RU2655435C2 - Соли дасатиниба в аморфной форме - Google Patents
Соли дасатиниба в аморфной форме Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655435C2 RU2655435C2 RU2016106124A RU2016106124A RU2655435C2 RU 2655435 C2 RU2655435 C2 RU 2655435C2 RU 2016106124 A RU2016106124 A RU 2016106124A RU 2016106124 A RU2016106124 A RU 2016106124A RU 2655435 C2 RU2655435 C2 RU 2655435C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dasatinib
- salt
- amorphous
- acid
- salts
- Prior art date
Links
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical class C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 68
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims abstract description 16
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000004922 Dasatinib derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 dasatinib cations Chemical class 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000000003 thermogravimetry coupled to Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 2
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-trimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C)C(=O)N1C JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PPQGKIDZESAVRG-UHFFFAOYSA-N 2-(decanoylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O PPQGKIDZESAVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042899 ABL family Human genes 0.000 description 1
- 108091082323 ABL family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFRUUYAXCDZNZ-UHFFFAOYSA-N N-dodecanoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O KCFRUUYAXCDZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDJCYFKKSLKRO-UHFFFAOYSA-N N-hexadecanoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O LPDJCYFKKSLKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZFMHCHEWYIGE-UHFFFAOYSA-N N-tetradecanoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O XPZFMHCHEWYIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid, monooctadecyl ester Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229920006018 co-polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-M decyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006017 homo-polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- MSCGWICDJYLQOJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl MSCGWICDJYLQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M n-octyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067739 octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monodecyl ester Natural products CCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monooctyl ester Natural products CCCCCCCCOS(O)(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/12—Glutaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к солям дасатиниба в аморфной форме. Соль дасатиниба содержит катион соединения формулы 1, известного как дасатиниб, и анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты. Соль дасатиниба по изобретению применяют в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 7 пр.
Description
Дасатиниб, который также известен под названием BMS-354825, был описан в международной заявке WO 00/62778 и в патенте США 6,596,746. Дасатиниб, химически представляющий собой N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеет следующую структуру:
Дасатиниб представляет собой лекарственное средство, производимое компанией Bristol-Myers Squibb и продаваемое под торговым названием Sprycel® (которое содержит дасатиниба моногидрат в качестве действующего вещества). Дасатиниб представляет собой пероральный двойной ингибитор BCR/ABL и семейства тирозинкиназ Src, одобренный для применения на пациентах с хроническим миелогенным лейкозом (CML) после лечения иматинибом и острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).
Настоящее изобретение, в первую очередь, касается соли дасатиниба, где соль находится в аморфной форме. Описанная аморфная соль дасатиниба является твердой в стандартных условиях (300K, атмосферное давление); она в типичном случае формируется с фармацевтически приемлемым кислотным органическим соединением, таким как карбоновая кислота или амид сульфокислоты, и обычно не требует присутствия других соединений, таких как тектоны или комплексообразователи, для стабилизации аморфной формы и/или предотвращения кристаллизации. Предпочтительно, указанная соль представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих указанную соль. Кроме того, настоящее изобретение касается также способов получения указанной соли. Настоящее изобретение касается также нескольких аспектов применения указанной соли или фармацевтической композиции для лечения заболевания. Дополнительные подробности, а также другие аспекты настоящего изобретения будут описаны ниже в настоящем тексте.
Для дасатиниба известно почти 60 твердых форм: моногидрат, четыре безводных и несольватированных формы, которые описаны в патенте США US 7491725 В2, патентной заявке на патент US 2006/0004067 А1, патенте США US 7973045 В2 и международной заявке WO 2010/067374, и обозначены в указанных источниках как формы N-6, Т1Н1-7, В и I. Другие формы (такие как 52 сольвата) известны из международной заявки WO 2007/035874, патентной заявки США US 2006/0004067 А, международной заявки WO 2009/053854 A2, патента США US 8067423 В, международной заявки WO 2010/062715 и патента Китая CN 102030745. В частности, международная заявка WO 2010/062715 включает растворители диметиловый эфир изосорбида, N,N'-диметилэтиленмочевину и N,N'-диметил-N,N'-пропиленмочевину. Диметиловый эфир изосорбида применяется в косметических и фармацевтических составах.
Некоторые соли дасатиниба в кристаллической форме, такие как дасатиниба гидрохлорид, были описаны в WO 2007/035874.
В WO 2010/081443 предложены определенные комплексы ингибиторов тирозинкиназ с тектонами, такими как альгиновые кислоты, пектины или бета-глюкан, которые могут содержать ингибитор тирозинкиназы в форме соли. В сообщении об исследовании 538 от 01 февраля 2009 года на странице 127 описан общий способ получения аморфных форм действующих веществ.
Открытие новых форм фармацевтически полезного соединения открывает возможности улучшения профиля рабочих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр веществ, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке новой дозированной формы лекарственного средства с улучшенными характеристиками. Одной из наиболее важных характеристик действующего фармацевтического вещества, такого как дасатиниб, является биодоступность, которая часто определяется растворимостью в воде.
Существующие твердые формы дасатиниба все еще оставляют пространство для улучшения физических и биологических характеристик, поскольку растворимость дасатиниба моногидрата в воде очень низкая. Имеется постоянная потребность разработки других, улучшенных твердых форм N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Другой задачей является разработка твердых форм дасатиниба для оптимизации производства, препаратов, стабильности и биологической эффективности. Предпочтительно, новые твердые формы должны обладать преимуществами в плане растворимости, более низкой сложности их полиморфного профиля, в частности меньшей склонностью к образованию сольватов, и/или улучшенным поведением при фильтровании, сушке и кристаллизации.
Краткое изложение изобретения
В изобретении описывается неизвестная ранее соль дасатиниба в аморфной форме, т.е. твердая соль дасатиниба, практически не содержащая кристаллической формы дасатиниба или, соответственно, совсем не содержащая кристаллического дасатиниба. Аморфная соль по изобретению, таким образом, в типичном случае формирует аморфную фазу, главным образом состоящую из катионов соединения формулы 1 (в типичном случае протонированная форма дасатиниба), и второго компонента, который обычно выбирают из фармацевтически приемлемых кислотных органических соединений, таких как карбоновая кислота или амид сульфокислоты (в типичном случае в форме депротонированного аниона). В случае присутствия какого-либо дополнительного компонента в аморфной соли по изобретению, и, таким образом, в содержащей ее аморфной фазе, его масса в целом меньше массы описываемой аморфной соли; предпочтительно общая масса такого дополнительного компонента (такого как вода) или компонентов не превышает 20 масс. % от общей массы аморфной фазы, которая содержит аморфную соль по изобретению.
Предпочтительно такая соль содержит катион соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)
и
анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина.
Новые фармацевтические композиции, содержащие указанные соли, и способы производства таких солей, а также аспекты применения указанных солей или композиций для лечения заболеваний, также описаны в настоящем тексте.
Соль предпочтительно выбирают из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината, где, особенно предпочтительно, мольное соотношение катиона соединения формулы 1 и соответствующего противоиона находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.
Новые твердые формы по изобретению обладают особым преимуществом в плане улучшенной растворимости, высокой температуры стеклования, хорошей устойчивости при хранении.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение касается соли дасатиниба в аморфной форме, предпочтительно без присутствия кристаллической формы, которая в типичном случае сформирована с фармацевтически приемлемым кислотным органическим соединением, таким как фармацевтически приемлемая карбоновая кислота или фармацевтически приемлемый амид сульфокислоты. Соль по настоящему изобретению состоит главным образом из катионов дасатиниба и анионов второго компонента, предпочтительно выбранного из фармацевтически приемлемых карбоновых кислот и амидов сульфокислот. Таким образом, описанная в настоящем тексте соль практически не содержит кристаллической формы дасатиниба или, соответственно, совсем не содержит кристаллического дасатиниба.
Она предпочтительно содержит менее 5 масс. %, предпочтительно менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, предпочтительно менее 1 масс. %, предпочтительно менее 0.5 масс. %, предпочтительно менее 0.1 масс. % кристаллических форм.
Кислотное органическое соединение, содержащееся в описываемой аморфной соли, обычно выбрано из группы, состоящей из карбоновых кислот и амидов сульфокислот, предпочтительно из веществ, принадлежащих к указанной группе, которые являются твердыми при нормальных условиях (300 K, атмосферное давление). Предпочтительно, указанная соль представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината.
Предпочтительно, соль по настоящему изобретению содержит или состоит из катиона соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)
и
аниона второго соединения, выбранного из группы, состоящей из глутаровой кислоты, никотиновой кислоты и сахарина.
Описываемая аморфная соль, в целом, практически не содержит тектонов или комплексообразователей, таких как олиго- или полисахариды, альгиновые кислоты, пектины, бета-глюкан. Термин "практически не содержит тектонов или комплексообразователей" означает, что она в целом содержит менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, более предпочтительно менее 1 масс. %, наиболее предпочтительно менее 0.5 масс. % и наиболее предпочтительно менее 0.1 масс. % какого-либо тектона или комплексообразователя.
Предпочтительно, соль по изобретению отличается тем, что мольное соотношение дасатиниба и соответствующей органической кислоты (т.е. глутаровой кислоты, никотиновой кислоты или сахарина) находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.
Как отмечено выше, аморфная соль по изобретению, а следовательно и сформированное из него аморфное твердое вещество, главным образом состоит из катионов соединения формулы 1 (в типичном случае протонированная форма дасатиниба) и второго компонента (далее по тексту именуется также солеобразователем), который обычно выбран из фармацевтически приемлемых кислотных органических соединений, таких как карбоновая кислота или амид сульфокислоты (обычно в форме его депротонированного аниона). Термин "главным образом состоит из" в настоящем тексте означает содержание по меньшей мере 80 масс. %, предпочтительно по меньшей мере 90 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 95 масс. % и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 масс. %, соединения формулы 1 и его солеобразователя.
В предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению является водорастворимой, где растворимость соли в воде при 25°С больше 0.01 мг соли на мл воды, предпочтительно больше 0.1 мг соли на мл воды, в частности больше 1.0 мг соли на мл воды, где замеры предпочтительно проводят после двух часов перемешивания и, соответственно, уравновешивания.
В другом предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению после хранения при условиях окружающей среды, предпочтительно при 25°С и 100 кПа, в закрытом стеклянном сосуде в течение 8 месяцев или больше, предпочтительно 10 месяцев или больше, в частности 11 месяцев, практически не содержит кристаллической формы дасатиниба. Она предпочтительно содержит менее 5 масс. %, предпочтительно менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, предпочтительно менее 1 масс. %, предпочтительно менее 0.5 масс. %, предпочтительно менее 0.1 масс. % кристаллических форм. Более предпочтительно, она совсем не содержит кристаллического дасатиниба.
Предпочтительно, отсутствие или присутствие, соответственно, кристаллического вещества определяют с помощью рентгеновской дифракции на порошке (XRD).
Неожиданно оказалось, что соли по изобретению имеют высокие температуры стеклования, обычно выше 50°С. Высокие температуры стеклования облегчают работу с аморфными твердыми веществами и повышают физическую и химическую устойчивость, тем самым отменяя или уменьшая потребность в больших количествах вспомогательных компонентов (таких, как полимеры, стабилизаторы, комплексообразователи и т.д.). Кроме того, уменьшается склонность частиц к слипанию при хранении. В предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению, в частности соль, выбранная из группы, состоящей из дасатиниба никотината, дасатиниба глутарата и дасатиниба сахарината, имеет температуру стеклования 70°С или выше.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, соль по изобретению, в частности дасатиниба сахаринат, имеет температуру стеклования выше 80°С. Температура стеклования определяют с применением дифференциальной сканирующей калориметрии.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соли по изобретению (описанной в настоящем тексте), включающий стадии:
а) получение соединения формулы 1 (INN: дасатиниб)
в подходящем растворителе или смеси растворителей
b) добавление глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина в смесь со стадии a);
c) необязательно, смешивание композиции со стадии b) с нерастворителем (таким как вода) и/или, необязательно, упаривание композиции со стадии b);
d) необязательно, упаривание досуха, например методом лиофильной сушки, распылительной сушки и т.д.
Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 (на стадии a)) и второго соединения (глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина) (на стадии b)) находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.
На стадии b) обычно используют глутаровую кислоту или никотиновую кислоту или сахарин, в твердой форме или в виде раствора, обычно в воде, спирте, кетоне, ацетате или в смеси растворителей, предпочтительно в метаноле, этаноле или воде или в смеси перечисленных подходящих растворителей.
Предпочтительно, растворителем, используемым на стадии a), является вода или смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол или, в особенности, этанол) или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или NMP, или их смесь. Особенно предпочтительно использование метанола, этанола, воды или смеси подходящих растворителей.
Растворы или суспензии на стадиях a) и/или b) предпочтительно представляют собой концентрированные растворы.
Концентрация дасатиниба на стадии a) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 1000 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 300 мг/мл. Концентрация глутаровой кислоты или никотиновой кислоты или сахарина на стадии b) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 500 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл.
Описанный способ предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от 15 до 120°С. В предпочтительном способе, стадии a), b) и/или c) осуществляют в диапазоне температур от 40 до 90°С, в особенности от 50 до 90°С. Технически важен также метод лиофильной сушки на стадии d), который обычно осуществляют в диапазоне температур от -80°С до температуры ниже комнатной; лиофильную сушку обычно проводят без добавления дополнительных компонентов (таких как твердый CO2).
Дополнительные детали можно узнать из приведенных ниже примеров (см., например, пример 1).
Соли по изобретению (описанные в настоящем тексте), например дасатиниба глутарат или дасатиниба никотинат, можно также получить способом, включающим стадию получения, например, кристаллического дасатиниба глутарата или, соответственно, дасатиниба никотината, и превращения кристаллического дасатиниба глутарата или, соответственно, дасатиниба никотината в аморфный дасатиниба глутарат или, соответственно, дасатиниба никотинат (подробности см. в примерах 2 и 3).
Соли по настоящему изобретению обычно получают в виде тонкого порошка с типичным распределением размера частиц с медианным размером от 0.1 до 100 мкм, предпочтительно от 1 до 50 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм. Указанный диапазон размера частиц гарантирует быстрое растворение, в то же время сохраняя благоприятную пригодность к обработке в процессе приготовления препаратов.
Важным преимуществом солей по изобретению является резкое улучшение растворимости в воде (для примеров значений, см. примеры 1-3). В целом, соли по настоящему изобретению демонстрируют растворимость в воде, которая предпочтительно по меньшей мере в 2 раза, предпочтительно в 10 раз, предпочтительно в 50 раз, в частности в 100 раз, особенно предпочтительно по меньшей мере в 500 раз, в особенности примерно в 1000 (или больше) раз выше, чем растворимость свободного основания дасатиниба. Таким образом, описанные в настоящем тексте соли предпочтительно обладают более высокой растворимостью в воде, чем известные кристаллические формы дасатиниба.
Кроме того, соли по настоящему изобретению предпочтительно отличаются высокой температурой стеклования в сухом состоянии. Поэтому можно рассчитывать на прекрасную кинетическую устойчивость при хранении в сухих условиях.
Соли по настоящему изобретению можно применять в фармацевтических композициях таким же образом, как другие, ранее известные, формы дасатиниба. Кроме того, описанные в настоящем тексте соли можно использовать в качестве промежуточных продуктов или исходных веществ для производства чистого действующего вещества.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества соль по настоящему изобретению, предпочтительно соль, описанную выше как предпочтительная, и предпочтительно дополнительно содержащая один, два, три или больше фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или других ингредиентов, в частности одно, два, три или больше фармацевтических вспомогательных веществ.
Количество соли в композиции зависит от типа препарата и целевого режима дозирования во время периода введения. Количество в каждом препарате для перорального введения может составлять от 0.1 до 300 мг, предпочтительно от 1.0 до 250 мг, в частности от 5.0 до 200 мг. Предпочтительно, композиция (практически) не содержит дасатиниб в кристаллической форме. Она предпочтительно содержит менее 5 масс. %, предпочтительно менее 3 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. %, предпочтительно менее 1 масс. %, предпочтительно менее 0.5 масс. %, предпочтительно менее 0.1 масс. % кристаллических форм.
Препараты для перорального введения (как предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению) могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие суспензионные препараты.
Соли по изобретению можно применять непосредственно в форме порошков, гранул, суспензий, или их можно комбинировать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, путем смешивания компонентов и, необязательно, их тонкого измельчения, с последующим заполнением ими капсул, состоящих, например, из твердого или мягкого желатина, прессованием таблеток, пилюлей или пастилок, или суспендированием в суспензиях. После прессования в таблетки можно наносить покрытие.
Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для разных типов препаратов и могут представлять собой, например, связующие вещества, такие как природные или синтетические полимеры, вспомогательные вещества, разрыхлители, лубриканты, поверхностно-активные вещества, подсластители и другие ароматизирующие добавки, материалы покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, антимикробные агенты и носители, для разных типов препаратов.
Примерами связующих веществ являются трагакантовая камедь, смола акации, крахмал, желатин и биоразлагаемые полимеры, такие как гомо- или со-полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликолей, полиалкиленгликолей и/или алифатических гидроксикарбоновых кислот; гомо- или со-полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот; соответствующие полиэфир-полиамидные сополимеры; полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биоразлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Частными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные полимеры), полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее сложные эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.
Примерами вспомогательных веществ являются фосфаты, такие как дикальция фосфат.
Примерами разрыхлителей являются кроскармелоза натрия, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмал-гликолят или альгиновая кислота.
Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октил сульфат, децил сульфат, додецил сульфат, тетрадецил сульфат, гексадецил сульфат и октадецил сульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, и таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиевая кислота, деоксихолиевая кислота и натрия гликохолаты, капрат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфированное касторовое масло и натрия диоктилсульфосукцинат, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина и моно- или дипальмитат глицерина, и полиоксиэтилен стеарат.
Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.
Примерами ароматизаторов являются мята, винтергриновое масло или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Примерами материалов покрытия являются желатин, воск, шеллак, сахар или биоразлагаемые полимеры.
Примерами консервантов являются метил или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.
Примерами адъювантов являются отдушки.
Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и сложные эфиры жирных кислот, и жирные спирты.
Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, оксид кремния, оксид алюминия и т.п.
Препарат по изобретению может также содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферные добавки или хлорид натрия.
Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться в состав шипучих таблеток или порошков, которые могут растворяться в водной среде с получением растворов для питья.
Наиболее предпочтительным способом введения является пероральное введение. Дозировки могут представлять собой дозированные формы, и их можно готовить любым из способов, хорошо известных в области фармакологии.
Дозированные формы в виде капсул, разумеется, будут содержать твердую композицию внутри капсулы, которая может быть изготовлена из желатина или другого подходящего инкапсулирующего материала. На таблетки и порошки можно наносить покрытие. На таблетки и порошки можно наносить энтеросолюбильное покрытие. Порошковые формы с энтеросолюбильным покрытием могут иметь покрытия, содержащие фталевую кислоту-ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, поливиниловый спирт-фталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, и подобные материалы, и, при необходимости, с ними можно использовать подходящие пластификаторы и/или наполнители. Таблетка с нанесенным покрытием может иметь покрытие на поверхности таблетки или она может представлять собой таблетку, содержащую порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.
Соли по настоящему изобретению и содержащие их препараты или композиции, соответственно, можно также вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, эффективными для лечения определенного состояния и/или для обеспечения комбинированной терапии.
Соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для эффективного лечения нарушений, связанных с необходимостью ингибирования тирозинкиназ семейства BCR/ ABL и Src. Соли по настоящему изобретению и соответствующие фармацевтические композиции могут применяться для лечения хронической миелогенной лейкемии, а также распространенного рака предстательной железы.
Соли по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также применять в терапевтическом методе достижения эффекта ингибирования Abl тирозинкиназы у млекопитающих, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии.
Соли по настоящему изобретению могут применяться в качестве единственного компонента или как смеси с другими твердыми формами.
В свете вышесказанного, настоящее изобретение касается также солей по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в лечении рака, в частности хронической миелогенной лейкемии (CML) и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой (Ph+ALL).
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством отдельных примеров, иллюстрирующих настоящее изобретение.
Далее по тексту, под комнатной температурой понимается температура в диапазоне 22-25°С, и проценты приведены по весу, если не указано иное.
Сокращения
| ДСК | дифференциальная сканирующая калориметрия |
| ДМСО | диметилсульфоксид |
| ДМФА | диметилформамид |
| NMP | N-метил-2-пирролидон |
| ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
| TG-FTIR | термогравиметрия с Фурье-инфракрасной спектрометрией |
| отн. вл. | относительная влажность (воздуха, если не указано иное) |
| ТГА | термогравиметрия |
| об/об | объем/объем |
| масс. % | проценты по массе |
| PXRD | порошковая рентгеновская дифракция |
Приборы
Порошковая рентгеновская дифракция:
Измерения проводили на рентгеновском дифрактометре для порошков Bruker D8 Advance с Cu Kα излучением в геометрии отражения по Бреггу-Брентано. Точность значений 2θ находится в пределах ошибки ±0.1-0.2°. Относительные интенсивности пиков могут значительно варьироваться для разных образцов одной и той же кристаллической формы вследствие разных предпочтительных ориентаций кристаллов. Образцы готовили без специальной обработки, за исключением приложения небольшого давления для получения плоской поверхности. Обычно применяют держатели для образцов из монокристаллического кремния глубиной 0.1 мм, 0.5 мм или 1.0 мм. Напряжение и сила тока на лампе составляют 40 кВ и 40 мА, соответственно. Рентгеновский дифрактометр оснащен детектором LynxEye. Применяют различную щель расходимости с окном 3°. Размер шага составляет 0.02°2θ при времени шага 37 секунд. Образцы вращают во время измерения со скоростью 0.5 об/сек.
Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией (TG-FTIR)
Термогравиметрия с инфракрасной спектрометрией является хорошо известным методом, позволяющим отслеживать потерю массы у исследуемого образца при нагревании, с одновременной идентификацией летучих соединений методом инфракрасной спектроскопии. Благодаря этому, TG-FTIR является подходящим методом для идентификации сольватов или гидратов.
TG-FTIR проводили на приборе Netzsch Thermo-Microbalance TG 209, совмещенным с Bruker FT-IR спектрометром Vector 22 или IFS 28. Измерения проводят в алюминиевых тиглях с микроотверстием, в атмосфере азота и при скорости нагрева 10°С/мин в диапазоне 25-250°С.
1Н-ЯМР
Спектры 1Н-ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX 300. Растворитель: дейтеро-ДМСО.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: ДСК проводили на приборе ТА Instruments DSC Q2000 с герметично закрывающимися золотыми тиглями для образцов. Скорость нагрева составляла 10°С в минуту. Образцы сушили в атмосфере азота перед закрытием тиглей в атмосфере азота.
Определение растворимости
Определение растворимости проводили в чистой воде при 25±2°С. Готовили суспензии, содержащие примерно 10 мг соли в 0.5 мл воды, и уравновешивали их в течение двух часов, после чего отфильтровывали жидкую фазу и анализировали ее методом ВЭЖХ.
ВЭЖХ
Анализ методом ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ-хроматографе Agilent 1100, оснащенном детектором в УФ и видимой области. Данный метод описан в работе Mhaske, D.V. and Dhaneshwar, S.R. Chromatographia 2007, 66(1/2), 95-102. Использовали колонку Waters XTerra MS C18, 250×4.6 мм, 5 мкм (FK-CC14). Указанный выше метод представляет собой изократический метод с применением водного ацетата аммония/уксусной кислоты и метанола в соотношении 55/45. Скорость потока 1.0 мл в минуту, объем ввода пробы 20 микролитров, длина волны детектора 321 нм.
Растворители Для всех экспериментов использовали растворители стандартной степени очистки.
Примеры
Сравнительный пример 1. Получение кристаллического дасатиниба сахарината (гидрат)
126 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 46 мг сахарина суспендировали в 5 мл воды. Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали при 70°С в течение 45 минут. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали 6 дней при комнатной температуре. Каждый день в ходе эксперимента смесь обрабатывали ультразвуком в течение примерно 1 минуты в обычной ультразвуковой бане. После шести дней перемешивания, полученную суспензию фильтровали, и осадок сушили на воздухе при комнатной температуре. После сушки при комнатной температуре, полученный твердый продукт анализировали методом порошковой рентгеновской дифракции и получали PXRD диаграмму, аналогичную представленной на Фиг. 1 (см. верхнюю кривую), имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Продукт дополнительно сушили примерно при 60°С/30 мбар в течение 1 часа, и проводили анализ методами 1Н-ЯМР спектрометрии, TG-FTIR и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР показал мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1, и получали PXRD диаграмму, изображенную на Фиг. 1, имеющую пики со значениями, приведенными в Таблице 1. Анализ методом TG-FTIR показал потерю массы около 2.3%, что отнесено к потере воды, так что можно сделать вывод, что полученное твердое вещество представляет собой кристаллический гидрат.
Пример 1. Получение аморфного дасатиниба сахарината
126.9 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 45.9 мг сахарина растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 1.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, и снова сушили при 50°С / примерно 30 мбар в течение 17 часов. Получали примерно 150 мг твердого вещества, которое характеризовали методом 1Н-ЯМР спектроскопии, ДСК и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1. Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции, изображенная как нижняя кривая на Фиг. 1, не имеет острых отражений. Дифференциальная сканирующая калориметрия показала небольшой уступ около 130°С, который отнесен к переходу в стеклообразное состояние, что является отличительным признаком аморфного вещества. Значение ΔCp при переходе в стеклообразное состояние составляет около 0.4 Дж/г/K, и не было обнаружено точки плавления с энтальпией плавления.
Растворимость в воде после двух часов уравновешивания при 25°С определена равной 1.33 мг/мл при финальном значении pH, которое составило 4.6.
Аморфный дасатиниба сахаринат по Примеру 1 хранили при комнатной температуре в закрытой стеклянной пробирке в течение 11 месяцев. Порошковая рентгеновская дифракция после 11 месяцев хранения показала, что в аморфном образце не содержится кристаллического вещества. Исследование другого образца из той же серии методом PXRD после 24 месяцев хранения при комнатной температуре дало такой же результат.
Сравнительный пример 2. Получение кристаллического дасатиниба глутарата
127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 34 мг глутаровой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и глутаровой кислоты около 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на Фиг. 2 (см. верхнюю кривую) имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 2.
Пример 2. Получение аморфного дасатиниба глутарата
92 мг образца кристаллического дасатиниба глутарата из Сравнительного примера 2 суспендировали в 0.8 мл воды, обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов.
Воду упаривали в токе сухого азота при комнатной температуре в течение 1 дня. К полученному стеклообразному веществу добавляли 0.1 мл воды. Образец обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную вязкую массу сушили при комнатной температуре в токе сухого азота в течение 1 дня и получали аморфное вещество (см. Фиг. 2, нижняя кривая).
Образец аморфного дасатиниба глутарата из Примера 2 хранили 11 месяцев при комнатной температуре. Порошковая рентгеновская дифракция после 11 месяцев хранения показала отсутствие кристаллического вещества в аморфном образце. Исследование другого образца из той же серии методом PXRD после 24 месяцев хранения при комнатной температуре дало такой же результат.
Сравнительный пример 3. Получение кристаллического дасатиниба никотината
127 мг дасатиниба (моногидратная форма) и 31 мг никотиновой кислоты растворяли в 10 мл метанола при 60°С и перемешивали 0.5 часа при 60°С. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°С в течение примерно 2.5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°С в течение 1 часа. Полученный образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и никотиновой кислоты 1:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методом порошковой рентгеновской дифракции. На полученной PXRD диаграмме, изображенной на верхней кривой Фиг. 3, имеются острые пики. Расположение пиков на PXRD диаграмме перечислено в Таблице 3.
Пример 3. Получение аморфного дасатиниба никотината
105 мг образца кристаллического дасатиниба никотината из Сравнительного примера 3 суспендировали в 0.8 мл воды, обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Воду упаривали в токе сухого азота при комнатной температуре в течение 1 дня. К полученному стекловидному веществу добавляли 0.1 мл воды. Образец обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученный продукт сушили при комнатной температуре в токе сухого азота 1 день и получали аморфное вещество (см. Фиг. 3, нижняя кривая).
Образец аморфного дасатиниба никотината из Примера 3 хранили 11 месяцев при комнатной температуре. Порошковая рентгеновская дифракция после 11 месяцев хранения показала отсутствие кристаллического вещества в аморфном образце.
Пример 4. Получение аморфного дасатиниба сахарината
2.535 г дасатиниба (моногидратная форма) и 0.921 г сахарина помещали в виалу Supelco объемом 22 мл, суспендировали в 10 мл смеси этанол/вода 1:1 об/об, обрабатывали ультразвуком 1 минуту и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученный слегка мутный раствор затем добавляли при комнатной температуре в 80 мл воды в течение примерно 5 минут при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке. Получали суспензию белого цвета. Виалу Supelco промывали 10 мл смеси этанол/вода 1:1 об/об, и промывную жидкость добавляли в полученную белую суспензию. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут и переносили в стеклянную колбу объемом 1 литр. Колбу вращали в ходе замораживания суспензии в смеси сухого льда и 2-пропанола, получая тонкую пленку замерзшего вещества. Полученный образец лиофилизовали в течение ночи (вакуум примерно 0.4 мбар). Полученный образец сушили при комнатной температуре / примерно 30 мбар в течение 15 минут, поэтапно нагревали до 60°С в течение примерно 1 часа и сушили при 60°С / примерно 30 мбар в течение 30 минут. Выход: 1.689 г. Полученное вещество анализировали методами 1Н-ЯМР спектроскопии, ДСК и порошковой рентгеновской дифракции. 1Н-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дасатиниба и сахарина 1:1. Порошковая рентгеновская дифракция показала, что вещество является аморфным. Дифференциальная сканирующая калориметрия показала небольшой уступ примерно при 113°С, который отнесен к переходу в стеклообразное состояние, что является отличительным признаком аморфного вещества. Значение ΔCp при переходе в стеклообразное состояние составляет около 0.6 Дж/(г K), и не было обнаружено точки плавления с энтальпией плавления.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: PXRD диаграммы аморфного и кристаллического дасатиниба сахарината.
Фиг. 2: PXRD диаграммы аморфного и кристаллического дасатиниба глутарата.
Фиг. 3: PXRD диаграммы аморфного и кристаллического дасатиниба никотината.
Claims (10)
1. Соль дасатиниба, где соль находится в аморфной форме и выбрана из группы, состоящей из дасатиниба сахарината, дасатиниба глутарата и дасатиниба никотината.
2. Соль по п. 1, содержащая катион соединения формулы 1, также известного как дасатиниб
и
анион второго соединения, выбранного из группы, состоящей из сахарина, глутаровой кислоты и никотиновой кислоты.
3. Соль по любому из пп. 1, 2, где мольное соотношение дасатиниба к сахарину, к глутаровой кислоте или к никотиновой кислоте находится в диапазоне от 0.5 до 2.0, предпочтительно около 1:1.
4. Применение соли по любому из пп. 1-3 в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой.
5. Фармацевтическая композиция для применения в лечении рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой, содержащая в качестве действующего вещества соль по любому из пп. 1-3, и один, два, три или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где общее количество аморфной соли дасатиниба в композиции находится в диапазоне от 0.1 до 300 мг, предпочтительно от 1.0 до 250 мг, в частности от 5.0 до 200 мг.
7. Применение фармацевтической композиции по п. 5 или 6 в качестве лекарственного средства для лечения рака, в частности хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза, осложненного филадельфийской хромосомой.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13178015 | 2013-07-25 | ||
| EP13178015.7 | 2013-07-25 | ||
| PCT/EP2014/065674 WO2015011119A2 (en) | 2013-07-25 | 2014-07-22 | Salts of dasatinib in amorphous form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016106124A RU2016106124A (ru) | 2017-08-30 |
| RU2655435C2 true RU2655435C2 (ru) | 2018-05-29 |
Family
ID=48832837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016106124A RU2655435C2 (ru) | 2013-07-25 | 2014-07-22 | Соли дасатиниба в аморфной форме |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9884857B2 (ru) |
| EP (1) | EP3024831A2 (ru) |
| JP (1) | JP6370377B2 (ru) |
| KR (1) | KR101831535B1 (ru) |
| CN (1) | CN105377842A (ru) |
| AU (1) | AU2014295143B9 (ru) |
| CA (1) | CA2917209A1 (ru) |
| MX (1) | MX2016001096A (ru) |
| RU (1) | RU2655435C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015011119A2 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3166932T3 (en) | 2014-07-08 | 2018-10-01 | Basf Agro Bv | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED OXIRANES AND TRIAZOLES |
| DK3294700T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-04-14 | Basf Agro Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af limonen-4-ol |
| AU2016259666B2 (en) | 2015-05-08 | 2020-04-30 | BASF Agro B.V. | A process for the preparation of terpinolene epoxide |
| ES2833202T3 (es) | 2016-06-15 | 2021-06-14 | Basf Agro Bv | Procedimiento para la epoxidación de un alqueno tetrasustituido |
| KR20190017926A (ko) | 2016-06-15 | 2019-02-20 | 바스프 아그로 비.브이. | 사치환된 알켄의 에폭시화 방법 |
| CN107501305B (zh) * | 2017-09-26 | 2019-04-05 | 玉林师范学院 | 一种达沙替尼-铜(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| WO2019209908A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of dasatinib |
| CN116808044A (zh) | 2018-06-15 | 2023-09-29 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| EP4093379A1 (en) | 2020-01-24 | 2022-11-30 | Nanocopoeia LLC | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
| JP2023520021A (ja) * | 2020-03-30 | 2023-05-15 | アイジーアイエー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ阻害剤の小児用製剤 |
| US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
| WO2024186765A1 (en) * | 2023-03-03 | 2024-09-12 | Aems Corp. | Amorphous solid composition, methods and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040054186A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-03-18 | Jagabandhu Das | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| RU2382039C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2010-02-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Способ получения 2-аминотиазол-5-ароматических карбоксамидов в качестве ингибиторов киназ |
| WO2010081443A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Zentiva, K.S. | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062778A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| JP4906233B2 (ja) | 2002-03-01 | 2012-03-28 | ユニバーシティー オブ サウス フロリダ | 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相 |
| US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| EP1937270A1 (en) | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| ES2565521T5 (es) | 2007-10-23 | 2019-12-10 | Teva Pharma | Polimorfos de dasatinib y proceso para la preparación de los mismos |
| WO2010062715A2 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| WO2010067374A2 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of dasatinib |
| CN102030745B (zh) | 2010-11-26 | 2012-05-09 | 江苏先声药物研究有限公司 | Dasatinib溶剂合物及其制备方法 |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| CN102898424A (zh) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法 |
| WO2013030777A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Basf Se | Co-crystals of cyprodinil and dithianon |
| CN102429880B (zh) * | 2011-11-29 | 2014-10-15 | 上海创诺制药有限公司 | 一种达沙替尼片 |
| PL2786996T3 (pl) | 2011-11-29 | 2017-01-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Chlorowodorowa pochodna purynonu |
| US8796481B2 (en) | 2011-12-30 | 2014-08-05 | Basf Se | Crystalline solvate and non-solvated forms of 6,6′-[[3,3′,5,5′-tetrakis(1,1-dimethylethyl)-[1,1′biphenyl]-2,2′-diyl]bis(oxy)]bis-dibenzo [d,f] [1,3,2]-dioxaphosphepine |
| KR20150020683A (ko) | 2012-06-15 | 2015-02-26 | 바스프 에스이 | 다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정 |
| US9221789B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-12-29 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers |
| EP2880019B1 (en) | 2012-08-06 | 2016-07-13 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof |
| CA2887540A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
| US20150333124A1 (en) | 2012-12-20 | 2015-11-19 | Basf Se | Edge halogenation of graphene materials |
| EP2964033A1 (en) | 2013-03-07 | 2016-01-13 | Basf Se | Co-crystals of pyrimethanil and selected dithiine tetracarboximide |
-
2014
- 2014-07-22 MX MX2016001096A patent/MX2016001096A/es unknown
- 2014-07-22 EP EP14741880.0A patent/EP3024831A2/en active Pending
- 2014-07-22 JP JP2016528495A patent/JP6370377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-22 WO PCT/EP2014/065674 patent/WO2015011119A2/en active Application Filing
- 2014-07-22 CA CA2917209A patent/CA2917209A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-22 US US14/906,974 patent/US9884857B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-22 CN CN201480040267.1A patent/CN105377842A/zh active Pending
- 2014-07-22 AU AU2014295143A patent/AU2014295143B9/en not_active Ceased
- 2014-07-22 RU RU2016106124A patent/RU2655435C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-22 KR KR1020167002071A patent/KR101831535B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040054186A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-03-18 | Jagabandhu Das | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| RU2382039C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2010-02-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Способ получения 2-аминотиазол-5-ароматических карбоксамидов в качестве ингибиторов киназ |
| WO2010081443A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Zentiva, K.S. | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160168142A1 (en) | 2016-06-16 |
| CA2917209A1 (en) | 2015-01-29 |
| AU2014295143B9 (en) | 2017-03-23 |
| AU2014295143B2 (en) | 2017-03-16 |
| US9884857B2 (en) | 2018-02-06 |
| JP2016525528A (ja) | 2016-08-25 |
| JP6370377B2 (ja) | 2018-08-08 |
| RU2016106124A (ru) | 2017-08-30 |
| MX2016001096A (es) | 2016-04-25 |
| WO2015011119A2 (en) | 2015-01-29 |
| EP3024831A2 (en) | 2016-06-01 |
| KR20160025573A (ko) | 2016-03-08 |
| WO2015011119A3 (en) | 2015-05-28 |
| AU2014295143A1 (en) | 2016-02-11 |
| CN105377842A (zh) | 2016-03-02 |
| KR101831535B1 (ko) | 2018-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2655435C2 (ru) | Соли дасатиниба в аморфной форме | |
| RU2650524C2 (ru) | Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| ES2560955T3 (es) | Cristal de derivado de diamina y procedimiento de producción del mismo | |
| US20180230140A1 (en) | Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin | |
| US9290452B2 (en) | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof | |
| US10105355B2 (en) | Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents | |
| SK902011A3 (sk) | Adičné soli imatinibu ich kokryštály, tuhé disperzie a spôsob ich prípravy a použitia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Changing information about inventors | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190723 |