ES2598168T3 - Sistema cristalino de múltiples componentes que comprende deferasirox e isonicotinamida y procedimiento para la preparación del mismo - Google Patents

Sistema cristalino de múltiples componentes que comprende deferasirox e isonicotinamida y procedimiento para la preparación del mismo Download PDF

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ES2598168T3
ES2598168T3 ES13750525.1T ES13750525T ES2598168T3 ES 2598168 T3 ES2598168 T3 ES 2598168T3 ES 13750525 T ES13750525 T ES 13750525T ES 2598168 T3 ES2598168 T3 ES 2598168T3
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Tiziana CHIODO
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Abstract

Cocristal que comprende un compuesto de fórmula 1 (ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzoico;**Fórmula** INN: deferasirox) y un compuesto de fórmula 2 (isonicotinamida; piridina-4-carboxamida)**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Sistema cristalino de multiples componentes que comprende deferasirox e isonicotinamida y procedimiento para la preparacion del mismo.
Deferasirox (acido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzoico) es un quelante de hierro activo por via oral que esta indicado en el tratamiento de sobrecarga de hierro en anemias dependientes de transfusion, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia y en anemia de celulas falciformes para reducir la morbilidad y mortalidad en relacion con hierro. Deferasirox tambien puede usarse en el tratamiento de hemocromatosis.
El componente activo deferasirox se vende con la marca comercial EXJADE® como comprimido dispersable para administracion oral y comprende un principio activo libre deferasirox como componente activo.
Segun la autorizacion de comercializacion EXJADE® esta indicado para el tratamiento de sobrecarga de hierro cronica debido a frecuentes transfusiones de sangre (7 ml/kg/mes de globulos rojos empaquetados) en pacientes con beta talasemia mayor de 6 anos de edad y mayores.
EXJADE® tambien esta indicado para el tratamiento de sobrecarga de hierro cronica debido a transfusiones de sangre cuando la terapia con deferoxamina esta contraindicada o es inadecuada en los siguientes grupos de pacientes:
- en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga de hierro debido a frecuentes transfusiones de sangre (>7 ml/kg/mes de globulos rojos empaquetados) de 2 a 5 anos de edad,
- en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga de hierro debido a transfusiones de sangre poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de globulos rojos empaquetados) de 2 anos de edad y mayores,
- en pacientes con otras anemias de 2 anos de edad y mayores.
EXJADE® se dispersa mediante agitacion en un vaso de agua o zumo de naranja o manzana (de 100 a 200 ml) hasta que se obtiene una suspension fina. Tras haberse tragado la suspension, cualquier residuo debe resuspenderse en un pequeno volumen de agua o zumo y tragarse.
Por tanto, es importante que deferasirox como componente activo tenga una muy buena solubilidad en agua, lo que no es el caso. Cuando se dispersa el comprimido dispersable en agua se forma una suspension. Por tanto, es posible que un paciente que necesite deferasirox no absorba todo el componente activo que esta presente en el comprimido dispersable. Puede ser posible que quede un residuo sin administrar al paciente.
El documento WO 2008/065123 se refiere a varias formas cristalinas de deferasirox. Varias formas y en particular la forma A se caracterizan mediante XRPD. La solubilidad en agua de las formas cristalinas de deferasirox dadas a conocer es escasa.
Por tanto, surge un problema tecnico al modificar la tecnica anterior con el fin de encontrar una forma de administracion de deferasirox que tenga una solubilidad en agua mejorada. Sin embargo, dicha forma de administracion debe ser estable en un entorno que tiene una humedad relativa potenciada como los palses tropicales.
El problema tecnico que subyace a la presente invention se resuelve mediante un cocristal que comprende un compuesto de formula 1 (acido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzoico; INN: deferasirox)
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y un compuesto de formula 2 (isonicotinamida; piridina-4-carboxamida) formula 2.
Deferasirox es un compuesto aquiral, ya que no porta un centro quiral. Ademas, el segundo compuesto isonicotinamida tambien se denomina formador de cocristales.
En el contexto de la presente invention, isonicotinamida es un formador de cocristales que es solido a temperatura ambiental (en contraposition a un solvato en el que el segundo componente serla llquido a temperatura ambiental).
En el contexto de la presente invencion, temperatura ambiental es temperatura ambiente, que es preferiblemente de 20 a 30°C y lo mas preferiblemente de 20 a 25°C.
Preferiblemente, el presente cocristal presenta una razon molar del compuesto de formula 1 y el compuesto de formula 2 que esta en el intervalo de desde 1:0,75 hasta 1:1,25. Se prefiere incluso mas que la razon molar del compuesto de formula 1 y el compuesto de formula 2 este en el intervalo de desde 1:0,8 hasta 1:1,2, preferiblemente de desde 1:0,9 hasta 1:1,1 y lo mas preferido aproximadamente 1:1.
Preferiblemente, el cocristal segun la presente invencion tiene un patron de XRPD con al menos un pico caracterlstico (expresado en 20 ± 0,2° 20 (radiation CuKa)) a 9,6, 14,6, 15,6 y/o 24,4°, preferiblemente mostrando todos estos picos. Se prefiere incluso mas que el cocristal tenga un patron de XRpD con al menos un pico caracterlstico (expresado en 20 ± 0,2° 20 (radiacion CuKa)) a 4,9, 9,6, 13,7, 14,6, 15,6, 24,4, 26,1 y/o 26,2°, preferiblemente mostrando todos estos picos. En la figura 1 se muestra un patron de XRPD respectivo.
Sin embargo, la ventaja mas importante de los cocristales de esta invencion es la solubilidad acuosa drasticamente potenciada. Se determino la solubilidad acuosa del deferasirox en las mismas condiciones y segun el mismo protocolo que la solubilidad de los cocristales.
Se determino la solubilidad acuosa del principio activo libre deferasirox y el sistema de cocristales de la presente invencion (cocristal de deferasirox - isonicotinamida) en agua a temperatura ambiental despues de aproximadamente tres dlas de equilibration de suspension usando HPLC para la determination de la concentration en la disolucion filtrada. Se encontro que la solubilidad de principio activo libre deferasirox estaba por debajo del llmite de detection que se estimo en aproximadamente 1 microgramo por ml, mientras que se encontro que la solubilidad del cocristal de deferasirox - isonicotinamida era de aproximadamente 32 microgramos por ml.
Sorprendentemente, la solubilidad en agua del cocristal de la presente invencion es significativamente mayor que la solubilidad de principio activo libre deferasirox. La mayor solubilidad del cocristal es ventajosa cuando se formula como comprimido de disgregacion.
Se conoce que la forma anhidra A de deferasirox se convierte en una forma hidratada tras la exposition a una
humedad relativa elevada, por tanto deferasirox anhidro es higroscopico. El cocristal descrito en el presente documento se caracteriza porque tiene buenas propiedades higroscopicas, es decir, absorbe poca agua a una humedad relativa elevada. Esto es evidente a partir de la tabla 1 a continuacion, que compara los contenidos en agua del cocristal y el principio activo libre deferasirox a una humedad relativa del 50% y del 95%. Los datos se 5 originan a partir de mediciones de adsorcion dinamica de vapor de agua. La medicion de sorcion de vapor de agua es un metodo adecuado para investigar las propiedades higroscopicas de sustancias solidas. Las mediciones de sorcion de vapor de agua pueden llevarse a cabo de diferentes modos. En general, con respecto a esto, se introduce una pequena muestra de aproximadamente 10-30 mg en una microbalanza en un portamuestras adecuado. Entonces se expone la muestra a diferentes humedades relativas segun un programa definido, registrandose el 10 cambio en la masa de muestra simultaneamente a lo largo del tiempo. Como resultado, pueden obtenerse conocimientos acerca del comportamiento higroscopico de una sustancia. Tanto el cocristal de la presente invencion como tambien el principio activo libre deferasirox se investigaron usando este metodo y se establecio que el principio activo libre deferasirox adsorbe significativamente mas agua en condiciones de medicion identicas y es por tanto mas higroscopico. Se ha encontrado que por ejemplo el cocristal de la presente invencion a una humedad relativa 15 del 50% contiene solo aproximadamente el 0,1% de agua, y tras cuatro horas a una humedad relativa del 95% absorbe apenas aproximadamente el 0,2% mas de agua que a una humedad relativa del 50%, correspondiendo este ultimo valor aproximadamente a las condiciones de humedad habituales en Europa central. La figura 2 ilustra que, cuando se mide en condiciones identicas, el cocristal de deferasirox - isonicotinamida muestra propiedades sustancialmente mejoradas con respecto a su higroscopicidad, dado que es mucho menos propenso a la captacion 20 de agua que la forma A de deferasirox cuando se expone a condiciones de humedad relativa elevadas.
Tabla 1: Resultados de las mediciones de sorcion de vapor de agua
contenido de H2O a una h.r. del 50% contenido de H2O a una h.r. del 95%
sistema cristalino de multiples componentes de la presente invencion
0,1% 0,3%
principio activo libre deferasirox
0,5% 3,6%
Este resultado, en particular la combinacion de solubilidad mejorada y mejores propiedades higroscopicas, es inesperado para el experto en la tecnica y no puede deducirse de la tecnica anterior. Por consiguiente, el cocristal de la presente invencion ofrece un perfil de propiedades que es ventajoso para su uso en medicamentos y 25 preferiblemente en comprimidos de disgregacion.
Un aspecto adicional de la presente invencion es el cocristal y la composition farmaceutica respectiva para su uso en el tratamiento de sobrecarga de hierro en anemias dependientes de transfusion, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia y/o en anemia de celulas falciformes para reducir la morbilidad y mortalidad en relation con hierro y/o en el tratamiento de hemocromatosis.
30 Preferiblemente, el cocristal y la composicion farmaceutica respectiva pueden usarse para el tratamiento de sobrecarga de hierro cronica debido a frecuentes transfusiones de sangre en pacientes con beta talasemia que tienen preferiblemente mas de 6 anos de edad y mayores.
El cocristal de la presente invencion y la composicion farmaceutica respectiva tambien pueden usarse para el tratamiento de sobrecarga de hierro cronica debido a transfusiones de sangre cuando la terapia con deferoxamina 35 esta contraindicada o es inadecuada, preferiblemente en los siguientes grupos de pacientes:
- en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga de hierro debido a frecuentes transfusiones de sangre (>7 ml/kg/mes de globulos rojos empaquetados) de 2 a 5 anos de edad,
- en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga de hierro debido a transfusiones de sangre poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de globulos rojos empaquetados) de 2 anos de edad y mayores,
40 - en pacientes con otras anemias de 2 anos de edad y mayores.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para obtener el cocristal de la presente invencion que comprende las etapas de:
a) proporcionar un compuesto de formula 1 (INN: deferasirox)
imagen2
en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes;
b) anadir un compuesto de formula 2 (isonicotinamida)
imagen3
formula 2
5 a la mezcla de la etapa a);
c) opcionalmente concentrar la composicion de la etapa b);
d) cristalizar;
e) opcionalmente equilibrar la suspension obtenida de la etapa d); y
f) aislar el precipitado obtenido.
10 Preferiblemente, la razon molar del compuesto de formula 1 en la etapa a) y el compuesto de formula 2 en la etapa b) esta en el intervalo de desde 1:0,75 hasta 1:5.
Preferiblemente, en la etapa b) el compuesto de formula 1 se proporciona en forma solida, o como una disolucion en un eter, un alcohol, una cetona, un acetato, de mezcla de disolventes que contiene opcionalmente agua. Preferiblemente, el disolvente usado en la etapa a) es un disolvente organico tal como un alcohol, eter o cetona (por 15 ejemplo tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol, propanol, butanol). Preferiblemente, el disolvente es una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, metanol y/o acetona.
Las disoluciones o suspension segun las etapas a) y/o b) preferiblemente son disoluciones concentradas. Preferiblemente, el disolvente es un disolvente organico tal como un alcohol, eter o cetona (por ejemplo,
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tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol, propanol, butanol). Preferiblemente, el disolvente es una mezcla de tetrahidrofurano, etanol, metanol y/o acetona.
En una realizacion adicional preferida, en la etapa d) y/o e) se anaden cristales de siembra.
El cocristal descrito en el presente documento muestra buena estabilidad cinetica y termodinamica.
El cocristal generalmente se obtiene como un polvo fino con distribuciones de tamano de partlcula tlpicas con el tamano mediano de entre 1 y 50 pm, preferiblemente de entre 1 y 10 pm. Este intervalo de tamano de partlcula garantiza un perfil de disolucion rapido, mientras que conserva las propiedades de manejo favorables en el procedimiento de formulacion.
Sin embargo, la ventaja mas importante del cocristal de la presente invention es la solubilidad acuosa drasticamente potenciada.
Un aspecto adicional de la presente invencion es una composition farmaceutica que comprende el cocristal de la presente invencion y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las formulaciones orales pueden ser formulaciones solidas tales como capsulas, comprimidos, plldoras y trociscos, o una formulation de suspension llquida.
La composicion cristalina segun la invencion puede usarse directamente como polvos (partlculas micronizadas), granulos, suspensiones, o pueden combinarse junto con otros componentes farmaceuticamente aceptable mezclando los componentes y opcionalmente dividiendolos finamente, y despues llenando las capsulas, compuestas por ejemplo de gelatina dura o blanda, comprimiendo para dar comprimidos, plldoras o trociscos, o suspendiendo en suspensiones. Pueden aplicarse recubrimientos tras la compresion para formar plldoras.
Se conocen bien los componentes farmaceuticamente aceptables para los diversos tipos de formulacion y pueden ser por ejemplo aglutinantes tales como pollmeros naturales o sinteticos, excipientes, disgregantes, lubricantes, tensioactivos, edulcorantes y otros agentes aromatizantes, materiales de recubrimiento, conservantes, colorantes, espesantes, adyuvantes, agentes antimicrobianos y portadores para los diversos tipos de formulacion.
Ejemplos de aglutinantes son goma tragacanto, goma arabiga, almidon, gelatina, y pollmeros biodegradables tales como homo- o co-poliesteres de acidos dicarboxllicos, alquilenglicoles, polialquilenglicoles y/o acidos hidroxicarboxllicos alifaticos; homo- o co-poliamidas de acidos dicarboxllicos, alquilendiaminas y/o acidos aminocarboxllicos alifaticos; correspondientes copollmeros de poliester-poliamida, polianhldridos, poliortoesteres, polifosfaceno y policarbonatos. Los pollmeros biodegradables pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Ejemplos especlficos son poli(acido glicolico), poli(acido lactico) y poli-d,l-lactida/glicolida. Otros ejemplos de pollmeros son pollmeros solubles en agua tales como polioxaalquilenos (polioxaetileno, polioxapropileno y pollmeros mixtos de los mismos, poliacrilamidas y poliacrilamidas hidroxilalquiladas, poli(acido maleico) y esteres o amidas del mismo, poli-(acido acrllico) y esteres o amidas del mismo, poli(alcohol vinllico) y esteres o eteres del mismo, polivinilimidazol, polivinilpirrolidona, y pollmeros naturales como quitosano, carragenano o acido hialuronico.
Ejemplos de excipientes son fosfatos tales como fosfato de dicalcio.
Ejemplos de disgregantes son croscarmelosa sodica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa con baja sustitucion, glicolato sodico de almidon o acido alglnico.
Los tensioactivos pueden ser anionicos, cationicos, anfoteros o neutros. Ejemplos de tensioactivos son lecitina, fosfollpidos, sulfato de octilo, sulfato de decilo, sulfato de dodecilo, sulfato de tetradecilo, sulfato de hexadecilo y sulfato de octadecilo, oleato de Na o caprato de Na, acidos 1-acilaminoetano-2-sulfonicos, tales como acido 1- octanoilaminoetano-2-sulfonico, acido 1-decanoilaminoetano-2-sulfonico, acido 1-dodecanoilaminoetano-2-sulfonico, acido 1-tetradecanoilaminoetano-2-sulfonico, acido 1-hexadecanoilaminoetano-2-sulfonico y acido 1- octadecanoilaminoetano-2-sulfonico, y acido taurocolico y acido taurodeoxicolico, acidos biliares y sus sales, tales como acido colico, acido deoxicolico y glicocolatos de sodio, caprato de sodio o laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, cetilsulfato de sodio, aceite de ricino sulfatado y dioctilsulfosuccinato de sodio, cocamidopropilbetalna y laurilbetalna, alcoholes grasos, colesteroles, mono- o -diestearato de glicerol, mono- o - dioleato de glicerol y mono- o -dipalmitato de glicerol, y estearato de polioxietileno.
Ejemplos de agentes edulcorantes son sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo.
Ejemplos de agentes aromatizantes son menta piperita, aceite de gaulteria o aromas frutales como aroma de cereza o naranja.
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Ejemplos de materiales de recubrimiento son gelatina, cera, goma laca, azucar o pollmeros biodegradables.
Ejemplos de conservantes son metil- o propilparabenos, acido sorbico, clorobutanol, fenol y timerosal.
Ejemplos de adyuvantes son fragancias.
Ejemplos de espesantes son pollmeros sinteticos, acidos grasos y sales de acidos grasos y esteres y alcoholes grasos.
Ejemplos de portadores solidos son talco, arcilla, celulosa microcristalina, sllice, alumina y similares.
La formulacion segun la invencion tambien puede contener agentes isotonicos, tales como azucares, tampones o cloruro de sodio.
Preferiblemente, la composition farmaceutica que comprende el cocristal es un comprimido dispersable. El cocristal de la presente invencion tambien puede formularse como comprimido o polvo efervescente, que puede disgregarse en un entorno acuoso para proporcionar una disolucion para beber.
La via mas preferida es la administration oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Las dosificaciones en capsula, por supuesto, contendran la composicion solida dentro de una capsula que puede estar compuesta por gelatina u otro material de encapsulation convencional. Los comprimidos y polvos pueden recubrirse. Los comprimidos y polvos pueden recubrirse con un recubrimiento enterico. Las formas en polvo con recubrimiento enterico pueden tener recubrimientos que comprenden acido ftalico-acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de alcohol polivinllico, carboximetiletilcelulosa, un copollmero de estireno y acido maleico, un copollmero de acido metacrllico y metacrilato de metilo, y materiales similares, y si se desea, pueden emplearse con plastificantes y/o agentes de extension adecuados. Un comprimido recubierto puede tener un recubrimiento sobre la superficie del comprimido o puede ser un comprimido que comprende un polvo o granulos con un recubrimiento enterico.
El cocristal de la presente invencion y sus formulaciones, respectivamente, tambien pueden administrarse en combination con otros agentes terapeuticos que son eficaces para tratar un estado dado y/o para proporcionar una terapia de combinacion.
Abreviaturas:
HPLC cromatografla llquida de alta presion
RMN resonancia magnetica nuclear
TGA analisis termogravimetrico
h.r. humedad relativa (aire, si no se indica otra cosa)
v/v volumen por volumen
XRPD difraccion de rayos x de polvo
DVS sorcion dinamica de vapor
Parte instrumental
Difraccion de rayos x de polvo:
Las mediciones se llevaron a cabo con un dispositivo Stoe Stadi P con un detector Mythen 1K y radiation Cu-Ka1. Condiciones de medicion: transmision; 40 kV y 40 mA de potencia de tubo; monocromador de Ge curvo; 0,02°26 de amplitud de paso, 12 s de tiempo de paso, 1,5-50,5° en un intervalo de exploration de 20; modo de detector: exploration de paso; 1°20 de etapa de detector; preparation de muestra patron: se colocaron de 10 a 20 mg de muestra entre dos laminas de acetato; soporte de muestra: soporte de muestra de transmision Stoe; se giro la muestra durante la medicion.
Generalmente, los valores de 20 son precisos dentro de un error de ±0,1-0,2°. Las intensidades de pico relativas
pueden variar considerablemente para diferentes muestras de la misma forma cristalina debido a diferentes orientaciones preferidas de los cristales.
Analisis termogravimetrico (TGA):
Se realizo el TGA con un instrumento TA Instruments TGA Q5000 a una velocidad de calentamiento de 10° por 5 minuto desde 25 hasta 300°C.
1 H-RMN:
Se registraron los espectros de 1 H-RMN en un espectrometro Bruker DPX 300. Disolvente: D6-DMSO Determinaciones de solubilidad:
Se llevaron a cabo las determinaciones de solubilidad en agua pura a 25±2°C. Se prepararon suspensiones con 10 aproximadamente 50 mg de la forma solida, o bien el cocristal de la presente invention o bien principio activo libre deferasirox en 7 ml de agua y se equilibraron durante tres dlas antes de que se separara por filtration la fase de disolucion y se sometiera a prueba mediante HPLC.
HPLC:
Se llevo a cabo la HPLC en un cromatografo de HPLC Agilent 1100 equipado con una unidad de detection de UV- 15 vis. El tipo de columna usada fue una Waters XTerra MS C18, 100 x 4,6 mm, 5 pm (FK-CC01 F). El metodo de gradiente aplicado con eluyente A (agua que contiene el 1% de acido trifluoroacetico) y eluyente B (acetonitrilo) fue tal como sigue: A t = 0 minutos: 95% de A, 5% de B, 20 minutos: 5% de A, 95% de B, 20,5 minutos: 95% de A y 5% de B, 25 minutos: 95% de A, 5% de B. La velocidad de flujo aplicada fue de 1,0 ml por minuto, el volumen de inyeccion fue de 10 microlitros y la longitud de onda de deteccion fue de 254 nm.
20 Mediciones de adsorcion de vapor de agua (DVS)
Se llevaron a cabo mediciones de adsorcion dinamica de vapor de agua usando un instrumento SPS11 100n, fabricado por “Projekt Messtechnik” en Ulm, Alemania. Para esto, se pesaron aproximadamente 20 mg de la muestra en un soporte de aluminio y se inserto esto en la camara de medicion del instrumento. Entonces se sometio la muestra a humedades relativas preseleccionadas segun un programa definido, determinandose el cambio en la 25 masa a lo largo del tiempo. Se uso el siguiente programa de medicion: una h.r. del 50% constante durante dos horas, despues se cambia la humedad relativa a una h.r. del 0%, despues se cambia la humedad relativa a una h.r. del 96%, constante a una h.r. del 96% durante cuatro horas y despues se cambia la humedad relativa a una h.r. del 50% y entonces constante a una h.r. del 50% durante una hora. El conjunto de velocidades de cambio fueron en cada caso del 5% por hora.
30 Disolventes: Para todos los experimentos se usan disolventes de calidad Fluka o Sigma Aldrich. Se secan los disolventes seleccionados usando tamices moleculares de 3 o 4 A.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Ejemplo 1
A 51 mg de isonicotinamida y 150 mg de deferasirox se anadieron 100 pl de metanol. Esta mezcla se molio 35 vigorosamente hasta sequedad en un mortero de agata. Entonces se anadieron otros 100 pl de metanol y se llevo a cabo la molienda. La investigation del material solido mediante XRPD muestra que se obtiene una nueva forma solida, es decir, que todavla contiene algo de forma A de deferasirox. Se proceso adicionalmente la mezcla del sistema cristalino de multiples componentes con forma A de deferasirox mediante la adicion de 4 ml de acetona. Se calento la suspension resultante brevemente hasta temperatura de reflujo y entonces se agito a t.a. en un vial abierto 40 permitiendo que aproximadamente 3 ml del disolvente se evaporaran antes de que se separara el solido mediante filtracion. La investigacion del material cristalino resultante mediante XRPD muestra un patron de polvo tal como se muestra en la figura 1 con ubicaciones de pico tal como se proporciona en la tabla 2. Un analisis adicional mediante H-RMN revela una razon molar de aproximadamente 1:1 de deferasirox e isonicotinamida.
Ejemplo 2
45 Se disuelven 882 mg de deferasirox y 290 mg de isonicotinamida en una mezcla de 15 ml de acetona y 3 ml de THF calentando brevemente hasta temperatura de reflujo. Se deja que la disolucion se enfrle hasta temperatura ambiente y que se evaporen los disolventes bajo un flujo de nitrogeno con una velocidad de flujo de aproximadamente 50 ml
por minuto. Al residuo seco se le anaden 5 ml de acetona y se agita la suspension resultante a temperatura ambiente durante dos horas antes de separar por filtracion el solido. Se investiga el material cristalino obtenido mediante XRPD, TGA, H-RMN y analisis de sorcion dinamica de vapor. La espectroscopla de H-RMN del material solido indica una razon molar de deferasirox con respecto a isonicotinamida de aproximadamente 1:1. El analisis 5 termogravimetrico no muestra perdida de masa significativa por debajo de 150°C y por tanto se concluye que el cocristal no es ni un solvato ni un hidrato. La difraccion de rayos x de polvo muestra un patron de XRPD que es caracterlstico para el cocristal de deferasirox - isonicotinamida tal como representa la figura 1 y con ubicaciones de pico tal como se expone en la tabla 2. Se somete a prueba la solubilidad acuosa a temperatura ambiente equilibrando una suspension de aproximadamente 50 mg del producto solido en 7 ml de agua purificada a lo largo 10 de tres dlas. Entonces se filtra la suspension y se determina la concentracion en la disolucion mediante HPLC. La solubilidad en agua a 25±2°C es de aproximadamente 32 microgramos por ml. El diagrama de sorcion dinamica de vapor de agua se ejemplifica en la figura 2 y se da el contenido en agua a una humedad relativa del 50% y del 95% en la tabla 1.
Tabla 2: Ubicaciones de pico de XRPD para el cocristal de deferasirox - isonicotinamida
angulo 20
espaciado-d, A Intensidad cualitativa
4,9
18,2 d
9,6
9,2 f
10,8
8,2 d
12,1
7,3 md
12,8
6,9 md
13,7
6,4 d
14,6
6,0 m
15,6
5,69 mf
16,0
5,53 m
16,2
5,45 m
17,5
5,05 m
17,9
4,95 m
19,4
4,58 d
19,8
4,47 d
21,2
4,19 d
21,7
4,09 d
22,7
3,91 d
24,4
3,65 f
25,5
3,49 m
25,9
3,44 m
26,1
3,41 f
26,2
3,40 f
26,6
3,35 md
26,9
3,31 m
28,2
3,16 m
29,0
3,07 d
30,8
2,90 d
32,3
2,77 d
33,9
2,64 md
35,4
2,53 d
38,1
2,36 md
mf= muy fuerte, f= fuerte, m= media, d= debil, md= muy debil
15

Claims (8)

  1. 5
    10
    REIVINDICACIONES
    1. Cocristal que comprende un compuesto de formula 1 (acido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]benzoico; INN: deferasirox)
    imagen1
    y un compuesto de formula 2 (isonicotinamida; piridina-4-carboxamida)
    NH,
    ri
    formula 2.
  2. 2. Cocristal segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la razon molar del compuesto de formula 1 y el compuesto de formula 2 esta en el intervalo de desde 1:0,75 hasta 1:1,25.
  3. 3. Cocristal segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado porque tiene un patron de XRPD con al menos un pico caracterfstico (expresado en 20 ± 0,2° 20 (radiacion CuKa)) a 9,6, 14,6, 15,6 y/o 24,4°.
  4. 4. Cocristal segun la reivindicacion 3, caracterizado porque tiene un patron de XRPD con al menos un pico caracterfstico (expresado en 20 ± 0,2° 20 (radiacion CuKa)) a 4,9, 9,6, 13,7, 14,6, 15,6, 24,4, 26,1 y/o 26,2°.
  5. 5. Cocristal segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de sobrecarga de hierro en anemias dependientes de transfusion, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia y/o en anemia de celulas falciformes para reducir la morbilidad y mortalidad en relacion con hierro y/o en el tratamiento de hemocromatosis.
  6. 6. Procedimiento para obtener el cocristal segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende las etapas de:
    a) proporcionar un compuesto de formula 1 (INN: deferasirox)
    imagen2
    en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes;
    b) anadir un compuesto de formula 2 (isonicotinamida)
    imagen3
    formula 2
    5 a la mezcla de la etapa a);
    c) opcionalmente concentrar la composicion de la etapa b);
    d) cristalizar;
    e) opcionalmente equilibrar la suspension obtenida de la etapa d); y
    f) aislar el precipitado obtenido.
    10 7. Procedimiento segun la reivindicacion 6, caracterizado porque la razon molar del compuesto de formula 1 en la
    etapa a) y el compuesto de formula 2 en la etapa b) esta en el intervalo de desde 1:0,75 hasta 1:5.
  7. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 6 o 7, caracterizado porque en la etapa b) el compuesto de formula 1 se proporciona en forma solida, o como una disolucion en un eter, un alcohol, una cetona, un acetato, de mezcla de disolventes que contiene opcionalmente agua.
    15 9. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque en la etapa d) y/o e) se
    anaden cristales de siembra.
  8. 10. Composicion farmaceutica que comprende el cocristal segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 y
    opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
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