TWI662031B - １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型 - Google Patents

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偉 鄭
潘武賓
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大陸商蘇州康乃德生物醫藥有限公司
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Abstract

本發明公開了由S1P1受體介導的疾病或病症藥物1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型。本發明還公開了所述晶型的製備方法、其藥學組合物及其用於製備治療和/或預防由S1P1受體介導的疾病或病症的藥物的用途。

Description

1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型
本申請屬於藥物化學結晶技術領域。具體而言，涉及由S1P1受體介導的疾病或病症的藥物1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型，還涉及所述晶型的製備方法、其藥學組合物和用途。
多晶型是一些分子和分子組合物的性質。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶體。所述的多晶型具有不同的晶體結構和物理性質，如溶解度、穩定性、熱性質、機械性質、純化能力、X射線繞射圖譜、紅外吸收圖譜、拉曼光譜和固態核磁等。一種或多種分析檢測方式可用於區分同一化合物的不同晶型。
發現藥物活性成分新的晶型(包括無水物、水合物、溶劑化物)可提供有優勢加工性質的材料，發現新的無水晶型和溶劑化物可以提供具有更好理化特性的物質，比如更好的生物利用度、儲存穩定、易加工處理、易提純或作為促進轉化為其他晶型的中間體晶型。藥學上有用的化合物的新晶型也可以說明改善藥物的性能。它擴大了製劑科學家為了優化製劑性能而可選用的 原料的型態，例如改善溶出度、改善儲藏期限、更容易加工等。
1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸具有S1P1受體激動劑活性和選擇特異性，並具有顯著縮短的體內半衰期，因此是優質第二代S1P1受體激動劑。大量研究已表明，存在多種S1P1受體激動劑，它們能夠結合到淋巴細胞上表現的同源受體並導致S1P1受體內化，繼而阻止淋巴細胞匯出。所以，S1P1受體激動劑可經由阻止淋巴細胞的運輸來降低人體啟動免疫反應的能力，因而可以作為免疫抑制劑用於治療各種自身免疫性疾病。1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的化學式為C23H24FN3O3；分子量409.45；化學結構式如下所示：
專利文獻CN103450171A(其藉由引用的方式併入到本申請中)中公開了1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的確認、製備、組合物和用途。具體地，在實施例2中公開了這種化合物的製備方法。
鑒於現有技術尚存不足，研究1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基 苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型具有十分重要的現實意義。
本發明的目的是提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型及無定型，並提供其製備方法、其藥學組合物和用途。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I(以下稱作“晶型I”)及其製備方法，所述晶型I為半水合物。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°和18.6±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、10.1±0.2°、11.1±0.2°、12.1±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和27.0±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖如第1圖所示。
所述晶型I還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型I的FT-IR圖如第5圖所示。
所述晶型I採用下述方法中的任意一種製備：(1)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於如下的溶劑體系中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，其中所述溶劑體系選自水或者水與有機溶劑的混合物，所述有機溶劑選自C1~C4醇、C5~C6醚、C3~C4酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亞碸、C7烷烴及其混合物；較佳地，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲基 三級丁基醚、異丙醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亞碸、甲基環己烷或正庚烷；較佳地，所述水與有機溶劑的混合物中水的體積含量至少為0.01%，更佳至少為0.1%；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述析晶的溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶的時間為3-14天，更佳為3-7天；(2)一定溫度下，將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於水和四氫呋喃的混合體系中形成溶液，冷卻並攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；較佳地，所述水和四氫呋喃的混合體系中水的體積含量為0.01%~50%，更佳為0.1%~50%；較佳地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為一定溫度下其在所述混合體系中的溶解度的0.1~1倍，更佳為0.5~1倍；較佳地，所述一定溫度為40℃~50℃； 較佳地，所述冷卻後的溫度為室溫；較佳地，所述析晶時間為0.5~72小時，更佳為0.5~10小時；(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有機溶劑中形成的溶液中添加水，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I，其中所述有機溶劑選自乙醇和三氟乙醇混合物、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲亞碸或其混合物；較佳地，所述有機溶劑選自乙醇的三氟乙醇溶液(乙醇的體積含量為66%)、四氫呋喃、1,4-二氧六環或二甲亞碸；較佳地，所述水與有機溶劑的體積比為1：1~50：1，更佳為1：1~10：1；較佳地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述有機溶劑中的溶解度的0.1~1倍；更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶的溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶的時間為0.5~72小時，更佳為0.5~10小時；(4)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在水與有機溶劑的混合體系中的溶液揮發析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中所述有 機溶劑選自異丙醇、丙酮、四氫呋喃或其混合物；較佳地，所述有機溶劑選自異丙醇、丙酮或四氫呋喃；較佳地，所述水與有機溶劑的混合物中水的體積含量為0.01%~50%，更佳至少為0.1%~50%；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的0.1~1倍，更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶的溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶的時間為1~7天，更佳為3~7天；上述(1)~(4)晶型I的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
所述晶型I具有以下有益效果：
(1)所述晶型I在室溫乾燥器、室溫敞口、室溫-97%RH、室溫-75%RH或室溫-44%RH下放置1個月，晶型不變；
(2)所述晶型I在20~80%RH濕度變化範圍內品質變化僅為約0.8%，不易吸濕；
(3)所述晶型I是含水體系下最穩定的晶型，因此其在濕法製粒或混懸劑型中具有更好的應用價值。
(4)以晶型I為原料製備的製劑在放置6個月後，其晶型和溶出度均未發生變化，說明其適合製劑產品的應用。
所述晶型I的上述性質表明：本發明晶型I的晶型穩定性好，吸濕性低，能夠更好地對抗藥物製造、貯存和運輸等過程中由於時間、濕度等因素引起的含量不均以及純度降低等問題，降低由活性物質晶型變化、含量不穩定及雜質含量增加所帶來的療效下降風險和安全風險；並且本發明晶型I是含水體系中最穩定的晶型，更適合固體製劑的濕法製粒工藝或製成混懸劑，具有良好的製劑加工適宜性，生產重現性好，並有利於後期的貯存和運輸。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV(以下稱作“晶型IV”)及其製備方法，所述晶型IV為無水物。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、9.0±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°和17.7±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°和19.8±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖如第6圖所示。
所述晶型IV還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型IV的FT-IR圖如第10圖所示。
所述晶型IV採用下述方法中的任意一種製備：(1)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於如下的有機溶劑體系中形成懸浮液，攪拌析 晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述有機溶劑選自C2~C3醇、丙酮、C4~C5酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈及其混合物；較佳地，所述有機溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環、乙腈、丙酮的乙醇溶液(丙酮的體積含量為50%)、四氫呋喃的乙醇溶液(四氫呋喃的體積含量為50%)和乙腈的乙醇溶液(乙腈的體積含量為50%)，更佳為丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環和乙腈；較佳地，所述有機溶劑經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶的溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶的時間為3-14天，更佳為3-7天；(2)一定溫度下，將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於有機溶劑中形成溶液，冷卻並攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述有機溶劑選自C1~C4醇、C3~C4酮、C4~C5酯、1,4-二氧六環、乙 腈、甲苯及其混合物；較佳地，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、2-丁醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環、甲苯和乙醇的乙腈溶液(乙醇的體積含量為25%)，更佳為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,4-二氧六環、甲苯；較佳地，所述有機溶劑經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；較佳地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為一定溫度下其在所述有機溶劑中溶解度的0.1~1倍，更佳為0.5~1倍；較佳地，所述一定溫度為40℃~80℃，更佳為50℃~80℃；較佳地，所述冷卻後的溫度為室溫；較佳地，所述析晶時間為0.5~72小時，更佳為0.5~10小時；(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在可溶溶劑中形成的溶液中添加微溶或不溶溶劑，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中所述可溶溶劑選自三氟乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲亞碸或其混合物；所述微溶或不溶溶劑選自C3~C4醇、C4~C5酯、異丙醚、正庚烷或其混合物；較佳地，所述可溶溶劑選自三氟乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六 環或二甲亞碸；較佳地，所述微溶或不溶溶劑選自正丙醇、正丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醚或正庚烷；較佳地，所述溶劑均經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；較佳地，所述微溶或不溶溶劑與可溶溶劑的體積比為1：1~50：1，更佳為1：1~10：1；較佳地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述可溶溶劑中的溶解度的0.1~1倍；更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶的溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶的時間為0.5~72小時，更佳為0.5~10小時；(4)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有機溶劑中的溶液揮發析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中所述有機溶劑選自C1~C4醇、C4~C5酯、丁酮、四氫呋喃、二甲亞碸或其混合物；較佳地，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、2-丁醇、正丁醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或二甲亞碸；較佳地，所述有機溶劑經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含 量小於0.001%；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的0.1~1倍，更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為1~7天，更佳為3~7天；上述(1)~(4)晶型IV的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
所述晶型IV具有以下有益效果：(1)所述晶型IV在室溫乾燥器、室溫敞口、室溫-97%RH、室溫-75%RH或室溫-44%RH下放置1個月，晶型不變；(2)所述晶型IV在20~80%RH濕度變化範圍內品質變化為約1.6%；(3)所述晶型IV是純有機溶劑條件下最穩定的晶型；(4)所述晶型IV為棒狀顆粒，顆粒較大，流動性好；(5)以晶型IV為原料製備的製劑在放置6個月後，其晶型和溶出度均未發生變化，說明其適合製劑產品的應用。
所述晶型IV的上述性質表明：本發明晶型IV的晶型穩定性好，吸濕性低，能夠更好地對抗藥物製造、貯存和運輸等過程中由於時間、濕度等因素引起的含量不均以及純度降低等問 題，降低由活性物質晶型變化、含量不穩定及雜質含量增加所帶來的療效下降風險和安全風險；並且本發明晶型IV是純有機溶劑中最穩定的晶型，具有良好的製劑加工適宜性，生產重現性好，並有利於後期的貯存和運輸；本發明晶型VI的顆粒形貌佳，流動性好，有利於製劑製備中的準確定量和傾倒，生產重現性好，具有良好的製劑加工適宜性。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII(以下稱作“晶型XII”)及其製備方法，所述晶型XII為無水物。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°和19.3±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、21.8±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°和25.7±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖如第11圖所示。
所述晶型XII還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型XII的FT-IR圖如第15圖所示。
所述晶型XII採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於無水甲醇中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到所述1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在無水甲醇中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述操作溫度為室溫； 較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為3-7天；上述晶型XII的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
所述晶型XII具有以下有益效果：(1)所述晶型XII在室溫乾燥器、室溫敞口、室溫-97%RH、室溫-75%RH或室溫-44%RH下放置1個月，晶型不變；(2)所述晶型XII在20~80%RH濕度變化範圍內品質變化僅為約1.3%；(3)所述晶型XII在水中具有較好的穩定性；(4)以晶型XII為原料製備的製劑在放置6個月後，其晶型和溶出度均未發生變化，說明其適合製劑產品的應用。
所述晶型XII的上述性質表明：本發明晶型XII的晶型穩定性好，吸濕性低，能夠更好地對抗藥物製造、貯存和運輸等過程中由於時間、濕度等因素引起的含量不均以及純度降低等問題，降低由活性物質晶型變化、含量不穩定及雜質含量增加所帶來的療效下降風險和安全風險；並且本發明晶型XII在水中具有一定的穩定性，更適合固體製劑的濕法製粒工藝或製成混懸劑，具有良好的製劑加工適宜性，生產重現性好，並有利於後期的貯存和運輸。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II(以下稱作“晶型II”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為5.3±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、19.1±0.2°和19.5±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為5.3±0.2°、6.3±0.2°、8.1±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°和21.7±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖如第16圖所示。
所述晶型II還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型II的FT-IR圖如第17圖所示。
所述晶型II採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I升溫至完全脫去結晶水，然後自然冷卻至室溫析晶，即得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II；較佳地，所述升溫方法為TGA、DSC、熱台或烘箱；較佳地，所述升至的溫度為100℃~150℃；較佳地，所述析晶時間為0.5-24小時。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III(以下稱作“晶型III”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.1±0.2°、4.9±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、11.3±0.2°和 12.3±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.1±0.2°、4.9±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、19.8±0.2°、22.0±0.2°和24.8±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所 述晶型III的X-射線粉末繞射圖如第18圖所示。
所述晶型III還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型III的FT-IR圖如第19圖所示。
所述晶型III採用下述方法中的任意一種製備：(1)向1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在三氟乙醇中形成的溶液中添加抗溶劑，攪拌析晶，將析出的晶體分離、不經乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III，其中所述抗溶劑選自水、C3~C4酮、C4酯、C5~C6醚、乙腈或其混合物；較佳地，所述抗溶劑選自水、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚、甲基三級丁基醚、乙腈；較佳地，所述抗溶劑與三氟乙醇的體積比為1：1~50：1，更佳為1：1~10：1；較佳地，所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1~1倍；更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為0.5~72小時，更佳為0.5~10小時；(2)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在三氟乙醇中的溶液揮發析晶，將析出的晶體分 離、不經乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為操作溫度下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1~1倍，更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫；較佳地，所述析晶時間為1~7天，更佳為3~7天。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V(以下稱作“晶型V”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型V的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.2±0.2°、11.4±0.2°、13.5±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°和18.9±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型V的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.2±0.2°、8.0±0.2°、11.4±0.2°、12.6±0.2°、13.5±0.2°、16.2±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.9±0.2°、20.4±0.2°和22.6±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型V的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型V的X-射線粉末繞射圖如第20圖所示。
所述晶型V還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型V的FT-IR圖如第21圖所示。
所述晶型V採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於正丁醇中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在正丁醇中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述操作溫度為室溫； 較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為3-7天；上述晶型V的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI(以下稱作“晶型VI”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型VI的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.8±0.2°、7.2±0.2°、8.9±0.2°、17.2±0.2°和17.7±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型VI的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為5.7±0.2°、6.2±0.2°、6.8±0.2°、7.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和19.4±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型VI的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型VI的X-射線粉末繞射圖如第22圖所示。
所述晶型VI採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於乙醇中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在乙醇中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍； 較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為3-7天；上述晶型VI的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII(以下稱作“晶型VII”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型VII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為5.6±0.2°、8.4±0.2°、11.3±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°和25.8±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型VII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型VII的X-射線粉末繞射圖如第23圖所示。
所述晶型VII還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型VII的FT-IR圖如第24圖所示。
所述晶型VII採用下述方法製備：形成1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在二甲亞碸中的溶液，將溶液的反應瓶敞口置於充滿水的密閉氣氛中，待水蒸氣擴散至二甲亞碸溶液中析晶，將析出的晶體分離、不經乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII；較佳地，所述水與二甲亞碸的體積比為1：1~50：1，更佳為1：1~10：1；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在二甲亞碸中的溶解度的0.1~1倍；更佳為0.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為7-14天。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII(以下稱作“晶型VIII”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型VIII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為3.5±0.2°、7.2±0.2°、14.5±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2° 和19.5±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型VIII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為3.5±0.2°、7.2±0.2°、9.8±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°和19.5±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型VIII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所 述晶型VIII的X-射線粉末繞射圖如第25圖所示。
所述晶型VIII還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型VIII的FT-IR圖如第26圖所示。
所述晶型VIII採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI於乙醇中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII；較佳地，晶型VI的用量為操作溫度下其在乙醇中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為3-7天；上述晶型VIII的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX(以下稱作“晶型IX”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型IX的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.2±0.2°、7.0±0.2°、12.5±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°和17.9±0.2°處有特徵峰°
較佳地，所述晶型IX的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、6.2±0.2°、7.0±0.2°、8.2±0.2°、9.7±0.2°、11.5±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°和17.9±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型IX的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度： 24.2±0.2° 11.3。
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型IX的X-射線粉末繞射圖如第27圖所示。
所述晶型IX還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型IX的FT-IR圖如第28圖所示。
所述晶型IX採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於異丙醇中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在異丙醇中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為室溫；較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為3-7天；上述晶型IX的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X(以下稱作“晶型X”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型X的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為3.1±0.2°、5.9±0.2°、6.4±0.2°、17.7±0.2°和18.1±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型X的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為3.1±0.2°、5.9±0.2°、6.4±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°和22.2±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型X的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型X的X-射線粉末繞射圖如第29圖所示。
所述晶型X還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型X 的FT-IR圖如第30圖所示。
所述晶型X採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在1,4-二氧六環中的溶液揮發析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為操作溫度下其在1,4-二氧六環中的溶解度的0.1~1倍，更佳為9.5~1倍；較佳地，所述操作溫度為室溫；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為60℃；較佳地，所述析晶時間為1~7天，更佳為3~7天；上述晶型X的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
根據本發明的目的，本發明提供1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI(以下稱作“晶型XI”)及其製備方法。
使用Cu-Kα輻射，所述晶型XI的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為8.9±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、18.2±0.2°和18.7±0.2°處有特徵峰。
較佳地，所述晶型XI的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為8.9±0.2°、9.6±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.0±0.2°、 17.3±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°和18.7±0.2°處有特徵峰。
進一步地，所述晶型XI的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型XI的X-射線粉末繞射圖如第31圖所示。
所述晶型XI還具有至少一種如下的特性：非限制性的，在本發明的一個具體實施方案中，所述晶型XI 的FT-IR圖如第32圖所示。
所述晶型XI採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於甲苯中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI；較佳地，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在甲苯中的溶解度的1.1~50倍，更佳為1.5~10倍；較佳地，所述操作溫度為60℃；較佳地，所述析晶溫度為室溫至60℃，更佳為60℃；較佳地，所述析晶時間為3-14天，更佳為3-7天；上述晶型XI的製備方法中，所述乾燥溫度為室溫~60℃，較佳為40℃；所述乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
本發明晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的上述製備方法中，所述攪拌可以採用本領域的常規方法進行，例如磁力攪拌、機械攪拌等。攪拌速率為50~1800轉/分，較佳300~900轉/分。
本發明晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的上述製備方法中，採用本領域常規方法將析出的晶體進行分 離、洗滌和乾燥。所述分離，採用本領域的常規方法例如過濾、離心等；過濾的具體操作為：將欲分離的樣品置於濾紙上，減壓抽濾；離心的具體操作為：將欲分離的樣品置於離心管中，之後高速旋轉直至固體全部沉至離心管底部，離心速率例如為6000轉/分。所述洗滌的溶劑較佳與該晶型製備方法中所用的溶劑相同，洗滌溶劑的用量為結晶溶劑的2-10倍。所述乾燥，採用本領域常規方法例如自然乾燥、鼓風乾燥或減壓乾燥；乾燥設備為通風櫥、鼓風烘箱或真空烘箱；乾燥在減壓或不減壓下進行，較佳為壓力小於0.09Mpa；乾燥溫度約室溫至60℃；乾燥時間為1~48小時，較佳為1~24小時。
本發明中，所述“室溫”指約10~30℃。
本發明中，“晶體”、“晶型”或“無定型物”指的是被所示的X射線繞射圖表徵所證實的。本領域技術人員能夠理解，其中的實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，本領域技術人員公知，X射線繞射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變。特別需要指出的是，X射線繞射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，峰角度的實驗誤差通常在5%或更少，這些角度的誤差也應該被考慮進去，通常允許有±0.2°的誤差。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領域技術人員可以理解的是，任何具有與本發明圖譜特徵峰相同或相似的晶型均屬於本發明範疇內。所 述“單一晶型”是指經X-射線粉末繞射檢測是單一晶型。
本發明晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI是純的、單一的，基本沒有混合任何其他晶型或無定型物。本發明中，“基本沒有”當用來指新晶型時，指這個新晶型中含有的其他晶型或無定型物少於20%(重量)，更指少於10%(重量)，尤其指少於5%(重量)，特別是指少於1%(重量)。
本發明的起始原料1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸可以參照專利文獻CN103450171A的製備方法製得。
進一步地，本發明提供一種藥學組合物，所述藥學組合物包含治療和/或預防有效量的一種或多種的本發明的晶型和無定型或者由本發明方法製備得到的晶型和無定型，以及至少一種藥學上可接受的載體。其中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型和無定型包括晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和無定型。此外，所述藥學組合物還可以包含1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的其它可藥用的晶型或無定型物、或者1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸及1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸其他鹽的可藥用的晶型或無定型物。本文所述的藥學組合物 本身可以是一種藥物製劑，也可以再與其他輔料或藥物配製成藥用製劑或聯合用藥製劑。
上述藥學組合物可製成一定的劑型，較佳經口服給藥、腸胃外給藥(包括皮下、肌肉內和靜脈內)、直腸給藥、透皮給藥、含服給藥、經鼻給藥等形式的劑型，包括但不限於固體劑型、液體劑型、半液體劑型、氣霧劑或栓劑等。例如，適合經口給藥的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉劑、錠劑、糖漿劑或混懸劑；適合腸胃外給藥的劑型包括水性或非水性的溶液或乳液；適合直腸給藥的劑型包括使用親水性或疏水性載體的栓劑；適合透皮給藥的劑型包括膏劑、霜劑；適合經鼻給藥的劑型包括氣霧劑、噴劑。根據需要，上述劑型可適於活性成分的快速釋放、延遲釋放或調節釋放。
本發明所述藥學上可接受的載體包括固態載體，具體包括但不限於：稀釋劑，例如澱粉、預膠化澱粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；黏合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等；崩解劑，例如澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化矽等；複合物形成劑，例如各種級別的環糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。本發明所述藥學上可接受的載體還包括液態載體，具體包括但不限於：水性、油性或醇類溶液的溶劑例如無菌水、生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、魚肝油、乙醇、丙醇、甘油等。此外，還可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等載體。根據劑型的不同還可選擇使用其他藥學上可接受的載體，例如包括但不限於成膜劑、增塑劑、著色劑、調味劑、黏度調節劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、緩衝劑等。每一種載體必須是可接受的，能與配方中的其他成分相容並且對於病患無害。
所述藥學組合物可以使用本領域技術人員公知的方法來製備。製備藥學組合物時，本發明的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、無定型或其組合與一種或多種藥學上可接受的載體相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體製劑可以經由混合、製粒等工藝來製備，液體或半液體劑型可以經由混合、溶解、分散、乳化等工藝來製備。
進一步地，本發明提供本發明的晶型和無定型或者由本發明製備方法得到的晶型和無定型在製備用於治療和/或預防由S1P1受體介導的疾病或病症的藥物中的用途。其中所述晶型和無定型包括1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、 無定型或其組合。所述由S1P1受體介導的疾病或病症選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、炎症性腸炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神經病、關節炎、移植、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病以及其它相關免疫疾病；較佳地，所述疾病或病症選自多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸炎和牛皮癬。
進一步地，本發明提供一種治療和/或預防由S1P1受體介導的疾病或病症的方法，所述方法包括給予需要的受試者治療和/或預防有效量的本發明的晶型和無定型或其組合或其藥學組合物，其中所述晶型和無定型包括1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、無定型或其組合。所述由S1P1受體介導的疾病或病症選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、炎症性腸炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神經病、關節炎、移植、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病以及其它相關免疫疾病；較佳地，所述疾病或病症選自多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸炎和牛皮癬。所述受試者 包括但不限於哺乳動物。本發明提供的晶型和無定型或其組合或其藥學組合物可以與其它療法或治療劑共同施用。並且，實施治療、預防或減輕等作用所需的化合物或藥學組合物的劑量通常取決於施用的具體化合物、患者、具體疾病或病症及其嚴重程度、給藥途徑和頻率等，並且需要由主治醫師根據具體情況判定。
第1圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的XRPD圖譜。
第2圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的PLM圖譜。
第3圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的TGA/DSC圖譜。
第4圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的DVS等溫吸附圖。
第5圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I的FT-IR圖譜。
第6圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的XRPD圖譜。
第7圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的PLM圖譜。
第8圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的TGA/DSC圖譜。
第9圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的DVS等溫吸附圖。
第10圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV的FT-IR圖譜。
第11圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的XRPD圖譜。
第12圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的PLM圖譜。
第13圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的TGA/DSC圖譜。
第14圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的DVS等溫吸附圖。
第15圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII的FT-IR圖譜。
第16圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II的XRPD圖譜。
第17圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II的FT-IR圖譜。
第18圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III的XRPD圖譜。
第19圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III的FT-IR圖譜。
第20圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V的XRPD圖譜。
第21圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V的FT-LR圖譜。
第22圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI的XRPD圖譜。
第23圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII的XRPD圖譜。
第24圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII的FT-IR圖譜。
第25圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII的XRPD圖譜。
第26圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII的FT-IR圖譜。
第27圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX的XRPD圖譜。
第28圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX的FT-IR圖譜。
第29圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X的XRPD圖譜。
第30圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X的FT-IR圖譜。
第31圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI的XRPD圖譜。
第32圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI的FT-IR圖譜。
第33圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的無定型的XRPD圖譜。
第34圖為本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的無定型的FT-IR圖譜。
藉由下述實施例將有助於進一步理解本發明，但是不用於限制本發明。
檢測儀器及方法： X-射線粉末繞射(XPRD)：所使用的儀器為Bruker D8 Advance diffractometer，採用銅靶波長為1.54nm的Ka X-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用金剛砂校準。採集軟體是Diffrac Plus XRD Commander。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射板上。詳細檢測條件如下，角度範圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
差熱分析(DSC)：資料採自於TAInstrumentsQ200MDSC，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取1-10毫克的樣品放置於鋁盤 內，以10℃/min的升溫速度在40mL/min乾燥N2的保護下將樣品從室溫升至250℃。
熱重分析(TGA)：資料採自於TAInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取1-15毫克的樣品放置於白金坩堝內，採用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在40mL/min乾燥N2的保護下將樣品從室溫升至300℃。
等溫吸附曲線(DVS)：資料採自於TA Instruments Q5000 TGA，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。通常取1-10毫克的樣品放置於白金坩堝內，TA軟體記錄樣品在相對濕度從0%到90%到0%變化過程中的重量變化。根據樣品的具體情況，也會對樣品採用不同的吸附和脫吸附步驟。
核磁共振氫譜資料(1HNMR)採自於Bruker Avance II DMX 400MHZ核磁共振波譜儀。稱量1-5mg樣品，用0.5mL氘代氯仿(CDCl3)溶解，配成2mg/mL-10mg/mL的溶液。
傅立葉紅外光譜分析(FT-IR)資料採自於Bruker Tensor 27，儀器控制軟體和資料分析軟體都是OPUS。通常採用ATR設備，在600-4000cm-1範圍內，採集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時間均為32秒，儀器解析度4cm-1。
實施例中所用的各種試劑如無特別說明均為商購獲得。
實施例中的超聲操作可以促進樣品溶解，設備為超聲波清洗器，40kHz功率下進行15分鐘。
製備例1
化合物1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸可參照專利文獻CN103450171A實施例2的製備方法製得。具體為：室溫下，將2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苯甲醛(0.90g,2.78mmol)、3-吖丁啶羧酸(0.28g,2.78mmol)和醋酸(1mL)的甲醇-四氫呋喃(20mL/20mL)溶液攪拌2小時，加入氰基硼氫化鈉(1.03g,16.35mmol)的甲醇溶液(60mL)後室溫繼續攪拌16小時，過濾，以甲醇(10mL)洗滌濾餅，乾燥得白色固體產品1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(化合物2)(0.20g)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.68(t,J=8.0Hz,7.6Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.15(m,4H),3.41(m,1H),2.61(d,J=7.2Hz,2H),1.95(m,1H),0.94(d,J=7.2Hz,6H).
X射線粉末繞射圖譜如第33圖所示，為無定型物。
FT-IR圖譜如第34圖所示。
實施例1
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入130.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和13.0mL丙酮水溶液(水體積含量67%)，超聲15分鐘得到白色懸浮 液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在丙酮水溶液中溶解度的50倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為120.1mg；產率為95%。
X射線粉末繞射圖譜如第1圖所示，為晶型I。
PLM圖譜如第2圖所示。顯示：細小晶體。
DSC和TGA圖譜如第3圖所示。顯示：晶型I在3~115℃有一寬大吸熱峰(溶劑峰)，脫去水後的樣品熔點為179℃；晶型I在50~125℃之前階梯失重約2.2%，和半水合物理論值(2.2%)符合，分解溫度為182℃。
DVS圖譜如第4圖所示。顯示：20%RH~80%RH重量變化為0.8%。
FT-IR圖譜如第5圖所示。
上述檢測結果表明：所述晶型I為半水合物，不易吸濕。
實施例2
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入0.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和18.0mL水，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在水中溶解度的50倍)，60℃下攪拌7天析晶， 過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.7mg；產率為78%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例3
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入15.4mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.5mL乙醇水溶液(水體積含量50%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基]-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙醇水溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為13.1mg；產率為85%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例4
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.3mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL甲醇水溶液(水體積含量67%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在甲醇水溶液中溶解度的1.1倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3- 基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.1mg；產率為0.8%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例5
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入0.6mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.3mL正丙醇水溶液(水體積含量1.0%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在正丙醇水溶液中溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌7天析晶，離心，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.3mg；產率為50%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例6
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入3.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL異丙醇水溶液(水體積含量5.0%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在異丙醇水溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.7mg；產率為87%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例7
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入3.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.6mL正丁醇水溶液(水體積含量0.01%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在正丁醇水溶液中溶解度的10倍)，60℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.5mg；產率為78%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例8
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入3.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL2-丁醇水溶液(水體積含量0.1%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在2-丁醇水溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌14天析晶，離心，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.7mg；產率為90%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例9
室溫下，於100mL單口瓶內加入3.0mg 1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和60mL甲基三級丁基醚水溶液(水體積含量0.1%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在甲基三級丁基醚水溶液中溶解度的50倍)，室溫下攪拌14天析晶，離心，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.7mg；產率為90%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例10
室溫下，於100mL單口瓶內加入2.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和60mL異丙醚水溶液(水體積含量0.01%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在異丙醚水溶液中溶解度的50倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.0mg；產率為69%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例11
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入4.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL丁 酮水溶液(水體積含量0.1%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在丁酮水溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌3天析晶，離心，將得到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為3.3mg；產率為80%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例12
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL乙酸乙酯水溶液(水體積含量0.01%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙酸乙酯水溶液中溶解度的50倍)，室溫下攪拌7天析晶，離心，將得到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.1mg；產率為84%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例13
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.6mL硝基甲烷水溶液(水體積含量1.0%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄 基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在硝基甲烷水溶液中溶解度的50倍)，40℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.3mg；產率為72%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例14
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL二氯甲烷水溶液(水體積含量0.1%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在二氯甲烷水溶液中溶解度的40倍)，40℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.8mg；產率為40%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例15
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入5.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL1,4-二氧六環水溶液(水體積含量20%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在1,4-二氧六環水溶液中溶解度的10倍)，60℃下攪拌7天析晶，離心，將得到的固體60℃真 空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為4.9mg；產率為84%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例16
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入4.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.7mL乙腈水溶液(水體積含量40%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙腈水溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為3.0mg；產率為64%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例17
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入3.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL氯仿水溶液(水體積含量0.01%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在氯仿水溶液中溶解度的5倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為2.3mg；產率為77%。XRPD 檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例18
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.6mL甲苯水溶液(水體積含量0.1%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在甲苯水溶液中溶解度的50倍)，40℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.5mg；產率為28%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例19
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.3mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL二甲亞碸水溶液(水體積含量10%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在二甲亞碸水溶液中溶解度的1.5倍)，40℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.6mg；產率為26%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例20
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入16.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氫呋喃水溶液(水體積含量10%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在四氫呋喃水溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為13.0mg；產率為81%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例21
室溫下，於50mL單口瓶內加入1.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和34.0mL甲基環己烷水溶液(水體積含量0.01%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在甲基環己烷水溶液中溶解度的50倍)，40℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.0mg；產率為59%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例22
室溫下，於50mL單口瓶內加入1.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和38.0mL正庚烷水溶液(水體積含量0.1%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在正庚烷水溶液中溶解度的50倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.7mg；產率為37%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例23
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入2.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氫呋喃水溶液(水的體積含量50%)並水浴加熱至50℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為50℃下其在所述四氫呋喃水溶液中的溶解度的0.5倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.2mg；產率為48%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例24
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入5.1mg 1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL四氫呋喃水溶液(水的體積含量0.1%)並水浴加熱至40℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為40℃下其在所述四氫呋喃水溶液中的溶解度的0.1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌72小時，得到白色固體，過濾，60℃真空乾燥72小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為3.0mg；產率為59%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例25
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入7.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氫呋喃水溶液(水的體積含量0.01%)並水浴加熱至50℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為50℃下其在所述四氫呋喃水溶液中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌1小時，得到白色固體，離心，40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為3.7mg；產率為47%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例26
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入1.6mg 1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL四氫呋喃，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在四氫呋喃中的溶解度的1倍)，於其中滴加水10mL，立刻得到白色固體，室溫下攪拌10小時，離心，40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.0mg；產率為62%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例27
室溫下，於150mL單口瓶內加入1.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL乙醇的三氟乙醇溶液(乙醇的體積含量為66%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在乙醇的三氟乙醇溶液中的溶解度的0.5倍)，於其中滴加水100mL，立刻得到白色固體，室溫下攪拌72小時，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.3mg；產率為87%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例28
室溫下，於50mL單口瓶內加入1.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和 28.0mL1,4-二氧六環，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在1,4-二氧六環中的溶解度的0.1倍)，將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的1,4-二氧六環溶液滴加至10.0mL水中，立刻得到白色固體，60℃下攪拌0.5小時，過濾，60℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.7mg；產率為41%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例29
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入1.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.9mL二甲亞碸，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在二甲亞碸中的溶解度的1倍)，於其中滴加水10mL，立刻得到白色固體，室溫下攪拌0.5小時，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.4mg；產率為74%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例30
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入1.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和 6.3mL異丙醇水溶液(水的體積含量為50%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在異丙醇水溶液中溶解度的1倍)，用0.45微米(μm)有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為1.4mg；產率為74%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例31
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入1.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL四氫呋喃水溶液(水的體積含量為0.1%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在室溫下在四氫呋喃水溶液中溶解度的0.1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於20mL玻璃小瓶中室溫敞口揮發3天析晶，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.4mg；產率為24%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例32
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入0.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和 8.0mL丙酮水溶液(水的體積含量為0.01%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在室溫下在丙酮水溶液中溶解度的0.5倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於20mL玻璃小瓶中室溫敞口揮發1天析晶，將得到的固體60℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I。產量為0.4mg；產率為40%。XRPD檢測得到與第1圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例33
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入30.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL丙酮(水的體積含量為0.0000%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在丙酮中溶解度的50倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥72小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為27.5mg；產率為91%。
X射線粉末繞射圖譜如第6圖所示，為晶型IV。
PLM圖譜如第7圖所示。顯示：棒狀晶體。
DSC和TGA圖譜如第8圖所示。顯示：晶型IV熔點為174℃；晶型IV在125℃之前基本無失重，分解溫度為183℃。
DVS圖譜如第9圖所示。顯示：20%RH~80%RH重量 變化為1.6%。
FT-IR圖譜如第10圖所示。
上述檢測結果表明：所述晶型IV為無水物，具有良好的形貌，在高溫下穩定。
實施例34
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入3.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和7.4mL乙酸乙酯(水的體積含量為0.0000%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙酸乙酯中溶解度的50倍)，40℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為3.0mg；產率為81%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例35
室溫下，於150mL玻璃瓶內加入1.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100mL乙酸異丙酯(水的體積含量為0.0000%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙酸異丙酯中溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.7mg；產率為47%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例36
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入6.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL1,4-二氧六環(水的體積含量為0.0001%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在1,4-二氧六環中溶解度的10倍)，60℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為4.5mg；產率為74%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例37
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.4mL乙腈(水的體積含量為0.00005%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙腈中溶解度的50倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.7mg；產率為58%。XRPD檢 測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例38
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入5.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL丙酮的乙醇溶液(丙酮的體積含量為50%，水的體積含量為0.00005%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在丙酮的乙醇溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為3.3mg；產率為56%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例39
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入10.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和0.5mL四氫呋喃的乙醇溶液(四氫呋喃的體積含量為50%，水的體積含量為0.0002%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在四氫呋喃的乙醇溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為8.1mg；產率為80%。XRPD檢 測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例40
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和0.3mL乙腈的乙醇溶液(乙腈的體積含量為50%，水的體積含量為0.0002%)，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為其在室溫下在乙腈的乙醇溶液中溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為1.0mg；產率為53%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例41
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入10.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL甲醇(水的體積含量為0.0001%)並水浴加熱至60℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為60℃下其在所述甲醇中的溶解度的1.0倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為8.7mg；產率為86%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射 線粉末繞射圖譜。
實施例42
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入9.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇(水的體積含量為0.0002%)並水浴加熱至70℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為70℃下其在所述乙醇中的溶解度的0.5倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌0.5小時，得到白色固體，過濾，40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為8.1mg；產率為84%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例43
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入9.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL異丙醇(水的體積含量為0.0005%)並水浴加熱至75℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為75℃下其在所述異丙醇中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌72小時，得到白色固體，過濾，60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為6.4mg；產率為70%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射 線粉末繞射圖譜。
實施例44
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入9.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丙醇(水的體積含量為0.001%)並水浴加熱至75℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為75℃下其在所述正丙醇中的溶解度的0.5倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌72小時，得到白色固體，過濾，60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為5.6mg；產率為62%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例45
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入8.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丁醇(水的體積含量為0.0001%)並水浴加熱至80℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為80℃下其在所述正丁醇中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為6.1mg；產率為72%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射 線粉末繞射圖譜。
實施例46
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入9.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL2-丁醇(水的體積含量為0.0001%)並水浴加熱至70℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為70℃下其在所述2-丁醇中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌72小時，得到白色固體，過濾，60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為5.9mg；產率為64%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例47
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入3.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL丙酮(水的體積含量為0.001%)並水浴加熱至50℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為50℃下其在所述丙酮中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為1.8mg；產率為49%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉 末繞射圖譜。
實施例48
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入4.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL丁酮(水的體積含量為0.0001%)並水浴加熱至40℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為40℃下其在所述丁酮中的溶解度的0.5倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為1.7mg；產率為42%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例49
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入10.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL乙酸乙酯(水的體積含量為0.0002%)並水浴加熱至60℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為60℃下其在所述乙酸乙酯中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為9.7mg；產率為89%。XRPD檢測得到與第6圖基本 相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例50
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入8.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL乙酸異丙酯(水的體積含量為0.0001%)並水浴加熱至80℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為80℃下其在所述乙酸異丙酯中的溶解度的0.8倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為6.5mg；產率為75%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例51
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入10.3mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL1,4-二氧六環(水的體積含量為0.0005%)並水浴加熱至60℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為60℃下其在所述1,4-二氧六環中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為9.5mg；產率為92%。XRPD檢測得到與第6圖基 本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例52
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入6.7mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL甲苯(水的體積含量為0.0005%)並水浴加熱至85℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為85℃下其在所述甲苯中的溶解度的0.8倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為5.9mg；產率為88%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例53
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入6.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL乙醇的乙腈溶液(乙醇的體積含量為25%，水的體積含量為0.0005%)並水浴加熱至70℃，攪拌至樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為70℃下其在所述乙醇的乙腈溶液中的溶解度的1倍)，關閉水浴自然冷卻至室溫後繼續攪拌10小時，得到白色固體，過濾，40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為 5.1mg；產率為76%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例54
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.9mL二甲亞碸(水的體積含量為0.001%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在二甲亞碸中的溶解度的1倍)，將二甲亞碸溶液滴加至裝有1.9mL2-丁醇的5mL玻璃瓶內，室溫下攪拌72小時，離心，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.5mg；產率為26%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例55
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL三氟乙醇(水的體積含量為0.0005%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的0.5倍)，將三氟乙醇溶液滴加至裝有10.0mL正丁醇的20mL玻璃瓶內，室溫下攪拌10小時，離心，60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產 量為0.3mg；產率為20%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例56
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入3.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和20.0mL四氫呋喃(水的體積含量為0.001%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在四氫呋喃中的溶解度的0.1倍)，將四氫呋喃溶液滴加至裝有100.0mL乙酸乙酯的150mL單口瓶內，室溫下攪拌48小時，離心，室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.6mg；產率為19%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例57
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL二甲亞碸(水的體積含量為0.0005%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在二甲亞碸中的溶解度的1倍)，將二甲亞碸溶液滴加至裝有50.0mL乙酸異丙酯的100mL單口瓶內，室溫下攪拌10小時，離心，60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸 的晶型IV。產量為0.5mg；產率為33%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例58
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL1,4-二氧六環(水的體積含量為0.0005%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在1,4-二氧六環中的溶解度的1倍)，將1,4-二氧六環溶液滴加至裝有10.0mL正庚烷的20mL玻璃小瓶內，室溫下攪拌0.5小時，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.7mg；產率為58%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例59
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入1.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和6.0mL1,4-二氧六環(水的體積含量為0.0008%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在1,4-二氧六環中的溶解度的0.5倍)，於其中滴加6.0mL異丙醚，室溫下攪拌10小時，過濾，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為 1.0mg；產率為56%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例60
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入1.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和6.0mL1,4-二氧六環(水的體積含量為0.0005%)，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在1,4-二氧六環中的溶解度的0.5倍)，於其中滴加12.0mL正丙醇，室溫下攪拌10小時，離心，40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.3mg；產率為17%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例61
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL甲醇(水的體積含量為0.0001%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在甲醇中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶，將得到的固體室溫真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶 羧酸的晶型IV。產量為1.4mg；產率為78%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例62
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.6mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL乙醇(水的體積含量為0.0005%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在乙醇中溶解度的0.5倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為1.0mg；產率為62%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例63
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL異丙醇(水的體積含量為0.0005%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在異丙醇中溶解度的0.8倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3- 吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.5mg；產率為42%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例64
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.3mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丙醇(水的體積含量為0.0005%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在正丙醇中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.6mg；產率為46%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例65
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL正丁醇(水的體積含量為0.0001%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在正丁醇中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3- 吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.5mg；產率為50%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例66
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入0.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL2-丁醇(水的體積含量為0.0001%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在2-丁醇中溶解度的0.8倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.6mg；產率為75%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例67
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入1.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL丁酮(水的體積含量為0.0001%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在丁酮中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶，將得到的固體室溫真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶 羧酸的晶型IV。產量為0.6mg；產率為60%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例68
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入2.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL二甲亞碸(水的體積含量為0.0005%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在二甲亞碸中溶解度的0.5倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為1.0mg；產率為48%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例69
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入0.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL乙酸乙酯(水的體積含量為0.0001%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在乙酸乙酯中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中60℃下敞口揮發析晶，將得到的固體60℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3- 吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.1mg；產率為20%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例70
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入0.4mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL乙酸異丙酯(水的體積含量為0.0002%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在乙酸異丙酯中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中40℃下敞口揮發析晶，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為0.2mg；產率為50%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例71
室溫下，於5mL玻璃小瓶內加入3.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL四氫呋喃(水的體積含量為0.0005%)，超聲15分鐘得到無色澄清溶液(該溶液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為其在該溫度下在四氫呋喃中溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄 基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV。產量為2.0mg；產率為62%。XRPD檢測得到與第6圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例72
取5.9mg晶型I，直接置於已升溫至125℃的熱臺上1小時析晶，直接冷卻至室溫檢測，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。產量為5.9mg；產率為100%。
X射線粉末繞射圖譜如第16圖所示，為晶型II。
FT-IR圖譜如第17圖所示。
實施例73
取2.7mg晶型I，用DSC以10℃/min升溫至150℃並保溫0.5小時析晶，直接冷卻至室溫檢測，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。產量為2.7mg；產率為100%。XRPD檢測得到與第16圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例74
取3.2mg晶型I，用TGA以10℃/min升溫至110℃並保溫0.5小時析晶，直接冷卻至室溫檢測，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。產量為3.2mg；產率為100%。XRPD檢測得到與第16圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例75
取5.3mg晶型I，直接置於100℃的烘箱內24小時析晶，直接冷卻至室溫檢測，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型II。產量為5.3mg；產率為100%。XRPD檢測得到與第16圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例76
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入4.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.0mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的0.5倍)，於其中滴加水3.0mL，立刻得到白色固體，室溫下攪拌0.5小時，過濾，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為3.1mg；產率為69%。
X射線粉末繞射圖譜如第18圖所示，為晶型III。
FT-IR圖譜如第19圖所示。
實施例77
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入4.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.4mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，將三氟乙醇溶液滴加至裝有14mL丙酮 的20mL玻璃瓶內，立刻得到白色固體，室溫下攪拌10小時，過濾，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為2.4mg；產率為57%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例78
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入6.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，將三氟乙醇溶液滴加至裝有100mL乙酸乙酯的100mL單口瓶內，立刻得到白色固體，室溫下攪拌72小時，過濾，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為1.3mg；產率為22%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例79
室溫下，於200mL單口瓶內加入3.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和13mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1倍)，於其中滴加異丙醚130mL，立刻得到白色固體，室溫下攪拌10小時，過濾，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁 啶羧酸的晶型III。產量為0.8mg；產率為21%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例80
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入4.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.6mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，於其中滴加乙腈16mL，立刻得到白色固體，室溫下攪拌0.5小時，過濾，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為1.3mg；產率為27%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例81
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入5.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，將三氟乙醇溶液滴加至裝有20mL甲基三級丁基醚的50mL單口瓶內，立刻得到白色固體，室溫下攪拌10小時，過濾，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為2.0mg；產率為34%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉 末繞射圖譜。
實施例82
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入4.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和15mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的0.1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於20mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶7天，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為0.3mg；產率為7%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例83
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入5.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和3.4mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的0.5倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶3天，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為2.1mg；產率為40%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例84
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入6.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL三氟乙醇，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在三氟乙醇中的溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於5mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶1天，不經乾燥，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型III。產量為3.8mg；產率為62%。XRPD檢測得到與第18圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例85
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入8.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL正丁醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在正丁醇中的溶解度的10倍)，60℃下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。產量為6.1mg；產率為76%。
X射線粉末繞射圖譜如第20圖所示，為晶型V。
FT-IR圖譜如第21圖所示。
實施例86
室溫下，於50mL單口瓶內加入9.3mg 1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和31.0mL正丁醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在正丁醇中的溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。產量為4.0mg；產率為43%。XRPD檢測得到與第20圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例87
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入10.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL正丁醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在正丁醇中的溶解度的50倍)，60℃下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。產量為8.3mg；產率為82%。XRPD檢測得到與第20圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例88
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入4.4mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和20.0mL正丁醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在正丁醇中的溶解度的1.1倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型V。產量為1.9mg；產率為43%。XRPD檢測得到與第20圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例89
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入7.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。產量為6.3mg；產率為80%。
X射線粉末繞射圖譜如第22圖所示，為晶型VI。
實施例90
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.4mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得 到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。產量為1.5mg；產率為63%。XRPD檢測得到與第22圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例91
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入80.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的50倍)，60℃下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。產量為75.8mg；產率為95%。XRPD檢測得到與第22圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例92
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的1.1倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VI。產量為 0.5mg；產率為28%。XRPD檢測得到與第22圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例93
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入4.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL二甲亞碸，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在二甲亞碸中的溶解度的1倍)，用0.45μm有機濾膜過濾，將裝有濾液的玻璃小瓶置於50mL水-100mL空間的密閉氣氛下14天，待40.0mL水擴散至二甲亞碸溶液中，出現大量固體後過濾，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII。產量為2.4mg；產率為59%。
X射線粉末繞射圖譜如第23圖所示，為晶型VII。
FT-IR圖譜如第24圖所示。
實施例94
室溫下，於20mL玻璃小瓶內加入2.0mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和4.0mL二甲亞碸，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在二甲亞碸中的溶解度的0.5倍)，用0.45μm有機濾膜過濾，將裝有濾液的玻璃小瓶置於20mL水-100mL空間的密閉氣氛下7天，待 4.0mL水擴散至二甲亞碸溶液中，出現大量固體後過濾，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VII。產量為0.4mg；產率為20%。XRPD檢測得到與第23圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例95
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入6.4mg晶型VI和0.8mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。產量為5.8mg；產率為91%。
X射線粉末繞射圖譜如第25圖所示，為晶型VIII。
FT-IR圖譜如第26圖所示。
實施例96
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.8mg晶型VI和2.3mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。產 量為1.5mg；產率為54%。XRPD檢測得到與第25圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例97
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入39.8mg晶型VI和1.0mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的50倍)，60℃下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。產量為37.6mg；產率為94%。XRPD檢測得到與第25圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例98
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.8mg晶型VI和2.1mL乙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在乙醇中的溶解度的1.1倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型VIII。產量為0.3mg；產率為17%。XRPD檢測得到與第25圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例99
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4- 異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL異丙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在異丙醇中的溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。產量為2.4mg；產率為83%。
X射線粉末繞射圖譜如第27圖所示，為晶型IX。
FT-IR圖譜如第28圖所示。
實施例100
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入4.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL異丙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在異丙醇中的溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。產量為1.5mg；產率為33%。XRPD檢測得到與第27圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例101
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入15.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和 1.0mL異丙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在異丙醇中的溶解度的50倍)，60℃下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。產量為11.9mg；產率為78%。XRPD檢測得到與第27圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例102
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入3.3mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL異丙醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在異丙醇中的溶解度的1.1倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IX。產量為1.2mg；產率為36%。XRPD檢測得到與第27圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例103
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入6.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和10.0mL1,4-二氧六環，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫 下其在1,4-二氧六環中的溶解度的1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於20mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶7天，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X。產量為5.7mg；產率為93%。
X射線粉末繞射圖譜如第29圖所示，為晶型X。
FT-IR圖譜如第30圖所示。
實施例104
室溫下，於20mL玻璃瓶內加入1.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL1,4-二氧六環，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在1,4-二氧六環中的溶解度的0.5倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於20mL玻璃小瓶中室溫下敞口揮發析晶1天，將得到的固體40℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X。產量為0.5mg；產率為33%。XRPD檢測得到與第29圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例105
室溫下，於100mL單口瓶內加入5.9mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL1,4-二氧六環，超聲5分鐘後樣品完全溶解(1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為室溫下其在1,4-二氧六環中的溶解度的0.1倍)，用0.45μm有機過濾膜過濾，將濾液置於100mL單口瓶中60℃下敞口揮發析晶3天，將得到的固體60℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型X。產量為2.1mg；產率為36%。XRPD檢測得到與第29圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例106
室溫下，於150mL單口瓶內加入10.2mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL甲苯，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在甲苯中的溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。產量為7.4mg；產率為73%。
X射線粉末繞射圖譜如第31圖所示，為晶型XI。
FT-IR圖譜如第32圖所示。
實施例107
室溫下，於150mL單口瓶內加入1.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL甲苯，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟 -4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在甲苯中的溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。產量為0.5mg；產率為33%。XRPD檢測得到與第31圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例108
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入2.5mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和5.0mL甲苯，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在甲苯中的溶解度的50倍)，60℃下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。產量為1.9mg；產率為76%。XRPD檢測得到與第31圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例109
室溫下，於150mL單口瓶內加入1.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和100.0mL甲苯，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在甲苯中的溶解度的1.1倍)，室溫下攪拌3天析 晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XI。產量為0.2mg；產率為22%。XRPD檢測得到與第31圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例110
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入12.1mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和2.0mL無水甲醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在無水甲醇中的溶解度的10倍)，室溫下攪拌7天析晶，過濾，將得到的固體室溫真空乾燥48小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII。產量為9.4mg；產率為78%。
X射線粉末繞射圖譜如第11圖所示，為晶型XII。
PLM圖譜如第12圖所示。顯示：細小晶體。
DSC和TGA圖譜如第13圖所示。顯示：晶型XII在25~90℃有一寬大吸熱峰(溶劑峰)，脫去水後的樣品在148℃熔融分解；晶型XII在100℃前失表面溶劑1.7%，分解溫度為142℃。分解溫度為142℃。
DVS圖譜如第14圖所示。顯示：20%RH~80%RH重量變化為1.3%。
FT-IR圖譜如第15圖所示。
上述檢測結果表明：所述晶型XII為無水物，不易吸濕。
實施例111
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入1.4mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.5mL無水甲醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在無水甲醇中的溶解度的1.5倍)，室溫下攪拌3天析晶，過濾，將得到的固體40℃真空乾燥1小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII。產量為0.6mg；產率為43%。XRPD檢測得到與第11圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
實施例112
室溫下，於5mL玻璃瓶內加入29.8mg 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸和1.0mL無水甲醇，超聲15分鐘得到白色懸浮液(該懸浮液中1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為室溫下其在無水甲醇中的溶解度的50倍)，60℃下攪拌14天析晶，過濾，將得到的固體60℃真空乾燥24小時，得到本發明1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII。產量為25.1mg；產率為84%。XRPD檢測得到與第11圖基本相同的X射線粉末繞射圖譜。
對比例1
取本發明的1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和按製備例1製備的無定型，進行競爭晶漿試驗。
具體操作如下：
(1)各取2mg晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和無定型，分別於異丙醇、水、乙醇水溶液(乙醇和水的體積比分別為1：1、1：5、1：10和1：100)、乙醇、丙酮水溶液(丙酮和水的體積比分別為1：1、1：5、1：10和1：100)和丙酮中形成懸浮液，室溫攪拌3天後進行XRPD表徵比較。
(2)各取5mg晶型IV和晶型XII，分別於水和丙酮中形成懸浮液，室溫攪拌3天後進行XRPD表徵比較。
(3)各取5mg晶型I和晶型XII，分別於乙醇中形成懸浮液，室溫攪拌3天後進行XRPD表徵比較。
結果詳見表1，發現：
(1)室溫下，含水體系中晶型I為最穩定晶型，而純有機溶劑中晶型IV為最穩定的晶型。
(2)室溫下，晶型XII和晶型IV在水中競爭晶漿為晶型XII更穩定，晶型XII和晶型IV在丙酮中競爭晶漿為晶型IV更穩定。
表1：競爭晶漿實驗資料統計
對比例2
取本發明的晶型I、晶型IV和晶型XII，進行穩定性放置試驗。
具體操作如下： 各取5mg晶型I、晶型IV和晶型XII，分別敞口放置在室溫乾燥器、室溫、室溫-97%RH、室溫-75%RH或室溫-44%RH下，1個月後進行XRPD表徵比較。
結果詳見表2，發現：於室溫乾燥器、室溫敞口、室溫-97%RH、室溫-75%RH或室溫-44%RH下放置一個月後，晶型I、晶型IV和晶型XII均保持不變。
對比例3
取本發明的晶型I、晶型IV、晶型XII、晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI和按製備例1製備的無定型物，採用本領域中常規使用的藥學上可接受的輔料，根據用於製備膠囊劑的常規方法，製得各晶型或無定型物的膠囊劑，然後進行膠囊劑放置0天和6個月的晶型變化和溶出度對比試驗。
具體操作如下：採用槳法，以水作為溶出介質，溫度37℃，攪拌槳轉速為50轉/分鐘，將膠囊劑(去膠囊殼)用900mL純水攪拌成懸濁液，分別於2分鐘、10分鐘、20分鐘、40分鐘、60分鐘、120分鐘和24小時時取樣20mL，每次取樣後用水補足，HPLC測定各時間點樣品的濃度。
實驗結果表明：(1)各膠囊劑在放置6個月後，無定型物和本發明的晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的膠囊劑中，其晶型部分或全部發生了變化，而本發明的晶型I、晶型IV和晶型XII的膠囊劑中，其晶型保持不變， 說明本發明的晶型I、晶型IV和晶型XII具有較好的晶型穩定性；(2)無定型物和本發明的晶型II、晶型III、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X和晶型XI的膠囊劑在0天和6個月的溶出度因其晶型的轉變而發生了變化，因此會導致產品品質的不穩定，進而影響藥效。而本發明的晶型I、晶型IV和晶型XII的膠囊劑在0天和6個月的溶出度基本不變，因此本發明的晶型I、晶型IV和晶型XII更適合製劑產品的應用。
本說明書中所引用的所有專利文獻及非專利出版物，均藉由引用以其全文併入本文中。
以上所述，僅為本發明的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本領域的技術人員在本發明所揭露的技術範圍內，可不經過創造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。

Claims (15)

  1. 一種結構式如下所示的1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶(azetidine)羧酸的晶型I，其中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°和18.6±0.2°處有特徵峰。
  2. 根據請求項1所述的晶型I，其中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、5.5±0.2°、8.2±0.2°、10.1±0.2°、11.1±0.2°、12.1±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和27.0±0.2°處有特徵峰。
  3. 根據請求項2所述的晶型I，其中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
  4. 一種請求項1-3中任一項所述的晶型I的製備方法，其中，所述製備方法採用下述方法中的任意一種：(1)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於如下的溶劑體系中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中，所述溶劑體系選自水或者水與有機溶劑的混合物；所述有機溶劑選自C1~C4醇、C5~C6醚、C3~C4酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、氯仿、甲苯、二甲亞碸、C7烷烴及其混合物；所述水與有機溶劑的混合物中水的體積含量至少為0.01%；1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的1.1~50倍；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述操作溫度為室溫；所述析晶的時間為3-14天；(2)一定溫度下，將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於水和四氫呋喃的混合體系中形成溶液，冷卻並攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中，所述水和四氫呋喃的混合體系中水的體積含量為0.01%~50%；所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為一定溫度下其在所述混合體系中的溶解度的0.1~1倍；所述一定溫度為40℃~50℃；所述冷卻後的溫度為室溫；所述析晶的時間為0.5~72小時；(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有機溶劑中形成的溶液中添加水，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中，所述有機溶劑選自乙醇和三氟乙醇混合物、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲亞碸或其混合物；所述水與有機溶劑的體積比為1：1~50：1；所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述有機溶劑中的溶解度的0.1~1倍；所述操作溫度為室溫；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述析晶的時間為0.5~72小時；(4)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在水與有機溶劑的混合體系中的溶液揮發析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型I；其中，所述有機溶劑選自異丙醇、丙酮、四氫呋喃或其混合物；所述水與有機溶劑的混合物中水的體積含量為0.01%~50%；1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的0.1~1倍；所述操作溫度為室溫；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述析晶的時間為1~7天；上述(1)~(4)晶型I的製備方法中，所述乾燥的溫度為室溫至60℃；所述乾燥的時間為1~48小時。
  5. 一種結構式如下所示的1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV，其中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、9.0±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°和17.7±0.2°處有特徵峰。
  6. 根據請求項5所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為4.8±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、12.4±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、17.5±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°和19.8±0.2°處有特徵峰。
  7. 根據請求項6所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
  8. 一種請求項5-7中任一項所述的晶型IV的製備方法，其特徵在於，所述製備方法採用下述方法中的任意一種：(1)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於如下的有機溶劑體系中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中，所述有機溶劑選自C2~C3醇、丙酮、C4~C5酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈及其混合物；所述有機溶劑經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的1.1~50倍；所述操作溫度為室溫；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述析晶的時間為3-14天；(2)一定溫度下，將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於有機溶劑中形成溶液，冷卻並攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中，所述有機溶劑選自C1~C4醇、C3~C4酮、C4~C5酯、1,4-二氧六環、乙腈、甲苯及其混合物；所述有機溶劑經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為一定溫度下其在所述有機溶劑中溶解度的0.1~1倍；所述一定溫度為40℃~80℃；所述冷卻後的溫度為室溫；所述析晶的時間為0.5~72小時；(3)向1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在可溶溶劑中形成的溶液中添加微溶或不溶溶劑，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中，所述可溶溶劑選自三氟乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲亞碸或其混合物；所述微溶或不溶溶劑選自C3~C4醇、C4~C5酯、異丙醚、正庚烷或其混合物；所述微溶或不溶溶劑選自正丙醇、正丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醚或正庚烷；所述溶劑均經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；所述微溶或不溶溶劑與可溶溶劑的體積比為1：1~50：1；所述溶液中，1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在所述可溶溶劑中的溶解度的0.1~1倍；所述操作溫度為室溫；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述析晶的時間為0.5~72小時；(4)將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸在有機溶劑中的溶液揮發析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型IV；其中，所述有機溶劑選自C1~C4醇、C4~C5酯、丁酮、四氫呋喃、二甲亞碸或其混合物；所述有機溶劑經乾燥處理，有機溶劑中水的體積含量小於0.001%；1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的量為操作溫度下其在所述溶劑體系中的溶解度的0.1~1倍；所述操作溫度為室溫；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述析晶的時間為1~7天；上述(1)~(4)晶型IV的製備方法中，所述乾燥的溫度為室溫至60℃；所述乾燥的時間為1~48小時。
  9. 一種結構式如下所示的1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII，其中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°和19.3±0.2°處有特徵峰。
  10. 根據請求項9所述的晶型XII，其中，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為6.3±0.2°、9.5±0.2°、12.7±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、21.8±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°和25.7±0.2°處有特徵峰。
  11. 根據請求項10所述的晶型XII，其中，所述晶型XII的X-射線粉末繞射圖在繞射角2θ為以下位置處具有特徵峰及其相對強度：
  12. 一種請求項9-11中任一項所述的晶型XII的製備方法，其中，所述製備方法採用下述方法製備：將1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸於無水甲醇中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、乾燥，得到1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型XII；其中，所述1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的用量為操作溫度下其在無水甲醇中的溶解度的1.1~50倍；所述析晶的溫度為室溫至60℃；所述操作溫度為室溫；所述析晶的時間為3-14天；上述晶型XII的製備方法中，所述乾燥的溫度為室溫至60℃；所述乾燥的時間為1~48小時。
  13. 一種藥學組合物，其包含治療和/或預防有效量的一種或多種的選自請求項1-3中任一項所述的晶型I、請求項5-7中任一項所述的晶型IV、請求項9-11中任一項所述的晶型XII、根據請求項4所述製備方法得到的晶型I、根據請求項8所述製備方法得到的晶型IV，或根據請求項12所述製備方法得到的晶型XII，以及至少一種藥學上可接受的載體。
  14. 一種請求項1-3中任一項所述的晶型I、請求項5-7中任一項所述的晶型IV、請求項9-11中任一項所述的晶型XII、根據請求項4所述製備方法得到的晶型I、根據請求項8所述製備方法得到的晶型IV或根據請求項12所述製備方法得到的晶型XII在用於製備治療由S1P1受體介導的疾病或病症的藥物中的用途。
  15. 一種治療和/或預防由S1P1受體介導的疾病或病症的藥學組合物，所述藥學組合物包括給治療和/或預防有效量的一種或多種的選自請求項1-3中任一項所述的晶型I、請求項5-7中任一項所述的晶型IV、請求項9-11中任一項所述的晶型XII、根據請求項4所述製備方法得到的晶型I、根據請求項8所述製備方法得到的晶型IV或根據請求項12所述製備方法得到的晶型XII，以及至少一種藥學上可接受的載體。
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