JP7437460B2 - N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-n’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの塩の結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法 - Google Patents
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-n’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの塩の結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法 Download PDFInfo
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Classifications
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-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description
本出願は、2017年5月26日出願の米国出願第62/511,714号の優先権を主張する。上記出願の全体の内容が参照により本明細書に援用される。
点を当てた。
本出願人は、治療上の有効性に加えて、加工安定性、製造安定性、貯蔵安定性、及び/または薬物としての有用性に関連する好ましい特性を有する化合物1の好適な形態を提供するよう努力を継続している。したがって、これらの所望の特性の一部または全てを有する化合物1の新規な結晶性固体形態の発見は、薬物開発にとって今なお不可欠である。そこで、本明細書では、がんなどの増殖性疾患の治療のための医薬組成物に用いることができる化合物1の新規結晶性固体形態が開示される。
表1 N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの塩の新規結晶性固体形態
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の結晶性固体塩であって、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)ピルビン酸塩と、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)グルタル酸塩と、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、塩を対象とする。
本明細書に記載の製造プロセスを用いて本発明の組成物を調製することができる。上記製造プロセスにおいて用いられる成分の量及び特徴は本明細書に記載されているとおりとなろう。
実施形態
,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)クエン酸塩一水和物であって、上記結晶性固体が化合物1とシトレートとを1:1のモル比で含む、上記クエン酸塩一水和物を含む。一実施形態において、形態1は、2θスケールで、4.02、9.61、13.35、13.50、15.52、16.45、18.49、20.94、21.29、21.50、21.59、23.85、26.83、及び27.12度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態1は、9.61、13.35、13.50、21.50、23.85、26.83、及び27.12度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態1は、2θスケールで、9.61、13.35、13.50、21.50、23.85、26.83、及び27.12度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態1は、図1のXRPDパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態1は、表3のピーク値を有するXRPDパターンによって特徴付けられる。
.57、23.43、25.01、26.93、27.36、及び27.42度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態2は、図1のXRPDパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態2は、表4のピーク値を有するXRPDパターンによって特徴付けられる。
,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)ベシル酸塩(無水物)であって、上記結晶性固体が化合物1とベシレートとを1:1のモル比で含む、上記ベシル酸塩を含む。一実施形態において、形態6は、2θスケールで、9.77、10.52、13.26、14.34、15.90、15.98、17.93、18.69、19.54、22.83、26.78、及び26.85度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態6は、9.77、10.52、13.26、14.34、15.90、18.69、19.54、22.83、26.78、及び26.85度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態6は、2θスケールで、9.77、10.52、13.26、14.34、15.90、18.69、19.54、22.83、26.78、及び26.85度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態6は、図2のXRPDパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態6は、表8のピーク値を有するXRPDパターンによって特徴付けられる。
酸塩を含む。一実施形態において、形態9は、2θスケールで、5.75、11.33、15.57、16.19、16.34、16.76、17.36、17.90、20.87、22.69、及び23.08度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる。別の実施形態において、形態9は、5.75、15.57、16.19、17.90、20.87、22.69、及び23.08度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態9は、2θスケールで、5.75、15.57、16.19、17.90、20.87、22.69、及び23.08度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態9は、図3のXRPDパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態9は、表11のピーク値を有するXRPDパターンによって特徴付けられる。
ターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態19は、2θスケールで、8.54、11.10、12.67、14.12、22.19、及び24.33度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態19は、図7のXRPDパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態19は、表21のピーク値を有するXRPDパターンによって特徴付けられる。
ークによって特徴付けられる。更なる実施形態において、形態23は、2θスケールで、11.82、12.47、22.96、及び24.96度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態23は、2θスケールで、11.82、12.47、17.86、22.96、23.79、及び24.96度のXRPDパターンのピークによって特徴付けられる。なおも更なる実施形態において、形態23は、図8のXRPDパターンによって特徴付けられる。別の更なる実施形態において、形態23は、表25のピーク値を有するXRPDパターンによって特徴付けられる。
固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法を含む。
本開示の別の態様は、本明細書に、上記の態様及び/または実施形態のいずれか、またはそれらの組み合わせで記載される、少なくとも1種の化合物1の結晶性固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。化合物1の医薬組成物は、例えば、本発明の譲受人に譲渡されたPCT特許公開第WO2005/030140号、第WO2012/009722号、及び第WO2012/109510号に開示されており、上記公開特許のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に援用される。
形剤とを含む固体または分散体の医薬組成物に関する。
Basis of Therapeutics,” Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001において議論されており、上記文献は参照により本明細書に援用される。本開示に係る活性化合物(複数可)、または活性化合物(複数可)の固体形態、及びそれらを含む医薬組成物は、抗がん剤またはがんの治療を受けている対象に一般的に投与される他の薬剤と併用されてもよい。それらはまた、単一の医薬組成物中に、1種または複数種のかかる薬剤と共に共製剤化されてもよい。
上記のように、化合物1を含有する医薬組成物は充填剤を含む。充填剤は、打錠成型用に実用的な大きさを生じさせるために原末を調整するように添加される不活性成分である。充填剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、タルク、スクロース、デキストロース、グルコース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムなど、またはそれらの混合物が挙げられる。微結晶セルロースも充填剤として使用することができ、公知であり、錠剤化技術において使用される任意且つ適宜の形態の微結晶セルロースであってよい。ラクトースと微結晶性セルロースとの混合物が充填剤として用いられることが好ましい。一実施形態において、上記ラクトースはLactose 60Mとして販売されている無水ラクトースであり、多くの供給業者からの市販品が容易に入手できる。一実施形態において、上記微結晶性セルロースはAvicel PH-102であり、これも市販されて
いる。
化合物1を含む医薬組成物は結合剤も含む。粉末に結合剤を添加して該粉末に粘着性を付与し、これにより、打錠成型した錠剤がその完全性を維持することが可能となる。上記結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油(I型)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼインなど、またはそれらの混合物などの、錠剤化技術において利用可能な任意の薬学的に許容される結合剤であってよい。
化合物1を含有する医薬組成物は崩壊剤も含む。崩壊剤は、投与後の分解もしくは崩壊を容易にするために添加される物質または物質の混合物である。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリアクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなど、またはそれらの混合物を含む、錠剤化技術において利用可能な任意の薬学的に許容される崩壊剤であってよい。
化合物1を含有する医薬組成物は流動化剤も含む。上記流動化剤は、当該配合物の打錠成型性、流動性、及び均一性に寄与し、分離を最小限に抑え、且つ上述の結合剤の放出機構を著しく妨害しない、任意の薬学的に許容される流動化剤であってよい。上記流動化剤は当該配合物の流動性を向上させるように選択されることが好ましい。流動化剤としては、二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸化ケイ素が好ましい。
化合物1を含有する医薬組成物は滑沢剤も含む。滑沢剤は、金型及び押棒の表面への錠
剤材料の付着を防止するために用いられる。上記滑沢剤は、当該配合物の均一性に寄与することにより当該粉末の分離を実質的に防止し、良好な流動性を示す、薬学的に許容される任意の滑沢剤であってよい。上記滑沢剤は、錠剤の打錠成型及び金型の凹部からの錠剤の排出を容易にするように機能することが好ましい。かかる滑沢剤は親水性であっても疎水性であってもよく、例としては、ステアリン酸マグネシウム、Lubritab(登録商標)、ステアリン酸、タルク、及び許容される特性もしくは同等の特性を示す、当技術分野で公知のまたはこれから開発される他の滑沢剤、あるいはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛など、またはそれらの混合物が挙げられる。
化合物1を含有する医薬組成物は任意選択のフィルムコーティング剤も含む。上記フィルムコートの濃度は、直接打錠成型可能な配合物の固形分を基準として約1~約10重量パーセントであってよい。フィルムコーティング剤懸濁液は以下の成分、すなわち、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバワックス、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、粉砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、マイクロクリスタリンワックス、Opadry及びOpadry II、ポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアルコール、シェラック、スクロース、タルク、二酸化チタン、及びゼインの組み合わせを含んでいてもよい。
医薬製剤の技術分野で公知の他の薬学的に許容されるアジュバントも、本開示の医薬組成物に使用することができる。これらのアジュバントとしては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられるが、これらに限定はされない。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。必要に応じて、本開示の医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、及び抗酸化剤、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質も含んでいてよい。
ウムなどの少なくとも1種の賦形剤、または(a)例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、(b)例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤、(c)例えばグリセリンなどの保湿剤、(d)例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、(f)例えば第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、(h)例えばカオリン及びベントナイトなどの吸着剤、ならびに(i)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、上記剤形は緩衝剤も含んでいてよい。
可)の固体形態を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤用ワックスなどの、常温では固体であるが体温においては液体であり、したがって、然るべき体腔内にあっては融解し、その中の活性成分を放出する、適宜の非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
一実施形態において、上記投与計画は経口投与用のカプセル製剤としてのものである。
5~60重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
30~80重量パーセントの1種または複数種の充填剤と、
1~15重量パーセントの1種または複数種の崩壊剤と、
0.1~1.0重量パーセントの流動化剤と、
0.1~4.0重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
5~60重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
30~80重量パーセントの1種または複数種の充填剤と、
2~12重量パーセントの1種または複数種の崩壊剤と、
0.1~0.6重量パーセントの流動化剤と、
0.1~3.0重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
5~15重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
70~80重量パーセントの1種または複数種の充填剤と、
8~12重量パーセントの1種または複数種の崩壊剤と、
0.1~0.4重量パーセントの流動化剤と、
0.1~2.0重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
5~15重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
70~80重量パーセントの1種または複数種の充填剤と、
9~11重量パーセントの1種または複数種の崩壊剤と、
0.2~0.4重量パーセントの流動化剤と、
0.5~1.5重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
40~60重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
30~50重量パーセントの1種または複数種の充填剤と、
2~12重量パーセントの1種または複数種の崩壊剤と、
0.1~0.6重量パーセントの流動化剤と、
0.1~3.0重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
45~55重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
35~40重量パーセントの1種または複数種の充填剤と、
8~12重量パーセントの1種または複数種の崩壊剤と、
0.2~0.5重量パーセントの流動化剤と、
0.5~2.5重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
5~60重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
30~80重量パーセントの微結晶セルロースと、
2~7重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
2~7重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
0.1~1.0重量パーセントのヒュームドシリカと、
0.1~4.0重量パーセントのステアリン酸と
を含む。
5~60重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
30~80重量パーセントの微結晶セルロースと、
3~6重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
3~6重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
0.1~0.6重量パーセントのヒュームドシリカと、
0.1~3.0重量パーセントステアリン酸と
を含む。
5~15重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
70~80重量パーセントの微結晶セルロースと、
4~6重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
4~6重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
0.1~0.4重量パーセントのヒュームドシリカと、
0.1~2.0重量パーセントステアリン酸と
を含む。
5~15重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
70~80重量パーセントの微結晶セルロースと、
4.5~5.5重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
4.5~5.5重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
0.2~0.4重量パーセントのヒュームドシリカと、
0.5~1.5重量パーセントステアリン酸と
を含む。
40~60重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
30~50重量パーセントの微結晶セルロースと、
2~7重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
2~7重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
0.1~0.6重量パーセントのヒュームドシリカと、
0.1~3.0重量パーセントステアリン酸と
を含む。
45~55重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
35~40重量パーセントの微結晶セルロースと、
3~6重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
3~6重量パーセントのデンプングリコール酸ナトリウムと、
0.2~0.5重量パーセントのヒュームドシリカと、
0.5~2.5重量パーセントステアリン酸と
を含む。
1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、または200mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は20~100mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は20~60mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または60mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は、20、25、40、50、60、75、80、または100mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は20mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は40mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は60mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示のカプセル剤組成物は80mgの化合物1を含有する。
一実施形態において、上記投与計画は経口投与用の錠剤製剤としてのものである。
25~40重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
45~75重量パーセントの1種または複数種の希釈剤と、
1~5重量パーセントの結合剤と、
2~10重量パーセントの崩壊剤と、
0.05~1.0重量パーセントの流動化剤と、
0.5~1重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
28~38重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
48~68重量パーセントの1種または複数種の希釈剤と、
1.5~4.5重量パーセントの結合剤と、
3~9重量パーセントの崩壊剤と、
0.1~0.8重量パーセントの流動化剤と、
0.5~1重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
28~38重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
48~68重量パーセントの1種または複数種の希釈剤と、
1.5~4.5重量パーセントの結合剤と、
3~9重量パーセントの崩壊剤と、
0.1~0.8重量パーセントの流動化剤と、
0.5~1重量パーセントの滑沢剤と
を含む。
30~32重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
50~70重量パーセントの1種または複数種の希釈剤と、
2~4重量パーセントの結合剤と、
4~8重量パーセントの崩壊剤と、
0.2~0.6重量パーセントの流動化剤と、
0.5~1重量パーセントの滑沢剤と
を含み、
上記組成物は、コーティングされている。
25~40重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
35~45重量パーセントの微結晶セルロースと、
15~25重量パーセントの無水ラクトースと、
1~5重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
2~10重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
0.05~1.0重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
0.5~1重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
28~38重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
36~42重量パーセントの微結晶セルロースと、
18~22重量パーセントの無水ラクトースと、
1.5~4.5重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
3~9重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
0.1~0.8重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
0.5~1重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
28~38重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
37~39重量パーセントの微結晶セルロースと、
18~20重量パーセントの無水ラクトースと、
1.5~4.5重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
3~9重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
0.1~0.8重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
0.5~1重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
30~32重量パーセントの本明細書に開示される形態の少なくとも1種の化合物1と、
38~39重量パーセントの微結晶セルロースと、
19~20重量パーセントの無水ラクトースと、
2~4重量パーセントのヒドロキシプロピルセルロースと、
4~8重量パーセントのクロスカルメロースナトリウムと、
0.2~0.6重量パーセントのコロイド状二酸化ケイ素と、
0.5~1重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む。
施形態において、本開示の錠剤組成物は、105~200mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、または200mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、20~100mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、20~60mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または60mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は、20、25、40、50、60、75、80、または100mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は20mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は40mgの化合物1を含有する。別の実施形態において、本開示の錠剤組成物は60mgの化合物1を含有する。
化合物1を脱塊することを含む。脱塊により、製剤プロセス中に化合物1が他の賦形剤と均一に混合されることが確保される。次いで、脱塊した化合物1を、Avicel PH102などの微結晶セルロース、ラクトース(無水、60M)、及びクロスカルメロースナトリウムと混合する。次いで、この混合物を水中でEXFグレードのヒドロキシプロピルセルロースと配合して結合剤溶液を形成し、次いでこれを湿式高せん断造粒する。得られた湿潤顆粒を湿式で篩にかけ、次いで、当業者が利用可能な方法に従って流動床乾燥する。得られた乾燥顆粒を粉砕し、コロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウムと配合する。この混合物にステアリン酸マグネシウムを添加する。この最終的な配合物を打錠成型することができる。続いて、得られた未被覆のコア錠剤をフィルムコーティングする。フィルムコーティング剤は、ヒプロメロース、二酸化チタン、トリアセチン、及び酸化鉄黄色顔料を含むOpadry Yellowを含む。
a)未粉砕の化合物1を脱塊することと、
b)上記脱塊した化合物1をAvicel PH102、無水ラクトース60M、及びクロスカルメロースナトリウムと予備混合して、結合剤溶液を形成することと、
c)上記結合剤溶液を湿式高せん断造粒して、湿潤顆粒を生成させることと、
d)上記湿潤顆粒を湿式で篩にかけ、湿潤篩分け顆粒を生成させることと、
e)上記湿潤篩分け顆粒を流動床乾燥して、乾燥顆粒を生成させることと、
f)上記乾燥顆粒を乾式粉砕して、乾燥粉砕顆粒を生成させることと、
g)上記乾燥粉砕顆粒をコロイド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースと配合して、顆粒外配合物を生成させることと、
h)上記顆粒外配合物とステアリン酸マグネシウムとを滑沢剤配合して、最終的な配合物を生成させることと、
i)上記最終的な配合物を打錠成型して、未被覆のコア錠剤を形成することと、
j)上記未被覆のコア錠剤をフィルムコーティングすることと
を含む。
本開示の別の態様は、がんの治療方法であって、いずれかの態様及び/または実施形態、またはそれらの組み合わせで本明細書に記載される化合物1の固体形態の少なくとも1種を、上記方法を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法に関する。化合物1を投与することを含む治療方法は、例えば、本発明の譲受人に譲渡されたPCT特許公開第WO2005/030140号、第WO2011/017639号、第WO2012/044572号、第WO2012/044577号、第WO2012/151326号、第WO2013/043840号、第WO2013/070890号、第WO2013/070903号、及び第WO2013/066296号、ならびに米国特許出願公開第US2012/0070368号及び第US2012/0252840号に開示されており、これらの特許文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。投与される化合物1の固体形態またはその組み合わせの量は治療有効量であってよい。
形態または非晶質形態はその固体状態の構造を失い、したがって、例えば化合物1の溶液と呼ばれる。本明細書に開示される少なくとも1種の固体形態は、本開示に係る少なくとも1種の固体形態が溶解及び/または懸濁した少なくとも1種の液体製剤を調製するために用いることができる。
の形態1~27)としての化合物1は、投与の約2時間前及び投与後1時間の間、絶食(すなわち食事なし)で経口投与される。化合物1は、好ましくはコップ1杯の水(約8オンス/240mL)と共に投与される。
または複数種の形態1~27を経口投与することを含む。
または複数種の形態1~27を経口投与することを含む。
または複数種の形態1~27を経口投与することを含む。
腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫(Chondromatous hamartoma)、中皮腫(inesothelioma);消化管:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[新芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(網状細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫)[松果体]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫]、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、房状肉腫(胚性横紋筋肉腫)、卵管(癌);血液学:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに副腎:神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定はされない。したがって、本明細書における用語「がん細胞」としては、上記で特定した疾病のいずれか1種に侵された細胞が挙げられる。
ノーマ、カルチノイド腫瘍、またはVIP産生腫瘍である。
Working Groupによれば、上記中間値が以前の最低値を下回らない限り、これによって評価期間を新たに開始し直すことはない。これらの血清学的奏効レベルは、対象とするバイオマーカーに基づいて、必要に応じて変更することができる。
には、20mgの遊離塩基当量の1種または複数種の形態1~27が投与される。
症候群(RPLS)、及び胚胎児毒性の1種または複数種である。
結晶性固体形態は、例えば、適宜の溶媒混合物からの結晶化または再結晶化;昇華;溶融体からの成長;別の相からの固体状態の変態;超臨界流体からの結晶化;及びジェット噴霧を含む、但しこれらに限定されない種々の方法によって製造することができる。溶媒混合物の結晶性固体形態の結晶化または再結晶化のための技法としては、例えば、当該溶媒の蒸発;当該溶媒混合物の温度の降下;上記化合物及び/またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶の種付け;上記化合物及び/またはその塩の過飽和溶媒混合物の結晶の種付け;上記溶媒混合物の凍結乾燥;ならびに上記溶剤混合物への貧溶媒(カウンターソルベント)の添加が挙げられるが、これらに限定はされない。高処理速度結晶化技法を用いて、多形体を含む結晶性固体形態を調製することができる。
ンは、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論されている。
and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377に記載されるように、利用可能な種の径及び平均的な生成粒子の所望の径に依存する。一般に、バッチ内の結晶の成長を効果的に制御するには、小さな径の種が必要である。小さな径の結晶粒は、大きな結晶を篩にかける、粉砕する、もしくは微粉化することによって、または溶液を微結晶化することによって生じさせることができる。結晶の粉砕または微粉化においては、結晶化度を所望の固体形態から変化させる(すなわち、非晶質または他の多形形態に変化させる)ことを回避するように注意を払う必要がある。
粉末X線回折(XRPD)
CuX線管球及びPixcel検出器システムを備えたPanalytical Xpert Pro回折計を用いてXRPD分析を実施した。等温試料を透過モードで分析し、低密度ポリエチレンフィルムで挟持した。AlmacデフォルトXRPDプログラムを用いた(範囲3~40°の2θ、ステップサイズ0.013°、カウント時間99秒、約22分の測定時間)。XRPDパターンは、HighScore Plus 2.2cソフトウェアを用い、ソート及び操作した。
PerkinElmer Jade示差走査熱量計上でDSC分析を実施した。精秤した試料をクリンプアルミニウムパン中に載置した。各試料を窒素下、10℃/分の速度で最大300℃まで加熱した。インジウム金属を較正標準試料として用いた。転移の開始点における温度を直近の0.01度まで報告した。この報告中のDSC曲線には、融解のDHを算出する自動化ピーク積分が含まれている場合があることに留意されたい。同様の温度において複数の熱事象が観測される場合、これらのDH値は顕著な誤差を生じやすい傾向がある。
Mettler Toledo TG/DTA/DSC l STARe上で熱重量分析を実施した。較正標準試料はインジウム及びスズであった。試料をアルミニウム製試料パン中に載置し、TG炉に挿入し、精秤した。30℃で1分間熱流信号を安定化させ、その後窒素気流中、10℃/分の速度で300℃まで加熱した。
Hiden Analytical Instruments IGAsorp水蒸気吸着天秤を用いて動的水蒸気吸着(DVS)を実施した。約30mgの試料を金網製の水蒸気吸着天秤パン中に載置し、IGAsorp水蒸気吸着天秤に装填し、25℃±0.1℃で保持した。上記試料を10%刻みで0%RHから90%RHまでの段階的プロファイルに供し、その後10%刻みで80%RHから0%RHまで脱着させた。平衡に到達したかの判断基準は、刻み毎に最短60分且つ最長5時間以内でステップの99.0%に到達することと設定した。上記吸着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を測定できるようにした。データ採取間隔は秒単位とした。
NMR分析を、d-DMSOまたはCDCl3中、Bruker 400MHzまたは500MHzの装置上で実施した。装置パラメータは、関連するスペクトル図上に掲載する。
Olympus BX51の装置上で顕微鏡分析を実施した。偏光光源を用い、対物レンズ倍率10倍で化合物1の顕微鏡写真を得た。
水溶液の平衡溶解度を測定するために用いたHPLC法の概要を表32に示す。化合物1の保持時間は、通常19.1±0.2分であり、実験試料の分析中に新たなピークは検出されなかった。
Golden Gate ATRを備えたThermonicolet Avatar
370 FT-IR分光計上でFT-IR分光分析を実施した。GRAMS AI v8.0ソフトウェアを用いてスペクトルを処理した。
上記塩/共結晶スクリーニングで用いられる上記酸及び共結晶形成剤としては、鉱酸、スルホン酸、及びカルボン酸が挙げられる。イセチオン酸はナトリウム塩として供給され、その後、イオン交換クロマトグラフィーによって遊離酸の形態に遊離させた。
化合物1及びその様々な多形形態の合成は、米国特許出願第15/118,738号に開示され、その全ての内容が参照により本明細書に援用される。
イセチオン酸をそのナトリウム塩からイオン交換クロマトグラフィーにより調製した。イセチオン酸ナトリウム塩(105.5mg)の水(5mL)溶液を洗浄した樹脂(2.5g)に添加し、この混合物を周囲温度で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、樹脂を水(約4mL)で洗浄した。ろ液を10mLのメスフラスコに加え、標線まで水で満たし
、約0.07Mのイセチオン酸溶液を得た。
スクリーニング実験を、約40mgのスケールで、1:1の化学量論及び0.5:1の化学量論(API:酸)において実施した。沈殿、スラリー、超音波処理、蒸発を含む広範な塩形成方法を実施した。
化合物1(1.28g)を50mLのメスフラスコに加え、THF/水(80:20)を標線まで添加して0.052M溶液を形成した。これを確実に溶解するために、水浴中で超音波処理した。これとは別に、化合物1(1.5g)を150mLのメスフラスコに加え、アセトンを標線まで添加して0.02M溶液を形成した。
各HPLCバイアルに酸溶液(1.05当量)を加え、蒸発乾固させた。スルホン酸及び液体コフォーマーの場合、これらをバイアルに直接添加した。化合物1のTHF/水溶液(1.6mL、1当量)を各バイアルに添加し、これらの溶液を周囲温度で16時間撹拌した。沈殿したいずれの固体も遠心分離により分離し、溶媒をデカントし、固体をろ紙で乾燥した後にXRPD分析を行った。溶液として残った試料はキャップをせずに蒸発させ、固体をXRPDで分析した。
酸/コフォーマー(1.05当量)、THF(100μL)、及び化合物1(1当量)のアセトン溶液(0.02M、4mL)を各HPLCバイアルに加え、これらの混合物を約1時間撹拌し、且つ50℃で加熱した。これらを放冷し、周囲温度で16~18時間撹拌した。沈殿物を形成した場合には、固体を遠心分離により分離し、溶媒をデカントし、固体をろ紙で乾燥した後にXRPD分析を行った。溶液を形成した反応混合物はキャップをせずに約1.5mLまで蒸発させた。固体をXRPDで分析した。固体を上述のようにして単離した(表36を参照のこと)。溶液として残ったいずれの試料もキャップをせず蒸発させ、いずれの固体もXRPDによって分析した。
酸/コフォーマー(1.05当量)、THF(100μL)、及び化合物1(1当量)のアセトン溶液(0.02M、4mL)を各HPLCバイアルに加え、これらの混合物を約1時間撹拌し、且つ50℃で加熱した。これらを放冷し、周囲温度で16~18時間撹拌した。沈殿物を形成した場合には、固体を遠心分離により分離し、溶媒をデカントし、固体をろ紙で乾燥した後にXRPD分析を行った。溶液を形成した反応混合物はキャップをせずに約1.5mLまで蒸発させた。固体をXRPDで分析した。固体を上述のようにして単離した(表36を参照のこと)。溶液として残ったいずれの試料もキャップをせず蒸発させ、いずれの固体もXRPDによって分析した。
酸(0.5当量)をバイアルに仕込み、100μLのTHFを加えた。化合物1のアセトン中の懸濁液(4mL、10mg/mL)を添加し、この懸濁液を撹拌した。このバイ
アルを開放したままにし、溶媒を約半分の容量まで蒸発させて、生成物の収率を高めた。これらの懸濁液を周囲温度で5日間撹拌し、次いでこれらを遠心分離し、溶媒をデカントした。固体を短冊状のろ紙で乾燥した後に、XRPDによって分析した。
化合物1(約40mg)をHPLCバイアルに仕込み、酸(1モル当量)、アセトニトリル(100~200μL)を添加し、これらのスラリーを周囲温度で16時間撹拌した。これらのスラリーをサンプリングし、固体をXRPDによって分析した。
酸溶液(1当量)をバイアルに加え、蒸発乾固させた。スルホン酸、液体コフォーマー、及び4-ヒドロキシ安息香酸はバイアルに直接加えた。化合物1(約40mg、1当量)及び200μLの溶媒(アセトニトリルまたはアセトニトリル/H2O(87:13))を添加し、Cole-Parmer 130W超音波処理装置を用い、30%の強度で超音波処理した(3×30秒)。これらの実験から回収された全ての固体をXRPDによって分析した。
化合物1の塩を個々のバイアル中で精秤した。これらのバイアルを、40℃の塩化ナトリウム飽和溶液の入ったバイアル中(相対湿度75%)に密封せずに載置した。上記塩を5~7日間保存した後、潮解について目視検査を実施した。これらのバイアルを再度重量測定して、重量増加/減少率を評価し、固体をXRPDによって分析した。
上記TG/DTA上で、当該の物質を脱溶媒和温度よりもわずかに高い温度に加熱し、脱溶媒が完結するまで該物質をその温度で15分間保持することによって上記実験を実施した。これらの試料をXRPDによって分析した。
約5mgの各塩を蒸留水(1mL)と共にバイアルに加えた。これらを周囲温度(約25℃)で24時間撹拌した。この溶液を、0.2μmのPTFEフィルターを通して分離し、HPLCにより濃度を分析した。pH試験紙によりこの溶液のpHを確認した。
種付けあり
化合物1(1000mg)及びアセトン(80mL)をフラスコに加え、35℃で撹拌して薄い白色の懸濁液を形成した(化合物1のほとんど全てが溶解した)。ピルビン酸(184mg、1.05当量)のTHF(10mL)溶液を添加した。これを更なる5mLのTHFで洗浄した。透明な溶液が形成され、これを周囲温度で撹拌した。これに形態14の物質を種付けし、18時間撹拌した。得られた懸濁液を約40mLまで蒸発させ、更に18時間撹拌して収率を最大化させた。ろ過により固体を収取し、焼結物上で約30分間乾燥して、生成物を白色固体として得た(671mg、収率57%)。
化合物1(100mg)、アセトン/THF(97:3、2mL)、及びピルビン酸(23.4μL)を周囲温度で約96時間撹拌した。これらの固体を遠心ろ過により収取し、XRPDによって分析した。
た。
種付けあり
化合物1(1000mg)、アセトニトリル(10mL)、及びグルタル酸(275mg、1.05当量)をガラスバイアルに加え、50℃に加熱した。この混合物に化合物1グルタル酸塩を種付けし、50℃で30分間撹拌した。この混合物は非常に粘稠であったため、更に3mLのアセトニトリルを添加し、3時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、更に16~20時間撹拌した。この混合物から試料を抜き出し、遠心ろ過により固体を単離して、反応の完結を確認した。この固体をXRPD分析によって分析した。
化合物1(100mg)、アセトニトリル(1.5mL)、及びグルタル酸(27.62mg)をバイアルに仕込み、50℃に1時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、96時間撹拌した。この実験混合物は終始懸濁状態を維持した。この固体を遠心ろ過
により収取し、XRPDによって分析した。
0.07Mのイセチオン酸水溶液(8.5mL、1.2モル当量)をガラスバイアルに加え、この水をN2気流下で蒸発させた。化合物1(250mg)及び2.5mLのアセトン/THF(97:3)を添加した。この懸濁液を50℃で約30分間加熱した。この実験混合物をゆっくりと周囲温度まで冷却し、約96時間撹拌した。この混合物から試料を抜き出し、遠心ろ過により固体を分離し、XRPD分析によって分析した。XRPD分析により純粋な形態27の物質であることが確認された。この物質の残りの部分をろ過により単離し、アセトン/THF(97:3)(約1mL)で洗浄し、この固体をフィルターロート中で30分間風乾した(収量約215mg、68%)。
も2つの吸熱を示し、第1の吸熱は約49℃の開始温度で起こり、1モル当量の水に相当する、関連する3%の重量減少がある。約199℃の開始温度における第2の吸熱事象はこの物質の融解に起因する。
化合物1の塩(約30mg)をHPLCバイアル中で秤量し、1mLのアセトン/水(97:3、v/v)を加えた。この懸濁液を400rpmで撹拌し、以下、すなわち、1)0.5℃/分で23℃から53℃まで加熱、及び2)0.2℃/分で53℃から23℃まで冷却の15サイクルに供した。これらの試料を遠心分離し、溶媒をデカントし、固体を短冊状のろ紙で乾燥した後に、XRPD分析及び光学顕微鏡観察を行った。
化合物1の塩に、アセトン/THF(50:50)を100μLのアリコートで、ほぼ溶解するまで加えた。この懸濁液を0.2μmのフィルターを通してHPLCバイアル中にろ過し、これをヘプタンが入ったガラスバイアル内に載置した。化合物1グルタル酸塩の場合は、グルタル酸塩の種を上記溶液に添加した。この溶液を、十分な固体が観察されるまで(3~6日)周囲温度で静置した。これらの試料を遠心分離し、溶媒をデカントし、固体を短冊状のろ紙で乾燥した後に、XRPD分析及び光学顕微鏡観察を行った。化合物1の塩(約20mg)をHPLCバイアルに加え、この固体を200μLのTHF/H2O(80:20)に溶解した。このバイアルを、蓋をせずにアセトンが入ったガラスバイアル内に載置した。溶媒をデカントすることにより固体を収取し、固体を短冊状のろ紙で乾燥した。これらの固体に対して、XRPD分析及び光学顕微鏡観察を実施した。
化合物1の塩(約20mg)を1mLのアセトン/THF(50:50)に溶解した。このバイアルを穿孔したアルミニウム箔で覆い、周囲温度で静置して蒸発させた。固体をXRPD及び光学顕微鏡によって分析した。
化合物1ピルビン酸塩またはグルタル酸塩(約20mg)をCDCl3(200~500μL)中、50℃で24時間スラリー化した。イセチオン酸塩に関しては、固体は存在せず、この溶液を周囲温度まで冷却し、6日間撹拌した。固体を遠心分離及び溶媒のデカンテーションにより収取し、これらの固体を短冊状のろ紙で乾燥した。これらの固体に対してXRPD分析及び光学顕微鏡観察を実施した。
化合物1ピルビン酸塩またはイセチオン酸塩(約20mg)をEtOH(500μL)中、50℃で24時間スラリー化し、遠心分離及び溶媒のデカンテーションにより固体を収取した。これらの固体を短冊状のろ紙で乾燥した。これらの固体に対してXRPD分析及び光学顕微鏡観察を実施した。化合物1グルタル酸塩(約20mg)及びEtOH(1mL)をバイアルに加えた。溶解することが観察された。このバイアルを穿孔したアルミニウム箔で覆い、溶媒を蒸発させた。この固体に対してXRPD分析及び光学顕微鏡観察を実施した。
パートA:溶媒によるスクリーニング技法
ガラスバイアル中、約40mgスケールで溶媒による実験を実施した。用いた方法は本明細書中で詳細に説明している。蒸発、沈殿、超音波処理、及びスラリー(周囲温度及び高温)が塩形成にとって優れた方法であり、これらをこのスクリーニングにおいて用いた。
APIと酸をTHF/H2O(80:20)またはTHF/アセトン(97:3)中で混合し、沈殿した固体をいずれも分離することにより、沈殿実験を実施した。溶液のまま残った実験混合物はいずれも蒸発させ、生成された固体はいずれもXRPDで分析した。新規なXRPDパターンを示した固体は、1H NMR分光分析及びTG/DTA分析によって更に分析し、化学量論及び溶媒含有量を確認した。表35は、THF/H2O(80:20)中で実施した沈殿/スラリー実験の結果を示す。THF/H2O(80:20)由来の実験混合物の5種は、独特の結晶XRPDパターン(形態1~5)をもつ沈殿物を与えた。実験混合物の残りの部分を蒸発させ、単離されたいずれの固体もXRPDによって分析した。より結晶性の物質を生成させるための試行において、これらの固体を本明細書に記載するように、THF、THF/EtOH、またはEtOH中に再スラリー化して、形態15及び16を得た。
させ、固体をXRPDによって分析した。これらの実験混合物から形態1、6~14、及び27を単離した。
2:1当量のAPI:酸/コフォーマーを用い、本明細書に詳述するようにして塩形成を実施した。これらの実験混合物から形態11及び12を単離した。形態11及び12の1H NMR分光分析によりAPI対酸の2:1の比が確認された。
溶媒の非存在下での液体の酸中での化合物1の反応ではいずれの塩も生成しなかった。したがって、アセトニトリルを添加し、この混合物を更に16時間スラリー化した。これらの反応混合物から形態5、25、及び26(硫酸塩、メシル酸塩、及びグルコン酸塩)を単離した。
表39は超音波処理による塩形成の結果を示す。形態6、9、10、12、14、17、18、19、20、21、22、及び26はすべてこれらの実験混合物から単離した。
化合物1の塩に40℃/75%の相対湿度で約7日間ストレスをかけ、XRPDで分析して、相対湿度の増加における物理的安定性を測定した。重量変化も記録した(表40を参照のこと)。形態1、2、6、9~14、16、19、21、22、24、及び27は小さな重量変化を示し、XRPD分析による形態の変化は示さず、このことは、これらの塩が高い相対湿度に対して比較的安定であることを示している。形態5、7、15、17
、18、25、及び26は、より大きな重量変化及び/または湿度ストレス後の物理的形態の変化を示した。化合物1シュウ酸塩(形態3)の重量減少は43.17%であったが、XRPD分析による形態の変化はなく、このことは、この塩が大量の表面溶媒及び/または水を含有していたことを示唆している。
温度サイクル実験、蒸気拡散実験、緩徐な蒸発実験、及びスラリー実験を含む種々の実験を用いて、選択した塩のそれぞれについて晶癖の検討を実施した。
THF/アセトン中での化合物1及びピルビン酸の沈殿から生成した化合物1ピルビン
酸塩(形態14)は、小さな不定形の粒子から構成されていた。温度サイクル、蒸気拡散、スラリー、及び緩徐な蒸発によって粒子径を増加させる試みを行った。これらの固体を回収時にXRPD分析によって分析した。エタノール中でのスラリー化では化合物1(形態III)が得られ、アセトン/THF中でのヘプタンを用いた蒸気拡散では、弱い/非晶質のXRPDディフラクトグラムの固体が得られた。アセトン/水中での温度サイクルでは粒子径が増加した。THF/水(80:20)を溶媒として且つアセトンを貧溶媒として用いた蒸気拡散では、非常に大きな結晶が得られた。クロロホルム中でのスラリー化及びアセトン/THFからの緩徐な蒸発では、晶癖に有意な変化は生じなかった。
アセトニトリル中での化合物1とグルタル酸のスラリーから形成された化合物1グルタル酸塩(形態20)は、小さな不定形の粒子から構成されていた。温度サイクル、蒸気拡散、スラリー、及び緩徐な蒸発によって粒子径を増加させる試みを行った。エタノール中でのスラリー化から単離した固体を除いて、これらの固体は形態20を維持しており、上記エタノール中でのスラリー化は形態III物質を与えた。アセトン/水(97:3% v/v)中での温度サイクルでは粒子径が大幅に増加し、大きなブロック状粒子(30~50μm)が観測された。アセトン/THF(50:50)を溶媒として、且つヘプタンを貧溶媒として用いた蒸気拡散では、より大きな楕円形の粒子が得られ、これはろ過性を向上させる可能性がある。クロロホルム中でのスラリー化、アセトン/THFからの緩徐な蒸発、及びTHF/H2O(80:20)を溶媒として且つアセトンを貧溶媒として用いた蒸気拡散では、晶癖に有意な変化は見られなかった。
アセトン/THF中の化合物1とイセチオン酸とのスラリーから単離した化合物1イセチオン酸塩(形態27)は針状粒子から構成されていた。温度サイクル、蒸気拡散、スラリー、及び緩徐な蒸発によって粒子径を増加させる試みを行った。これらの固体を回収時にXRPD分析によって分析した。形態27の物質は、アセトン/水中での温度サイクル及びTHF/水中でのアセトンを用いた蒸気拡散の2種の実験からのみ回収された。温度サイクルでは針状粒子の径がわずかに増加し、また一部の大きなブロック状粒子も生じた。アセトンを貧溶媒として用いた、THF/水(80:20)溶媒からの蒸気拡散では、ろ過において困難が生じる可能性のあるより長尺な針状粒子が得られた。EtOH中でのスラリー化からは新規なパターンが観測され、1H NMRからは、該パターンが当該塩のエタノール溶媒和物であることが示唆される。溶媒としてアセトン/THF(50:50)を且つ貧溶媒としてヘプタンを用いた蒸気拡散では、新規なXRPDパターンをもつ固体が生成した。1H NMR分光分析により、この物質が遊離塩基に関係していることが明らかになった。アセトン/THF(50:50)からの緩徐な蒸発では形態IIIの固体が得られた。
上述の開示は、明確化及び理解を目的に、例証及び例としてある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の特定の且つ好ましい実施形態及び技法を参照して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内にとどまりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を実施することができることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではないことを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して判断されるべきものではなく、添付の特許請求の範囲、ならびにかかる特許請求の範囲が権利を有する均等物の全ての範囲を参照して判断されるべきものである。
(項1)
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の結晶性固体塩であって、前記塩が、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)ピルビン酸塩と、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)グルタル酸塩と、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、前記結晶性固体塩。
(項2)
形態14として特徴付けられる、上記項1に記載の結晶性固体N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)ピルビン酸塩であって、前記結晶性固体が、化合物1とピルベートとを1:1のモル比で含む、前記ピルビン酸塩。
(項3)
形態14として特徴付けられる、上記項2に記載の結晶性固体化合物1ピルビン酸塩であって、前記形態14が、2θスケールで、7.84、8.81、11.58、15.67、16.30、16.55、17.67、17.92、18.00、18.20、18.62、19.66、20.54、20.75、23.84、26.35、及び26.42度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
(項4)
形態14として特徴付けられる、上記項2または上記項3に記載の結晶性固体化合物1ピルビン酸塩であって、前記形態14が、2θスケールで、8.81、11.58、17.67、18.00、23.84、及び26.35度の粉末X線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
(項5)
形態14として特徴付けられる、上記項2~4のいずれか1項に記載の結晶性固体化合物1ピルビン酸塩であって、前記形態14が図5のXRPDパターンによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
(項6)
形態14として特徴付けられる、上記項2に記載の結晶性固体化合物1ピルビン酸塩であって、前記形態14が、10℃/分で記録された示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおける約183℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
(項7)
形態14として特徴付けられる、上記項2に記載の結晶性固体化合物1ピルビン酸塩であって、前記形態14が、熱重量/示差熱分析(TG/DTA)によって測定される、約157℃の開始温度の広範な吸熱であり、関連する約11.4%の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
(項8)
形態14として特徴付けられる、上記項2に記載の結晶性固体化合物1ピルビン酸塩であって、前記形態14が、動的水蒸気吸着(DVS)によって測定される、約0.10%
w/wの、0%の相対湿度と80%の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けら
れる、前記ピルビン酸塩。
(項9)
形態20として特徴付けられる、上記項1に記載の結晶性固体N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)グルタル酸塩であって、化合物1とグルタレートとを1:1のモル比で含む、前記グルタル酸塩。
(項10)
形態20として特徴付けられる、上記項9に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、2θスケールで、8.06、11.77、19.97、20.21、22.27、23.11、23.17、25.81、25.87、26.00、及び26.06度からなる群より選択されるXRPDパターンの1または複数のピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
(項11)
形態20として特徴付けられる、上記項9または上記項10に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、2θスケールで、8.06、11.77、20.21、22.27、23.11、25.81、25.87、及び26.00度の粉末X線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
(項12)
形態20として特徴付けられる、上記項9~11のいずれか1項に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、図7のXRPDパターンによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
(項13)
形態20として特徴付けられる、上記項9に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、10℃/分で記録された示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおける約176℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
(項14)
形態20として特徴付けられる、上記項9に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、熱重量/示差熱分析(TG/DTA)によって測定される、約175℃の開始温度の吸熱であり、関連する約0.5%の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
(項15)
形態20として特徴付けられる、上記項9に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、動的水蒸気吸着(DVS)によって測定される、約0.08%
w/wの、0%の相対湿度と80%の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
(項16)
形態27として特徴付けられる、上記項1に記載の結晶性固体N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)イセチオン酸塩一水和物であって、前記結晶性固体が、化合物1とイセチオネートとを1:1のモル比で含む、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項17)
形態27として特徴付けられる、上記項16に記載の結晶性固体化合物1イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態27が、2θスケールで、6.56、12.39、12.59、13.14、16.57、17.55、21.68、23.66、24.33、26.09、26.53、26.69、及び27.40度からなる群より選択される粉末X線回折スペクトルの1または複数のピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項18)
形態27として特徴付けられる、上記項16または上記項17に記載の結晶性固体化合物1イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態27が、2θスケールで、12.39、12.59、17.55、21.68、23.66、24.33、及び26.09度の粉末X線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項19)
形態27として特徴付けられる、上記項16~18のいずれか1項に記載の結晶性固体化合物1イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態27が、図9のXRPDパターンによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項20)
形態27として特徴付けられる、上記項16に記載の結晶性固体化合物1イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態27が、10℃/分で記録された示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおける、約80℃のピーク温度を有する第1の熱事象及び約203℃のピーク温度を有する第2の熱事象によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項21)
形態27として特徴付けられる、上記項16に記載の結晶性固体化合物1イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態27が、熱重量/示差熱分析(TG/DTA)によって測定される、約49℃の開始温度の第1の吸熱であり、関連する約3%の重量減少を伴う前記吸熱と、約196℃の開始温度の第2の吸熱であり、関連する重量減少を伴わない前記吸熱とによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項22)
形態27として特徴付けられる、上記項16に記載の結晶性固体化合物1イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態27が、動的水蒸気吸着(DVS)によって測定される、約2.4% w/wの、20%の相対湿度と80%の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
(項23)
治療有効量の、上記項1~22のいずれか1項によって記載される化合物1の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項24)
治療有効量の、上記項1~22のいずれか1項によって記載される化合物1の塩の結晶性固体形態の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項25)
治療有効量の、上記項1~22のいずれか1項によって記載される化合物1の塩の結晶性固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
(項26)
上記項23または24によって記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
(項27)
前記がんが、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される、上記項25または26に記載の方法。
(項28)
前記甲状腺癌が甲状腺髄様癌である、上記項27記載の方法。
(項29)
前記腎臓癌が腎細胞癌である、上記項27記載の方法。
(項30)
前記肝臓癌が肝細胞癌である、上記項27記載の方法。
(項31)
前記脳癌が星状細胞腫瘍である、上記項27記載の方法。
(項32)
前記星状細胞腫瘍が、膠芽腫、巨細胞膠芽腫、及び膠肉腫から選択される、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記膠芽腫が乏突起膠細胞成分を有する、上記項32記載の方法。
(項34)
前記肺癌が非小細胞肺癌である、上記項27記載の方法。
(項35)
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、上記項27記載の方法。
(項36)
cMETもしくはRETの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び/または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の、上記項1~22のいずれか1項により記載される化合物1の固体形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
(項37)
cMETもしくはRETの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び/または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の上記項1~22のいずれか1項により記載される医薬組成物を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
Claims (10)
- N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)の結晶性固体塩であって、前記塩が、
N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(化合物1)グルタル酸塩である、前記結晶性固体塩。 - 形態20として特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、ここで、前記結晶性固体塩が、化合物1とグルタレートとを1:1のモル比で含み、そしてここで、前記形態20が、2θスケールで、8.06、11.77、19.97、20.21、22.27、23.11、23.17、25.81、25.87、26.00、及び26.06度からなる群より選択される粉末X線回折スペクトルの1または複数のピークによって特徴付けられる、前記結晶性固体化合物1グルタル酸塩。
- 形態20として特徴付けられる、請求項2に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、前記形態20が、2θスケールで、8.06、11.77、20.21、22.27、23.11、25.81、25.87、及び26.00度の粉末X線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記結晶性固体化合物1グルタル酸塩。
- 形態20として特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、ここで、前記結晶性固体塩が、化合物1とグルタレートとを1:1のモル比で含み、そしてここで、前記形態20が、10℃/分で記録された示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおける176℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記結晶性固体化合物1グルタル酸塩。
- 形態20として特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、ここで、前記結晶性固体塩が、化合物1とグルタレートとを1:1のモル比で含み、そしてここで、前記形態20が、熱重量/示差熱分析(TG/DTA)によって測定される、175℃の開始温度の吸熱であり、関連する0.5%の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記結晶性固体化合物1グルタル酸塩。
- 形態20として特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性固体化合物1グルタル酸塩であって、ここで、前記結晶性固体塩が、化合物1とグルタレートとを1:1のモル比で含み、そしてここで、前記形態20が、動的水蒸気吸着(DVS)によって測定される、0.08% w/wの、0%の相対湿度と80%の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、結晶性固体化合物1前記グルタル酸塩。
- 治療有効量の、請求項1~6のいずれか1項によって記載される化合物1の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、ここで、前記化合物1の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態は、前記化合物1の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態の重量を基準として少なくとも90重量パーセントの前記化合物1の塩の結晶性固体形態を含む、医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか1項によって記載される化合物1の塩の結晶性固体形態を含む、がんの治療のための組成物。
- がんの治療のための、請求項7に記載される医薬組成物。
- 前記がんが、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項8または9に記載の組成物または医薬組成物。
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