WO2015003571A1 - 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2015003571A1
WO2015003571A1 PCT/CN2014/081549 CN2014081549W WO2015003571A1 WO 2015003571 A1 WO2015003571 A1 WO 2015003571A1 CN 2014081549 W CN2014081549 W CN 2014081549W WO 2015003571 A1 WO2015003571 A1 WO 2015003571A1
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WO
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crystalline form
sulfonate
room temperature
ray powder
powder diffraction
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PCT/CN2014/081549
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English (en)
French (fr)
Inventor
劳海萍
盛晓霞
盛晓红
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杭州普晒医药科技有限公司
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical crystal technology. Specifically, it relates to a novel crystalline form of benzenesulfonamide thiazolium sulfonate and a process for the preparation thereof.
  • DABRAFEMB is a benzenesulfonamide thiazole compound, a selective BRAF blocker that has been observed in Lafite in a phase I/II clinical trial of a BRAFV600E mutant metastatic melanoma. Nie's efficacy and tolerable safety.
  • the chemical name of darafinisulfonate is: N-[3- [5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-(tert-butyl)-4-thiazolyl]-2-fluorobenzene yl] -2,6-difluoro-benzenesulfonamide Yue sulfonate; chemical formula: C 24 H 24 F 3 N 5 0 5 S 3; molecular weight:
  • daclifenin sulfonate The confirmation, preparation and use of daclifenin sulfonate is disclosed in the patent documents WO2009/137391 and CN200980126781.6, which are incorporated herein by reference. Specifically, the preparation of dalafene methanesulfonate is disclosed in Examples 58d and 58e, and its 1H NMR data is disclosed, but no other characterization data relating to its physical state is provided. Furthermore, this patent document discloses that dalrifnitone sulfonate has the effect of inhibiting one or more Raf family kinases.
  • the present inventors have found during the course of the study that the known Form I has the following drawbacks: it is easily converted to a free base in water or other aqueous systems, so that the original crystalline form cannot be maintained. In the pharmaceutical process, this change can cause changes in the properties and bioavailability of the formulation.
  • darafene sulfonate is still required, which has good purity and an improved thermodynamic stability in water or aqueous systems, and is more suitable for formulation applications.
  • the main object of the present invention is to provide drafenidine which has the better stability in water or aqueous systems as shown below.
  • the present invention provides a crystalline form IV of dalrifone mesylate (hereinafter referred to as "Form IV”) and a process for its preparation.
  • the Form IV is a hydrate; preferably, about 1.5 moles of water per mole of darafene mesylate.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form IV is 4.7 ⁇ 0.2° at a diffraction angle of 2 ⁇ , 9.2 ⁇ 0.2. , 12.8 ⁇ 0.2. , 13.8 ⁇ 0.2. , 15.0 soil 0.2. There are characteristic peaks at 16.3 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form IV is 4.7 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . , 9.2 ⁇ 0.2. , 12.8 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13 ⁇ 8 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 15.0 ⁇ 0.2. , 16.3 ⁇ 0 ⁇ 2. , 18.0 ⁇ 0.2. , 18.6 ⁇ 0.2. , 20 ⁇ 6 ⁇ 0.2. , 22.9 ⁇ 0.2 °, 23.8 ⁇ 0.2. And 24.3 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form IV has a characteristic peak and its relative intensity at the following diffraction angle 2 ⁇ :
  • Form IV has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • the Form IV has at least one of the following characteristics:
  • the differential scanning calorimetry (DSC) of Form IV shows that the sample has a broad endothermic peak (solvent peak) at 151 to 105 °C, and the sample melting range after dehydration is 132 to 148 °C, followed by 200 °C. ⁇ 245 ° C has an exothermic transition peak, and finally melted at 249 ° C.
  • the Form IV has the following beneficial properties:
  • the amount of dissolution of Form IV at any of the detection points is larger than the amount of dissolution of the known Form I. It shows that Form IV has better solubility and bioavailability.
  • the dissolution amount of the crystalline form IV capsule at any of the detection points is larger than the dissolution amount of the known crystalline form I. It shows that the Form IV capsule has better dissolution.
  • the Form IV is prepared by any of the following methods:
  • the volume ratio of the sterol to tetrahydrofuran is 0.1 to 100:1, preferably 0.5 to 50:1, more preferably 0.5 to 5:1;
  • the polyacrylic acid is used in an amount of 0.1% by weight to 10% by weight based on the amount of the known Form I, preferably
  • the polyacrylic acid has an average molecular weight of from 2,000 to 5,000.
  • the known crystalline form I of the dalifene sulfonate is used in an amount of 0.1 to 1 times, preferably 0.5 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times the solubility in the corresponding solution at room temperature. 0.8 ⁇ 1 times;
  • the crystallization temperature is room temperature ⁇ 40 ° C, preferably room temperature; crystallization time is 1 to 14 days, preferably 2 days; the drying, may be reduced pressure or no pressure, preferably less than 0.09Mpa;
  • the temperature is 30 ° C to 120 ° C, preferably 4 (TC ⁇ 80 ° C, more preferably 40 ° C ⁇ 60 ° C; time is 10 ⁇ 72 hours, preferably 10 ⁇ 48 hours, more preferably 10 - 24 hours;
  • the temperature of the placement is from room temperature to 40 ° C, preferably room temperature; the time of placement is from 15 minutes to 7 days, preferably
  • the heating rate is 5 ° C ⁇ 15 ° C / min, preferably 10 ° C / min;
  • the temperature rising mode is, for example, a TGA program temperature increase.
  • the present invention provides a crystalline form 11 of dalrifone methanesulfonate (hereinafter referred to as "crystalline form") and a process for producing the same.
  • the Form II is a hydrate; preferably, about 2 moles of water are present per mole of darunafinone sulfonate.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form II was 4.7 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . , 9.3 ⁇ 0.2. , 13.9 ⁇ 0.2. , 15.4 ⁇ 0.2. , 17.0 ⁇ 0.2. And 19.0 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form II is 4.7 ⁇ 0.2 at a diffraction angle 2 ⁇ . , 9.3 ⁇ 0.2. , 12.9 ⁇ 0.2. , 13.9 ⁇ 0.2. , 15 ⁇ 4 ⁇ 0 ⁇ 2. , 17.0 ⁇ 0.2 ° > 17.9 soil 0.2. , 18.5 ⁇ 0.2. , 19.0 ⁇ 0.2 °, 20.5 ⁇ 0.2 °, 23.6 ⁇ 0.2. And 24.8 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form II has characteristic peaks and their relative intensities at the following diffraction angles 2 ⁇ :
  • a typical example of the crystal form II has an X-ray powder 4 stain map as shown in Fig. 6.
  • the crystalline form II is prepared by the following method:
  • Form IV of dalafene sulfonate is suspended in water to form a suspension, stirred and crystallized, and then the precipitated crystal is separated and not dried to obtain the crystal form II;
  • the amount of the crystalline form IV of the dalafene sulfonate is 1.1 to 20 times, preferably 1.5 to 10 times, more preferably 2 to 5 times, the solubility in water at room temperature;
  • the crystallization temperature is from room temperature to 40 ° C, preferably room temperature; the crystallization time is from 0.5 to 25 minutes, preferably from 1 to 15 minutes.
  • the present invention provides a crystalline form of dalofride methanesulfonate (hereinafter referred to as "crystalline form”) and a process for the preparation thereof.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form III was 4.2 ⁇ 0.2° and 8.6 ⁇ 0 ⁇ 2 at the diffraction angle 2 ⁇ . , 13.2 ⁇ 0.2. , 14.5 ⁇ 0.2. , 17.4 ⁇ 0.2. And 19.5 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form III is 4.2 ⁇ 0.2°, 8.6 ⁇ 0.2°, 12.4 ⁇ 0.2° > 13 ⁇ 2 ⁇ 0.2 at the diffraction angle 2 ⁇ . , 14 ⁇ 5 ⁇ 0.2. , 17.4 ⁇ 0 ⁇ 2. , 18 ⁇ 0 ⁇ 0 ⁇ 2. , 18.6 ⁇ 0.2. , 19.5 ⁇ 0.2. , 20.1 ⁇ 0 ⁇ 2. , 24.7 ⁇ 0.2 ° and 25.1 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form III has a characteristic peak and its relative intensity at the following diffraction angle 2 ⁇ :
  • a typical example of the crystal form III has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • the crystal form III is prepared by the following method: dissolving the known crystal form I of dalrifoni sulfonate in a mixed solvent of decyl alcohol and an organic solvent, volatilizing and crystallization, and then separating the precipitated crystal without Drying to obtain the crystal form
  • the organic solvent is diethyl ether, ethyl acetate, butanone or C 4 alkanol; the alkanol comprises n-butanol and sec-butanol;
  • the amount of the known Form I of the dalofuronic acid sulfonate is 0.1 to 1 times, preferably 0.5 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times the solubility in the mixed solvent at room temperature. 0.8 to 1 times;
  • the volume ratio of the sterol to the organic solvent is from 0.1 to 100:1, preferably from 0.5 to 50:1, more preferably from 0.5 to 5:1; the temperature of the crystallization is from room temperature to 40 ° C, preferably room temperature The crystallization time is from 1 to 60 minutes, preferably 10 minutes.
  • the present invention provides a crystal form V of dalrifoni sulfonate (hereinafter referred to as "crystal form V") and a process for producing the same.
  • the crystal form V is an anhydride.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the form V was 8.9 ⁇ 0.2° and 14.8 ⁇ 0.2 at the diffraction angle 2 ⁇ . , 15.8 ⁇ 0.2 °, 16.7 ⁇ 0.2. , 17.9 ⁇ 0.2. And 19.0 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form V is 8.9 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . , 14.8 ⁇ 0.2. , 15.1 ⁇ 0.2. 15.8 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 17.9 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 25.5 ⁇ 0.2°, 31.1 ⁇ 0.2. And 36.1 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form V has characteristic peaks and their relative intensities at the following diffraction angles 2 ⁇ :
  • a typical example of the crystal form V has an X-ray powder diffraction pattern as shown in Fig. 9.
  • the crystalline form V is prepared by the following method: placing the crystalline form IV of the dalofuran sulfonate at a high temperature for a period of time to obtain the crystalline form V;
  • the high temperature is 40 ° C ⁇ 120 ° C, preferably 4 ⁇ TC ⁇ 8 (TC, more preferably 60: ⁇ 80 ° C; the time is 0.1-2 hours, preferably 0.1 ⁇ 1 hour, more preferably It is 0.2 to 0.5 hours.
  • the separation is usually carried out by centrifugation.
  • the specific operation of the centrifugation is as follows: The sample to be separated is placed in a 2 ml centrifuge tube and centrifuged at a rate of 6000 rpm until the solid is completely deposited to the bottom of the centrifuge tube.
  • the ultrasonic operation is: placing the container in an ultrasonic cleaner at room temperature, and performing ultrasonication for 1 to 30 minutes at an ultrasonic working power of 20 Khz-40 Khz.
  • the present invention relates to a novel crystalline form II, crystalline form III, crystalline form IV and crystalline form V of dalofuronium sulfonate.
  • the hydrate of the dalofurine free base of the present invention is obtained by stirring and crystallization of a suspension formed in the water obtained in Example 58b of the patent document WO2009/137391 or CN200980126781.6 for one week, and drying at 40 ° C after vacuuming. Obtained in 16 hours, confirmed by TGA as monohydrate, XRPD is consistent with patent application PCT/CN2014/074883.
  • the experimental method can be operated at or near room temperature. This means that the experiment is carried out under the same or close conditions as the temperature of the room or fume hood. Usually this temperature is 10 ° C ⁇ 30 ° C.
  • the experimental method or procedure can be operated "overnight". This refers to the time that the step spans the night and does not actively observe the experimental phenomenon during the overnight period. This time can be 8 ⁇ 22 hours, or 10 ⁇ 18 hours, usually 16 hours.
  • the crystalline form described in the present invention may be subjected to a drying step unless otherwise specified. Drying can be carried out in a fume hood, blown oven or vacuum oven.
  • anhydrous herein means that the crystal form contains not more than 1.5% by weight, or not more than 1.0% by weight, of water as measured by TGA.
  • the crystallization/crystallization method employed in the present invention includes a method of volatilization, a polymer template, and a crystal slurry.
  • Volatilization for example, is to place the sample clear solution in an open 5 ml glass vial and volatilize under certain temperature conditions (usually room temperature). It can be evaporated by a nitrogen gas or directly at room temperature.
  • the polymer template is added to the polymer compound insoluble in the solvent condition on the basis of volatilization, wherein the content of the high molecular compound is 0.1 to 10% of the sample content.
  • the sample is supersaturated (with the presence of insoluble solids) and stirred and crystallized in different solvent systems, usually for 0.5 to 60 minutes.
  • the present invention solves the problems of prior art crystal forms by providing a new Form IV which has at least one or more advantageous properties compared to known crystal forms, in particular having the following advantages: Better stability, higher solubility and dissolution in water or aqueous systems.
  • the present invention solves the problems of prior art crystal forms by providing a new Form II, Form III, Form IV or Form V, the new Form having at least one selected from the group consisting of Advantageous properties: better thermodynamic stability and better storage stability.
  • An example of the X-ray powder diffraction pattern of Form II is substantially identical to the example of Figure 6.
  • An example of the X-ray powder diffraction pattern of Form III is substantially identical to the example of Figure 8.
  • An example of the X-ray powder diffraction pattern of Form IV is substantially identical to the example of Figure 1.
  • An example of the X-ray powder diffraction pattern of the Form V is substantially identical to the example of Figure 9.
  • Form II, Form III, Form IV and Form V are substantially free of known Form I, in particular, these Forms are at 6.3, 10.6, 15.2, 16.5, 18.8, 20.8 and 22.2. At (where the characteristic peak of crystal form I is known), there is no peak.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of Form IV, Form II, Form III or selected from the dalofuridine sulfonate of the present invention or Form V, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may also comprise other crystalline forms or amorphous forms of pharmaceutically acceptable dalfofinib or a salt thereof, including but not limited to crystal forms of known delaifene mesylate salts.
  • the pharmaceutical composition may also comprise one or more additional pharmaceutically active ingredients, such as any chemotherapeutic agent that is active against a therapeutically sensitive tumor.
  • compositions suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, pills, powders, troches, solutions, syrups or suspensions, as needed, for rapid release, delayed release of active pharmaceutical ingredients Or modified release; dosage forms suitable for parenteral administration include aqueous or non-aqueous sterile injectable solutions, emulsions or suspensions; formulations suitable for rectal administration include suppositories or enemas; formulations suitable for transdermal administration include ointments, Creams, patches; dosage forms suitable for nasal administration include aerosols, sprays, nasal drops; dosage forms suitable for vaginal administration include suppositories, suppositories, gels, pastes or sprays. It is preferably prepared into tablets, suspensions, capsules,
  • a pharmaceutically acceptable excipient in the above pharmaceutical composition, in the case of a solid oral dosage form including but not limited to: a diluent such as starch, pregelatinized starch, lactose, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, Calcium hydrogen phosphate, tricalcium phosphate, mannitol, sorbitol, sugar, etc.; binders such as acacia, guar gum, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl fluorenylcellulose , polyethylene glycol, etc.; disintegrating agents, such as starch, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, crospovidone, croscarmellose sodium, colloidal silica, etc.; lubricants, such as hard a fatty acid, magnesium stearate, zinc stearate, sodium benzoate, sodium acetate, etc.; a glidant such as colloidal silica; a complex forming agent
  • the coating is applied to the tablet, for example to provide a shellac release coating, a sugar coating or a polymer coating, a polymer in the coating layer such as hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, ethyl
  • a polymer in the coating layer such as hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, ethyl
  • the cellulose, mercaptoacrylic polymer, hydroxypropylcellulose or starch may also include an anti-adhesive such as silica, talc, an opacifying agent such as titanium dioxide, a coloring agent such as an iron oxide-based coloring agent.
  • suitable excipients include water, oils, alcohols, glycols, flavoring agents, preservatives, stabilizers, coloring agents, and the like; aqueous or nonaqueous sterile suspensions may be employed Containing suspending agents and thickeners; excipients suitable for aqueous suspensions include synthetic gums or natural gums such as gum arabic, arborvitae, alginate, dextran, sodium carboxymethylcellulose, sulfhydryl fibers , polyvinylpyrrolidone or gelatin.
  • the excipients of the aqueous or non-aqueous sterile injectable solutions are usually sterile water, physiological saline or aqueous dextrose, may contain buffers, antioxidants, bacteriostatic agents and enable The pharmaceutical composition is isotonic with a blood solute.
  • Each excipient must be acceptable, compatible with the other ingredients in the formulation, and not deleterious to the patient.
  • the pharmaceutical composition can be solid or liquid. If the pharmaceutical composition is in a liquid state, one or more of the above crystalline forms may remain solid in the liquid composition, for example as a suspension.
  • the pharmaceutical composition can be prepared using methods well known to those skilled in the art in the art.
  • the crystalline form IV, Form II, Form III or Form V of the dalofuronic acid sulfonate of the present invention is mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients, Optionally mixed with one or more other pharmaceutically active ingredients.
  • tablets, capsules, granules can be prepared by a process such as mixing, granulating, tableting or filling a capsule; the powder is prepared by mixing finely divided pharmaceutically active ingredients and excipients;
  • the syrup may be prepared by dissolving the pharmaceutically active ingredient in a suitably flavored aqueous or aqueous solution; the suspension may be prepared by dissolving the pharmaceutically active ingredient in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of Form IV, Form II, Form III or Form V of the delafenone mesylate of the present invention for the preparation of a medicament having the effect of inhibiting one or more Raf family kinases.
  • the invention provides a method of treating and/or preventing a disease associated with one or more Raf family kinases, the method comprising treating and/or preventing an effective amount of dalafene sulfonate to a patient in need thereof
  • Such patients include, but are not limited to, mammals, such as humans.
  • the diseases associated with one or more Raf family kinases include, but are not limited to, susceptible tumors.
  • the specific types of the sensitive tumors are described in the patent documents WO2009/137391 or US7994185.
  • the "sensitive tumor” refers to a tumor that is sensitive to treatment with a kinase inhibitor, especially a tumor that is sensitive to treatment with a Raf inhibitor.
  • Tumors associated with inappropriate activity of one or more Raf family kinases are known in the art, including primary and metastatic tumors and cancer.
  • the sensitive tumor include, but are not limited to: Barret's adenocarcinoma; biliary tract cancer; breast cancer; cervical cancer; cholangiocarcinoma; central nervous system tumor, including primary CNS tumor such as glioblastoma, astrocyte Tumor and ependymoma, and secondary CNS tumors (ie, central nervous system metastases originating from the central nervous system); colorectal cancer, including colorectal cancer; gastric cancer; head and neck cancer, including head and neck squamous cell carcinoma Hematological cancer, including leukemia and lymphoma such as acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, megakaryocytes Leukemia, multiple myeloma and erythroleukemia; hepatocellular carcinoma; lung cancer, including small
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Form IV of the present invention.
  • Figure 2 is a DSC representation of Form IV of the present invention.
  • Figure 3 is a TGA map of Form IV of the present invention.
  • Figure 4 is a dynamic moisture adsorption diagram of Form IV of the present invention.
  • Figure 5 is a 1H NMR spectrum of Form IV of the present invention.
  • Figure 6 is an X-ray powder diffraction pattern of Form II of the present invention.
  • Figure 7 is a TGA pattern of Form II of the present invention.
  • Figure 8 is an X-ray powder diffraction pattern of Form III of the present invention.
  • Figure 9 is an X-ray powder diffraction pattern of Form V of the present invention.
  • Figure 10 is an embodiment 58a and in accordance with the patent documents WO2009/137391 or CN200980126781.6.
  • Figure 11 is a DSC pattern of a known Form I prepared according to the methods described in Examples 58a and 58d of the patent documents WO2009/137391 or CN200980126781.6.
  • Figure 12 is a TGA pattern of a known Form I prepared according to the methods described in Examples 58a and 58d of the patent documents WO2009/137391 or CN200980126781.6.
  • Figure 13 is a comparison of the XRPD of each stage of the known Form I in Comparative Example 1.
  • the top to bottom samples are in the following order: Hydrate of dalafene free base, known Form I is stirred in water 15 A sample is obtained after a minute, and the crystal form I is known.
  • Figure 14 is a comparison of XRPD of each stage of the crystalline form IV of the present invention in Comparative Example 1, in which the samples from top to bottom are in the following order: Form IV, Form IV is stirred in water for 15 minutes to obtain a sample, Form IV After stirring overnight in water, a sample, and a hydrate of darafini free base were obtained.
  • Fig. 15 is a graph showing the dissolution of Form IV and the known Form I in Comparative Example 1 (A is Form IV, ⁇ is known Form 1).
  • Figure 16 is a comparison of the XRPD of each stage of the known Form I in Comparative Example 2 (from top to bottom in the figure: granulation by the "wet granulation" process using the known Form I as the API (excluding the first The sample obtained after the 3-step tableting, the sample obtained by physically mixing the known crystal form I and the auxiliary material according to the formulation amount, the sample of the lactose monohydrate and the microcrystalline cellulose physically mixed according to the formulation formula, darafini The hydrate of the free base, and the known crystalline form 1).
  • Figure 17 is a comparison of XRPD of each stage of Comparative Example 2 of Form IV according to the present invention (from top to bottom: granulation by "wet granulation" process using Form IV as API (excluding step 3) Samples obtained after tableting, Form IV and excipients were physically mixed according to the formulation amount, a sample obtained by physically mixing lactose monohydrate and microcrystalline cellulose according to the formulation, and Form IV).
  • the instrument used for X-ray powder diffraction was a Bruker D8 Advance Diffractometer equipped with a ⁇ -2 ⁇ goniometer, a Mo monochromator, and a Lynxeye detector.
  • the acquisition software is Diffrac Plus XPRD Commandero instrument calibrated with the standard (generally corundum) supplied with the instrument before use.
  • the test conditions are: 2 ⁇ Scan angle range 3-40°, step size 0.02°, speed 0.2 sec/step.
  • Detection process Ka X-ray with a copper target wavelength of 1.54 nm was used. Under the operating conditions of 40 kV and 40 mA, the sample was tested at room temperature, and the sample to be tested was placed on an organic glass slide. Samples were not ground prior to testing unless otherwise stated.
  • the differential thermal analysis (DSC) data is from the TA Instruments Q200 MDSC, the instrument control software is Thermal Advantage, and the analysis software is Universal Analysis. Usually take 1-10 mg of the sample in an uncoated (unless otherwise specified) aluminum crucible, and raise the sample from room temperature to 50 ⁇ l/min dry N 2 at a temperature increase of io ° c / min. At 275 °C, the TA software records the change in heat during the temperature rise of the sample. In the present application, the melting point is reported as the starting temperature.
  • TGA Thermogravimetric analysis
  • the analysis software is Universal Analysis. Usually 5-15 mg of the sample is placed in a platinum crucible, and the sample is raised from room temperature to a temperature of 10 ° C / min under the protection of 50 ml / min dry N 2 at a temperature increase of 10 ° C / min. At 350 ° C, the TA software records the change in weight of the sample during the heating process.
  • Dynamic moisture adsorption analysis (DVS) data was taken from the TA Instruments Q5000 TGA, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. A sample of 1 to 10 mg is usually placed in a platinum crucible, and the TA software records the change in weight of the sample during a change in relative humidity from 0% to 80% to 0%. Depending on the sample, different adsorption and desorption steps are applied to the sample.
  • DVS Dynamic moisture adsorption analysis
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • the examples are operated at room temperature, with specific temperatures ranging from 10 ° C to 30 ° C.
  • the operation of the ultrasound was: 40 using 40 Khz ultrasonic power and sonicating for 5 minutes.
  • the known Form I is prepared by the methods of Examples 58a and 58d in the patent documents WO2009/137391 or CN200980126781.6. Specifically:
  • N- ⁇ 3-[5-(2-chloro-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimercaptoethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl 2,6-Difluorobenzenesulfonamide (196 mg, 0.364 mmol) and 7M ammonia in methanol (8 ml, 56 mmol) were placed in a 25 ml autoclave and heated to 90 ° C for 24 hours. TLC showed the reaction of the starting material was complete.
  • the TGA map is shown in Figure 12. Display: The decomposition temperature is 261 °C.
  • Form IV prepared in Example 7
  • 0.5 ml of water was added, the suspension was sonicated, stirred at room temperature for 15 minutes, and dried without centrifugation to obtain Form II of the present invention.
  • the yield was 10.00 mg; the yield was 99%.
  • the X-ray powder diffraction pattern is shown in Fig. 6.
  • the TGA map is shown in Figure 7. Display: Form II loses about 4.6% (about 1.5 waters) before 50 °C, 1.4% (about 0.5 water) at 50 °C ⁇ 155 °C, and the decomposition temperature is 287 °C.
  • the amount of Form I is known to be 0.8 times its solubility in the mixed solvent at room temperature
  • a clear solution is obtained by ultrasonication for 5 minutes, filtered through a 0.45 ⁇ m organic filtration membrane, and the filtrate is placed in a 5 ml glass vial.
  • the crystals were volatilized by nitrogen blowing, and after 10 minutes, the obtained solid was centrifuged, and dried, to obtain the crystal form III of the present invention.
  • the yield was 3.00 mg; the yield was 91%.
  • the X-ray powder diffraction pattern is basically identical to that of Figure 8.
  • the DSC spectrum is shown in Figure 2.
  • the TGA map is shown in Figure 3. Display: Form IV loses about 4.3% (about 1.5 waters) before 65 °C, and the decomposition temperature is 291 °C.
  • the dynamic moisture adsorption diagram is shown in Figure 4. Display: 20% RH-80% RH weight change is 2.0%.
  • Form II was taken in a 5 ml glass vial and dried under vacuum at 40 ° C for 16 hours to obtain Form IV of the present invention.
  • the yield was 4.90 mg; the yield was 98%.
  • the X-ray powder diffraction pattern is basically the same as in Figure 1.
  • the temperature was raised to 120 ° C at a temperature increase rate of ° C / min.
  • the procedure was sampled. After the program was naturally cooled to room temperature, the sample was placed in the air for 1 hour to obtain the crystalline form IV of the present invention.
  • the yield was 4.05 mg; the yield was 96%.
  • the X-ray powder diffraction pattern is substantially identical to that of Figure 1.
  • API selected from various crystalline forms of the dalarifone sulfonate of the present invention, including Form II, Form III, Form IV and Form v).
  • Granulation was carried out in a high shear granulator using a granulating solution comprising polysorbate 80 and another half of povidone dissolved in purified water.
  • the crystal form IV prepared in Example 7 was compared with the known crystal form I for stability, hygroscopicity, melting point, decomposition temperature and dissolution. The results are shown in Table 1.
  • the stability was compared by placement stability and water agitation experiments.
  • the placement stability is an XRPD comparison before and after placement by placing the sample under constant conditions (e.g., constant humidity or constant temperature) for a period of time.
  • constant conditions e.g., constant humidity or constant temperature
  • Figure 13 is a comparison of XRPD of each stage of the known Form I in Comparative Example 1, in which the sample from top to bottom is: hydrate of dalrifone free base, known Form I is stirred in water 15 A sample was obtained after a minute (as can be seen from the XRPD pattern, which is consistent with the crystalline form of the hydrate of the above-mentioned dalafinil free base), and the crystal form I is known.
  • Figure 14 is a comparison of XRPD of each stage of the crystalline form IV of the present invention in Comparative Example 1.
  • the samples from top to bottom in the figure are: Crystal Form IV, Form IV is stirred in water for 15 minutes to obtain a sample (by XRPD pattern) It can be seen that it is consistent with the crystal form of the above Form IV, indicating that it is still Form IV), Form IV is stirred in water overnight to obtain a sample, and a hydrate of dalafene free base. Melting point comparison: Obtained by DSC.
  • the crystal form IV and the known crystal form I were each placed at room temperature - 97% RH and at room temperature for 1 month, and the crystal form remained unchanged.
  • the recipe is as follows:
  • the wet granulation formulation molding process was a parallel experiment. Specific steps are as follows:
  • the API (known crystal form I or the crystal form IV of the present invention), lactose (monohydrate), and microcrystalline cellulose are uniformly mixed.
  • XRPD characterization (1) Samples of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose physically mixed according to the formulation; (2) Samples of API, lactose monohydrate and microcrystalline cellulose physically mixed according to the formulation; (3) A sample of wet granules obtained after granulation by a "wet granulation" process (not including the tablet of step 3). The X-ray powder diffraction pattern shown in Figures 16 and 17 was detected by XRPD.

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Abstract

本发明涉及达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。本发明所述新晶型具有在水或含水体系中更稳定和水中溶解度、溶出量更大的优点，因此相对于现有的晶型，具有更好的稳定性和生物利用度。

Description

达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言， 涉及苯磺酰胺噻唑曱磺酸盐的新晶型及 其制备方法。
背景技术
达拉菲尼 (DABRAFEMB)是一种苯磺酰胺噻唑化合物， 它是一种选择性 BRAF 阻 滞剂， 在 BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者的 I/II期临床实验中， 已观察到达拉 菲尼的疗效与可耐受的安全性。 达拉菲尼曱磺酸盐的化学名称为： N-[3- [5-(2-氨基 -4- 嘧啶基 )-2- (叔丁基)- 4-噻唑基 ]-2-氟苯基 ]-2,6-二氟苯磺酰胺曱磺酸盐； 化学式为： C24H24F3N505S3; 分子量为：
Figure imgf000002_0001
专利文献 WO2009/137391和 CN200980126781.6(其通过引用的方式并入到本申请 中）中公开了达拉菲尼曱磺酸盐的确认、 制备和用途。 具体地， 在实施例 58d和 58e中 公开了达拉菲尼甲磺酸盐的制备方法， 并公开其 1HNMR数据， 但没有提供与其物理状 态相关的其他表征分析数据。此外，该专利文献还公开了达拉菲尼曱磺酸盐具有抑制一 种或多种 Raf家族激酶的作用。
另在专利文献 WO2012/148588A2(其通过引用的方式并入到本申请中）中公开了 WO2009/137391提及的达拉菲尼曱磺酸盐的 Raman、 XRPD和 TGA/DSC分析数据。 为 了方便， 以下将 WO2009/137391和 CN200980126781.6中实施例 58d和 58e制备的晶 型称为 "已知晶型 1"。
本发明人在研究过程中发现已知晶型 I存在下列缺陷：在水或其他含水的体系中容 易转变为游离碱， 从而不能维持原有的结晶形态。 在制药过程中， 这种变化会引起制剂 性质和生物利用度的变化。
因此， 仍需要达拉菲尼曱磺酸盐新的晶型， 该新晶型要具备良好的纯度， 同时它在 水或含水体系中的热力学稳定性有所提高， 更适于制剂应用。
发明内容
W现有技术的不足，本发明的主要目的是提供在水或含水体系中具有更好的稳定 性的如下所示的达拉菲尼曱
Figure imgf000002_0002
根据本发明的目的， 本发明提供达拉菲尼甲磺酸盐的晶型 IV (以下称作"晶型 IV") 及其制备方法。 所述晶型 IV为水合物； 优选地， 每摩尔达拉菲尼甲磺酸盐含有约 1.5 摩尔的水。
使用 Cu- Κα辐射， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 4.7±0.2°、 9.2±0.2。、 12.8±0.2。、 13.8±0.2。、 15.0土0.2。和 16.3±0.2°处有特征峰。
优选地， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 4.7±0.2。、 9.2±0.2。、 12.8±0·2。、 13·8±0·2ο、 15.0±0.2。、 16.3±0·2。、 18.0±0.2。、 18·6±0.2。、20·6±0.2。、22.9±0.2°、 23.8±0.2。和 24.3±0.2。处有特征峰。
进一步地， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其 相对强度：
衍射角 (2Θ) 相对强度 (％)
4.7±0.2° 25.5
9.2士0.2° 100.0
12.8±0.2° 46.1
13.8±0.2° 34.2
15.0±0.2° 40.3
16.3±0.2° 49.3
18.0±0.2° 25.4
18.6±0.2° 34.7
20.6±0.2° 32.9
22.9±0.2° 18.6
23.4±0.2° 16.5
23.8±0.2° 41.5
24.3±0.2° 41.0
24.8±0.2° 11.8
25.6±0.2° 11.5
27.1±0.2° 16.1。
非限制性地， 所述晶型 IV的一个典型实例具有如图 1所示的 X射线粉末衍射图。 所述晶型 IV具有至少一种如下的特性：
晶型 IV的差式扫描量热图 (DSC)显示： 样品在 151〜 105 °C有一宽大吸热峰 (溶剂 峰）， 脱水后的样品熔程为 132 〜 148°C , 之后在 200°C~245°C有一放热转晶峰， 最 后在 249°C熔融。
所述晶型 IV具有以下有益性质：
1)室温下放置 1个月稳定， 室温 -97%RH下放置 1个月稳定；
2)已知晶型 I在水中的悬浊液搅拌 15分钟即转化为游离碱的一水合物； 而晶型 IV 在水中的悬浊液搅拌 15分钟仍保持为曱磺酸盐晶型 IV，之后搅拌过夜转化为游离碱的 一水合物， 说明晶型 IV更有利于样品保持在溶解度比游离碱大的曱磺酸盐的状态， 晶 型 IV在水 /或含水体系中具有更好的稳定性。
3)以 0~22小时溶出量相比，任一检测点的晶型 IV的溶出量均大于已知晶型 I的溶 出量。 说明晶型 IV具有更好的溶解度和生物利用度。
4)以 0~120分钟溶出量相比， 任一检测点的晶型 IV胶嚢的溶出量均大于已知晶型 I 胶嚢的溶出量。 说明晶型 IV胶嚢具有更好的溶出度。
所述晶型 IV采用下述方法中的任意一种制备：
1)将达拉菲尼甲磺酸盐的已知晶型 I溶解于曱醇和四氢呋喃混合溶液中， 挥发析 晶， 然后将析出的晶体分离， 干燥， 得到所述晶型 IV；
所述曱醇和四氢呋喃的体积比为 0.1~100:1 , 优选为 0.5〜50:1 , 更优选为 0.5〜5:1；
2)将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于丙酮中， 挥发析晶， 然后将析出的晶体 分离， 干燥， 得到所述晶型 IV；
3)将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于异丙醇中， 添加聚丙烯酸后， 挥发析 晶， 然后将析出的晶体分离， 干燥， 得到所述晶型 IV；
所述聚丙烯酸的用量为所述已知晶型 I用量的 0.1%wt〜10%wt, 优选为
0.5%wt~10%wt, 更优选为 2%wt~5%wt; 所述聚丙烯酸的平均分子量为 2000-5000。
上述三种制备方法中，所述达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I的用量为室温下其在相 应溶液中溶解度的 0.1~1倍， 优选为 0.5~1倍， 更优选为 0.8~1倍；
所述析晶的温度为室温〜 40 °C , 优选为室温； 析晶时间为 1〜14天， 优选为 2天； 所述干燥， 可以减压或不减压， 优选为压力小于 0.09Mpa; 温度为 30°C~120°C , 优选为 4(TC~80°C， 更优选为 40°C~60°C ; 时间为 10~72小时， 优选为 10〜48小时， 更 优选为 10-24小时；
4)将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II或晶型 V放置得到所述晶型 IV；
所述放置的温度为室温〜 40 °C， 优选为室温； 放置的时间为 15分钟〜 7天， 优选为
1天；
5)将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II升温至 120 °C后， 自然冷却至室温， 得到所述晶型
IV；
所述升温速度为 5°C~15°C/分钟， 优选 10°C/分钟；
所述升温方式例如为 TGA程序升温。
根据本发明的目的， 本发明提供达拉菲尼甲磺酸盐的晶型 11(以下称作"晶型 Π")及 其制备方法。 所述晶型 II为水合物； 优选地， 每摩尔达拉菲尼曱磺酸盐含有约 2摩尔 的水。
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 II 的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 4.7±0.2。、 9.3±0.2。、 13.9±0.2。、 15.4±0.2。、 17.0±0.2。和 19.0±0.2。处有特征峰。
优选地， 所述晶型 II 的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 4.7±0.2。、 9.3±0.2。、 12.9±0.2。、 13.9±0.2。、 15·4±0·2。、 17.0±0.2°> 17.9土 0.2。、 18.5±0.2。、 19.0±0.2°、 20.5±0.2°、 23.6±0.2。和 24.8士 0.2。处有特征峰。
进一步地，所述晶型 II的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相 对强度：
衍射角（2Θ) 相对强度 (％)
4.7±0.2° 29.2
9·3±0·2° 100.0
12.4±0.2° 20.9
12.9±0.2° 30.1
13.9±0.2° 32.1
14.5±0.2° 19.0
15.4±0.2° 35.3
16.3±0·2° 26.5
17.0±0.2° 18.9
17.9±0.2° 34.8
18.5±0.2。 36.8
19.0±0.2° 27.0
19.7±0.2° 14.9
20.5±0.2° 45.3 22.6±0.2° 14.9
23.6±0.2° 49.1
24.1±0.2° 33.3
24.8±0.2° 40.9
26.5±0.2° 18.7
27.3±0.2° 12.5
27.8±0.2° 19.6
28.9±0.2° 13.5
37.4±0.2° 15.6。
非限制性地， 所述晶型 II的一个典型实例具有如图 6所示的 X射线粉末 4汙射图。 所述晶型 II釆用下述方法制备：
将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV悬浮于水中形成悬浮液， 搅拌析晶， 然后将析出的 晶体分离、 未经干燥， 得到所述晶型 II；
所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV的用量为室温下其在水中的溶解度的 1.1~20倍， 优选为 1.5~10倍， 更优选为 2~5倍；
所述析晶的温度为室温〜 40 °C, 优选为室温； 析晶时间为 0.5〜25分钟， 优选为 1~15 分钟。
根据本发明的目的， 本发明提供达拉菲尼甲磺酸盐的晶型 ΠΙ(以下称作"晶型 ΠΓ) 及其制备方法。
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 III的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 4.2±0.2°、 8·6±0·2。、 13.2±0.2。、 14.5±0.2。、 17.4±0.2。和 19.5±0.2。处有特征峰。
优选地， 所述晶型 III的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 4.2±0.2°、 8.6±0.2°、 12.4±0.2°> 13·2±0.2。、 14·5±0.2。、 17.4±0·2。、 18·0±0·2。、 18.6±0.2。、 19·5±0.2。、 20.1±0·2。、 24.7±0.2°和 25.1±0.2。处有特征峰。
进一步地， 所述晶型 III的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其 相对强度：
衍射角（2Θ) 相对强度 (％)
4.2±0.2° 25.5
8.6±0.2° 100.0
9.6±0.2° 20.7
12.4±0.2° 30.5
13.2±0.2° 90.5
14.5±0.2° 52.4
16.4±0.2° 21.5
17.4±0.2° 41.5
18.0±0.2° 26.5
18.6±0.2° 33.1
19.5±0.2° 59.3
20.1±0.2° 45.1
21.8±0.2° 17.5
23.2±0.2° 21.1
24.7±0.2° 44.4
25.1±0.2° 33.8
28.7±0.2° 22.5。 非限制性地， 所述晶型 III的一个典型实例具有如图 8所示的 X射线粉末衍射图。 所述晶型 III采用下述方法制备： 将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于曱醇和 有机溶剂的混合溶剂中， 挥发析晶， 然后将析出的晶体分离， 未经干燥， 得到所述晶型
III；
所述有机溶剂为乙醚、 乙酸乙酯、 丁酮或 C4链烷醇； 所述 链烷醇包括正丁醇和 仲丁醇；
所述混合溶剂中，所述达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I的量为室温下其在所述混合 溶剂中溶解度的 0.1~1倍， 优选为 0.5〜1倍， 更优选为 0.8〜1倍；
所述曱醇与有机溶剂的体积比为 0.1-100: 1 , 优选为 0.5-50:1 , 更优选为 0.5-5:1 ; 所述析晶的温度为室温〜 40°C , 优选为室温； 析晶时间为 1~60分钟， 优选为 10分 钟。
根据本发明的目的， 本发明提供达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 V (以下称作"晶型 V")及 其制备方法。 所述晶型 V为无水物。
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 V的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 8.9±0.2°、 14.8±0.2。、 15.8±0.2°、 16.7±0.2。、 17.9±0.2。和 19.0±0.2。处有特征峰。
优选地， 所述晶型 V的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 8.9±0.2。、 14.8±0.2。、 15.1±0.2。、 15.8±0.2°、 16.7±0.2°、 17.9±0.2°、 19.0±0.2°, 23.8±0.2°、 25.5±0.2°、 31.1±0.2。 和 36.1±0.2。处有特征峰。
进一步地，所述晶型 V的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相 对强度：
衍射角 (2Θ) 相对强度 c¼)
8.9±0.2° 100.0
14.8±0.2。 31.7
15.1±0.2° 10.2
15.8±0.2° 35.6
16.7±0.2° 15.5
17.9±0.2° 31.7
19.0±0.2° 29.2
23.8±0.2° 25.3
25.5±0.2° 20.2
31.1±0.2° 65.0
36.1±0.2° 28.7。
非限制性地， 所述晶型 V的一个典型实例具有如图 9所示的 X射线粉末衍射图。 所述晶型 V釆用下述方法制备： 将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV高温放置一段时 间， 得到所述晶型 V；
所述高温为 40°C~120°C， 优选为 4{TC~8(TC , 更优选为 60：〜 80°C ; 所述时间为 0.1-2小时， 优选为 0.1~1小时， 更优选为 0.2〜0.5小时。
上述晶型 II、 晶型 III、 晶型 IV和晶型 V的制备方法中：
所述分离， 通常通过离心进行。 所述离心的具体操作为： 将欲分离的样品置于 2 毫升离心管中， 以 6000转 /分速率进行离心， 待固体全部沉至离心管底部。
本申请中， 超声的操作为： 室温下将容器置于超声波清洗器中， 以 20Khz-40Khz 超声工作功率进行超声 1~30分钟。 本发明涉及达拉菲尼曱磺酸盐新晶型 II、 晶型 III、 晶型 IV和晶型 V。
本发明涉及的达拉菲尼游离碱的水合物， 是将专利文献 WO2009/137391 或 CN200980126781.6中实施例 58b得到的固体在水中形成的悬浮液搅拌析晶一周， 离心 后 40 °C真空干燥 16 小时得到， 经 TGA 确认为一水合物， XRPD 与专利申请 PCT/CN2014/074883一致。
实验方法可以在室温或接近室温的条件下操作。 这里指实验是在和房间或通风橱 的温度相同或接近的条件下进行的。 通常这个温度是 10°C〜30°C。
实验方法或步骤可以在"过夜"的情况下操作。 这里指该步骤跨越晚上的时间， 在 过夜期间没有积极主动地观察实验现象。 这段时间可以为 8~22 小时， 或者 10~18 小 时， 通常是 16小时。
除非特别说明， 本发明中描述的晶型可以经过干燥步骤。 干燥可以在通风橱、 鼓 风烘箱或真空烘箱里进行。
除非特别说明， 这里"无水物 "指的是所述晶型经 TGA测量含有不多于 1.5% (重量 比)， 或不多于 1.0% (重量比)的水。
本发明中采用的结晶 /析晶方式包括挥发、 高分子模板和晶浆的方法。
挥发例如是将样品澄清溶液放在敞口的 5毫升玻璃小瓶中， 在特定温度条件下 (通 常为室温)挥发。 可以使用氮气吹的方法或直接室温挥发。
高分子模板， 在挥发的基础上添加在该溶剂条件不溶的高分子化合物， 其中高分 子化合物的含量为样品含量的 0.1~10%。
晶浆， 将样品的过饱和溶液 (有不溶解固体存在)在不同溶剂体系中搅拌析晶， 通 常是 0.5~60分钟时间。
本发明通过提供新的晶型 IV解决了现有技术晶型存在的问题， 该新的晶型与已知 晶型相比具有至少一种或多种有利性质，特别是存在下述优点：在水或含水体系中具有 更好的稳定性、 更高的溶解度和溶出量。
在一些实施方式中， 本发明通过提供新的晶型 II、 晶型 III、 晶型 IV或晶型 V解 决了现有技术晶型存在的问题， 该新的晶型具有选自以下至少一项的有利性质： 更好 的热力学稳定性、 更好的储存稳定性。
所述晶型 II的 X射线粉末衍射图的例子基本上与图 6的例子一致。 所述晶型 III 的 X射线粉末衍射图的例子基本上与图 8的例子一致。 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射 图的例子基本上和图 1的例子一致。 所述晶型 V的 X射线粉末衍射图的例子基本上和 图 9的例子一致。
一般地， 所述晶型 II、 晶型 III、 晶型 IV和晶型 V均基本不含已知晶型 I, 尤其 是， 这些晶型在 6.3、 10.6, 15.2、 16.5 , 18.8, 20.8和 22.2处（已知晶型 I的特征峰) 无任何峰。
此外， 本发明提供一种药物组合物， 所述药物组合物包含治疗和 /或预防有效量的 选自本发明达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、 晶型 II、 晶型 III或晶型 V, 以及至少一种药 学上可接受的赋形剂。 此外， 所述药物组合物还可以包含其它可药用的达拉菲尼或其盐 的晶型或无定形物， 这些晶型包括但不限于已知达拉菲尼甲磺酸盐的晶型 I。 任选地， 所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分例如对治疗敏感性瘤具有 活性的任何化疗药物。
上述药物组合物可制成一定的剂型， 通过适合的途径给药。 例如口服、 肠胃外 (包括皮下、 肌肉、 静脉或皮内）、 直肠、 透皮、 经鼻、 阴道等途径。 适合口服给药 的剂型包括片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 散剂、 丸剂、 粉剂、 锭剂、 溶液、 糖浆剂或混 悬剂， 根据需要， 可适于药物活性成分的快速释放、 延迟释放或调节释放； 适合肠 胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、 乳液或混悬液； 适合直肠给药 的剂型包括栓剂或灌肠剂； 适合透皮给药的剂型包括软膏、 霜剂、 贴剂； 适合经鼻 给药的剂型包括气雾剂、 喷剂、 滴鼻剂； 适合阴道给药的剂型包括栓剂、 塞剂、 凝 胶、 糊剂或喷剂。 优选为制备成片剂、 混悬剂、 胶囊剂、 崩解片、 即释、 緩释和控 释片剂； 进一步优选为片剂和胶嚢剂。
上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂， 在固体口服剂型的情况下， 包括但 不限于： 稀释剂， 例如淀粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 粉状纤维素、 微晶纤维素、 磷酸 氢钙、 磷酸三钙、 甘露醇、 山梨醇、 糖等； 粘合剂， 例如阿拉伯胶、 瓜尔胶、 明胶、 聚乙烯吡咯烷嗣、 羟丙基纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 聚乙二醇等； 崩解剂， 例如 淀粉、 羟基乙酸淀粉钠、 预胶化淀粉、 交联聚维酮、 交联羧曱基纤维素钠、 胶体二 氧化硅等； 润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 苯曱酸钠、 乙酸钠等； 助 流剂， 例如胶体二氧化硅等； 复合物形成剂， 例如各种级别的环糊精和树脂； 释放 速度控制剂， 例如羟丙基纤维素、 羟曱基纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 乙基纤维素、 曱基纤维素、 曱基丙烯酸曱酯、 蜡等。 可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不 限于成膜剂、 增塑剂、 着色剂、 调味剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂等。 任选 地， 对片剂涂覆包衣层， 例如提供虫胶隔离包衣、 糖衣或聚合物包衣， 包衣层中的 聚合物例如羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯醇、 乙基纤维素、 曱基丙烯酸类聚合物、 羟 丙基纤维素或淀粉， 还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉， 乳浊剂如二氧化钛， 着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下， 合适的赋形剂包括水、 油类、 醇类、 二醇类、 调味剂、 防腐剂、 稳定剂、 着色剂等； 水或非水的无菌混悬剂可含 有悬浮剂和增稠剂； 适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树 胶、 苍耳树胶、 藻酸盐、 葡聚糖、 羧曱基纤维素钠、 曱基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮 或明胶。 在胃肠外给药剂型的情况下， 水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无 菌水、 生理盐水或葡萄糖水溶液， 可以含有緩冲剂、 抗氧化剂、 抑菌剂和能够使该 药物组合物与血液等渗的溶质。 每一种赋形剂必须是可接受的， 能与配方中的其他 成分兼容并且对于患者无害。
所述药物组合物可为固态或液态。 若该药物组合物为液态， 则上述晶型的一种或 多种可以在该液体组合物中保持为固体， 例如作为悬浮液。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。 制备 药物组合物时， 将本发明达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、 晶型 II、 晶型 III或晶型 V 与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合， 任选地与一种或多种其他的药物活性 成分相混合。 例如， 片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂可以通过混合、 制粒、 压片或填充胶嚢 等工艺来制备； 粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备； 溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备； 混 悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
此外， 本发明提供本发明达拉菲尼甲磺酸盐的晶型 IV、 晶型 II、 晶型 III或晶型 V 在制备具有抑制一种或多种 Raf家族激酶的作用的药物中的用途。 此外， 本发明提供一种治疗和 /或预防与一种或多种 Raf 家族激酶相关的疾病的方 法，所述方法包括给与需要的患者治疗和 /或预防有效量的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、 晶型 II、 晶型 III或晶型 V, 或包含达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、 晶型 II、 晶型 III或 晶型 V的前述的药物组合物。 所述患者包括但不限于哺乳动物， 所述哺乳动物例如人。
所述与一种或多种 Raf家族激酶相关的疾病包括但不限于敏感性瘤。所述敏感性瘤 的具体种类参见专利文献 WO2009/137391或 US7994185。 所述"敏感性瘤"是指对使用 激酶抑制剂的治疗敏感的肿瘤， 尤其是对使用 Raf抑制剂治疗敏感的肿瘤。与一种或多 种 Raf家族激酶的不适当活性有关的肿瘤， 尤其是表现 Raf家族激酶的突变、 Raf家族 激酶的过度表达、 Raf家族激酶的上游激活子的突变或 Raf家族激酶的上游激活子的过 度表达，且因此对使用 Raf抑制剂的治疗敏感的肿瘤在本领域中是已知的， 包括原发性 和转移性肿瘤和癌症。 所述敏感性瘤的具体实例包括但不限于： Barret's腺癌； 胆道癌； 乳腺癌； 宫颈癌； 胆管癌； 中枢神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤和室管膜细胞瘤，和继发性 CNS肿瘤（即源于中枢神经系统外的中枢神经系 统转移瘤）； 结直肠癌， 包括大肠结肠癌； 胃癌； 头颈癌， 包括头颈部鱗状细胞癌； 血 液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病、 骨髓增 生异常综合症、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞白 血病、 多发性骨髓瘤和红白血病； 肝细胞癌； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌； 卵巢癌； 子宫内膜癌； 胰腺癌； 垂体腺瘤； 前列腺癌； 肾癌； 肉瘤； 皮肤癌， 包括黑色 素瘤； 和甲状腺癌。
附图说明
图 1为本发明晶型 IV的 X射线粉末衍射图。
图 2为本发明晶型 IV的 DSC图语。
图 3为本发明晶型 IV的 TGA图谱。
图 4为本发明晶型 IV的动态水份吸附图。
图 5为本发明晶型 IV的 1HNMR图谱。
图 6为本发明晶型 II的 X射线粉末衍射图。
图 7为本发明晶型 II的 TGA图谱。
图 8为本发明晶型 III的 X射线粉末衍射图。
图 9为本发明晶型 V的 X射线粉末衍射图。
图 10为按照专利文献 WO2009/137391或 CN200980126781.6中实施例 58a和
58d所描述的方法制备的已知晶型 I的 X射线粉末衍射图。
图 1 1为按照专利文献 WO2009/137391或 CN200980126781.6中实施例 58a和 58d所描述的方法制备的已知晶型 I的 DSC图谱。
图 12为按照专利文献 WO2009/137391或 CN200980126781.6中实施例 58a和 58d所描述的方法制备的已知晶型 I的 TGA图谱。
图 13为已知晶型 I在对比例 1中各阶段的 XRPD比较图， 图中从上往下的样 品依次为： 达拉菲尼游离碱的水合物、 已知晶型 I在水中搅拌 15分钟后得到样品、 以及已知晶型 I。
图 14为本发明晶型 IV在对比例 1 中各阶段的 XRPD比较图， 图中从上往下的 样品依次为： 晶型 IV、 晶型 IV在水中搅拌 15分钟后得到样品、 晶型 IV在水中搅 拌过夜后得到样品、 以及达拉菲尼游离碱的水合物。 图 15为对比例 1中晶型 IV和已知晶型 I的溶出情况比较图（A为晶型 IV, ■ 为已知晶型 1)。
图 16为已知晶型 I在对比例 2中各阶段的 XRPD比较图（图中从上往下依次为： 以已知晶型 I为 API按"湿法制粒"过程制粒（不含第 3步的压片）后得到的样品、 已 知晶型 I和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、 一水乳糖和微晶纤维素按制剂 配方物理混匀后的样品、 达拉菲尼游离碱的水合物、 以及已知晶型 1)。
图 17为按本发明晶型 IV在对比例 2中各阶段的 XRPD比较图（从上往下依次 为： 以晶型 IV为 API按"湿法制粒"过程制粒 (不包含第 3步的压片）后得到的样品、 晶型 IV和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、 一水乳糖和微晶纤维素按制剂 配方物理混匀后的样品、 以及晶型 IV)。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定， 所述实施例详细描述本发明的晶型的制备 和使用方法。 对本领域技术人员显而易见的是， 对于材料和方法两者的许多改变可 在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
X射线粉末衍射 (XPRD)所使用的仪器为 Bruker D8 Advance Diffractometer, 配 置有 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 采集软件是 Diffrac Plus XPRD Commandero仪器在使用前用仪器自带的标准品（一般为刚玉)校准。检测条件为： 2Θ 扫描角度范围 3-40°，步长 0.02° ,速度 0.2秒 /步。检测过程：采用铜靶波长为 1.54nm 的 Ka X-射线， 在 40kv和 40mA的操作条件下， 样品在室温条件下测试， 把需要检 测的样品放在有机玻片上。 除非特别说明， 样品在检测前未经研磨。
差热分析 (DSC)数据釆自于 TA Instruments Q200 MDSC, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 1-10毫克的样品放置于 未加盖（除非特别说明）的铝坩埚内， 以 io°c/分钟的升温速度在 50毫升 /分钟干燥 N2的保护下将样品从室温升至 275 °C , 同时 TA软件记录样品在升温过程中的热量 变化。 在本申请中， 熔点是按起始温度来报告的。
热重分析 (TGA)数据采自于 TA Instruments Q500 TGA, 仪器控制软件是
Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 5-15毫克的样品放置于 白金坩埚内， 采用分段高分辨检测的方式， 以 10°C/分钟的升温速度在 50毫升 /分钟 干燥 N2的保护下将样品从室温升至 350°C , 同时 TA软件记录样品在升温过程中的 重量变化。
动态水份吸附分析 (DVS)数据采自于 TA Instruments Q5000 TGA， 仪器控制软 件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 1〜10 毫克的样品 放置于白金坩埚内， TA软件记录样品在相对湿度从 0%到 80%到 0%变化过程中的 重量变化。 根据样品的具体情况， 也会对样品釆用不同的吸附和脱吸附步骤。
氢谱数据（1HNMR)采自于 Bruker Avance II DMX 400MHZ核磁共振波谱仪。称 量 1〜5毫克样品， 用 0.5毫升氘代二曱亚砜溶解， 配成 2毫克 /毫升〜 10毫克 /毫升的 溶液。
高效液相色谱 (HPLC)分析数据采自于 Agilent 1260, 化学工作站是 B.04。 本次 研究过程中的 HPLC相应参数如下： 色语柱 SB-C18 250x4.6mm 5μηι, 柱温 35°C , 流速 0.6毫升 /分钟， 流动相如下所示， 波长 254nm, 进样量 20微升， 运行时间 30 时间 (分钟） 流动相 ％ (超纯水） 流动相8% (乙腈）
0 70 30
3 70 30
18 10 90
23 10 90
28 70 30
除非特殊注明， 实施例均在室温条件下操作， 具体温度范围为 10°C〜30°C。 所述超声的操作为： 釆用 40Khz超声功率并超声 5分钟。
制备例 1 已知晶型 I的制备
参照专利文献 WO2009/137391或 CN200980126781.6中实施例 58a和 58d的方 法制备已知晶型 I。 具体为：
将 N- {3-[5- (2-氯 -4-嘧啶基 )-2-(1,1-二曱基乙基) -1,3-噻唑 -4-基]- 2-氟苯基 2,6- 二氟苯磺酰胺（196毫克， 0.364mmol)和 7M氨的甲醇溶液 (8ml, 56mmol)加入到 25 毫升高压釜中， 加热到 90°C反应 24小时， TLC显示原料反应完全， 将上述反应体 系冷却到室温，浓缩干溶剂后残余物柱层析，得到 N-{3-[5-(2-氨基 -4-嘧啶基 )-2-(1,1- 二甲基乙基) -1,3-噻唑 -4-基] -2-氟苯基 }-2,6-二氟苯磺酰胺 90毫克， 收率： 45%。
向 N-{3-[5- (2-氨基 -4-嘧啶基 )-2-(1,1-二曱基乙基) -1,3-噻唑 -4-基] -2-氟苯 基 2,6-二氟苯磺酰胺 (204毫克， 0.393mmol)在异丙醇 (2毫升）中的溶液中加入曱磺 酸 (0.131毫升， 0.393mmol)并将溶液在室温下搅拌 3小时。 形成白色沉淀物， 将浆 料过滤并用乙醚清洗， 得到 N-[3- [5- (2-氨基 -4-嘧啶基 )-2- (叔丁基) -4-噻唑基 ]-2-氟苯 基] -2,6-二氟苯磺酰胺曱磺酸盐， 其为白色结晶固体状 (221毫克， 87%产率）。
1HNM (400MHz, DMSO-d6)5 ppm 10.85(s, lH)7.92-8.05(m, 1H), 7.56-7.72(m, 1H), 6.91-7.50(m, 7H)， 5.83-5.98(m, 1H) , 2.18-2.32(m, 3H) , 1.36(s, 9H)。
制备所得晶型的 X射线粉末衍射图谱如图 10所示。与专利文献 WO2009/137391 或 CN200980126781.6报道一致。
DSC图谱如图 11所示。 显示： 已知晶型 I熔程为 247°C〜250°C。
TGA图谱如图 12所示。 显示： 分解温度为 261 °C。
实施例 1
取 10.02毫克晶型 IV (实施例 7制备)于 5毫升玻璃小瓶中， 加 0.5毫升水， 超 声得悬浮液， 室温搅拌 15分钟， 离心后未经干燥， 得到本发明所述晶型 II。 产量 为 10.00毫克； 产率为 99%。
X射线粉末衍射图谱如图 6所示。
TGA图谱如图 7所示。 显示： 晶型 II在 50°C之前失重约 4.6% (约合 1.5个水）， 50°C~155 °C失重 1.4% (约合 0.5个水）， 分解温度为 287°C。
实施例 2
取 4.58毫克已知晶型 I于 5毫升玻璃小瓶中， 加 1毫升甲醇和 2毫升丁酮（已 知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的 0.1倍)， 超声 5分钟得到澄清 溶液， 用 0.45μΐΏ有机过滤膜过滤， 将滤液置于 5毫升玻璃小瓶中敞口氮吹挥发析 晶， 10分钟后将得到的固体离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 III。 产量为 4.02 毫克； 产率为 88%。 X射线粉末衍射图谱如图 8所示。 实施例 3
取 5.98毫克已知晶型 I于 20毫升玻璃小瓶中， 加 5毫升曱醇和 0.05毫升乙酸 乙酯（已知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的 1倍)， 超声 5分钟得 到澄清溶液， 用 0.45μπι有机过滤膜过滤， 将滤液置于 20毫升玻璃小瓶中敞口 40 °C下氮吹挥发析晶， 60分钟后将得到的固体离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 III。 产量为 3.22毫克； 产率为 54%。 X射线粉末衍射图谱和图 8基本一致。
实施例 4
取 5.54毫克已知晶型 I于 5毫升玻璃小瓶中，加 1.5毫升甲醇和 0.3毫升乙醚（已 知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的 0.8倍）， 超声 5分钟得到澄清 溶液， 用 0.45μηι有机过滤膜过滤， 将滤液置于 5毫升玻璃小瓶中敞口氮吹挥发析 晶， 1分钟后将得到的固体离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 III。 产量为 4.85 毫克； 产率为 87%。 X射线粉末衍射图谱和图 8基本一致。
实施例 5
取 3.31毫克已知晶型 I于 5毫升玻璃小瓶中， 加 0.3毫升曱醇和 3毫升仲丁醇 (已知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的 0.5倍)，超声 5分钟得到澄 清溶液， 用 0.45μηι有机过滤膜过滤， 将滤液置于 5毫升玻璃小瓶中敞口氮吹挥发 析晶， 10分钟后将得到的固体离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 III。 产量为 2.05毫克； 产率为 62%。 X射线粉末衍射图谱和图 8基本一致。
实施例 6
取 3.31毫克已知晶型 I于 5毫升玻璃小瓶中， 加 0.5毫升甲醇和 1毫升正丁醇
(已知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的 0.8倍)，超声 5分钟得到澄 清溶液， 用 0.45μιη有机过滤膜过滤， 将滤液置于 5毫升玻璃小瓶中敞口氮吹挥发 析晶， 10分钟后将得到的固体离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 III。 产量为 3.00毫克； 产率为 91%。 X射线粉末衍射图谱和图 8基本一致。
实施例 7
取 44.20毫克已知晶型 I于 20毫升玻璃小瓶中，加 2毫升甲醇和 5毫升四氢呋 喃（已知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的 1倍 I, 超声 5分钟得到 澄清溶液， 用 0.45μιη有机过滤膜过滤， 将滤液置于 20毫升玻璃小瓶中敞口室温挥 发析晶， 将得到的固体离心， 40°C真空干燥 16小时， 得到本发明所述晶型 IV。 产 量为 43.0毫克； 产率为 97%。
X射线粉末衍射图谱如图 1所示。
DSC图谱如图 2所示。 显示： 晶型 IV在 15 〜 105 °C有一宽大吸热峰 (溶剂峰)， 脱水后的样品熔程为 132 °C ~148 °C , 之后在 200 〜 245 °C有一放热转晶峰， 最后在 249 °C熔融。
TGA图谱如图 3所示。显示： 晶型 IV在 65 °C之前失重约 4.3% (约合 1.5个水）， 分解温度为 291 °C。
动态水份吸附图如图 4所示。 显示： 20%RH-80%RH重量变化为 2.0%。
1HNMR图谱如图 5所示。 显示： 为曱磺酸盐。
实施例 8
取 22.22毫克已知晶型 I于 20毫升玻璃小瓶中， 加 15毫升丙酮（已知晶型 I的 量为室温下其在丙酮中溶解度的 0.8倍）， 超声 5分钟得到澄清溶液， 用 0.45μιη有 机过滤膜过滤， 将滤液置于 20毫升玻璃小瓶中敞口室温挥发析晶， 将得到的固体 离心， 40°C真空干燥 16小时， 得到本发明所述晶型 IV。 产量为 20.18毫克； 产率 为 91%。 X射线粉末衍射图谱和图 1基本一致。
实施例 9
取 9.58毫克已知晶型 I于 20毫升玻璃小瓶中， 加 15毫升异丙醇（已知晶型 I 的量为室温下其在异丙醇中溶解度的 0.5倍)，超声 5分钟得到澄清溶液，用 0.45μπι 有机过滤膜过滤， 将滤液置于 20毫升玻璃小瓶中， 加入 0.35毫克聚丙婦酸 (分子量 为约 5000)， 敞口室温挥发析晶， 将得到的固体离心， 40°C真空千燥 16小时， 得到 本发明所述晶型 IV。 产量为 8.95毫克； 产率为 93%。 X射线粉末衍射图谱和图 1 基本一致。
实施例 10
取 5.02毫克晶型 II于 5毫升玻璃小瓶中， 40°C真空干燥 16小时， 得到本发明 所述晶型 IV。 产量为 4.90毫克； 产率为 98%。 X射线粉末衍射图谱和图 1基本一 致。
实施例 11
取 4.20毫克晶型 II在 TGA中以"高分辨灵敏度为 3.00, 分辨率 5.00, 以 10.00
°C/分钟升温速率升温至 120°C "程序走样， 程序结束后自然冷却至室温后将样品放 置在空气中 1小时， 得到本发明所述晶型 IV。 产量 4.05毫克； 产率为 96%。 X射 线粉末衍射图谱和图 1基本一致。
实施例 12
取 5.00毫克晶型 V(实施例 13制备)于室温敞口放置 30分钟， 得到本发明所述 晶型 IV。 产量为 5.00毫克； 产率为 100%。 X射线粉末衍射图谱和图 1基本一致。
实施例 13
取 8.52毫克晶型 IV于已加热至 60°C的铜盘上， 放置 1小时后， 得到本发明所 述晶型 V。 产量为 8.07毫克； 产率为 95%。 X射线粉末衍射图谱如图 9所示。
实施例 14
制备包含本发明晶型的胶嚢剂
各胶嚢中的成分： 71毫克活性成分 (API, 选自本发明的达拉菲尼曱磺酸盐的各 种晶型， 包括晶型 II、 晶型 III、 晶型 IV和晶型 V)+60毫克微晶纤维素 (Avicel)+13 毫克羧曱淀粉钠 (SSG)
0#尺寸硬胶嚢中共 144毫克粉末。 Avicel/SSG重量可合理地接近。
步骤：
1 )适当地 /根据需要将硬胶嚢分成两半并对每一半进行标记 /确认。
2)将底部半胶嚢放入胶嚢填充机中， 使得填充漏斗在顶部。
3)将各组分 (Avice SSG、 API)称重到薄称重纸上 (每次称重之间在分析天平上 涂焦油；)。
4)记录各组分的重量。
5)用小刮铲在薄称重纸上将干粉小心而彻底地混合。
6)通过漏斗将混合好的粉末小心地转移到胶嚢中。
7)将顶部半胶囊放在胶嚢上并使之靠近直到关紧， 摇晃胶嚢以混合 /分散各成 8)如果粉末开始靠近胶嚢顶部， 轻轻地敲打胶嚢， 粉末会沉降。
9)将该胶嚢放入合适标记的小瓶 (但足够大以便容易移动）。
实施例 15
制备包含本发明晶型的片剂
Figure imgf000014_0001
注： 上表中 "qs" 表示该溶剂或水在终产品时为去除。
步骤：
1)筛选乳糖一水合物、 胶态二氧化硅、 交聚维酮和一半的聚维酮。
2)加入 API (选自本发明的达拉菲尼曱磺酸盐的各种晶型，包括晶型 II、晶型 III、 晶型 IV和晶型 v)。
3)在高剪切造粒机中采用包含溶解于纯净水中的聚山梨醇酯 80和另一半聚维 酮的造粒溶液造粒。
4)采用 Comil 197, 0.375，，筛碾磨。
5)采用流化床干燥器干燥。
6)采用 Comil l97, 0.075"筛碾磨。
7)加入交聚维酮、 硬脂酸镁。
8)混合 5分钟。
9)压片。
10)含水膜包片。
对比例 1
取实施例 7制备的晶型 IV与已知晶型 I进行稳定性、 吸湿性、 熔点、 分解温 度和溶出情况的比较， 结果见表 1。
所述稳定性通过放置稳定性和水中搅拌实验进行比较。
所述放置稳定性是通过将样品放置在恒定条件下（例如恒湿或恒温)一段时间后 进行放置前后的 XRPD比较。
所述水中搅拌实验是分别取等量样品（10mg)置于等量水 (lmL)中， 形成悬浊液, 室温搅拌一定时间后进行 XRPD表征。
图 13为已知晶型 I在对比例 1中各阶段的 XRPD比较图， 图中从上往下的样 品依次为：达拉菲尼游离碱的水合物、已知晶型 I在水中搅拌 15分钟后得到样品（由 XRPD图可以看出， 其与上述达拉菲尼游离碱的水合物的晶型一致）， 以及已知晶型 I。
图 14为本发明晶型 IV在对比例 1中各阶段的 XRPD比较图，图中从上往下的 样品依次为： 晶型 IV、 晶型 IV在水中搅拌 15分钟后得到样品（由 XRPD图可以看 出， 其与上述晶型 IV的晶型一致， 说明仍为晶型 IV)、 晶型 IV在水中搅拌过夜后 得到样品、 以及达拉菲尼游离碱的水合物。 熔点比较： 通过 DSC检测获得。
分解温度比较： 通过 TGA检测获得。
所述吸湿性比较： 通过 DVS检测 20%-80%RH的重量变化获得。
溶出情况比较： 取约 6毫克样品于一 20毫升玻璃小瓶中， 加 15毫升超纯水， 密封处理。 室温下以 40Khz功率超声得到悬浊液， 分别于 10分钟、 30分钟、 2小 时和 6小时取 1.0毫升后用 0.45μηι有机过滤膜过滤后 HPLC待测；将剩余的悬浊液 再于室温搅拌 16小时后用 0.45μηι有机过滤膜过滤后 HPLC待测。图 15为对比例 1 中本发明晶型 IV和已知晶型 I的溶出情况比较图（▲为本发明晶型 IV, 國为已知晶
Figure imgf000015_0001
结果见表 1 , 得出以下结论：
①晶型 IV和已知晶型 I各自放置在室温- 97%RH和室温下 1个月， 晶型均保持不 变.
②已知晶型 I在水中的悬浊液搅拌 15分钟即转化为游离碱 (经 TGA确认为一水合 物， 其 XRPD与专利申请 PCT/CN2014/074883—致)； 而晶型 IV在水中的悬浊液搅拌
15分钟仍保持为曱磺酸盐 (^HNMR图谱与图 5—致， 由 XRPD图可以看出， 其与上述 晶型 IV的晶型图谱一致， 说明仍为晶型 IV), 搅拌过夜转变为游离碱 (经 TGA确认为 一水合物， XRPD与专利申请 PCT/CN2014/074883—致)， 说明晶型 IV更有利于样品 保持在溶解度比游离碱大的曱磺酸盐的状态，晶型 IV在水 /或含水体系中具有更好的稳 定性。
③以 0~22小时溶出量相比， 任一检测点的晶型 IV的溶出量均大于已知晶型 I的溶 出量。 说明晶型 IV具有更好的溶出度和生物利用度。 对比例 1
对达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I和本发明晶型 IV在湿法制粒的制剂成型过 程中的稳定性进行考察。
配方如下：
Figure imgf000016_0001
湿法制粒的制剂成型过程为平行实验。 具体步骤如下：
(1)将 API (已知晶型 I或本发明晶型 IV)、 乳糖 (一水）、 微晶纤维素混合均匀。
(2)将上述混合物采用适量 50%乙醇的水溶液制软材， 过筛制湿颗粒。
(3)将湿颗粒干燥、 整粒后与聚乙二醇 6000混勾压片。
分别对已知晶型 I和本发明晶型 IV在制剂成型过程中得到的以下样品进行
XRPD表征： （1)一水乳糖和微晶纤维素按制剂配方物理混匀后的样品； （2)API、 一 水乳糖和微晶纤维素按制剂配方物理混匀后的样品； （ 3 )按"湿法制粒"过程制粒（不 包含第 3步的压片）后得到的湿颗粒样品。 XRPD检测得图 16和 17所示的 X射线 粉末衍射图谱。
由图 16和 17可以看出：
①对于已知晶型 I, 与（2)API、一水乳糖和微晶纤维素按制剂配方物理混匀后的 样品的 XRPD谱图相比， （3)按"湿法制粒"过程制粒 (不包含第 3步的压片）后得到的 湿颗粒样品中的 API已经部分或全部转化成达拉菲尼游离碱的水合物（经 TGA确认 为一水合物， XRPD与专利申请 PCT/CN2014/ 074883一致）， 说明已知晶型 I在湿 法制粒过程中不稳定。
②对于晶型 IV , 与（2) API、 一水乳糖和微晶纤维素按制剂配方物理混匀后的样 品的 XRPD谱图相比， （3)按"湿法制粒"过程制粒（不包含第 3步的压片）后得到的湿 颗粒样品中的 API仍保持为达拉菲尼曱磺酸盐（1HNMR图谱与图 5—致， 由 XRPD 图可以看出， 其与上述晶型 IV的晶型图谱一致， 说明仍为晶型 IV), 说明本发明晶 型 IV在湿法制粒过程中稳定。 以上实验表明： 本发明晶型 IV在湿法制粒过程中更加稳定， 更易于制备成型， 是优势晶型。
此外， 晶型 IV的片剂在 25 °C/60%RH下放置 1个月后， 其晶型仍保持稳定。 对比例 3
取实施例 7制备的晶型 IV与已知晶型 I进行胶嚢溶出度的比较。 胶嚢配方如
Figure imgf000017_0001
参考《中国药典》 2010版进行溶出度测定， 采用桨法， 以 500毫升的 0.1%十二烷基 硫酸钠水溶液作为溶出介质， 温度 37°C , 搅拌桨转速为 50转 /分钟， 分别于 2分钟、 5分 钟、 10分钟、 30分钟、 00分钟和 120分钟时取样 3毫升， 每次取样后用 0.1%十二烷基硫 酸钠水溶液补足， HPLC测定各时间点样品的浓度， 结果见表 2。
表 2 不同晶型胶嚢的溶出浓度比较结果
Figure imgf000017_0002
由表 2结果， 得出以下结论：
以 0~120分钟溶出量相比， 任一检测点的晶型 IV胶嚢的溶出量均大于已知晶型 I胶 嚢的溶出量。 说明晶型 IV胶嚢具有更好的溶出度和生物利用度。 本说明书中所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文的方式并 入本文中。
上述对本申请中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为 是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本申请的公开，可以在不违 背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或 /和具体实施方式（包括实施例) 中的公开技术特征进行增加、 减少或组合， 形成属于所述发明的其它的技术方案。

Claims

权 利 要 求
1、一种结构式如下所 述晶型 IV为水合物;
Figure imgf000018_0001
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特 征峰： 4.7±0.2。、 9.2士 0.2。、 12.8±0.2。、 13.8±0·2。、 15.0土 0.2。和 16.3±0.2。。
2、 根据权利要求 1所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV， 其特征在于， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 4.7±0.2。、9.2±0.2。、 12.8±0.2° 13.8±0.2°、 15.0±0.2° 16.3±0.2。、 18.0±0.2°、 18.6±0.2。、 20.6±0.2。、 22.9±0.2e 23.8±0.2C 和 24.3±0.2。。
3、 根据权利要求 2所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV, 其特征在于， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 (2Θ) 相对强度 (％)
4.7±0.2° 25.5
9.2±0.2° 100.0
12.8±0.2° 46.1
13.8±0.2° 34.2
15.0±0.2° 40.3
16.3±0.2° 49.3
18.0±0.2° 25.4
18.6±0.2° 34.7
20.6±0.2° 32.9
22.9±0.2° 18.6
23.4±0.2° 16.5
23.8±0.2° 41.5
24.3±0.2° 41.0
24.8士 0.2° 11.8
25.6±0.2° 11.5
27.1±0.2° 16.1。
4、 权利要求 1~3中任一项所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV的制备方法， 其特 征在于， 所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
1)将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于曱醇和四氢呋喃混合溶液中， 挥发 析晶， 然后将析出的晶体分离， 干燥， 得到所述晶型 IV；
所述曱醇和四氢呋喃的体积比为 0.1~100:1 ,优选为 0.5~50:1 ,更优选为 0.5~5:1；
2)将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于丙酮中， 挥发析晶， 然后将析出的 晶体分离， 干燥， 得到所述晶型 IV；
3)将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于异丙醇中， 添加聚丙烯酸后， 挥发 , 然后将析出的晶体分离， 干燥， 得到所述晶型 IV；
所述聚丙烯酸的用量为所述已知晶型 I 用量的 0.1%wt~10%wt , 优选为
0.5%wt~10%wt,更优选为 2%wt~5%wt;所述聚丙烯酸的平均分子量为 2000-5000; 上述三种制备方法中， 所述已知晶型 I的用量为室温下其在相应溶液中溶解度 的 0.1~1倍， 优选为 0.5〜1倍， 更优选为 0.8〜1倍；
所述析晶的温度为室温〜 40°C ,优选为室温； 析晶时间为 1~14天，优选为 2天； 所述干燥的温度为 3(TC~120°C， 优选为 40°C~80°C , 更优选为 40°C~60°C ; 时 间为 10~72小时， 优选为 10~48小时， 更优选为 10~24小时；
4)将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II或晶型 V放置得到所述晶型 IV；
所述放置的温度为室温〜 40°C , 优选为室温； 放置的时间为 15分钟〜 7天， 优选 为 1天；
5)将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II升温至 120°C后， 自然冷却至室温， 得到所述 晶型 IV；
所述升温的速度为 5°C~15 °C/分钟， 优选 10°C/分钟。
5、 一种结构式如下所 述晶型 II为水合物；
Figure imgf000019_0001
使用 Cu-Κα輻射， 所述晶型 II的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征 峰： 4.7±0.2。、 9.3±0.2。、 13·9±0.2。、 15.4±0.2°、 17.0±0.2。和 19·0±0.2。。
6、 根据权利要求 5 所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II， 其特征在于， 所述晶型 II的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 4.7±0.2。、 9.3±0.2。、 12.9±0.2。、 13.9土 0·2ο、 15.4±0.2°、 17.0±0.2°, 17.9±0.2ο、 18.5±0.2°、 19.0±0.2°, 20.5±0.2°, 23.6±0.2° 和 24.8±0.2°。
7、 根据权利要求 6所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II, 其特征在于， 所述晶型 II的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 (2Θ) 相对强度(％)
4.7±0.2° 29.2
9.3士0.2° 100.0
12.4±0.2° 20.9
12.9±0.2° 30.1
13.9±0.2° 32.1
14.5±0.2° 19.0
15.4±0.2° 35.3
16.3±0.2° 26.5
17.0±0.2° 18.9
17.9±0.2° 34.8
18.5士 0.2° 36.8
19.0±0.2° 27.0
19.7±0.2° 14.9
20.5±0·2° 45.3
22.6±0.2° 14.9
23.6±0.2° 49.1
24.1±0.2° 33.3
24.8±0.2° 40.9
26.5±0.2° 18.7
27.3±0.2。 12.5
27.8±0.2° 19.6
28.9士 0.2。 13.5
37.4土 0.2。 15.6。
8、 权利要求 5〜7中任一项所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II的制备方法， 其特 征在于， 所述制备方法如下：
将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV 悬浮于水中形成悬浮液， 搅拌析晶， 然后将析 出的晶体分离、 未经干燥， 得到所述晶型 II；
所述晶型 IV的用量为室温下其在水中的溶解度的 1.1〜20倍，优选为 1.5~10倍， 更优选为 2~5倍；
所述析晶的温度为室温〜 40°C , 优选为室温； 析晶时间为 0.5~25分钟， 优选为 1~15分钟。
9、 一种结构式如下所
Figure imgf000020_0001
使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 III的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征 峰： 4.2±0.2。、 8.6±0.2。、 13.2±0·2。、 14.5土0.2。、 17.4±0.2。和 19.5±0.2。。
10、 根据权利要求 9所述达拉菲尼甲磺酸盐的晶型 III, 其特征在于， 所述晶型 III的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 4.2±0.2。、 8.6±0.2。、 12.4±0.2°、 13.2±0·2。、 14.5±0.2。、 17.4士 0.2。、 18.0±0.2°、 18.6±0.2。、 19.5±0.2°、 20.1±0.2°、 24.7±0.2。 和 25.1±0·2。。
11、 根据权利要求 10所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 III, 其特征在于， 所述晶 型 III的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 (2Θ) 相对强度 (％)
4.2±0.2° 25.5
8.6±0.2° 100.0
9.6±0.2° 20.7
12.4±0.2° 30.5
13.2±0.2° 90.5
14.5±0.2° 52.4
16.4±0.2° 21.5
17.4±0.2° 41.5
18.0±0.2° 26.5
18.6±0.2° 33.1
19.5±0.2° 59.3
20.1±0.2° 45.1
21.8±0.2° 17.5
23.2±0.2° 21.1
24.7±0.2° 44.4
25.1士 0.2° 33.8
28.7±0.2° 22.5。
12、 权利要求 9~11中任一项所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 III的制备方法， 包 括： 将达拉菲尼曱磺酸盐的已知晶型 I溶解于曱醇和有机溶剂的混合溶剂中， 挥发 析晶， 然后将析出的晶体分离， 未经干燥， 得到所述晶型 III；
所述有机溶剂为乙醚、 乙酸乙酯、 丁酮或 C4链烷醇； 所述 C4链烷醇包括正丁 醇和仲丁醇；
所述混合溶剂中， 所述已知晶型 I的量为室温下其在所述混合溶剂中溶解度的
0.1-1倍， 优选为 0.5~1倍， 更优选为 0.8~1倍；
所述曱醇与有机溶剂的体积比为 0.1~100:1，优选为 0.5~50:1 ,更优选为 0.5~5:1； 所述析晶的温度为室温〜 40 °C , 优选为室温； 析晶时间为 1~60分钟， 优选为 10 分钟。
13、 一种结构式如下
Figure imgf000021_0001
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 V的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征 峰： 8.9±0.2。、 14·8±0·2。、 15·8±0.2。、 16.7±0.2。、 17.9±0.2。和 19.0±0.2。。
14、根据权利要求 13所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 V, 其特征在于， 所述晶型 V 的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 8.9±0.2。、 14.8±0.2。、 15.1±0.2。、 15.8±0.2。、 16.7±0.2。、 17.9±0.2ο、 19.0±0.2。、 23.8±0.2°> 25.5±0.2。、 31.1±0.2。和 36.1±0.2°。
15、根据权利要求 14所述达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 V, 其特征在于， 所述晶型 V的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 (2Θ) 相对强度(％)
8.9±0.2° 100.0
14.8±0.2° 31.7
15.1±0.2° 10.2
15.8±0.2° 35.6
16.7±0.2° 15.5
17.9±0.2° 31.7
19.0±0.2° 29.2
23.8±0.2° 25.3
25.5±0.2° 20.2
31.1±0.2。 65.0
36.1土 0.2° 28.7。
16、 权利要求 13~15中任一项所述的达拉菲尼曱磧酸盐的晶型 V的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包括： 将达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV 高温放置一段时 间， 得到所述晶型 V； 所述高温为 40°C~120°C， 优选为 40°C~80°C , 更优选为 60°C~80'C ; 所述时间 为 0.1~2小时， 优选为 0.1〜1小时， 更优选为 0.2~0.5小时。
17、 一种药物組合物， 所述药物组合物包含治疗和 /或预防有效量的一种或多种 权利要求 1~3中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、权利要求 5~7中任一项 所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II、权利要求 9~11中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸 盐的晶型 III或权利要求 13~15 中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 V, 以及 至少一种药学上可接受的赋形剂。
18、 根据权利要求 17 所述的药物组合物， 所述药物组合物为片剂、 胶嚢剂、 混悬剂、 崩解片、 即释、 緩释和控释片剂， 优选为片剂或胶嚢剂。
19、 权利要求 1~3中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、 权利要求 5~7 中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 II、权利要求 9~11中任一项所述的达拉菲 尼曱磺酸盐的晶型 III或权利要求 13〜15中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 V 在制备具有抑制一种或多种 Raf家族激酶作用的药物中的用途。
20、 一种治疗或预防与一种或多种 Raf家族激酶相关的疾病的方法， 其特征在 于，所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的权利要求 1~3中任一项所 述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 IV、权利要求 5~7中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐 的晶型 II、 权利要求 9〜11 中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 III、 权利要求 13-15中任一项所述的达拉菲尼曱磺酸盐的晶型 V或权利要求 17~18中任一项所述 的药物组合物。
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