JP2023520021A - チロシンキナーゼ阻害剤の小児用製剤 - Google Patents

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Abstract

各ペレットがノンパレイユシード上のチロシンキナーゼ阻害剤のコーティングから本質的になる、複数のペレット、を有する、超低用量の活性薬剤成分を投与するための小児用剤形。チロシンキナーゼ阻害剤で被覆されたノンパレイユは、その表面を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるコーティングで被覆されている。発明に係る活性被覆ビーズにより、mg/kg単位でのヒト対象への投与が可能になる。カプセル内に含有されたそのようなペレットの全体が、超低用量のチロシンキナーゼ阻害剤の単回投与単位を形成する。TIFF2023520021000024.tif74140

Description

関連出願の相互参照
本願は、2020年3月30日に出願し、「チロシンキナーゼ阻害剤の小児用製剤」と題した米国仮特許出願第63/001,824号の優先権および恩典を主張し、その内容は全体が本明細書において記載されているものとして参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
先天性心疾患(CHD)は新生児に見られる最も一般的な欠陥であり、生児出生の約1％で起こっている。米国では100万人を超える人々が何らかの形態のCHDを患っており、そのほとんどが心機能の悪化を防ぐために継続的なモニタリングおよび治療を必要としている。房室管欠損(AVCD)は房室弁ならびに心房および心室中隔の様々な異常を含む。完全型では、単一の共通房室弁と、心室中隔の入口部分における後中隔欠損と合わせた心房中隔欠損(一次孔)とが見られる。部分型では、2つの左右別個の房室弁があり僧帽弁には裂隙があり、心房中隔欠損(一次孔)、心室中隔の連通は無い。裂隙した僧帽弁は低重症度形態のAVCDと考えられる。AVCDはダウン症の子供に見られる最も一般的なCHDでもあり、染色体性およびメンデル性疾患という背景では心外性異常と最も頻繁に関連する構造的心臓欠陥の1つである。ヌーナン症候群(NS)と関連したAVCDには解剖学的な特徴がはっきりと見られる。概してこの欠陥は部分型のものであり、副線維組織(accessory fibrous tissue)および/または左心室の異常な乳頭筋による僧帽弁の異常な挿入に起因した、大動脈弁下狭窄と最終的には関連している。
先天性心疾患(CHD)はRAS-MAPK経路における異常を伴う障害の一群であるRAS病の影響を受けた患者の約60～86％で起きる。肺動脈弁狭窄(PVS)および肥大型心筋症はRAS病との明確な関連を示す最も一般的な欠陥である。NS患者の多くは、該障害の主な徴候および症状のいくつかの原因となる、何らかの形態の心臓の欠陥(先天性心疾患)を有して生まれる。いくつかの心臓の問題は後年に起こることがある。この障害と関連する先天性心疾患のいくつかの形態は弁膜障害を含む。肺動脈弁狭窄は肺に血液を供給する動脈(肺動脈)から心臓の右下室(心室)を隔てる組織のフラップである肺動脈弁の狭窄である。これはNSで見られる最も一般的な心臓の問題であり、単独で、または他の心臓の欠陥と併せて発生することがある。さらなる心疾患は心筋の肥厚(肥大型心筋症)を含む。これは、NS患者の一部に影響を及ぼす、心筋の異常な成長または肥厚である。NS患者では心臓の構造的欠陥が存在することがある。該欠陥は、心臓の2つの下室を隔てる壁の穴(心室中隔欠損)、血液によって肺に酸素を運ぶ動脈の狭窄(肺動脈狭窄)、または心臓から身体に血液を運ぶ主要な血管(大動脈)の狭窄(大動脈縮窄)を伴い得る。また、NS患者の大部分で不整脈が発生する。多発性黒子を伴うNS(NSML)におけるCHDの範囲はより広く、房室管欠損(AVCD)のファミリーは3番目に多い心臓欠陥である。心血管疾患およびRAS病関連先天性心疾患を有する患者のほとんどは長年にわたる治療を必要とする。特に、RAS病関連先天性心疾患が関連する死亡率は通常は低い。
残念なことにNSの治療法はない。現在の治療は該障害の兆候および症状を管理することを目的としている。NSは生涯にわたる障害であり、心臓欠陥の重篤度は個体の平均余命を左右する。したがって、NSに見られる心疾患に対して最大限の効果を有する低リスク療法による、患者におけるこの心血管疾患の治療の必要性が存在する。
下に記載するように、本発明は、Srcファミリーのチロシンキナーゼおよびそれらの基質のリン酸化などの異常なタンパク質チロシンリン酸化を阻害するための組成物および薬学的製剤を含む。
1つの局面では、発明は、対象における異常なタンパク質チロシンリン酸化を伴う心血管疾患または状態を治療する小児用製剤を含み、これはそれを必要とする対象に、超低用量のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を投与することを含み、ここでTKIは異常なレベルのチロシンリン酸化を低下させ、対象における少なくとも1つの心機能を向上させる。
別の局面では、発明は、本明細書において記載される超低用量のTKIと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤を含む。上の局面または本明細書において記載される任意の他の局面の様々な態様において、先天性心疾患は、RAS病、例えば、神経線維腫症1型、ヌーナン症候群、多発性黒子を伴うヌーナン症候群(レオパード症候群)、毛細血管奇形・動静脈奇形症候群、コステロ症候群、心臓・顔・皮膚症候群、およびレジウス症候群からなる群より選択されるRAS病と関連している。
1つの例示的な態様では、超低用量のTKIは、TKIの化学療法用量の、約175分の1～約250分の1の範囲である。
別の態様では、TKIは、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブからなる群より選択される。
さらなる態様では、低用量被覆ダスチニブ(dastinib)製剤が、小児患者における使用のために開示される。小児用製剤の製造プロセスにより、mg/kg基準での対象への投与が可能になる。製造プロセスは、ノンパレイユに対するワースターコーティングプロセスであり、ノンパレイユは、様々な基材からなる小さなビーズである。ノンパレイユは、典型的には約20～約50のメッシュサイズを有する糖シードである。
別の例示的な態様では、ノンパレイユは、重量基準で等しい量を超えるTKI化合物で被覆されており、これは例示的な1つの態様では、無水ダスチニブ(dastinib)である。
さらなる例示的な態様では、ノンパレイユシードをコーティングパンに入れ、噴霧器を用いて30％スクロース溶液で湿らせる。このように処理したペレットに無水ダサチニブを振りかけ、必要に応じて手作業で材料を分配する。
別の例示的な態様では、糖ノンパレイユ(メッシュサイズ35～45)およびMCC球体(Vivapure MCC spheres 200)の両方が用いられた。被覆目的のために、同等の開始粒度の球体が選択された。
例示的な態様では、小児患者における使用のための低用量被覆ノンパレイユは、医療専門家が低用量被覆ノンパレイユを開封し食品にかけるかまたはそれらを溶液もしくは懸濁液に懸濁して、mg/kg基準で小児集団に固体もしくは液体懸濁液の経口投与を可能にする、総有効治療用量を含むカプセル内に入れられる。
さらなる例示的な態様では、小児患者における使用のためのカプセル化された低用量被覆ノンパレイユは、医療専門家が小児患者に投与して、mg/kg基準で小児集団に固体もしくは液体懸濁液の経口投与を可能にするように、1回分の総用量を有する複数のカプセルまたは複数回分の総用量を有する複数のカプセルを有するカード状の用量パックに入れることができる。
発明に係る薬物送達組成物を、ダサチニブの参照製剤(20mgのIG-100およびスプリセル(登録商標))と比較した、血漿ダサチニブ濃度 対 時間のグラフである。
発明の詳細
ダサチニブは、イマチニブに抵抗性または不耐性の、慢性期、加速期、または芽球期の慢性骨髄性白血病(CML)の治療のため、および成人において以前の治療に抵抗性または不耐性のPh染色体陽性急性リンパ性白血病のために、ブリストル・マイヤーズスクイブによって最初に開発された(2006年6月に承認)。より最近では、FDAは、Ph染色体陽性急性リンパ芽球性白血病であると新たに診断された1歳以上の小児患者の治療に、ダサチニブを承認した(2017年11月に承認)。
肥大型心筋症(HCM)の治療のために、NSおよびNSMLマウスにおけるダサチニブの低用量治療のPKおよびPD特性を決定するために、マウスにおける非臨床試験が実施された。その目的は、同一のマウスモデルで共通するPKデータを構築すること、およびそれをqPCRおよびイムノブロッティングを用いてHCMのエンドポイントと関連付けることであった。これらのマウスから得られたPK特性は、Cincinnati Children's Hospital Medical CenterのKana MizunoおよびAlexander A. Vinksによって決定された。0.05mg/kg～0.5mg/kgの用量範囲でのダサチニブのPKプロファイルおよび曝露(濃度時間曲線下面積；AUCとして表す)を、NSおよびNSMLマウスで推定した。曝露・反応の関係に基づいて、心機能を保護するための目標となり得る曝露量が特定された。有効性および安全性を考慮して、心臓の防護のための目標となり得るAUC推奨値は、12～24ng・h/mLであることが特定された。
発明によれば、mg/kg基準の超低用量で投与することが可能な、小児用ダサチニブ製剤(IG-100)が開示される。発明の1つの局面では、小児用製剤は、糖ノンパレイユに対してワースターコーティングプロセスを用い、次いでこれを水とHPMCとのシールコートで被覆することによって製造される。最終的な被覆球体は、優れた均一性を示し、mg/kg基準で小児集団における固体または液体懸濁液の経口投与を可能にする。
発明に係る小児用製剤は、28人の健康な成人対象における、単回投与、非盲検、無作為化、二期、二処置、クロスオーバー相対的バイオアベイラビリティ研究において試験した。対象は、ある期間にIG-100(20mg懸濁液)を単回投与され、別の期間に絶食条件下でスプリセル(登録商標)(20mg錠剤)を単回投与された。ヒト血漿試料は、有効性が検証されたアッセイによりダサチニブについて分析され、血漿濃度データが提供された。図1に示されるように、本発明に係る製剤は、参照となる記載の薬物との生物学的同等性を実証する、予想された暴露プロファイルを示す。
超低用量剤形のための作製プロセスは、約1％のAPI(ダサチニブ)をノンパレイユに付加し得る懸濁系を製造することを企図している。懸濁系は、噴霧特性を向上させるための他の賦形剤と共に、結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含む、水性の基材である。APIを懸濁液に仕込み、噴霧プロセス時に混合し続ける。ノンパレイユをワースターカラム(ボトムスプレー)により流動床に充填し；ビーズを流動化し、約60℃まで温める。約1％の活性成分がノンパレイユに噴霧されるおおよその重量増加を目標に、噴霧を開始した。コーティングは、約20g/分で噴霧される。重量増加が達成されたら、ノンパレイユを約15分間乾燥させる。次いでビーズを20メッシュの網で篩過して、大きな凝集物が発生していないことを確認する。
次いで活性被覆ビーズを、ワースターコーターインサートにより流動床に再充填し、シールコートを塗布する。シールコートは、被覆を容易にするための少数の賦形剤を伴う、水とヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)との組み合わせである。シールコーティングプロセスは、活性被覆ビーズに対して固形分が3～5％増加することを除いて、同じプロセスに従う。MCC球体に対して糖は何ら影響を有さない。最終的な被覆球体は、RSDが3.7で、所望の分析物の均一性が95％～104％である。1つの例示的な態様によれば、シールコーティングされた活性ビーズは、コーティングされた活性ビーズ1gあたり約7.6mgのダサチニブを含有する。
発明に係る被覆粒子は、コーティング層に囲まれた好適な担体を含む。発明に係る好適な担体は、好ましくは、製剤化技術において担体として慣習的に用いられる不活性賦形剤に基づく。
好ましく用いられ得る賦形剤は、以下のものを非限定的に含む：マンニトール、サッカロース、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物)、グルコース、エリスリトール、キシリトール、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物。発明の範囲内では、当技術分野で公知の他の賦形剤を用いてもよいことが企図されている。発明の範囲内では、発明に係る担体は、上の賦形剤またはそれらの混合物からなる好適な大きさの粉末、顆粒、小型ビーズ、粒子、ペレット、スターターペレット、ノンパレイユに基づいていてもよいことがさらに企図されている。規定された形状(例えば、丸い形状)の被覆粒子が望ましい場合、微結晶性セルロースまたはサッカロース(ノンパレイユ)でできたスターターペレットなどの規定された形状および大きさの担体を用いることが有利である。
上の例示的な態様は、無水ダサチニブを利用しているが、当業者であれば、小児用製剤の製造に用いられる方法および組成物を他のTKIに用いることができることを認識しているであろう。発明の範囲内では、他のTKIは以下のTKIを非限定的に含むことが企図されている：アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ。発明の範囲内では、これらのTKIは単独で、または互いに組み合わされて、または所望の治療効果に有益となり得る別のAPIと組み合わせて用いられてもよいことがさらに企図されている。同様に、TKIはそれらの様々な塩形態、類似体およびプロドラッグで利用されてもよいことが当業者によって認識されるべきである。
本発明の組成物において用いられる薬剤の実際の用量は、用いられる特定の複合体、調合された特定の組成物、投与様式、ならびに治療される特定の部位、宿主、および疾患および/または状態に応じて変動することが認識されるであろう。本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の対象、組成物、および投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効であり、それによってヒト対象に毒性を及ぼすことなく治療量を提供する活性成分の量を得るように、変動し得る。
選択される用量レベルは、特定の治療剤の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排泄速度、状態の重症度、対象に影響を与える他の健康上の考慮事項、ならびに対象の肝臓および腎臓機能の状態を含む様々な薬物動態学的要因に応じて、異なる。これは治療期間、採用される特定の治療剤と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および/または材料、ならびに治療を受ける対象の年齢、体重、状況、全身の健康状態、および過去の病歴などの要因に応じてもまた、異なる。至適な用量を決定するための方法は当技術分野、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000に記載されている。
所与の一連の条件についての至適な用量は、薬剤ごとの実験データを考慮して、従来の用量決定試験を用いて当業者によって確認することができる。発明に係る製剤の経口投与のためには、一般的に採用される例示的な1日量は、体重1kgあたり約0.001～約3000mgであり、治療過程は適切な間隔で繰り返される。いくつかの態様では、1日量は、体重1kgあたり約1～3000mgである。本発明に係る方法および組成物は、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、および他の種などの社会的および経済的に重要な動物の治療を含む、ヒトおよび非ヒト両方の疾患および状態を治療する際の使用に好適である。特定されていない場合は、本発明に係る方法および組成物はヒトの治療に限定されない。
患者における典型的な1日量は、1日1回投与されるかまたは分割用量で、約0.04mg/kg～約0.22mg/kgであってもよい。1つの態様では、用量は、約0.14mg～約1.1mgである。他の態様では、用量は、約0.2mg～約1.7mgである。別の態様では、用量は、約0.24mg～約2.4mgである。
特に、ダサチニブまたはその誘導体もしくは類似体については、好適な用量は、下記の表1に示されるように、典型的には約0.04mg mg/kg～約0.22mg/kgである。
（表Ｉ）異なる暴露目標を達成するための、小児NSまたはNSML患者におけるPKモデルに基づく至適IG-100用量
Figure 2023520021000002
1IG-100の用量は、生まれてから2年間(0～2歳)の、世界保健機関(WHO)の成長チャートから導き出された各小児年齢範囲ごとの平均乳児体重(中央値)に基づく
経口使用のための薬学的調製物は、本開示に記載されているように、薬理活性剤を固体賦形剤と組み合わせることによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、以下のものを非限定的に含む充填剤である：ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース調製物。
所望される場合は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、などの崩壊調節剤を加えてもよい。安定剤などの他の成分、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンE、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、BHA、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル-a-ナフチルアミン、またはレシチンなどの抗酸化剤を用いることができる。
また、潤滑剤、着色料、または香料などの、薬学的組成物および製剤の分野で慣用的な他の成分を用いることができる。また、従来の薬学的賦形剤または担体を用いることができる。薬学的賦形剤としては、必ずしもこれらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖またはデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に適合性のある溶媒を含み得る。当技術分野で周知の他の薬学的賦形剤が発明の範囲内に企図されている。例示的な薬学的に許容される担体は、水性および非水性溶媒を含む溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および/もしくは抗真菌剤、等張および/もしくは吸収遅延剤などのうちのありとあらゆるものを非限定的に含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および/または薬剤の使用は当技術分野では周知である。任意の従来の媒体、担体、または薬剤が活性成分とは適合性がない場合を除いて、本発明に係る組成物におけるその使用が企図されている。特に上に記載のように、補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。本発明で用いられる化合物のうちのいずれの投与のためにも、調製物は、FDAおよび他の規制機関によって要求される、無菌性、発熱性、一般的安全性、および純度基準を満たしているべきである。
本発明に係る薬学的組成物は、当技術分野で周知でありかつ日常的に実施される方法に従って調製することができる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000を参照されたい。薬学的組成物は好ましくはGMP条件下で製造される。本発明に係る薬学的組成物は、通常は対象に複数回投与される。一回の投与ごとの間隔は、1日1回、週1回、月1回または年1回であってもよい。間隔はまた、治療反応または当技術分野で周知の他のパラメータによって示されるように、不規則であってもよい。
あるいは、薬学的組成物は、持続放出製剤として投与することができ、この場合、必要な投与頻度は少なくなる。用量および頻度は、薬学的組成物に含まれる薬理活性剤の、対象における半減期に応じて変動する。用量および投与頻度は、治療が予防的かまたは治療的かによって変動し得る。予防的な用途では、相対的に少ない用量が、相対的に少ない頻度で、長期間にわたって投与される。一部の対象は、生涯にわたって治療を受け続ける場合がある。
本発明の範囲内では、上に記載の活性成分を送達するために、当技術分野で周知の持続放出製剤または制御放出製剤を利用してもよいことが企図されている。制御された薬物送達の薬物動態の原理は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、B.M. Silber et al., "Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery" in Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications (J. R. Robinson & V. H. L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 5, pp. 213-251に記載されている。
当業者であれば、例えば、参照により本明細書に組み入れられるV. H. K. Li et al, "Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems" in Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications (J. R. Robinson & V. H. L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 1, pp. 3-94に開示された原理に従って、上に記載の製剤を改変することによって、本発明に係る薬理活性剤を含む制御放出または持続放出用の製剤を容易に調製することができる。この調製プロセスは、典型的には、水溶性、分配係数、分子サイズ、安定性、ならびにタンパク質および他の生体高分子への非特異的結合などの薬理活性剤の物理化学的特性を考慮に入れている。この調製プロセスは、薬理活性剤の吸収、分布、代謝、作用持続時間、副作用の存在の可能性、および安全域などの生物学的要因も考慮に入れている。したがって、当業者であれば、前記製剤を特定の用途向けに、上に記載の望ましい特性を有する製剤に改変し得る。
以下の実施例は本発明の特定の特徴を説明するために提供されている。これらの実施例は本発明をこれらの実施例に記載された特定の特徴に限定していると解釈されるべきではない。
実施例I 作製プロセス
主な装置のリスト
Figure 2023520021000003
材料の配合
Figure 2023520021000004
理論上の最終重量
Figure 2023520021000005
5コーティングプロセス時に蒸発
コーティング
Figure 2023520021000006
理論上の最終重量
Figure 2023520021000007
製造の説明
1．約450RPMで水を混ぜる。
2．ヒプロメロースを加え、約45分間または溶液が透明になるまで混ぜる。
3．強アンモニア水を加え、約10分間混ぜる。
4．タルカムを加え、約10分間混ぜる。
5．速度を約850RPMまで上げ、ゆっくりとダサチニブを加える。約15分間混ぜる。
6．速度を約300RPMまで下げ、少なくとも2時間混ぜる。
7．約75％のコーティング懸濁液でダサチニブをワースターコーティングする。
主な装置のリスト
Figure 2023520021000008
主な装置のリスト
Figure 2023520021000009
材料の配合
Figure 2023520021000010
理論上の最終重量
Figure 2023520021000011
6コーティングプロセス時に蒸発
コーティング
Figure 2023520021000012
理論上の最終重量
Figure 2023520021000013
製造の説明
1．約450RPMで水を混ぜる。
2．ヒプロメロースを加え、約45分間または溶液が透明になるまで混ぜる。
3．タルカムを加え、約10分間混ぜる。
4．速度を300RPMまで下げ、少なくとも1時間混ぜる。
5．約70％のコーティング懸濁液でワースターコーティングする。
主な装置のリスト
Figure 2023520021000014
Figure 2023520021000015
実施例II 絶食条件下で、ダサチニブの20mg錠とIG-100の20mg懸濁液とを比較したバイオアベイラビリティ研究
研究情報
「絶食条件下で、ダサチニブの20mg錠とIG-100の20mg懸濁液とを比較したパイロット単回投与、二期、二処置、双方向クロスオーバー相対的バイオアベイラビリティ研究」の裏付けとして、試料を収集した。試料はWorldwide-SOP-BSC-006, Revision 4に従って分析し、Worldwide-SOP-BSC-011, Revision 6に従って処理した。研究データはAnalyst(登録商標)(Version 1.6.1, Applied Biosystems/Sciex)およびWatson Laboratory Information Management System(商標)(LIMS; Version 7.5, Thermo Fisher Scientific)ソフトウェアを用いて収集した。
方法の概要
ヒト血漿試料は、2020年10月23日に発効のWorldwide procedure ATM-2572, Originalに従って、ダサチニブについて分析した。アッセイの検証は、Worldwide DCN 1004600下で最終決定し、報告した。この研究で用いた方法は、LC-MS-MSによる0.0500mLの血漿の分析に基づいて、0.200～200ng/mLの範囲で検証した。定量化は、較正標準から生成した加重1/x2線形最小二乗回帰分析を用いて実施した。
溶液の調製
ストック液は表IIに示す分析試験方法の説明に従って調製し、保存した。
（表ＩＩ）
Figure 2023520021000016
溶液、較正標準、および品質管理試料は以下の参照物質を用いて調製した。分析証明書は本報告の参照物質分析証明書セクションに提供してあり、テキスト部分のみが含まれている場合がある。
Figure 2023520021000017
溶液、較正標準、品質管理、およびマトリックスコントロールブランクは、表IIIに示すように、以下のマトリックスを用いて調製した。
（表ＩＩＩ）
Figure 2023520021000018
標準曲線
内部標準に対するダサチニブのピーク面積比(y)および較正標準の濃度(x)は、式y = a + bxに対する加重線形最小二乗回帰分析によってフィッティングし、式中、「a」はy切片であり、「b」は較正曲線の傾きである。試料セットごとに用いた較正標準は、最小二乗回帰直線の派生式に未知数として入力して「逆算」値を取得した。
各抽出日に、ヒトK2-EDTA血漿中のダサチニブの校正標準を0.200、0.400、2.00、10.0、20.0、100、180、および200ng/mLで調製し、インディビデュアルランリポート、表IV)を参照されたい、0.0500mLに分けた。
（表ＩＶ）研究のためのインディビデュアルランリポートの選択 - 4009179
Figure 2023520021000019
品質管理試料
適格品質管理(QC)試料は下の表に示すように調製し、各研究ランと共に処理した。適格QC試料の少なくとも3分の2がそれらの理論値の15％以内にあり、各レベルのQCの少なくとも50％がこの基準を満たした場合、試料ランは有効であると見なした。さらに、試料ランが1つの96ウェルブロックの容量を超えた場合、各ブロックを個別に評価し、適格QC試料の少なくとも3分の2が理論値の15％以内であり(該当する場合にはQCが不活性化された後)、各レベルのQC試料の少なくとも50％がこの基準を満たした場合に有効と見なした。ラン内の個別のブロックが許容基準を満たさなかった場合、そのブロック内のすべての試料を分析リピートとして繰り返した。算出されたQC値は、アッセイの精度および確度のモニタリングのために記録した。
試料分析
2020年10月21日～2020年11月19日にWorldwideで試料を受け取った(クリニックで処理され、生物分析施設に送られた複製試料を含む)。試料を記帳し、表VのようにWorldwide shipment IDが明記された箱に、約-20℃で保管した。
（表Ｖ）
Figure 2023520021000020
試料採取日および保存期間
試料の保存は、ダサチニブについては、-20℃で15日間という確立された長期安定性を超えた。ヒトK2-EDTAにおけるダサチニブの、-20℃で少なくとも48日間のさらなる長期安定性については、調査中である。
Figure 2023520021000021
実試料の再現性
ダサチニブについての実試料の再現性(ISR)は、ATM-2572, Originalを用いて臨床試料ごとに評価した。対象全体にわたる試料の少なくとも10％の、IGIA Pharmaceuticals, Inc. Protocol 4009179 Bioanalytical Study ReportのCmax付近および排出相内にある、選択した実試料の再分析を一回行った。元の分析および再分析で得られた濃度全体の少なくとも3分の2がそれらの平均濃度の±20.0％以下である場合に、ISRが実証される。この％変動率の計算を示す欄は「％バイアス」と記載されている。Watsonの限界により、命名規則を「％変動率」と改定することはできない。個々のISR許容基準から外れた試料は、該当する場合、フラグ欄に「>20.0」という表記で報告される。再アッセイの結果が報告不可(NR)と記された場合、試料の結果はISR評価から除外された。そのような場合、パーセント変動率は決定できず、％バイアス欄にはアスタリスクとして報告される。
ISRデータは、実試料の再現性の報告である表VIに提供されている。
（表ＶＩ）
Figure 2023520021000022
ランの再スタートおよび再注入
この研究では再スタートが必要なランはなかった。この研究内の合計10ランのうちの1つが、少なくとも1回の再注入を必要とした。以下のランは、示された理由により再注入された。問題を解決するために各再注入の前に適切な是正措置が取られた。
（表ＶＩＩ）
Figure 2023520021000023
再インポートされたラン
研究内で再インポートされたランはなかった。
拒絶されたラン
本明細書において報告された研究内のすべてのデータは許容範囲内であった。
逸脱
データの完全性に影響を与える、方法の逸脱は、研究時には発生しなかった。発生したすべてのプロトコルおよびSOPの逸脱は、研究時に記録されており、データの完全性に影響はなかった。ラン1では、科学者は誤って、キャリーオーバーブランク後にQC lowでランを開始せず、2つ目のブロックをQC lowで開始しなかった。すべての標準物、曲線、およびQCは範囲内にあり、ランは許容基準を満たしていた。データは影響を受けなかった。
ラン5および6では、ATM-2572の検証リビジョンが誤って用いられた。この検証リビジョンは元のリビジョンと比較されて、試料分析に影響を与え得る変更が行われていないことが確認された。データは影響を受けなかった。
ダサチニブについて、-20℃で確立されたLTSは15日間しかなかったが、QC中高バッチは、ATM257204においては24日目では適格であった。QC検証ランは許容基準を満たし、すべての研究試料および調製されたQC試料をカバーするのに十分なLTS(104日)が確立された。研究プロトコルによると、少なくとも1つの期間を完了した対象のみが分析されることになっていた。対象115からの試料は、期間1、治療A、1日目、18時間、および、期間1、治療A、2日目、24時間を完了していないにもかかわらず誤って分析されて、プロトコルの逸脱をもたらした。分析された対象115の試料はすべてNRと記され、表には含まれていない。
結論
28人の健康な成人対象における非盲検、無作為化、二期、二処置、クロスオーバー相対的バイオアベイラビリティ研究における、発明に係る小児用製剤は、図1に示すように、参照となる記載の薬物との生物学的同等性を実証する、予想された暴露プロファイルを示す。
本明細書において例示的に記載された発明は、本明細書において具体的には開示されていない任意の要素または要素群、限定または限定群の非存在下でも好適に実施することができる。よって、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」などの用語は、広範かつ非限定的に読まれるものとする。加えて、本明細書において利用される用語および表現は限定ではなく説明の用語として用いられており、そのような用語および表現の使用においては、示されたおよび記載された特徴またはその任意の部分のあらゆる等価物を排除する意図はなく、請求項に係る発明の範囲内で様々な変更が可能であると認識される。よって、本発明は好ましい態様および任意である特徴によって具体的に開示されているが、本明細書において開示された発明の変更および変形が当業者によって行われてもよいこと、ならびにそのような変更および変形は本明細書において開示された発明の範囲内であると見なされることが理解されるべきである。本明細書においては発明を広範かつ包括的に記載した。包括的な開示の範囲に含まれる、より狭い種および包括度が低い集団のそれぞれもまた、これらの発明の一部を形成している。これは、各発明の包括的な記載に、但し書きまたは否定的限定を加えて属人的な任意の対象物を除外したものであり、除外された物が本明細書において具体的に列挙されているかどうかは問わない。
加えて、発明の特徴または局面がマーカッシュグループによって記載されている場合、当業者であればこれによって、発明がマーカッシュグループの任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループの点からも記載されていることを認識するであろう。上の記載は限定ではなく例示を意図していることも理解されたい。上の記載を検討すれば当業者には多くの態様が明らかになるであろう。発明の範囲は、したがって、上の記載を参照して判断されるべきではなく、添付の請求項と共にそのような請求項が有する均等物の全範囲を参照して判断されるべきである。特許公報を含むすべての記事および参考文献の開示が参照により本明細書に組み入れられる。我々の発明の好ましい態様を説明しかつ例示してきたが、それらのより広い局面においては我々の発明から逸脱することなく変更および改変を行うことができることが当業者には明らかであろう。したがって、我々は添付の請求項が我々の発明の真の精神および開示の範囲内に入るすべてのそのような変更および改変を包含することを意図している。

Claims (20)

  1. 各ペレットが、ノンパレイユシード上のチロシンキナーゼ阻害剤のコーティングから本質的になり、
    チロシンキナーゼ阻害剤で被覆されたノンパレイユが、その表面を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるコーティングで被覆されており、
    そのようなペレットの全体が、超低用量のチロシンキナーゼ阻害剤の単回投与単位を形成する、
    複数のペレット
    を含む、超低用量の活性薬剤成分を投与するための小児用剤形。
  2. チロシンキナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブおよびポナチニブからなる群より選択される、請求項1記載の超低用量剤形。
  3. チロシンキナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブおよびポナチニブからなる群より選択される1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせである、請求項1記載の超低用量剤形。
  4. チロシンキナーゼ阻害剤が、ダスチニブ(dastinib)である、請求項1記載の超低用量剤形。
  5. 前記ダスチニブ(dastinib)が、無水形態である、請求項3記載の超低用量剤形。
  6. ノンパレイユシードが、重量基準で等しい量を超えるチロシンキナーゼ阻害剤で被覆されている、請求項1記載の超低用量剤形。
  7. 約1％のチロシンキナーゼ阻害剤が、ノンパレイユを被覆している、請求項1記載の超低用量剤形。
  8. ペレットが、被覆球体1gあたり約7.6mgのダサチニブを含有する、請求項1記載の超低用量剤形。
  9. 前記そのようなペレットの全体が、所望の治療用量を有するカプセルに封入されている、請求項1記載の超低用量剤形。
  10. カプセルが、一回分の治療用量を含むカード状の用量パックに入っている、請求項9記載の超低用量剤形。
  11. カプセルが、複数回分の治療用量を含むカード状の用量パックに入っている、請求項9記載の超低用量剤形。
  12. 小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法であって、以下の工程を含む、方法：
    ワースターカラムにより流動床にノンパレイユを充填する工程であって、ノンパレイユを流動化し、約60℃まで温める、工程；
    ノンパレイユの所望の重量増加を可能にするために、懸濁液中の活性薬剤成分のコーティングをノンパレイユに噴霧する工程；
    活性薬剤成分で被覆されたノンパレイユを乾燥させて、活性被覆ビーズを形成する、工程；
    活性被覆ビーズをスクリーニングする工程；
    ワースターコーターインサートにより流動床に活性被覆ビーズを充填する工程；および
    所望の重量増加を達成するために、活性被覆ビーズにシールコートを塗布する工程。
  13. ノンパレイユが、35～45のメッシュサイズを有する糖ノンパレイユである、請求項12記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  14. 活性薬剤成分が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項12記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  15. チロシンキナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブおよびポナチニブからなる群より選択される、請求項14記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  16. チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブである、請求項14記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  17. ノンパレイユが、微結晶性セルロースである、請求項12記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  18. 懸濁液中の活性薬剤成分が、約1パーセントのダサチニブである、請求項12記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  19. シールコートが、水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および賦形剤である、請求項12記載の小児治療用超低用量剤形を製剤化する方法。
  20. シールコートされた活性被覆ビーズにより、mg/kg単位でのヒト対象への投与が可能になる、請求項12記載の小児治療用の超低用量剤形を製剤化する方法。
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