KR20230009478A - Lnp023의 결정질 형태 - Google Patents
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Abstract
LNP023 염산염의 결정질 수화물 형태 및 이의 제조 방법이 본 명세서에 기재된다. 더 나아가, LNP023 염산염의 결정질 수화물 형태 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
Description
LNP023 염산염의 결정질 형태 및 이의 제조 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한 LNP023 염산염의 결정질 형태 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 보체 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
LNP023는 보체 경로의 인자 B 저해제 부류에 속하며, 활성화의 초기 메커니즘과 상관없이 C3 활성화에 의해 야기되는 보체 시스템의 증폭을 저해 또는 억제함으로써 작용한다. 이는 현재 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), C3 사구체병증 (C3G), 면역글로불린 A 신장병증(IgAN) 및 막성 신장병증(MN)의 치료 또는 예방을 위해 개발 중에 있다. LNP023 염산염은 4-((2S,4S)-(4-에톡시-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일))벤조산 염산염으로 화학적으로 표기되고, 하기 화학식 A에 따른 화학적 구조로 나타낼 수 있다,
[화학식 A]
LNP023 염산염 및 이의 제조 방법은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 WO 2015/009616에 개시되어 있다. WO 2015/009616의 실시예 26d에서, LNP023 염산염은 얻어진 비정질 물질의 재결정화에 의해 결정질 고체로서 얻어지며, X-선 분말 회절에 의해 특성규명된다. 이런 결정질 형태는 본 명세서에서 형태 A로 지칭된다.
활성 약제학적 성분의 상이한 고상 형태는 보통 상이한 특성을 갖는다. 고체 형태의 물리화학적 특성의 차이는 약제학적 조성물의 개선에 중요한 역할을 할 수 있으며, 예를 들어, 활성 약제학적 성분의 개선된 고상 형태로 인해 개선된 용해 프로파일을 갖거나 또는 개선된 안정성 또는 보관수명을 갖는 약제학적 제형이 이용가능해질 수 있다. 또한, 제형화 및 제조 공정 동안 활성 약제학적 성분의 가공 또는 처리는 개선될 수 있다. 따라서 활성 약제학적 성분의 새로운 고상 형태는 바람직한 가공 특성을 가질 수 있다. 이들은 이전에 알려진 고체 형태와 비교할 때, 처리가 더 용이할 수 있고, 보관에 더 적합하거나, 또는 더 양호한 정제를 가능하게 한다.
WO 2015/009616의 LNP023 HCl의 결정질 "형태 A" 대규모 제조 공정에 덜 적합하게 하는 특정 특성을 갖는다. 따라서, LNP023 HCl의 더 안정적인 형태가 요망된다.
이에 따라, LNP023 염산염을 포함하는 안전하면서도 효과적인 약물 제품의 신뢰할 수 있는 생산을 가능하게 하는 물리화학적 특성을 갖는 LNP023 염산염의 고상 형태를 제공할 필요가 있다.
본 개시내용은 본 명세서에서 이후에 "형태 HB"로도 지칭되는 LNP023 염산염의 결정질 수화물 형태를 제공한다. LNP023 염산염의 "형태 HB"는 경구 고체 투약 형태로 사용하도록 의도되는 약물 물질에 바람직한 물리화학적 특성을 갖는다.
LNP023의 형태 HB의 유리한 특성은 화학적 안정성, 물리적 안정성, 흡습성, 용해도, 용해, 형태, 결정성, 유동성, 압축성 및 습윤성을 포함한다. 결과적으로 상기 특성들은 적합한 형태 HB를 대규모 제조 공정에 적합하게 만든다.
실시형태에서, 형태 HB는 약제학적 가공 및 보관 동안 물리적 및 화학적으로 안정적인 LNP023 염산염의 상 순수 고결정질 형태이다. 형태 HB는 열역학적으로 더 안정적인 형태이고, 다른 형태로의 잠재적 전환은 최소화될 수 있다. 형태 A는 특정 조건 하에 형태 HB로 전환될 수 있다. 열역학적으로 안정적인 형태의 화합물의 사용은 가장 안정적인 형태가 사용될 때, 원료 의약품(drug substance)의 제조 공정 및 보관 동안에 발생될 수 있는, 예를 들어, 형태 A에서 형태 HB로의 전환 또는 다형성 전환이 배제될 수 있기 때문에, 높게 평가된다. 이는 신뢰 가능한 생체 이용률을 보장하고, 따라서 약물 제품의 효능을 보장한다.
약어
PXRD
분말 X-선 회절
SXRD
단결정 X-선 회절
FTIR
푸리에 변환 적외선
ATR
감쇠 전반사
DSC
시차 주사 열량측정법
DVS
동적 증기 수착
TGA
열중량 분석
MS
질량 분광계
NMR
핵자기 공명
GC
기체 크로마토그래피
KF
칼-피셔(Karl-Fischer)
RH
상대 습도
RT
실온
w-%
중량 백분율
vol-%
부피 백분율
정의
본 개시내용과 관련하여 다음의 정의는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 명시된 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실온"은 20 내지 30℃ 범위의 온도를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정된"은 표준 조건 하에서의 측정을 지칭한다. 전형적으로, 표준 조건은 20 내지 30℃ 범위의 온도, 즉 실온을 의미한다. 표준 조건은 약 22℃의 온도를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "형태 HB"는, LNP023 염산염의 고체 형태를 기재할 때, LNP023 염산염의 특정 결정질 수화물 형태, 예를 들어, 일수화물 형태를 지칭한다. 이 형태는 본 명세서 및 청구범위에서 추가로 정의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "형태 A"는 LNP023 염산염의 고체 형태를 기재할 때, WO 2015/009616에 개시된 바와 같은 LNP023 염산염의 특정 결정질 수화물 형태를 지칭한다. LNP023 염산염의 형태 A는, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (11.6 ± 0.1)°, (15.3 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)° 및 (23.3 ± 0.1)°의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
다음과 같이 WO 2015/009616에 따라 형태 A를 제조한다(실시예 26d 참조):
H2O/CH3CN(10/3 ㎖) 중 4-((2S,4S)-(4-에톡시-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸) 피페리딘-2-일))벤조산(620 ㎎, 1.467 m㏖)의 용액에 5M aq. HCl(500 ㎕, 2.500 m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동결건조시켜 비정질 화합물을 제공하고, 이어서, iPrOH(300㎖) 중에서 현탁시켰다. 현탁액을 70℃까지 가열하였다. 1.5시간 후에 현탁액은 용액으로 바뀌었다. 이어서, 용액을 대략 5시간 동안 교반하면서 실온까지 냉각시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로서 얻었다. 1H NMR (HCl 염, 400 MHz, CD3OD) δ 10.73 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (dd, J=1.77, 3.12 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.72 Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.72 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 4H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.97 Hz, 3H).
X-선 분말 회절 패턴을 아래의 표 1에 기재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, X선 분말 회절과 관련하여 용어 "반사"는 장범위 위치 질서(long-range positional order)로 규칙적이고 반복적인 패턴으로 분포되는, 고체 물질 중의 원자의 평행 평면에 의해 산란된 X선으로부터 보강 간섭에 의해 특정 회절 각도(Bragg 각도)에서 야기되는, X선 회절도에서의 피크를 의미한다. 이러한 고체 물질은 결정질 물질로서 분류되는 반면, 비결정질 물질은 고체 물질로서 정의되는데, 이는 장범위 질서가 결여되어 있고, 단범위 질서(short-range order)만을 나타내고, 따라서 광범위한 산란을 초래한다. 문헌에 따르면, 장범위 규칙은, 예를 들어, 대략 100 내지 1000개의 원자로 연장되는 반면, 단범위 질서는 소수의 원자에만 걸쳐있다(문헌["Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials" by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, 페이지 3] 참조).
분말 X-선 회절에 대해 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치의 가변성 및 피크의 상대 강도가 고려되어야 한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 2-θ 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-θ 범위, 예를 들어, ± 0.1° 2-θ의 범위에 있다. 따라서, 보통 9.2° 2-θ에서 나타나는 피크는, 예를 들어, 표준 조건 하에 대부분의 X-선 회절계 상에서 (9.2-0.2)° 내지 (9.2+0.2)° 2-θ, 예를 들어, (9.2-0.1)° 내지 (9.2+0.1)° 2-θ로 나타날 수 있다. 더 나아가, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치 간의 변동성뿐만 아니라 결정화도, 우선 방위(preferred orientation), 입자 크기, 샘플 제조 및 당업자에게 알려진 다른 인자로 인한 가변성을 보일 것이고, 정성적 척도로만 간주되어야 할 것임을 인식할 것이다.
적외선 분광법에 대해 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치의 가변성 및 피크의 상대 강도가 고려되어야 한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 파장 값의 전형적인 정밀도는 ± 4 ㎝-1 범위, 예를 들어, ± 2 ㎝-1 범위에 있다. 따라서, 1692 ㎝-1에서의 피크는, 예를 들어, 표준 조건 하에 대부분의 적외선 분광기 상에서 (1692 -4) 내지 (1692 +4) ㎝-1, 예를 들어, (1692 -2) 내지 (1692 +2) ㎝-1로 나타날 수 있다. 피크 강도는 부합하는 도면으로부터 도출될 수 있지만, 당업자는 적외선 분광법에서 결정성 정도, 샘플 제제, 측정 방법 및 기타 인자로 인한 피크 강도 차이가 생길 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서 피크 강도는 정성적 척도로서만 간주되어야 한다.
본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB는 도면"에 나타낸 바와 같은" 그래프 데이터를 특징으로 하는 것으로 본 명세서에 지칭될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들어, 분말 X-선 회절 및 FTIR을 포함한다. 당업자는 기기 유형의 변화, 응답 및 샘플 방향성, 샘플 농도 및 샘플 순도의 변화와 같은 인자가, 예를 들어, 정확한 피크 위치 및 강도와 관련된 변화와 같이 그래픽 형식으로 표시될 때 이러한 데이터에 대한 작은 변화를 초래할 수 있음을 이해한다. 그러나, 본 명세서의 도면에서 그래픽 데이터를 다른 또는 알려지지 않은 고체 형태에 대해 생성된 그래픽 데이터와 비교하고, 두 세트의 그래픽 데이터가 동일한 결정 형태와 관련이 있다는 확인은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용되는 바와 같은 용어 "고체 형태" 또는 "고체 상태 형태"는 화합물의 임의의 결정질 또는 비정질 상을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질"은 결정질이 아닌 화합물의 고체 형태를 지칭한다. 비정질 화합물은 장거리 규칙도를 갖지 않으며, 피크를 갖는 획정형 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다형체"는 동일한 화학 조성을 갖지만, 결정을 형성하는 분자, 원자 또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "공-결정"은 비이온성 및 비공유 결합에 의해 회합되는 동일한 결정 격자에 둘 이상의 상이한 분자 또는 이온 화합물을 포함하는 결정질 물질을 지칭하되, 개개 분자 또는 이온 화합물 중 적어도 둘은 실온에서 고체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수화물"은 물이 결정 구조에 협력하거나 결정 구조에 의해 수용되는, 예를 들어 결정 구조의 일부이거나 결정에 갇혀 있는(물 포함), 결정질 고체를 지칭한다. 이에 의해, 물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 물이 화학량론적 양으로 존재하는 경우, 수화물은 그리스 숫자 접두사를 추가함으로써 지칭될 수 있다. 예를 들어, 수화물은 물/화합물 화학량론에 따라 반수화물 또는 일수화물로 지칭될 수 있다. 수분 함량은, 예를 들어 칼-피셔-전량분석법(Karl-Fischer-Coulometry)에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탈수하는" 또는 "탈수"는 호스트 분자의 결정 구조로부터의 물의 적어도 부분적 제거를 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 유기 용매(들)가 결정 구조에 협력하거나 결정 구조에 의해 수용되는, 예를 들어 결정 구조의 일부이거나 결정에 갇혀 있는(용매 포함), 결정질 고체를 지칭한다. 이에 의해, 하나 이상의 유기 용매(들)는 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 유기 용매(들)가 화학량론적 양(들)으로 존재하는 경우, 용매화물은 그리스 숫자 접두사를 추가함으로써 지칭될 수 있다. 예를 들어, 용매화물은 용매(들)/화합물 화학량론에 따라 반수화물 또는 일수화물로 지칭될 수 있다. 용매 함량은, 예를 들어 GC, NMR, SXRD 또는 TGA/MS에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "등구조 용매화물(isostructural solvate)"은 단위 셀 치수의 작은 뒤틀림 및 호스트 분자의 동일 유형의 분자 네트워크를 갖는 동일한 공간 그룹을 갖는 용매화물을 지칭한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 등구조 용매화물은 게스트 분자(들)로서 존재하는 유기 용매(들)의 유형이 상이하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탈용매화하는" 또는 "탈용매화"는 호스트 분자의 결정 구조로부터의 유기 용매의 적어도 부분적 제거를 기술한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "무수 형태" 또는 "무수물"은 결정 구조에 협력하거나 수용되는 물이 없는 결정질 고체를 지칭한다. 무수 형태는 결정 구조의 일부가 아니지만 표면에 흡착되거나 결정의 무질서한 영역에 흡수될 수 있는 잔류 수를 여전히 포함할 수 있다. 전형적으로, 무수 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 3.0 w-% 이하, 예를 들어, 1.0 w-% 이하의 물을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "비-용매화된"은, 결정질 고체에 관해 말할 때, 결정 구조에 협력하거나 수용되는 유기 용매가 없다는 것을 나타낸다. 비용매화된 형태는 결정 구조의 일부가 아니지만 표면에 흡착되거나 결정의 무질서한 영역에 흡수될 수 있는 잔류 유기 용매를 여전히 포함할 수 있다. 실시형태에서, 비-용매화된 형태는 3.0 w-% 이하를 함유하며, 예를 들어, 1.0 w-% 이하를 함유한다. 실시형태에서, 비-용매화된 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로, 0.5 w-% 이하의 유기 용매를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모액"은 상기 용액으로부터 고체의 결정화 후에 잔류하는 용액을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "안티용매"는 용매 중 LNP023 염산염의 용해도를 감소시키는 액체를 지칭한다.
LNP023 염산염과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "사전 결정된 양"은 LNP023 염산염의 바람직한 투약량 강도를 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용되는 LNP023 염산염의 초기량을 지칭한다.
LNP023 염산염과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 야기하는 LNP023 염산염의 양을 포괄한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "비-흡습성"은 화합물의 중량을 기준으로 25℃에서 80% RH에서 (물 흡수로 인한) 0.2% 미만의 질량 증가를 지칭한다.
결정 형상과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "입방체(equant)"는 등차원인 결정, 예컨대, 정육면체 또는 구체를 지칭한다.
결정 형상과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "판" 또는 "판-유사"는 박편(flake)보다 두꺼운 유사한 폭 및 너비를 갖는 편평하고, 평탄한 결정을 지칭한다.
결정 형상과 관련하여 용어 "박편" 또는 "박편-유사"는 판보다 얇은, 유사한 너비 및 폭을 갖는 얇고, 편평한 결정을 지칭한다.
결정 형상과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "바늘" 또는 "바늘-유사"는 유사한 폭 및 너비를 갖는 침형이며, 얇고 상당히 세장형인 결정을 지칭한다.
결정 형상과 관련하여 본 명세서에 상호 호환적으로 사용되는 바와 같은 용어 "원주" 또는 "원주형"은 바늘보다 더 큰 폭 및 두께를 갖는 세장형의, 각기둥 모양의 결정을 지칭한다.
이러한 결정 습성 정의는 당업계에서 보통 사용되는 것과 일치되며, 예를 들어, 문헌["Polymorphism in the Pharmaceutical Industry" edited by Rolf Hilfiker (Wiley-VCH, 2006); Chapter 7, Light Microscopy (Gary Nichols)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 대략, 약, 거의 또는 근처를 의미한다. 용어 "약"이 제시된 수치적 범위와 함께 사용될 때, 수치적 값 초과 및 미만의 경계를 연장시킴으로써 해당 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 변화량만큼 언급된 값 초과 및 미만의 수치적 값을 변형시키기 위해 본 명세서에서 사용된다.
LNP023 염산염의 특정 고체 형태를 포함하는 조성물에 관해 본 명세서에서 사용되는 용어 "이의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없는"은 조성물이 조성물의 총 중량을 기준으로 LNP023 염산염의 임의의 다른 고체 형태의 최대 20 w-%(중량 백분율), 최대 15 w-%, 최대 10 w-%, 최대 9 w-%, 최대 8 w-%, 최대 7 w-%, 최대 6 w-%, 최대 5 w-%, 최대 4 w-%, 최대 3 w-%, 최대 2 w-%, 최대 1 w-%, 최대 0.5 w-% 또는 최대 0.1 w-% 또는80 내지 100 w-%의 임의의 중량 백분율을 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "실질적으로 순수한"은, 형태와 관련하여 사용될 때, 화합물의 중량을 기준으로, LNP023 염산염의 90 w-%, 초과(90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 w-%, 초과를 포함하고, 또한 약 100 w-%를 포함함)의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들)의 화합물, 또는 반응 불순물 또는 가공 불순물(이의 제조 중 생김)을 포함한다. 예를 들어, LNP023 염산염의 결정질 형태는, 현재 당업계에 공지되어 있고 일반적으로 허용되는 방법에 의해 측정 시 90 w-% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 나머지 10 w-% 미만의 물질은 LNP023 염산염의 다른 형태(들), 반응 불순물 또는 프로세싱 불순물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간을 의미하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 장애 또는 정상 대상체(환자로 지칭됨)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "물리적으로 안정적인"은 특정 유리 염기 또는 염 형태가 명시된 조건, 예를 들어, 실온 주위 습도 또는 40℃/75% 상대 습도로, 명시된 기간의 시간, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월 이상 동안 처리될 때 하나 이상의 상이한 물리적 형태(예를 들어, XRPD, DSC 등에 의해 측정할 때 상이한 고체 형태)를 변화시키지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 25% 미만의 화합물 형태는 명시된 조건으로 처리될 때 하나 이상의 상이한 물리적 형태로 변한다. 일부 실시형태에서, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만의 특정 화합물의 형태는 명시된 조건으로 처리될 때 해당 특정 화합물의 하나 이상의 상이한 물리적 형태로 변한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능하지 않은 양의 화합물 특정 형태는 화합물의 하나 이상의 상이한 물리적 형태로 변한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "화학적으로 안정적인"은 특정 화합물의 화학적 구조가 명시된 조건, 예를 들어, 실온 주위 습도 또는 40℃/75% 상대 습도로, 명시된 기간의 시간, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월 이상 동안 처리될 때 다른 화합물로 변하지(예를 들어, 분해되지) 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 25% 미만의 특정 화합물 형태는 명시된 조건으로 처리될 때 하나 이상의 다른 화합물로 변한다. 일부 실시형태에서, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만의 특정 화합물의 형태는 명시된 조건으로 처리될 때 하나 이상의 다른 화합물로 변한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능하지 않은 양의 화합물 특정 형태는 해당 특정 화합물의 하나 이상의 상이한 물리적 형태로 변한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 주어진 용량에서 유의미한 약리학적 활성을 나타내지 않고 활성 약제학적 성분에 추가로 약제학적 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 부형제는 특히 비히클, 희석제, 이형제, 붕해제, 용해 조절제, 흡수 증진제, 안정제 또는 제조 보조제의 기능을 할 수 있다. 부형제는 충전제(희석제), 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "충전제" 또는 "희석제"는 전달 전에 활성 약제학적 성분을 희석하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제 및 충전제는 안정제로도 작용할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "결합제"는 활성 약제학적 성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 결합하여 응집성 및 개별 부분을 유지하는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "붕해제" 또는 "붕해 제제"는 고체 약제학적 조성물에 첨가 시 투여 후 그의 분해 또는 붕해를 촉진하고 활성 약제학적 성분의 방출을 가능한 한 효율적으로 허용하여 그의 신속한 용해를 허용하는 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "윤활제"는 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 압축된 분말 덩어리가 장비에 달라붙는 것을 방지하기 위해 분말 배합물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 그들은 다이(die)에서 정제의 배출을 돕고 분말 흐름을 개선시킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활택제"는 정제 압축 시 유동성을 향상시키고 고결 방지 효과를 나타내기 위해 정제 및 캡슐 제형에 사용되는 물질을 지칭한다.
도 1: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 PXRD를 도시한다. x-축은 °2-θ에서의 산란각을 나타내고, y-축은 초당 검출되는 광자의 수에서 산란된 X-선 빔의 강도를 나타낸다.
도 2: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 PXRD(하단) 및 WO 2015/009616의 LNP023 염산염의 형태 A의 대표적인 PXRD(상단)의 비교를 도시한다. x-축은 °2-θ에서의 산란각을 나타낸다. 형태 A의 분말 X-선 회절도는 명확성을 위해 회절도를 분리시키기 위해 y-축을 따라 이동되었다. 따라서, y-축은 임의적이며, 표지되지 않았다.
도 3: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 FTIR 스펙트럼을 도시한다. x-축은 파수를 ㎝-1로 나타내고, y-축은 상대 강도를 투과율 백분율로 나타낸다.
도 4: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 DSC 곡선을 도시한다. x-축은 온도를 섭씨도(℃)로 나타내고, y-축은 열류속(heat flow rate)을 그램당 와트(W/g)로 나타내며 흡열 피크는 올라간다.
도 5: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 TGA 곡선을 도시한다. x-축은 온도를 섭씨도(℃)로 나타내고, y-축은 샘플 질량(상실)을 중량 백분율(w-%)로 나타낸다.
도 6: 0 내지 95% 상대 습도 범위에서 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 DVS 등온선을 도시한다. x-축은 온도(25.0 ± 1.0)℃에서 측정된 상대습도를 백분율(%)로 나타내고, y-축은 0%RH에서 샘플 중량에 대해 평형상태 질량 변화를 중량 백분율(w-%)로 나타낸다. 수착 주기는 삼각형으로 표시되는 반면, 탈착 주기는 정사각형으로 표시된다.
도 7a 및 도 7b: 실시예 3에 따라 제조될 때 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 주사 전자 현미경 영상을 도시한다(축적바 전체: 50 마이크로미터).
도 2: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 PXRD(하단) 및 WO 2015/009616의 LNP023 염산염의 형태 A의 대표적인 PXRD(상단)의 비교를 도시한다. x-축은 °2-θ에서의 산란각을 나타낸다. 형태 A의 분말 X-선 회절도는 명확성을 위해 회절도를 분리시키기 위해 y-축을 따라 이동되었다. 따라서, y-축은 임의적이며, 표지되지 않았다.
도 3: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 FTIR 스펙트럼을 도시한다. x-축은 파수를 ㎝-1로 나타내고, y-축은 상대 강도를 투과율 백분율로 나타낸다.
도 4: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 DSC 곡선을 도시한다. x-축은 온도를 섭씨도(℃)로 나타내고, y-축은 열류속(heat flow rate)을 그램당 와트(W/g)로 나타내며 흡열 피크는 올라간다.
도 5: 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 TGA 곡선을 도시한다. x-축은 온도를 섭씨도(℃)로 나타내고, y-축은 샘플 질량(상실)을 중량 백분율(w-%)로 나타낸다.
도 6: 0 내지 95% 상대 습도 범위에서 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 DVS 등온선을 도시한다. x-축은 온도(25.0 ± 1.0)℃에서 측정된 상대습도를 백분율(%)로 나타내고, y-축은 0%RH에서 샘플 중량에 대해 평형상태 질량 변화를 중량 백분율(w-%)로 나타낸다. 수착 주기는 삼각형으로 표시되는 반면, 탈착 주기는 정사각형으로 표시된다.
도 7a 및 도 7b: 실시예 3에 따라 제조될 때 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 주사 전자 현미경 영상을 도시한다(축적바 전체: 50 마이크로미터).
결정질 형태
실시형태의 예시:
실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에서 "형태 HB"로도 지칭되는 LNP023 염산염의 결정질 수화물 형태에 관한 것이다.
LNP023 염산염은 하기 화학식 A에 따른 다음의 화학적 구조로 나타낼 수 있다,
[화학식 A]
본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB는 고체를 특성규명하기 위한 약제학적 산업 분야에 잘 공지된 분석 방법에 의해 특성규명될 수 있다. 이러한 방법은 PXRD, SXRD, FTIR, DSC, DVS, TGA 및 SEM을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 언급된 분석 방법 중 하나 또는 이들 둘 이상의 조합에 의해 특성규명될 수 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB는 다음의 실시형태 중 어느 하나에 의해 또는 다음의 실시형태 중 둘 이상을 조합함으로써 특성규명될 수 있다.
PXRD 실시형태의 예시:
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)° 및 (19.1 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)° 및 (19.1 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)°, (24.0 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)°, (22.2 ± 0.2)°, (24.0 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)°, (22.2 ± 0.2)°, (24.0 ± 0.2)°, (24.6 ± 0.2)° 및 (28.0 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크 및 (10.0 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)°, (22.2 ± 0.2)°, (24.0 ± 0.2)° 및 (28.0 ± 0.2)°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 하기의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다:
(4.6 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)° 및 (19.1 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)° 및 (19.1 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (12.6 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (12.6 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (12.6 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (12.6 ± 0.1)°, (15.3 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°; 또는
(4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.2)°; 또는
(4.6 ± 0.2)°, (6.8 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)°, (10.0 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)°, (16.6 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°, (19.1 ± 0.2)°, (20.7 ± 0.2)°, (21.3 ± 0.2)°, (24.0 ± 0.2)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (12.6 ± 0.1)°, (15.3 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (17.2 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.7 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)°, (22.2 ± 0.1)°, (24.0 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°; 또는
(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (10.0 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.2)°, (12.6 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (17.2 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)°, (20.7 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)°, (22.2 ± 0.1)°, (24.0 ± 0.1)°, (24.6 ± 0.1)° 및 (28.0 ± 0.1)°.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4(4.6 ± 0.1)°, (6.8 ± 0.1)°, (9.2 ± 0.1)°, (12.2 ± 0.1)°, (19.1 ± 0.1)° 및 (24.6 ± 0.1)°의 2-θ 각도에서 확인된 PXRD 피크 및 (10.0 ± 0.1)°, (12.6 ± 0.1)°, (15.3 ± 0.1)°, (16.6 ± 0.1)°, (17.2 ± 0.1)°, (20.7 ± 0.1)°, (21.3 ± 0.1)°, (22.2 ± 0.1)°, (24.0 ± 0.1)° 및 (28.0 ± 0.1)°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 형태 HB의 PXRD는 WO 2015/009616의 형태 A의 PXRD와 분명하게 구별될 수 있다(또한 본 명세서의 도 2에 나타낸 PXRD 오버레이를 참조한다). 형태 HB는, 예를 들어, (4.6 ± 0.1) 및 (9.2 ± 0.1)° 2-θ에서 특징적 피크를 나타내는 반면, 형태 A는 동일한 범위에서 피크를 나타내지 않는다. 형태 A의 4개의 가장 특징적인 피크 중에서 WO 2015/009616의 페이지 176에 따르면, 하나는 11.6° 2-θ에서의 피크이다. 대조적으로, 본 명세서에 기재된 형태 HB는 동일한 범위에서 피크를 나타내지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 상기 실시형태 중 하나에 기재된 바와 같은 PXRD를 갖지만, (11.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하지 않는 것을 특징으로 할 수 있는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 상기 기재한 바와 같은 PXRD를 갖지만, (11.6 ± 0.1)° 2-θ의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하지 않는 것을 특징으로 할 수 있는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 본 명세서에 기재된 도 1에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
예를 들어, 도 1에 나타내고 표 2에 열거하는 바와 같은 피크의 상대 강도는 형태 HB의 입자 형태로 인해 특정 가변도로 처리될 수 있다. 일반적으로, 다수의 결정질 입자의 형태는 표본 홀더에서 어느 정도의 바람직한 배향을 나타내는 표본을 제공하는 경향이 있다. 이는 크기 감소가 더 나은 바늘 또는 판 모양을 수득할 때 바늘-유사 또는 판-유사 결정에 대해 특히 분명하다. 표면에서 바람직한 배향은 다양한 피크 강도에 영향을 미치고, 따라서 완전 무작위 표본으로부터 추출된 것과 비교할 때, 일부는 더 강력하고, 나머지는 덜 강력하다.
FTIR 실시형태의 예시:
실시형태에서, 본 발명은 (3452 ± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1 및 (1692 ± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452 ± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1 및 (1439 ± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452 ± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1 및 (1243 ± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1, (1184 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1, (1184 ± 4) ㎝-1, (1069 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1, (1184 ± 4) ㎝-1, (1069 ± 4) ㎝-1, (767± 4) ㎝-1 및 (739± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (3274 ± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1, (1184 ± 4) ㎝-1, (1069 ± 4) ㎝-1, (767± 4) ㎝-1 및 (739± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (3274 ± 4) ㎝-1, (2933 ± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1, (1184 ± 4) ㎝-1, (1069 ± 4) ㎝-1, (767± 4) ㎝-1 및 (739± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 4) ㎝-1, (2875 ± 4) ㎝-1, (2732 ± 4) ㎝-1, (1692 ± 4) ㎝-1, (1439 ± 4) ㎝-1, (1243 ± 4) ㎝-1 및 (767± 4) ㎝-1의 파수에서의 피크 및 (3274 ± 4) ㎝-1, (2933 ± 4) ㎝-1, (1709 ± 4) ㎝-1, (1658± 4) ㎝-1, (1615 ± 4) ㎝-1, (1601 ± 4) ㎝-1, (1515 ± 4) ㎝-1, (1497 ± 4) ㎝-1, (1461 ± 4) ㎝-1, (1425 ± 4) ㎝-1, (1384 ± 4) ㎝-1, (1184 ± 4) ㎝-1, (1069 ± 4) ㎝-1 및 (739± 4) ㎝-1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 하기의 파수에서의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다:
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1 및 (1692 ± 2) ㎝-1, 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1 및 (1439 ± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1 및 (1243 ± 2) ㎝-1 ; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1, (1184 ± 2) ㎝-1 및 (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1, (1184 ± 2) ㎝-1, (1069 ± 2) ㎝-1 and (767± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1, (1184 ± 2) ㎝-1, (1069 ± 2) ㎝-1, (767± 2) ㎝-1 및 (739± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (3274 ± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1, (1184 ± 2) ㎝-1, (1069 ± 2) ㎝-1, (767± 2) ㎝-1 및 (739± 2) ㎝-1; 또는
(3452± 2) ㎝-1, (3274 ± 2) ㎝-1, (2933 ± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1, (1184 ± 2) ㎝-1, (1069 ± 2) ㎝-1, (767± 2) ㎝-1 및 (739± 2) ㎝-1.
실시형태에서, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 2) ㎝-1, (2875 ± 2) ㎝-1, (2732 ± 2) ㎝-1, (1692 ± 2) ㎝-1, (1439 ± 2) ㎝-1, (1243 ± 2) ㎝-1, 및 (767± 2) ㎝-1의 파수에서의 피크 및 (3274 ± 2) ㎝-1, (2933 ± 2) ㎝-1, (1709 ± 2) ㎝-1, (1658± 2) ㎝-1, (1615 ± 2) ㎝-1, (1601 ± 2) ㎝-1, (1515 ± 2) ㎝-1, (1497 ± 2) ㎝-1, (1461 ± 2) ㎝-1, (1425 ± 2) ㎝-1, (1384 ± 2) ㎝-1, (1184 ± 2) ㎝-1, (1069 ± 2) ㎝-1 및 (739± 2) ㎝-1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 피크를 포함하는 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명은 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 본 명세서에 기재된 도 3에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 FTIR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
DSC 실시형태의 예시:
실시형태에서, LNP023 염산염(형태 HB)은 도 4에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC 프로파일을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 실시형태에서, 본 발명은 10 K/분의 가열 속도로 측정할 때, 약 170℃에서 종료되는 광범위 흡열 사건 다음에 약 200℃에서 발열 분해를 나타내는 DSC 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다. 실시형태에서, 약 170℃에서 종료되는 광범위 흡열 사건은 10 K/분의 가열 속도로 측정할 때, 35℃ 내지 170℃의 범위에서의 흡열 사건이다.
TGA 실시형태의 예시:
실시형태에서, LNP023 염산염(형태 HB)은 도 5에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 열중량분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 실시형태에서, 본 발명은 30에서 300℃까지 20 K/분의 속도로 가열될 때, 결정질 형태의 중량을 기준으로 4.5w-% 이하, 예를 들어, 4.3w-% 이하, 예를 들어, 4.0w-% 이하, 예를 들어, 3.8 w-% 이하, 예를 들어, 3.4w-% 이하의 물 및 잔여 용매의 상실로 인해, 약 220℃에서, 예컨대, 200 내지 220℃의 온도에서 질량 상실을 나타내는 TGA 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
DVS 실시형태의 예시:
실시형태에서, LNP023 염산염(형태 HB)은 도 6에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DVS를 특징으로 할 수 있다. 실시형태에서, 본 발명은 0 내지 95% 범위의 상대 습도 및 (25 ± 1.0)℃의 온도에서 DVS로 측정할 때 결정질 형태의 중량을 기준으로, 4.5w-% 이하, 예를 들어, 4.0 w-% 이하, 예를 들어, 3.0 w-% 이하, 예를 들어, 2.0 w-% 이하, 예를 들어, 1.8 w%, 1.6 w-%, 1.5 w-% 또는 1.4w-% 이하의 질량 변화를 나타내는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
추가적인 실시형태의 예시:
다른 실시형태에서, 본 발명은 비용매화된 형태인 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다. 실시형태에서, LNP023 염산염의 결정질 형태는 수화된 형태, 예를 들어, 일수화물 형태로 존재한다.
형태의 예시
실시형태에서, 본 발명은 원주형 또는 입방체-유사 형태를 나타내는 것을 특징으로 하는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 형상이 본질적으로 입방체 또는 원주형, 예를 들어, 본질적으로 입방체인 결정 습성을 갖는 LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)에 관한 것이다. 이는 소형 침형(바늘) 또는 라스(lath)(블레이드) 형상 결정과 대조적으로 바람직한 벌크 및 유동 특성을 야기한다. 이러한 바람직한 결정 형상은 본 명세서에 제시된 바와 같은 공정을 수행함으로써, 예를 들어, 온도 주기를 포함하는 결정화 조작을 수행한 후에 입자 크기의 감소를 야기하는 밀링을 수행하여 얻을 수 있다.
얻어진 입자는 적합한 종횡비(aspect ratio)를 특징으로 한다. 종횡비 ψA(0 < ψA≤ 1)는 최소 대 최대 Feret 직경의 비인 ψA = xFeret min/xFeret max로 정의된다. 이는 입자의 세장률의 표시를 제공하며, 즉, 값이 작을수록, 입자는 더 길게 세장된다. 따라서, 실시형태에 추가로, LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)의 입방체-형상 입자는 종횡비(a50)가 약 0.4 초과, 예컨대 약 0.45 초과이다. 다른 실시형태에서, 형태 HB의 입방체-형상 입자는 종횡비가 약 0.4 내지 약 0.7, 예를 들어, 약 0.45 내지 0.6이다.
추가 실시형태에서, LNP023 염산염의 결정질 형태(형태 HB)의 입방체-형상 입자의 입자 크기 분포 X90은 약 300 ㎛ 미만, 예컨대, 약 200 ㎛ 미만, 예를 들어, 약 150 ㎛ 미만이다. 추가 실시형태에서, 입자 크기 분포 X90은 약 30 내지 약 150 ㎛, 예컨대, 약 35 내지 약 130 ㎛, 예를 들어, 약 40 내지 약 105 ㎛이다.
추가적인 실시형태에서, 형태 HB의 입방체-형상 입자의 입자 크기 분포 X50은 약 5 내지 약 100 ㎛, 예컨대, 약 10 내지 약 70 ㎛, 예를 들어, 약 15 내지 약 55 ㎛이다.
또한 추가 실시형태에서, 형태 HB의 입방체-형상 입자의 입자 크기 분포 X10은 약 0.1 내지 약 50 ㎛, 예컨대, 약 1 내지 약 30 ㎛, 예를 들어, 약 2 내지 약 20 ㎛이다.
추가 실시형태에서, 형태 HB의 입방체-형상 입자는 통합된(consolidated)(15 ㎪) 벌크 밀도가 약 0.8 g/㎖ 미만, 예컨대, 약 0.7 g/㎖ 미만이다. 다른 실시형태에서, 형태 HB의 입방체-형상 입자는 통합된(15 ㎪) 벌크 밀도가 약 0.4 내지 약 0.7 g/㎖, 예컨대, 약 0.50 내지 약 0.65 g/㎖, 예를 들어, 약 0.55 내지 약 0.60 g/㎖이다.
조성물
실시형태의 예시:
다른 양상에서, 본 발명은 상기 기재한 실시형태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 LNP023 염산염의 임의의 다른 고체 형태가 본질적으로 없다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물은 조성물의 중량을 기준으로, LNP023 염산염의 임의의 다른 고체 형태의 최대 20 w-%, 예를 들어, 최대 10 w-%, 예를 들어, 최대 5, 4, 3, 2 또는 1 w-%를 포함한다. 실시형태에서, LNP023 염산염의 임의의 다른 고체 형태는 WO 2015/009616의 형태 A또는 비정질이다. LNP023 염산염의 형태 A는, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, 특히 (11.6 ± 0.1)°의 2-θ 각도에서 특징적 피크를 포함하는 PXRD를 나타낸다. 따라서, PXRD에서 (11.6 ± 0.1)°의 2-θ 각도에서 이 피크의 부재는 조성물 중 LNP023 염산염의 형태 A의 부재를 확인한다.
실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 실시형태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (11.6 ± 0.1)°의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하지 않는 PXRD를 갖는다.
실시형태에서, 본 발명은 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 w-%를 비롯하여, 적어도 90 w-%를 포함하고, 또한 상기 기재한 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 결정질 형태 HB의 약 100 w-%를 포함하는, 조성물에 관한 것이다. 남아있는 물질은 LNP023 염산염의 다른 고체 형태(들), 또는 조성물의 제조로부터 생기는 반응 불순물 또는 공정 불순물을 포함할 수 있다.
공정
실시형태의 예시:
다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 상기 기재한 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 것과 동일한 것을 포함하는 조성물의 제조 공정에 관한 것이다:
(i)
고체 형태의 LNP023 염산염을 제공하는 단계;
(ii)
아세톤 및 물을 포함하는 제1 용매 중 단계 (i)에서 제공된 LNP023 염산염을 현탁시키고, 고체를 가열하여 용해시킴으로써 용액을 제공하는 단계;
(iii)
단계 (ii)에서 얻은 용액을 냉각시키고, 아세톤, 또는 에틸 아세테이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 제2 용매를 첨가하여, 모액 중의 결정을 제공하는 단계;
(iv)
모액으로부터 단계 (iii)에서 얻은 결정의 적어도 일부를 분리시키는 단계;
(v)
선택적으로 단계 (iv)에서 얻은 단리된 결정을 세척하는 단계; 및
(vi)
단계 (iv) 또는 (v)에서 얻은 결정을 건조시키는 단계.
공정 예시
고체 LNP023 염산염 출발 물질은 WO 2015/009616의 실시예 26d에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
단계 (i)에 제공된 고체 출발 물질은 아세톤 및 물을 포함하는 제1 용매 중에서 현탁될 수 있다. 제1 용매는 추가적인 유기 용매를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 아세톤 및 물은 현탁액 중 존재하는 유일한 용매일 수 있다. 현탁액의 LNP023 염산염 농도는, 예를 들어, 약 0.07 내지 0.30 g/g, 예를 들어, 약 0.10 내지 0.25 g/g, 예를 들어, 약 0.15 내지 0.20 g/g 범위이고, 예를 들어, 농도는 약 0.20 g/g이다. 실시형태에서, 아세톤 대 물(g/g)의 비는, 예를 들어, 60:40 내지 90:10, 예컨대, 65:45 내지 85:15, 예를 들어, 75:25 내지 80:20이다. 실시형태에서, 단계 (ii)에서 가열은 상승된 온도에서, 예를 들어, 약 30 내지 56℃, 예를 들어, 약 45 내지 55℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 가열은, 예를 들어, 휘저어 섞음, 교반, 혼합, 진탕, 진동, 음파 처리, 습식 밀링 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 용매 중에서 현탁된 고체 물질의 임의의 종류의 움직임을 수반할 수 있다. 일단, 고체 물질이 용해되면, 용액은 약 20 내지 50℃, 예를 들어, 약 35 내지 45℃ 범위의 온도까지 냉각될 수 있고, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 제2 용매가 첨가될 수 있다. 제2 용매는 추가적인 유기 용매 또는 물을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 아세톤 및 에틸 아세테이트는 단계 (iii)에서 첨가된 유일한 용매일 수 있다. 아세톤과 에틸 아세테이트가 둘 다 제2 용매로서 사용된다면, 이들은 아세톤과 에틸 아세테이트의 용매 혼합물로서 첨가될 수 있거나, 이들은 연속해서 첨가될 수 있다. 실시형태에서, 연속해서 첨가될 때, 아세톤이 처음 첨가된 후에 에틸 아세테이트가 첨가된다. LNP023 염산염 농도는, 예를 들어, 약 0.04 내지 0.15 g/g, 예를 들어, 약 0.05 내지 0.10 g/g, 예를 들어, 약 0.05 내지 0.07 g/g의 범위이고, 예를 들어, 농도는 약 0.06 g/g이다. 아세톤 대 에틸 아세테이트(g/g)의 비는, 예를 들어, 0.5:3 내지 1:1, 예컨대, 1:2이다. 실시형태에서, 현탁액은 완전한 결정화까지, 약 0 내지 25℃, 예를 들어, 약 5 내지 15℃, 예를 들어, 10℃ 범위의 온도로 추가로 냉각될 수 있다. 일단, 형태 HB가 본질적으로 순수한 형태로 얻어지면, 결정의 적어도 일부는 모액으로부터 분리될 수 있다. 실시형태에서, 결정은 이들의 모액으로부터 임의의 통상적인 방법, 예컨대, 여과, 원심분리, 용매 증발 또는 디캔팅에 의해, 예를 들어, 여과 또는 원심분리에 의해 분리될 수 있다. 실시형태에서, 결정은 이들의 모액으로부터 여과에 의해 분리될 수 있다.
선택적으로, 추가 단계에서, 단리된 결정은 적합한 용매, 예를 들어 유기 용매 또는 물로 세척될 수 있다. 적합한 유기 용매는 아세톤 및 에틸 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
이어서, 얻어진 결정은 건조될 수 있다. 건조는 약 70℃ 이하, 예를 들어, 약 60℃ 이하, 예를 들어, 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 건조는 또한 약 실온에서 수행될 수 있다. 건조는 약 2 내지 24시간, 예를 들어, 약 4 내지 16시간, 예를 들어, 약 6 내지 10시간 범위의 기간 동안 수행될 수 있다. 실시형태에서, 건조는 약 6 내지 8시간의 기간 동안 수행될 수 있다. 건조는 주위 압력 또는 감압 하에서 수행될 수 있다. 실시형태에서, 건조는 약 200 mbar 이하, 예를 들어, 약 150 mbar 이하의 압력에서 수행된다. 실시형태에서, 건조는 약 80 mbar 이하의 압력에서 수행된다. 실시형태에서, 건조는, 예를 들어, 약 50 mbar 이하의 진공 하에 수행된다.
실시형태에서, 개선된 제품 가공성을 갖는 형태 HB 결정을 얻기 위해 특정 결정화 기법이 공정에 적용될 수 있다. 상기 기법은, 온도 순환 또는 장기간의 시간에 걸쳐, 예컨대, 12 내지 36시간에 걸쳐 제2 용매를 첨가하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 예를 들어, 온도 순환일 수 있다. 온도 순환은 다음과 같이 수행될 수 있다: 제2 용매가 첨가되기 전에 단계 (iii)에서, 용매는 약 0 내지 25℃, 예를 들어, 약 5 내지 15℃, 예를 들어, 10℃ 범위의 온도까지 냉각될 수 있고, 이어서, 약 30 내지 45℃, 예를 들어, 약 30 내지 40℃, 예를 들어, 35℃ 범위의 온도까지 가열될 수 있다. 이 온도 주기는 적어도 3회 동안, 예를 들어, 적어도 6회 동안, 예를 들어, 적어도 8회, 예컨대, 6 내지 12회 동안 수행될 수 있다. 온도 순환 후에, 제2 용매가 첨가될 수 있다. 실시형태에서, 제2 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다.
형태 HB는, 조작된 후에, 즉, 상기 기재한 바와 같은 특정 결정화 기법을 적용한 후에, 잘 정의된 형태를 갖는 결정으로 이루어지고, 상기 형태는 우수한 분말 특성 및 가공성을 야기하여, 표준 제조 공정 및 도구를 통해 형태 HB를 포함하는 약물 제품의 제형화를 가능하게 한다. 실시형태에서, 이러한 방식으로 조작될 수 없는 형태 A와 대조적으로, 형태 HB는 취성이 아니고, 따라서 밀링 및 광범위 입자 크기 분포에 의한 문제는 최소화될 수 있다. 또한, 형태 HB의 유동 특성은 형태 A보다 우수하다. 따라서, 형태 HB는, 특히 조작 중이었을 때, 높은 물리화학적 안정성을 우수한 분말 특성과 조합한다. 따라서 이는 형태 A보다 우수하며, 개선된 약제학적 조성물의 표준 제조를 위한 LNP023 염산염의 이상적인 고체 상태 형태이다.
실시형태에서, 본 발명은 상기 기재한 절차의 단계 (iii)을 포함하는, 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 상기 기재한 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 것과 동일한 것을 포함하는 조성물의 제조 공정에 관한 것이다:
a)
단계 (ii)에서 얻은 용액을 냉각시킨 후에, 용액을 다시 재가열하는 단계;
b)
단계 (a)를 적어도 3회 반복하는 단계; 및
c)
아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합물을 포함하는 제2 용매를 첨가하는 단계.
밀링의 예시
본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB를 캡슐에 충전하거나 다르게 추가로 가공하기 전에, 이들은, 예를 들어, 밀링된다. 밀링은, 특히 추가적인 부형제의 필요 없이, 캡슐에 직접 입자를 용이하게 충전 가능하도록 수행될 수 있다.
실시형태에서, LNP023 염산염의 형태 HB의 입자 크기는 로터 충격 밀링을 이용함으로써 감소된다. 로터 충격 밀링은 상이한 정적 및 회전 툴링 요소, 예를 들어, 고정 스크린이 있는 회전 윙 비터(rotating wing beater), 고정 스크린 및 충격 요소가 있는 회전 윙 비터, 고정 핀 디스크가 있는 회전 핀 디스크, 또는 회전 핀 디스크가 있는 회전 핀 디스크를 이용함으로써 수행된다. 밀링될 LNP023 염산염의 형태 HB는 관련 분말 공급 속도의 적절한 제어를 위해 적절한 분말 수송 시스템, 예를 들어, 진동 공급기 또는 더블 스크류 피더에 의해 로터 충격 밀에 수송된다. 분말은 로터 충격 밀의 회전 요소에 의해 또는 로터 충격 밀과 연결된 블로어(blower)에 의해 생성된 기체 유동에 의해 충격 툴링 요소에 추가로 수송된다. LNP023 염산염의 형태 HB 입자의 입자 크기 감소는 회전 요소에서의 충격에 의해, 정적 요소에서의 충격에 의해 또는 충돌 형태 HB 입자 사이의 충격에 의해 일어난다. LNP023 염산염 물리적 특성의 맞춤 형태 AB에 대해 로터 속도 및 공급 속도와 같은 적절한 공정 파라미터는 로터 충격 밀의 특정 장비 파라미터와 관련된다. 맞춤 물리적 특성을 갖는 밀링된 제품은, 예를 들어, 필터, 사이클론에 의한 수송 기체로부터의 분리 후에 제품 용기에 수집된다. 밀링된 제품은 적절한 기법, 예를 들어, 확산 배합기에 의해 최종적으로 배합되어, 제조된 배치(batch)의 적절한 물리적 균일성을 얻는다.
로터 충격 밀링은, 예를 들어, 당업계에서 핀 밀(pin mill)로서 종종 기재되는, 고정 핀 디스크 툴링을 갖는 핀 디스크 회전을 이용하는 로터 충격 밀링에 의해 수행될 수 있다. 로터 속도 및 공급 속도에 대한 규모 독립적 파라미터는 로터 팁 속도 및 비공급속도(specific feed rate)로 설명될 수 있다. 특정 장비 규모의 로터 속도는 원칙적으로 척도 독립적 파라미터에 대한 파라미터 로터 팁 속도에 따라 관련 장비의 핀 디스크 직경과 연관된다. 특정 장비 규모의 공급 속도는 원칙적으로 규모 독립적 파라미터에 대한 파라미터 비공급 속도에 따라 관련 장비의 핀 표면적과 연관된다. 맞춤 물리적 특성을 갖는 LNP023 염산염 제품의 형태 HB는 다음의 규모 독립적 파라미터: 10 내지 60 m/s의 로터 팁 속도를 갖는 로터 충격 밀링(단 정규화를 위해 외부 회전 핀의 직경이 고려됨) 또는 최대 약 4,000 ㎏/(h·㎡)의 비공급속도(단 정규화를 위해 회전 핀의 원통형 핀 표면적이 고려됨)에 의해 얻을 수 있다.
규모 의존적인 예에서, LNP023 염산염의 형태 HB는 로터 충격 밀, 예컨대, 모델 100UPZ(독일 아우크스부르크 소재의 Hosokawa Alpine AG), 및 공공 영역에서 핀 밀로서 종종 기재되는 고정 핀 디스크 툴링을 갖는 회전 핀 디스크를 이용하여 밀링될 수 있다. 맞춤 물리적 특성을 갖는 제품은 1'800 내지 10'500 rpm, 예를 들어, 4'000 내지 8'500 rpm의 로터 속도, 예를 들어, 6'000 rpm의 로터 속도를 갖는 공정을 작동시킴으로써 얻을 수 있다. 공급 속도는, 예를 들어, 1 내지 22 ㎏/h, 예를 들어, 6 내지 18 ㎏/h, 예를 들어, 15 ㎏/h의 공급 속도이다.
약제학적 조성물 및 용도
실시형태의 예시:
추가 양상에서, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조에 대해 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 예를 들어, 사전 결정된 또는 치료적 유효량의 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HC 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시형태에서, 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 약제학적 조성물은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함한다.
이의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는, 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함한다.
이의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 각각 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함한다.
이의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 각각 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 또는 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함한다.
실시형태에서, LNP023 염산염의 형태 HB의 치료적 유효량은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 1, 5, 10, 25, 50, 100 및 200 ㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, LNP023 염산염의 형태 HB의 치료적 유효량은 100 또는 200 ㎎이다. 실시형태에서, LNP023 염산염의 형태 HB의 치료적 유효량은 50 ㎎이다. 실시형태에서, LNP023 염산염의 형태 HB의 치료적 유효량은 10 ㎎이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, 비히클, 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 비히클은, 예를 들어, 분산성 액체 또는 캡슐이다. 한 가지 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 비히클을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 고체 투약 형태이다. 실시형태에서, 경구 고체 투약 형태는 정제 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, 경구투약 형태는 정제 형태이다. 실시형태에서, 경구투약 형태는 캡슐이다. 실시형태에서, 캡슐은 크기 0의 캡슐이다.
정제는 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물을 적어도 1종의 부형제, 예컨대, 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 이들의 조합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 과립화 단계, 예컨대, 건식 또는 습식 과립화 단계는 압축 전에 수행된다.
캡슐은 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물을 적어도 1종의 부형제, 예컨대, 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 이들의 조합물과 혼합하고, 비히클로서 사용되는 캡슐에 배합물을 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, LNP023 염산염의 형태 HB는 비히클로서 사용되는 캡슐에 단독으로 충전된다. 캡슐 껍질은 젤라틴 껍질 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 껍질일 수 있다.
실시형태에서, 본 발명은 캡슐, 예컨대, 크기 0 캡슐에 LNP023 염산염의 형태 HB 입자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 실시형태에서, 캡슐 내 형태 HB 입자는 종횡비가 0.4 내지 약 0.7, 예컨대, 0.45 내지 0.6이다. 실시형태에서, 캡슐 내 형태 HB 입자는 입자 크기 분포 X50이 약 5 내지 약 100 ㎛, 예컨대, 약 10 내지 약 70 ㎛, 예를 들어, 약 15 내지 약 55 ㎛이다. 실시형태에서, 캡슐 내 형태 HB 입자는 통합된(15 ㎪) 벌크 밀도가 약 0.4 내지 약 0.7 g/㎖, 예컨대, 약 0.50 내지 약 0.65 g/㎖, 예를 들어, 약 0.55 내지 약 0.60 g/㎖이다.
추가 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 WO 2015/009616 및 WO 2019/043609에 개시된 적응증의 치료 또는 예방에서, 구체적으로는 보체-유발 신장 질환 C3G(C3 사구체병증)의 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), IgAN(면역글로불린 A 신장병증) 및 사구체 C3 침착의 증거를 갖는 다른 신장병증, 예컨대 MN(막성 신장병증) 및 HUS(이콜라이(E.coli) 유발 용혈성 요독 증후군)뿐만 아니라 비전형적 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 상기 기재된 양상 및 이들의 대응하는 실시형태 중 어느 하나에 규정된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB 또는 LNP023 염산염의 형태 HB를 포함하는 조성물 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 WO 2015/009616 및 WO 2019/043609에 개시된 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이들 각각은 본 명세서에 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다. 실시형태에서, 질환 또는 장애는 보체-유발 신장 질환 C3G(C3 사구체병증)의 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), IgAN(면역글로불린 A 신장병증) 및 사구체 C3 침착의 증거를 갖는 기타 신장병증, 예컨대, MN(막성 신장병증) 및 HUS(이콜라이 유발 용혈성 요독 증후군)뿐만 아니라 비전형적 용혈성 요독 증후군(aHUS)으로부터 선택된다. 실시형태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 LNP023 염산염의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 발작성 야간 헤모글로빈뇨를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 대상체에서 PNH를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 PNH를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 PNH를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 또는 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 10 ㎎ 용량으로 수행된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 50 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 25 ㎎ 용량으로 수행된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 100 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 50 ㎎ 용량으로 수행된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 200 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 100 ㎎ 용량으로 수행된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 400 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 200 ㎎ 용량으로 수행된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 대상체에게 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다 경구 투여된다.
PNH를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 200 ㎎의 용량으로 대상체에게 경구 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 보체-유발 신장 질환 C3G(C3 사구체병증)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 보체-유발 신장 질환 C3G을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 대상체에서 C3G를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 C3G를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 C3G를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 또는 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 10 ㎎ 용량으로 수행된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 50 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 25 ㎎ 용량으로 수행된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 100 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 50 ㎎ 용량으로 수행된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 200 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 100 ㎎ 용량으로 수행된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 400 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 200 ㎎ 용량으로 수행된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 대상체에게 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다 경구 투여된다.
C3G를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 200 ㎎의 용량으로 대상체에게 경구 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 IgAN(면역글로불린 A 신장병증)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgAN을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 대상체에서 IgAN을 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 IgAN을 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 IgAN을 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 또는 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 10 ㎎ 용량으로 수행된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 50 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 25 ㎎ 용량으로 수행된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 100 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 50 ㎎ 용량으로 수행된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 200 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 100 ㎎ 용량으로 수행된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 400 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 200 ㎎ 용량으로 수행된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 대상체에게 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다 경구 투여된다.
IgAN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 200 ㎎의 용량으로 대상체에게 경구 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 MN(막성 신장병증), 예를 들어, 특발성 MN(iMN)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 MN을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 대상체에서 MN, 예를 들어, iMN을 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 MN, 예를 들어, iMN을 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 MN, 예를 들어, iMN을 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 또는 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 10 ㎎ 용량으로 수행된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 50 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 25 ㎎ 용량으로 수행된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 100 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 50 ㎎ 용량으로 수행된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 200 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 100 ㎎ 용량으로 수행된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 400 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 200 ㎎ 용량으로 수행된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 대상체에게 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다 경구 투여된다.
MN을 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 200 ㎎의 용량으로 대상체에게 경구 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 비전형적 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비전형적 용혈성 요독 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
실시형태에서, 대상체에서 aHUS를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 aHUS를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
실시형태에서, 대상체에서 aHUS를 치료하는 방법은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 또는 약 400 ㎎의 1일 용량으로 LNP023의 형태 HB를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 용량으로 수행된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 20 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 10 ㎎ 용량으로 수행된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 50 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 25 ㎎ 용량으로 수행된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 100 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 50 ㎎ 용량으로 수행된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 200 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 100 ㎎ 용량으로 수행된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 400 ㎎의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 실시형태에서, 투여는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 약 200 ㎎ 용량으로 수행된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 대상체에게 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다 경구 투여된다.
aHUS를 치료하는 방법의 실시형태에서, LNP023의 형태 HB는 1일 2회(b.i.d.), 예를 들어, 약 12시간마다, 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 200 ㎎의 용량으로 대상체에게 경구 투여된다.
특정 용량에서의 특정 질환의 치료 방법에 관한 모든 앞서 언급한 실시형태는 다음에 대해 동일하게 적용 가능하다:
본 발명에 따른 특정 용량에서 특정 질환의 치료에서 사용하기 위한 LNP023의 형태 HB;
본 발명에 따른 특정 용량에서 특정 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 LNP023의 형태 HB의 용도;
본 발명에 따른 특정 용량에서 특정 질환의 치료를 위한 LNP023의 형태 HB의 용도;
본 발명에 따른 특정 용량에서 특정 질환의 치료에서 사용하기 위한 LNP023의 형태 HB 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
형태 특성에 대한 시험 방법
종횡비: 종횡비는 결정의 최대 길이 대 이의 최소 폭의 비를 지칭한다. 종횡비 1에서, 결정은 등척성 결정 습성을 갖는다. 종횡비가 1 미만으로 감소됨에 따라, 결정 습성은 점점 더 판-유사형이 된다. 대조적으로, 종횡비가 점점 더 1 초과로 증가될 때, 결정은 바늘-유사 결정 습성에 접근한다. 본 개시내용에 따르면, 형태 HB의 입방체-형상 입자는 종횡비 a50이, 예를 들어, 약 0.4 내지 약 0.7이다.
종횡비는 독일 클라우스탈첼러펠터 소재의 Sympatec GmbH로부터의 QICPIC 다이나믹 이미지 분석기를 이용하여 다이나믹 이미지 분석(Dynamic Image Analysis: DIA)에 의해 결정된다.
입자 크기 분포: 입자 크기 분포는 독일 클라우스탈첼러펠터 소재의 Sympatec GmbH로부터의 Helos 기기를 이용하여 레이저 광 회절(laser light diffraction: LLD) 방법에 의해 측정된다.
통합된 벌크 밀도: 통합된(15 ㎪) 벌크 밀도는 FT4(Freeman Technology) 분말 유동계에 의해 측정된다.
실시예
다음의 비제한적 실시예는 본 개시내용에 대한 예시이며, 임의의 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: LNP023 염산염의 형태 HB의 제조
형태 A LNP023-HCl 염을 WO 2015/009616의 실시예 26d에 기재된 바와 같이 얻었다. 9.3g의 LNP023 염산염의 형태 A를 아세톤과 물의 48.1g의 혼합물(아세톤:물 = 78:22 m:m) 중에 현탁시키고, 약 50℃에 용해시켰다. 용액을 40℃까지 냉각시키고, 아세톤과 에틸 아세테이트의 136g의 혼합물(아세톤:에틸 아세테이트 = 1:2 m:m)을 24시간 이내에 첨가하였다. 현탁액을 완전한 결정화까지 10℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 7.7g의 결정질 LNP023-HCl 염 일수화물(형태 HB)을 제공하였다.
실시예 2: 시드 결정을 이용하는 LNP023 염산염의 형태 HB의 제조
형태 A LNP023-HCl 염을 WO 2015/009616의 실시예 26d에 기재된 바와 같이 얻었다. 42 g의 LNP023 염산염의 형태 A를 아세톤과 물의 212 g의 혼합물(아세톤:물 = 80:20 m:m) 중에 현탁시키고, 약 50℃에 용해시켰다. 용액을 25℃까지 냉각시키고, 결정 성장을 개시하기 위해 실시예 1에 따라 얻은 0.4 g의 결정질 LNP023-HCl 염 일수화물(형태 HB) 시드를 첨가하였다. 이어서, 207 g의 아세톤을 3시간 이내에 첨가한 후에 6시간 이내에 414g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 36 g의 결정질 LNP023-HCl 염 일수화물(형태 HB)을 제공하였다.
실시예 3: 온도 주기를 이용하는 LNP023 염산염의 조작된 형태 HB의 제조
형태 A LNP023-HCl 염을 WO2015/009616의 실시예 26d에 기재된 바와 같이 얻었다. 80 g의 LNP023 염산염의 형태 A를 아세톤과 물의 409 g의 혼합물(아세톤:물 = 78:22 m:m) 중에 현탁시키고, 약 50℃에 용해시켰다. 용액을 40℃까지 냉각시키고, 결정 성장을 개시하기 위해 실시예 1에 따라 얻은 0.32 g의 결정질 LNP023-HCl 염 일수화물(형태 HB) 시드를 첨가하였다. 이어서, 9회 동안 10℃까지 냉각시키고 35℃까지 가열함으로써 온도 주기를 수행하였다. 이어서, 1090 g 에틸 아세테이트를 12시간 이내에 첨가한 후에, 5℃까지 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 원주형 입자를 갖는 66 g의 결정질 LNP023-HCl 염 일수화물(형태 HB)을 제공하였다.
실시예 4: LNP023 염산염의 형태 HB의 특성규명
표제 화합물은 WO2015/009616의 실시예 26d와 동일한 1H NMR 스펙트럼을 가졌다.
결과의 분석 및 해석의 예시:
분말 X-선 회절
Bragg-Brentano 기하학, Cu-K알파1,2 방사선(파장 0.15419 ㎚)과 초점 거울 및 고상 PIXcel 검출기를 구비한 Bruker D8 Advance 회절계를 이용하여 PXRD를 수행하였다. 주위 조건에서 2° 내지 40° 2-θ의 각도 범위에서 적어도 40s의 근사치 단계 시간으로 0.015 내지 0.020° 2-θ의 단계 크기를 적용하여, 30 내지 40 kV의 관 전압 및 40 ㎃의 관 전류에서 회절도를 기록하였다. 2-θ 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-θ, 예를 들어, ± 0.1° 2-θ의 범위에 있다. 따라서, 예를 들어 9.2° 2-θ에서 나타나는 LNP023 염산염의 형태 HB의 회절 피크는 표준 조건 하에 대부분의 X-선 회절계 상에서 (9.2-0.2)° 내지 (9.2+0.2)° 2-θ, 예를 들어, (9.2-0.1)° 내지 (9.2+0.1)° 2-θ 범위에서 나타날 수 있다.
LNP023 염산염의 형태 HB의 대표적인 회절도를 본 명세서에서 도 1에 나타낸다. 대응하는 피크 목록을 아래의 표 2에 제공한다.
표 2에 나타낸 바와 같은 상대 강도는 형태 HB의 입자 형태로 인해 특정 가변도로 처리할 수 있다.
푸리에 변환 적외선 분광학
RT에서 4 ㎝-1 분해능을 갖는 Nicolet 6700 분광기와 함께 감쇠 전반사(attenuated total reflectance: ATR) 기법에 의해 FTIR 스펙트럼을 기록하였다. 스캔 수는 64이고, 범위는 650 내지 4000 파수(㎝-1)였다.
스펙트럼을 기록하기 위해, 샘플의 스패튤라 팁을 분말 형태로 다이아몬드 표면에 적용하였다. 이어서, 사파이어빛 침골(sapphire anvil)이 있는 다이아몬드 상에서 프레싱하고, 스펙트럼을 기록하였다. 투명한 다이아몬드의 스펙트럼을 배경 스펙트럼으로서 사용하였다. 파수 값의 전형적인 정밀도는 약 ± 2 ㎝- 1의 범위에 있다. 따라서, 3452 ㎝-1에서 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB의 적외선 피크는 표준 조건 하에 대부분의 적외선 분광기 상에서 (3452-2) 내지 (3452+2) ㎝-1로 나타날 수 있다.
본 명세서에 기재된 결정질 형태 HB의 대표적인 FTIR 스펙트럼을 도 3에 나타내고, 대응하는 피크 목록을 아래에 제공하며, 파수의 전형적인 정밀도는 ± 2 ㎝-1의 범위에 있다.
3452, 3274, 2933, 2875, 2732, 1709, 1692, 1658, 1615, 1601, 1515, 1497, 1461, 1439, 1425, 1384, 1243, 1184, 1069, 767, 739 ㎝-1.
시차 주사 열량측정법
TA Discovery DSC 2500 기기 상에서 DSC를 수행하였다. 샘플(2.7 ㎎)을 구멍이 뚫린 알루미늄 뚜껑이 있는 Tzero 알루미늄 팬에서 10° K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열하였다. 질소(퍼지 속도 50 ㎖/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.
대표적인 DSC 곡선을 본 명세서에서 이후에 도 4에 나타내며, 이를 통해 약 170℃에서 종결되는 광범위 흡열 사건 이후에 10 K/분의 가열 속도로 측정할 때 약 200℃에서 발열 분해가 이어지는 것을 확인할 수 있다. 더 정확하게는, 흡열 사건은 35℃ 내지 170℃의 범위이다.
열중량 분석
Mettler Toledo DSC/TGA 1 기기 상에서 TGA를 수행하였다. 샘플(10 내지 20 ㎎)을 알루미늄 뚜껑으로 밀폐된 100 마이크로리터 알루미늄 팬에서 20 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열하였다. 측정의 시작 시 뚜껑은 자동으로 뚫렸다. 질소(퍼지 속도 50 ㎖/분)를 퍼지 기체로서 사용하였다.
대표적인 TGA 곡선을 본 명세서에서 이후에 도 5에 나타내고, 수분 상실(탈수) 및 잔여 용매로 인해 약 30에서 220℃까지의 단계를 나타낸다. 단계 동안의 질량은 약 4.1%로 결정되었다. 전량분석 Karl-Fischer 적정에 의해 샘플의 3.7% 수분 함량을 결정하였고, 이는 LNP023 HCl 몰당 0.98 몰의 물에 대응한다. 측정을 위해 160℃까지 가열한 774 오븐 샘플 처리기에 연결된 Metrohm 831 KF 전량분석기 상에서 물 결정을 수행하였다.
동적 증기 수착
DVS Advantage 기기에 의해 동적 증기 수착 등온선을 기록하였다. 40%의 주위 상대 습도(RH)에서 측정 주기를 시작하였다. 이어서, RH를 10% 단계에서 0%까지 감소시켰다. 그 뒤에, RH를 10% 단계에서 0%에서 90%까지 증가시키고, 수착 주기의 5% 단계에서 90%에서 95%까지 증가시키고, 후속적으로 각각 10%, 5% 단계의 탈착 주기 각각에서 0%까지 감소시켰다. 최종적으로, RH를 10% 단계에서 40%의 주위 상대 습도까지 증가시켰다. 단계당 시간을 최대 3시간 및 최대 6시간으로 설정하였다. 모든 시험 샘플에 대해 최대 시간 전에 최소 5분 동안 0.002%/분의 일정한 질량 변화를 갖는 평형상태에 도달된 경우, 최대 6시간 전에 순차적 습도 단계를 적용하였다. 평형상태에 도달되지 않았다면, 최대 6시간 후에 연속 습도 단계를 적용하였다. 온도는 25 ± 1.0℃였다.
도 6은 0% 내지 95% RH의 수착 주기(삼각형으로 표시) 동안뿐만 아니라 95 내지 0% RH(x-축 상)의 탈착 주기 동안(정사각형으로 표시) LNP023 염산염의 형태 HB의 평형상태 질량 변화(델타 m(중량%) - y-축 상의 0%RH에서의 기준 중량)를 나타낸다. 40 내지 95% RH의 질량 차이는 0.2 중량% 미만이고, 수착 곡선과 탈착 곡선 사이의 유의미한 이력현상(hysteresis)을 관찰할 수 없다. 따라서, 본 명세서에 기재된 LNP023 염산염의 형태 HB는 비-흡습성이 되는 것으로 정할 수 있다. LNP023 염산염의 형태 HB의 PXRD는 실험 후에 변화되지 않고 남아있다.
전자 현미경
SE 검출기를 이용하여 Gemini SE 300(Zeiss) 현미경으로 전자 현미경 영상을 촬영하였다. 도 7a 및 도 7b에서 알 수 있는 바와 같이, 예를 들어, 실시예 3에 나타낸 바와 같이 조작된 결정화 기법으로 얻은 LNP023 염산염의 형태 HB는 원주형 및 입방체-유사 형상 입자를 포함하며, 이는 분말의 우수한 유동 특성을 설명한다.
실시예 5: 약제학적 조성물의 제조
실시예 3에서 얻은 바와 같은 형태 HB 입자를 독일 아우크스부르크 소재의 Hosokawa Alpine AG로부터의 100UPZ 핀 밀에 옮긴다. 6'000 rpm의 로터 속도 및 15 ㎏/h의 공급 속도로 입자를 밀링한다.
얻어진 입방체-유사 입자를 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 각각 50, 100 또는 200 ㎎의 양으로 충전한다.
Claims (33)
- 하기 화학식 A를 갖는 LNP023 염산염의 결정질 수화물 형태로서,
[화학식 A]
파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (4.6 ± 0.2)°, (9.2 ± 0.2)° 및 (19.1 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 수화물 형태. - 제1항에 있어서, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (6.8 ± 0.2)° 또는 (24.6 ± 0.2)°의 2-θ 각도에서 1개 또는 2개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 다이아몬드 ATR 셀에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (3452± 2) ㎝-1, (2875± 2) ㎝-1, (1692± 2) ㎝-1, (1439± 2) ㎝-1 및 (1243 ± 2) ㎝-1의 파수에서의 피크를 포함하는 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 10 K/분의 가열 속도로 측정할 때, 35℃ 내지 170℃ 범위에서의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 20 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열될 때, 상기 결정질 형태의 중량을 기준으로, 200 내지 220℃의 온도에서 4.5w-% 이하의 질량 상실을 나타내는 열중량분석 곡선을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 95% 범위의 상대 습도 및 (25 ± 1.0)℃의 온도에서 동적 증기 수착으로 측정될 때, 0%RH에서의 상기 결정질 형태의 중량을 기준으로 4.5w-% 이하의 질량 변화를 나타내는 것을 특징으로 하는, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수화물 형태는 일수화물인, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 형상이 본질적으로 입방체(equant) 또는 원주형, 예를 들어, 본질적으로 입방체 형상인 결정 습성을 갖는, 결정질 수화물 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물의 중량을 기준으로 20 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 2 중량% 또는 1 중량% 이하의 LNP023 염산염의 임의의 다른 물리적 형태를 포함하는, 조성물.
- 제9항에 있어서, LNP023 염산염의 상기 다른 물리적 형태는, 파장이 0.15419 ㎚인 Cu-K알파1,2 방사선에 의해 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정할 때, (11.6 ± 0.1)°, (15.3 ± 0.1)°, (16.5 ± 0.1)°, (20.1 ± 0.1)° 및 (23.3 ± 0.1)°의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절을 갖는 것을 특징으로 하는 형태 A인, 조성물.
- 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 결정질 수화물 형태 또는 제9항 또는 제10항에 규정된 바와 같은 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태 또는 제9항 또는 제10항의 조성물 및 선택적으로 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 경구 고체 투약 형태, 예를 들어, 캡슐인, 약제학적 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 종횡비가 약 0.4 내지 약 0.7인 상기 결정질 수화물 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 크기 분포 X50이 약 10 내지 약 70 ㎛인 상기 결정질 수화물 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 통합된(consolidated)(15 ㎪) 벌크 밀도가 약 0.50 내지 약 0.65 g/㎖인 상기 결정질 수화물 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는, 최대 약 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는, 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 상기 무수 LNP023 유리 염기로서 각각 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 각각 상기 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 또는 200 ㎎ 용량의 LNP023 염산염을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태, 제9항 또는 제10항의 조성물 또는 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태, 제9항 또는 제10항의 조성물 또는 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물에 있어서, 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), C3G(C3 사구체병증), IgAN(면역글로불린 A 신장병증), MN(막성 신장병증), HUS(이콜라이(E.coli) 유발 용혈성 요독 증후군), 나이-관련 황반변성, 지도형 위축증, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막색소변성증, 황반부종, 베체트 포도막염, 다초점 맥락막염, 보고트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyangi-Harada syndrome), 중간 포도막염, 버드샷 망막맥락막염, 교감성 안염, 눈 흉터 유사 천포창, 안구형 천포창, 비동맥 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경 장애, 다발성 경화증, 뇌졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식 거부반응, 이종이식 거부반응, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역질환의 염증, 크론병, 성인 호흡곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 병태, 심근경색증, 풍선혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프 후 증후군, 죽상동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 전염병 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 폐색전증 및 경색증, 폐렴, 섬유 형성 유도성 진폐증, 폐섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성폐렴, 기생충 질환, 굿파스처 증후군, 폐 혈관염, 파우치(Pauci)-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체 신염, 비만, 천식, 관절염, 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케르-시몬 증후군(Barraquer-Simons Syndrome), 혈액투석, 앙카 혈관염(anca vasculitis), 한랭글로불린혈증, 전신 루푸스, 홍반 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계의 질환, 예컨대, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 병태, 비전형적 용혈성 요독 증후군(aHUS), 사구체 신염, 고밀도 침착병, 수포성 피부 질환, 안반흔성 유천포창 및 MPGN II로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 결정질 수화물 형태, 조성물 또는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태, 또는 제9항 또는 제10항의 조성물의 제조 방법으로서,
(i) 고체 형태의 LNP023 염산염을 제공하는 단계;
(ii) 아세톤 및 물을 포함하는 제1 용매 중에 단계 (i)에서 제공된 LNP023 염산염을 현탁시키고, 상기 고체를 가열하여 용해시킴으로써 용액을 제공하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 얻은 상기 용액을 냉각시키고, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합물을 포함하는 제2 용매를 첨가하여, 모액 중의 결정을 제공하는 단계;
(iv) 상기 모액으로부터 단계 (iii)에서 얻은 상기 결정의 적어도 일부를 분리시키는 단계;
(v) 선택적으로 단계 (iv)에서 얻은 단리된 결정을 세척하는 단계; 및
(vi) 단계 (iv) 또는 (v)에서 얻은 상기 결정을 건조시키는 단계
를 포함하는, 방법. - 제23항에 있어서, 단계 (iii)으로서
(a) 단계 (ii)에서 얻은 상기 용액을 냉각시킨 후에, 상기 용액을 다시 재가열하는 단계;
(b) 단계 (a)를 적어도 3회 반복하는 단계; 및
(c) 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 조합물을 포함하는 제2 용매를 첨가하는 단계
를 포함하는, 방법. - 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태, 제9항 또는 제10항의 조성물 또는 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), C3G(C3 사구체병증), IgAN(면역글로불린 A 신장병증), MN(막성 신장병증), HUS(이콜라이 유발 용혈성 요독 증후군), 나이-관련 황반변성, 지도형 위축증, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 망막색소변성증, 황반부종, 베체트 포도막염, 다초점 맥락막염, 보고트-고야나기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 버드샷 망막맥락막염, 교감성 안염, 눈 흉터 유사 천포창, 안구형 천포창, 비동맥 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 망막 정맥 폐쇄, 신경 장애, 다발성 경화증, 뇌졸중, 길랑 바레 증후군, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 혈액투석 합병증, 초급성 동종이식 거부반응, 이종이식 거부반응, IL-2 요법 동안의 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역질환의 염증, 크론병, 성인 호흡곤란 증후군, 심근염, 허혈후 재관류 병태, 심근경색증, 풍선혈관성형술, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프 후 증후군, 죽상동맥경화증, 혈액투석, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 전염병 또는 패혈증, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 조직 재생, 신경 재생, 호흡곤란, 객혈, ARDS, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 폐색전증 및 경색증, 폐렴, 섬유 형성 유도성 진폐증, 폐섬유증, 천식, 알레르기, 기관지수축, 과민성폐렴, 기생충 질환, 굿파스처 증후군, 폐 혈관염, 파우치-면역 혈관염, 면역 복합체-연관 염증, 항인지질 증후군, 사구체 신염, 비만, 천식, 관절염, 자가면역 심장 질환, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 바라케르-시몬 증후군, 혈액투석, 앙카 혈관염, 한랭글로불린혈증, 전신 루푸스, 홍반 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 이식, 중추 신경계의 질환, 예컨대, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 병태, 비전형적 용혈성 요독 증후군(aHUS), 사구체 신염, 고밀도 침착병, 수포성 피부 질환, 안반흔성 유천포창 및 MPGN II로부터 선택된, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 수화물 형태, 또는 제9항 또는 제10항의 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), C3G(C3 사구체병증), IgAN(면역글로불린 A 신장병증), MN(막성 신장병증), 예를 들어, 특발성 MN(iMN) 및 aHUS(비전형적 용혈성 요독 증후군)로부터 선택된, 방법.
- 제28항에 있어서, LNP023의 상기 결정질 수화물 형태는 상기 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 최대 약 400 ㎎의 1일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, LNP023의 상기 결정질 수화물 형태는 상기 무수 LNP023 유리 염기로서 계산되는 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 1일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, LNP023의 상기 결정질 수화물 형태는 상기 무수 LNP023 유리 염기로서 각각 계산되는 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 1일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, LNP023의 상기 결정질 수화물 형태는 상기 무수 LNP023 유리 염기로서 각각 계산되는 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 또는 200 ㎎의 1일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, LNP023의 상기 결정질 수화물 형태는 1일 2회(b.i.d.) 상기 대상체에게, 예를 들어, 경구로 투여되는, 방법.
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