KR20220008273A

KR20220008273A - 암 치료를 위한 raf 억제제로서의 n-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2 (트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 새로운 결정질 형태

Info

Publication number: KR20220008273A
Application number: KR1020217037040A
Authority: KR
Inventors: 코르넬리우스 스테판 할러허; 자이싱 리; 릴라드하르 멀리드하르 웨이콜
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-05-13
Filing date: 2020-05-12
Publication date: 2022-01-20
Also published as: JP2022531969A; AU2020276695A1; MX2021013817A; US20220267299A1; CN113795490A; WO2020230028A1; TW202108579A; EP3969449A1; CL2021002963A1; BR112021022335A2; IL287030A; CA3138123A1

Abstract

본 발명은 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 상기 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 의약, 특히 암 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.

Description

암 치료를 위한 RAF 억제제로서의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2 (트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 새로운 결정질 형태

본 발명은 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 상기 결정질 형태의 제조 방법 및 증식성 질환, 특히 암의 치료에 상기 결정질 형태를 사용하는 방법에 관한 것이다.

N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드는 국제공개 WO 2014/151616에 실시예 1156의 화합물로서 처음 기재되었다. 그것은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 Raf 억제제, 특히 CRAF- 및 BRAF-억제제이다:

[화학식 I]

.

따라서, 화학식 I의 화합물은 다양한 암의 치료, 특히 MAPK 경로 변경을 보유하는 암의 치료에 유용하다.

RAS/RAF/MEK/ERK 또는 MAPK 경로는 세포 증식, 분화 및 생존을 유도하는 주요 신호전달 캐스케이드이다. 이 경로의 조절장애는 많은 종양 형성 사례의 기저를 이룬다. MAPK 경로의 이상 신호전달 또는 부적절한 활성화는 흑색종, 폐암 및 췌장암을 비롯한 여러 종양 유형에서 나타나며, RAS 및 BRAF의 활성화 돌연변이를 포함하는, 몇 가지 별개의 메커니즘을 통해 발생할 수 있다. RAS는 GTPase의 상과이며, KRAS(v-Ki-ras2 커스틴(Kirsten) 랫트 육종 바이러스성 종양유전자 동족체)를 포함하는데, 이것은 기능 개선 돌연변이로 알려져 있는, 다양한 단일-점 돌연변이에 의해 턴온(활성화)될 수 있는 조절된 신호 단백질이다. MAPK 경로는 인간 암에서 빈번하게 돌연변이되며, KRAS와 BRAF 돌연변이가 가장 빈번하게 나타난다(약 30%).

따라서, 화학식 I의 화합물은 KRAS 돌연변이성 NSCLC(비소세포 폐암), KRAS 돌연변이성 췌장암(예를 들어, KRAS 돌연변이성 췌장관 선암종(PDAC), KRAS 돌연변이성 CRC(결장직장암), 및 NRAS 돌연변이성 흑색종과 같은 암 치료에 유용할 수 있다.

특정 화합물 또는 화합물의 염이 처음에 다형체를 형성할 것인지 여부, 또는 임의의 이러한 다형체가 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 상업적 사용에 적합할 것인지 여부 또는 어떤 다형체가 바람직한 특성을 나타낼지는 아직 예측할 수 없다.

이는 특정 화합물의 상이한 고체 상태 형태가 종종 상이한 특성을 갖기 때문이다. 따라서, 활성 약제학적 성분(API)의 고체 상태 형태는 제조 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제형화 용이성, 위장액내 용해 속도 및 치료 약물의 생체 내 생체이용률을 결정하는 데 중요한 역할을 한다.

제조 중 및/또는 제형화 공정 중 활성 약제학적 성분의 가공 또는 취급은 API의 특정 고체 형태가 사용되는 경우에도 개선될 수 있다. 바람직한 가공 특성은 특정 고체 형태가 선행 기술에서 제공된 API의 이전에 공지된 고체 형태 또는 고체 형태의 혼합물과 비교하여 취급하기 더 용이하고, 저장에 더 적합하고/하거나 더 나은 정제를 허용할 수 있음을 의미한다.

따라서, 원료의약품 및 약품 개발에 사용하기에 적합하도록 하는 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 고체 형태가 필요하다. 본 발명에 따르면, 이러한 다형체의 제조 방법과 함께, 산업적 규모로 제조하기에 적합한 취급 특성을 제공하는 화학식 I의 화합물의 고체 형태가 제공된다. 본원에서는 잘 정의된 형태, 및 높은 벌크 밀도, 우수한 유동성 및/또는 우수한 압축성 등과 같은 우수한 분말 특성을 갖는 고체 형태가 제공된다. 특히, 일수화물 형태 H_A는 제조 동안 결정의 개선된 취급 및 가공을 허용하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 유리 형태의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태를 제공한다.

따라서, 제1 양태에서 일수화물 형태 H_A의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

제2 양태에서, 하기 단계들을 포함하는 화학식 I의 다형체 형태 일수화물 H_A의 제조 방법이 본원에 제공된다:

(i) 수혼화성 용매:물 혼합물에 화학식 I의 화합물을 현탁시키는 단계;

(ii) 혼합물을 약 100℃까지 가열하는 단계;

(iii) 모액으로부터 수득된 결정의 적어도 일부를 분리하는 단계;

(iv) 선택적으로 상기 분리된 결정을 세척하는 단계; 및

(v) 일수화물 형태 H_A를 회수하는 단계.

제3 양태에서 형태 A의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

제4 양태에서 형태 B의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

제5 양태에서, 화학식 I의 결정질 화합물(예를 들어, 일수화물 형태 H_A, 또는 결정질 형태 A, 또는 결정질 형태 B) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

제6 양태에서, 의약으로서 사용하기 위한, 결정질 일수화물 형태 H_A, 또는 결정질 형태 A, 또는 결정질 형태 B가 본원에 제공된다.

제7 양태에서, 암 치료에 사용하기 위한, 결정질 일수화물 형태 H_A, 또는 결정질 형태 A, 또는 결정질 형태 B가 본원에 제공된다.

제8 양태에서, 암 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 결정질 화합물(예를 들어, 다형체 형태 A 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A)의 용도가 본원에 제공된다.

제9 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물(예를 들어, 다형체 형태 A 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A)을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법이 본원에 제공된다.

제10 양태에서, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태의 화학식 I의 결정질 화합물의 무정형 형태, 이러한 무정형 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 및 본원에 기재된 바와 같은 암 치료에서의 이의 용도가 본원에 제공된다.

도 1은 결정질 형태 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 결정질 형태 A의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 3은 결정질 형태 B의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 결정질 형태 B의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 5는 결정질 일수화물 형태 H_A의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 결정질 일수화물 형태 H_A의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 7은 결정질 일수화물 형태 H_A의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 8은 결정질 일수화물 형태 H_A의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 9는 결정질 형태 A의 SEM 이미지를 나타낸다.

본 발명은 유리 형태의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태(화학식 I의 화합물)를 제공하며, 이는 본원에 기재되고 특징지어진다.

화합물 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드는 화학식 I에 따른 하기 화학식 구조로 나타낼 수 있다:

[화학식 I]

.

약제학적 화합물 및 이의 제형을 제조하기 위해서는, 상업적으로 실행 가능하고 신뢰할 수 있으며 재현 가능한 제조 공정을 얻기 위해 활성 화합물이 편리하게 취급되고 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 화학식 I의 화합물은 물질을 생성, 정제 또는 결정화하는 데 사용되는 조건에 따라 다양한 고체 형태로 생성될 수 있다.

본 발명의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, B 및 일수화물 H_A는 경구 고형 투여 형태에 사용하기 위한 원료의약품에 유리한 물리화학적 특성을 갖는다. 특히, 일수화물 H_A는 놀랍게도 형태 A 또는 형태 B와 비교하여 개선된 취급 및 가공 특성을 제공하며, 이는 결과적으로 개선된 제조 공정을 가능하게 한다.

놀랍게도 개발된 방법은 본원에 기재된 바와 같이 매우 바람직하고 유리한 가공 특성을 갖는 입방체형 결정(때로는 응집된 결정)으로 고체 형태 일수화물 H_A의 제조를 가능하게 한다는 것이 이제 밝혀졌다. 개선된 분말 취급 특성의 관점에서, 변형 H_A의 더 거칠고 입방체 형태의 결정이 유리하다.

또한, 본원에 설명된 바와 같이 벌크 밀도, 결정 크기 및 일수화물 H_A의 형상과 같은 분말 특성의 미세-조정은 주요 공정 매개변수, 예를 들어 유기 용매와 물의 선택, 첨가 온도를 제어함으로써 가능하다.

본 발명의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, B 및 일수화물 H_A는 고형물을 특성화하기 위해 제약 산업 분야에서 잘 알려진 분석 방법으로 특징지어질 수 있다. 이러한 방법은 PXRD, DSC 및 TGA를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 언급된 분석 방법 중 하나 또는 이들 둘 이상의 조합으로 특징지어질 수 있다. 특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 형태 A, B 및 일수화물 H_A는 하기 실시형태 중 어느 하나 또는 하기 실시형태 중 2개 이상을 조합함으로써 특징지어질 수 있다.

본 발명은 유리 형태의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 일수화물 형태를 제공하며, 이는 본원에 기재되고 특징지어진다. 일수화물 형태 H_A는 도 5의 X-선 분말 회절 패턴, 또는 도 6의 시차 주사 열량측정법을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는 분석적 측정에 기인한 하나 이상의 특성 지표를 참조하여 정의될 수 있다. 일수화물 형태 H_A는 하기 특성 지표 중 하나 이상을 참조하여 정의될 수 있다:

일 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 7.3° +/- 0.2°, 10.7° +/- 0.2° 및 23.0° +/- 0.2° 각도에서 2세타 도(°2θ)로 표현되는 적어도 1, 2 또는 3개의 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 7.3° +/- 0.2°, 10.7° +/- 0.2°, 16.3° +/- 0.2°, 16.7° +/- 0.2° 및 23.0° +/- 0.2° 각도에서 적어도 1, 2 또는 3개의 특징적 피크를 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 7.3° +/- 0.2°, 10.7° +/- 0.2°, 16.3° +/- 0.2°, 16.7° +/- 0.2°, 17.4° +/- 0.2°, 23.0° +/- 0.2°, 24.3° +/- 0.2°, 25.3° +/- 0.2°, 28.3° +/- 0.2° 및 32.0° +/- 0.2° 각도에서 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 피크를 나타낸다. 추가 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 실질적으로 도 5 또는 표 5에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

일 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.

일 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 약 94℃의 개시 온도와 함께 ℃ 단위로 표현되는 특징적인 (흡열) 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 실질적으로 도 6에 따른 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다.

일 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 도 7에 따라, 10 K/분의 속도로 약 43 내지 135℃로 가열될 때 결정질 형태의 중량을 기준으로 약 3.7%의 질량 손실을 나타내는 곡선을 갖는 TGA로 특징지어진다. 또 다른 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는 실질적으로 도 7에 따른 시차 TGA 써모그램을 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명은 입방-유사 형상의 결정을 나타내는 것을 특징으로 하는 일수화물 형태 H_A의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

추가 실시형태에서, 일수화물 형태 H_A는, 예를 들어 주사 전자 현미경에 의해 결정된 바와 같이 입방 결정 형상을 갖는다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 형태 A의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태를 제공한다. 다형체 형태 A는 도 1의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 2의 시차 주사 열량측정법을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는 분석 측정에 기인한 하나 이상의 특성 신호를 참조하여 정의될 수 있다. 다형체 형태 A는 하기 특성 신호 중 하나 이상을 참조하여 정의될 수 있다:

일 실시형태에서, 다형체 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8° +/- 0.2°, 11.7° +/- 0.2° 및 14.8° +/- 0.2° 각도에서 2세타 도(°2θ)로 표현되는 적어도 1, 2 또는 3개의 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 다형체 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8° +/- 0.2°, 11.7° +/- 0.2°, 14.8° +/- 0.2°, 15.2° +/- 0.2° 및 18.7° +/- 0.2° 각도에서 적어도 1, 2 또는 3개의 특징적 피크를 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 다형체 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8° +/- 0.2°, 10.0° +/- 0.2°, 11.7° +/- 0.2°, 12.6° +/- 0.2°, 13.1° +/- 0.2°, 14.8° +/- 0.2°, 15.2° +/- 0.2°, 18.7° +/- 0.2°, 20.2° +/- 0.2° 및 25.1° +/- 0.2° 각도에서 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 피크를 나타낸다. 추가 실시형태에서, 다형체 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 실질적으로 도 1 또는 표 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

일 실시형태에서, 다형체 형태 A는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.

일 실시형태에서, 다형체 형태 A는 약 142℃의 개시 온도와 함께 ℃ 단위로 표현되는 특징적인 (흡열) 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 다형체 형태 A는 실질적으로 도 2에 따른 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 형태 B의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태를 제공한다. 다형체 형태 B는 도 3의 X-선 분말 회절 패턴 또는 도 4의 시차 주사 열량측정법을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는 분석 측정에 기인한 하나 이상의 특성 신호를 참조하여 정의될 수 있다. 다형체 형태 B는 하기 특성 신호 중 하나 이상을 참조하여 정의될 수 있다:

일 실시형태에서, 다형체 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8° +/- 0.2°, 11.7° +/- 0.2° 및 14.8° +/- 0.2° 각도에서 2세타 도(°2θ)로 표현되는 적어도 1, 2 또는 3개의 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 다형체 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8° +/- 0.2°, 11.7° +/- 0.2°, 14.8° +/- 0.2°, 15.2° +/- 0.2° 및 18.7° +/- 0.2° 각도에서 적어도 1, 2 또는 3개의 특징적 피크를 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 다형체 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8° +/- 0.2°, 10.0° +/- 0.2°, 11.7° +/- 0.2°, 12.6° +/- 0.2°, 13.1° +/- 0.2°, 14.8° +/- 0.2°, 15.2° +/- 0.2°, 18.7° +/- 0.2°, 20.2° +/- 0.2° 및 25.1° +/- 0.2° 각도에서 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적 피크를 나타낸다. 추가 실시형태에서, 다형체 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 실질적으로 도 3 또는 표 4에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

일 실시형태에서, 다형체 형태 B는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다.

일 실시형태에서, 다형체 형태 B는 약 116℃의 개시 온도와 함께 ℃ 단위로 표현되는 특징적인 (흡열) 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다. 일 실시형태에서, 다형체 형태 B는 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다.

정의

본 발명의 맥락에서, 하기 정의는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 명시된 의미를 갖는다:

용어 "유리 형태"는 유리 염기로서 화합물 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실온"은 20 내지 30℃ 범위의 온도를 지칭한다.

달리 명시되지 않는 한, 당해 분야에서 통상적인 표준 조건 하에서 측정을 수행한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "20 내지 30℃ 범위의 온도에서 측정된"은 표준 조건 하에서의 측정을 지칭한다. 전형적으로, 표준 조건은 20 내지 30℃ 범위의 온도, 즉 실온을 의미한다. 표준 조건은 약 22℃의 온도를 의미할 수 있다.

X-선 회절 피크 위치와 관련하여 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 전형적인 피크 위치 및 강도 변동성이 고려되는 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 전형적으로 0.2°만큼의 약간의 장치간 변동성을 보일 것임을 인정할 것이다. 추가로, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치간 변동성뿐만 아니라 결정화도, 우선 방위(preferred orientation), 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 기인한 변동성을 보일 것이고, 정성적 척도로만 간주되어야 할 것임을 인정할 것이다. "도 X에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴"을 갖는 결정질 형태 A를 나타내는 표현은 "도 X에 도시된 대표적인 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴"을 갖는 결정질 형태 A를 나타내는 표현과 상호 혼용될 수 있다.

당업자는 사용된 측정 조건에 의존하는 측정 오차로 X-선 회절 패턴이 얻어질 수 있음을 또한 인식할 것이다. 특히, X-선 회절 패턴의 강도는 사용된 측정 조건에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 상대 강도는 실험 조건에 따라 다를 수 있으므로, 강도의 정확한 순서는 고려되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 종래의 X-선 회절 패턴에 대한 회절 각도의 측정 오차는 전형적으로 약 5% 이하이며, 이러한 측정 오차의 정도는 상기 언급한 회절 각도와 관련하여 고려되어야 한다. 결과적으로, 본 발명의 결정 형태는 본 명세서에 개시된 첨부된 도 1에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 첨부된 도 1에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. X-선 회절 패턴의 실질적인 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 이해 범위 내에 있다.

본 발명의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 일수화물 형태 H_A 또는 형태 A 또는 형태 B는 도면에 "도시된 바와 같은" 그래프 데이터를 특징으로 하는 것으로 본원에 지칭될 수 있다. 이러한 데이터에는 예를 들어 분말 X-선 회절, DSC 및 TGA 분석이 포함된다. 당업자는 기기 유형의 변화, 반응 및 샘플 방향성, 샘플 농도 및 샘플 순도의 변화와 같은 요인이 예를 들어 정확한 피크 위치와 강도와 관련된 변화와 같은 그래픽 형식으로 표시될 때 이러한 데이터에 대한 작은 변화를 초래할 수 있음을 이해한다. 그러나, 본원의 도면에서 그래픽 데이터를 다른 고체 형태 또는 알려지지 않은 고체 형태에 대해 생성된 그래픽 데이터와 비교하고, 두 세트의 그래픽 데이터가 동일한 결정 형태와 관련이 있다는 확인은 해당 분야의 숙련자의 지식 범위 내에 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다형체"는 동일한 화학 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탈수하는" 또는 "탈수"는 호스트 분자의 결정 구조로부터 물의 적어도 부분적 제거를 기술한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "무수 형태" 또는 "무수화물"은 결정 구조에 물이 협력하지 않거나 결정 구조에 의해 수용되지 않은 결정질 고체를 지칭한다. 무수 형태는 결정 구조의 일부가 아니지만 표면에 흡착되거나 결정의 무질서한 영역에 흡수될 수 있는 잔류 수를 여전히 포함할 수 있다. 전형적으로, 무수 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 2.0 w-% 이하, 바람직하게는 1.0 w-% 이하의 물을 함유하지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수화물"은 물이 결정 구조에 협력하거나 결정 구조에 의해 수용되는, 예를 들어 결정 구조의 일부이거나 결정에 갇혀 있는(물 포함), 결정질 고체를 지칭한다. 이에 의해, 물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 수화물은 물/화합물 화학량론에 따라 반수화물 또는 일수화물로 지칭될 수 있다. 수분 함량은 예를 들어 칼-피셔-쿨로메트리(Karl-Fischer-Coulometry)에 의해 측정될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질"은 결정질이 아닌 화합물의 고체 형태를 지칭한다. 비정질 화합물은 장거리 규칙도를 갖지 않으며, 반사를 갖는 확정형 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모액"은 상기 용액으로부터 고체의 결정화 후에 잔류하는 용액을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "반용매"는 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 용매내 용해도를 감소시키는 액체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한" 또는 "본질적으로 순수한 형태"는, 형태와 관련하여 사용될 때, 예를 들어, 무정형 형태, 형태 A, 형태 B 또는 일수화물 H_A가 화합물의 중량을 기준으로, 90 w-% 초과의, 예를 들어 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 w-% 초과, 또한 약 100 w-%의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 순도를 갖는다는 것을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 이의 제조로부터 생긴 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태는 당업계에 현재 알려져 있고 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정된 90 w-% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 w-% 미만의 물질은 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 따라서, 한 실시형태에서, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 w-% 초과를 포함하는 90 w-% 초과 순도를 갖는 화학식 I의 화합물 형태 A, 형태 B 또는 일수화물 H_A의 무정형 형태가 제공된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 주어진 투여량에서 유의한 약리학적 활성을 나타내지 않고 활성 약제학적 성분 외에 약제학적 조성물에 첨가되는 물질을 의미한다. 부형제는 비히클, 희석제, 이형제, 붕해제, 용해 조절제, 흡수 증진제, 안정제 또는 제조 보조제 등의 기능을 할 수 있다. 부형제는 충전제(희석제), 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "충전제" 또는 "희석제"는 전달 전에 활성 약제학적 성분을 희석하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제와 충전제는 안정제로도 사용할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "결합제"는 활성 약제학적 성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 결합하여 응집성 및 개별 부분을 유지하는 물질을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "붕해제" 또는 "붕해 작용제"는 고체 약제학적 조성물에 첨가 시 투여 후 약제학적 조성물의 분해 또는 붕해를 촉진하고 활성 약제학적 성분의 방출을 가능한 한 효율적으로 허용하여 이를 신속하게 용해시키는 물질을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "윤활제"는 타정 또는 캡슐화 공정 동안 압축된 분말 덩어리가 장비에 달라붙는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 이들은 다이(die)에서 정제의 배출을 돕고 분말 흐름을 개선할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활택제"는 정제 압축 시 유동성을 향상시키고 고결 방지 효과를 나타내기 위해 정제 및 캡슐 제형에 사용되는 물질을 지칭한다.

N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드와 관련하여 본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 양을 포함하며, 이는 원하는 치료 및/또는 예방적 효과를 유발한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비흡습성"은 화합물의 중량을 기준으로 0 내지 95% RH 범위의 상대 습도 및 (25.0 ± 0.1)℃의 온도에서 GMS(또는 DVS)로 측정할 때 수착 사이클에서 최대 2 w-%의 수분 흡수를 나타내는 화합물을 지칭한다. 비흡습성은 바람직하게는 최대 0.2%이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고체 형태" 또는 "고체 상태 형태"는 화합물의 임의의 결정질 및/또는 무정형 상을 상호교환 가능하게 지칭한다.

방법

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 일수화물 H_A의 제조 방법에 관한 것이다:

(ii) 혼합물을 약 100℃까지 가열하는 단계;

(iv) 선택적으로 상기 분리된 결정을 세척하는 단계; 및

(v) 일수화물 형태 H_A를 회수하는 단계.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 일수화물 H_A의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(ii) 혼합물을 약 100℃까지 가열하는 단계;

(iii) 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 선택적으로 추가의 물을 첨가하는 단계;

(iv) 모액으로부터 수득된 결정의 적어도 일부를 분리하는 단계;

(v) 선택적으로 상기 분리된 결정을 세척하는 단계; 및

(vi) 일수화물 형태 H_A 결정을 회수하는 단계.

바람직하게는, 단계 (ii)의 혼합물은 약 40 내지 70℃로 가열된다.

화학식 I의 화합물 출발 물질은 국제공개 WO 2014/151616 A1의 실시예 1156에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.

단계 (i)에서 제공된 고체 출발 물질은 수혼화성 용매:물 혼합물에 용해되며, 예를 들어 수혼화성 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필 알코올, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴 등이다. 바람직하게는, 수혼화성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로필 알코올이다. 가장 바람직하게는, 수혼화성 용매는 아세토니트릴, 아세톤 또는 에탄올이다. 용매:물의 비율은 용매:물의 중량을 기준으로 1:2인 것이 바람직하다.

반응 혼합물은 약 100℃의 온도로 가열되고 약 -20℃로 냉각될 수 있다. 바람직하게는, 단계의 혼합물은 약 40 내지 70℃로 가열된다. 보다 바람직하게는, 혼합물은 50℃로 가열된다.

선택적으로, 용액 또는 현탁액에 물을 첨가하여 용매-물 혼합물에서 화학식 I의 화합물의 용해도를 감소시킬 수 있다.

단계 (ii)에서 혼합물을 가열하는 것은 약 4시간에 걸쳐 수행될 수 있다. 바람직하게는, 혼합물은 2시간 동안 가열된다. 바람직하게는, 혼합물은 4시간 동안, 바람직하게는 2시간에 걸쳐 50℃로 가열된다.

냉각 단계는 적어도 4시간 동안, 예를 들어, 적어도 6시간 동안, 예를 들어 4 내지 24시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 냉각 단계는 약 4시간에 걸쳐 수행된다.

일수화물 형태 H_A가 본질적으로 순수한 형태(예를 들어, 본질적으로 순수한 형태로 수득되고, 이는 하기에 기재된 바와 같이, 혼합물에서 샘플을 추출하고 분말 X-선 회절에 의해 샘플을 분석함으로써 결정될 수 있음)로 수득되면, 결정의 적어도 일부가 모액으로부터 분리된다. 바람직하게는, 결정은 여과, 원심분리, 용매 증발 또는 경사분리와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해, 보다 바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해, 가장 바람직하게는 여과에 의해 모액으로부터 분리된다.

선택적으로, 추가 단계에서, 분리된 결정은 적합한 용매, 예를 들어 유기 용매 및/또는 물 또는 이들의 혼합물로 세척된다. 적합한 유기 용매는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필 알코올, 테트라하이드로푸란 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

그 다음, 수득된 결정이 건조된다. 건조는 약 20 내지 80℃, 바람직하게는 약 30 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 건조는 약 실온에서 수행될 수 있다. 사용되는 온도에 따라, 건조는 약 2 내지 72시간 범위의 기간 동안 수행될 수 있다.

바람직하게는, 건조는 약 40℃의 온도에서 약 4 내지 24시간, 바람직하게는 약 7 내지 15시간, 더욱 바람직하게는 약 8시간 동안 40℃에서 수행된다. 건조는 주위 압력 및/또는 감압 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조는 감압, 예를 들어 0 내지 100 mbar 하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 건조는 약 40℃의 온도에서 약 8시간 동안 감압 하에 수행된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 A의 제조 방법에 관한 것이다:

(i) 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 현탁시키는 단계;

(ii) 역용매를 첨가하는 단계;

(iii) 수득된 결정을 분리하는 단계;

(iv) 선택적으로 상기 분리된 결정을 세척하는 단계; 및

(v) 형태 A 결정을 회수하는 단계.

일 실시형태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 A의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(i) 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 현탁시키는 단계;

(ii) 고온 여과에 의해 혼합물을 여과하는 단계;

(iii) 역용매를 첨가하는 단계;

(iv) 10℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 슬러리화하는 단계;

(v) 수득된 결정을 분리하는 단계;

(vi) 선택적으로 상기 분리된 결정을 세척하는 단계; 및

(vii) 형태 A 결정을 회수하는 단계.

단계 (i)에서 제공된 고체 출발 물질은 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, 이소프로필 알코올에 용해된다. 그러나, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트가 사용된다.

첨가되는 역용매는 바람직하게는 탄화수소 용매이다. 예를 들어, 탄화수소 용매는 n-헥산, n-헵탄, 시클로알칸, 예를 들어 시클로헥산일 수 있다. 바람직하게는, 역용매는 n-헵탄이다.

일단 형태 A가 수득되면(예를 들어, 본질적으로 순수한 형태로 수득되고, 이는 하기에 기재된 바와 같이, 예를 들어 슬러리에서 샘플을 추출하고 분말 X-선 회절에 의해 샘플을 분석함으로써 결정될 수 있음), 결정의 적어도 일부가 모액으로부터 분리된다. 바람직하게는, 결정은 여과, 원심분리, 용매 증발 또는 경사분리와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해, 보다 바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해, 가장 바람직하게는 여과에 의해 모액으로부터 분리된다.

선택적으로, 추가 단계에서, 분리된 결정은 적합한 용매, 예를 들어 유기 용매로 세척된다. 적합한 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세토니트릴, n-헵탄, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 결정은 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척된다. n-헵탄의 분율은 90 내지 50 중량%, 바람직하게는 80 내지 60 중량%일 수 있다.

건조는 약 20 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 건조는 약 실온에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 건조는 60℃에서 수행된다. 사용되는 온도에 따라, 건조는 약 6 내지 72시간, 바람직하게는 약 12 내지 20시간 범위의 기간, 더욱 바람직하게는 약 15시간 동안 수행될 수 있다. 건조는 상압 또는 감압 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조는 감압, 예를 들어 0 내지 100 mbar 하에 수행된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 B의 제조 방법에 관한 것이다:

(i) 화학식 I의 화합물을 적합한 용매에 현탁시키는 단계;

(ii) 생성된 혼합물을 산성화하는 단계;

(iii) 혼합물을 슬러리화하는 단계;

(iv) 적합한 염기를 사용하여 혼합물을 중화시키는 단계;

(v) 선택적으로 단계 (iv)에서 얻은 혼합물을 세척하는 단계; 및

(vi) 형태 B를 회수하는 단계.

단계 (i)에서 제공된 고체 출발 물질은 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 슬러리화된다. 가장 바람직하게는 아세토니트릴이 슬러리에 존재하는 유일한 용매이다.

산성화는 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산을 사용하여 5 내지 10℃에서 수행된다. 슬러리화는 30 내지 15℃의 온도에서 적어도 5시간, 예컨대, 5시간, 7시간, 10시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 슬러리화는 5 내지 10시간에 걸쳐 수행된다. 중화는 예를 들어 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 달성된다. 일단 형태 B가 수득되면(예를 들어, 본질적으로 순수한 형태로 수득되고, 이는 하기에 기술된 바와 같이, 예를 들어 슬러리로부터 추출하고 분말 X-선 회절에 의해 샘플을 분석함으로써 수행될 수 있음), 결정이 회수될 수 있다. 바람직하게는, 결정은 여과, 원심분리, 용매 증발 또는 경사분리와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해, 보다 바람직하게는 여과 또는 원심분리에 의해, 가장 바람직하게는 여과에 의해 모액으로부터 분리된다.

선택적으로, 추가 단계에서, 분리된 결정은 적합한 용매, 예를 들어 유기 용매로 세척된다. 적합한 유기 용매는 아세토니트릴, n-헵탄, 에틸 아세테이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

슬러리화는 예를 들어, 교반(agitation), 교반(stirring), 혼합, 진탕, 진동, 초음파처리, 습식 밀링 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것에 의해 야기되는, 용매에 현탁된 고체 물질의 모든 종류의 이동을 포함한다. 슬러리화는 총 약 1일 이상 동안 수행된다. 당업자는 슬러리로부터 샘플을 회수하고 분말 X-선 회절로 샘플을 분석하여, N-{3-[2-(하이드록시에톡시)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드의 적용된 고체 형태가 필요한 다형체 형태, 예를 들어 형태 B로 전환되는 것을 모니터링할 수 있다.

건조는 약 20 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 건조는 약 실온에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 건조는 60℃에서 수행된다. 사용되는 온도에 따라, 건조는 약 6 내지 72시간, 바람직하게는 약 12 내지 20시간의 범위, 더욱 바람직하게는 약 15시간 동안 수행될 수 있다. 건조는 상압 또는 감압 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 건조는 감압, 예를 들어 0 내지 100 mbar 하에 수행된다.

대안적으로, 형태 A가 제공되고 40 내지 60℃의 온도에서 1 내지 5일 동안 디클로로메탄에 현탁되어, 형태 B를 생성할 수 있다.

약제학적 조성물 및 용도

추가 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은, 본 발명의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A의 용도에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 예정된 양 및/또는 유효량의 상기 기재된 양태 및 이들의 상응하는 실시형태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 기재된 양태 및 이들의 상응하는 실시형태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A의 예정된 양 및/또는 유효량은 (예를 들어, 1일당) 약 50 내지 1200 mg 의 단위 투여량일 수 있다. 따라서, 상기 기재된 양태 및 이들의 상응하는 실시형태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg 또는 약 1200 mg의 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 일일 1회, 또는 일일 2회, 또는 일일 3회, 또는 일일 4회 투여될 수 있으며, 실제 투여량 및 투여 시기는 환자 연령, 체중, 및 성별; 치료하려는 암의 정도 및 중증도; 및 치료 담당 의사의 판단과 같은 기준에 의해 결정된다. 바람직하게는, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A의 단위 투여량은 일일 1회 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A의 단위 투여량은 일일 2회 투여된다.

구체적으로, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A는 일일 1회(QD) 100 mg, 일일 1회 200 mg, 일일 1회 300 mg, 일일 1회 400 mg, 일일 1회 800 mg 또는 일일 1회(QD) 1200 mg의 용량으로 투여될 수 있다. N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A는 또한 100 mg, 일일 2회 200 mg, 일일 2회 400 mg 또는 일일 2회(BD) 600 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 본원에 인용된 투여량은 단독요법(단일 작용제) 또는 병용 요법의 일부로서 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A의 투여에 적용될 수 있다.

본 명세서의 투여량을 '약' 구체화된 양으로서 기재할 때, 실제 투여량은 언급된 양으로부터 최대 5 내지 7%만큼 다를 수 있다: 이런 '약'의 사용은 주어진 투여 형태의 정확한 양이 투여된 화합물의 생체 내 효과에 실질적으로 영향을 미치는 일 없이 다양한 이유로 의도된 양과 약간 달라질 수 있다는 것을 인식한다. c-Raf 억제제의 단위 투여량은 일일 1회, 또는 일일 2회, 또는 일일 3회, 또는 일일 4회 투여될 수 있으며, 실제 투여량 및 투여 시기는 환자 연령, 체중, 및 성별; 치료하려는 암의 정도 및 중증도; 및 치료 담당 의사의 판단과 같은 기준에 의해 결정된다.

본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 바람직하게는 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시형태에서, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A를 포함하는 약제학적 조성물은 경구 고체 투여 형태이다. 바람직하게는, 경구 고체 투여 형태는 정제, 캡슐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐, 가장 바람직하게는 정제이다.

추가 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위한, 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은, N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 결정질 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 췌장관 선암종(PDAC), 자궁경부암, 난소암 또는 결장직장암(CRC)이다.

일 실시형태에서, 증식성 질환은 하나 이상의 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 변경(들)을 보유하는 고형 종양, KRAS-돌연변이성 NSCLC(비-소세포 폐암), NRAS-돌연변이성 흑색종, KRAS- 및/또는 BRAF-돌연변이성 NSCLC, KRAS- 및/또는 BRAF-돌연변이성 난소암, KRAS-돌연변이성 췌장암(예를 들어, KRAS-돌연변이성 췌장관 선암종(PDAC))으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 기재된 양태들 및 그들의 상응하는 실시형태들 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은, 유효량의 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 형태 A, 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물(예를 들어, 다형체 형태 A 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A)을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Raf, 특히 B-Raf 또는 C-Raf, 및/또는 MAPK 경로 변경에 의해 매개되는 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.

추가 양태에서, 본 발명은 Raf, 특히 B-Raf 또는 C-Raf, 및/또는 MAPK 경로 변경에 의해 매개되는 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 결정질 화합물(예를 들어, 다형체 형태 A 또는 형태 B 또는 일수화물 H_A)의 용도에 관한 것이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 다양한 양태들을 예시한다. 실시예 1은 화합물 1이 어떻게 제조될 수 있는지를 설명한다. 실시예 2는 결정화되어 형태 A를 생성할 수 있는 방법을 보여준다. 실시예 3 및 4는 형태 A의 XRPD 및 DSC 분석을 설명한다. 실시예 5는 형태 B의 제조 방법을 설명하고 해당 XRPD 데이터는 실시예 6에 제시되어 있다. 실시예 7은 형태 B의 DSC 데이터를 보여준다. 실시예 8, 9, 10 및 11은 일수화물 형태 H_A의 제조 방법 및 일수화물 형태 H_A의 XRPD, DSC 및 TGA 분석을 설명한다. 실시예 12 및 13은 일수화물 H_A 및 형태 B의 안정성 테스트를 설명한다. 실시예 14 및 15는 일수화물 형태 H_A 및 형태 A의 수분 활성 실험을 보여준다. 실시예 16은 일수화물 H_A, 형태 A 및 형태 B의 용해도 데이터를 보여준다. 일수화물 H_A 및 형태 A의 방출 데이터(release data)는 실시예 17에 제시되어 있다. 실시예 18은 형태 A 및 형태 B의 경쟁적인 슬러리 실험을 나타낸다. 실시예 19는 압축 하에서 형태 A 및 B의 거동을 설명한다.

약어

API 원료 의약품

d 일(day)

DCM 디클로로메탄

DMSO 디메틸설폭사이드

dp 치수 및 입자 크기

DMF N,N-디메틸포름아미드

DSC 시차 주사 열량측정법

DVS 동적 증기 흡착

Equiv 당량

GMS 중량 수분 흡착

h 시간

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

IPA 이소프로필 알코올

KF 칼-피셔(Karl-Fischer)

LOQ 정량 한계

min. 또는 min 분

MC 메틸셀룰로스

MS 질량 분석

NMR 핵 자기 공명

PSD 입자 크기 치수

RH 또는 rh 상대 습도

Rt 보유 시간(분)

RT 실온

THF 테트라하이드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

TGA 열중량 분석

UPLC 초성능 액체 크로마토그래피

v/v 부피 기준

vol-% 부피 퍼센트

w/w 중량부

w-% 중량 퍼센트

WL 구리 Kα 방사선 파장(λCu = 1.5406 Å)

XRPD 분말 X-선 회절

UPLC 방법

XRPD 방법:

모든 다형체 형태의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 XYZ 스테이지가 있는 Bruker D8 Discover x-선 회절계를 사용하여 수행하였다. 측정은 하기 조건에서 약 40 kV 및 1 mA에서 수행되었다:

[표 1]

X-선 회절 패턴은 전체 패턴의 확인을 위해 CuK_α 방사선에 의해 2°와 45°(2-θ) 사이의 실온에서 기록하였다.

DSC 방법:

모든 다형체 형태의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석은 하기 조건에서 TA 기기의 디스커버리 시차 주사 열량측정법을 사용하여 수행하였다:

[표 2]

실시예 1: 화학식 I의 화합물의 합성

화합물 1의 제조는 국제공개 WO 2014/151616 A1(실시예 1156)에 기재되어 있다.

실시예 2: 형태 A의 제조 방법

반응기에 미정제 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드(4.62 kg), 에틸 아세테이트(16.5 kg)를 충전하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, 그 다음, 용액을 여과하고 다른 반응기로 옮겼다. 혼합물에 내부 온도가 63±3℃로 유지되는 n-헵탄(37.2 kg)을 적어도 2시간에 걸쳐 충전하였다. 이어서, 혼합물을 적어도 5시간에 걸쳐 27±3℃로 냉각시켰다. 혼합물을 내부 온도를 27±3℃로 유지하면서 6시간 이상 숙성시켰다. 혼합물을 여과하고 n-헵탄/에틸 아세테이트(7.8 kg/2.6 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 60℃에서 15시간 동안 진공 설정(1 내지 109 mbar) 하에 건조시켜 형태 A의 결정을 수득하였다.

실시예 3: 형태 A의 XRPD 분석

결정질 형태 A를 XRPD로 분석하였고, 10개의 가장 특징적인 피크를 표 3에 나타내었다(도 1 참조).

[표 3]

실시예 4: 형태 A의 DSC 분석

결정질 형태 A는 위에 요약된 DSC 방법과 표 2에 따라 약 142℃에서 용융이 개시되는 것으로 밝혀졌다(도 2 참조).

형태 A는 형태 B보다 열역학적으로 더 안정하고 융점과 융해 엔탈피가 더 높다.

실시예 5: 형태 B의 제조 방법

아세토니트릴(18.25 L) 중 N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드(국제공개 WO 2014/151616 A1(실시예 1156)에 따라 제조됨)(3.65 kg, 6.22 mol)의 빙냉된(5 내지 10℃) 용액에 2M HCl(18.25 L, 5 vol)을 5 내지 10℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 천천히 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 15 내지 20℃의 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH = 7 내지 7.5로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(36.5 L, 10 vol)로 희석하고, 약 5분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1x5 vol)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(1x10 vol), 염수(1x10 vol)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 잔류물로서 형태 B의 결정을 수득하였다.

실시예 6: 형태 B의 XRPD 분석

결정질 형태 B를 XRPD로 분석하였고, 10개의 가장 특징적인 피크를 표 4에 나타내었다(또한, 도 3 참조).

[표 4]

실시예 7: 형태 B의 DSC 분석

결정질 형태 B는 위에 요약된 DSC 방법과 표 2에 따라 약 116℃에서 용융이 개시되는 것으로 밝혀졌다(도 4 참조).

실시예 8: 일수화물 형태 H _A 의 제조 방법

50 mL 플라스크 내 3 g의 형태 A에 20 mL의 아세톤:물(1:1 (v/v) 혼합물)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 60℃에서 2시간 동안 계속 교반하고(투명한 용액이 관찰됨), 4시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시켰다(현탁물이 관찰됨). 혼합물을 실온에서 추가로 16 내지 20시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과를 통해 분리하고, 5 mL 아세톤:물(1:1 (v/v) 혼합물)로 세척하고, 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 결정질 일수화물 형태 H_A를 회백색 고체로 수득하였다.

규모 확대: 반응기에 미정제 N-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 3.6 kg 및 에탄올-물 94:6(w/w) 혼합물 18 kg을 충전하였다. 내용물을 교반하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 62℃로 가열하였다. 50℃로 냉각한 후, 물 36 kg을 적어도 10시간에 걸쳐 첨가하였다. 적어도 7시간에 걸쳐 10℃로 추가 냉각하고 적어도 8시간 동안 유지한 후, 고체를 여과하고, 세척하고, 진공 하에 적어도 21시간 동안 30℃에서 건조시켜 자유 유동 분말(free flowing powder)로서 결정질 일수화물 형태 H_A를 제공하였다.

실시예 9 : 일수화물 형태 H _A 의 XRPD 분석

결정질 일수화물 형태 H_A를 XRPD로 분석하였고, 10개의 가장 특징적인 피크를 표 5에 나타내었다(도 5 참조).

[표 5]

실시예 10: 일수화물 형태 H _A 의 DSC 분석

결정질 일수화물 형태 H_A의 DSC 분석은 위에 요약된 DSC 방법과 표 2에 따라 약 35℃ 내지 135℃에서 흡열 현상을 나타내고, 약 94℃에서 탈수가 시작됨을 보여준다(도 6 참조).

실시예 11: 일수화물 형태 H _A 의 TGA 분석

결정질 일수화물 형태 H_A는 하기 조건 하에 TA 기기의 Discovery 열중량 분석 열량계를 사용하여 열중량 분석(TGA)에 의해 분석하였다(표 6 참조).

[표 6]

결정질 일수화물 형태 H_A에 대한 TGA 분석은 약 43℃와 135℃ 사이에서 약 3.7%의 질량 손실을 보여주며, 도 7을 참조한다. 칼 피셔 적정 분석은 1당량, 따라서 일수화물에 해당하는 3.5%의 수분 함량을 보여준다.

실시예 12: 일수화물 형태 H _A 의 안정성 테스트

하기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 일수화물 형태 H_A는 벌크에서, 예를 들어 장기간에 걸쳐 최대 80℃에서 매우 안정적이다. 화학적 순도의 현저한 변화, XRPD의 변화, TGA의 변화가 관찰되지 않았다. 일수화물 형태 H_A는 또한 빛, 예를 들어 1200 kLuxh에서 12시간 동안 노출되어도, 안정적이며, 압축, 분쇄 및 물로의 습식 과립화 시에도 안정적이다.

비고

분해 생성물(DP) 및 색상(CL)

A 색상 변화 없음

DP는 UPLC로 분석된다. 이들은 면적-% 생성물로 계산된다.

일수화물 형태 H_A는 매우 안정적이며, 즉, 고온에서도 분해 생성물의 큰 변화가 없고 물리적 형태의 변화가 관찰되지 않는다. 따라서, 의약품으로 가공하기 위한 적합한 저장 특성을 제공할 것으로 기대할 수 있다.

실시예 13. 형태 B의 안정성 시험

비고

분해 생성물(DP) 및 색상(CL)

↓ 현탁액 * 스트레스 시험 후 투명한 용액

- 시험이 수행되지 않음 A 색상 변화 없음

B 약간의 변색

DP는 UPLC로 분석된다. 이들은 면적-% 생성물로 계산된다.

형태 B는 상대적으로 안정적이며, 즉, 높은 온도 또는 습도에 노출되었을 때 분해 생성물에 주요 변화가 없고 물리적 형태에도 변화가 없다. 따라서, 의약품으로 가공하기 위한 적합한 저장 특성을 제공할 것으로 기대할 수 있다.

실시예 14. 일수화물 H _A 의 수분 활성 실험

약 10 mg의 형태 A 및 일수화물 H_A(1:1 비율)를 바이알에 칭량하였다. 상이한 유기 용매 중 형태 A의 포화 용액이 제조된다. 다른 부피의 포화 용액과 물(총 부피 0.5 ml)을 각각 바이알에 첨가한다. 혼합물을 실온(RT) 또는 50℃에서 교반하였다.

수분 활성도와 온도 모두의 영향을 확인하기 위한 서로 다른 수분 활성도 및 서로 다른 온도에서의 교차-시딩 적합성 실험 또는 단일 형태 평형. 수분 활성도(a_w)는 물질 내 물의 부분 증기압을 물의 표준 상태 부분 증기압으로 나눈 값이다.

[표 7]

[표 8]

실온 및 50℃에서 0.3 및 0.5 이상의 수분 활성도에서 일수화물 H_A가 형태 A보다 더 안정적이다. 물과 아세토니트릴 또는 아세톤(1:1)에서, 일수화물 H_A가 형태 A보다 더 안정적이다. 그러나, 순수한 물 또는 헵탄의 경우, 용해도가 좋지 않아 두 결정 형태 모두 5일 평형 후에도 여전히 관찰되며, 즉, 형태 A는 변경되지 않고 변형 H_A는 변경되지 않은 상태로 유지된다.

따라서, 변형 H_A는 광범위한 조건에서 물과 접촉할 때 고체 형태 안정성과 관련하여 이점을 나타낸다.

형태 A는 매우 낮은 수분 활성에서만 얻어지고 안정하지만, 주어진 시간 동안 순수한 물에서 그의 결정 형태를 유지할 수 있다. 이를 통해 예를 들어 물을 사용한 과립화에 의해 형태 A를 경구 고체 투여 형태로서 제형화하는 것이 가능할 수 있다(하기 실시예 15 참조).

실시예 15. 형태 A의 수분 활성 실험

약 100 mg의 형태 A를 실온 또는 50℃에서 교반하여 0.5 mL 용매로 평형화시킨다. 슬러리가 여과된다. 습윤 케이크는 XRPD에 의해 조사된다.

[표 9]

[표 10]

0.3의 수분 활성도에서 형태 A의 일수화물 H_A로의 전환은 실온에서 느리고 완전한 전환에 5일이 걸린다. 실온 및 50℃에서 각각 수분 활성도가 0.3 및 0.5 이상인 용매에서 형태 A는 일수화물 H_A로 전환된다. 순수한 물에서 형태 A는 변하지 않는다.

변형 H_A는 주변 온도 및 50℃에서 각각 0.3 및 0.5 초과의 수분 활성도를 갖는 수성-유기 용매 시스템에서 변형 A보다 더 안정적이다. 그러나, 순수한 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 변형 A를 H_A로 전환하는 데는 평형 시간이 더 오래 걸린다. 따라서, 형태 A는 물과 접촉 시 충분히 오랜 기간 동안 변하지 않은 상태로 유지되므로, 예를 들어 물을 사용한 과립화에 의해, 경구용 고체 투여 형태로 제형화하기에 적합한 것으로 간주될 수 있다. 무정형 형태는 안정적으로 유지되며, 주변 습도 또는 92% RH에서 H_A로 전환되지 않는다.

실시예 16: 형태 A, B, 일수화물 H _A 의 용해도

샘플을 유리 바이알에 칭량하고 용매를 첨가하여 슬러리를 만든 후 25℃에서 24시간 동안 교반 또는 진탕하였다. 샘플 및 용매의 양은 목표 농도에 따라 다른데, 즉 목표 농도가 10 mg/mL인 경우 샘플의 중량은 10 mg이어야 하고, 용매 부피의 양은 1 mL이어야 한다. 0.2 μm 멤브레인을 사용하여 13000 rpm에서 2분간 원심분리하여 고체와 액체를 분리한다. 그런 다음, 여과액을 적당히 희석한 후 용해도 시험에 사용한다. 희석제는 UPLC 방법에서 가져온 것이다. 평형화 후 얻은 고체는 40℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조시킨 후 XRPD로 분석하였다. 선택된 샘플에 대해 DSC/TGA 분석을 수행했다.

N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 일수화물 H_A 및 형태 A 및 B의 상대 용해도를 분석하였고, 그 결과를 하기 표에 나타낸다.

[표 11]

[표 12]

비교된 무수화물 결정 중에서, 물리적 형태 B는 여러 수성 매질, 특히 낮은 pH, 예를 들어 pH 1 또는 2에서 더 높은 용해도를 제공한다. 따라서, 형태 B는 예를 들어, 위(stomach)에서 경구 고체 투여 형태로서의 더 나은 용해 특성의 관점에서 유리하게 거동할 것으로 예상될 수 있다. 무수 결정 형태 A 및 B는 둘 다 변형 H_A에 비해 수성 매질에 더 잘 용해되며, 따라서 경구 고체 투여 형태 의약으로서 사용하기에 유리할 수 있다.

실시예 17: 변형 H _A 및 형태 A의 분말 특성

킬로그램 규모로 변형 H_A 및 형태 A를 생산하는 파일럿 제조 배치(batch)를 각각의 벌크 분말 특성에 대해 비교했다. 입자 크기 분포(PSD)는 해당 방출 방법에 따라 결정되었다. 다른 측정은 당업계에 공지된 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 기술적 방법을 사용하여 수행하였다.

입자 크기를 결정하는 방법

원리 Fraunhofer 광 회절

시약

분산 보조제 Tween 20, Fluka No. 93773, 분산액 중 대략 10%

분산액 탈이온수

장비

측정 장치 Sympatec HELOS, Sympatec GmbH, 독일

분산 장치 서스펜션 셀, 예를 들어 SUCELL, Sympatec GmbH, 독일

조건

측정 장치

초점 거리 200 mm (R4) 또는 500 mm (R5) 또는 1000 mm (R6)

광학 농도 ≥5%

측정 시간 20초

분산 장치

교반기 속도 50 내지 70%

펌프 속도 70 내지 90%

초음파처리 시간 적당한 분해가 달성될 때까지 0초, 10초, 20초, 30초…등

절차

적당량의 시험물질에 분산 보조제 몇 방울을 첨가하였다. 물질을 완전히 습윤시키고 부드럽고 균질한 페이스트를 형성하기 위해 혼합물을 예를 들어, 볼텍스 믹서에서 강하게 혼합하였다. 생성된 페이스트를 분산액으로 최종 부피 3 내지 6 ml로 희석하고, 분산액을 다시 혼합하였다. 누적 부피 분포는 위에서 언급한 바와 같이 레이저 광 회절 기기를 사용하여 결정하였다. 테스트 분산이 대표적이고 균질하며 잘 분산되도록 매개변수를 그에 따라 조정할 수 있다.

입자 크기는 누적 부피 분포에서 10%, 50% 및 90%의 언더사이즈(undersize) 값(x10, x50, x90)과 해당 추가 값에서 결정하였다.

[표 13]

일수화물 H_A 결정(실시예 8의 규모 확대 공정에 따라 제조됨)은 예를 들어, 레이저 광 회절에 의한 입자 크기 측정을 통해 얻어지는, 직경 X10: 131 μm 대 2 μm (> 인자 10)에 의해 정량적으로 지지되는 변형 A 결정(도 9의 SEM 이미지)에 비해 상당히 더 거칠다(도 8의 SEM 이미지).

이로 인해 일수화물 H_A 결정 대 변형 A 결정, 예를 들어 696 kg/m³ 대 71 kg/m³(대략, 인자 10)의 벌크 밀도가 훨씬 더 크게 된다.

이러한 벌크 밀도의 차이로 인해 일수화물 H_A 결정의 분말 처리가 더 쉬워진다. 이는 제조 중 일수화물 H_A 결정의 개선된 처리, 즉 결정 현탁액의 더 나은 교반, 더 빠른 여과 및 세척, 더 쉬운 체질(sieving)뿐만 아니라 일수화물 H_A 결정 분말의 다운스트림 처리, 즉 API와 부형제의 혼합물의 제조에도 적용된다.

일수화물 H_A의 벌크 밀도, 결정 크기 및 형상 등과 같은 분말 특성의 조정은 주요 공정 매개변수, 예를 들어 유기 용매와 물의 선택, 첨가 온도를 제어함으로써 가능하다. 본원에 기재된 물 첨가 온도의 주의 깊은 모니터링에 의해, 무수화물 형태 A를 수득하는 것이 또한 가능하다는 것을 발견하는 것은 놀라운 일이다(표 14 참조). 개선된 분말 취급 특성의 관점에서, 변형 H_A의 더 거친 입방체형 결정이 유리하다. 따라서, 변형 H_A는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수득된 변형 H_A의 결정 형태를 맞출 수 있다는 점에서 유리한 특성을 나타낸다.

[표 14]

실시예 18. 형태 A 및 형태 B의 경쟁적 슬러리 실험

약 50 내지 100 mg의 형태 A 및 형태 B를 각각 1:1의 비율로 바이알에 칭량한다.

제한된 용매를 바이알에 첨가하여 현탁액을 형성한다. 실온에서 3일 동안 교반을 유지한다.

[표 15]

형태 A 및 B의 경쟁적인 슬러리 실험에서, 대부분의 선택된 유기 용매에서, 형태 A는 형태 B보다 더 안정적이며, 즉 초기 혼합물이 형태 A로 전환된다. 아세토니트릴에서만 용매화물이 형성된다. 그러나, 용매의 수성/유기 혼합물에서 평형화 시 변형 H_A가 관찰되었으며, 에탄올/물 90:10 혼합물을 제외하고는 가장 안정적인 형태이다.

실시예 19. 압축 하에 형태 A 및 형태 B의 거동

형태 A의 물리적 형태는 물 또는 압축으로 과립화할 때 변형되지 않은 상태로 유지된다. 3 내지 6 MPa의 압력으로 압축할 때 결정도의 약간 감소가 관찰된다. 형태 B는 분쇄, 압축 및 물로의 과립화 시 XRPD 패턴을 변화시키지 않았다.

결론

변형 H_A는 조밀한 입자 형태와 높은 벌크 밀도를 나타낸다. 또한, 예를 들어 수득된 결정의 형태와 관련하여 그의 물리적 특성은 본원에 기재된 바와 같은 결정화 조건을 통해 미세-조정될 수 있다. 따라서, 변형 H_A 결정질 형태는 특히 산업 공정 중에, 예를 들어 교반, 분리, 건조, 분말 수송 및 대량 혼합 중에 직면하게 되는 문제와 관련하여 무수 형태 A 또는 B와 같은 다른 형태에 비해 몇 가지 이점을 제공한다.

변형 H_A는 또한 다른 제조 공정, 예를 들어 고온 용융 압출 조건에서 무수 형태 A와 같은 다른 고체 형태보다 유익할 수 있다. 따라서, 변형 H_A는 개발, 특히 의약품 제조에 특히 유리하게 적합하다.

세 가지 형태(A, B 및 일수화물 H_A)는 모두 비흡습성이며, 대량으로 보관할 때 안정적이며, 장기 보관에 적합할 것으로 예상된다. 세 가지 형태 모두 적당한 용해도를 나타낸다. 형태 B는 형태 A보다 가용성이 높으며, 형태 A는 형태 H_A보다 가용성이 높다.

Claims

하기 화학식의 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A
제1항에 있어서,
실질적으로 순수한 형태인, 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 결정질 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 7.3, 10.7, 및 23.0으로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 결정질 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 7.3, 10.7, 16.3, 16.7, 23.0으로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 결정질 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 7.3, 10.7, 16.3, 16.7, 17.4, 23.0, 24.3, 25.3, 28.3, 32.0으로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 결정질 일수화물 형태 H_A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 도 5에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 결정질 일수화물 형태 H_A는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는, 화합물의 결정질 일수화물 형태 H_A.
화학식 I의 화합물의 결정질 형태 일수화물 H_A의 제조 방법으로서,
(i) 수혼화성 용매:물 혼합물에 화학식 I의 화합물을 현탁시키는 단계;
(ii) 혼합물을 약 100℃까지 가열하는 단계;
(iii) 모액으로부터 수득된 결정의 적어도 일부를 분리하는 단계;
(iv) 선택적으로 상기 분리된 결정을 세척하는 단계; 및
(v) 일수화물 형태 H_A를 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
하기 화학식의 화합물의 결정질 형태 A
제9항에 있어서,
실질적으로 순수한 형태인, 화합물의 결정질 형태 A.
제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 결정질 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8, 11.7, 14.8로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 형태 A.
제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 결정질 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8, 11.7, 14.8, 15.2, 18.7로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 형태 A.
제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 결정질 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 5.8, 10.0, 11.7, 12.6, 13.1, 14.8, 15.2, 18.7, 20.2, 25.1로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 형태 A.
제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 결정질 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물의 결정질 형태 A.
제9항 또는 제10항에 있어서,
도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는, 화합물의 결정질 형태 A.
하기 화학식의 화합물의 결정질 형태 B
제16항에 있어서,
실질적으로 순수한 형태인, 화합물의 결정질 형태 B.
제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 결정질 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 4.4, 13.4, 19.5로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 형태 B.
제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 결정질 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 4.4, 13.4, 18.0, 19.5, 23.6으로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 또는 3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 형태 B.
제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 결정질 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 4.4, 11.3, 13.4, 18.0, 18.9, 19.5, 21.0, 21.8, 23.6, 25.4로부터 선택된 2세타(θ) 값의 굴절각을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.2° 2θ인, 화합물의 결정질 형태 B.
제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 결정질 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물의 결정질 형태 B.
제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 결정질 형태 B는 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정법(DSC) 써모그램을 갖는, 화합물의 결정질 형태 B.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정질 일수화물 형태 H_A, 또는 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 A, 또는 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 B.
암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정질 일수화물 형태 H_A, 또는 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 A, 또는 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 B.
제25항에 있어서,
암은 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암(CRC), 난소암, 자궁경부암 또는 췌장관 선암종(PADC)으로부터 선택되는, 결정질 형태.
암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서,
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제27항에 있어서,
암은 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암(CRC), 난소암, 자궁경부암 또는 췌장관 선암종(PADC)으로부터 선택되는, 용도.
제1항 내지 제7항, 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
제29항에 있어서,
암은 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암(CRC), 난소암, 자궁경부암 또는 췌장관 선암종(PADC)으로부터 선택되는, 방법.
제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 MAPK 돌연변이를 발현하는, 암 치료에 사용하기 위한 결정질 형태, 또는 용도, 또는 방법.
제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
암은 B-Raf 및 KRAS 단백질을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 특징으로 하는, 암 치료에 사용하기 위한 결정질 형태, 또는 용도, 또는 방법.
제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
암은 KRAS- 및/또는 BRaf-돌연변이성 NSCLC(비소세포 폐암), N-RAS-돌연변이성 흑색종, KRAS-돌연변이성 난소암 및 KRAS-돌연변이성 췌장암(예를 들어, KRAS-돌연변이성 췌장관 선암종(PDAC))으로 구성된 군으로부터 선택되는, 암 치료에 사용하기 위한 결정질 형태, 또는 용도, 또는 방법.