ES2716633T3 - Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description
DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma cristalina de fosfato de cabozantinib y una forma cristalina de hidrocloruro de cabozantinib y a un método para su preparación. Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas cristalinas y su uso como medicamentos anticancerígenos.
Antecedentes de la invención
La N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (denominación común internacional (DCI): cabozantinib que se representa mediante estructura química
es un inhibidor de receptores tirosina cinasa RET, MET, KIT y VEGFR2. Se comercializa actualmente para el tratamiento de cáncer de tiroides con el nombre de marca Cometriq. Las cápsulas de Cometriq contienen cabozantinib y su sal de (L)-malato. El cabozantinib se clasifica como un compuesto BCS de clase II que tiene una baja solubilidad y alta permeabilidad. La sal de malato muestra una solubilidad mejorada en comparación con la base libre de cabozantinib.
El compuesto anteriormente mencionado será referido en la presente solicitud con su denominación común internacional, a saber, cabozantinib. Una sal de cabozantinib se denominará como sal de cabozantinib, por ejemplo, fosfato de cabozantinib o sal de fosfato de cabozantinib.
La solicitud de patente internacional WO2005/030140A2 divulga el cabozantinib. Además, esta solicitud divulga procesos para la preparación de cabozantinib, preparaciones farmacéuticas de cabozantinib y aplicaciones terapéuticas de estas.
La solicitud de patente CN 104109124 divulga el cristal de malato de cabozantinib de 0,5, composiciones farmacéuticas y aplicaciones terapéuticas de este para el tratamiento de enfermedades que se asocian a un tumor. El cristal está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción en los ángulos 2theta: 5,48, 10,88, 15,24, 21,97, 24,56 cuando se mide usando radiación Cu-Ka.
La solicitud de patente internacional WO2010/083414 A1 divulga las sales de (L)-, (D)- y (D,L)-malato como compuestos (I), (II) y (III). El documento WO2010/083414 divulga además las formas polimórficas N-1 y N-2 de los compuestos (I), (II) y (III). Se informa que la sal de (L)-malato no es higroscópica y que tiene estabilidad química.
El ejemplo 1 de WO2010/083414 proporciona un proceso concreto para la preparación de la base libre de cabozantinib. El ejemplo 2 proporciona un proceso concreto para la preparación de la Forma N-1 cristalina de (L)-malato de cabozantinib que comprende una etapa de cristalización final a partir de acetonitrilo como el disolvente. El espectro de XRPD de la Forma N-1 cristalina de (L)-malato se divulga también. El ejemplo 4 proporciona un proceso concreto para la preparación de la Forma N-2 cristalina de (L)-malato de cabozantinib que comprende una etapa de cristalización final a partir de un sistema binario de disolventes en el que los disolventes son tetrahidrofurano y metilisobutilcetona. Se requieren gérmenes para la cristalización de la Forma N-2. El espectro de XRPD de la Forma N-2 cristalina de (L)- malato se divulga también. La Forma N-2 se ha seleccionado para desarrollo comercial.
Por lo tanto, la sal de (L)-malato de cabozantinib existe en dos formas polimórficas que necesitan controlarse en la formulación del medicamento.
Además, el documento WO2010/083414 divulga una sal de fosfato de cabozantinib que es muy poco soluble e higroscópica. Se informa que la sal muestra un incremento de peso del 8% debido a la absorción de agua.
Además, el documento WO2010/083414 divulga una sal de hidrocloruro de cabozantinib. Se informan una posible formación de hidratos y un cambio de fase debido a humedad (75%) y alta temperatura (40 °C).
Teniendo en cuenta las desventajas anteriormente mencionadas, existe la necesidad de proporcionar formas de cabozantinib con propiedades fisicoquímicas que las vuelven adecuadas para formulación farmacéutica; en especial formas sólidas con un perfil equilibrado de propiedades fisicoquímicas adecuadas tales como solubilidad adecuada, estabilidad química, morfología favorable, filtrabilidad mejorada, higroscopicidad adecuada. Existe, además, la necesidad de contar con composiciones farmacéuticas que comprenden estas mismas.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a formas cristalinas de sales anhidras y no higroscópicas de cabozantinib. En particular, la presente invención se refiere a una forma cristalina de un fosfato de cabozantinib y a una forma cristalina de un hidrocloruro de cabozantinib. Estas formas cristalinas de la invención son anhidras y no higroscópicas. Muestran estabilidad tanto química como física y/o solubilidad adecuada. Además, las formas cristalinas de la presente invención comprenden cristales con morfología especialmente adecuada para la producción de medicamentos farmacéuticos y que pueden filtrarse fácilmente.
Definiciones
En el contexto de la presente invención las siguientes abreviaturas tienen el significado que se indica, a menos que se indique de manera explícita lo contrario:
XRPD difracción de rayos X de polvo / difractograma
TG/DTA termogravimetría / análisis térmico diferencial
DVS adsorción de vapor dinámica
PLM microscopía de luz polarizada
NMR resonancia magnética nuclear
HPLC-UV cromatografía líquida de alto rendimiento con detección ultravioleta
KF titulación coulométrica Karl Fischer
RT temperatura ambiente
RH humedad relativa
m masa
Dm cambio de masa
hr tasa de calentamiento
Según se usa en la presente, el término “temperatura ambiente” se refiere a temperaturas de entre 15 y 25 °C [véase, por ejemplo, Farmacopea Europea 8.3, 1.2 (2015)].
Según se usa en la presente, el término “líquido madre” se refiere a la solución que permanece después de la cristalización de un sólido.
El término “no higroscópico” según se usa en la presente se refiere a compuestos que muestran un cambio de peso menor que el 1,2% sobre la base del peso del compuesto dentro del rango del 20 al 70% de humedad relativa a (25,0 ± 0,1) °C.
El término “esencialmente lo mismo” con referencia a XRPD se refiere a que la variabilidad en las posiciones de picos e intensidades relativas de los picos se tomarán en cuenta. Por ejemplo, una precisión normal de los valores de 2-Theta se encuentra dentro del rango de ± 0,2° de 2-Theta. De este modo, un pico de difracción que aparece normalmente a 2-Theta de 14,9° por ejemplo puede aparecer a 2-Theta de entre 14,7° y 15,1° en la mayoría de los difractómetros de rayos X en condiciones estándares. Por ejemplo, una persona experta en la técnica apreciará que las intensidades de pico relativas mostrarán variabilidad entre aparatos así como también la variabilidad debido al grado de cristalización, orientación preferida, preparación de muestra y otros factores que se conocen por aquellos expertos en la técnica y deberían considerarse como una medida cualitativa solamente. Normalmente, las mediciones de XRPD se realizan a una temperatura de 20 °C, preferiblemente además a una humedad relativa del 40%.
El término “Forma N-1 ” según se usa en la presente se refiere a la forma cristalina de (L)-malato de cabozantinib que se divulga en el documento WO2010/083414 A1 caracterizado porque tiene una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,8 ± 0,2)°, (13,5 ± 0,2)°, (16,9 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (21,5 ± 0,2)°, (22,8 ± 0,2)°, (25,1 ± 0,2)°, (26,6 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. De manera alternativa, la Forma N-1 según se usa en la presente se refiere a la forma de (L)-malato de cabozantinib que se divulga en el párrafo [0056] páginas 10 a 11 del documento WO2010/083414 y que tiene una XRPD según se divulga en la Figura 1 como se divulga allí.
El término “Forma N-2” según se usa en la presente se refiere a la forma cristalina de (L)-malato de cabozantinib que se divulga en el documento WO2010/083414 A1 que está caracterizado porque tiene una XRPD que comprende cuatro o más reflexiones en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir de (6,4 ± 0,2)°, (9,1 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)°, (12,8 ± 0,2)°, (13,7 ± 0,2)°, (17,1 ± 0,2)°, (20,9 ± 0,2)°, (21,9 ± 0,2)°, (22,6 ± 0,2)°, (23,7 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. De manera alternativa, la Forma N-2 según se usa en la presente se refiere a la forma de (L)-malato de cabozantinib que se divulga en el párrafo [0058] página 11 del documento WO2010/083414 y que tiene una XRPD según se divulga en la Figura 8 como se divulga allí.
Una persona de capacidad ordinaria en la técnica apreciará que un patrón de difracción de rayos X puede obtenerse con un error de medición que depende de las condiciones de medición que se emplean. En particular, se conoce de manera general que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición que se usan. Debería comprenderse además que las intensidades relativas pueden variar también en base a condiciones experimentales y, de acuerdo con esto, el orden de intensidad exacto no debería considerarse. De manera adicional, un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos X convencional normalmente es de alrededor del 5% o menos, y tal grado de error de medición debería tenerse en cuenta en cuanto a los ángulos de difracción que se mencionan. Por consiguiente, se comprenderá que las formas de cristales de la presente invención no se limitan a las formas de cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X completamente idénticos con respecto a los patrones de difracción de rayos X que se representan en las Figuras adjuntas que se divulgan en la presente. Cualquiera de las formas de cristal que proporcionan patrones de difracción de rayos X sustancialmente idénticos con respecto a aquellos que se divulgan en las Figuras adjuntas se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La capacidad para determinar identidades sustanciales de patrones de difracción de rayos X forma parte del campo de una persona de capacidad ordinaria en la técnica.
El término “fosfato de cabozantinib” o “sal de fosfato de cabozantinib” según se usa en la presente se refiere a una sal de entre cabozantinib y ácido fosfórico. El ácido fosfórico es una ácido triprótico y puede formar dihidrógenofosfato, a saber, un monoanión donde una de los tres grupos funcionales hidroxilo del ácido se desprotona, hidrógenofosfato, a saber, un dianión donde dos de los tres grupos funcionales hidroxilo del ácido se desprotonan, y fosfatos, a saber, un trianión donde la totalidad de las tres grupos funcionales hidroxilo del ácido se desprotonan. Las sales con todas las formas de ácido fosfórico desprotonadas se incluyen en el término general “sal de fosfato” según se usa en la presente, y se prefieren sales con dihidrógenofosfato y/o hidrógenofosfato. Un significado de mayor preferencia para “fosfato de cabozantinib” es “dihidrógenofosfato de cabozantinib”.
Según se usa en la presente, el término “sustancialmente pura” con referencia a una forma polimórfica particular de una sal se refiere a la forma polimórfica que incluye menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, más preferiblemente menos del 3%, de mayor preferencia menos del 1% en peso de cualquier otra forma física de la sal.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: XRPD representativa de la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib de acuerdo con la presente invención.
Figura 2: XRPD representativa de la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib.
Figura 3: Curva de TG/DTA representativa de la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib de acuerdo con la presente invención.
Figura 4: Curva de TG/DTA representativa de la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib a partir de etanol de acuerdo con la presente invención.
Figura 5: Análisis PLM representativo de la Forma A de fosfato de cabozantinib de la presente invención en luz polarizada no polarizada que muestra cristales de tipo varilla.
Figura 6: Curva DVS representativa de la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib de acuerdo con la presente invención.
Figura 7: Curva DVS representativa de la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib a partir de etanol de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se describe a continuación en mayores detalles, sin limitarse a estos.
Fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib cristalinos
La presente invención se refiere a sales cristalinas de cabozantinib con ácido fosfórico y ácido clorhídrico, respectivamente. En particular, la presente invención se refiere a fosfato de cabozantinib cristalino y a hidrocloruro de cabozantinib cristalino.
Las formas cristalinas de la invención pueden caracterizarse mediante métodos analíticos que se conocen bien en el campo de la industria farmacéutica para caracterizar sólidos. Tales métodos comprenden pero sin limitación a XRPD, TG/DTA, KF, 1H NMR y DVS.
En un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina de sal de fosfato de cabozantinib, en adelante denominada además como “Forma A”.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de sal de hidrocloruro de cabozantinib, en adelante denominada además como “Forma A-1 ”.
La forma A de fosfato de cabozantinib y la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib pueden caracterizarse por uno de los métodos analíticos que se mencionan anteriormente o mediante la combinación de uno o más de estos. En particular, la Forma A de fosfato de cabozantinib y la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib pueden caracterizarse por uno cualquiera de los siguientes aspectos o mediante la combinación de dos o más de los siguientes aspectos. La Forma A de fosfato de cabozantinib y la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib de la presente invención pueden caracterizarse, por ejemplo, mediante su XRPD. La Tabla 1 proporciona reflexiones para la Forma A de fosfato de cabozantinib y para la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib. Una o más de estas reflexiones, preferiblemente una o más, tales como todas, de las reflexiones que se marcan en negrita, pueden usarse para caracterizar la forma cristalina respectiva.
Tabla 1
Tabla 1: Reflexiones de forma A de fosfato de cabozantinib y Forma A -1 de hidrocloruro de cabozantinib
Forma A de fosfato de cabozantinib
El documento WO2010/083414 divulga una sal de fosfato de cabozantinib que resulta muy poco soluble e higroscópica. Se informa que la sal de fosfato de cabozantinib del documento WO2010/083414 muestra un incremento de peso del 8% debido a la absorción de agua. De este modo, resultaba sorpresivo que una forma anhidra y no higroscópica de fosfato de cabozantinib pudiera prepararse.
Preferiblemente, la Forma A de fosfato de cabozantinib está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
Más preferiblemente, la Forma A de fosfato de cabozantinib está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
Particularmente, la Forma A de fosfato de cabozantinib está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende reflexiones en uno o más ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (25,1 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
Además, la Forma A de fosfato de cabozantinib está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende una o más reflexiones adicionales, tales como dos reflexiones adicionales, tres reflexiones adicionales, cuatro reflexiones adicionales o incluso cinco reflexiones adicionales, en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (14,1 ± 0,2)°, (14,5 ± 0,2)°,(23,6 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (25,1 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
De manera más adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib está caracterizada porque tiene una XRPD que está caracterizada además porque comprende cinco o más, tal como seis, siete, ocho o incluso nueve reflexiones en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (15,7 ± 0,2)°, (16,2 ± 0,2)°, (16,6 ± 0,2)°, (17,7 ± 0,2)°, (20,0 ± 0,2)°, (21,5 ± 0,2)°, (24,7 ± 0,2)°, (26,7 ± 0,2)°, (27,0 ± 0,2)° y (28,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
De manera alternativa, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra una XRPD que comprende picos en todas las posiciones que se muestran en negrita en la Tabla 1-primera columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. De manera alternativa, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra una XRPD que comprende picos en todas las posiciones que se muestran en la Tabla 1-primera columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. De manera alternativa, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra una XRPD que comprende esencialmente lo mismo según se divulga en la Figura 1 de la presente invención, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
De manera alternativa o adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso del 1% en peso como máximo, tal como del 0,5% en peso como máximo, preferiblemente, dentro el rango del 0,2 al 0,4% en peso sobre la base del peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, cuando se mide a una temperatura dentro del rango de 25 a 210 °C y a una tasa de calentamiento de alrededor de 10 °C/min, en particular cuando se mide de acuerdo con el ejemplo B) de referencia a continuación en la presente.
De manera alternativa o adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA según se divulga en la Figura 3, en particular cuando se mide de acuerdo con el ejemplo B) de referencia en la presente.
De manera alternativa o adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra un contenido de agua del 1,0% en peso como máximo, tal como del 0,7% en peso como máximo, sobre la base del peso de la Forma A cristalina, cuando se determina mediante KF en particular según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente. Preferiblemente, el contenido de agua se encuentra dentro del rango del 0,4 al 0,6% en peso sobre la base del peso de la Forma A cristalina, cuando se determina mediante KF en particular según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente.
De manera alternativa o adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede estar caracterizada porque constituye una forma anhidra cristalina y más preferiblemente una forma anhidra cristalina y no solvatada.
De manera alternativa o adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede caracterizarse porque no es higroscópica.
De manera alternativa o adicional, la Forma A de fosfato de cabozantinib puede caracterizarse porque comprende partículas que tienen una forma de tipo varilla.
Preferiblemente, la Forma A de fosfato de cabozantinib se proporciona en forma sustancialmente pura.
Preferiblemente, la Forma A de fosfato de cabozantinib tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura según se indica por menos del 10%, preferiblemente, menos del 5%, y más preferiblemente, menos del 2% del área de pico total en el patrón de XRPD medido de manera experimental que surge a partir de los picos extras que se encuentran ausentes del patrón de XRPD simulado. De mayor preferencia resulta una forma cristalina de la Forma A de fosfato de cabozantinib que tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos del 1% del área de pico total en el patrón de XRPD medido de manera experimental que surge a partir de los picos extras que se encuentran ausentes del patrón de XRPD simulado. En el presente contexto, el término “picos extras” se refiere a picos de XRPD que no corresponden o no se asignan a la Forma A.
En una realización, se proporciona una composición que consiste esencialmente de la forma A de fosfato de cabozantinib. La composición de esta realización puede comprender al menos el 90% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, sobre la base del peso de fosfato de cabozantinib en la composición. La composición comprende preferiblemente al menos el 95% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, más preferiblemente al menos el 97% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, incluso más preferiblemente, al menos, el 99% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, sobre la base del peso de fosfato de cabozantinib en la composición.
La presencia de más de un polimorfo en una muestra puede determinarse mediante técnicas tal como difracción de rayos X de polvo (XRPD) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido. Por ejemplo, la presencia de picos extras en la comparación de un patrón de XRPD medido de manera experimental con un patrón de XRPD simulado puede indicar más de un polimorfo en la muestra. El XRPD simulado puede calcularse a partir de datos de rayos x de cristal único según se divulga en Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (Abril de 1963) o TOPAS program (Total Pattern Analysis Solution, available through Bruker AXS Inc.), que se incorporan en la presente como referencia.
Preferiblemente, en la Forma A de fosfato de cabozantinib, la proporción molar del cabozantinib con respecto al fósforo se encuentra dentro del rango de 1:05 a 1:2, más preferiblemente, de 1:0,7 a 1:1,5 y de mayor preferencia, de 1:08 a 1:1,2.
De manera alternativa, en la Forma A de fosfato de cabozantinib, la proporción molar del cabozantinib con respecto al contenido combinado de dihidrógenofosfato e hidrógenofosfato se encuentra dentro del rango de 1:05 a 1:2, más preferiblemente, de 1:0,7 al1:1,5 y de mayor preferencia, de 1:08 a 1:1,2.
Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib
El documento WO2010/083414 divulga una sal de hidrocloruro de cabozantinib que muestra la formación de hidratos y un cambio de fase cuando existe exposición a alta humedad y alta temperatura. Resultaba, de este modo, sorpresivo que una forma anhidra y no higroscópica de hidrocloruro de cabozantinib pudiera prepararse.
Por lo tanto, la presente invención se refiere también a la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib. Preferiblemente, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una XRPD que comprende
reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°,(24,2 ± 0,2)°, (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
Más preferiblemente, la Forma A-1 puede estar caracterizada porque tiene una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (18,0 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
De manera más adicional, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una XRPD que comprende una o más reflexiones adicionales, tales como dos, tres, cuatro o cinco, en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (6,9 ± 0,2)°, (7,9 ± 0,2)°, (11,2 ± 0,2)°, (14,2 ± 0,2)°, (14,7 ± 0,2)°, (15,7 ± 0,2)°, (18,6 ± 0,2)°, (23,2 ± 0,2)°, (29,0 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. Por lo tanto, la Forma A-1 de forma cristalina puede estar caracterizada porque tiene una XRPD que comprende una o más reflexiones adicionales, tales como dos, tres, cuatro, cinco, o incluso todas las reflexiones en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de reflexiones que se indican en negrita en la Tabla 1-segunda columna, teniendo la XRPD cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
De manera más adicional, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende reflexiones adicionales a uno o más ángulos 2-Theta, tal como dos, tres, cuatro o cinco ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (7,1 ± 0,2)°, (8,9 ± 0,2)°, (9,4 ± 0,2)°, (11,6 ± 0,2)°, (11,9 ± 0,2)°, (13,4 ± 0,2)°, (16,3 ± 0,2)°, (17,2 ± 0,2)°, (19,3 ± 0,2)°, (20,0 ± 0,2)°, (21,3 ± 0,2)°, (21,9 ± 0,2)°, (22,3 ± 0,2)°, (22,8 ± 0,2)°, (23,6 ± 0,2)°, (26,4 ± 0,2)°, (27,5 ± 0,2)°, (29,9 ± 0,2)° cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
De manera alternativa, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra una XRPD que comprende picos en la totalidad de las posiciones que se muestran en negrita en la Tabla 1-segunda columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. De manera alternativa, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra una XRPD que comprende todas las reflexiones que se enumeran en la Tabla 1-segunda columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm. De manera alternativa, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque muestra una XRPD que resulta esencialmente lo misma según se divulga en la Figura 2 de la presente invención, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
De manera adicional o alternativa, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso del 1% como máximo, preferiblemente, del 0,8% como máximo, más preferiblemente, la pérdida de peso se encuentra dentro del rango del 0,2 al 0,7% en peso sobre la base del peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, cuando se mide a una temperatura dentro del rango de 25 a 200 °C y a una tasa de calentamiento de alrededor de 10 °C/min. De manera adicional o alternativa, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso igual o menor que el 0,7% en peso, igual o menor que el 0,6% en peso, igual o menor que el 0,5% en peso o igual o menor que el 0,4% en peso, sobre la base del peso de la Forma 1 -1 cristalina cuando se mide según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
De manera adicional o alternativa, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA según se divulga en la Figura 4, en particular como se mide según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
De manera alternativa o adicional, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque tiene un contenido de agua del 1,0% en peso como máximo, tal como del 0,5% en peso como máximo, preferiblemente igual o menor que el 0,3% en peso cuando se determina mediante análisis de KF en particular como se mide según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente, en particular según se divulga en el ejemplo F) en referencia en la presente.
De manera alternativa o adicional, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque constituye una forma cristalina anhidra y más preferiblemente una forma cristalina anhidra y no solvatada.
De manera alternativa o adicional, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib puede estar caracterizada porque no es higroscópica.
Preferiblemente, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib se proporciona en forma sustancialmente pura.
Preferiblemente, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura según se indica por menos del 10%, preferiblemente, menos del 5%, y más preferiblemente, menos del 2% del área
de pico total en el patrón de XRPD medido de manera experimental que surge a partir de los picos extras que se encuentran ausentes del patrón de XRPD simulado. De mayor preferencia es una forma cristalina de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib que tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos del 1% del área de pico total en el patrón de XRPD medido experimentalmente que surge a partir de picos extras que se encuentran ausentes del patrón de XRPD simulado. En el presente contexto, el término “picos extras” se refiere a picos de XRPD que no corresponden o no se asignan a la Forma A-1.
En una realización, se proporciona una composición que consiste esencialmente de la forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib. La composición de esta realización puede comprender al menos el 90% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, sobre la base del peso de hidrocloruro de cabozantinib en la composición. La composición comprende preferiblemente al menos el 95% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, más preferiblemente al menos el 97% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, incluso más preferiblemente, al menos, el 99% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, sobre la base del peso de hidrocloruro de cabozantinib en la composición.
Preferiblemente, en la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, la proporción molar del cabozantinib con respecto al hidrocloruro se encuentra dentro del rango de 1:05 a 1:2, más preferiblemente, de 1:0,7 a 1:1,5 y de mayor preferencia, de 1:08 a 1:1,2.
Preparación de sales de cabozantinib y formas cristalinas de estas
Las formas cristalinas pueden prepararse mediante una variedad de métodos que incluyen, por ejemplo, cristalización o recristalización a partir de un disolvente adecuado; sublimación; crecimiento a partir de una masa fundida; transformación en estado sólido a partir de otra fase; cristalización a partir de un líquido supercrítico; y pulverización por chorro. Las técnicas de cristalización o recristalización de formas cristalinas a partir de una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, evaporación del disolvente, reducción de la temperatura de la mezcla de disolventes, siembra de cristales en una mezcla de disolventes supersaturada de la molécula y/o sal, liofilización de la mezcla de disolventes, y adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes.
En Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer y J.G. Stowell, 2da. edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999), se tratan cristales de medicamentos, incluidos polimorfos, métodos de preparación y caracterización de cristales de medicamentos.
La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de la forma cristalina nueva de la Forma A de fosfato de cabozantinib y la forma cristalina nueva de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, todo según se divulga anteriormente. El proceso comprende
(1) cristalizar fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida o hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que comprende un alcohol C1-C4 , obteniendo la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib de la invención según se divulga anteriormente;
(2) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1).
Por ejemplo, el proceso puede comprender
(1) cristalizar fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida o hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4 , obteniendo la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib de la invención según se divulga anteriormente, en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura a partir de 10 °C a 50 °C;
(2) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1).
La forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib que resultan se forman según se describe anteriormente.
Por lo tanto, en una alternativa, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de la Forma A cristalina de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (fosfato de cabozantinib) según se divulga anteriormente que comprende
(1-1) cristalizar fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (fosfato de cabozantinib) en un disolvente que comprende un alcohol C1-C4 , obteniendo la Forma A cristalina según se divulga anteriormente;
(2-1) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1 -1).
Por ejemplo, el proceso puede comprender
(1-1) cristalizar fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (fosfato de cabozantinib) en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4 , obteniendo la Forma A cristalina según se divulga anteriormente, en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura a partir de 10 °C a 50 °C;
(2-1) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1-1).
Por lo tanto, en otra alternativa, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida según se describe anteriormente que comprende
(1-2) cristalizar sal de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que comprende un alcohol C1-C4 , obteniendo la Forma A-1 cristalina según se divulga anteriormente;
(2-2) de manera opcional, secar la forma cristalina de (1 -2).
Por ejemplo, el proceso puede comprender
(1-2) cristalizar sal de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4, obteniendo la Forma A-1 cristalina según se divulga anteriormente, en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura a partir de 10 °C a 50 °C; (2-2) de manera opcional, secar la forma cristalina de (1 -2).
En el método anterior con respecto a preparar cristales, un compuesto puede suspenderse y/o agitarse en el disolvente para permitir una suspensión. El término “suspensión”, según se usa en la presente, se refiere a una solución saturada del compuesto, que puede contener, además, una cantidad adicional del compuesto para permitir una mezcla heterogénea del compuesto y un disolvente a una temperatura dada.
De manera alternativa, la formación de sal de hidrocloruro o de sal de fosfato y la cristalización de estas a la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib o la Forma A de fosfato de cabozantinib pueden llevarse a cabo en una etapa. En este caso, la etapa (1) o (1 -2) es la siguiente etapa (1 ’),
(1 ’) disolver N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1 -ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que se selecciona a partir de un alcohol C1-C4 , obteniendo una mezcla y tratando dicha mezcla con ácido clorhídrico (HCl) o ácido fosfórico, preferiblemente ácido clorhídrico (HCl), obteniendo la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib o la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib, según se divulga anteriormente.
La base libre de cabozantinib se usa normalmente como material de partida. La base libre de cabozantinib puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el documento WO 2005/030140, ejemplo 48 de preparación, o WO 2010/083414, ejemplo de preparación 1,6.
Preferiblemente, el alcohol C1-C4 en (1) o (1-1) o (1-2) o (1’) se selecciona a partir de metanol, etanol, 1-propapol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tertbutanol, o mezclas de dos o más de estos, más preferiblemente, el alcohol en (1) o (1-1) o (1 -2) o (1 ’) se selecciona a partir de metanol o etanol.
Preferiblemente, para obtener la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib, el disolvente de (1) o (1-1) o (1’) comprende o consiste de metanol.
Preferiblemente, para obtener la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib, el disolvente de (1) o (1-2) o (1 ’) comprende o consiste de etanol.
Preferiblemente, (1) o (1-1) o (1 -2) o (1 ’) se llevan a cabo a una temperatura dentro del rango de 10 °C a 50 °C, más preferiblemente a una temperatura dentro del rango de 15 °C a 45 °C.
Preferiblemente, (1) o (1-1) o (1 -2) o (1 ’) se llevan a cabo mediante ciclos de temperatura. El ciclo de temperatura de (1) o (1-1) o (1-2) o (1’) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura dentro del rango de 20 a 45 °C. Cada ciclo se lleva a cabo preferiblemente durante un período dentro del rango de 2 a 5 h, preferiblemente de 3 a 4 h. El ciclo de temperatura se lleva a cabo preferiblemente durante un período general de 2 a 4 días, preferiblemente de 3 días. La
velocidad de refrigeración entre los períodos de retención se encuentra preferiblemente a 12C/min. Preferiblemente, el ciclo de temperatura se lleva a cabo durante agitación.
Preferiblemente, la proporción molar del cabozantinib de (1), o (1-1) o (1 ’) con respecto al fósforo en (1) o (1-1) o (1 ’) se encuentra dentro del rango de 1:0,5 a 1:2, más preferiblemente, dentro del rango de 1:0,7 a 1:1,5 y de mayor preferencia, dentro del rango de 1:0,8 a 1:1,2.
Preferiblemente, la proporción molar del cabozantinib en (1), o (1-2) o (1-2) o (1’) con respecto al ácido clorhídrico se encuentra dentro del rango de 1:0,5 a 1:2, más preferiblemente, dentro del rango de 1:0,7 a 1:1,5 y de mayor preferencia, dentro del rango de 1:0,8 a 1:1,2.
Los cristales pueden agregarse a (1), o (1-1) o (1-2) o (1’). Las varillas de cristal se constituyen preferiblemente de la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib.
Pueden agregarse gérmenes de cristalización a una mezcla de cristalización para promover la cristalización. La siembra puede emplearse para controlar el crecimiento de un polimorfo en particular o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. De acuerdo con esto, el cálculo de la cantidad de gérmenes que se necesitan depende del tamaño del germen disponible y del tamaño conveniente de una partícula producto media según se describe en, por ejemplo, "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. De manera general, se necesitan gérmenes de tamaño pequeño para controlar de manera efectiva el crecimiento de cristales en el lote. Los gérmenes de tamaño pequeño pueden generarse a partir de tamizado, fresado, o micronización de cristales grandes, o mediante microcristalización de soluciones. Se debe tratar de evitar cambiar la cristalinidad de la forma cristalina conveniente (es saber, cambiar a una forma amorfa u otra forma polimórfica).
El proceso según se divulga anteriormente, después de (1), o (1-1) o (1 -2) o (1 ’), puede comprender además
(1 -i) aislar de manera opcional al menos una parte de la forma cristalina que se obtiene a partir de (1), o (1-1) o (1 -2) o (1’) a partir de su líquido madre;
(1 -ii) lavar de manera opcional la forma cristalina aislada que se obtiene a partir de (1 -i) con un disolvente.
La forma A cristalina de fosfato de cabozantinib que se obtiene a partir de (1), o (1-1) o la Forma A-1 cristalina de hidrocloruro de cabozantinib de (1), o (1 -2) o (1 ’) puede aislarse de manera opcional en (1 -i) mediante cualquier método convencional tal como filtración o centrifugación, de mayor preferencia mediante filtración.
De manera opcional, la Forma A de fosfato de cabozantinib o Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib aisladas que se obtienen a partir de (1-i) pueden lavarse con un disolvente. Preferiblemente, el disolvente es un alcohol C1-C4 según se define para las etapas (1), o (1-1) o (1 -2) o (1 ’), preferiblemente es el mismo alcohol que se usa en la etapa (1), o (1-1) o (1-2) o (1’).
La Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib o Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib aisladas pueden secarse de manera opcional (en (2)) a una temperatura de alrededor de 40 °C o menos, por ejemplo a alrededor de una temperatura ambiente. El secado puede realizarse durante un período dentro del rango de alrededor de 1 a 72 horas, preferiblemente, de alrededor de 2 a 48 horas, más preferiblemente, de alrededor de 4 a 24 horas y de mayor preferencia de alrededor de 6 a 18 horas. El secado puede llevarse a cabo al vacío, preferiblemente a alrededor de 100 mbar o menos, más preferiblemente, a alrededor de 50 mbar o menos y de mayor preferencia a alrededor de 30 mbar o menos, por ejemplo, a alrededor de 20 mbar o menos.
De manera adicional o alternativa, la sal de partida para cristalizar en una cualquiera de (1), (1-1), (1-2) se obtiene mediante un proceso similar al que se describe en el documento WO2010/083414. Brevemente, la base libre de cabozantinib que se prepara, por ejemplo, de acuerdo con WO 2010/083414, ejemplo de preparación 1,6, puede disolverse o suspenderse en un disolvente tal como acetona. El ácido fosfórico o el ácido clorhídrico pueden disolverse o suspenderse en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Las dos soluciones/suspensiones se combinan luego en conjunto.
La mezcla resultante se somete luego preferiblemente a ciclos de temperatura. El ciclo de temperatura se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura dentro del rango de 20 a 45 °C. Cada ciclo se lleva a cabo preferiblemente durante un período dentro del rango de 2 a 5 h, preferiblemente de 3 a 4 h. El ciclo de temperatura se lleva a cabo preferiblemente durante un período general de 2 a 4 días, preferiblemente de 3 días. La velocidad de refrigeración entre los períodos de retención se encuentra preferiblemente a 1 °C/min. Preferiblemente, el ciclo de temperatura se lleva a cabo durante agitación. El hidrocloruro de cabozantinib sólido o fosfato de cabozantinib sólido se obtienen de manera que resultan diferentes con respecto a la forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib o a la forma A de fosfato de cabozantinib de la presente invención. Sin embargo, el material sólido que se obtiene de esta manera resulta un
material de partida adecuado para los procesos de la presente invención y pueden usarse, por lo tanto, para (1), (1 1) y (1-2), respectivamente.
Composición farmacéutica, uso y terapia
La Forma A de fosfato de cabozantinib de la presente invención puede usarse por separado o en combinación, o formularse con uno o más excipientes u otros ingredientes farmacéuticos activos para proporcionar formulaciones adecuadas para el tratamiento de las indicaciones que se identifican anteriormente.
Asimismo, la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib de la presente invención puede usarse por separado o en combinación, o formularse con uno o más excipientes u otros ingredientes farmacéuticos activos para proporcionar formulaciones adecuadas para el tratamiento de las indicaciones que se identifican anteriormente.
La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, todas según se definen anteriormente y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Más preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención comprende la Forma A de fosfato de cabozantinib.
La composición farmacéutica de la invención consiste preferiblemente de una forma de dosificación oral tal como una tableta, cápsula tal como una cápsula de gelatina dura, jarabe, preferiblemente, la forma de dosificación oral es una tableta o una cápsula, preferiblemente la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una dosis efectiva de una forma cristalina de la invención. Preferiblemente, la dosis efectiva se encuentra dentro el rango de 20 a 80 mg de la forma cristalina de la invención. La dosis efectiva se refiere preferiblemente a una dosis diaria.
La composición farmacéutica de la invención, preferiblemente como una forma de dosificación oral, comprende una cantidad efectiva de la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un diluyente, disgregante, deslizante, lubricante, aglutinante; preferiblemente la forma de dosificación oral de la invención comprende una cantidad efectiva de la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, diluyente, disgregante, deslizante, y lubricante.
Una forma de dosificación oral consiste en una cápsula que comprende una cantidad efectiva de la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, un diluyente, un disgregante, un deslizante, y un lubricante. Preferiblemente, el diluyente es una celulosa microcristalina silicificada, preferiblemente el disgregante es croscarmelosa de sodio o glicolato sódico de almidón o mezclas de estos, preferiblemente, el deslizante es sílice coloidal anhidra, y preferiblemente el lubricante es ácido esteárico. Preferiblemente, la cápsula vacía es de gelatina y comprende, de manera opcional, colorantes, opacificantes y tinta. El óxido de hierro negro y el óxido de hierro rojo son ejemplos de colorantes de acuerdo con la invención. El dióxido de titanio puede usarse como opacificante.
Además, la presente invención se refiere a la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib de la invención o a la composición farmacéutica que comprende la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib para uso como un medicamento, preferiblemente como un medicamento anticancerígeno.
Además, la presente invención se refiere a la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib de la invención o a la composición farmacéutica que comprende la Forma A de fosfato de cabozantinib o la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib para uso en el tratamiento o prevención contra el cáncer, preferiblemente de un cáncer de tiroides, en la que el cáncer de tiroides es un cáncer medular de tiroides metastásico.
Ventajas
El análisis de TG/DTA de la forma A de fosfato de cabozantinib de la presente invención (véase Figura 3) mostró una pérdida de peso de menos de aproximadamente el 0,3% en peso sobre la base del peso de la forma cristalina antes del análisis de TG/DTA. El análisis de KF del contenido de agua de la Forma A de la presente invención dio un resultado del 0,5% en peso. Por lo tanto, de manera ventajosa, la Forma A es sustancialmente una sal cristalina anhidra. En cambio, la solicitud de patente WO2010/083414 divulga una sal de fosfato de cabozantinib que muestra una ganancia en peso del 8% debido a la absorción de agua.
El análisis de TG/DTA de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib de la presente invención (véase Figura 4) muestra una pérdida de peso de alrededor del 0,5-0,7% en peso sobre la base del peso de la forma cristalina antes del análisis de TG/DTA. El análisis de KF del contenido de agua de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib de
la presente invención dio un resultado de alrededor del 0,2% en peso. De manera ventajosa, la Forma A-1 es una sal cristalina sustancialmente anhidra. En cambio, la solicitud de patente WO2010/083414 divulga una sal de hidrocloruro de cabozantinib que es higroscópica.
La Tabla 2 resume los datos antes mencionados:
Tabla 2: Propiedades fisicoquímicas de la Forma A de fosfato de cabozantinib y la forma A -1 de hidrocloruro de cabozantinib de la invención
La Forma A de fosfato de cabozantinib comprende cristales que tienen morfología de forma similar a una varilla (Figura 5). Muestra filtrabilidad mejorada. Los cristales de forma de varilla son altamente apreciados por científicos de formulación ya que estos muestran normalmente buenas propiedades de polvo tales como propiedades de flujo y compresibilidad y son, por lo tanto, fáciles de manejar en procesos farmacéuticos.
La Forma A de fosfato de cabozantinib comprende cristales que absorben solamente el 1% en peso en un DVS entre el 20% de h.r. y el 70% en peso de h.r. (Figura 6). La Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib comprende cristales que absorben solamente el 0,07% en peso de agua en un DVS entre el 20% de h.r. y el 70% de h.r. (Figura 7). Los cristales no higroscópicos son altamente apreciados por científicos de formulación ya que estos son normalmente fáciles de manejar en procesos farmacéuticos y resultan compatibles con numerosos procesos de formulación.
En conjunto, la Forma A de fosfato de cabozantinib y la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib muestran propiedades fisicoquímicas beneficiosas, que las convierten en formas cristalinas adecuadas de cabozantinib para propósitos farmacéuticos. En especial, su baja interacción con vapor de agua (no higroscópicas) resulta beneficioso para el uso de estas formas para procesos de formulación farmacéuticos. Ambas formas muestran además una morfología que resulta beneficiosa para el uso de estas formas para procesos de formulación farmacéuticos.
La presente invención se ilustra además mediante las siguientes realizaciones y combinaciones de realizaciones que resultan a partir de las dependencias dadas y las referencias de los antecedentes:
0. Una forma cristalina de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (cabozantinib).
1. Una forma cristalina de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (cabozantinib) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo (XRPD) que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)° y (12,0 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
2. La forma cristalina de la realización 0 o 1 caracterizada porque el XRPD comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)° y (19,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
3. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0 o 1 a 2 caracterizada porque el XRPD comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)°, (19,4 ± 0,2)°, (25,1 ± 0,2)°, cuando se mide
a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
4. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende una o más reflexiones adicionales en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (14,1 ± 0,2)°, (14,5 ± 0,2)°, (23,6 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (25,1 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
5. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0, o 1 a 4, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende cinco o más reflexiones adicionales en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de (15,7 ± 0,2)°, (16,2 ± 0,2)°, (16,6 ± 0,2)°, (17,7 ± 0,2)°, (20,0 ± 0,2)°, (21,5 ± 0,2)°, (24,7 ± 0,2)°, (26,7 ± 0,2)°, (27,0 ± 0,2)° y (28,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
6. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende todas las reflexiones que se indican en negrita en la Tabla 1-primera columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
7. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0, o 1 a 6, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende todas las reflexiones que se indican en la Tabla 1 -primera columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
8. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0, o 1 a 7, caracterizada porque tiene una XRPD que resulta esencialmente la misma según se divulga en la Figura 1, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
9. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0 o 1 a 8, caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso del 1,0% en peso como máximo, sobre la base del peso de la forma cristalina, en particular cuando se mide de acuerdo con el ejemplo B) de referencia en la presente.
10. La forma cristalina de la realización 9, en la que la pérdida de peso es del 0,5% en peso como máximo, sobre la base del peso de la forma cristalina, preferiblemente dentro del rango del 0,2 al 0,4% en peso, en particular cuando se mide de acuerdo con el ejemplo B) de referencia en la presente.
11. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0 o 1 a 10 caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que resulta esencialmente la misma según se muestra en la Figura 3 cuando se mide a una tasa de calentamiento de 10 °C, en particular según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
12. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0 o 1 a 11 caracterizada porque tiene un contenido de agua del 1,0% en peso como máximo, tal como dentro del rango del 0,1 al 0,7% en peso, sobre la base del peso de la forma cristalina, según se determina mediante KF, en particular según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente.
13. La forma cristalina de la realización 12, en la que el contenido de agua se encuentra dentro del rango del 0,4 al 0,6% en peso, sobre la base del peso de la forma cristalina según se determina mediante KF, en particular según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente.
14. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0 o 1 a 13, en la que la proporción molar de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida con respecto al fósforo se encuentra dentro del rango de 1:0,5 a 1:2, más preferiblemente, del 1:0,7 a 1:1,5 y de mayor preferencia de 1:0,8 a 1:1,2.
0’ Una forma cristalina de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida.
15. Una forma cristalina de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida, caracterizada por una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)° y (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
16. La forma cristalina de la realización 0’ o 15, caracterizada por una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (18,0 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación
Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
17. La forma cristalina de la realización 0’ o 15 o 16, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende una o más reflexiones adicionales en ángulos 2-Theta que se seleccionan a partir del grupo de reflexiones que se indican en negrita en la Tabla 1-segunda columna, teniendo la XRPD una longitud de onda de 0,15419 nm cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
18. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 17, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende todas las reflexiones que se indican en negrita en la Tabla 1-segunda columna, teniendo la XRPD una longitud de onda de 0,15419 nm cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
19. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 18, caracterizada porque tiene una XRPD que comprende todas las reflexiones que se indican en la Tabla 1 -segunda columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
20. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 18, caracterizada porque tiene una XRPD que resulta esencialmente la misma según se divulga en la Figura 2, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
21. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 20, caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso equivalente o menor que el 1% en peso, sobre la base del peso de la forma cristalina, en particular según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
22. La forma cristalina de la realización 21, en la que la pérdida de peso se encuentra dentro del rango del 0,2 al 0,7% en peso sobre la base del peso de la forma cristalina, cuando se mide según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
23. La forma cristalina de la realización 21 o 22, en la que la pérdida de peso resulta equivalente o menor que el 0,7% en peso, equivalente o menor que el 0,6% en peso o equivalente o menor que el 0,5% en peso, sobre la base del peso de la forma cristalina, cuando se mide según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
24. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 23, caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que resulta esencialmente la misma según se divulga en la Figura 4 cuando se mide según se divulga en el ejemplo B) de referencia en la presente.
25. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 24, caracterizada porque tiene un contenido de agua del 1,0% en peso como máximo, sobre la base del peso de la forma cristalina, cuando se determina mediante KF, en particular según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente.
26. La forma cristalina de la realización 25, en la que el contenido de agua resulta equivalente o menor que el 0,3% en peso sobre la base del peso de la forma cristalina, cuando se determina mediante KF, en particular según se divulga en el ejemplo F) de referencia en la presente.
27. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 0’ o 15 a 26, en la que la proporción molar de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida con respecto al cloruro se encuentra dentro del rango de 1:0,5 a 1:2, más preferiblemente, de alrededor de 1:0,6 a 1:1,5 y de mayor preferencia de 1:0,8 a 1:1.
28. Un proceso para la preparación de la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que comprende:
(1) cristalizar el fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida o hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que comprende un alcohol C1-C4 , obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14;
(2) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1), obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
29. Un proceso para la preparación de una forma cristalina de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14, que comprende (1-1) cristalizar el fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que comprende un alcohol, preferiblemente un alcohol C1-C4 , obteniendo la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 14;
(2-1) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1 -1), obteniendo la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
30. Un proceso para la preparación de una forma cristalina de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 15 a 27, que comprende
(1-2) cristalizar hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente un comprende un alcohol, preferiblemente un alcohol C1-C4 , obteniendo la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 15 a 27;
(2-2) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1-2), de una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
31. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 30, en el que el disolvente en (1) o (1-1) o (1-2) consiste de un alcohol C1-C4.
32. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 31, en el que el alcohol C1-C4 se selecciona a partir de metanol, etanol, 1-propapol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tertbutanol, o mezclas de dos o más de estos, preferiblemente, a partir de metanol o etanol.
33. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 29 o 31 a 32, en el que el alcohol C1-C4 es metanol y la forma cristalina es la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
34. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 o 30 a 32, en el que el alcohol C1-C4 es etanol y la forma cristalina es la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
35. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 34, en el que la etapa (1) o (1-1) o (1-2) se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 10 °C a 50 °C, preferiblemente de 15 °C a 45 °C.
36. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 35, en el que el proceso después de (1), o (1-1) o (1-2), comprende además
(1 -i) aislar al menos una parte de la forma cristalina de (1), o (1-1) o (1 -2) a partir de su líquido madre;
(1 -ii) lavar de manera opcional la forma cristalina aislada de (1 -i) con un disolvente, preferiblemente un alcohol C1-C4.
37. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 36, en el que el aislamiento en (1 -i) se realiza mediante un método que se selecciona a partir de filtración o centrifugación, de mayor preferencia mediante filtración.
38. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 37, en el que el disolvente en (1-i) es un alcohol C1-C4 según se define en las realizaciones 31 o 32, preferiblemente el alcohol C1-C4 es el mismo alcohol C1-C4 que se usa en la etapa (1), o (1-1) o (1 -2).
39. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 38, en el que el secado en (2) o (2-1) o (2-2) se realiza a una temperatura de alrededor de 40 °C o menor como por ejemplo a alrededor de temperatura ambiente.
40. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 39, en el que la etapa (1) o (1-1) o (1 -2) se lleva a cabo en condiciones de ciclos de temperatura.
41. El proceso de la realización 40, en el que el ciclo de temperatura se encuentra dentro del rango de 20 °C a 45 °C.
42. El proceso de la realización 40 o 41, en el que el ciclo de temperatura se lleva a cabo en un período dentro del rango de 2 a 5 h, preferiblemente de 3 a 4 h.
43. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 40 a 42, en el que el ciclo de temperatura se lleva a cabo durante un período general de 2 a 4 días, preferiblemente de 3 días.
44. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 40 a 43, en el que el ciclo de temperatura se lleva a cabo con períodos de retención, en el que la velocidad de refrigeración entre períodos de retención se encuentra preferiblemente a 1 °C/min.
45. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 29 o 31 a 44, en el que la forma cristalina que se obtiene en (1) o (1-1) o (2) o (2-1) está caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo (XRPD) que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)° y (12,0 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
46. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 29 o 31 a 45, en el que la forma cristalina que se obtiene en (1) o (1-1) o (2) o (2-1) está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende todas las reflexiones que se indican en negrita en la Tabla 1-primera columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
47. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 o 30 a 44, en el que la forma cristalina que se obtiene en (1) o (1-2) o (2) o (2-1) está caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo (XRPD) que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)° y (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
48. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 o 30 a 45 o 47, en el que la forma cristalina que se obtiene en (1) o (1-2) o (2) o (2-2) está caracterizada porque tiene una XRPD que comprende todas las reflexiones que se indican en negrita en la Tabla 1-segunda columna, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm, en particular según se divulga en el ejemplo A) de referencia en la presente.
49. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 48, en el que (1) o (1 -2) se lleva a cabo mediante (1 ’) disolver N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que se selecciona a partir de alcohol C1-C4 , obteniendo una mezcla y tratando dicha mezcla con ácido clorhídrico (HCl) o con ácido fosfórico, preferiblemente con ácido clorhídrico (HCl), obteniendo la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
50. El proceso de la realización 49, en el que el alcohol C1-C4 en (1’) se selecciona a partir de metanol para la preparación de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 14, y a partir de etanol para la preparación de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
51. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 29 o 31 a 46, en el que antes de (1) o (1 -2) la sal de fosfato de (1) o (1-2) se prepara mediante un proceso que comprende
(A) disolver o suspender N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en acetona y obtener una mezcla (A);
(B) disolver o suspender ácido fosfórico en tetrahidrofurano, obteniendo una mezcla (B);
(C) combinar la mezcla (A) y la mezcla (B), obteniendo la sal de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida;
(D) de manera opcional, someter la sal de (C) a ciclos de temperatura;
(E) aislar la sal de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida a partir de su líquido madre.
52. El proceso de la realización 51, en el que el ciclo de temperatura de (D) se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 20 °C a 45 °C.
53. El proceso de la realización 51 o 52, en el que el ciclo de temperatura de (D) se lleva a cabo en ciclos en el que cada ciclo se lleva a cabo preferiblemente durante un período dentro del rango de 2 a 5 h, preferiblemente de 3 a 4 h.
54. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 51 a 53, en el que el ciclo de temperatura de (D) se lleva a cabo preferiblemente durante un período general de 2 a 4 días, preferiblemente de 3 días.
55. El proceso de una cualquiera de las realizaciones 52 a 54, en el que el ciclo de temperatura se lleva a cabo con períodos de retención, en el que la velocidad de refrigeración entre períodos de retención se encuentra preferiblemente a 1 °C/min.
57. Una forma cristalina de sal de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida que se puede obtener o se obtiene de acuerdo con el proceso de una cualquiera de las realizaciones 28 a 29, 31 a 47, 52 a 55.
58. Una forma cristalina de sal de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida que se puede obtener o se obtiene de acuerdo con el proceso de una cualquiera de las realizaciones 28, 30 a 45, 48 a 51.
59. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27 y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
60. La composición farmacéutica de la realización 59, en la que la forma cristalina se corresponde de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
61. La composición farmacéutica de la realización 59, en la que la forma cristalina se corresponde de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
62. La composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 59 a 61, en la que al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de un diluyente, un disgregante, un deslizante y un lubricante.
63. La composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 59 a 62, que consiste en una composición farmacéutica para administración oral.
64. La composición farmacéutica de la realización 63, en la que la composición farmacéutica para administración oral es una tableta o cápsula, preferiblemente la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
65. La composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 60 a 64, en la que la cantidad efectiva de la forma cristalina se encuentra dentro del rango de 20 a 80 mg.
66. Uso de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de una cualquiera de las realizaciones 1 a 13 para la preparación de una composición farmacéutica.
67. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 59 a 65 para uso como un medicamento.
68. La forma cristalina para uso de la realización 66, que consiste en la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
69. La forma cristalina para uso de la realización 68, que consiste en la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
70. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27 o 57 y 58 o a la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 59 a 65 para uso como un medicamento en el tratamiento o prevención contra el cáncer, preferiblemente de un cáncer de tiroides, ,más preferiblemente de un cáncer medular de tiroides metastásico.
71. La forma cristalina para uso de la realización 70, que consiste en la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
72. La forma cristalina para uso de la realización 70, que consiste en la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
74. Un método para tratamiento o prevención contra el cáncer, preferiblemente de un cáncer de tiroides, más preferiblemente de un cáncer medular de tiroides metastásico que comprende la administración de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 59 a 65 a un paciente.
75. Una composición que comprende la forma A de fosfato de cabozantinib, en la que la composición comprende al menos el 90% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, más preferiblemente al menos el 95% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, incluso más preferiblemente al menos el 97% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, de mayor preferencia, al menos, el 99% en peso de la Forma A de fosfato de cabozantinib, sobre la base del peso de fosfato de cabozantinib en la composición
76. Una composición que comprende la forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, en la que la composición comprende al menos el 90% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, más preferiblemente al menos el 95% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, incluso más preferiblemente al menos el 97% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, de mayor preferencia, al menos, el 99% en peso de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib, sobre la base del peso de hidrocloruro de cabozantinib en la composición.
77. Un proceso para la preparación de la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que comprende:
(1) cristalizar el fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida o hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4 , obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14, en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 10 °C a 50 °C.
(2) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1), obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, preferiblemente de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
78. Un proceso para la preparación de una forma cristalina de fosfato de N- {4 - [(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi] fenil} -N'-(4-fluorofenil)-1,1- ciclopropanedicarboxamida de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que comprende
(1 -1) cristalizar el fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)-1,1- ciclopropanedicarboxamida en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4 , obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14, en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 10 °C a 50 °C.
(2-1) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1 -1), obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
79. Un proceso para la preparación de una forma cristalina de hidrocloruro de N- {4 - [(6,7-dimetoxi-4-quinolinil) oxi] fenil} -N'-(4-fluorofenil)-1,1- ciclopropanedicarboxamida de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 15 a 27 que comprende
(1-2) cristalizar el hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanedicarboxamida en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4, obteniendo la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 15 a 27, en la que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 10 °C a 50 °C.
(2-2) de manera opcional, secar la forma cristalina que se obtiene a partir de (1-2) de una cualquiera de las realizaciones 15 a 27.
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplos de referencia: Determinación de parámetros físicos
A) Patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD)
El análisis de XRPD se llevó a cabo en un difractómetro Siemens D5000, barriendo las muestras entre 2-Theta de 3 y 50 o 30°. Para muestras de menos de 100 mg, se comprimieron cuidadosamente de 10-20 mg de material en un disco de vidrio que se insertó en un recipiente de muestra de XRPD. Para muestras de más de 100 mg, aproximadamente se comprimieron cuidadosamente 100 mg de material en un recipiente de muestra de XRPD de plástico para asegurar una superficie de muestra suave, justo por encima del nivel del recipiente de muestra. La muestra se cargó luego en el difractómetro corriendo en modo de reflexión y se analizó usando las siguientes condiciones experimentales.
Origen de datos brutos Siemens-binario
V2 (.RAW) Posición de partida [°2Th.] 3,0000
Posición terminal [°2Th.] 30,000 o 50,000
Tamaño de etapa [°2Th.] 0,0200
Tiempo de Etapa de Barrido [s] 1
Tipo de Barrido Continuo
Compensación [°2Th.] 0,0000
Tipo de hendidura de divergencia Fija
Tamaño de hendidura de divergencia [°] 2,0000
Longitud de muestra [mm] diversas
Tamaño de hendidura de recepción 0,2000
[mm]
Temperatura de medición [°C] 20,00
Material del ánodo Cu
K-Alfal, 2 0,15419
K-Beta [Á] 1,39225
Relación K-A2 / K-A1 0,50000
Configuraciones de generador (nominal) 40 mA,
Tipo de difractómetro de 40 kV d5000
Radio de goniómetro [mm] 217,50
Monocromador de haz incidente No
Monocromador de haz difractado Grafito
Rotación No
B) Contenido de disolvente orgánico: Análisis termogravimétrico (TGA)
Aproximadamente, se pesaron de manera precisa 5-10 mg de material en una artesa de aluminio abierta y se cargaron en un analizador termogravimétrico/diferencia térmica (TG/DTA) y se mantuvieron a temperatura ambiente. La muestra
se calentó luego a una tasa de 102C/min de 25 °C a 300 °C durante lo cual el cambio en el peso de la muestra se registró junto con cualquiera de los eventos térmicos diferenciales (DTA). Se usó nitrógeno como el gas para purga, a una velocidad de flujo de 100 cm3/min.
C) Contenido de agua: Adsorción de vapor dinámica (DVS)
Aproximadamente, se colocaron 10-20 mg de muestra en una artesa de balanza de adsorción de vapor y se cargaron en una balanza de adsorción de vapor dinámica DVS-1 por Surface Measurement Systems. La muestra se sometió a un perfil de rampa del 20-90% de humedad relativa (HR) con incrementos del 10%, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se logró un peso estable (99,5% de finalización de etapa). Después de la finalización del ciclo de adsorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento, pero todo hacia la reducción a 0% de HR y finalmente retomando el punto de partida del 20% de HR. El cambio de peso durante los ciclos de adsorción/desorción fue trazado lo que permitió que se determine la naturaleza higroscópica de la muestra.
D) Microscopía de luz polarizada (PLM)
La presencia de birrefringencia se determinó usando un microscopio de polarización Olympus BX50, que se equipó con una cámara Motic y software de captura de imagen (Motic Images Plus 2.0). Todas las imágenes se registraron usando lente objetivo de 20x, a menos que se indique lo contrario.
E) Cromatografía líquida de alto rendimiento con detección ultravioleta (HPLC-UV)
El análisis de HPLC se realizó de acuerdo con las siguientes condiciones:
F) Contenido de Agua: Titulación coulométrica Karl Fischer (KF)
Aproximadamente se pesaron de manera precisa 10-20 mg de material sólido en un recipiente y se marcó el peso. El sólido se introdujo manualmente en la celda de titulación de un Mettler Toledo C30 Compact Titrator. La titulación se inició una vez que la muestra se disolvió por completo en la celda. La ampolla se pesó de nuevo después del agregado
del sólido y el peso del sólido agregado se ingresó en el instrumento. El contenido de agua se calculó automáticamente mediante el instrumento como un porcentaje y se imprimieron los datos.
G) Mediciones de solubilidad acuosa
Cada sal se suspendió por separado en agua desionizada y se sometió a agitación durante aproximadamente 24 h a temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C). Las soluciones saturadas que resultaron se filtraron y se analizaron mediante análisis de HPLC. El análisis de XRPD se llevó a cabo en cualquier sólido que se retuvo después del experimento de solubilidad.
H) Determinación por estequiometría: Cromatografía iónica
Se usaron las siguientes condiciones:
Preparación de muestra: 0,05 mg/mL para fosfato 0,06 mg/mL para hidrocloruro
Instrumento: Detector electroquímico Dionex ED 40, Bomba de gradiente GP50,
Automostrador AS 1000
Supresor ASRS Ultra 114mm
Columna: Ion Pac AS 14A-5gm, 150mm x 3mm
Columna de protección: Ion Pac AGS14A-5gm, 30mm x 3mm
Temperatura de columna: 30 2C
Detección: Conductividad suprimida (corriente de supresión de 50 mA)
Volumen de Inyección: 25 gl (variable)
Tasa de Flujo: 0,8 ml/min
Fase móvil: 8 mM Na2CÜ3 / 1 mM NaHCÜ3
Tiempo de análisis: 15 minutos
Ejemplo 1: Preparación de la Forma A de fosfato de cabozantinib
Se disolvieron 0,5 g de base libre de cabozantinib en 0,5 mL de acetona. Aproximadamente se disolvió 1 equivalente de ácido fosfórico en 0,4 mL de tetrahidrofurano. La solución de base libre de cabozantinib se agregó a la solución de ácido fosfórico. Mientras se agitaba, la suspensión resultante se sometió a ciclos de temperatura de entre 22 y 40 °C en ciclos de 4 horas durante 72 h.
El sólido resultante se suspendió en 10 mL de metanol y la suspensión se sometió a ciclos de temperatura de entre 22 y 40 °C en ciclos de 4 horas durante aproximadamente 3 días. La tasa de refrigeración/calentamiento entre períodos de retención es de aproximadamente 1 °C/minuto.
El difractograma de XRPD de la sal de fosfato indica que el material es cristalino. El difractograma de XRPD después de la recristalización con metanol fue diferente con respecto al XRPD del sólido que se obtuvo a partir de acetona/THF. La nueva forma cristalina que se obtuvo muestra un nivel alto de cristalinidad. El difractograma de XRPD se muestra en la Figura 1.
La cromatografía iónica indica una estequiometría de alrededor de 1:0,9 de cabozantinib:fosfato.
Se descubrió que el contenido de agua es del 0,5% en peso mediante análisis de KF.
El análisis de TG/DTA mostró una pérdida de aproximadamente el 0,3% en peso a una temperatura por debajo de aproximadamente 210 °C lo que indica una forma de sal anhidra de carácter natural. La curva de TG/DTA se muestra en la Figura 3.
Se descubrió que la forma cristalina absorbe agua hasta alrededor del 1% en peso y HR de entre el 20% y el 70% cuando se mide mediante análisis de DVS (se mide de acuerdo con el ejemplo C de referencia y según se muestra en la Figura 6).
Se descubrió que la solubilidad de la forma de cristal en agua es de 0,09 mg/ml.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma A-1 de hidrocloruro de cabozantinib
Se agregó etanol (400 pL) a 500,9 mg de base libre de cabozantinib. Se agregó un equivalente de HCl en 400 pL de etanol a la ampolla que contiene la base libre. El experimento resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 hrs. La muestra se colocó luego al vacío a temperatura ambiente para evaporación de disolvente durante la noche. Al material seco que resultó, se agregaron 2 mL de etanol y la muestra se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 7 horas. La muestra se sometió luego a ciclos de temperatura de entre 22 °C y 40 °C en ciclos de 4 horas durante aproximadamente 3 días mientras se agitaba. La tasa de refrigeración/calentamiento entre períodos de retención fue de aproximadamente 1 °C/minuto. Después de someterla a ciclos de temperatura, la muestra se aisló y se colocó en un desecador y se secó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 día.
Se registraron los difractogramas de la forma húmeda y de la seca. Los difractogramas de XRPD indicaron que el material es cristalino. El difractograma de XRPD se muestra en la Figura 2.
La cromatografía iónica indica una estequiometría de alrededor de 1:0,8 de cabozantinib:cloruro
Se descubrió que el contenido de agua es del 0,2% en peso mediante análisis de KF.
El análisis de TG/DTA mostró una pérdida de aproximadamente el 0,5% en peso a una temperatura por debajo de aproximadamente 215 °C lo que indica una forma de sal anhidra. La curva de TG/DTA se muestra en la Figura 4.
Se descubrió que la forma cristalina no es higroscópica con una absorción de agua de aproximadamente el 0,07% entre el 20% y el 70% de HR cuando se mide mediante análisis de DVS según se mide de acuerdo con el ejemplo C de referencia y según se muestra en la Figura 7.
Se descubrió que la solubilidad de la forma de cristal en agua es de 0,21 mg/ml.
Los ejemplos 3 y 4 a continuación son ejemplos específicos y preferidos para cápsulas y tabletas que se preparan a partir de una forma cristalina de la presente invención. Una persona experta en la técnica apreciará que los cambios y modificaciones con respecto a los ejemplos que se describen pueden ser prácticas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 3: Composición de cápsula que comprende la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib
El medicamento y excipientes se evalúan y se mezclan usando equipo de fabricación normal. Las composiciones de cápsulas farmacéuticas tal como se ejemplifica a continuación se preparan luego a partir de la mezcla.
Una composición de cápsula farmacéutica que comprende 20 mg de cabozantinib en forma de su Forma A de sal de fosfato no higroscópica de acuerdo con la Tabla 3.
TABLA 3
Una composición de cápsula farmacéutica que comprende 80 mg de cabozantinib en forma de su Forma A de sal de fosfato no higroscópica de acuerdo con la Tabla 4.
TABLA 4
Una composición de cápsula farmacéutica que comprende 100 mg de cabozantinib en forma de su Forma A de sal de fosfato no higroscópica de acuerdo con la Tabla 5.
TABLA 5
Ejemplo 4: Composiciones de tableta que comprende la Forma A cristalina de fosfato de cabozantinib El medicamento y excipientes se evalúan y se mezclan usando equipo de fabricación normal. Las tabletas tal como se ejemplifica a continuación se preparan luego a partir de la mezcla.
Una tableta que comprende 20, 40, 60, u 80 mg de cabozantinib en forma de su Forma A de sal de fosfato no higroscópica de acuerdo con la Tabla 6.
TABLA 6
Una tableta que comprende 20, 40, 60, u 80 mg de cabozantinib en forma de su Forma A de sal de fosfato no higroscópica de acuerdo con la Tabla 7.
TABLA 7
Claims (14)
1. Una forma cristalina de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida (cabozantinib) caracterizada por un difractograma de rayos X de polvo (XRPD) que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)° y (12,0 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1 caracterizada porque el XRPD comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6,0 ± 0,2)°, (9,7 ± 0,2)°, (12,0 ± 0,2)° y (19,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
3. La forma cristalina de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso del 1,0% en peso como máximo, sobre la base del peso de la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
4. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, caracterizada porque tiene un contenido de agua del 1,0% en peso como máximo, tal como dentro del rango del 0,1 al 0,7% en peso, sobre la base del peso de la forma cristalina, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, según se determina mediante la Titulación coulométrica Karl Fischer (KF).
5. Una forma cristalina de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida caracterizada por una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)° y (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
6. La forma cristalina de la reivindicación 5 caracterizada por una XRPD que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (12,7 ± 0,2)°, (18,0 ± 0,2)°, (20,7 ± 0,2)°, (24,2 ± 0,2)°, (25,4 ± 0,2)°, cuando se mide a 20 °C con radiación Cu-Kalfa que tiene una longitud de onda de 0,15419 nm.
7. La forma cristalina de las reivindicaciones 5 o 6 caracterizada porque tiene una curva de TG/DTA que muestra una pérdida de peso equivalente o menor que el 1% en peso sobre la base del peso de la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6.
8. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 5 a 7, caracterizada porque tiene un contenido de agua del 1,0% como máximo sobre la base del peso de la forma cristalina, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, según se determina mediante la titulación coulométrica Karl Fischer (KF).
9. Un proceso para la preparación de la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende:
(1) cristalizar la sal de fosfato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida o la sal de hidrocloruro de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)-1,1-ciclopropanodicarboxamida en un disolvente que consiste de un alcohol C1-C4 , en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 10 °C a 50 °C, obteniendo una forma cristalina; y
(2) de manera opcional, secar la forma cristalina de (1).
10. El proceso de la reivindicación 9, en el que el alcohol se selecciona a partir de metanol y la forma cristalina consiste en la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
11. El proceso de la reivindicación 9, en el que el alcohol se selecciona a partir de etanol y la forma cristalina consiste en la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, que comprende además la etapa de
(2) secar la forma cristalina que se obtiene a partir de la etapa (1) a temperatura ambiente.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 para uso como un medicamento.
14. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 para uso en el tratamiento o prevención contra el cáncer.
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