」という用語は、個々の分子および／またはイオン性化合物の少なくとも２つが室温で固体である、非イオン結合および非共有結合によって会合した同じ結晶格子中の２つ以上の異なる分子および／またはイオン性化合物で構成される結晶性材料を指す。
本明細書で互換的に使用される「フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド共結晶」または「フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶」または「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドとフマル酸との間の相互作用が非イオン性で非共有結合性の性質のものである、同じ結晶格子中に、医薬品有効成分としてのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドと、共結晶形成剤としてのフマル酸とを含む結晶性化合物を指す。
本明細書で使用される「Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を指す。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａは、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１３．２±０．２）°および（１９．７±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とし得る。
本明細書で使用される場合、「室温」という用語は、２０～３０℃の範囲の温度を指す。
本明細書で使用される場合、「２０～３０℃の範囲の温度で測定した」という用語は、標準条件下での測定を指す。典型的には、標準条件は、２０～３０℃の範囲の温度、すなわち室温を意味する。標準条件は、約２２℃の温度を意味し得る。典型的には、標準条件は、２０～５０％相対湿度下での測定をさらに意味し得る。
本明細書で使用される粉末Ｘ線回折に関する「反射」という用語は、長距離位置秩序で規則正しい繰り返しパターンで分布している、固体材料中の原子の平行平面によって散乱されるＸ線からの強め合う干渉によって、一定の回折角（ブラッグ角）で引き起こされる、Ｘ線ディフラクトグラム中のピークを意味する。このような固体材料は結晶性材料として分類され、非晶質材料は、長距離秩序を欠き、短距離秩序のみを示し、よって、広範な散乱をもたらす固体材料として定義される。文献によると、長距離秩序は例えばおよそ１００～１０００個の原子にわたるが、短距離秩序は数原子のみにわたる（“Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials” by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, page 3参照）。
粉末Ｘ線回折に関する「本質的に同じ」という用語は、反射位置の変動性および反射の相対強度が考慮されるべきであることを意味する。例えば、２シータ値の典型的な精度は、±０．２°２シータの範囲、好ましくは±０．１°２シータの範囲にある。よって、例えば、通常３．６°２シータに現れる反射は、標準条件下、ほとんどのＸ線回折計で３．４°～３．８°２シータの間、好ましくは３．５～３．７°２シータの間に現れ得る。さらに、当業者であれば、相対反射強度が、装置間変動性、ならびに結晶化度の程度、好ましい配向、試料調製および当業者に知られているその他の因子による変動を示し、質測度のみとしてみなされるべきであることを理解するだろう。
本明細書で使用される「固体形態」または「固体状態形態」という用語は、化合物の任意の結晶相および／または非晶質相を指す。結晶相は、化合物およびその多形の無水／非溶媒和形態、化合物およびその多形の水和物および溶媒和物、化合物の塩および共結晶ならびにこれらの任意の混合物を含む。
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、結晶性でない化合物の固体形態を指す。非晶質化合物は、長距離秩序を有さず、反射で決定的なＸ線回折パターンを示さない。
本明細書で使用される場合、「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの空間配置が異なる結晶形態を指す。
本明細書で使用される「無水」または「無水物」という用語は、水が結晶構造に組み込まれておらず、結晶構造によって受容もされていない結晶性固体を指す。無水形態は残留水を依然として含有してもよいが、これは結晶構造の一部ではなく、結晶の表面に吸着されているか、または結晶の不規則領域に吸収されていてもよい。典型的には、無水形態は、結晶形態の重量に対して、２．０重量％以下、好ましくは１．０重量％以下しか含有しない。含水量は、カール－フィッシャークーロメトリーおよび／または熱重量分析（ＴＧＡ）によって、例えば１０℃／分の加熱速度で、２５～１８０℃、１９０℃または２００℃の範囲での質量損失を決定することによって決定することができる。
本明細書で使用される「水和物」という用語は、水が結晶構造に組み込まれているか、または結晶構造によって受容されている、例えば結晶構造の一部であるか、または結晶に捕捉されている（水包含）、結晶性固体を指す。それによって、水は化学量論量または非化学量論量で存在し得る。水が化学量論量で存在する場合、水和物は、ギリシャ数字接頭辞を付加することによって言及され得る。例えば、水和物は、水／化合物化学量論に応じて、半水和物または一水和物と呼ばれ得る。含水量は、例えばカール－フィッシャークーロメトリーによって測定することができる。
本明細書で使用される「脱水する」または「脱水」という用語は、ホスト分子の結晶構造からの水の少なくとも部分的な除去を記載するものである。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、１種または複数の有機溶媒が結晶構造に組み込まれているか、または結晶構造によって受容されている、例えば結晶構造の一部であるか、または結晶に捕捉されている（水包含）、結晶性固体を指す。それによって、１種または複数の有機溶媒は化学量論量または非化学量論量で存在し得る。１種または複数の有機溶媒が化学量論量で存在する場合、溶媒和物は、ギリシャ数字接頭辞を付加することによって言及され得る。例えば、溶媒和物は、溶媒（複数可）／化合物化学量論に応じて、半溶媒和物または一溶媒和物と呼ばれ得る。溶媒含有量は、例えば、ＧＣ、ＮＭＲ、ＳＸＲＤおよび／またはＴＧＡ／ＭＳによって測定することができる。
本明細書で使用される「非溶媒和」という用語は、結晶性固体について言及する場合、有機溶媒が結晶構造に組み込まれておらず、結晶構造によって受容もされていないことを示す。非溶媒和形態は残留有機溶媒を依然として含有してもよいが、これは結晶構造の一部ではなく、結晶の表面に吸着されているか、または結晶の不規則領域に吸収されていてもよい。典型的には、非溶媒和形態は、結晶形態の重量に対して、２．０重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下の有機溶媒しか含有しない。有機溶媒含有量は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって、例えば１０℃／分の加熱速度で２５～１８０℃、１９０℃または２００℃の範囲での質量損失を決定することによって、または１Ｈ－ＮＭＲによって決定することができる。
本明細書で使用される「等構造（isostructural）溶媒和物」という用語は、単位胞寸法の小さな歪みのみを有する同じ空間群および同じ型のホスト分子の分子ネットワークを有する溶媒和物を指す。本明細書で定義される等構造溶媒和物は、ゲスト分子（複数可）として存在する有機溶媒（複数可）の種類が異なる。
本明細書で使用される「脱溶媒和する」または「脱溶媒和」という用語は、ホスト分子の結晶構造からの有機溶媒の少なくとも部分的な除去を記載するものである。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａは、本明細書において、図「に示される」粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするものとして言及され得る。当業者であれば、機器の種類、応答の変動、ならびに試料方向性、試料濃度、試料純度、試料経緯および試料調製の変動などの因子が、例えば正確な反射またはピーク位置および強度に関連する変動をもたらし得ることを理解する。しかしながら、本明細書の図のグラフィカルデータと未知の物理的形態について生成されたグラフィカルデータの比較、および２セットのグラフィカルデータが同じ結晶形態に関連することの確認は、十分に当業者の知識の範囲内である。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡは、本明細書において、図「に示される」粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするものとして言及され得る。当業者であれば、機器の種類、応答の変動、ならびに試料方向性、試料濃度、試料純度、試料経緯および試料調製の変動などの因子が、例えば正確な反射またはピーク位置および強度に関連する変動をもたらし得ることを理解する。しかしながら、本明細書の図のグラフィカルデータと未知の物理的形態について生成されたグラフィカルデータの比較、および２セットのグラフィカルデータが同じ結晶形態に関連することの確認は、十分に当業者の知識の範囲内である。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢは、本明細書において、図「に示される」粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするものとして言及され得る。当業者であれば、機器の種類、応答の変動、ならびに試料方向性、試料濃度、試料純度、試料経緯および試料調製の変動などの因子が、例えば正確な反射またはピーク位置および強度に関連する変動をもたらし得ることを理解する。しかしながら、本明細書の図のグラフィカルデータと未知の物理的形態について生成されたグラフィカルデータの比較、および２セットのグラフィカルデータが同じ結晶形態に関連することの確認は、十分に当業者の知識の範囲内である。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶は、本明細書において、図「に示される」粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を特徴とするものとして言及され得る。当業者であれば、機器の種類、応答の変動、ならびに試料方向性、試料濃度、試料純度、試料経緯および試料調製の変動などの因子が、例えば正確な反射またはピーク位置および強度に関連する変動をもたらし得ることを理解する。しかしながら、本明細書の図のグラフィカルデータと未知の物理的形態について生成されたグラフィカルデータの比較、および２セットのグラフィカルデータが同じ結晶形態に関連することの確認は、十分に当業者の知識の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「母液」という用語は、溶液からの固体の結晶化後に残っている溶液を指す。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａまたは共結晶に関して本明細書で使用される「所定量」は、所望の投与強度のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを有する医薬組成物の調製に使用されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａまたは共結晶の初期量を指す。
本明細書で使用される場合、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａと合わせた「有効量」という用語は、所望の治療効果または予防効果をもたらすＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａまたは共結晶の量を包含する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値の統計学的に意味のある範囲内を意味する。このような範囲は、指定される値または範囲の一桁以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内、さらにより典型的には１％以内、最も典型的には０．１％以内であり得る。時々、このような範囲は、所与の値または範囲の測定および／または決定に使用される標準的な方法に特有の実験誤差内にあり得る。
本明細書で使用される場合、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを含む組成物に関連する「任意の他の固体状態形態を本質的に含まない」という用語は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが、組成物の重量に対して、最大で２０重量％、好ましくは最大で１０重量％、より好ましくは最大で５重量％、４重量％、３重量％、２重量％または１重量％のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態である形態ＨＡまたは形態ＨＢを含有することを意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、所与の用量で有意な薬理学的活性を示さず、医薬品有効成分に加えて医薬組成物に添加される物質を指す。賦形剤は、とりわけ、ビヒクル、希釈剤、離型剤、崩壊剤、溶解修飾剤、吸収促進剤、安定剤または製造助剤などの機能を担い得る。賦形剤には、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および滑剤が含まれ得る。
本明細書で使用される「充填剤」または「希釈剤」という用語は、送達前に医薬品有効成分を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤および充填剤は、安定剤としても働くことができる。
本明細書で使用される場合、「結合剤」という用語は、医薬品有効成分と薬学的に許容される賦形剤を結合して密着した離散的な部分を維持する物質を指す。
本明細書で使用される「崩壊剤（disintegrant）」または「崩壊剤（disintegrating agent）」という用語は、固体医薬組成物に添加すると、投与後のその解体または崩壊を促進し、その迅速な溶解を可能にするために可能な限り効率的に医薬品有効成分の放出を可能にする物質を指す。
本明細書で使用される「潤滑剤」という用語は、打錠またはカプセル化プロセス中に圧密化粉末塊が装置に貼りつくのを防ぐために粉末ブレンドに添加される物質を指す。これらは、型から錠剤を取り出すのを助け、粉末流を改善することができる。
本明細書で使用される「滑剤」という用語は、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結防止効果をもたらすために、錠剤およびカプセル製剤に使用される物質を指す。
本明細書で使用される「光安定剤」という用語は、光曝露時の医薬品有効成分の光劣化または光分解を防止または低減する物質を指す。換言すれば、光安定剤は、光劣化生成物の形成を防止または低減するように機能する。典型的には、光安定剤は、ある波長範囲内の光への分子の曝露を遮断または低減することによって、光感受性医薬品有効成分の光劣化を防止または低減する。
本明細書で使用される場合、光安定剤と合わせた「有効量」という用語は、生成される光劣化生成物の量が特定の光条件下で所望の最大レベルに限定されるように、医薬品有効成分の光劣化を防止または低減するのに十分な光安定剤の量を包含する。
結晶形態
本発明は、医薬品有効成分としてのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態、特にＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態ＡならびにＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの２つの水和物形態；形態ＨＡおよび形態ＨＢを提供する。
本発明は、医薬品有効成分としてのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態、特にＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態ＡならびにＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの２つの水和物形態；形態ＨＡおよび形態ＨＢを提供する。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａは、温度ストレスに対して物理的に安定であり、例えば約１７５℃で融解し始めるまで、ＤＳＣ実験で熱イベントを示さない（図２）。さらに、本発明の形態Ａで実施されたＴＧＡ実験は、融解まで有意な質量損失を明らかにせず（図３）、無水および非溶媒和固体状態形態の存在を示す。さらに、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａは、有利な溶解挙動、例えば光劣化に対する良好な化学的安定性を示し、良好な流動性、高い嵩密度および良好な圧縮性などの優れた粉末特性を特徴とする。概して、これらの好ましい属性が、堅牢な製剤化を可能にし、製剤の全貯蔵寿命中の本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａを含有する製剤の信頼できる安全性および有効性プロファイルを保証する。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａは、結晶性固体を特徴付けるための製薬業界の分野で周知の分析方法によって特徴付けられ得る。このような方法には、それだけに限らないが、粉末および単一Ｘ線回折、フーリエ変換およびラマン分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＧＭＳが含まれる。本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡは、上記分析方法のうちの１つによって、またはこれらのうちの２つ以上を組み合わせることによって特徴付けられ得る。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡとＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢの両方が、温度ストレス下で複数の熱イベントを示す。例えば、ＤＳＣ実験で、形態ＨＡは、約８７℃での融解、約１２５℃での融解、引き続いて再結晶、約１６５℃での融解、引き続いて再結晶、および約１７５℃の最終融点での再度の融解を示す。同様に、形態ＨＢのＤＳＣ実験は、約１１０℃での融解、引き続いて再結晶、約１２５℃での融解、引き続いて再結晶、約１６５℃での融解、引き続いて再結晶、および約１７５℃の最終融点での再度の融解を示す。さらに、本発明の形態ＨＡで実施したＴＧＡ実験は、融解までに約５％の質量損失を明らかにし、形態ＨＢは、融解までに約４．５％の質量損失を明らかにした。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡおよび形態ＨＢは、結晶性固体を特徴付けるための製薬業界の分野で周知の分析方法によって特徴付けられ得る。このような方法には、それだけに限らないが、粉末および単一Ｘ線回折、フーリエ変換およびラマン分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＧＭＳが含まれる。本発明の結晶形態ＨＡおよびＨＢは、上記分析方法のうちの１つによって、またはこれらのうちの２つ以上を組み合わせることによって特徴付けられ得る。
本発明の結晶形態は、以下の実施形態のうちのいずれか１つによって、または以下の実施形態のうちの２つ以上を組み合わせることによって特徴付けられ得る。
実施形態１：本明細書で「形態Ａ」と呼ばれる、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態であって、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは式Ａ：
実施形態２：本明細書で「形態ＨＡ」と呼ばれる、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３：本明細書で「形態ＨＢ」と呼ばれる、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態４：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（５．０±０．２）°および（２２．１±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（２２．１±０．２）°および（２４．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（２２．１±０．２）°（２２．８±０．２）°および（２４．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°および（９．８±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°および（１０．１±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°および（１１．４±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°および（１３．２±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°および（１５．２±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°および（１７．１±０．２）°または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°および（１７．４±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°および（１７．６±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°および（１８．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°および（１９．７±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°および（２０．３±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°および（２２．１±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°および（２２．８±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°、（２２．８±０．２）°および（２４．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２４．５±０．２）°および（２５．９±０．２）；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２４．５±０．２）°、（２５．９±０．２）°および（２６．７±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
（５．０±０．２）°および（２２．１±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（２２．１±０．２）°および（２４．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（２２．１±０．２）°（２２．８±０．２）°および（２４．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°および（９．８±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°および（１０．１±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°および（１１．４±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°および（１３．２±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°および（１５．２±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°および（１７．１±０．２）°または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°および（１７．４±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°および（１７．６±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°および（１８．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°および（１９．７±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°および（２０．３±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°および（２２．１±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°および（２２．８±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°、（２２．８±０．２）°および（２４．５±０．２）°；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２４．５±０．２）°および（２５．９±０．２）；または
（５．０±０．２）°、（８．８±０．２）°、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２２．１±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２４．５±０．２）°、（２５．９±０．２）°および（２６．７±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態５：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（５．０±０．２）°および（２２．１±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態６：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（８．８±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°および（２４．５±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、実施形態５の結晶形態。
実施形態７：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（５．０±０．１）°および（２２．１±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（２２．１±０．１）°および（２４．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（２２．１±０．１）°（２２．８±０．１）°および（２４．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°および（９．８±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°および（１０．１±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°および（１１．４±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°および（１３．２±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°および（１５．２±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°および（１７．１±０．１）°または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°および（１７．４±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°および（１７．６±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°および（１８．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°および（１９．７±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°および（２０．３±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°および（２２．１±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°および（２２．８±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°、（２２．８±０．１）°および（２４．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２４．５±０．１）°および（２５．９±０．１）；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２４．５±０．１）°、（２５．９±０．１）°および（２６．７±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
（５．０±０．１）°および（２２．１±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（２２．１±０．１）°および（２４．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（２２．１±０．１）°（２２．８±０．１）°および（２４．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°および（９．８±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°および（１０．１±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°および（１１．４±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°および（１３．２±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°および（１５．２±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°および（１７．１±０．１）°または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°および（１７．４±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°および（１７．６±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°および（１８．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°および（１９．７±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°および（２０．３±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°および（２２．１±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°および（２２．８±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°、（２２．８±０．１）°および（２４．５±０．１）°；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２４．５±０．１）°および（２５．９±０．１）；または
（５．０±０．１）°、（８．８±０．１）°、（９．８±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１１．４±０．１）°、（１３．２±０．１）°、（１５．２±０．１）°、（１７．１±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°、（１８．５±０．１）°、（１９．７±０．１）°、（２０．３±０．１）°、（２２．１±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２４．５±０．１）°、（２５．９±０．１）°および（２６．７±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態８：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（５．０±０．１）°および（２２．１±０．１）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態９：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（８．８±０．１）°、（１７．４±０．１）°、（１７．６±０．１）°および（２４．５±０．１）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、実施形態８の結晶形態。
実施形態１０：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、本発明の図１に示されるのと本質的に同じ粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１１：無水であることを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１２：非溶媒和であることを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１３：１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、（１７５．０±０．５）℃の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１４：１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、（１７５．２±０．５）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１５：１０Ｋ／分の速度で室温から１８０℃まで加熱した場合に、結晶形態の重量に対して、０．０１重量％以下、好ましくは０．００７重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１６：１０Ｋ／分の速度で３０℃から１８０℃まで加熱した場合に、結晶形態の重量に対して、０．０１重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１７：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（８．０±０．２）°および（３２．６±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°および（１０．１±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°および（１０．７±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°および（１２．８±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°；
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°および（１６．３±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°および（１６．８±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°および（１８．４±０．２）°；
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°および（１９．３±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°および（１９．９±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°および（２１．６±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２１．６±０．２）°および（２５．９±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２１．６±０．２）°、（２５．９±０．２）°および（２６．９±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２１．６±０．２）°、（２５．９±０．２）°、（２６．９±０．２）°および（３２．６±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
（８．０±０．２）°および（３２．６±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°および（１０．１±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°および（１０．７±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°および（１２．８±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°；
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°および（１６．３±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°および（１６．８±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°および（１８．４±０．２）°；
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°および（１９．３±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°および（１９．９±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°および（２１．６±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２１．６±０．２）°および（２５．９±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２１．６±０．２）°、（２５．９±０．２）°および（２６．９±０．２）°；または
（６．４±０．２）°、（８．０±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１６．８±０．２）°、（１８．４±０．２）°、（１９．３±０．２）°、（１９．９±０．２）°、（２１．６±０．２）°、（２５．９±０．２）°、（２６．９±０．２）°および（３２．６±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１８：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、（８．０±０．２）°および（３２．６±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態１９：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．８±０．２）°、（２１．６±０．２）°および（２５．９±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、実施形態１８の結晶形態。
実施形態２０：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（８．０±０．１）°および（３２．６±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°および（１０．１±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°および（１０．７±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°および（１２．８±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°および（１３．６±０．１）°；
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°および（１６．３±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°および（１６．８±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°および（１８．４±０．１）°；
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°および（１９．３±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°および（１９．９±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°および（２１．６±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２１．６±０．１）°および（２５．９±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２１．６±０．１）°、（２５．９±０．１）°および（２６．９±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２１．６±０．１）°、（２５．９±０．１）°、（２６．９±０．１）°および（３２．６±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
（８．０±０．１）°および（３２．６±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°および（１０．１±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°および（１０．７±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°および（１２．８±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°および（１３．６±０．１）°；
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°および（１６．３±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°および（１６．８±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°および（１８．４±０．１）°；
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°および（１９．３±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°および（１９．９±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°および（２１．６±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２１．６±０．１）°および（２５．９±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２１．６±０．１）°、（２５．９±０．１）°および（２６．９±０．１）°；または
（６．４±０．１）°、（８．０±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１２．８±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．３±０．１）°、（１６．８±０．１）°、（１８．４±０．１）°、（１９．３±０．１）°、（１９．９±０．１）°、（２１．６±０．１）°、（２５．９±０．１）°、（２６．９±０．１）°および（３２．６±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２１：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、（８．０±０．１）°および（３２．６±０．１）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２２：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．８±０．１）°、（２１．６±０．１）°および（２５．９±０．１）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、実施形態２１の結晶形態。
実施形態２３：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、本発明の図４に示されるのと本質的に同じ粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２４：１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣにより測定した場合に、図５に示されるのと本質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２５：１０Ｋ／分の速度で室温から１１２℃まで加熱した場合に、図６に示されるのと本質的に同じ熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２６：１０Ｋ／分の速度で室温から１１２℃まで加熱した場合に、結晶形態の重量に対して、５．５重量％以下、好ましくは５．３重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２７：１０Ｋ／分の速度で３０℃から１１２℃まで加熱した場合に、結晶形態の重量に対して、５．５重量％以下、好ましくは５．３重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２８：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（２３．８±０．２）°および（２９．７±０．２）°；または
（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°および（２８．７±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°および（１０．７±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°および（１１．２±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°および（１３．６±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°および（１６．５±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°および（１８．０±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°および（１９．１±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°および（２０．２±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°および（２３．５±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°および（２３．８±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°および（２５．０±０．２）°；
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°、（２５．０±０．２）°および（２６．４±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°、（２５．０±０．２）°、（２６．４±０．２）°および（２８．７±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°、（２５．０±０．２）°、（２６．４±０．２）°、（２８．７±０．２）°および（２９．７±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
（２３．８±０．２）°および（２９．７±０．２）°；または
（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°および（２８．７±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°および（１０．７±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°および（１１．２±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°および（１３．６±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°および（１６．５±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°および（１８．０±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°および（１９．１±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°および（２０．２±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°および（２３．５±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°および（２３．８±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°および（２５．０±０．２）°；
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°、（２５．０±０．２）°および（２６．４±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°、（２５．０±０．２）°、（２６．４±０．２）°および（２８．７±０．２）°；または
（６．７±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１０．７±０．２）°、（１１．２±０．２）°、（１３．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．２±０．２）°、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°、（２５．０±０．２）°、（２６．４±０．２）°、（２８．７±０．２）°および（２９．７±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態２９：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、（２３．８±０．２）°および（２９．７±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３０：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（２３．５±０．２）°、（２３．８±０．２）°および（２８．７±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、実施形態１８の結晶形態。
実施形態３１：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（２３．８±０．１）°および（２９．７±０．１）°；または
（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°および（２８．７±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°および（１０．７±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°および（１１．２±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°および（１３．６±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°および（１６．５±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°および（１８．０±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°および（１９．１±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°および（２０．１±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°および（２３．５±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°および（２３．８±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°および（２５．０±０．１）°；
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°、（２５．０±０．１）°および（２６．４±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°、（２５．０±０．１）°、（２６．４±０．１）°および（２８．７±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°、（２５．０±０．１）°、（２６．４±０．１）°、（２８．７±０．１）°および（２９．７±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、形態ＨＢの結晶形態。
（２３．８±０．１）°および（２９．７±０．１）°；または
（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°および（２８．７±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°および（１０．７±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°および（１１．２±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°および（１３．６±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°および（１６．５±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°および（１８．０±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°および（１９．１±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°および（２０．１±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°および（２３．５±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°および（２３．８±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°および（２５．０±０．１）°；
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°、（２５．０±０．１）°および（２６．４±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°、（２５．０±０．１）°、（２６．４±０．１）°および（２８．７±０．１）°；または
（６．７±０．１）°、（１０．１±０．１）°、（１０．７±０．１）°、（１１．２±０．１）°、（１３．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．０±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．２±０．１）°、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°、（２５．０±０．１）°、（２６．４±０．１）°、（２８．７±０．１）°および（２９．７±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、形態ＨＢの結晶形態。
実施形態３２：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、（２３．８±０．１）°および（２９．７±０．１）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３３：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（２３．５±０．１）°、（２３．８±０．１）°および（２８．７±０．１）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、実施形態１８の結晶形態。
実施形態３４：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、本発明の図７に示されるのと本質的に同じ粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３５：１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣにより測定した場合に、図８に示されるのと本質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３６：１０Ｋ／分の速度で室温から１００℃まで加熱した場合に、図９に示されるのと本質的に同じ熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３７：１０Ｋ／分の速度で室温から１００℃まで加熱した場合に、結晶形態の重量に対して、５．０重量％以下、好ましくは４．５重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
実施形態３８：１０Ｋ／分の速度で３０℃から１００℃まで加熱した場合に、結晶形態の重量に対して、５．０重量％以下、好ましくは４．５重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態。
ＤＳＣおよびＴＧＡなどの熱分析は、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが熱的に高度に安定であり、例えば約１７５℃で融解するまで、相変態も分解も受けないことを明らかにした。
これは、溶媒／水損失および相変態を示す、ＤＳＣ実験中の脱水／脱溶媒和および再結晶イベントなどの熱イベントを示す、遊離形態Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態ＨＡおよび形態ＨＢと対照的である。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａおよび形態Ｂが、ＤＳＣ実験中に、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａに少なくとも部分的に変換するように見えることは言及する価値があり、これは、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの融解に割り当てられ得る約１７５℃のピーク温度を有する最終融解吸熱によって示される。
したがって、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの熱安定性は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの水和形態ＨＡおよびＨＢと比較して優れている。
共結晶
本発明は、医薬品有効成分としてのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドと、共結晶形成剤としてのフマル酸とで構成される医薬共結晶を提供する。
本発明は、医薬品有効成分としてのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドと、共結晶形成剤としてのフマル酸とで構成される医薬共結晶を提供する。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶は、温度ストレスに対して物理的に安定であり、例えば約２２９℃で融解し始めるまで、ＤＳＣ実験で熱イベントを示さない。さらに、本発明の共結晶で実施したＴＧＡ実験は、融解まで有意な質量損失を明らかにせず、無水および非溶媒和固体状態形態の存在を示している。さらに、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶は、有利な溶解挙動、例えば光劣化に対する良好な化学的安定性を示し、良好な流動性、高い嵩密度および良好な圧縮性などの優れた粉末特性を特徴とする。概して、これらの好ましい属性が、堅牢な製剤化を可能にし、製剤の全貯蔵寿命中の本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含有する製剤の信頼できる安全性および有効性プロファイルを保証する。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶は、結晶性固体を特徴付けるための製薬業界の分野で周知の分析方法によって特徴付けられ得る。このような方法には、それだけに限らないが、粉末および単一Ｘ線回折、フーリエ変換およびラマン分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＧＭＳが含まれる。本発明の共結晶は、上記分析方法のうちの１つによって、またはこれらのうちの２つ以上を組み合わせることによって特徴付けられ得る。特に、本発明の共結晶は、以下の実施形態のうちのいずれか１つによって、または以下の実施形態のうちの２つ以上を組み合わせることによって特徴付けられ得る。
実施形態３９：フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４０：式Ｂ
に示される化学構造を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４１：Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が１．８～２．２：１の範囲にある、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４２：Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が好ましくは１．９～２．１：１の範囲にある、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４３：Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比がさらにより好ましくは１．９５～２．０５：１の範囲にある、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４４：Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が最も好ましくは２：１である、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４５：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（１２．３±０．２）°および（２７．３±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°および（１１．５±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°および（１２．３±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°および（１４．９±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°および（１５．６±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°および（１６．５±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°および（１８．６±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°および（２０．１±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°および（２１．２±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°および（２２．６±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°および（２２．８±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°および（２５．４±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２５．４±０．２）°および（２６．５±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２５．４±０．２）°、（２６．５±０．２）°および（２７．３±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
（１２．３±０．２）°および（２７．３±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°および（１１．５±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°および（１２．３±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°および（１４．９±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°および（１５．６±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°および（１６．５±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°および（１８．６±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°および（２０．１±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°および（２１．２±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°および（２２．６±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°および（２２．８±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°および（２５．４±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２５．４±０．２）°および（２６．５±０．２）°；または
（４．９±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１２．３±０．２）°、（１４．９±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２１．２±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°、（２５．４±０．２）°、（２６．５±０．２）°および（２７．３±０．２）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４６：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．３±０．２）°および（２７．３±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４７：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１４．９．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（２１．２±０．２）°および（２５．４±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、実施形態８の共結晶。
実施形態４８：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、
（１２．３±０．１）°および（２７．３±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°および（１１．５±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°および（１２．３±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°および（１４．９±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°および（１５．６±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°および（１６．５±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°および（１８．６±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°および（２０．１±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°および（２１．２±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°および（２２．６±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°および（２２．８±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°、（２２．８±０．１）°および（２５．４±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２５．４±０．１）°および（２６．５±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２５．４±０．１）°、（２６．５±０．１）°および（２７．３±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
（１２．３±０．１）°および（２７．３±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°および（１１．５±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°および（１２．３±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°および（１４．９±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°および（１５．６±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°および（１６．５±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°および（１８．６±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°および（２０．１±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°および（２１．２±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°および（２２．６±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°および（２２．８±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°、（２２．８±０．１）°および（２５．４±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２５．４±０．１）°および（２６．５±０．１）°；または
（４．９±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１１．５±０．１）°、（１２．３±０．１）°、（１４．９±０．１）°、（１５．６±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（１８．６±０．１）°、（２０．１±０．１）°、（２１．２±０．１）°、（２２．６±０．１）°、（２２．８±０．１）°、（２５．４±０．１）°、（２６．５±０．１）°および（２７．３±０．１）°
の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態４９：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．３±０．１）°および（２７．３±０．１）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５０：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１４．９．０±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（２１．２±０．１）°および（２５．４±０．１）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、実施形態１１の共結晶。
実施形態５１：０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により室温で測定した場合に、本発明の図１に示されるのと本質的に同じ粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５２：無水であることを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５３：非溶媒和であることを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５４：１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣにより測定した場合に、（２２７±１）℃の開始温度を有する、吸熱ピーク、好ましくは単一吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５５：１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣにより測定した場合に、（２２９±１）℃のピーク温度を有する、吸熱ピーク、好ましくは単一吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５６：１０Ｋ／分の速度で室温から１５０℃まで加熱した場合に、共結晶の重量に対して、１．５重量％以下、好ましくは１．４重量％以下の質量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
実施形態５７：１０Ｋ／分の速度で室温から２００℃まで加熱した場合に、共結晶の重量に対して、２．５重量％以下、好ましくは２．０重量％以下の質量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を有することを特徴とする、フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの共結晶。
ＤＳＣおよびＴＧＡなどの熱分析は、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が熱的に高度に安定であり、例えば約２２９℃で融解するまで、相変態も分解も受けないことを明らかにした。
これは、溶媒／水損失および相変態を示す、ＤＳＣ実験中の脱水／脱溶媒和および再結晶イベントなどの熱イベントを示す、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａおよび形態Ｂと対照的である。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａおよび形態Ｂが、ＤＳＣ実験中にＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａに少なくとも部分的に変換するように見えることは言及する価値があり、これは、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの融解に割り当てられ得る約１７５℃のピーク温度を有する最終融解吸熱によって示される。
したがって、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の熱安定性は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの水和形態ＨＡおよびＨＢと比較して優れている。
組成物
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明の形態Ａ、形態ＨＡもしくは形態ＨＢまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶であり得る、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を含む組成物に関する。
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明の形態Ａ、形態ＨＡもしくは形態ＨＢまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶であり得る、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態を含む組成物に関する。
別の態様では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物であって、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態を本質的に含まない組成物に関する。例えば、本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物は、組成物の重量に対して、最大で２０重量％、好ましくは最大で１０重量％、より好ましくは最大で５重量％、４重量％、３重量％、２重量％または１重量％のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態を含む。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態は、数ある特徴の中でも、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°の２シータ角の反射を含むＰＸＲＤを有するＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態ＨＡであり得る。したがって、ＰＸＲＤにおける（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°の２シータ角の反射の非存在により、組成物中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡの非存在が確認される。さらに、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態は、数ある特徴の中でも、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含むＰＸＲＤを有するＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの形態ＨＢであり得る。したがって、ＰＸＲＤにおける（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射の非存在により、組成物中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢの非存在が確認される。
組成物がＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む場合、好ましくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態が形態Ａである。
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを含む組成物であって、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°の２シータ角の反射を含まないＰＸＲＤを有する、または０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含まないＰＸＲＤを有する、または０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°、（１２．８±０．２）°、（１３．６±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含まないＰＸＲＤを有する組成物に関する。
さらに、好ましい実施形態では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを含む組成物であって、組成物の重量に対して、最大で２０重量％、１０重量％、５重量％、２重量％または１重量％のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを含み、形態ＨＡが、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする組成物に関する。
さらに、好ましい実施形態では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを含む組成物であって、組成物の重量に対して、最大で２０重量％、１０重量％、５重量％、２重量％または１重量％のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを含み、形態ＨＡが、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする組成物に関する。
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物であって、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１３．２±０．２）°および（１９．７±０．２）°の２シータ角の反射を含まない粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有する組成物に関する。
さらに、好ましい実施形態では、本発明は、上記の実施形態のいずれかに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物であって、組成物の重量に対して、最大で２０重量％、１０重量％、５重量％、２重量％または１重量％のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを含み、形態Ａが、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１３．２±０．２）°および（１９．７±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８および９９重量％、ならびにまた約１００重量％に等しい場合を含む少なくとも９０重量％の上記の実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物に関する。残りの材料は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの他の固体形態（複数可）、ならびに／あるいは組成物の調製から生じる反応不純物および／または処理不純物を含み得る。
方法
さらなる態様では、本発明は、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを含む組成物を調製する方法であって、
（ｉ）固体形態のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを準備するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で準備されたＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを、高温で、機械的撹拌下、溶媒に溶解するステップと；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液を機械撹拌下で室温に冷却するステップと；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップと；
（ｖ）場合により、ステップ（ｉｖ）で得られた単離結晶を洗浄するステップと；
（ｖｉ）ステップ（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で得られた結晶を乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡまたはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを含む組成物を調製する方法であって、
（ｉ）固体形態のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを準備するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で準備されたＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを、高温で、機械的撹拌下、溶媒に溶解するステップと；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液を機械撹拌下で室温に冷却するステップと；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップと；
（ｖ）場合により、ステップ（ｉｖ）で得られた単離結晶を洗浄するステップと；
（ｖｉ）ステップ（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で得られた結晶を乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、例えば、国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットの実施例Ｆ１１０で提供される手順に従って調製することができる。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、上記手順のステップ（ｉ）で結晶性材料および／または非晶質材料として適用され得る。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを撹拌しながら溶媒に溶解すると、得られるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは約２０～６０ｇ／Ｌの範囲の濃度であり、好ましくは（ｉｉ）で準備される溶液中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド濃度は約３０～６０ｇ／Ｌの範囲の濃度であり、より好ましくは（ｉｉ）で準備される溶液中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド濃度は約４０～６０ｇ／Ｌの範囲の濃度であり、最も好ましくは（ｉｉ）で準備される溶液中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド濃度は約５０ｇ／Ｌである。
（ｉｉ）で準備される溶液で使用される溶媒は、２－プロパノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、９５％エタノールまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）である。好ましくは、（ｉｉ）で準備される溶液で使用される溶媒は、２－プロパノールである。
機械撹拌は別として、溶解ステップ（ｉｉ）は、それだけに限らないが、例えば撹拌、混合、振盪、振動、超音波処理、湿式粉砕などによって引き起こされる、溶媒中で懸濁されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の種類の運動を伴うことができる。溶解ステップ（ｉｉ）を、高温、例えば約４０～８０℃の範囲の温度で行い、次いで、得られた溶液を室温に冷却させる。好ましくは、（ｉ）で準備されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを、機械撹拌下、高温、例えば約５０～８０℃の範囲の温度で溶媒に溶解し、次いで、溶液が室温に冷却するように３～２４時間連続的に撹拌する。より好ましくは、（ｉ）で準備されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを、機械撹拌下、高温、例えば約６０～８０℃の範囲の温度で溶媒に溶解し、次いで、溶液が室温に冷却するように３～２４時間連続的に撹拌する。最も好ましくは、（ｉ）で準備されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを、機械撹拌下、７０℃で溶媒に溶解し、次いで、溶液が室温に冷却するように３～２４時間連続的に撹拌する。
ステップ（ｉｉ）～（ｉｉｉ）は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド出発物質の少なくとも実質的な部分、好ましくは全部が本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａに変換してしまうのに十分な時間行うことができる。好ましくは、ステップ（ｉｉ）が数時間～数日間の範囲の期間実施される。ステップ（ｉｉ）は、例えば、２時間～７日間の範囲の期間実施され得る。より好ましくは、ステップ（ｉｉ）は、２時間～４０時間の範囲の期間実施される。最も好ましくは、ステップ（ｉｉ）は、３時間～３０時間の範囲の期間実施される。好ましくは、ステップ（ｉｉｉ）は、数時間～数日間の範囲の期間実施される。ステップ（ｉｉｉ）は、例えば、２時間～７日間の範囲の期間実施され得る。より好ましくは、ステップ（ｉｉｉ）は、２時間～４０時間の範囲の期間実施される。最も好ましくは、ステップ（ｉｉｉ）は、３時間～３０時間の範囲の期間実施される。当業者であれば、スラリーから試料を回収し、例えば粉末Ｘ線回折によって試料を分析することによって、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａへの変換を監視することができる。
いったん本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが得られたら、または好ましくは本質的に純粋な形態で得られたら、結晶の少なくとも一部を、場合により母液から分離することができる。好ましくは、結晶を、濾過、遠心分離、溶媒蒸発またはデカンテーションなどの任意の従来方法によって、より好ましくは濾過または遠心分離によって、最も好ましくは濾過によって母液から分離する。
さらなるステップでは、単離結晶を、２－プロパノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、９５％エタノールまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒で洗浄する。好ましくは、２－プロパノールが使用される。
次いで、得られた結晶を場合により乾燥させることができる。乾燥は、約２０～８０℃の範囲、好ましくは約２０～７０℃の範囲の温度で実施され得、最も好ましくは、乾燥は６０℃で実施される。乾燥は、約１～７２時間、好ましくは約２～４８時間、より好ましくは約４～３６時間、最も好ましくは約６～２４時間の範囲の期間実施され得る。乾燥は、周囲圧力および／または減圧下で実施され得る。好ましくは、乾燥は、約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下の圧力で実施され、例えば、乾燥のために約２５ｍｂａｒの真空が印加される。
さらなる態様では、本発明は、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドおよびフマル酸の粉末混合物を溶媒中でスラリー化するステップと；
（ｂ）（ａ）で準備された懸濁液を撹拌下で加熱するステップと；
（ｃ）（ｂ）の懸濁液を撹拌下で室温に冷却するステップと；
（ｄ）（ｂ）または（ｃ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップと；
（ｅ）（ｄ）で得られた単離結晶を洗浄するステップと；
（ｆ）場合により、ステップ（ｄ）または（ｅ）のいずれか１つで得られた結晶を乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
（ａ）Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドおよびフマル酸の粉末混合物を溶媒中でスラリー化するステップと；
（ｂ）（ａ）で準備された懸濁液を撹拌下で加熱するステップと；
（ｃ）（ｂ）の懸濁液を撹拌下で室温に冷却するステップと；
（ｄ）（ｂ）または（ｃ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップと；
（ｅ）（ｄ）で得られた単離結晶を洗浄するステップと；
（ｆ）場合により、ステップ（ｄ）または（ｅ）のいずれか１つで得られた結晶を乾燥させるステップと
を含む方法に関する。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、例えば、国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットの実施例Ｆ１１０で提供される手順に従って調製することができる。Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、上記手順のステップ（ａ）で結晶性材料および／または非晶質材料として適用され得る。使用され得る適切な結晶形態は、例えば、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａである。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドおよびフマル酸を合わせて粉末混合物を形成し、次いで、これを撹拌する。粉末混合物中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比は、１．０：０．４～１．０：１．２、好ましくは１．０：０．４～１．０：１．１、より好ましくは１．０：０．４～１．０：１．０５、さらにより好ましくは１．０：０．５～１．０：１．０の範囲にあり、最も好ましくは、モル比は１．０：０．５である。次いで、粉末混合物を溶媒の添加によりスラリー化すると、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは約２０～６０ｇ／Ｌの範囲の濃度となり、好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド濃度は約３０～６０ｇ／Ｌの範囲の濃度であり、より好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド濃度は約４０～６０ｇ／Ｌの範囲の濃度であり、最も好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド濃度は約５０ｇ／Ｌである。さらに、（ａ）で準備されるスラリー中のフマル酸濃度は約２．５～２２ｇ／Ｌの範囲の濃度にあり、好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のフマル酸濃度は約３．５～２２ｇ／Ｌの範囲の濃度にあり、より好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のフマル酸濃度は約５～２２ｇ／Ｌの範囲の濃度にあり、さらにより好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のフマル酸濃度は約５～１０ｇ／Ｌの範囲の濃度にあり、最も好ましくは（ａ）で準備されるスラリー中のフマル酸濃度は約７．５ｇ／Ｌである。
（ａ）で準備される懸濁液で使用される溶媒は、２－プロパノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、９５％エタノールまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）である。好ましくは、（ａ）で準備される懸濁液で使用される溶媒は２－プロパノールである。
スラリー化は、それだけに限らないが、例えば撹拌（agitation）、撹拌（stirring）、混合、振盪、振動、超音波処理、湿式粉砕などによって引き起こされる、溶媒に懸濁された粉末混合物の任意の種類の運動を包含する。（ａ）で準備される粉末混合物を最初に室温でスラリー化し、さらなるスラリー化を高温、例えば約４０～８０℃の範囲の温度で行い、次いで、さらなるスラリー化を、スラリーが室温に冷却するように行う。好ましくは、（ａ）で準備される粉末混合物を最初に室温で機械撹拌によってスラリー化し、高温、例えば約５０～８０℃の範囲の温度でさらにスラリー化し、次いで、さらなるスラリー化を、スラリーが室温に冷却するように行う。より好ましくは、（ａ）で準備される粉末混合物を最初に室温で機械撹拌によってスラリー化し、高温、例えば約６０～８０℃の範囲の温度でさらにスラリー化し、次いで、さらなるスラリー化を、スラリーが室温に冷却するように行う。最も好ましくは、（ａ）で準備される粉末混合物を最初に室温で機械撹拌によってスラリー化し、７０℃でさらにスラリー化し、次いで、さらなるスラリー化を、スラリーが室温に冷却するように行う。
スラリー化は、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド出発物質の少なくとも実質的な部分、好ましくは全部が本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶に変換してしまうのに十分な時間行うことができる。好ましくは、スラリー化が数時間～数日間の範囲の期間実施される。スラリー化は、例えば、２時間～７日間の範囲の期間実施され得る。より好ましくは、スラリー化は、２時間～４０時間の範囲の期間実施される。最も好ましくは、スラリー化は、３時間～３０時間の範囲の期間実施される。当業者であれば、スラリーから試料を回収し、例えば粉末Ｘ線回折によって試料を分析することによって、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶への変換を監視することができる。
いったん本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が得られたら、または好ましくは本質的に純粋な形態で得られたら、結晶の少なくとも一部を、場合により母液から分離することができる。好ましくは、結晶を、濾過、遠心分離、溶媒蒸発またはデカンテーションなどの任意の従来方法によって、より好ましくは濾過または遠心分離によって、最も好ましくは濾過によって母液から分離する。
さらなるステップでは、単離結晶を、２－プロパノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、９５％エタノールまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒で洗浄する。好ましくは、２－プロパノールが使用される。
次いで、得られた結晶を場合により乾燥させることができる。乾燥は、約２０～８０℃の範囲、好ましくは約２０～７０℃の範囲の温度で実施され得、最も好ましくは、乾燥は６０℃で実施される。乾燥は、約１～７２時間、好ましくは約２～４８時間、より好ましくは約４～３６時間、最も好ましくは約６～２４時間の範囲の期間実施され得る。乾燥は、周囲圧力および／または減圧下で実施され得る。好ましくは、乾燥は、約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは の圧力で実施される。
医薬組成物および使用
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、好ましくは有効量および／または所定量の、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義される本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
好ましくは、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物の所定量および／または有効量が、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドとして計算した場合に約１０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲にある。例えば、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物の所定量および／または有効量が、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドとして計算した場合に１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇまたは５００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇまたは５００ｍｇ、最も好ましくは３００または５００ｍｇである。このような用量は経口投与のためのものであり得、毎日投与（例えば、１日１回または２回投与）のためのものであり得る。
本発明の医薬組成物に含まれる、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物を含む医薬組成物が、経口固体剤形である。好ましくは、経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤等からなる群から選択される。特に好ましい実施形態では、経口剤形が錠剤またはカプセル剤、最も好ましくは錠剤である。
錠剤は、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物を、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤またはこれらの組み合わせなどの少なくとも１種の賦形剤と混合することによって調製され得る。場合により、乾式または湿式造粒ステップなどの造粒ステップが圧縮前に実施される。
カプセル剤は、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物を、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤またはこれらの組み合わせなどの少なくとも１種の賦形剤と混合し、ブレンドをカプセルに充填することによって、調製され得る。カプセルシェルはゼラチンシェルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルであり得る。
さらなる態様では、本発明は、医薬品として使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚科学的疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）の処置および／または予防に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。特に、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の処置および／または予防。
さらに別の態様では、本発明は、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置および／または予防に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の処置および／または予防に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置および／または予防に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎の処置および／または予防に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹の処置および／または予防に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚科学的疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）を処置および／または予防するための医薬品の製造に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。特に、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の処置および／または予防。
さらに別の態様では、本発明は、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置および／または予防するための医薬品の製造に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置および／または予防するための医薬品の製造に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置および／または予防するための医薬品の製造に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎を処置および／または予防するための医薬品の製造に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹を処置および／または予防するための医薬品の製造に使用するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚科学的疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。特に、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の処置および／または予防。
さらに別の態様では、本発明は、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚科学的疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。特に、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の処置および／または予防。
さらに別の態様では、本発明は、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹を処置および／または予防するための、上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚科学的疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、喘息またはアレルギー性鼻炎を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、蕁麻疹を処置する方法であって、治療有効量の上記の態様およびその対応する実施形態のいずれか１つに定義されるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む組成物、またはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡもしくはＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
以下の非限定的な実施例は、本開示についての例示であり、本発明の範囲を限定するものであると決して解釈されるべきでない。
[実施例１]
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２．０ｇ、例えば国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットの実施例Ｆ１１０に開示される方法に従って調製）を、７０℃で２－プロパノール４０ｍＬに溶解し、３時間機械的に撹拌すると透明な溶液が得られた。次いで、この溶液を３時間以内に室温に冷却し、終夜連続的に撹拌した。沈殿物を濾過し、２－プロパノールで洗浄し、真空下、６０℃で終夜乾燥させると、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ １０６２ｍｇ（収率：５３％）が得られた。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２．０ｇ、例えば国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットの実施例Ｆ１１０に開示される方法に従って調製）を、７０℃で２－プロパノール４０ｍＬに溶解し、３時間機械的に撹拌すると透明な溶液が得られた。次いで、この溶液を３時間以内に室温に冷却し、終夜連続的に撹拌した。沈殿物を濾過し、２－プロパノールで洗浄し、真空下、６０℃で終夜乾燥させると、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ １０６２ｍｇ（収率：５３％）が得られた。
４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩを使用してｄ６－ＤＭＳＯ中で得られたＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＡのＮＭＲを図１３に示す。
[実施例２]
粉末Ｘ線回折－形態Ａ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
粉末Ｘ線回折－形態Ａ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
ディフラクトグラムを管電圧４０ｋＶおよび電流４０ｍＡで記録した。ステップサイズは０．０１７°とし、滞留時間は０．３秒／ステップとした。ディフラクトグラムを２～４５°２シータの間で測定した。
２シータ値の典型的な精度は±０．２°２シータ、好ましくは±０．１°２シータの範囲にある。よって、５．０°２シータにある本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの回折ピークは、標準条件下、ほとんどのＸ線回折計で、４．８～５．２°２シータの範囲、好ましくは４．９～５．１°２シータの範囲に現れ得る。
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの代表的なディフラクトグラムを図１に示し、３～３０°２シータの対応する反射リスト（ピークリスト）および相対ピーク強度を以下の表１で提供する。
[実施例３]
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－形態Ａ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－形態Ａ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
形態ＡのＤＳＣ曲線（図２）は、試料の融解による約１７５．０℃の開始温度および約１７５．２℃のピーク温度を有する単一吸熱ピークを示している。形態Ａの無水および非溶媒和性質ならびにその優れた熱安定性は、試料が融解するまで、相変化も脱溶媒和イベントも検出可能ではないという事実によって証明される。
[実施例４]
熱重量分析（ＴＧＡ）－形態Ａ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
熱重量分析（ＴＧＡ）－形態Ａ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
ＴＧＡ曲線（図３）は、試料が融解するまで有意な質量損失を示さない。例えば、約１８０℃の温度までわずか約０．００７重量％の質量損失しか観察されず、無水および非溶媒和形態Ａの存在をさらに証明している。
[実施例５]
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡの調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、水分活性評価－結晶変態分析（実施例１３－７）から取得した。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡの調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、水分活性評価－結晶変態分析（実施例１３－７）から取得した。
[実施例６]
粉末Ｘ線回折－形態ＨＡ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
粉末Ｘ線回折－形態ＨＡ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
ディフラクトグラムを管電圧４０ｋＶおよび電流４０ｍＡで記録した。ステップサイズは０．０１７°とし、滞留時間は０．３秒／ステップとした。ディフラクトグラムを２～４５°２シータの間で測定した。
２シータ値の典型的な精度は±０．２°２シータ、好ましくは±０．１°２シータの範囲にある。よって、６．４°２シータにある本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡの回折ピークは、標準条件下、ほとんどのＸ線回折計で、６．２～６．６°２シータの範囲、好ましくは６．３～６．５°２シータの範囲に現れ得る。
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡの代表的なディフラクトグラムを図４に示し、３～４５°２シータの対応する反射リスト（ピークリスト）および相対ピーク強度を以下の表２で提供する。
[実施例７]
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－形態ＨＡ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－形態ＨＡ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
形態ＨＡのＤＳＣ曲線（図５）は、複数の熱イベント、特に約８７℃での融解、引き続いて約１２５℃での融解、引き続いて再結晶、約１６５℃での融解、引き続いて再結晶、および約１７５℃の最終融点での再度の融解を示す。第１の吸熱は脱水であり、これに融解および再結晶（発熱）および別の融解／再結晶イベントが続く。１７５℃での最終融解は形態Ａの融解とおそらく同一である。
[実施例８]
熱重量分析（ＴＧＡ）－形態ＨＡ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
熱重量分析（ＴＧＡ）－形態ＨＡ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＡを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
ＴＧＡ曲線（図６）は、融解前の脱水にさらに対応する、約１１２℃の温度までに約５％の質量損失を明らかにした。
[実施例９]
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢの調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、水中で２週間の平衡後の結晶変態試験（実施例１３－６）から取得した。
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢの調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、水中で２週間の平衡後の結晶変態試験（実施例１３－６）から取得した。
[実施例１０]
粉末Ｘ線回折－形態ＨＢ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
粉末Ｘ線回折－形態ＨＢ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
ディフラクトグラムを管電圧４０ｋＶおよび電流４０ｍＡで記録した。ステップサイズは０．０１７°とし、滞留時間は０．３秒／ステップとした。ディフラクトグラムを２～４５°２シータの間で測定した。
２シータ値の典型的な精度は±０．２°２シータ、好ましくは±０．１°２シータの範囲にある。よって、６．７°２シータにある本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢの回折ピークは、標準条件下、ほとんどのＸ線回折計で、６．５～６．９°２シータの範囲、好ましくは６．６～６．８°２シータの範囲に現れ得る。
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢの代表的なディフラクトグラムを図７に示し、３～４５°２シータの対応する反射リスト（ピークリスト）および相対ピーク強度を以下の表３で提供する。
[実施例１１]
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－形態ＨＢ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）－形態ＨＢ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
形態ＨＢのＤＳＣ曲線（図８）は、複数の熱イベント、特に約１１０℃での融解、引き続いて再結晶、約１２５℃での融解、引き続いて再結晶、約１６５℃での融解、引き続いて再結晶、および約１７３℃の最終融点での再度の融解を示す。第１の吸熱は脱水であり、これに再結晶（発熱）、次いで、複数の変換が続く。１７３℃での最終融解は形態Ａの融解とおそらく同一である。
[実施例１２]
熱重量分析（ＴＧＡ）－形態ＨＢ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
熱重量分析（ＴＧＡ）－形態ＨＢ
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
ＴＧＡ曲線（図９）は、融解前の脱水にさらに対応する、約１００℃の温度までに約４．５％の質量損失を明らかにした。
[実施例１３]
形態Ａの安定性
実施例１３－１：高温での湿度の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、５０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間、およびまた８０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの初期純度は９９．７％であった。
形態Ａの安定性
実施例１３－１：高温での湿度の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、５０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間、およびまた８０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの初期純度は９９．７％であった。
試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は以下である：
得られた結果を以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが試験した条件下で安定であることを示している。
実施例１３－２：閉容器熱劣化の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、５０℃および８０℃のチャンバーの閉じたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの初期純度は９９．７％であった。試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１３－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、５０℃および８０℃のチャンバーの閉じたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの初期純度は９９．７％であった。試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１３－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
得られた結果を以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが試験した条件下で安定であることを示している：
実施例１３－３：キセノン光曝露の評価
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を容器に入れ、２５℃でおよそ１２００ｋＬｕｘｈのキセノン光に曝露した。試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１３－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を容器に入れ、２５℃でおよそ１２００ｋＬｕｘｈのキセノン光に曝露した。試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１３－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
得られた結果を以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが試験した条件下で安定であることを示している：
実施例１３－４：粉砕および造粒の効果の評価
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を容器に入れ、水またはエタノールを添加して粉砕した。水またはエタノールを添加した粉砕および造粒は固体状態の変化を示さなかったので、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａは試験した条件下で安定である。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を容器に入れ、水またはエタノールを添加して粉砕した。水またはエタノールを添加した粉砕および造粒は固体状態の変化を示さなかったので、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａは試験した条件下で安定である。
実施例１３－５：吸湿性
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの吸湿性を、２５℃および様々なＲＨ値でＤＶＳによって評価した。試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。得られた結果を表４で以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが試験した条件下で安定であることを示している。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの吸湿性を、２５℃および様々なＲＨ値でＤＶＳによって評価した。試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。得られた結果を表４で以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが試験した条件下で安定であることを示している。
実施例１３－６：水中で２週間の平衡後の結晶変態
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、水を含有するバイアルに２週間入れ、次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。水中で２週間後に、５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢに変換したことが観察された。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、水を含有するバイアルに２週間入れ、次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。水中で２週間後に、５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａが５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態ＨＢに変換したことが観察された。
実施例１３－７：水分活性評価－結晶変態
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、様々な比の水とエタノールを含有するバイアルに入れ、２週間平衡させた。次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。結果を表５で以下に与え、これらの結果は、形態ＨＡおよび形態ＨＢへの変換が水分活性に応じて起こることを示している。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）を、様々な比の水とエタノールを含有するバイアルに入れ、２週間平衡させた。次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。結果を表５で以下に与え、これらの結果は、形態ＨＡおよび形態ＨＢへの変換が水分活性に応じて起こることを示している。
[実施例１４]
形態Ａの溶解度
様々な媒体（１ｍＬ）中の５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）をガラスバイアル中で混合してスラリーを調製した。各試料を２５℃で２４時間平衡させ、０．２μｍ膜を用いて１３４００ｒ．ｐ．ｍ．で３分間遠心分離して液体から固体を分離した。この液体を使用してＨＰＬＣによって溶解度を測定した。表６は、２４時間の平衡後の２５℃での５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの溶解度データおよび試料の最終的なｐＨを提供している。
形態Ａの溶解度
様々な媒体（１ｍＬ）中の５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａ（１０ｍｇ）をガラスバイアル中で混合してスラリーを調製した。各試料を２５℃で２４時間平衡させ、０．２μｍ膜を用いて１３４００ｒ．ｐ．ｍ．で３分間遠心分離して液体から固体を分離した。この液体を使用してＨＰＬＣによって溶解度を測定した。表６は、２４時間の平衡後の２５℃での５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの溶解度データおよび試料の最終的なｐＨを提供している。
[実施例１５]
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２．０ｇ、例えば国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットの実施例Ｆ１１０に開示される方法に従って調製）およびフマル酸（３１０．７ｍｇ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の市販の試料）を反応器中で混合し、機械的に撹拌しながら、２－プロパノール４０ｍＬを撹拌した粉末混合物に添加した。次いで、懸濁液を撹拌下で７０℃にまたは３時間加熱した。透明な溶液は得られなかった。次いで、懸濁液を３時間以内に室温に冷却し、終夜連続的に撹拌した。沈殿物を濾過し、２－プロパノールで洗浄し、真空下６０℃で終夜乾燥させると、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶２０４７ｍｇ（収率：８９％）が得られた。
本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の調製
Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２．０ｇ、例えば国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットの実施例Ｆ１１０に開示される方法に従って調製）およびフマル酸（３１０．７ｍｇ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の市販の試料）を反応器中で混合し、機械的に撹拌しながら、２－プロパノール４０ｍＬを撹拌した粉末混合物に添加した。次いで、懸濁液を撹拌下で７０℃にまたは３時間加熱した。透明な溶液は得られなかった。次いで、懸濁液を３時間以内に室温に冷却し、終夜連続的に撹拌した。沈殿物を濾過し、２－プロパノールで洗浄し、真空下６０℃で終夜乾燥させると、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶２０４７ｍｇ（収率：８９％）が得られた。
４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩを使用して得られたＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶のＮＭＲを図１４に示す。
[実施例１６]
粉末Ｘ線回折
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
粉末Ｘ線回折
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、Ｃｕ－Ｋアルファ線（波長０．１５４０６ｎｍ）およびＬｙｎｘｅｙｅ（１Ｄ）検出器で実施した粉末Ｘ線回折によって調べた。
ディフラクトグラムを管電圧４０ｋＶおよび電流４０ｍＡで記録した。ステップサイズは０．０１７°とし、滞留時間は０．３秒／ステップとした。ディフラクトグラムを２～４５°２シータの間で測定した。
２シータ値の典型的な精度は±０．２°２シータ、好ましくは±０．１°２シータの範囲にある。よって、１４．９°２シータにある本発明のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の回折ピークは、標準条件下、ほとんどのＸ線回折計で、１４．７～１５．１°２シータの範囲、好ましくは１４．６～１５．０°２シータの範囲に現れ得る。
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の代表的なディフラクトグラムを図１０に示し、３～３０°２シータの対応する反射リスト（ピークリスト）および相対ピーク強度を以下の表７で提供する。
[実施例１７]
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（パージ量５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＤＳＣによって調べた。およそ２～４ｍｇの試料を、穴の開いた蓋を有するアルミニウムパン中、１０Ｋ／分の速度で２５℃から３００℃まで加熱した。窒素（パージ量５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
示差走査熱量測定曲線（図１１）は、試料の融解による約２２７℃の開始温度および約２２９℃のピーク温度を有する単一吸熱ピークを示している。共結晶の無水および非溶媒和性質ならびにその優れた熱安定性は、試料が融解するまで、相変化も脱溶媒和イベントも検出可能ではないという事実によって証明される。
[実施例１８]
熱重量分析（ＴＧＡ）
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（パージ量２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
本発明によるＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶を、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器で実施したＴＧＡによって調べた。およそ１５ｍｇの試料を、アルミニウム蓋で閉じた１００マイクロリットルアルミニウムパン中で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴を開けた。試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱した。窒素（パージ量２０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
ＴＧＡ曲線（図１２）は、試料が融解するまで有意な質量損失を示さない。例えば、約２００℃の温度までわずか約２重量％の質量損失しか観察されず、無水および非溶媒和共結晶の存在をさらに証明している。
[実施例１９]
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の安定性
実施例１９－１：高温での湿度の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、５０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間、およびまた８０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の初期純度は９９．７％であった。
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の安定性
実施例１９－１：高温での湿度の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、５０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間、およびまた８０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）チャンバー中の開いたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の初期純度は９９．７％であった。
試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は以下である：
得られた結果を以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が試験した条件下で安定であることを示している。
実施例１９－２：閉容器熱劣化の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、５０℃および８０℃のチャンバーの閉じたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の初期純度は９９．７％であった。
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、５０℃および８０℃のチャンバーの閉じたバイアルに１週間入れた。（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の初期純度は９９．７％であった。
試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１９－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
得られた結果を以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が試験した条件下で安定であることを示している：
実施例１９－３：キセノン光曝露の評価
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を容器に入れ、２５℃でおよそ１２００ｋＬｕｘｈのキセノン光に曝露した。試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１９－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を容器に入れ、２５℃でおよそ１２００ｋＬｕｘｈのキセノン光に曝露した。試料を、物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって、および分解生成物（ＤＰ）の存在によって示される化学的安定性決定のためにＨＰＬＣによって調べた。使用したＨＰＬＣ方法は実施例１９－１に記載されている。試料の色（ＣＬ）を目視によって評価した。
得られた結果を以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が試験した条件下で安定であることを示している：
実施例１９－４：粉砕および造粒の効果の評価
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を容器に入れ、水またはエタノールを添加して粉砕した。水またはエタノールを添加した粉砕および造粒は固体状態の変化を示さなかったので、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶は試験した条件下で安定である。
（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を容器に入れ、水またはエタノールを添加して粉砕した。水またはエタノールを添加した粉砕および造粒は固体状態の変化を示さなかったので、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶は試験した条件下で安定である。
実施例１９－５：吸湿性
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の吸湿性を、２５℃および様々なＲＨ値でＤＶＳによって評価した。試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。得られた結果を表８で以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が試験した条件下で安定であることを示している。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の吸湿性を、２５℃および様々なＲＨ値でＤＶＳによって評価した。試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。得られた結果を表８で以下に与え、これらの結果は、（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶が試験した条件下で安定であることを示している。
実施例１９－６：水中で２週間の平衡後の結晶変態
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、水を含有するバイアルに２週間入れ、次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。水中で２週間後に、ＸＲＰＤの変化は観察されなかった。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、水を含有するバイアルに２週間入れ、次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。水中で２週間後に、ＸＲＰＤの変化は観察されなかった。
実施例１９－７：水分活性評価－結晶変態
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、様々な比の水とエタノールを含有するバイアルに入れ、２週間平衡させた。次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。結果を表９で以下に与え、これらの結果は、ＸＲＰＤの変化がないことを示している。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）を、様々な比の水とエタノールを含有するバイアルに入れ、２週間平衡させた。次いで、試料を物理的安定性決定のためにＸＲＰＤによって調べた。結果を表９で以下に与え、これらの結果は、ＸＲＰＤの変化がないことを示している。
[実施例２０]
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の溶解度
様々な媒体（１ｍＬ）中の５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）をガラスバイアル中で混合してスラリーを調製した。各試料を２５℃で２４時間平衡させ、０．２μｍ膜を用いて１３４００ｒ．ｐ．ｍ．で３分間遠心分離して液体から固体を分離した。この液体を使用してＨＰＬＣによって溶解度を測定した。表１０は、２４時間の平衡後の２５℃での５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の溶解度データおよび試料の最終的なｐＨを提供している。
５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の溶解度
様々な媒体（１ｍＬ）中の５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶（１０ｍｇ）をガラスバイアル中で混合してスラリーを調製した。各試料を２５℃で２４時間平衡させ、０．２μｍ膜を用いて１３４００ｒ．ｐ．ｍ．で３分間遠心分離して液体から固体を分離した。この液体を使用してＨＰＬＣによって溶解度を測定した。表１０は、２４時間の平衡後の２５℃での５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドフマル酸共結晶の溶解度データおよび試料の最終的なｐＨを提供している。
Claims (32)
- ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（５．０±０．２）°および（２２．１±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド形態Ａの結晶形態。
- ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（８．８±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°および（２４．５±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
- ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（８．８±０．２）°、（１５．２±０．２）°、（１７．１±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°および（２４．５±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
- ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（９．８±０．２）°、（１０．１±０．２）°、（１１．４±０．２）°、（１３．２±０．２）°、（１８．５±０．２）°、（１９．７±０．２）°、（２０．３±０．２）°、（２５．９±０．２）°および（２６．７±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、（１７５．２±０．５）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０Ｋ／分の速度で３０℃から１８０℃まで加熱した場合に、前記結晶形態の重量に対して、０．０１重量％以下の質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０～１００％の範囲の相対湿度および（２５±１）℃の温度で重量分析水分吸着により測定した場合に、前記結晶形態の重量に対して、０．２重量％以下の質量変化を示すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶形態。
- フマル酸とのＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの塩または共結晶。
- Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が１．８～２．２：１である、請求項８に記載の共結晶。
- Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が１．９～２．１：１である、請求項８に記載の共結晶。
- Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が１．９５～２．０５：１である、請求項８に記載の共結晶。
- Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドのフマル酸に対するモル比が２：１である、請求項８に記載の共結晶。
- 式Ｂ
による化学構造を有することを特徴とする、請求項８に記載の共結晶。 - ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．３±０．２）°および（２７．３±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、請求項８から１３のいずれか一項に記載の共結晶。
- ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１４．９．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（２１．２±０．２）°および（２５．４±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、請求項１４に記載の共結晶。
- ０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（４．９．０±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１１．５±０．２）°、（１５．６±０．２）°、（１８．６±０．２）°、（２０．１±０．２）°、（２２．６±０．２）°、（２２．８±０．２）°および（２６．５±０．２）°の２シータ角の追加の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする、請求項１４または請求項１５に記載の共結晶。
- １０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、（２２７±１）℃の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有することを特徴とする、請求項８から１６のいずれか一項に記載の共結晶。
- １０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、（２２９±１）℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有することを特徴とする、請求項８から１６のいずれか一項に記載の共結晶。
- １０℃／分の速度で３０℃から２００℃まで加熱した場合に、前記共結晶の重量に対して、２．５重量％以下の質量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を有することを特徴とする、請求項８から１８のいずれか一項に記載の共結晶。
- １０～１００％の範囲の相対湿度および（２５±１）℃の温度で重量分析水分吸着により測定した場合に、前記共結晶の重量に対して、０．２重量％以下の質量変化を示すことを特徴とする、請求項８から１９のいずれか一項に記載の共結晶。
- 請求項１から２０のいずれか一項に記載の結晶形態と、組成物の重量に対して、最大で２０重量％、１０重量％、５重量％、２重量％または１重量％のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの任意の他の固体状態形態とを含む組成物。
- 前記結晶形態が請求項８から９のいずれか一項に記載の共結晶であり、Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの前記他の固体状態形態が、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１３．２±０．２）°および（１９．７±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を有することを特徴とする形態Ａである、請求項２１に記載の組成物。
- Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの前記他の固体状態形態が、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（１２．８±０．２）°および（１３．６±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする形態ＨＡである、請求項２１に記載の組成物。
- Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの前記他の物理形態が、０．１５４０６ｎｍの波長を有するＣｕ－Ｋアルファ線により２０～３０℃の範囲の温度で測定した場合に、（６．７±０．２）°および（１８．０±０．２）°の２シータ角の反射を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする形態ＨＢである、請求項２１に記載の組成物。
- 医薬組成物を調製するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項２１から２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 請求項１から２０のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項２１から２４のいずれか一項に記載の組成物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 経口固体剤形である、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項２１から２４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２６から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心筋線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫瘍、肥満細胞症、アナフィラキシー症候群、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の処置および／または予防に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項２１から２４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２６から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 蕁麻疹の処置および／または予防に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項２１から２４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２６から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、
（ｉ）固体形態のＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを準備するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で準備されたＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドを、高温で、機械的撹拌下、溶媒に溶解するステップと；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液を機械撹拌下で室温に冷却するステップと；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップと；
（ｖ）場合により、ステップ（ｉｖ）で得られた単離結晶を洗浄するステップと；
（ｖｉ）ステップ（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で得られた結晶を乾燥させるステップと
を含む方法。 - 請求項８から２０のいずれか一項に記載の共結晶または請求項１８から２１のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドおよびフマル酸の粉末混合物を溶媒中でスラリー化するステップと；
（ｂ）（ａ）で準備された懸濁液を撹拌下で加熱するステップと；
（ｃ）（ｂ）の懸濁液を撹拌下で室温に冷却するステップと；
（ｄ）（ｂ）または（ｃ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離するステップと；
（ｅ）（ｄ）で得られた単離結晶を洗浄するステップと；
（ｆ）場合により、ステップ（ｄ）または（ｅ）のいずれか１つで得られた結晶を乾燥させるステップと
を含む方法。
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