ES2875402T3 - Tosilato de palbociclib - Google Patents
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Abstract
Formas de sal cristalinas de palbociclib formadas con ácido 4-toluensulfónico.
Description
DESCRIPCIÓN
Tosilato de palbociclib
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a diversas nuevas sales de palbociclib, a sus formas anhidras, sus hidratos y solvatos, a su producción y a preparaciones médicas que las contienen, así como al uso médico de las formas antedichas.
La fórmula estructural de la 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1 -piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, denominación común internacional: palbociclib (1) [CAS: 571190-30-2] es la siguiente:
Estado de la técnica
Se sabe que el palbociclib bloquea selectivamente dos importantes enzimas celulares de la regulación del ciclo celular responsables del crecimiento y la proliferación de células tumorales, las cinasas dependientes de ciclina tipos 4 y 6 (CDK4 y CDK6).
El palbociclib ofrece una oportunidad de terapia progresiva para pacientes con cáncer de mama en una fase avanzada. La terapia con palbociclib suplementada con letrozol mejora significativamente la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer de mama ER+/HER- que han sido considerados aptos para el tratamiento, en comparación con la monoterapia con letrozol.
La solicitud de patente internacional número WO 2003/062236 describe el palbociclib de la fórmula (1) y su sal con ácido clorhídrico. La estequiometría de la sal con ácido clorhídrico (Ejemplo 36) descrita en la solicitud es: palbociclib ■ 2,4 H2O ■ 1,85 HCl.
En la solicitud de patente internacional número WO 2005/005426 se indica que es necesario producir sales debido a la menor solubilidad de la base (9 pg/ml). La solicitud presenta el isetionato Forma A de palbociclib, el isetionato Forma B y el isetionato Forma D. La solicitud también presenta el monomesilato de palbociclib Forma A, Forma B, Forma C y Forma D, un monohidrocloruro, un dihidrocloruro y una forma de sal de tosilato. Basándose en lo indicado en la solicitud, la sal de di-HCl de palbociclib muestra una adecuada solubilidad en agua, pero también es capaz de absorber una gran cantidad de agua (> 2 % m/m) incluso a humedad relativa baja (HR 10 %) y, por lo tanto, no es adecuada para el desarrollo de preparaciones farmacéuticas. Además, basándose en lo indicado, la forma de sal de mono-HCl de palbociclib presentada tampoco es adecuada para fines de desarrollo de medicamentos, ya que a una humedad relativa por encima de 80 % puede absorber más de 2 % de agua, y además han surgido problemas en su producción durante el proceso de escalado.
La publicación de solicitud de patente internacional número WO 2014/128588 describe las bases de palbociclib cristalinas Forma A y Forma B. Describe que la Forma A producida posee mejores propiedades fisicoquímicas, estando su tamaño de grano caracterizado por los parámetros D10: 5-10 pm, D50 : 10-45 pm, D90 : 30-125 pm, en comparación con la base producida en la patente básica.
El documento WO 2016/066420 A1 describe formas cristalinas de la sal de mono-HCl de palbociclib, así como métodos para preparar las mismas.
El documento EP 3231 805 A1 describe una forma cristalina de la sal de maleato de palbociclib.
Objetivo de la invención
Existe en la industria farmacéutica el requisito constante de que se puedan fabricar de manera reproducible sustancias activas puras y morfológicamente homogéneas. Es esta la condición básica para poder cumplir simultáneamente las exigencias impuestas por la formulación farmacéutica, la garantía de calidad y la autoridad de registro. Es bien sabido que en el caso de diversas sales y polimorfos se encuentran diferencias en atributos importantes tales como la solubilidad, estabilidad química, estabilidad polimórfica, velocidad de disolución, biodisponibilidad, filtrabilidad, aptitud para el secado y en la obtención de comprimidos. Además, desde un punto de vista económico de la producción, resulta extremadamente importante fabricar el producto con un método que también pueda llevarse a cabo a escala industrial, que sea fácil de reproducir y que proporcione una sal morfológicamente homogénea y libre de contaminantes.
En medio acuoso, el palbociclib base presenta una baja solubilidad, lo que limita su biodisponibilidad. La baja solubilidad restringe asimismo el método de administración del compuesto y su formulación como medicamento sólido.
Existe, por consiguiente, una demanda para la producción de nuevas sales de palbociclib base de la fórmula (1) que presenten propiedades preferibles en comparación con la base y las sales producidas hasta ahora. Así pues, el objetivo de la elaboración de la presente invención ha sido la producción de nuevas sales de palbociclib de alta pureza y morfología homogénea, cuya estabilidad y propiedades fisicoquímicas fueran más preferibles que las de la base y las sales conocidas, que poseyesen una estabilidad química al menos tan buena como la del palbociclib base o las sales conocidas y que, además, pudieran ser fabricadas de manera reproducible y producidas a escala industrial.
El objetivo antedicho se ha logrado con la producción de las nuevas sales y nuevos polimorfos de palbociclib de acuerdo con la presente invención, más específicamente con la producción de sales de palbociclib formadas con ácido 4-toluensulfónico.
La idea que constituye la base de la invención es la producción de nuevas sales de palbociclib que posean mejor solubilidad en medio acuoso que el palbociclib base, y que tengan una estabilidad y propiedades fisicoquímicas preferibles a las de las sales de palbociclib caracterizadas en solicitudes de patente más antiguas y a las del palbociclib base.
Ha sido sorprendente descubrir que las nuevas sales de palbociclib que constituyen el objeto de la invención presentan mejor solubilidad en ciertas condiciones, en comparación con los datos de solubilidad de la base descritos en la bibliografía. En la presente invención se ofrece, después de la presentación de los datos morfológicos, una descripción del ensayo de solubilidad.
Entre las sales de palbociclib de acuerdo con la invención, la forma de sal de tosilato de palbociclib ha resultado ser especialmente preferible ya que, por un lado, es más estable que las formas de palbociclib de referencia, es decir, se forman en ella menos contaminantes durante el almacenamiento, por ejemplo, y por otro lado posee una solubilidad significativamente mejor en un entorno ligeramente ácido (pH = 4,5). Además, esta forma salina posee una higroscopicidad sorprendentemente baja.
Figuras
Figura 1: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 2: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 3: el difractograma de rayos X en polvo de la sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2) (no cubierta por la invención)
Figura 4: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2) (no cubierta por la invención)
Figura 5: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E (no cubierta por la invención)
Figura 6: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E (no cubierta por la invención)
Figura 7: el difractograma de rayos X en polvo de la sal dihidrato de sulfato de palbociclib (2:1) (no cubierta por la invención)
Figura 8: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal dihidrato de sulfato de palbociclib (2:1) (no cubierta por la invención)
Figura 9: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de camsilato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 10: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de camsilato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 11: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de napsilato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 12: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de napsilato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 13: el difractograma de rayos X en polvo de la sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2) (no cubierta por la invención)
Figura 14: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2) (no cubierta por la invención)
Figura 15: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de tosilato de palbociclib (1:1)
Figura 16: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de tosilato de palbociclib (1:1)
Figura 17: el difractograma de rayos X en polvo de la sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 18: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Figura 19: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de maleato de palbociclib (1:1) Forma I (no cubierta por la invención)
Figura 20: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de maleato de palbociclib (1:1) Forma I (no cubierta por la invención)
Figura 21: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de maleato de palbociclib (1:1) Forma II (no cubierta por la invención)
Figura 22: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de maleato de palbociclib (1:1) Forma II (no cubierta por la invención)
Figura 23: el difractograma de rayos X en polvo de la sal de oxalato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención) Figura 24: las isotermas de sorción de agua a 25 °C de la sal de oxalato de palbociclib (1:1) (no cubierta por la invención)
Descripción detallada de la invención
La divulgación se refiere a las sales normales y ácidas de palbociclib, así como a las formas hidrato y solvato de estas. Más concretamente, el objeto de la invención es:
- sal de tosilato de palbociclib (1:1).
Condiciones de medición de RMN
Los espectros de RMN de las nuevas sales de acuerdo con la presente invención se registraron utilizando los siguientes dispositivos:
VARIAN INOVA 500 (500 MHz)
BRUKER AVANCE III 400 (400 MHz)
Las mediciones de RMN de las nuevas sales se realizaron en todos los casos en fase disuelta, y se utilizó como disolvente dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-afe).
Análisis de sorción dinámica de vapor (SDV)
Dispositivo: analizador de sorción dinámica de vapor SMS DVS Advantage DVSA1 -STD
Atmósfera: nitrógeno
Flujo gaseoso total: 200 ml/min
Disolvente: agua
Temperatura: 25 °C
Regulación: bucle abierto
Tamaño de paso: 5% de HR
Criterio de estabilidad: 0,002 %/min
Ventana: 5 min
Secciones: DMDT
Tiempo mínimo de estabilidad: 30 min
Tiempo máximo de sección: 360 min
Frecuencia de guardado de datos: 1 min
Intervalo 1: % RH actual ^ 95 % RH
Intervalos de medida: Intervalo 2: 95 % RH ^ 0 % RH
Intervalo 3: 0 % RH ^%> RH actual
Condiciones de medición de difracción de rayos X en polvo:
Para todas las sustancias descritas en la presente memoria, los datos de difracción de rayos X registrados en forma de polvo de las nuevas sales de acuerdo con la invención se obtuvieron en las siguientes condiciones de medición: Dispositivo: Difractómetro de rayos X en polvo PANalytical Empyrean
Modo de funcionamiento de medición: Transmisión
Tubo de rayos X
Tipo: tubo Empyrean Long Fine Focus High Resolution
Ánodo: Cu
Longitud de onda: Ka (1,541874 Á)
Enfoque: foco de línea
Óptica del lado de fuente de radiación
Rendija de divergencia: rendija fija 1/2°
Espejo: espejo de enfoque elíptico
Rendija Soller: 0,04 rad
Rendija reductora de dispersión: rendija fija 1/2°
Óptica del lado de detector
Rendija del inhibidor de dispersión: rendija programable, en modo fijo: 1/2°
Rendija Soller: 0,04 rad
Plataforma de muestra
Tipo: plataforma giratoria de reflexión-transmisión
Velocidad de giro de la muestra: 1 r. p. s.
Cuchilla para muestra: uso de bloqueo de radiación por transmisión
Detector
Tipo: detector PIXcel 3D de área 1 x 1
Modo de detección: modo detector de línea de exploración (1D)
Longitud activa: 3,3473°
Preparación de la muestra: se colocaron entre láminas de Mylar las muestras sin pulverizar.
Configuraciones de medición
Temperatura: temperatura ambiente
Tensión de aceleración: 45 kV
Corriente de calentamiento del ánodo: 40 mA
Exploración: exploración goniométrica continua (0/0)
Intervalo de medición: 2,0000 - 34,9964° 20
Distancia entre pasos: 0,0131° 20
Duración del paso: 109,650 s
Número de ciclos de medida: 1
Tiempo de medición: ~20 min
En la presente memoria se describe la forma cristalina de la sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 7,46; 9,52; 11,39; 19,09; 21,82. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 7,46; 9,52; 11,39; 14,71; 16,41; 19,09; 20,67; 21,82; 23,44; 25,02. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,89; 7,46; 8,28; 9,52; 9,79; 11,39; 13,20; 14,71; 16,41; 16,85; 17,49; 18,04; 19,09; 20,29; 20,67; 21,82; 22,26; 22,86; 23,15; 23,44; 23,73; 24,36; 24,62; 25,02; 25,39; 25,73; 26,55; 26,86; 28,83; 29,69; 30,31; 30,58; 31,22; 32,25; 32,65; 33,19; 33,68; 34,34. En la Figura 1 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 1 siguiente se resumen las señales con intensidad 1 % o superior.
Tabla 1
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1) (intensidades relativas > 1 %)
En la Figura 2 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, no presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la forma cristalina de la sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 3,16; 6,31; 9,22; 9,48; 27,30. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 3,16; 6,31; 9,22; 9,48; 15,85; 19,18; 21,61; 22,44; 26,39; 27,30. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 3,16; 6,31; 8,08; 9,22; 9,48; 12,63; 12,88; 13,62; 14,00; 15,85; 16,17; 19,18; 19,64; 19,96; 20,24; 20,93; 21,61; 22,44; 23,22; 23,76; 24,12; 24,90; 25,13; 25,39; 25,93; 26,39; 26,93; 27,30; 28,23; 28,47; 29,66; 30,46; 31,44; 31,98; 32,21; 32,74; 33,56. En la Figura 3 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 2 siguiente se resumen las señales con intensidad 4 % o superior.
Tabla 2
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2)
(intensidades relativas > 4 %)
En la Figura 4 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que la sustancia presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la Forma cristalina E de la sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 4,94; 9,88; 11,47; 19,01; 22,16. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,94; 9,47; 9,88; 11,47; 14,83; 16,31; 17,19; 19,01; 20,88; 22,16. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,94; 7,41; 8,31; 9,47; 9,88; 11,47; 13,19; 14,83; 15,65; 16,31; 17,19; 17,54; 18,26; 19,01; 19,23; 19,84; 20,18; 20,88; 22,16; 23,13; 23,58; 24,38; 24,81; 25,52; 25,87; 26,79; 27,32; 28,57; 29,07; 29,57; 30,08; 30,58; 30,97; 31,57; 32,18; 32,93; 33,75. En la
Figura 5 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 3 siguiente se resumen las señales con intensidad 1 % o superior.
Tabla 3
Datos de difracción de rayos X en polvo de la sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E (intensidades relativas > 1 %)
En la Figura 6 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la forma cristalina de la sal dihidrato de sulfato de palbociclib (2:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 3,29; 4,85; 6,56; 9,69; 11,09. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 3,29; 4,85; 6,56; 9,69; 9,84; 11,09; 11,24; 14,57; 20,61; 24,28. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 3,29; 4,85; 6,56; 9,69; 9,84; 11,09; 11,24; 12,17; 12,42; 13,05; 14,41; 14,57; 15,45; 17,07; 17,48; 18,22; 18,41; 18,62; 18,91; 19,30; 19,89; 20,20; 20,61; 21,22; 22,10; 22,31; 22,69; 22,86; 23,80; 24,28; 24,49; 25,05; 26,69; 27,61; 29,36. En la Figura 7 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 4 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 2 %.
Tabla 4
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal dihidrato de sulfato de palbociclib (2:1)
(intensidades relativas > 2 %)
En la Figura 8 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la forma de sal dihidrato de sulfato de palbociclib (2:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que la sustancia presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la forma de sal de camsilato de palbociclib (1:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 5,19; 8,42; 10,40; 12,58; 14,54. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,95; 5,19; 8,42; 10,40; 12,58; 14,54; 16,45; 18,54; 18,73; 23,56. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,95; 5,19; 8,42; 10,40; 11,06; 11,29; 12,58; 12,92; 13,39; 14,16; 14,54; 15,52; 16,45; 16,89; 17,74; 18,54; 18,73; 19,29; 19,84; 20,53; 20,87; 21,35; 21,90; 22,33; 22,92; 23,56; 25,69; 29,20. En la Figura 9 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 5 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 4 %.
Tabla 5
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de camsilato de palbociclib (1:1)
(intensidades relativas > 4 %)
En la Figura 10 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de camsilato de palbociclib (1:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
Más específicamente, el objeto de la invención es la forma de sal de napsilato de palbociclib (1:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 4,41; 8,37; 12,90; 15,65; 25,45. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,41; 8,37; 11,76; 12,90; 15,65; 16,52; 16,90; 21,05; 24,79; 25,45. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,41; 7,17; 8,37; 8,83; 10,04; 11,76; 12,90; 13,25; 15,65; 16,16; 16,52; 16,90; 17,38; 17,72; 17,82; 18,29; 19,13; 19,52; 20,15; 20,51; 21,05; 21,63; 22,39; 23,00; 23,80; 24,79; 25,45; 28,54; 29,28; 30,70; 32,12. En la Figura 11 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 6 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 1 %.
Tabla 6
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de napsilato de palbociclib (1:1)
(intensidades relativas > 1 %)
En la Figura 12 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de camsilato de palbociclib (1:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la forma de sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 4,66; 9,37; 11,25; 17,11; 24,46. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,66; 8,06; 9,37; 11,25; 12,10; 12,70; 16,14; 17,11; 19,20; 24,46. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,66; 8,06; 9,37; 9,56; 11,25; 12,10; 12,25; 12,70; 13,16; 13,52; 14,54; 14,77; 16,14; 16,68; 17,11; 17,38; 17,67; 17,91; 18,19; 18,33; 19,20; 19,62; 19,87; 20,03; 20,56; 20,87; 21,40; 21,92; 22,55; 23,04; 24,46; 25,13; 25,71; 26,56; 27,25; 28,13; 28,48; 28,96; 33,20. En la Figura 13 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 7 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 4 %.
Tabla 7
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2)
(intensidades relativas > 4 %)
En la Figura 14 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que la sustancia presenta una higroscopicidad significativa.
Más específicamente, el objeto de la invención es la sal de palbociclib con ácido 4-toluensulfónico (1:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20):
5,18; 9,49; 10,25; 10,76; 13,45; 16,08; 17,97; 19,39; 21,56; 22,33. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 5,18; 8,40; 9,49; 10,25; 10,76; 12,48; 12,80; 13,45; 13,92; 14,37; 14,56; 16,08; 16,86; 17,27; 17,97; 18,39; 19,07; 19,39; 20,59; 21,25; 21,56; 22,03; 22,33; 23,21; 23,57; 24,37; 24,99; 25,55; 25,82; 26,72; 27,10; 28,05; 28,99; 29,35; 29,78; 30,21; 30,71; 31,26; 33,43. En la Figura 15 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 8 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 1 %.
Tabla 8
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de palbociclib con ácido 4-toluensulfónico (1:1) (intensidades relativas > 1 %)
En la Figura 16 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de palbociclib con ácido 4-toluensulfónico (1:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 4,16; 6,72; 8,33; 18,16; 24,40. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,16; 6,72; 8,33; 8,98; 11,47; 13,17; 15,78; 18,16; 21,81; 24,40. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,16; 5,34; 6,72; 7,91; 8,33; 8,98; 9,87; 10,71; 10,91; 11,47; 11,70; 12,14; 12,51; 13,17; 13,46; 14,10; 15,78; 16,40; 16,82; 17,31; 17,63; 18,16; 18,89; 19,25; 19,69; 20,11; 20,38; 20,69; 21,05; 21,81; 22,47; 22,92; 23,88; 24,40; 25,53; 26,50; 26,79; 27,17; 27,55. En la Figura 17 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 9 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 2 %.
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1) in ni rl iv > 2
En la Figura 18 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que la sustancia presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma I), cuyos picos de difracción de rayos X en polvo característicos son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 4,12; 8,00; 9,81; 10,10; 19,70. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,12; 8,00; 9,81; 10,10; 16,02; 17,46; 19,70; 21,56; 22,48; 23,63. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,12; 7,71; 8,00; 8,25; 9,81; 10,10; 10,72; 12,41; 12,76; 13,14; 15,61; 16,02; 16,26; 16,51; 17,18; 17,46; 19,70; 21,56; 22,07; 22,48; 23,63; 24,59; 25,76; 27,61; 28,71; 29,30; 29,79. En la Figura 19 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 10 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 3 %.
Tabla 10
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma I)
(intensidades relativas > 3 %)
En la Figura 20 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma I) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la forma de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma II), cuyos picos característicos de difracción de rayos X en polvo son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 5,63; 7,00; 9,49; 11,27; 20,42. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 5,63; 7,00; 9,49; 11,27; 14,71; 16,55; 17,60; 20,42; 21,10; 22,46. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 5,63; 7,00; 8,28; 8,82; 9,49; 10,68; 11,27; 14,03; 14,71; 15,01; 16,15; 16,55; 16,93; 17,60; 18,03; 18,83; 19,34; 20,42; 21,10; 21,46; 22,46; 22,92; 23,27; 23,95; 24,23; 24,88; 25,79; 26,23; 26,47; 26,69; 27,07; 27,64; 28,26; 28,69; 29,67; 30,50; 31,08; 32,88; 34,74. En la Figura
21 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 11 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 1 %.
Tabla 11
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma II)
(intensidades relativas > 1 %)
En la Figura 22 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma II) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que, ventajosamente, la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
También se describe en la presente memoria la forma de sal de oxalato de palbociclib (1:1), cuyos picos de difracción de rayos X en polvo característicos son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 7,88; 11,75; 13,53; 16,59; 22,00. Más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 7,88; 8,79; 11,75; 13,53; 16,59; 17,48; 18,91; 20,34; 21,41; 22,00. Aún más específicamente, se puede caracterizar por los siguientes picos de difracción de rayos X en polvo: 20 (±0,2° 20): 4,49; 7,88; 8,79; 9,00; 11,75; 13,53; 15,30; 15,78; 15,94; 16,59; 17,04; 17,48; 18,27; 18,91; 19,43; 20,34; 20,85; 21,04; 21,41; 22,00; 22,83; 23,81; 24,09; 24,84; 25,48; 26,32; 27,02; 27,46; 27,76; 28,17; 29,33; 29,97; 30,64; 31,13; 31,91; 32,36; 32,64; 33,21; 34,22. En la Figura 23 se muestra su difractograma característico de rayos X en polvo, y en la Tabla 12 siguiente se resumen las señales con intensidad superior a 1 %.
Tabla 12
Datos de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de oxalato de palbociclib (1:1)
(intensidades relativas > 1 %)
En la Figura 24 se presentan las isotermas de sorción de agua, registradas a 25 °C, de la sal de oxalato de palbociclib (1:1) descrita en la presente memoria. Se puede ver con claridad que la sustancia no presenta una higroscopicidad significativa.
Otro objeto de la invención se refiere a un método para producir las sales de palbociclib, caracterizado por que se hace reaccionar en un disolvente orgánico adecuado la forma amorfa o cristalina, anhidra, hidrato o solvato, de palbociclib de la fórmula (1) precedente, con el ácido orgánico o inorgánico deseado, y después se aísla la sal formada.
Por un lado, las sales y polimorfos de sal de acuerdo con la invención se pueden producir disolviendo la base libre de palbociclib (1) en un disolvente orgánico y haciéndola reaccionar con el ácido deseado a la temperatura apropiada, se aísla la sal cristalizada y se lava en caso necesario con disolvente orgánico, y después se seca a la temperatura apropiada.
También se pueden producir las sales y polimorfos de sal de acuerdo con la invención haciendo reaccionar en condiciones apropiadas una sal adecuada de palbociclib con una base, se aísla la sal cristalizada, se lava con un disolvente orgánico en caso necesario y después se seca a la temperatura apropiada.
También se pueden producir las sales y polimorfos de sal de acuerdo con la invención secando una sal adecuada de palbociclib en condiciones adecuadas, durante las cuales tiene lugar una transformación morfológica en fase sólida en el producto y se obtiene una sustancia con una estructura cristalina distinta de la original.
Por un lado, también se puede producir la forma de hidrato de las sales de acuerdo con la invención secando una sal adecuada de palbociclib y luego dejándola reposar al aire, de modo que el producto pueda absorber agua del ambiente hasta alcanzar la cantidad estequiométrica.
Por otro lado, también se puede producir el hidrato de las sales según la invención realizando la formación de sal en una mezcla de un disolvente miscible con agua y agua, y se aísla el hidrato de sal que cristaliza.
Se puede utilizar cualquier procedimiento empleado en la industria farmacéutica para aislar la sal que sirva para separar la fase sólida y la fase líquida, por ejemplo se puede filtrar en condiciones atmosféricas, mediante filtración por vacío, o incluso bajo presión, o incluso se puede utilizar también una centrífuga.
Para la formación de sal de acuerdo con la invención se pueden utilizar ácidos inorgánicos u orgánicos, que pueden ser el siguiente: ácido 4-toluensulfónico.
La reacción se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos, tales como alcoholes alifáticos con 1-6 átomos de carbono, en éteres de cadena lineal o cíclicos con 1-5 átomos de carbono, en ésteres con 1-6 átomos de carbono, en cetonas de cadena abierta asimétricas o simétricas, y en disolventes apróticos dipolares, además de mezclas de los disolventes enumerados, así como mezclas y combinaciones de los disolventes enumerados con contenido de agua.
Preferiblemente, se pueden emplear como disolvente orgánico para llevar a cabo la reacción éteres, ésteres o alcoholes con 1-4 átomos de carbono, cetonas de cadena abierta o disolventes apróticos dipolares, donde los disolventes especialmente preferidos incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, alcohol metílico, alcohol etílico, 2-propanol, metiletilcetona o mezclas de estos, así como mezclas de los disolventes enumerados con contenido de agua.
El compuesto de fórmula (1) tiene más de un centro básico, por cuya razón las sales de palbociclib descritas en la presente invención se pueden formar con diversas formas de estequiometría. "Monosal" significa que la proporción entre el compuesto (1) y el componente ácido es 1:1; "disal" significa que la proporción entre el compuesto (1) y el componente ácido es 1:2.
Preferiblemente, la cantidad de ácido utilizada para formar la sal, calculada para la cantidad de palbociclib (1), es una cantidad de 0,3-3,0 equivalentes molares, más preferiblemente una cantidad de 0,5-2,5 equivalentes molares. Un proceso preferible implica el uso de una disolución de ácido orgánico y que la reacción de formación de sal se lleve a cabo a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, o en el punto de ebullición del disolvente.
Un proceso especialmente preferible implica que se hagan reaccionar la suspensión o disolución alcohólica de palbociclib (1) y una cantidad de 0,3-3,0 equivalentes molares de la disolución ácida a una temperatura cercana al punto de ebullición del disolvente. Preferiblemente, el producto obtenido de la mezcla de reacción se obtiene por filtración.
Un procedimiento preferible implica que se utilice el ácido en estado sólido cristalino y la reacción se lleve a cabo a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, o en el punto de ebullición del disolvente.
Un proceso especialmente preferible implica que se hagan reaccionar la suspensión o disolución alcohólica de palbociclib (1) y una cantidad de 0,3-3,0 equivalentes molares del ácido orgánico sólido a una temperatura cercana al punto de ebullición del disolvente. El producto obtenido de la mezcla de reacción se obtiene preferiblemente por filtración.
Por un lado, las nuevas sales de palbociclib (1) según la presente invención pueden producirse disolviendo o suspendiendo palbociclib base (1) en un disolvente adecuado, preferiblemente en un alcohol de cadena lineal o ramificada de 1-6 átomos de carbono, de manera especialmente preferible en metanol, etanol o 2-propanol, después se añaden a ello 0,3-3,0 moles de ácido, preferiblemente 0,5-2,5 moles, tal cual o en forma de una disolución a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente. Si la sal precipita a la temperatura durante la adición o cuando se enfría, después del tiempo de cristalización requerido se filtra el producto, se lava y se seca. Si la sal no precipita, se inicia la cristalización con un cristal de siembra, y después se filtran los cristales precipitados. Aparte de esto, el proceso puede implicar la evaporación del disolvente en vacío y la cristalización del material residual mediante la adición de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, y finalmente se filtra el material cristalino, se lava y se seca.
Por otro lado, las nuevas sales de palbociclib (1) de acuerdo con la presente invención también pueden producirse disolviendo o suspendiendo palbociclib base (1) en un disolvente adecuado, preferiblemente en un alcohol de cadena carbonada lineal o ramificada de 1-6 átomos de carbono o cetona asimétrica o simétrica de cadena abierta, o hidrocarburo halogenado, de manera especialmente preferible metanol, etanol, 2-propanol, acetona o diclorometano, opcionalmente en mezclas de estos con agua, y después se añaden 0,3-3,0 moles de ácido, preferiblemente 0,5-2,5 moles, tal cual o en forma de una disolución a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente. Después del tiempo de cristalización requerido se filtra el producto, se lava y se seca. La producción de la forma de sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1), tal como se describe en la presente memoria, puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente de tipo alcohol de cadena lineal, lo más preferiblemente etanol, se añada una disolución acuosa de HBr a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 80 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, con preferencia durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2), tal como se describe en la presente memoria, puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente de tipo alcohol de cadena lineal, lo más preferiblemente etanol, se añada una disolución acuosa de HBr a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 80 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 18 horas a
temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente de tipo alcohol de cadena lineal, lo más preferiblemente etanol, se añada una disolución 1 M de ácido clorhídrico a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80
°C, lo más preferiblemente a 80 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 93 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal dihidrato de sulfato de palbociclib (2:1) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente aprótico dipolar, lo más preferiblemente acetonitrilo, se añada una disolución concentrada de H2SO4 a la mezcla a una temperatura entre 0
°C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y la temperatura ambiente, lo más preferiblemente a 0 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal de palbociclib camsilato (1:1) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en cetonas asimétricas o simétricas de cadena abierta, lo más preferiblemente acetona, se añada ácido 7S-(+)-canfor-10-sulfónico a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a
56 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal de napsilato de palbociclib (1:1) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en cetonas asimétricas o simétricas de cadena abierta, lo más preferiblemente acetona, se añada ácido naftalen-2-sulfónico monohidrato a la mezcla a una temperatura entre
0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 56 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en una mezcla de una cetona asimétrica o simétrica de cadena abierta y un hidrocarburo halogenado, lo más preferiblemente acetona y diclorometano, se añada ácido naftalen-2-sulfónico monohidrato a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 40 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal de tosilato de palbociclib (1:1) puede implicar preferiblemente que se agite la base libre de palbociclib (1) en una cetona asimétrica o simétrica de cadena abierta, lo más preferiblemente acetona, se añada ácido 4-toluensulfónico monohidrato a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 56 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan. La sustancia obtenida de esta manera se mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente en una mezcla de un disolvente alcohólico de cadena lineal, lo más preferiblemente etanol, y agua, y después se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente alcohólico de c carbonada lineal, lo más preferiblemente metanol, se añada ácido cítrico monohidrato a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 65 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma I) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente aprótico dipolar, lo más preferiblemente acetonitrilo, se añada ácido maleico a la mezcla en una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y la temperatura ambiente, lo más preferiblemente a 80 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 48 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma II) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente alcohólico de c carbonada lineal, lo más preferiblemente etanol, se añada ácido maleico a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 80 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La producción de la forma de sal de oxalato de palbociclib (1:1) tal como se describe en la presente memoria puede implicar que se agite la base libre de palbociclib (1) en un disolvente alcohólico de cadena carbonada lineal, lo más preferiblemente etanol, se añada ácido oxálico a la mezcla a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, lo más preferiblemente a 80 °C, y se agite adicionalmente la mezcla de reacción, preferiblemente durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales precipitados, se lavan y se secan.
La prueba de estrés térmico y la prueba de estabilidad forzada proporcionan esencialmente un modelo acelerado de las degradaciones que tienen lugar en la preparación farmacéutica durante el almacenamiento. Los resultados de las mismas predicen que las nuevas sales de palbociclib (1) de acuerdo con la invención serán más estables en preparaciones farmacéuticas, en condiciones de estabilidad forzada, que las sales conocidas descritas en la bibliografía. Esta característica preferible de las sales de palbociclib de la presente invención es muy importante desde el punto de vista de la formulación de la preparación farmacéutica, su almacenamiento y la minimización de los efectos nocivos sobre el organismo humano.
Se sometió a ensayos detallados la estabilidad de las nuevas sales de palbociclib que constituyen el objeto de la presente solicitud. Las referencias utilizadas fueron el palbociclib base Forma A que también se encuentra en el preparado Ibrance® del innovador y la sal de isetionato Forma B utilizada por este durante mucho tiempo en el desarrollo farmacéutico humano.
Ha resultado sorprendente encontrar que las sales de palbociclib de acuerdo con la presente invención manifiestan la misma o mayor estabilidad al cabo de 3 semanas de almacenamiento bajo diversas condiciones forzadas, en comparación con el palbociclib base y la sal de isetionato. Se ha encontrado que entre las nuevas sales producidas por los autores de la presente invención, la sal de palbociclib con ácido 4-toluensulfónico (1:1) ha demostrado ser especialmente estable.
En las Tablas 13-16 siguientes se muestran los resultados. Las tablas indican la cantidad porcentual de los contaminantes y su variación. Tal como muestran los datos medidos, cuando se analizan en varias condiciones diferentes tanto el tosilato como la sal de hidrocloruro Forma E son más estables que la base Forma A, basándose en el aumento de la cantidad de contaminantes. Una ventaja especialmente significativa de las sales de los autores de la presente invención frente a la base es que, mientras que en la base la cantidad de "otros contaminantes desconocidos" aumenta significativamente incluso al cabo de 3 semanas de almacenamiento, en las sales de hidrocloruro y de tosilato esta cantidad permanece inalterada. Dado que según las directrices de la industria farmacéutica se aplica a los contaminantes desconocidos un estricto límite de < 0,10 %, después de varios años de almacenamiento, en un caso dado este grado de aumento de la cantidad de contaminante resulta crítico en la base Forma A.
Tabla 13. Datos de la prueba de estabilidad de palbociclib base Forma A, de referencia
Tabla 14. Datos de la prueba de estabilidad del isetionato de palbociclib Forma B, de referencia
Tabla 15. Datos de la prueba de estabilidad de la nueva sal de hidrocloruro de palbociclib (1:1) Forma E descrita en la presente memoria
Tabla 16. Datos de la prueba de estabilidad de la nueva sal de tosilato de palbociclib (1:1) de acuerdo con la presente solicitud.
Las condiciones de la medición (método, eluyente, etc.) son las mismas que se han descrito en el caso del ensayo de pureza, véase allí.
En las Tablas 13-16 también se puede apreciar que, ventajosamente, el hidrocloruro de palbociclib (1:1) Forma E y la forma de tosilato (1:1) manifiestan una absorción de agua significativamente menor que la sal de isetionato en diversas condiciones. Las sales de tosilato (1:1) pueden utilizarse preferiblemente para formular preparaciones farmacéuticas tanto desde el punto de vista de la estabilidad química como de la higroscopicidad.
No obstante, la formulación oral exige que la sustancia activa esté biodisponible y que el grado de esta biodisponibilidad no varíe dentro de un amplio intervalo. En el caso de un preparado para administración por vía oral, dicha biodisponibilidad puede verse influenciada por numerosos factores, tales como la solubilidad y la estabilidad del medicamento dado, así como su absorción en el sistema gastrointestinal.
La solubilidad del palbociclib base en agua depende en gran medida del valor de pH del medio acuoso. El valor de pH normal del estómago varía entre 1,2 y 1,8 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (2000, compilador: A. R. Gennaro); capítulo 32; C. J. Perigard: Clinical Analysis]. Los pacientes aquejados de enfermedades cancerosas también reciben otros medicamentos para aliviar los efectos secundarios y otras molestias, por lo que también pueden recibir antiácidos o inhibidores de la bomba de protones, que elevan el valor del pH del estómago.
Lo antedicho justifica que los experimentos de solubilidad se realicen a tres valores de pH diferentes (pH = 1, pH = 4,5 y pH = 6,8).
Las nuevas sales de palbociclib y polimorfos de sal de acuerdo con la presente invención son adecuadas para producir preparados farmacéuticos que reducen las fluctuaciones que se originan en el caso de la biodisponibilidad del palbociclib base (1), y por lo tanto, a diferencia del palbociclib base que se utiliza actualmente en el preparado Ibrance®, las nuevas sales de palbociclib permiten una mejor biodisponibilidad.
Determinación de la solubilidad de las sales de palbociclib, realización de la medición
Preparación de la disolución de muestra para la medición de la solubilidad:
Con precisión analítica, se pesaron 500 mg de forma salina en un matraz Erlenmeyer de 20,0 ml. Se añaden 10 ml de medio, después se agita durante 6 horas a una velocidad de 100 min-1 a 37 °C. Después de agitar, se deja reposar la disolución durante 18 horas a 37 °C. Se filtra a través de un filtro de 0,45 pm la disolución sedimentada. Se diluye 1 ml de disolución filtrada hasta 100,0 ml con medio.
Resultados de la medición de solubilidad:
De la tabla resumen de los resultados se puede apreciar que a pH = 1 los datos de solubilidad de las nuevas sales que forman el objeto de la presente invención, es decir, tosilato de palbociclib (1:1), son comparables a los valores de solubilidad del palbociclib base Forma A de referencia, mientras que a pH = 4,5 son significativamente mejores.
Determinación de la pureza de las sales de palbociclib
Se empleó un procedimiento de medida mediante UHPLC para determinar la pureza de las sales de palbociclib de acuerdo con la invención. Se utilizó un dispositivo Waters Acquity UPLC con una columna Acquity BEH C18 de 1,7 pm, 2,1 x 50 mm. Durante el proceso de medición se obtuvieron los siguientes datos de pureza:
De los datos de pureza se puede apreciar que la nueva sal de tosilato de palbociclib que aparece en la presente invención puede producirse con una pureza preferiblemente mayor en comparación con la pureza del palbociclib base y de la sal de isetionato utilizados como referencias.
El objeto de la invención también se refiere a una preparación médica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las sales de palbociclib de acuerdo con la invención y, opcionalmente, uno o más excipientes utilizados en la producción de medicamentos. Además, se refiere a un método para producir un preparado médico, caracterizado por que se mezcla cualquier sal de palbociclib de acuerdo con la invención con una cantidad apropiada de vehículo médicamente aceptable y, opcionalmente, otros excipientes médicamente adecuados, y se convierte en una formulación galénica.
Los preparados médicos de acuerdo con la invención se administran preferiblemente por vía oral. Los preparados administrados por vía oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, grageas, disoluciones, elixires, suspensiones y emulsiones.
Los preparados médicos de acuerdo con la invención pueden contener los vehículos y/o excipientes médicos habituales. Los vehículos incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de bajo punto de fusión, PEG, manteca de cacao, etc. En el caso de las cápsulas, con frecuencia es el material de la cápsula el que sirve como vehículo y, por lo tanto, en tal caso no hay necesidad de un vehículo separado. Los preparados administrados por vía oral incluyen también sobres y pastillas. Son formas de preparación sólidas especialmente adecuadas los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sobres y pastillas.
Los comprimidos se pueden producir mezclando en la proporción apropiada la sustancia activa con materiales de vehículo dotados de características adecuadas, y comprimiendo a partir de la mezcla comprimidos de la forma y tamaño deseados.
Los polvos se producen mezclando sustancia activa finamente pulverizada y vehículos finamente pulverizados. Los preparados líquidos incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, de los cuales, opcionalmente, puede liberarse la sustancia activa después de un retraso. Son preferibles las disoluciones acuosas o en propilenglicol acuoso. Los preparados líquidos destinados a la administración parenteral se pueden producir preferiblemente en forma de una disolución en polietilenglicol acuoso.
Los preparados médicos de acuerdo con la invención se producen preferiblemente en forma de dosis unitarias. Las dosis unitarias contienen la cantidad deseada de sustancia activa. Las dosis unitarias se pueden distribuir en forma envasada, que contiene cantidades separadas de los preparados (por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas, polvo en un vial o ampolla). La dosis unitaria se refiere a la cápsula, comprimido, sobre o pastilla, así como al envase que contiene un número suficiente de dosis unitarias.
El objeto de la invención también se refiere a un método para producir los preparados médicos precedentes, de manera que se mezcla con diluyentes y/o excipientes sólidos o líquidos médicamente adecuados una de las sales de palbociclib o una mezcla de estas, y se lleva la mezcla a una forma galénica.
Las preparaciones médicas de acuerdo con la invención se producen empleando los métodos habituales de producción farmacéutica. En caso necesario, los preparados médicos de acuerdo con la invención pueden contener también, junto con los compuestos o una mezcla de compuestos de acuerdo con la invención, otras sustancias activas médicas.
El objeto de la invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención como sustancia médica activa.
El objeto de la presente invención se refiere al uso de cualquier sal de palbociclib de acuerdo con la invención para producir un preparado médico para el tratamiento de enfermedades cancerosas.
El objeto de la invención se refiere también al uso de cualquier sal de palbociclib de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades cancerosas. Las enfermedades cancerosas incluyen: cáncer de mama en estadio avanzado, cáncer de mama tipo ER+/HER-.
La ventaja de la invención reside en que los compuestos de acuerdo con la presente invención son sustancias cristalinas preferibles con morfología homogénea. Por consiguiente, estas sustancias tienen características preferibles y reproducibles en términos de velocidad de disolución, biodisponibilidad, estabilidad química, higroscopicidad y facilidad de elaboración (filtrado, secado, formación de comprimidos, etc.).
Las sustancias activas de acuerdo con la invención se pueden producir con métodos reproducibles que se pueden llevar fácilmente a cabo incluso a escala industrial.
En los siguientes ejemplos se presentan detalles adicionales de la solución de acuerdo con la presente invención, sin limitar en modo alguno el alcance de protección de la invención a los ejemplos que se mencionan.
Ejemplos
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:1)
Se miden 1,0 g (2,23 mmol) de palbociclib base y 20 ml de etanol en un dispositivo que proporciona agitación intensa. Mientras está en ebullición, se añaden a ello gota a gota 257,6 ml (2,23 mmol) de una disolución acuosa de HBr al 47 %. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra este producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de etanol frío y después se seca en una estufa de secado en vacío (40 °C, 13 mbar, 18 h).
Rendimiento: 1,038 g (88,1 %)
P. f.: sin valor característico, se produce descomposición térmica por encima de 300 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C24H30BrN7Ü2 (528,46):
Calculado C: 54,55 % H: 5,72 % N: 18,55 % Br: 15,12 %
Medido C: 54,46 % H: 5,80 % N: 18,05 % Br: 14,77 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,26 (s ancho, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,81 (ancho, 2H), 8,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J1=2,8 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 3,44 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 202,62, 160,90, 158,61, 158,40, 154,94, 145,44, 142,47, 142,21, 135,99, 129,63, 126,05, 115,23, 106,97, 53,12, 45,83, 42,81,31,49, 27,75, 25,32, 13,84.
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
Producción de sal dihidrato de palbociclib con bromuro de hidrógeno (1:2)
Se miden 0,5 g (1,12 mmol) de palbociclib base y 10 ml de etanol en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden a ello gota a gota 258,8 ml (2,24 mmol) de una disolución acuosa de HBr al 47 %. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se mezcla durante 18 horas, luego se filtra este producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de etanol frío y después se seca en una estufa de secado al vacío (40 °C, 12 mbar, 19 h).
Rendimiento: 0,624 g (86,3 %)
P. f.: 263-265 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C24H35Br2N7O4 (645,40):
Calculado C: 44,67 % H: 5,47 % N: 15,19 % Br: 24,76 %
Medido C: 44,67 % H: 5,56 % N: 14,91 % Br: 24,26 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 11,34 (ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,91 (ancho, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,77 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 202,38, 160,69, 157,34, 157,12, 155,21, 143,28, 142,32, 141,71, 131,99, 131,27, 127,68, 116,73, 108,76, 53,31,45,27, 42,57, 31,46, 27,88, 25,49, 14,01.
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E
Se miden 1,5 g (3,35 mmol) de palbociclib base y 30 ml de etanol en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras está en ebullición, se añaden a ello gota a gota 3,18 ml (3,18 mmol) de una disolución 1 M de ácido clorhídrico. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se mezcla durante 93 horas, luego se filtra este producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de etanol frío y luego con MTBE, y después se seca al aire.
Rendimiento: 0,62 g (90,8 %)
P. f.: 288-290 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C24H3üCIN7O2 (484,00):
Calculado C: 59,56 % H: 6,25 % N: 20,26 % Cl: 7,32 %
Medido C: 59,40 % H: 6,26 % N: 20,00 % Cl: 7,30 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,21 (s ancho, 1H), 9,27 (ancho, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1=2,9 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 32,25 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 202,52, 160,87, 158,62, 158,37, 154,90, 145,45, 142,48, 142,16, 136,28, 129,53, 125,73, 115,11, 106,86, 53,11,45,76, 42,61,31,42, 27,70, 25,25, 13,76.
Ejemplo 4 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:1) Forma E
Se miden 1,0 g (1,92 mmol) de sal de palbociclib con cloruro de hidrógeno (1:2) producida empleando un método conocido en la bibliografía, 20 ml de etanol y 268 pl (1,92 mmol) de trietilamina, en un dispositivo que proporciona agitación intensa. Se agita la suspensión durante 2 horas a 60 °C. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, luego se filtra este producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de etanol frío y después se seca al aire. Rendimiento: 0,79 g (85,1 %)
P. f.: 288-290 °C
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
Producción de sal dihidrato de sulfato de palbociclib (C24H29N7O2 .1/2 H2SO4 .2 H2O)
Se miden 1,0 g (2,23 mmol) de palbociclib base y 20 ml de acetonitrilo en un dispositivo que proporciona agitación intensiva y después, mientras se enfría con agua de hielo, se añaden a ello gota a gota 59,7 ml (1,12 mmol) de una disolución de H2SO4 concentrado preparada con 5 ml de acetonitrilo. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de acetonitrilo frío y después se seca en una estufa de secado en vacío (50 °C, 15 mbar, 17 h).
Rendimiento: 1,061 g (89,3 %)
P. f.: sin valor característico, se produce descomposición térmica por encima de 240 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C48H68N14O10S (1065,24):
Calculado C: 54,12 % H: 6,43 % N: 18,41 % S: 3,01 %
Medido C: 54,66 % H: 6,44 % N: 18,43 % S: 3,17 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,015 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 202,59, 160,92, 158,71, 158,40, 155,03, 143,24, 142,21, 139,83, 136,00, 129,49, 125,35, 115,30, 106,84, 53,11,47,47, 44,02, 31,46, 27,72, 25,26, 13,78.
Ejemplo 6 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de camsilato de palbociclib (1:1)
Se miden 1,0 g (2,23 mmol) de palbociclib base y 20 ml de acetona en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 558,2 mg (2,23 mmol) de ácido 1 S-(+)-canfor-10-sulfónico. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 24 horas, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de acetona fría y después se seca al aire.
Rendimiento: 1,38 g (91,0 %)
P. f.: sin valor característico, se produce descomposición térmica por encima de 290 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C34H45N7O11S (679,84):
Calculado C: 60,07 % H: 6,67 % N: 14,42 % S: 4,72 %
Medido C: 59,66 % H: 6,66 % N: 14,35 % S: 4,76 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,21 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,75 (ancho, 2H), 8,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1=2,9 Hz, J2=9,0 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,88 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 216,51, 202,60, 160,90, 158,67, 158,43, 154,92, 145,50, 142,52, 142,21, 136,33, 129,55, 125,76, 115,17, 106,88, 58,41, 53,11, 47,23, 46,89, 45,92, 42,91, 42,43, 42,31, 31,47, 27,73, 26,57, 25,29, 24,32, 20,30, 19,73, 13,80.
Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de napsilato de palbociclib (1:1)
Se miden 1,0 g (2,23 mmol) de palbociclib base y 25 ml de acetona en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 505,44 mg (2,23 mmol) de ácido naftalen-2-sulfónico monohidrato. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra el producto
cristalino, se lava con una pequeña cantidad de acetona fría y después se seca en una estufa de secado al vacío (55 °C, 6 mbar, 18 h).
Rendimiento: 1,32 g (90,3 %)
P. f.: sin valor característico, se produce descomposición térmica por encima de 280 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C34H37N7O5S (655,77):
Calculado C: 62,27 % H: 5,69 % N: 14,95 % S: 4,89 %
Medido C: 61,83 % H: 5,67 % N: 14,90 % S: 4,85 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 10,17 (s ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,62 (ancho, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J1 =1,5 Hz, J2=8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1 =2,8 Hz, J2=9,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 202,50, 160,86, 158,62, 158,34, 154,90, 154,86, 145,83, 145,47, 142,42, 142,14, 132,84, 132,29, 129,57, 128,56, 127,56, 127,38, 126,50, 126,38, 125,85, 124,14, 115,18, 106,90, 53,10, 45,86, 42,85, 31,42, 27,69, 25,24, 13,76.
Ejemplo 8 (ejemplo de referencia)
Producción de sal dihidrato de napsilato de palbociclib (1:2)
Se miden 500 mg (1,12 mmol) de palbociclib base, 20 ml de diclorometano y 5 ml de acetona en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 505,44 mg (2,23 mmol) de ácido naftalen-2-sulfónico monohidrato. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de MTBE frío y después se seca en una estufa de secado al vacío (50 °C, 7 mbar, 18 h).
Rendimiento: 0,849 g (87,7 %)
P. f.: 211-214 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C44H47N7O10S2 (898,05):
Calculado C: 58,85 % H: 5,28 % N: 10,92 % S: 7,14 %
Medido C: 58,88 % H: 5,39 % N: 10,84 % S: 7,12 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 11,57 (ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,82 (ancho, 2H), 8,17 (s ancho, 2H), 8,12 (dd, J1 =2,6 Hz, J2=9,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,74 (dd, J1 =1,6 Hz, J2=8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 125 MHz): 202,32, 160,60, 156,92, 156,63, 155,20, 145,42, 142,74, 142,17, 141,53, 132,93, 132,28, 131,66, 128,62, 127,63, 127,60, 126,71, 126,54, 124,30, 124,03, 116,98, 109,14, 53,33, 45,13, 42,61, 31,44, 27,92, 25,56, 13,96.
Ejemplo 9
Producción de sal de tosilato de palbociclib (1:1)
Se miden 1,0 g (2,23 mmol) de palbociclib base, 20 ml de acetona y 4 ml de agua en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 424,2 mg (2,23 mmol) de ácido 4-toluensulfónico monohidrato. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de una mezcla fría de acetona-agua y después se seca al aire.
Se agita a temperatura ambiente la sustancia obtenida en una mezcla de 20 ml de etanol y 0,2 ml de agua, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de acetona fría y se seca al aire.
Rendimiento: 0,85 g (62,9 %)
P. f.: sin valor característico, se produce descomposición térmica por encima de 250 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C31H39N7O5S (621,76):
Calculado C: 59,89 % H: 6,32 % N: 15,77 % S: 5,16 %
Medido C: 59,69 % H: 6,08 % N: 15,46 % S: 5,69 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,26 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,71 (ancho, 2H), 8,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1=2,9 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,48 (~d, J=8,0 Hz, 2H), 7,12 (~d, J=8,4 Hz, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-ds, 125 MHz): 202,62, 160,390, 158,62, 158,40, 154,94, 145,86, 145,45, 142,47, 142,21, 137,82, 135,98, 129,64, 128,25, 126,06, 125,67, 115,26, 106,98, 53,11,45,87, 42,87, 31,49, 27,75, 25,32, 20,96, 13,84. Ejemplo 10 (ejemplo de referencia)
Producción de sal monohidrato de citrato de palbociclib (1:1)
Se miden 1,0 g (2,23 mmol) de palbociclib base, 20 ml de metanol y 0,1 ml de agua en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 468,6 mg (2,23 mmol) de ácido cítrico monohidrato. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de metanol frío y después con MTBE, y luego se seca al aire. Rendimiento: 1,20 g (83,9 %)
P. f.: 192-196 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C30H37N7O9 (639,67):
Calculado C: 56,33 % H: 5,83 % N: 15,33 %
Medido C: 56,12 % H: 6,13 % N: 15,97 %
1H-RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 10,18 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J1 =3,0 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,55 (d, J=15,5 Hz, 2H), 2,48 (d), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 202,53, 177,25, 171,39, 160,89, 158,67, 158,37, 154,90, 145,24, 142,86, 142,18, 136,14, 129,50, 125,52, 115,21, 106,84, 71,24, 53,10, 46,72, 44,62, 43,43, 31,44, 27,70, 25,24, 13,75.
Ejemplo 11 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma I)
Se miden 500 mg (1,12 mmol) de palbociclib base y 10 ml de acetonitrilo y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 130 mg (2,23 mmol) de ácido maleico. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 48 horas, luego se filtra este producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de acetonitrilo frío y después se seca al aire.
Rendimiento: 0,585 g (92,7 %)
P. f.: 198-200 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C28H33N7O6 (563,61):
Calculado C: 59,67 % H: 5,90 % N: 17,40 %
Medido C: 59,20 % H: 5,87 % N: 17,17 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 10,15 (ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1 =3,0 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 202,52, 167,31, 160,88, 158,64, 158,37, 154,90, 145,52, 142,44, 142,16, 136,33, 136,13, 129,54, 125,75, 115,15, 106,88, 53,11,45,90, 42,85, 31,43, 27,70, 25,24, 13,77.
Ejemplo 12 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de maleato de palbociclib (1:1) (Forma II)
Se miden 1000 mg (2,23 mmol) de palbociclib base y 20 ml de etanol en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 260 mg (2,23 mmol) de ácido maleico. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 24 horas, luego se filtra el producto cristalino, se lava con una
pequeña cantidad de etanol frío y después se seca al aire.
Rendimiento: 1,135 g (90,3 %)
P. f.: 219-221 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C28H33N7O6 (563,61):
Calculado C: 59,67 % H: 5,90 % N: 17,40 %
Medido C: 59,69 % H: 5,96 % N: 17,16 %
1H-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 10,15 (ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1 =3,0 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 202,52, 167,31, 160,88, 158,64, 158,37, 154,90, 145,52, 142,44, 142,16, 136,33, 136,13, 129,54, 125,75, 115,15, 106,88, 53,11,45,90, 42,85, 31,43, 27,70, 25,24, 13,77.
Ejemplo 13 (ejemplo de referencia)
Producción de sal de oxalato de palbociclib (1:1)
Se miden 1,5 g (3,35 mmol) de palbociclib base y 30 ml de etanol en un dispositivo que proporciona agitación intensa y después, mientras se calienta a reflujo, se añaden 0,302 g (3,35 mmol) de ácido oxálico. Se enfría la disolución a la temperatura ambiente, se agita durante 24 horas, luego se filtra este producto cristalino, se lava con una pequeña cantidad de etanol frío, luego con MTBE y después se seca al aire.
Rendimiento: 1,03 g (57,2 %)
P. f.: 245-247 °C
Análisis con respecto a la fórmula química C28H33N7O6 (563,61):
Calculado C: 58,09 % H: 5,81 % N: 18,24 %
Medido C: 57,96 % H: 5,79 % N: 17,87 %
1H-RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 10,20 (s ancho, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J1 =3,0 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13C-RMN (DMSO-cfe, 500 MHz): 202,63, 163,29, 160,91, 158,68, 158,45, 154,93, 145,51, 142,53, 142,23, 136,34, 129,56, 125,77, 115,18, 106,89, 53,11,45,92, 42,74, 31,49, 27,74, 25,31, 13,82.
Claims (12)
1. Formas de sal cristalinas de palbociclib formadas con ácido 4-toluensulfónico.
2. La forma de sal de palbociclib con ácido 4-toluensulfónico (1:1) según la reivindicación 1, cuyos picos de difracción de rayos X en polvo característicos son los siguientes: 20 (±0,2° 20): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56.
3. Método para producir la sal de palbociclib según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que se hace reaccionar, en un disolvente orgánico o en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, palbociclib base con un ácido inorgánico u orgánico, y después se aísla la sal de palbociclib formada, donde el ácido orgánico o inorgánico es ácido 4-toluensulfónico.
4. El método según la reivindicación 3, donde se seca la sal de palbociclib formada.
5. El método según la reivindicación 4, caracterizado por que se utiliza una cantidad de 0,3-3,0 equivalentes molares de ácido, preferiblemente una cantidad de 0,5-2,5 equivalentes molares de ácido.
6. El método según la reivindicación 4 o 5, caracterizado por que se utiliza como disolvente orgánico para llevar a cabo la reacción un alcohol alifático con 1-4 átomos de carbono, una cetona simétrica o asimétrica de cadena abierta, un éter de cadena lineal o cíclico con 1-5 átomos de carbono, un éster con 1-6 átomos de carbono o un disolvente aprótico dipolar o hidrocarburo halogenado, o mezclas de estos, o mezclas y combinaciones formadas con agua de estos disolventes.
7. El método según la reivindicación 6, caracterizado por que se utiliza como disolvente acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, acetona o mezclas de estos, o mezclas y combinaciones formadas con agua de estos disolventes.
8. El método según las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado por que se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a una temperatura entre la temperatura ambiente y 80 °C.
9. Preparación medicinal que contiene una sal de palbociclib según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o más excipientes utilizados en formulación farmacéutica.
10. Sal de palbociclib según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para uso en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
11. La sal de palbociclib para uso según la reivindicación 10, donde la enfermedad cancerosa es cáncer de mama en fase avanzada.
12. La sal de palbociclib para uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad cancerosa es un estado de cáncer de mama ER+/HER-.
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