KR20110082564A

KR20110082564A - 통상의 와파린 요법에 비해 효능이 향상된 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 사용하여 혈전증을 치료하거나 예방하는 방법

Info

Publication number: KR20110082564A
Application number: KR1020117010632A
Authority: KR
Inventors: 폴 에이. 라일리
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2008-11-11
Filing date: 2009-11-10
Publication date: 2011-07-19
Also published as: MA32785B1; AU2009315730A1; TW201031651A; AR074107A1; JP2013510073A; CO6382133A2; MX2011004796A; PE20110432A1; EA201100755A1; ECSP11011029A; WO2010055022A1; US20120277269A1; CA2738884A1; US20110269799A1; NZ592615A; CL2011000806A1; CN103463083A; EP2355823A1; BRPI0921354A2; US20100322870A1

Abstract

본 발명은 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여함을 포함한다.

Description

통상의 와파린 요법에 비해 효능이 향상된 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 사용하여 혈전증을 치료하거나 예방하는 방법{Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy}

본 발명은 통상의 와파린 요법 및 기타 비타민 K 길항제 요법에 비해 이점을 제공하는, 다비가트란 에텍실레이트를 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 사용하는 방법에 관한 것이다.

심방세동(AF)은 뇌졸중, 기타 색전 사건 및 사망의 위험을 증가시키는 통상의 심장 부정맥이다. AF는 미국에서 2200만명 및 유럽에서 4500만명에서 발병한다. AF는 가장 통상적인 심장 리듬 장애이고, 뇌졸중에 대한 주요 위험 인자이다. AF의 발병률은 나이가 들수록 증가하고, 65세 이상 개체의 거의 6%에서 발병한다. AF 환자는 빠르고 불규칙한 심장 박동에 기인하여 응고를 발생시킬 위험이 있다. AF는 뇌졸중의 가능성을 5배 증가시킨다. 뇌졸중의 결과가 심각할 수 있기 때문에, 요법의 1차 목적은 동맥 혈전 형성 및 혈전색전증의 위험을 감소시키는 것이다. 비타민 K 길항제(VKAs 또는 쿠마딘), 예를 들어, 와파린을 사용하는 장기간 항응고 요법이 뇌졸중 위험이 완만하거나 높은 것으로 간주되는 AF 개체에게 권장된다. 이들 뇌졸중, 혈전증, 또는 색전증 위험 인자는 65세 이상의 연령, 뇌졸중 또는 일과성허혈발작의 이전 병력, 고혈압, 당뇨병 또는 심부전을 포함한다. 추가의 뇌졸중 위험 인자는 의사에게 공지되어 있고, 또한 이하 정의된다.

VKA, 예를 들어, 와파린은 뇌졸중의 위험을 대조군에 비해 64%까지 감소시키지만, 출혈 위험을 증가시킨다[참조: Hart RG, Pearce LA, and Aguilar MI, Meta - analysis : Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation, Ann of Intern Med., 2007, 146:857-867]. 플라시보와 비교할 결우, 와파린은 또한 사망률을 감소시킨다. 따라서, 뇌졸중 위험이 있는 심실 세동 환자에게 와파린이 권장된다[참조: Fuster V, et al ., ACC / AHA / ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary : a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines ( Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of patients Patient with Arial Fibrillation ), J Am Coll Cardiol, 2006, 48:854-906].

VKAs, 예를 들어, 와파린은 다수의 식이 및 약물 상호작용 때문에 사용하기에 성가시고, 빈번한 실험실 모니터링을 필요로 한다. 따라서, 와파린은 종종 사용되지 않고, 중지율이 높다[참조: Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF, Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiaries with Atrial Fibrillation, Stroke, 2006, 37:1070-1074; Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S, Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients with Atrial Fibrillation, Circulation, 2007, 115:2689-2696]. 또한, 와파린을 사용하는 경우에도 많은 환자는 부적합한 항응고를 갖는다[참조: Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, Healey JS, Yusuf S, ACTIVE W Investigators . Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range, Circulation, 2008, 118(20):2029-37]. 따라서, 와파린이 심방세동에서 뇌졸중을 감소시키지만, 이는 출혈을 증가시키고, 사용하기 어렵다. 따라서, 와파린을 사용하는 항응고 요법이 뇌졸중 발생률을 상당히 감소시키는 것으로 제시되었지만, VKA의 투여 및 사용시의 각종 장벽으로 인해 적격 환자의 1/2 만이 적합한 치료를 받는 것으로 추산된다. 따라서, 효과적이고, 안전하고 편리한 새로운 항응고제가 필요하다.

본원에 인용된 특허, 특허 출원, 및 문헌은 모두 이들의 전문이 각각 본원에 참조로 인용된다.

발명의 요지

혈전증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 출혈 유해 사례(adverse bleeding event)을 예방하면서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 다비가트란 에텍실레이트의 유효량을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 환자는 10일, 42일, 50일 또는 90일 내에 수술을 받지 않는다. 본 발명의 방법에 따라 투여될 경우, 이러한 조성물은 혈전증을 예방하거나 치료하는데 효과적이다. 동시에, 본 발명의 방법은 현재 사용되는 방법에 비해 환자에서 출혈 유해 사례를 예방한다는 이점을 제공한다.

또다른 양태에서, 당해 방법은 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하는데 있어서의 용도를 발견한다. 당해 방법은 다비가트란 에텍실레이트의 유효량을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 환자에게 투여함을 포함한다. 상기 환자는 특히 와파린을 사용하는 치료와 비교하여 출혈 유해 사례의 위험이 감소된다.

본 발명의 방법은 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 추가로, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트 100mg 내지 600mg의 1일 용량은 혈전색전증 경감 및 저출혈률 사이의 유리한 균형을 제공한다. 특히, 1일 2회(b.i.d.)의 다비가트란 에텍실레이트 100mg 내지 200mg의 단위 용량은 혈전색전증 경감 및 저출혈률 사이의 유리한 균형을 나타낸다.

본 발명자들은 환자에서 대출혈 사건(major bleeding event)에 대한 추가의 위험 인자 없이 1일 2회(b.i.d.)의 다비가트란 에텍실레이트 140mg 내지 160mg, 바람직하게는 150mg의 단위 용량이 혈전색전증 경감 및 저출혈률 사이에 유리한 균형을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.

보다 구체적으로, 본 발명은 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않는다.

본 발명의 추가의 목적은 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 다비가트란 에텍실레이트의, 임의로는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 용도에 관한 것이고, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 여기서, 상기 용도는 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다.

유사하게, 본 발명은 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제에 관한 것으로서, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 약제는 바람직하게는 b.i.d. 투여용으로 개조된, 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 포함한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 대출혈 사건, 출혈성 뇌졸중, 두개내 뇌졸중 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하고, 상기 환자는 10일, 42일, 50일 또는 90일 이내에 수술을 받지 않는다. 추가로, 당해 방법은 30mL/min 이상의 크레아티닌 청소율(creatinine clearance)을 갖는 환자에게 사용될 수 있다. 대조적으로, 상기 환자는 30mL/min 이하의 크레아티닌 청소율을 갖는 경우, 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염의 투여를 중지시키는 것이 중요할 수 있다.

상기 정의된 방법의 하나의 양태에서, 상기 대출혈 사건은 생명 위협적인 출혈 사건이다. 기타 양태에서, 상기 환자는 일반적 집단보다 출혈 위험이 증가되거나 대출혈 사건에 대한 적어도 하나의 위험 인자를 갖거나, 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않는다. 바로 직전에 기술된 방법은 추가로, (a) 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여하고; (b) 상기 환자를 출혈 유해 사례에 대해 모니터링하고; (c) 상기 모니터링이 출혈 유해 사례를 측정하는 경우, 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 110mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 출혈 유해 사례에 대해 상기 환자를 모니터링함을 포함할 수 있다. 상기 모니터링 단계는 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년 동안 일어날 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 뇌졸중, 혈전증 또는 색전증 위험 인자를 갖는 환자에서 뇌졸중을 예방하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 대출혈 사건에 대한 위험 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다. 뇌졸중의 위험 인자는 의사에게 공지되어 있고, 이하에 또한 정의된다.

당해 방법의 하나의 양태에서, 상기 대출혈 사건은 생명 위협적인 출혈 사건이다. 당해 방법의 또하나의 양태에서, 상기 환자는 심방세동을 갖는다. 직전에 기술된 방법은 추가로 (a) 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여하고; (b) 상기 환자를 출혈 유해 사례에 대해 모니터링하고; (c) 상기 모니터링이 대출혈 사건에 대한 위험을 측정하는 경우, 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 110mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 출혈 유해 사례에 대해 상기 환자를 모니터링함을 포함할 수 있다. 상기 모니터링 단계는 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년 동안 일어날 수 있다.

본 발명은 또한 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 환자는 통상의 와파린 요법에 적합하지 않거나, 통상의 와파린 요법이 금기된다.

상기한 방법 중의 어느 하나에 따라, 상기 다비가트란 에텍실레이트는 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태로 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월 또는 적어도 48개월 동안 투여될 수 있다.

본 발명의 또다른 양태는 와파린으로 치료되는 상태를 갖는 환자에서 유해 사례의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (a) 상기　환자에게 와파린의 투여를 중지하고; (b) 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 상태는 SPAF이다. 또다른 양태에서, 상기 유해 사례는 출혈이다.

본 발명은 또한 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서 다비가트란의 혈장 수준을 약 20ng/mL 내지 약 180ng/mL로 유지시키기 위해 필요한 만큼 상기 투여를 변형시킴을 포함하고, 여기서, 상기 환자는 통상의 와파린 요법과 비교시 대출혈 사건에 대한 위험이 감소된다. 상기 다비가트란의 혈장 수준은 추가로 약 43ng/mL 내지 약 143ng/mL, 약 50ng/mL 내지 약 120ng/mL, 약 50ng/mL 내지 약 70ng/mL 또는 약 60ng/mL 내지 약 100ng/mL일 수 있고, 상기 다비가트란의 혈장 수준은 표준화된 동결건조 다비가트란 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 당해 방법의 하나의 양태에서, 상기 대출혈 사건은 생명 위협적인 출혈 사건이다.

본 발명은 또한 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 대출혈 사건, 출혈성 뇌졸중, 두개내 뇌졸중 또는 사망을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서 다비가트란의 혈장 수준을 약 20ng/mL 내지 약 180ng/mL로 유지시키기 위해 필요한 만큼 상기 투여를 변형시킴을 포함하고, 여기서, 상기 환자는 통상의 와파린 요법과 비교시 대출혈 사건에 대한 위험이 감소되고, 상기 환자는 10일, 42일, 50일 또는 90일 이내에 수술을 받지 않는다. 상기 다비가트란의 혈장 수준은 추가로 약 43ng/mL 내지 약 143ng/mL, 약 50ng/mL 내지 약 120ng/mL, 약 50ng/mL 내지 약 70ng/mL 또는 약 60ng/mL 내지 약 100ng/mL일 수 있고, 상기 다비가트란의 혈장 수준은 표준화된 동결건조 다비가트란 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 당해 방법의 하나의 양태에서, 상기 대출혈 사건은 생명 위협적인 출혈 사건이다.

본 발명의 또다른 목적은 심방세동을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것으로서, 여기서, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트는 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트 150mg b.i.d.로 투여된다. 당해 방법에 따라, 상기 다비가트란 에텍실레이트는 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 24개월, 적어도 48개월 또는 10년 이상 투여될 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명은 심방세동을 치료하기 위한, 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 포함하는 용량 단위에 관한 것이다. 본 발명은 또한 b.i.d. 치료 용법하에 이 용량 단위에 대해 80% 내지 125% 내로 생물학적으로 등가인 심방세동 치료를 위한 약제를 포함한다.

본 발명은 또한 (a) 150mg의 다비가트란 에텍실레이트, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 고체 용량 단위를 포함하는 심방세동 치료를 위한 약제; 및 (b) 하나의 고체 용량을 1일 2회 사용하라는 지침을 포함하는, 키트를 포함한다.

본 발명의 하나의 양태는 150mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.와 등가인 고정 용량(fixed doses)의 다비가트란을 포함하는, 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제이고, 여기서, 1차 결과(primary outcome)로서의 뇌졸중 또는 전신 색전증의 사건이 2.0년의 평균 추적조사 기간(median follow-up of 2.0 years) 내에서 비맹검 조정된 와파린 치료(unblinded adjusted warfarin treatment)와 비교하여 열등하지 않고, 뇌졸중 또는 전신 색전증이 통상의 와파린 요법 보다 열등하지 않고, 바람직하게는 1차 결과는 와파린에 대한 연간 1.70% 대 다비가트란 150mg에 대한 연간 1.11%이다(상대적 위험 0.66, 95% 신뢰 구간 0.53 내지 0.82; p [우위성] < 0.001이다.

본 발명의 또다른 양태는 2.0년의 평균 추적조사 기간 내에서 비맹검 조정된 와파린 치료와 비교하여 1차 결과로서의 대출혈률이 감소되고, 바람직하게는 와파린에 대한 연간 3.46% 대 다비가트란 에텍실레트 150mg에 대한 연간 3.22%의 대출혈률(p= 0.32)을 갖는 110mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.와 등가인 고정 용량의 다비가트란을 포함하는 뇌졸중 위험에 있는 심방세동 환자의 뇌졸중을 위한 약제이다.

본 발명의 또다른 양태는 2.0년의 평균 추적조사 기간 내에서 비맹검 조정된 와파린 치료와 비교하여 1차 결과로서의 감소된 사망률, 바람직하게는 와파린에 대한 연간 4.13% 대 다비가트란 150mg에 대한 연간 3.63%의 사망률(p< 0.047)을 갖는, 110mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.와 등가인 고정 용량의 다비가트란을 포함하는 뇌졸중 위험에 있는 심방세동 치료를 위한 약제이다.

본 발명은 또한 다비가트란 에텍실레이트 150mg b.i.d.에 대해 80 내지 125% 범위내에서 생물학적으로 등가인 다비가트란 프로드럭, 또는 b.i.d. 치료 용법에 적용된 다비가트란 에텍실레이트 150mg에 상응하는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 양에 대해 80 내지 125% 범위내에서 생물학적으로 등가인 다비가트란 프로드럭을 포함하는 상기 약제를 포함한다.

본 발명은 또한 상기한 방법들을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트를, 예를 들어, 항혈소판제와 함께 공투여하고, 여기서, 상기 항혈소판제는 아스피린이고 1일당 100mg 이하로 투여된다. 바람직하게는, 상기 항혈소판제는 아스피린, 디피리다몰, 클로피도그렐, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 에포프로스테놀, 스트렙토키나제 또는 플라스미노겐 활성화제이다.

본 발명은 또한 상기한 방법들을 포함하고, 여기서, 상기 다비가트란 에텍실레이트는 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로, 예를 들어, 항부정맥제와 함께 공투여되고, 여기서, 상기 항부정맥제는 칼륨 채널 차단제, 나트륨 채널 차단제, 베타 차단제, 또는 칼슘 채널 차단제이다. 바람직하게는, 상기 항부정맥제는 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 페니토인, 플레카이니드, 엔카이니드, 프로파페논, 모라시진, 프로프라놀롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 티몰롤, 아테놀롤, 미오다론, 소탈롤, 도페틸리드, 이부틸리드, 에라파밀, 딜티아젬, 아미오다론, 브레틸리움, 베라파밀, 딜티아젬, 아데노신 또는 디곡신이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 심혈관으로 인한 사망(cardiovascular mortality)의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다. 유사하게, 본 발명은 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 혈관으로 인한 사망(vascular death)의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다. 본 발명은 또한 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 모든 원인에 의한 사망(all-cause-mortality)의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다.

명백하게 하기 위해, 본 발명에서 기술된 모든 방법은 또한 혈전증을 치료하는데 유용하고, 이는 또한 혈전색전증, 전신 혈전색전증 또는 전신 색전증 등을 치료하는데 유용하다.

도 1: PETRO 및 PETRO-Ex 연구에서 혈전색전증 및 대출혈 사건. 대상-년 = 모든 무작위 대상의 합(무작위화 연구 종결 날짜 +1)/365.25;
도 2: 다비가트란 110mg 및 150mg 1일 2회 투여 및 와파린에 대한 뇌졸중 또는 전신 색전증의 누적 위험(W = 와파린; D110 = 다비가트란 110mg b.i.d.; D150= 다비가트란 150mg b.i.d.;
도 3: 중요한 환자 서브 그룹에 따라, 와파린과 비교한, 1차 결과에 대한 다비가트란의 효과.

다비가트란 에텍실레이트는 화학식 I의 화합물이고, 전체 무릎 또는 고관절 치환술을 경험한 환자에서 혈전색전증의 예방에 유용하고, 또한 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기에 적합한 경구 직접 트롬빈 억제제이다.

화학식 I

기타 지시는 또한 문헌[참조: 미국 특허 출원 공개번호 제2008/0015176호; 제2008/0039391호; 및 제2008/0200514호]에 존재한다. 화학식 I의 화합물은 이미 국제공개공보 제WO 98/37075호(미국 특허 제6,087,380호; 제6,469,039호; 제6,414,008호; 및 제6,710,055호에 상응함)에 공지되었고, 여기서, 트롬빈 억제-활성 및 트롬빈 시간-연장 활성을 갖는 화합물은 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]아미노메틸]벤즈이미다졸-5-일카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)아미드의 명칭으로 기재되어 있다. 다비가트란 에텍실레이트는 다비가트란의 더블 프로드럭(double prodrug)이고, 화학식 II의 화합물, 즉 다비가트란 에텍실레이트는 단지 신체에서 실질적으로 효과적인 화합물, 즉 다비가트란으로 전환된다.

화학식 II

다비가트란 에텍실레이트는 바람직하게는 이의 메탄설포네이트 염 형태로 투여되지만, 다비가트란 에텍실레이트와 기타 약제학적으로 허용되는 산과의 염도 또한 본 발명의 문맥에 포함된다[참조: 미국 특허 출원 공보 제2006/0183779호].

다비가트란은 와파린 및 기타 VKA 보다 유리한 신규한 경구 직접 트롬빈 억제제이다. 다비가트란 에텍실레이트는 혈청 에스테라제에 의해 트롬빈의 강력한 직접 경쟁 억제제인 다비가트란으로 신속하게 전환되는 경구 프로-드럭이다. 이의 혈청 반감기는 12 내지 17시간이고, 이는 정기적인 모니터링을 필요로 하지 않는다[참조: Stangier J, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, Clin Pharmacokinet, 2008, 47:285-295]. 다비가트란은 심방세동에서 및 정형외과 수술 후 정맥 혈전색전증의 예방에서 선행 시도(pilot trial)로 평가되었고, 여기서, 150mg 1일 2회(b.i.d.)의 용량 및 220mg 1일 1회의 용량이 유망하였다[참조: Ezekowitz MD, et al., Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation ( PETRO study ), Am. J. Cardiol., 2007, 100:1419-1426; Eriksson BI, et al ., Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement : a randomized , double - blind , non - inferiority trial, Lancet 2007, 370:949-56]. PETRO 연구는 이하 기술된다. 이하 기술된 RELY 임상 시도는 다비가트란 110mg 1일 2회 및 150mg 1일 2회를 와파린과 비교하는 대규모 무작위화 실험이었다.

상기 주지된 바와 같이, 와파린 요법의 조작은 복잡하고, 환자를 적합하게 모니터링하는데 실패하면 위험과 관련된다. 와파린은 협소한 치료 창, 작용의 느린 개시 및 오프셋(offset)을 갖고, 예측할 수 없는 용량 반응과 관련된다. 이는 또한 이의 치료 효과를 변경하여 환자에게 출혈 또는 혈전 사건에 대한 위험을 부과하는 다수의 일반적인 식품, 약물 및 알콜과 상호작용한다. 따라서, 와파린 요법은 주의깊게 개별적으로 취급되는 투약 및 빈번한 모니터링을 필요로 한다. VKA의 중요한 제한사항은 빠른 작용 개시, 최소 약물 상호작용 및 모니터링이 필요 없는 예측가능한 항응고 효과를 갖는 경구 항응고제가 필요하게 하였다. 경구 직접 트롬빈 억제제인 다비가트란 에텍실레이트는 이러한 요건들을 충족시킨다. 항응고 효과의 개시는 투약 한 시간 내이고, 모니터링 없이 하루에 1회 또는 2회 투여된다.

다비가트란 에텍실레이트는 식품 상호작용을 나타내지 않는다. 경구 생체이용율은 평균 6.5%로 낮다. 이는 조직 에스테라제에 의해 활성 화합물인 다비가트란으로 대사된다. 피크 수준은 경구 투여 2 내지 3시간 내에 나타난다. 혈장 반감기는 다중 투약 후 12 내지 17시간이다. 이 프로드럭이 사이토크롬 P-450 약물 대사 효소에 의해 대사되지 않거나 당해 효소를 유도하거나 억제하지 않기 때문에, 약물-약물 상호작용에 대한 가능성이 낮다. 다비가트란은 혈장 단백질에 온건하게 결합한다(25-35%). 정상 상태는 1일 2회 용법으로 2 내지 3일 내에 도달한다. 약 80%의 다비가트란은 신장에 의해 변하지 않고 제거된다. 나머지는 글루쿠론산과 접합하여 주로 답즙에서 분비되는 아실글루쿠로니드를 형성한다.

다비가트란은 이의 활성 위치에서 트롬빈에 직접적으로 및 가역적으로 결합하고, 피브리노겐의 피브린으로의 절단을 방지하여 응고 캐스케이드 및 혈전 혈성의 최종 단계를 차단한다. 다비가트란은, 헤파린과 달리, 또한 피브린 또는 피브린 분해 생성물에 결합한 트롬빈을 억제한다. 다비가트란은 트롬보플라스틴 부분 활성화 시간(aPTT), 에카린 응고 시간 및 트롬빈 응고 시간의 용량 의존적 연장을 나타낸다. 항응고 효과는 혈장 농도와 병행된다. 기타 직접 트롬빈 억제제와 같이, aPTT와 다비가트란 혈장 농도 사이의 상관 관계는 상당한 변이성을 갖는 비선형이고, 높은 혈장 농도에서 평평한 반응(flattened response)을 갖는다. 에카린 응고 시간 및 트롬빈 응고 시간은 다비가트란 농도 및 낮은 변이성과 급격한 선형의 상관관계를 갖는다.

다비가트란은 고관절 및 무릎 수술 후 혈전색전증 예방용으로 유럽에서 승인되었다. 이러한 지시에서, 다비가트란 에텍실레이트는 환자가 혈전색전증 위험에 있는 제한된 시간 동안 적용되고, 이 후 적용을 종결한다. 이러한 치료 시간은 제한되고, 일반적으로 10일 내지 최대 42일이다.

다비가트란의 안전성 및 효능 때문에, 출혈 유해 사례를 예방하거나 피하기 위한 치료 방법에서 특히 유용하다. 본 발명의 하나의 양태에서, 혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 환자는 적어도 약 50일, 적어도 약 60일, 적어도 약 70일 또는 보다 장기간 동안 수술, 특히 고관절 및 무릎 수술을 받지 않는다. 당해 방법은 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 100mg 내지 600mg의 1일 용량을 투여함을 포함한다.

또다른 양태에서, 당해 방법은 심방세동(AF) 환자에서 혈전증, 색전증 또는 뇌졸중을 예방하는데 있어서의 용도를 발견한다. 당해 방법은 환자에게 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 유효량의 1일 용량을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 특히 와파린을 사용하는 환자의 치료와 비교하여, 출혈 유해 사례에 대한 위험이 감소된다.

PETRO의 연구 결과를 공개하기 이전에, AF 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 상이한 약량학 및 상이한 가능한 용량이 당해 기술 분야에서 언급되었다. 그러나, AF를 앓고 있는 특정 환자를 위한 적합한 치료를 찾는 의사는 어느 용량이 적합하다고 결정할 수 없었다. 이는, 의사가 AF를 앓고 있고 이하 본원에서 정의된 대출혈 사건에 대한 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 환자에 대해 적합한 약제를 결정해야 하는 경우 특히 어렵다.

따라서, 본 발명의 중요한 목적은 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 적어도 하나의 위험 인자에 의해 추가로 특성화된다.

AF를 앓고 있는 환자는 혈전증, 색전증 또는 뇌졸중에 대한 추가의 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 뇌졸중, 혈전증 또는 색전증 위험 인자는 의사에게 공지되어 있고, 이하 정의된다.

그러나, 본 발명에 따르는 방법은 대출혈 사건에 대한 위험 인자로 특성화된 환자에서 혈전증, 색전증 또는 뇌졸중, 바람직하게는 뇌졸중의 예방에 집중한다. 대출혈 사건에 대한 하나의 중요한 위험 인자는 적어도 75세의 연령이다. 대출혈 사건에 대한 또다른 위험 인자는 이전 출혈 사건 등의 병력을 포함할 수 있다. 또한, 80mL/min 미만, 바람직하게는 50mL/min 미만, 가장 바람직하게는 30mL/min 미만의 감소된 크레아티닌 청소율은 가능하게는 대출혈 사건에 대한 위험 인자가 될 수 있다. 대출혈 사건에 대한 추가의 위험 인자는 의사에게 공지되어 있고, 또한 이하 정의된다.

당해 방법은 다비가트란 에텍실레이트의 유효량을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 상기 환자에게 투여함을 포함한다.

대출혈 사건에 대한 위험을 갖는 이들 환자의 치료는, 상기 환자에서 와파린을 사용하는 치료와 비교하여 대출혈 사건에 위험이 감소될 때 특히 유용하다.

AF는 현재 치료가능하지 않고 단지 경감될 수 있는 만성 상태이다. AF를 앓고 있는 환자는 다비가트란 에텍실레이트로 평생 치료할 필요가 있다. 따라서, AF를 앓고 있는 환자에게 다비가트란 에텍실레이트를 사용하는 장기한 치료에 적합한 용량 범위를 결정할 필요가 있다. 구체적으로, 특히 대출혈 사건에 대한 확인된 위험 인자를 갖는 환자에서 혈전색전증 예방을 균형잡히게 하고 위험 인자, 특히 출혈을 최소화하는 용량 범위 및 치료 계획(약량학)을 결정할 필요가 있다. AF의 치료시, 위험 인자, 예를 들어, 뇌졸중 및 출혈을 갖는 환자의 적합성은 숙련된 의사가 결정한다. 하나의 양태에서, 의사는 AF 및 다비가트란 에텍실레이트를 사용한 치료에 추가의 위험 인자를 갖는 환자를 식별한다.

(대출혈에 대한 위험 인자를 갖거나 갖지 않는) AF를 앓고 있는 환자 및/또는 특정 기간 동안, 일반적으로 10일, 42일, 50일 또는 90일 이내에 수술받지 않는 환자에서 혈전증, 색전증 또는 뇌졸중을 예방함을 포함하는, 본 발명에서 기술된 방법 및 용도를 위한 약제학적 유효량 또는 치료학적 유효량은 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트린 에텍실레이트 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 375mg, 390mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 및 600mg을 포함하는 100mg 내지 600mg의 1일 용량이다. 바람직한 양태에서, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트는 100mg b.i.d., 110mg b.i.d., 115mg b.i.d., 120mg b.i.d., 125mg b.i.d., 130mg b.i.d., 135mg b.i.d., 140mg b.i.d., 145mg b.i.d., 150mg b.i.d., 155mg b.i.d., 160mg b.i.d., 170mg b.i.d., 180mg b.i.d., 190mg b.i.d., 200mg b.i.d., 210mg b.i.d., 220 b.i.d., 230mg b.i.d. 및 75mg b.i.d. 내지 300mg b.i.d.에 속하는 임의의 용량으로부터의 1일 용량을 포함하는 75mg b.i.d.의 1일 용량 내지 300mg b.i.d.의 1일 용량으로 투여된다. 하나의 바람직한 양태에서, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트는 150mg b.i.d. 또는 220mg b.i.d.의 1일 용량으로 투여된다.

본 발명의 추가의 목적은 상기한 요건을 충족시키고 3개월 이상의 치료 기간에 적합한 다비가트란 에텍실레이트에 대한 용량 용법을 제공하는 것이다. 상기 질환의 만성 특성으로 인해, 치료 기간은 훨씬 더 연장된다. 상이한 연령, 성별 및 체중 및 체격의 환자에게 적합한 상기 용량 용법을 식별하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.

다비가트란은 약제학적 제형으로 제조될 수 있다[참조: 미국 특허 출원 공보 제2005/0038077호; 제2005/0095293호; 제2005/0107438호; 제2006/0183779호; 및 제2008/0069873호]. 또한, 다비가트란은 기타 활성 성분과 함께 투여될 수 있다[참조: 미국 특허 출원 공보 제2006/0222640호; 제2009/0048173호; 및 제2009/0075949호].

사용된 용어 및 관례의 정의

본 발명에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 상세한 설명 및 문맥상 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이들에게 주어진 의미를 제공해야 한다. 그러나, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 구체화되지 않는 한, 다음 용어는 지시된 의미를 갖고, 후속되는 관례를 준수한다.

용어 "소출혈(minor hemorrhage)" 및 "소출혈 사건(minor bleeding event)"은 대출혈 사건에 대한 기준을 충족시키지 않는 출혈 사건을 의미한다.

용어 "대출혈(major hemorrhage)", "대출혈 사건(major bleeding event)" 및 "대출혈(major bleeds)"은 기준 영역 또는 기관에서 적어도 2.0g/L의 헤모글로빈 수준의 감소 또는 혈액 또는 증상적 출혈의 적어도 2단위의 수혈을 의미한다.

용어 "생명-위협적 출혈(life-threatening bleeding)" 및 "생명-위협적 출혈 사건(life-threatening bleeding event)"은 치명적인 출혈, 증상적 두개내 출혈, 5.0g/L 이상의 헤모글로빈 감소를 동반하는 출혈을 포함하거나, 또는 혈액의 4 단위 이상의 수혈을 요구하거나 수축제를 필요로 하거나 수술을 필요로 하는 대출혈 사건의 하위 집단을 의미한다.

용어 "와파린"은 비타민 K-의존성 응고 인자를 억제함으로써 작용하고 상표명 쿠마딘(Coumadin), 잔토벤(Jantoven), 마레반(Marevan) 및 와란(Waran)으로 시판되는 항응고제이다. 화학적으로, 이는 3-(α-아세토닐벤질)4-하이드록시쿠마린이고, R- 및 S-에난티오머의 라세미 혼합물이다. 와파린은 많은 식물에서 천연적으로 밝혀진 화학물질인 쿠마린의 합성 유도체이다. 와파린은 산화된 비타민 K를 이의 환원된 형태로 재생시키는 효소인 비타민 K 에폭시드 리덕타제를 억제함으로써 혈액 응고를 감소시킨다.

용어 "통상적 와파린 요법"은 본 발명에 참조로 인용된 ACC/AHA/ESC 실행 지침에 따라 환자에게 투여되는 와파린의 양에 관한 것이다[참조: Fuster et al ., JACC, Vol. 48, No. 4, August 15, 2006, 854-906; 예를 들어, page 859, Class 1 recommendation, points 3 and 4]. RELY 임상 시도는 비교기(comparator)로서 통상의 와파린 요법을 사용한다.

용어 "다비가트란 에텍실레이트"는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 임의의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 단일 용량(mg)은 유리 염기, 즉 화학식 I의 유리 염기를 의미한다. 프로드럭 다비가트란 에텍실레이트의 용량은 이의 유리 염기의 중량을 기준으로 한다.

용어 "다비가트란"은 유리 염기 형태인 화학식 II의 화합물이다.

용어 "AF"는 심방세동, 심장 부정맥을 의미한다.

용어 "SPAF"는 심방세동에서 뇌졸중 예방을 의미한다.

용어 "비판막성 심방세동"은 류마티스 승모판 협착증 또는 보철 심장 밸브 부재하의 AF를 의미한다.

용어 "혈전증 사건" 및 "혈전색전증 사건"은 혈전색전증 또는 뇌졸중의 발생을 의미한다. "혈전증"은 혈관 내부에 혈괴를 형성(혈전)하여 순환계를 통한 혈액의 유동을 폐색시킨다. 혈괴가 자유롭게 파괴되면, 색전이 형성된다. "혈전색전증"은 느슨하게 파괴되는 혈괴를 혈관내에 형성하고, 혈류에 의해 운반되어 다른 혈관을 막는다. 혈괴는 폐(폐 색전증), 뇌(뇌졸중), 위장관, 신장, 또는 다리에서 혈관을 막을 수 있다.

용어 "비-CNS 전신 색전증" 또는 "SE"는 흔히 심장의 좌심방 챔버에서 혈괴로부터 파괴된 한 조각의 혈괴가 전신 순환을 통해 유동하고, 뇌 이외의 순환 팻(pat)을 차단함(이것이 뇌 순환을 차단할 경우, 이는 뇌졸중이다)을 의미한다.

용어 "출혈성 뇌졸중"은 뇌 내부 출혈을 의미한다.

용어 "지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage or subarachnoid bleed)"은 지주막과 뇌를 둘러싸는 연막 사이의 영역인 지주막하 공간 속에서의 출혈을 의미한다.

용어 "경막하 출혈(subdural hemorrhage or subdural bleed)"은 뇌를 둘러싸는 뇌의 외부 보호 피막인 경질막의 내부 뇌막 층 내에서의 출혈을 의미한다.

용어 "두개내 출혈(intracranial hemorrhage)" 또는 "ICH"는 경막하 출혈 + 지주막하 출혈을 포함하는 출혈성 뇌졸중을 의미한다. 출혈성 뇌졸중은 뇌 내부 출혈이고, 경막하 출혈 및 지주막하 출혈은 뇌의 외부인 뇌의 표면 상에서이고, ICH는 이러한 상이한 출혈의 복합이다.

용어 "국제 정상화 비율(International Normalized Ratio)" 또는 "INR"은 사용된 분석 시스템에 대한 ISI 값의 배율로 높아진, 정상적 (대조군) 샘플에 대한 환자의 프로트롬빈 시간의 비율을 의미한다:

. 프로트롬빈 시간(PT)은 (동물로부터 수득된) 조직 인자의 첨가 후 혈장을 응고시키는데 걸리는 시간이다. 이는 응고의 외인성 경로(뿐만 아니라 통상의 경로)의 품질을 측정한다. 외인성 경로의 속도는 신체에서의 인자 VII의 수준에 의해 크게 영향을 받는다. 인자 VII은 짧은 반감기를 갖고, 이의 합성은 비타민 K를 필요로 한다. 프로트롬빈 시간은 와파린, 흡수 불량 또는 (신생아에서와 같이) 세균에 의한 장 집락형성의 부족에 의해 유발될 수 있는 비타민 K의 결핍 결과로서 연장될 수 있다. 또한, 불량 인자 VII 합성(간 질환에 기인) 또는 증가된 소비(파종성 혈관내 응고에서)는 PT를 연장시킬 수 있다. 높은 INR 수준, 예를 들어, INR=5는 출혈 가능성이 높다는 것을 지시하며, INR= 0.5이면 응괴를 가질 가능성이 높다는 것을 지시한다. 건강한 사람에 대한 정상 범위는 0.9 내지 1.3이고, 와파린 요법 중인 사람의 경우는 2.0 내지 3.0이지만, 표적 INR은 특별한 상황, 예를 들어, 기계식 심장 밸브를 갖는 상황 또는 수술기 주위에 와파린과 저분자량 헤파린(예: 에녹사파린)이 브릿징하는 상황에는 더 높을 수 있다.

"모든 원인에 의한 사망 또는 사망률(All-cause-mortality or mortality)"은 혈관으로 인한 사망 및 비혈관으로 인한 사망을 포함하는 임의의 원인으로부터의 사망을 의미한다.

"비-혈관으로 인한 사망(Non-vascular death)"은 암, 외상, 호흡 부전, 감염, 혈관 시스템의 사망과 관련되지 않은 기타 사망에 기인하는 사망을 의미한다.

"혈관으로 인한 사망(Vascular death)"은 심혈관으로 인한 사망, 뇌졸중, 폐 색전증, 말초 색전증, 출혈 및 혈관으로서 분류가능하지만 미지의 원인으로부터 발생되는 사망을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"심혈관으로 인한 사망 또는 심혈관으로 인한 사망률(Cardiovascular death or cardiovascular mortality)"은 혈관으로 인한 사망의 하나의 서브그룹에 관한 것이고, 돌연사/부정맥 사망(예: 기록된 무수축, 기록된 심실 조동/세동, 최근 심근 경색 또는 기타) 또는 펌프 손상 사망(예: 심장 심장 마비/심장 쇼크, 심장 압전, 최근 심근 경색 또는 기타)을 포함한다.

용어 "뇌졸중, 혈전증 또는 색전증 위험 인자"는 통계적으로 혈전증, 색전증 또는 뇌졸중의 위험을 증가시키는 것으로 공지된 위험 인자를 의미한다. 이들 위험 인자는 뇌졸중 병력을 갖는 AF; 일과성허혈발작의 병력을 갖는 AF; 혈전색전증 사건의 병력을 갖는 AF; 좌심실 부전을 갖는 AF; 적어도 65세의 연령 및 고혈압을 갖는 AF; 적어도 65세의 연령 및 당뇨병을 갖는 AF; 적어도 65세의 연령 및 관상 동맥 질환을 갖는 AF; 및 적어도 65세의 연령 및 말초 동맥 질환을 갖는 AF를 포함한다. 따라서, 일반적으로 뇌졸중, 혈전증 또는 색전증 위험 인자는 연령; 유전; 성별; 이전의 뇌졸중, 일과성허혈발작 또는 심장 발작; 고혈압; 흡연; 진성 당뇨병; 경동맥 또는 기타 동맥 질환; 심방세동 또는 기타 심장 질환; 겸상 적혈구 질환; 높은 혈중 콜레스테롤; 포화 지방, 트랜스 지방, 콜레스테롤 및 나트륨이 높은 식이; 및 신체적 비활동 및 비만을 포함한다.

국립 뇌졸중 협회(US)는 다음 위험 인자 중의 적어도 3개를 갖는 경우 "고 위험 뇌졸중"에 있다고 지시한다: 140/90 이상의 혈압; 240 이상의 콜레스테롤 수준; 당뇨병; 흡연가; 심방세동 환자; 과체중; 운동 부족; 또는 뇌졸중 가족력.

국립 뇌졸중 협회(US)는 다음 중 4 내지 6개를 갖는 경우, "중간정도의 위험 뇌졸중"에 있다고 지시한다: 120-139/80-89의 혈압; 200-239의 콜레스테롤 수준; 당뇨병의 경계에 존재; 금연 시도 중; 불규칙한 심장 박동을 가짐을 인지하지 못함; 약간 과체중; 때때로 운동함; 및 뇌졸중 가족력이 확실하지 않음.

국립 뇌졸중 협회(US)는 다음 중 6 내지 8개를 갖는 경우, "저 위험 뇌졸중"에 있다고 지시한다: 120/80 이하의 혈압; 200 이하의 콜레스테롤 수준; 당뇨병 없음; 비흡연가; 불규칙한 심장 박동 없음; 정상 체중; 정기적 운동; 및 뇌졸중의 가족력 없음.

용어 "대출혈 사건에 대한 위험 인자"는 통계적으로 대출혈 사건을 갖는 환자의 위험을 증가시키는 것으로 공지된 각종 위험 인자를 의미한다. 대출혈 사건에 대한 위험 인자는 당해 분야에서 종사하는 의사에게 공지되어 있다. 안전의 이유로, 대출혈 사건에 대한 위험 인자의 존재는 모든 환자에서 의사에 의해 측정되어야 할 필요가 있다. 예로서, 대출혈 사건에 대한 위험 인자는 인구 통계(연령, 성별 및 간호 시설 소재지)로 집단화할 수 있다. 예로써, 75세 이상의 환자는 대출혈에 대한 위험 인자로서 간주될 수 있다. 이러한 위험 인자는 또한 알콜/약물 남용, 수반되는 질환(빈혈증, 암, 뇌졸중, 일과성허혈발작, MI, 고혈압, 심부전/심근증, 허혈성 심장 질환, 당뇨병, 간 부전 또는 소화성 궤양 질환) 및 손상에 대한 수반 위험(낙상 위험, 인지 손상 또는 인덱스 입원 동안 수술)을 포함할 수 있다. 대출혈 사건에 대한 위험 인자는 또한 조기 출혈 사건 병력을 갖는 환자 또는 감소된 크레아티닌 청소율, 예를 들어, 80mL/min 미만, 50mL/min 미만 또는 30mL/min 미만을 갖는 환자에게 존재한다.

용어 "b.i.d."는 1일 용량이 적어도 4시간, 바람직하게는 적어도 6시간, 보다 바람직하게는 적어도 8시간으로 시기에 적합하게 분리된 2개의 개별 투여로 투여된다는 것을 의미한다. 결과적으로, 150mg b.i.d.의 용량은 1일 용량 300mg을 의미하고, 이는 단일 용량 150mg으로 1일 2회 투여된다.

본 발명에서 언급된 용량은 다비가트란 에텍실레이트 유리 염기(즉, 화학식 I의 화합물)의 양을 기준으로 한다. 다비가트란 에텍실레이트가 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나의 형태로 투여될 경우, 사용되는 염의 양은 지시된 용량으로부터 계산되어야 한다. 예로써, 다비가트란 에텍실레이트가 이의 메탄설포네이트 염 형태로 투여될 경우, 150mg의 용량은 172.95mg의 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 양과 동일하다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이득/위험 비에 상응하고, 일반적으로 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 실행에서 유리 염기 및 염 형태 둘 다로 유용하기 때문에, 염 형태의 용도는 염기 형태의 용도와 마찬가지이다. 적합한 염의 목록은 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S.M. Birge et al ., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾을 수 있다. 본 발명에서 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트로서 칭명되기도 하는 다비가트란 에텍실레이트의 메탄설폰산 부가 염이 본 발명에 따라 가장 바람직하다.

용어 "예방한다"는 일어나거나 지속되는 것을 억제함을 의미하고, 일어나는 사건에 대한 위험의 통계학적 감소에 관한 것이다. "예방하는"은 일어나는 사건의 "위험을 감소시키는" 또는 "낮은 발생률을 입증하는"과 동의어이다. 위험을 감소시키거나 낮은 발생률을 입증하는 것은 사건의 발생률에서의 적어도 1% 이상의 통계학적 감소 또는 저하가 존재함을 의미한다. 바람직하게는, 이 감소는 7% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 26% 이상, 34% 이상, 50% 이상, 64% 이상 및 74% 이상이다. 이들 감소는 50% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과 및 99% 초과의 신뢰 구간을 포함한다. 95% 초과의 신뢰 구간이 바람직하다.

본 발명의 방법은 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 안전하고 치료학적으로 유효한 양으로 제공한다. "안전하고 치료학적으로 유효한 양"은 본 발명에 따라 투여될 경우, 주요 합병증, 예를 들어, 의학적으로 다룰 수 없는 출혈 유해 사례가 없고, 혈전증을 예방하거나 치료함으로써 환자에서 목적하는 개선을 제공하는 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 양을 의도한다. 치료학적 유효량은 연령, 체중, 증상의 중증도, 일반적 건강, 신체 조건 등에 따라 환자마다 가변적일 수 있다는 것이 인지된다. 통상적으로, 임의로 약제학적으로 허용되는 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 치료학적 유효량은 약 100mg 내지 약 600mg의 1일 용량이고, 더욱 바람직하게는 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 치료학적 유효량은 75mg 내지 약 200mg의 1일 2회 경구 용량이고, 가장 바람직하게는 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 치료학적 유효량은 110mg 내지 150mg의 1일 2회 경구 용량이다. 상기 기술되고 정의한 바와 같은 대출혈 사건에 대한 적어도 하나의 위험 인자를 갖는 환자는 바람직하게는 가능하게는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트 110mg b.i.d.의 용량이다.

"치료학적 유효량"은 또한 환자에서 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란의 혈장 수준에 기초하여 측정될 수 있다. 통상적으로, 혈장 수준은 약 20ng/mL 내지 약 180ng/mL, 약 43ng/mL 내지 약 143ng/mL, 약 50ng/mL 내지 약 120ng/mL, 약 50ng/mL 내지 약 70ng/mL 또는 60ng/mL 내지 약 100ng/mL의 범위로 존재할 수 있다.

이의 더블 프로드럭 특성 때문에, 다비가트란 에텍실레이트의 "생물학적 등가의 치료학적 유효량"은 다비가트란 에텍실레이트를 다비가트란 에텍실레이트의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 임의로 형성함을 의미하고; 또는 하기 화학식 III의 다비가트란 프로드럭을 임의의 유도체의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 어느 것으로서 임의로 형성함을 의미하고, 상기 유도체는 비교기 약물로서 다비가트란 에텍실레이트를 사용하여 수득된 수준에 필적하는 다비가트란 혈장 수준을 생성한다. 국가적 또는 지역적 규제 기준에 따라, 생물학적 등가성은 해당 약물 또는 제형의 혈장 수준이 정의된 비율 범위내일 경우에 입증된다. 미국 FDA 및 유럽 EMEA는 생물학적 등가성을 입증하기 위해 80% 내지 125% 범위를 필요로 하고, 기관 각각의 규정에 의해 확립된다.

다비가트란 혈장 수준 측정

다비가트란의 임상적 모니터링은 일반적으로 필요하지 않지만, 다비가트란의 약력학적 효과를 측정하기 위한 신뢰가능한 실험실 방법은 본 발명의 방법의 일부에 대해 유용하다. 다비가트란 혈장 수준을 측정하기 위한 상기 분석 방법을 사용하여 신체에서 약물 활성의 동력학을 모니터링할 뿐만 아니라 약물의 용량 및 약량학을 조정할 수 있고, 이는 과용량을 방지하고 다비가트란 에텍실레이트의 약력학적 효과를 분석하는데 유용할 수 있다.

하나의 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트의 약력학적 효과를 측정하기 위한 검정, 구체적으로 혈액 샘플에서 다비가트란의 정량적 측정 방법에서 칼리브레이터(calibrator)로서 사용될 수 있는 다비가트란의 동결건조 형태를 포함한다. 당해 방법은 정제된 사람 트롬빈에 의해 개시되는 응고 시간의 측정을 포함한다. 따라서, 다비가트란 혈장 농도를 측정하기 위해, 시험 혈장 샘플의 분취량을 생리학적 염수로 희석시킨 다음, 매우 정제된 사람 트롬빈의 일정량을 α-형태로 첨가하여 응고를 개시하고, 측정된 응고 시간은 시험 샘플 중의 다비가트란의 농도에 직접 비례한다. 이러한 적용을 위해, 이 방법은 "표준화된 동결건조 다비가트란 방법"으로서 공지될 수 있다.

이 방법에 따라 조사된 혈액 샘플 중의 다비가트란의 농도를 측정 가능하도록 하기 위해, 표준 샘플 중의 다비가트란의 농도로 응고 시간을 교정하는 검량선(calibration curve)이 생성되어야 한다. 이러한 검량선의 생성은 소정 농도의 다수의 다비가트란 표준 또는 칼리브레이터를 사용한다. 이러한 다비가트란 표준은 안정하여 다비가트란의 양이 -20℃ 이상에서 저장될 경우 일정하고, 당해 방법에 용이하게 사용되어 신뢰가능한 검량선이 용이하게 설정될 수 있다는 것을 보장한다.

다비가트란 에텍실레이트는 상이한 다형체 형태로 결정화되는 경향이 있고, 흡습성이고(이에 의해 또한 상이한 수화된 형태의 형성을 유도한다), 물에 난용성이다. 따라서, 화학식 II의 다비가트란의 동결건조된 형태는 다비가트란용 칼리브레이팅 물질로서 유용하다. 다비가트란의 동결건조된 형태를 제조하기 위해, 소정량의 다비가트란 약물 물질을 수성 산에 용해시키고, 물로 희석하고, 생성되는 용액을 상이한 다비가트란 칼리브레이터 샘플 제조용 스톡 용액으로 사용한다. 다비가트란 스톡 용액의 상이한 분취량을 적합하게 선택하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 건강한 지원자 기증자로부터 입수된 사람 항응고 혈장(사람 혼주 혈장(human pool plasma))에 첨가하여 상이한 다비가트란 농도를 갖는 용액을 생성한다. 이들 상이한 용액의 구체화된 용적을 적합한 관으로 옮기고, 적합한 동결 건조 장치에서 완전히 건조하여 동결건조시키고, 검량선을 생성하기에 적합한 공지된 농도의 다비가트란의 안정한 동결건조된 형태를 수득한다. 이 동결건조된 다비가트란은 용이하게 재구성되고, 따라서, 매우 정제된 사람 트롬빈의 동일량을 α-형태로 미지의 샘플에 첨가하여 응고를 개시한 후 관찰된 응고 시간을 토대로 하여 미지의 혈액 샘플 중의 다비가트란 농도를 측정하기 위한 칼리브레이터로서 유용하다. 이러한 동결건조된 다비가트란의 표준 샘플과 α-형태의 매우 정제된 사람 트롬빈을 키트로 패키징화할 수 있다. 검정의 정확도를 측정하기 위한 품질 제어(Quality control)는 공지된 양의 다비가트란으로 샘플을 주기적으로 시험하여 측정할 수 있다.

다비가트란 용해용으로 사용된 산성 수용액의 pH는 바람직하게는 3 이하, 보다 바람직하게는 2 이하이다. 다수의 산이 사용될 수 있지만, 산은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산, 특히 염산이다. 사람 항응고 혈장은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 따라 수득될 수 있고, 바람직하게는 사람 시트레이트화 항응고 혈장 또는 사람 EDTA 항응고 혈장이다.

공정의 예는 다음과 같다. 실시간적 응고 검정은 작동 지침에 따라 사용된 2개의 Behnk CL4 볼 혈액 응고 측정기(Behnk Elektronik, Germany)로 수행하였다. 헤모클로트 트롬빈 억제제 검정(Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay)을 사용하였다(HYPHEN BioMed, France). 키트로부터 다음 2개의 시약을 사용하였다: (1) 동결건조된 통상의 혼주(pooled) 시트레이트화 혈장(시약 1); 및 (2) 첨가제를 사용하여 안정화되고 동결건조된 매우 정제된 사람 칼슘 트롬빈(α-형태)(시약 2).

다비가트란 혈장 샘플을 사용한 응고 시험의 성능은 분석적 방법 평가 프로그램("Analyse-it" for Excel, Version 2.09, Analyse-it Software, Ltd. PO Box 103, Leeds LS27 7WZ England, United Kingdom)으로 평가하였다.

단계 A. 동결건조된 다비가트란 칼리브레이터의 제조

화학식 II의 다비가트란 5.55mg을 200㎕의 1M HCl에 용해시키고, 초순수로 희석하여 최종 용적 50mL를 수득한다. 111㎍/mL 다비가트란의 당해 스톡 용액을 4℃에서 저장한다. 건강한 지원자 기증자로부터의 사람 시트레이트화 혈장(사람 혼주 혈장)을 다비가트란 칼리브레이터 제조를 위해 사용한다. 다비가트란 스톡 용액의 분취량을 사람 시트레이트화 혼주 혈장으로 희석시켜 상이한 최종 다비가트란 농도 100, 500, 1500 및 2000nM을 갖는 용액을 수득한다. 100, 500, 1500 또는 2000nM 다비가트란을 갖는 사람 혼주 혈장 500㎕ 용적의 분취량을 폴리프로필렌 관에 옮기고, Christ Alpha RVC, Typ CMC-2 진공 원심분리를 사용하여 약 8시간 동안(압력: 3mbar) 완전히 건조하여 동결건조시킨다. 동결건조된 다비가트란 칼리브레이터를 -20℃에서 저장한다.

단계 B. 표준(검량선 )의 제조

단계 A에 따라 수득된 0(블랭크), 100, 500, 1500 및 2000nM 다비가트란의 다비가트란 칼리브레이터의 각 바이알에 0.5mL의 초순수를 첨가하고, 온건하게 혼합하고, 일반적 실온에서 15분 동안 배양한다. 칼리브레이터 혈장을 1:8, 예를 들어, 100㎕ 표준물 및 700㎕ phys. NaCl로 희석시켜야 한다. 50㎕의 칼리브레이터 샘플을 혈액 응고 측정기 큐벳에 피펫팅한다(이증 측정). 각 칼리브레이터를 단계 E에 기술된 바와 같이 측정한다.

단계 C. 시약의 제조

1일 샘플량에 필요한 시약의 용적을 계산한다. 각 바이알의 시약 1 및 시약 2를 1mL의 초순수에 용해시키고, 온건하게 혼합하고, 일반적 실온에서 15분 동안 배양한다. 제조된 시약의 안정성은 다음과 같다: 시약 1: +18℃ 내지 +25℃(24시간); +2℃ 내지 +8℃(48시간); 및 -20℃(2개월); 및 시약 2: +18℃ 내지 +25℃(24시간); +2℃ 내지 +8℃(48시간); 및 -20℃(2개월).

단계 D. 혈장 샘플 수집 및 제조

0.109M 트리나트륨 시트레이트 항응고제(비율: 9:1 혈액/시트레이트) 상에서 혈액 샘플을 수집한다. 20분 원심분리 후 2.5g에서 혈장 상청액을 경사제거한다. 혈장의 안정성은 다음과 같다: +18℃ 내지 +25℃(8시간); +2℃ 내지 +8℃(24시간); -20℃ 이하(6개월 이하). 샘플을 +37℃에서 최대 45분 동안 해동시킨다. 해동된 샘플을 일반적 실온에서 유지시킨다. 샘플 혈장은 1:8, 예를 들어, 100㎕ 샘플 및 700㎕ phys. NaCl로 희석해야 한다.

단계 E. 측정 공정

다음 측정 공정을 단계 B에 따라 제조된 칼리브레이터 샘플로 먼저 수행한다. 검량선의 제조 후, 단계 D에 따라 제조된 혈장 샘플을 이에 따라 측정한다.

샘플(칼리브레이터 또는 혈장)을 온건하게 진탕시켜 혼합한다. 각 혈장 샘플(단계 B 내지 D에 따라서 수득됨) 50㎕를 2개의 큐벳으로 옮긴다(각 샘플은 이중으로 측정한다). 100㎕의 시약 1(37℃에서 예비배양됨)을 큐벳으로 피펫팅한다. 동시에, 타이머를 작동시켜 1분 배양 시간을 개시한다. 배양 시간 종결까지, 100㎕의 시약 2(37℃에서 예비배양됨)를 큐벳에 첨가한다. 스톱워치를 작동시킨다. Behnk CL4 볼 혈액 응고측정기 중의 볼의 회전이 중지될 때까지의 시간을 측정한다(응고 시간[초]). 장치의 소프트웨어는 이중 측정치의 평균 응고 시간[초]을 계산한다. 두 측정치 및 평균 응고 시간의 결과는 종이 인쇄로 기록한다.

단계 F. 검량선의 생성

0(블랭크 샘플), 100, 500, 1500 및 2000nM(광범위한 농도 범위 및 추가의 농도, 예를 들어, 250nM이 가능하다)로 칼리브레이터 샘플을 측정하여 수득된 응고 시간을 스프레드시트 프로그램(MS Excel 등) 사용하여 분산형 플롯(scatter plot)으로 다비가트란 칼리브레이터 농도에 대해 플롯팅한다. 검량선은 간단한 선형 회귀 분석으로 확립된다. 응고 시간을 측정함으로써, 혈장 샘플 중의 상응하는 다비가트란 농도는 검량선으로부터 직접 측정할 수 있다. 소정 농도, 예를 들어, 100, 500 및 1500nM의 동결건조된 다비가트란 샘플과 함께 품질 제어 시스템이 이용가능하다. 품질 제어 샘플 응고 시간 측정 및 검량선을 사용하는 상응하는 다비가트란 농도의 후속적 측정은 검정 정확성의 측정을 감안한다. 검정 정확성은 다비가트란 품질 제어 샘플의 공지된 표적 농도 및 응고 시간 및 검량선을 사용하는 이 품질 제어 샘플의 계산된 농도를 비교하여 평가한다.

본 발명의 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 약제학적 조성물은 목적하는 생리학적 효과, 예를 들어, 혈전증의 예방 또는 치료를 달성하기에 충분한 시간 동안 전달될 수 있다. 통상적으로, 당해 약제학적 조성물은 하루에 2회 경구 조성물로서 전달될 수 있다. 당해 조성물을 소정의 시간 동안 또는 무한정으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 투여될 경우, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트는 혈전증을 예방 또는 치료하기 위한 안전하고 치료학적으로 효능이 있는 방법을 환자에게 제공한다. 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 다비가트란 에텍실레이트는 혈전증을 예방할 수 있으면서, 출혈 유해 사례를 야기하지 않을 수 있다.

다비가트란은 약제학적 제형으로 제조될 수 있다[참조: 미국 특허 출원 공보 제2005/0038077호; 제2005/0095293호; 제2005/0107438호; 제2006/0183779호; 및 제2008/0069873호]. 또한, 다비가트란은 기타 활성 성분과 함께 투여될 수 있다[참조: 미국 특허 출원 공보 제2006/0222640호; 제2009/0048173호; 및 제2009/0075949호]. 당해 분야에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 사용하여 치료 성분의 저장, 투여 및/또는 목적하는 효과를 촉진시킬 수 있다. 적합한 담체는 안정해야 한다. 즉, 제형 중의 기타 성분과 반응할 수 없다. 이러한 담체는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 담체, 안정화제 등의 제형화 및 선택에 대한 충분한 논의는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed.; Mack Pub. Co.: Eaton, Pennsylvania, 1990)]에서 찾을 수 있다.

다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 항혈소판제와 함께 공투여될 수 있다는 것이 추가로 인지된다. 항혈소판제는 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 아스피린; 아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체 억제제; 포스포디에스테라제 억제제; 글리코단백질 IIB/IIIA 억제제; 아데노신 재흡수 억제제 등을 포함한다. 하나의 양태에서, 항혈소판제는 아스피린이고, 1일당 100mg 이하로 투여된다.

다음 실시예는 제한하고자 함이 아니라, 예시로서 제공된다.

실험

PETRO 및 PETRO - Ex 연구 시도 결과

심방세동 환자에서 다비가트란 에텍실레이트의 효능 및 안전성은 지속성 심방세동 환자에서 색전증 및 혈전증 사건의 2단계 예방(PETRO; phase 2 Prevention of Embolic and Thrombotic Events in Patients With Persistent Atrial Fibrillation) 연구로 연구하였다. 이는 만성 심방세동 환자에게 아스피린 없는 와파린의 표준 항응고제 용법과 비교하여, 다비가트란 에텍실레이트 단독 또는 아스피린(ASA)과 병용된 다비가트란 에텍실레이트의 12주 용량 조사 결과 연구였다. 이 연구에서, 502명의 환자를 와파린(2 내지 3개의 INR 목표를 가짐) 또는 다비가트란 에텍실레이트(50mg b.i.d., 150mg b.i.d. 및 300mg b.i.d.) 및 3개 용량의 아스피린(0mg, 81mg 및 325mg q.d.)로 무작위화하였다. 제1 종점은 출혈 사건이었고, D-이량체의 변화였다. 시도, 다비가트란 에텍실레이트 50mg b.i.d. 그룹에서 둘 다 2개의 전신 혈전색전증 사건이 있었다. 4개(6%)의 대출혈 사건이 다비가트란 에텍실레이트 300mg b.i.d. + ASA 그룹에서 발생하였다. 소출혈은 용량 의존적이었다. 정상 상한치(ULN; Upper Limit Normal)의 3x 초과의 높은 트랜스아미나제는 다비가트란 에텍실레이트-처리 환자의 0.9%(432명 중 4명)에서 발생하였다. 다비가트란으로 처리된 환자에서 D-이량체 수준의 변화는 와파린에 필적하였다.

다비가트란 에텍실레이트의 장기간 안전성을 측정하기 위해, PETRO 연구에서 다비가트란 에텍실레이트로 무작위화되고, 결과 사건 없이 치료가 완료된 환자들을 연장, PETRO-Ex 연구, 본원에 제시된 데이타에 배치하였다.

방법

PETRO-Ex 연구는 미국, 덴마크, 네덜란드 및 스웨덴의 52개 센터에서 수행되었다. 상기 프로토콜은 운영 위원회에 의해 개발되었다. 데이타 처리 및 통계학적 분석은 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)에 의해 수행되었다. 통계학적 분석 계획은 운영 위원회에 의해 개발되었다. 모든 저작물은 조사 결과와 일치한다.

제1 목적은 대출혈 사건, 전신 혈전색전증 및 간 기능 검사 이상의 발생률을 측정함으로써 심방세동 환자에서 다비가트란의 장기간 안전성 및 효능을 평가하는 것이었다.

PETRO-Ex는 PETRO 시도에서 다비가트란에 대해 무작위화된 환자의 장기간 연장 연구이고, 프로토콜에 의한 이들의 치료를 완료하였다. 다비가트란 에텍실레이트 용량과 관련하여 이중 맹검인 PETRO와 다르게, PETRO-Ex는 개방 표지이었다. PETRO-Ex는 PETRO 연구가 계속되고, 조사자가 PETRO가 완료될 때까지 환자 처리 그룹을 초기에 맹검으로 유지시키는 동안 시작하였다. 환자 치료에 대한 비맹검 조사자는 이후 가능하였다.

데이타는 기술적으로 요약하고, 어떤 가설도 시험되지 않았다. 사건은 개시되는 치료에 기초하여 분석하였다. 발병률은 사건을 갖는 환자의 수로서 기록할 뿐만 아니라 각 치료에 대해 100 병상 년수(patient-years)로 표준화하였다. 위험 비 및 이의 95% 신뢰 구간(2-사이드)의 도움으로 치료 사이의 사건에 대한 위험을 비교하였다.

환자들이 다음 기준을 모두 충족시키면, 환자들을 포함시켰다: 연령 18세 이상, PETRO 연구에서 다비가트란으로 사전 치료 및 요법 조기 중지 없음; PETRO 연구에서 등록 전에 ECG에 의해 기록된 발작성, 지속성 또는 영구적 (만성) 비-류마티스성 심방세동; 뇌졸중에 대한 적어도 하나의 추가 위험 인자: 고혈압, 당뇨병, 심부전 또는 좌심실 부전, 이전 허혈성 뇌졸중 또는 일과성허혈발작, 75세 초과의 연령, 및 관상 동맥 질환의 병력(즉, 이전 MI, 협심증, 양성 스트레스 시험, 사전 관상 동맥 중재 또는 바이패스 수술, 또는 관상 동맥 혈관 조영술로 진단된 아테롬성동맥경화성 병변(들)). 서면 동의서는 모든 환자로부터 입수되었다.

혈전색전증 사건(예: 만성적으로 중요한 승모판 협착증 또는 보철 밸브)의 상당히 증가된 위험을 제공하는 판막 심장 질환, 환자가 연구되는 동안 계획된 심장 율동 전환, 항응고제 요법에 대한 금기(이전 두개내 출혈, 사전 3개월 내의 GI 출혈, 치료학적 국제 표준화 비(INR; International Normalized Ratio)에서 와파린에 의한 사전 심한 출혈, 비스테로이드성 소염제의 정기적 사용, 출혈성 체질) 뿐만 아니라 지난 6개월 이내의 대출혈(GI 출혈 이외) 및 사구체 여과 속도 30mL/min 이하의 심각한 신장 손장을 갖는 환자는 제외되었다.

50mg b.i.d. 상에서 PETRO를 완료한 환자를 PETRO-Ex 연구(N= 93명의 환자)에 도입시 150mg q.d.로 바꾸었다. 모든 기타 환자는 초기에 이들이 PETRO 연구에 수용될 때와 같이 동일한 다비가트란 에텍실레이트 용량으로 유지시켰다. PETRO 동안 사구체 여과 속도 50mL/min 이하에 기초하여 50mg q.d.로 하향 적정되었던 환자는 장기간 시도로부터 제외하였고; 기타 용량 수준에서 하향 적정된 환자는 그 용량에서 q.d. 치료를 유지시켰다.

결과

PETRO 연구에서 다비가트란으로 치료된 432명의 환자 중에서, 프로토콜에 따라 396명이 치료를 완료하였고, 이들 중 361명의 환자(91%)가 PETRO-Ex 연구에 등록되었다. PETRO 연구의 와파린 암(arm)은 PETRO-Ex에서 중지시켰다. PETRO-Ex로 도입시, 환자는 평균 69.7 ± 8.2세였고, 16.3%가 여성이었으며, 평균 4.2년의 심방세동 중앙값 기간(median duration) 및 2개의 중앙값(median)의 뇌졸중 위험 인자를 가졌다. PETRO-Ex에서 아스피린의 사용은 조사자들의 판단에 기초하였다.

아스피린을 사용하거나 사용하지 않고 수개월의 연장된 치료 후 300mg b.i.d. 그룹(N= 162)에서 대출혈 사건의 높은 빈도 때문에, 데이타 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)는 300mg b.i.d.를 받은 모든 환자가 300mg q.d. 또는 150mg b.i.d.로 전환되어야 함을 권장하고, 운용 위원회가 이에 동의하였다. 유사하게, 300mg/일 미만의 용량을 받은 치료 그룹(N=103)에서 혈전색전증 사건의 증가된 빈도 때문에 DSMB는 이들 환자들을 300mg q.d. 또는 150mg b.i.d.로 상향 적정할 것을 권장하였다. 운영 위원회가 이에 동의하였다. 대부분의 노출은 다비가트란 에텍실레이트 150mg b.i.d. 용량(683.9 병상 년수)에 이어 300mg q.d.(198.7 병상 년수), 300mg b.i.d.(82.0 병상 년수), 150mg q.d.(58.5 병상 년수) 및 50mg b.i.d.(23.5 병상 년수)를 사용하였다. 전체 노출은 두 시도 PETRO 및 PETRO-Ex를 함께 반영한다.

혈전색전증 사건 및 뇌졸중 비율은 다비가트란 에텍실레이트 150mg b.i.d.(연간 1%) 및 300mg b.i.d.(연간 1.2%) 치료에서 가장 낮았다. 150mg/일 이하의 다비가트란 에텍실레이트에 의한 처리 동안, 연간 혈전색전증 사건 비율은 100 병상 년수당 5.0 초과였다.

대출혈 사건은 다비가트란 에텍실레이트 300mg b.i.d.에서 150mg b.i.d. 및 300mg q.d. 치료와 비교하여 상대적으로 높았다(연간 12.2% 대 4.2% 대 2.5%). 150mg q.d. 용량에서 3개의 대출혈이 있었다. 50mg b.i.d.에서의 데이타를 합하고, 150mg/일 이하의 용량에서 대출혈률은 연간 3.7%였다(도 1). 출혈 사건 비율은 아스피린이 동반되는 동안 상당히 높았다(연간 8.5% 대 3.2%; 위험 비 2.70 및 CI 1.49-4.86). 대출혈 중의 5건은 치명적이었다; 150mg b.i.d.에서 4건 및 300mg q.d.에서 1건. 이들 치명적인 출혈 중의 3건은 두개내 출혈이었고, 하나는 GI 출혈이었고, 하나는 대동맥 박리였다. 치명적이지 않은 하나 이상의 두개내 출혈이 있었다.

표 1에 제시된 데이타는 도 1에 예시된다.

당해 시도의 과정 동안, 18명의 환자(연간 1.7%)는 상승된 간 트랜스아미나제, AST 또는 ALT >3xULN을 갖고, 이들 중 11명의 환자(연간 1.1%)는 트랜스아미나제(AST 또는 ALT) >5xULN을 가졌다. 트랜스아미나제 상승 >3xULN의 30일 이내에 수반되는 빌리루빈 상승 >2xULN을 갖는 4명의 환자(연간 0.4%)가 존재하였다. 이러한 경우 모두 대안적 임상적 원인 때문이다.

전체에서, 조사 후, AST 또는 ALT >3xULN를 갖는 18건 중 9건이 설명적인 임상 진단을 받았다. 치료 16건 중 10건에서, LFT 이상은 다비가트란을 지속하여 해결되었고, 5건에서 LFT 이상은 다비가트란 중지 후 해결되었고; 치료중 LFT 이상을 갖는 한 환자는 간 기능 이상에 기인하는 것으로 여겨지는 심부전 및 패혈증으로 사망하였다. 공지되지 않은 결과를 갖는 제2 환자는 간 기능 이상이 발생하기 3주 전에 다비가트란 치료를 (출혈 때문에) 중지하였다(치료 중단). LFT 이상 및 임의의 관련된 간담즙 문제를 갖는 개별 환자에 대한 상세한 항목은 표 2에 제시한다.

출혈 및 혈전 사건을 포함하는 심각한 유해 사례가 184명의 환자(51%)에서 기록되었다. 기록된 사건 중의 가장 통상적인 부류는 심장 장애(80명의 환자; 22%)에 이어, 감염(34명의 환자; 9.4%), 신경계 장애(33명의 환자; 9.1%) 및 위장 장애(28명의 환자; 7.8%)였다. 출혈 및 혈전 사건 이외에는 기타 특이한 패턴은 발생되지 않았다.

대출혈 사건

출혈 사건의 발생률은 용량에 비례하여 증가된다. 대출혈 사건은 150mg b.i.d. 이상의 다비가트란 에텍실레이트를 복용한 환자에서 가장 빈번하고, 가장 높은 비율은 300mg b.i.d. 다비가트란 에텍실레이트 그룹에서 기록되었다. 300mg 1일 2회 용량은 허용되지 않는다. 150mg b.i.d. 용량은 AF 환자에서 최근 항응고 시험에서 관찰된 것보다 약간 더 높은 대출혈률을 갖는다(표 3). 다비가트란에 대한 5건의 치명적인 출혈 사건(연간 0.5%)은 모두 150mg b.i.d.(4명의 환자) 또는 300mg q.d.(1명의 환자)에서 일어났다. 연간 0.4%의 두개내 출혈률은 기타 항혈전증 시도에서 기록된 0.1 내지 0.6% 범위내이다. 또한 ASA를 수반하는 경우에도 출혈 위험의 증가가 존재하였다. 이하 보다 상세히 논의되는 RELY 임상 시도에서, 1일 100mg 이상의 아스피린 용량은 허용되지 않는다.

효능 또는 혈전색전증 사건

제한된 데이타는 다비가트란 에텍실레이트가 뇌졸중 예방에서 유망한 효능을 갖는다고 제시한다. 2개의 최고 용량에서, 뇌졸중 또는 전신 혈전색전증 사건 비율은 연간 약 1%이고, 이는 뇌졸중에 대한 중간정도의 위험 내지 높은 위험이 있는 심방세동 환자에서 기록된 가장 낮은 비율에 속한다. 이는 현재 표준 경구 표준 요법인 와파린과 유사하거나 보다 우수하다. 이 용량은 현재 3단계 시도로 대규모로 연구되고 있다. 흥미롭게도, 이 차이가 통계적으로 유의하지 않지만, 300mg 1일 1회 투여시 뇌졸중 비율은 150mg b.i.d. 보다 높다.

위험-이득

다비가트란 에텍실레이트의 수개의 용량의 장기적인 개방 표지 연구로부터의 데이타는 효능 및 안전성 모두에 대한 한계를 확립하였다. 1일당 150mg 이하의 용량은 낮은 출혈률과 함께 허용되지 않게 높은 비율의 혈전색전증 사건을 갖는 반면, 1일당 600mg의 용량은 뇌졸중 위험이 낮음에도 불구하고 허용되지 않는 출혈률을 제공하는 것으로 나타난다. 150mg b.i.d. 용량의 위험 이득은, 낮은 뇌졸중 비율을 갖지만, 높은 출혈률을 갖는 300mg q.d. 보다 우수한 것으로 나타난다. 분리된 용량의 약력학은 1일 1회 제공된 동일한 총 용량에 대해 혈장 농도 비 2:1 대 6:1를 통해 피크를 야기하고, 관찰된 차이는 설명가능하다. 150mg b.i.d.의 용량은 대출혈에 대한 추가의 위험 인자를 갖지 않는 환자에서 혈전색전증 사건 및 출혈 사이에 최선의 균형을 이루게하는 것으로 나타난다.

표 1 및 도 1에 제시된 데이타로부터, 다비가트란 에텍실레이트의 1일 2회(b.i.d.) 적용이 바람직하다는 것이 수득될 수 있다. 한편으로는 다비가트란 에텍실레이트의 오히려 낮은 경구 생체이용율 및 다른 한편으로는 다비가트란의 비교적 높은 청소율 때문에, b.i.d. 투여 계획이 다비가트란의 보다 큰 일정한 혈장 수준을 전달한다.

300mg q.d. 및 150mg b.i.d. 치료 용법의 직접 비교에 의해 입증되는 바와 같이, 혈전색전증 사건의 총 수는 동일한 1일 용량에서 b.i.d. 용법하에서 보다 적다. 따라서, b.i.d. 약량학이 필적하는 1일 용량에 대해 q.d. 보다 바람직하다.

표 1 및 도 1에 제시된 데이타는 혈전색전증 사건의 발생 및 대출혈 사건에 대한 위험에 대해 다비가트란 에텍실레이트의 다양한 용량을 비교한다. 혈전색전증 사건의 발생은 100년간 혈전색전증 사건의 수로 제시되고, 대출혈 사건의 발생은 100년간 출혈 사건의 수에 의해 제시된다. "년" 또는 "대상 년(Subject-years)"은 모든 치료될 대상의 합(최종 약물 섭취 날짜 - 최초 약물 섭취 날짜 +1)/365.25이다.

상기 데이타와 비교하여, 100년간 12건 이상의 사건을 갖는 다비가트란 에텍실레이트의 50mg b.i.d. 용량이 만족스러운 혈전색전증 경감을 달성하기에는 충분하지 않다는 결론이 이루어질 수 있다.

추가로, 300mg b.i.d.의 다비가트란 에텍실레이트는, 낮은 수의 혈전색전증 사건(100년간 약 1건의 사건)을 유도하지만, 오히려 높은 수의 출혈 사건(100년간 12건 이상)을 유발하고, 이는 이 용량이 장기한 치료 계획에 덜 적합하도록 한다.

다른 한편, 150mg q.d. 및 300mg q.d.의 치료 계획은, 150mg b.i.d.와 비교하여, 거의 동일한 등급 정도의 출혈 사건을 유발하면서 혈전색전증 사건을 보다 적게 보호함을 제공한다(150mg q.d.에 대해 약 5건의 사건 및 300mg q.d.의 경우 2건 이상의 사건).

150mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.의 치료 용법은 한편으로는 150mg q.d. 및 300mg q.d.에 비해 혈전색전증 사건을 보다 우수하게 보호하고, 300mg b.i.d.와 동일한 수준의 혈전색전증 보호를 유지하면서 300mg b.i.d.보다 출혈 사건을 보다 우수하게 보호한다. 따라서, 상기 기술되고 정의한 바와 같은 대출혈에 대한 추가의 위험 인자를 갖지 않는 환자에서, 140mg b.i.d. 내지 160mg b.i.d., 바람직하게는 150mg b.i.d.의 상기 바람직한 용량 범위가 3개월, 바람직하게는 6개월, 더욱 바람직하게는 9개월, 더욱 바람직하게는 12개월, 더욱 바람직하게는 24개월, 더욱 바람직하게는 48개월, 더욱 더 바람직하게는 10년 이상의 기간 동안 사람에서 심방세동을 치료하는데 적합한 것으로 고려된다.

이의 프로드럭 특성 때문에, 본 발명에 따르는 치료 용법은 화학식 III의 기타 다비가트란 에스테르 또는 염 형태에 적용될 수 있다.

화학식 III

상기 화학식 III에서,

R은 분자량 300 이하를 갖는, 바람직하게는 화학식 -C(O)-O-C₁-C₈-알킬 또는 -C(O)-O-C₃-C₈-사이클로알킬의 임의의 에스테르 잔기이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬은 임의로 치환될 수 있고,

R'는 -C₁-C₈-알킬 또는 -C₃-C₈-사이클로알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 임의로 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.

본 발명에 따라서 다비가트란 에텍실레이트의 적용으로 수득가능한 생체이용율인, 입증된 생체이용율 80 내지 125%, 바람직하게는 80 내지 120%을 갖는 화학식 I 또는 III의 화합물의 임의의 제형 또는 변형태는 또한 동일하거나 필적하는 유리한 특성을 제공할 수 있다. 생체이용율은 이미 등록된 (승인된) 창시자 생성물을 칭명하는 일반 제품의 승인 과정에서 FDA 또는 EMEA에 의해 권장되는 생물학적 등가성을 입증하기 위해 적용되는 방법의 결과로서 이해된다.

본 발명은 또한 심방세동을 치료하기 위한, 다비가트란 에텍실레이트를 140mg 내지 160mg, 바람직하게는 150mg 포함하는 용량 단위를 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 용량 단위는 고체 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말 등이다. 예를 들어, 이러한 제형은 이하 제형화 단락에서 제시된다. 특히 바람직한 양태에서, 상기 고체 형태는 분리된 타르타르산 코어 펠릿 상에서 피복된 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 캡슐이다. 특히 바람직한 고체 형태는 이하 제형화 단락에서 기술된다.

300명 이상이 PETRO 및 PETRO-Ex 연구를 모두 마쳤다. 이 사람들은 상이한 연령 및 성별 그룹을 나타내고, 상이한 체중 및 체격을 가졌다. 그러나, 상기 논의된 결과는 또한 모든 개체에게 적용된다는 것이 밝혀졌다.

RELY 임상 시도 결과

장기간 항응고제 요법의 무작위화 평가(RELY; Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) 연구는 뇌졸중의 위험이 증가된 심방세동 환자에서 와파린을 갖는 다비가트란의 두 용량을 비교하기 위해 고안된 무작위화 시도였다. 이 연구의 고안은 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S, Oldgren J, Themeles E, Wallentin L, and Yusuf S, Rationale and design of the RE - LY : Randomized evaluation of long - term anticoagulant therapy, warfarin , compared to dabigatran, Am Heart J., 2009, 157:805-810]에 공개되었다..

비열등성 평가 시도에서, 뇌졸중 위험이 있는 18,113명의 심방세동 환자를 다비가트란 110mg 또는 150mg 1일 2회의 맹검 고정 용량 대 비맹검화 조정된 와파린에 대해 무작위화하였다. 평균 추적조사 기간(median follow-up)는 2.0년이었고, 1차 결과는 뇌졸중 또는 전신 색전증이었다. 1차 결과의 비율은 와파린에 대한 연간 1.70% 대 다비가트란 110mg에 대한 연간 1.55%(상대적 위험 0.91, 95% 신뢰 구간 0.75 내지 1.12; p [비열등성]<0.001) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 1.11%(상대적 위험 0.66, 95% 신뢰 구간 0.53 내지 0.82; p [우위성]<0.001)였다. 대출혈의 비율은 와파린에 대한 연간 3.46% 대 다비가트란 110mg에 대한 연간 2.74%(p=0.002) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 3.22%(p=0.32)였다. 출혈성 뇌졸중의 비율은 와파린에 대한 연간 0.38% 대 다비가트란 110mg에 대한 연간 0.12%(p<0.001) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 0.10%(0.14-0.49; p<0.001)였다. 사망률은 와파린에 대한 연간 4.13% 대 다비가트란 110mg에 대한 연간 3.74%(p<0.12) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 3.63%(p<0.047)였다.

따라서, 심방세동 환자에서, 다비가트란 110mg은 와파린과 유사한 비율의 뇌졸중 및 전신 색전증과 관련되고, 보다 낮은 비율의 대출혈과 관련된다. 다비가트란 150mg은 와파린보다 낮은 비율의 뇌졸중 및 전신 색전증과 관련되고, 유사한 비율의 대출혈과 관련된다. 따라서, 다비가트란 110mg은 와파린 요법과 비교하여 향상된 안전성 프로파일을 입증하고, 다비가트란 150mg은 와파린 요법과 비교하여 향상된 효능을 입증한다.

RELY 시도의 상세의 설명

방법

환자는 44개국의 951개 임상 센터로부터 모집되었다. 간단하게, 환자는 이들이 검정에서 또는 6개월 이내에 심전도 상에서 기록된 심방세동을 갖고, 다음 중의 하나 이상을 갖는 경우 적임이었다: 사전 뇌졸중 또는 일과성허혈발작; 좌심실 박출 계수 40% 미만; 6개월 이내에 뉴욕 심장 협회 심부전 증상 클래스 2 이상; 적어도 75세의 연령; 또는 진성 당뇨병, 고혈압 또는 관상 동맥 질환을 갖는 적어도 65세의 연령. 배제 이유는 심장 판막 장애; 14일 내의 뇌졸중 또는 6개월 내의 심각한 뇌졸중; 출혈 위험이 증가된 상태; 30mL/min 미만의 크레아티닌 청소율; 활성 간 질환; 또는 임신을 포함한다.

서면 동의서를 제공한 후, 모든 시도 참가자들은 중앙 대화형 자동 전화 시스템을 사용하는 다비가트란 또는 와파린의 두 용량 중의 하나에 무작위로 배당되었다. 다비가트란은 1일 2회 복용되는 110mg 또는 150mg 중의 어느 하나를 함유하는 맹검 캡슐로 제공하였다. 와파린은 비맹검 1mg, 3mg 또는 5mg 정제로 제공하고, 적어도 매달 국제 표준화 비(INR) 측정으로 INR 2.0 내지 3.0으로 국소적으로 조정하였다. 치료 시간 범위는 문헌[참조: Rosendaal FR, et al ., A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy, Thromb Haemost, 1993, 69:236-239]의 로젠달(Rosendaal) 방법에 의해 첫주로부터 INR 및 중지 후 INR을 제외하고 계산하였다. 이들 데이타들은 최적 INR 제어를 위한 자문과 함께 다시 센터로 보고되었다. 아스피린(100mg 미만/일) 또는 기타 항혈소판제의 동시 사용이 허용되었다. 퀴니딘은 다비가트란과 상호작용하는 가능성 때문에 시도가 개시된 후 2년 동안 금지되었다.

환자는 무작위화 14일 후, 1개월 및 3개월, 이후 1년 동안 3개월 마다 및 이어서 연구가 종결될 때까지 4개월마다 추적된다. 간 기능 검사는 추적조사 첫해 동안 매월 수행하였다. 6000명의 다비가트란 환자를 적어도 6개월 동안 추적한 후 간 기능 검사의 미리 지정된 평가 후, 데이타 모니터링 위원회(DMC)는 정기적인 방문시 일어나는 간 기능 검사는 감소되어야 한다고 권장하였다.

1차 연구 결과는 뇌졸중 또는 전신 색전증이었다. 1차 안전성 결과는 대출혈이었다. 2차 결과는 뇌졸중, 전신 색전증 및 사망이었다. 기타 결과는 심근 경색, 폐 색전증, 일과성허혈발작, 및 입원이었다. 1차 순수 이득-위험 결과는 뇌졸중, 전신 색전증, 폐 색전증, 심근 경색, 사망 또는 대출혈의 복합이었다. 뇌졸중은 주요 대뇌 동맥의 영역과 일치하는 국소 신경 장애의 갑작스런 발병으로서 정의되고, 허혈성, 출혈성 또는 불특정성으로 분류된다. 허혈성 뇌졸중의 출혈성 변환은 출혈성 뇌졸중으로서 고려되지 않았다. 두개내 출혈은 출혈성 뇌졸중 및 경막하 또는 지주막하 출혈을 포함한다. 전신 색전증은 영상화, 수술 또는 부검에 의해 기록된 팔다리 또는 기관의 급성 혈관 폐색이었다. 대출혈은 기준 영역 또는 기관에서 적어도 2.0g/L의 헤모글로빈 수준의 감소 또는 혈액 또는 증상적 출혈의 적어도 2단위의 수혈로서 정의된다. 생명을 위협하는 출혈은 치명적 출혈, 증상적 두개내 출혈, 5.0g/L 이상의 헤모글로빈이 감소되거나 혈액 4단위 이상의 수혈을 필요로 하거나 수축 촉진제를 필요로 하거나 수술을 필요로 하는 출혈을 포함하는 대출혈의 하위그룹이었다. 모든 기타 출혈은 소출혈로서 고려하였다.

모든 1차 및 2차 결과 사건은 맹검 및 이중으로 판결하였다. 국제 재판관 팀은 맹검후 현지 언어로 문서를 검토하거나; 문서는 독립 그룹에 의해 번역되고, 중앙에는 맹검화하였다. 모든 일과성허혈발작을 검토하여 뇌졸중이 누락되지 않았음을 보장하였다. 가능한 미기록된 사건을 탐지하기 위해, 증상 설문조사를 환자에게 정기적으로 실행하고, 미기록된 1차 또는 2차 결과에 대해 유해 사례 및 입원 기록을 세밀히 조사하였다.

통계적 분석

1차 분석은 다비가트란의 어느 하나의 투여가 와파린에 비해 비열등성이었는지를 Cox 비례 위험 모델링을 사용하여 시험하도록 고안되었다. 비열등성 평가 가설을 만족시키기 위해, 상대적 위험(다비가트란:와파란)의 한면 97.5% 신뢰 구간의 상한을 1.46 아래로 되도록 할 필요가 있었다. 이 비열등성 한계는 상대적 위험(와파린:대조군)의 95% 신뢰 구간의 하한을 사용하여 심방세동에서 대조군에 대한 비타민 K 길항제 시도의 메타-분석으로부터 유도되었다. 1.46의 한계는 뇌졸중 또는 전신 색전증을 감소시키기 위한 대조군에 대한 비타민 K 길항제의 이점의 50%가 보존된다는 것을 입증하였다. 와파린에 대한 둘 다의 다비가트란 용량의 시험을 설명하기 위해, 본 발명자들은 두 p-값의 최대가 0.025 미만, 원-사이드인지를 시험할 것을 계획하고, 이 두 가설은 거절되었다. 두 P-값의 최대가 0.025 초과일 경우, 두 P-값의 최소는 통계학적 유의성을 주장하기 위해 0.0125 미만, 원-사이드이어야 한다. 모든 분석은 치료 의도에 기초하였다. 본 발명자들은 발명자들이 다비가트란의 각 용량의 비열등성을 평가하기 위해 84% 검증력을 제공할 것으로 추산한 15,000명의 환자를 등록하고자 계획하였다. 두 프로토콜 변화는 환자 등록 동안 신흥 치료 효과에 대한 지식 없이 운영 위원회에 의해 수행되었다. 이들은 와파린 순수(warfarin naive)(이전에 와파린에 대해 노출된지 61일 미만) 및 와파린 경험 환자의 균형잡힌 등록의 시행; 및 와파린에 대한 각 다비가트란 용량을 비교하기 위해 통계적 검증력을 증가시키기 위해 18,000명의 환자로의 연구 규모의 증가였다. 독립적 DMC는 비맹검 연구 데이타를 검토하고, 다비가트란의 이점이 3 표준편차를 초과하고, 3개월 이후 반복 분석을 지속하면, 연구 종결을 권장할 계획으로 2개의 미리 지정된 중간 분석을 수행하였다.

환자 특성 및 추적조사

2005년 12월 22일과 2007년 12월 15일 사이에 18,113명의 환자가 등록되었다. 치료 그룹은 기준에서 잘 균형잡혀 있다(표 4). 평균 연령은 71세였고, 64%가 남성이었다. 환자의 반은 와파린을 경험하였다. 평균 CHADS2 스코어(뇌졸중 위험의 척도)는 2.1이었다.

최종 추적조사 방문은 2008년 12월 15일과 2009년 3월 15일 사이에 발생하였다. 평균 추적조사는 2.0년이었고, 99.9% 완료되었고, 20명의 환자가 추적조사에서 탈락하였다. 다비가트란 110mg, 다비가트란 150mg 및 와파린의 중지율은 각각 1년에 14%, 15% 및 10% 및 2.5년에 23%, 25% 및 19%였다. 시도내 연속적인 아스피린 사용은 각각 다비가트란 110mg, 다비가트란 150mg 및 와파린에 대해 환자의 23.5%, 21.6% 및 23.1%로 발생하였다. 와파린에 대한 환자의 평균 치료 기간 범위는 64%였다.

1차 결과

뇌졸중 또는 전신 색전증은 다비가트란 110mg에 대해 182명의 환자(연간 1.55%), 다비가트란 150mg에 대해 133명의 환자(연간 1.11%) 및 와파린에 대해 198명의 환자(연간 1.70%)에서 발생하였다(표 5 및 도 2). 다비가트란의 두 용량은 와파린에 비해 비열등성이었다(p<0.001). 다비가트란 150mg은 또한 와파린에 비해 우월했지만(상대적 위험[RR] 0.66, 95% 신뢰 구간[CI] 0.53 내지 0.82; p<0.001), 다비가트란 110mg은 그렇지 않았다(RR 0.91, 95% CI 0.75 내지 1.12; p=0.37). 출혈성 뇌졸중 비율은 다비가트란 110mg에 대한 연간 0.12%(RR 0.31 95% CI 0.17 내지 0.56; p<0.001) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 0.10%(RR 0.26, 95% CI 0.14 내지 0.49; p<0.001)와 비교하여 와파린에 대한 연간 0.38%였다.

기타 결과

임의의 원인으로부터의 사망률은 다비가트란 110mg에 대한 연간 3.74%(RR 0.90, 95% CI 0.79 내지 1.03; p=0.12) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 3.63%(RR 0.88, 95% CI 0.77 내지 1.00; p=0.047)와 비교하여 와파린에 대한 연간 4.13%였다. 심근 경색은 와파린에 대한 연간 0.54% 비율로 발생하고, 다비가트란은 110mg에 대한 연간 0.73%(RR 1.35, 95% CI 0.98 내지 1.87; p=0.069) 및 150mg에 대한 연간 0.74%(RR 1.38, 95% CI 1.00 내지 1.91; p=0.048)로 보다 빈번히 발생하였다.

출혈

대출혈률은 다비가트란 110mg에 대한 연간 2.74%(RR 0.79, 95% CI 0.68 내지 0.92; p=0.002) 및 다비가트란 150mg에 대한 연간 3.22%(RR 0.93, 95% CI 0.81 내지 1.07; p=0.32)와 비교하여 와파린에 대한 연간 3.46%였다(표 6). 생명을 위협하는 출혈률, 두개내 출혈률 및 총 출혈률은 다비가트란의 어느 하나의 용량을 사용한 경우보다 와파린을 사용하는 경우에 더 높았다. 다비가트란 150mg의 경우, 위장 대출혈률이 와파린을 사용하는 경우보다 더 높았다.

모든 p값은 우위성에 대한 것이다. 출혈성 뇌졸중은 표 5에서 뇌졸중으로서, 대출혈/생명을 위협하는 출혈로서 모두 계수되었고, 표 6에서 두개내 출혈의 일부이다.

순이득-위험 결과는 주요 혈관 사건, 대출혈 및 사망으로 이루어진다. 이 배합된 종점의 비율은 다비가트린 110mg에 대한 연간 7.37%(RR 0.92, 95% CI 0.84 내지 1.01; p=0.097) 및 다비가트린 150mg에 대한 연간 7.22%(RR 0.90, 95% CI 0.82 내지 0.99; p=0.04)와 비교하여 와파린에 대한 연간 7.99%였다.

다비가트란 용량의 비교

다비가트란 110mg 용량에 비해, 다비가트란 150mg은 뇌졸중 또는 전신 색전증의 위험을 감소시킨다(p=0.004). 이 차이는 대부분 허혈성 또는 불특정성 병인론의 뇌졸중의 감소에 의해 유도되고, 출혈성 뇌졸중의 비율은 두 그룹에서 유사하였다. 용량 사이의 혈관으로 인한 사망 또는 총사망의 차이는 존재하지 않았다. 한편, 다비가트란 110mg과 비교하여, 다비가트란 150mg은 대출혈 위험을 증가시키고(p=0.04), 또한 위장 출혈, 소출혈 및 총 출혈을 증가시켰다. 임상적 순 이점은 두 용량에 대해 거의 동일하였다.

유해 사례 및 간 기능 검사

다비가트란을 사용한 경우 소화 불량에 관련된 유해 사례가 증가하였다(표 7). 정상 상한치 3배 초과의 혈청 아스파르테이트 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 상승은 와파린을 사용하는 경우 보다 다비가트란의 어느 하나의 용량의 경우에서 보다 빈번하게 일어나지 않았다.

중요한 하위 그룹

대부분의 미리 특정된 하위 그룹의 경우, 다비가트란(어느 하나의 용량에서)의 치료 효과와 중요한 상호작용은 나타나지 않았다(도 3). 다비가트란과 사전 와파린 경험의 치료 효과 사이에 중요한 상호작용은 없었다. 다비가트란이 80% 신장 배출되지만, 기준 계산된 크레아티닌 청소율와의 상호작용은 없었다.

논의

RELY 시도에서, 다비가트란의 두 맹검 고정 용량 용법(110mg 1일 2회 및 150mg 1일 2회)을 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자에서 조정된 용량의 와파린과 비교하였다. 두 다비가트란 용량은 뇌졸중 또는 전신 색전증의 1차 효능 종점과 관련하여 와파린에 비해 비열등성이었다. 또한, 보다 높은 용량은 뇌졸증 또는 전신 색전증과 관련하여 우수하고, 보다 낮은 용량은 대출혈과 관련하여 우수하였다. 또한, 다비가트란의 보다 높은 용량은 와파린보다 낮은 전체 사망 및 혈관 원인으로부터의 사망과 관련되었다.

심방세동 환자에게 와파린에 대한 안전하고 효과적인 대안을 식별하고자 한 이전의 연구는 모두 특별한 제한을 받았다. 클로피도그렐과 아스피린의 병용이 아스피린 단독보다 더 효과적이었지만[참조: The ACTIVE Investigators, Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation, N Engl J Med. 2009, 360], 와파린보다는 덜 효과적이었다[참조: ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events ( ACTIVE W): a randomized controlled trial, Lancet, 2005, 367:1903-1912]. 피하 이드라파리눅스는 와파린보다 더 효과적이지만, 실질적으로 출혈 위험이 보다 높았다[참조: Amadeus Investigators, et al ., Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomized , open - label , non - inferiority trial, Lancet, 2008 Jan 26, 371(9609):315-321]. 초기 직접 트롬빈 억제제인 지멜라가트란은 와파린과 유사한 효능 및 안전성을 갖는 것으로 나타났지만, 간독성인 것으로 밝혀졌다[참조: Deiner HC, Executive Steering Committee Stroke Prevention Using the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients with Non - Valvular Atrial Fibrillation Pooled Analysis from the SPORTIF III and V Studies, Cerebrovasc Dis, 2006, 21:279-293]. 대조적으로, 간 기능 검사의 일련의 측정에서, 다비가트란에 의한 간독성의 증거는 없었다.

와파린 요법의 가장 압도적인 합병증은 두개뇌 출혈, 특히 출혈성 뇌졸중이다. 아스피린과 비교하여, 와파린은 두개내 출혈[상기 Hart, RG의 문헌 참조]의 위험이 두배가 된다. 따라서, 이들이 허혈성 뇌졸중에 대한 효능을 손상시키지 않고 이 합병증을 와파린에 비해 2/3 이상 감소시키는 것이 다비가트란의 두 용량의 중요한 이점이다. 와파린에 대한 대출혈률이 일부 이전의 시도에서보다 이 연구에서 보다 높았다[참조: Deiner HC, supra; The ACTIVE Investigators, supra; ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, supra]. 이는 이 연구에서 대출혈의 보다 포괄적인 정의에 의해 부분적으로 설명된다. 기타 위치에서 낮은 전체 출혈률에도 불구하고 보다 높은 다비가트란 용량에 의한 위장 출혈이 증가하였다. 다비가트란의 흡수를 향상시키기 위해, 낮은 pH가 필요하다. 따라서, 다비가트란 캡슐은 타르타르산 코어를 갖는 다비가트란-피복된 펠릿을 함유한다. 이 산도는 두 다비가트란 용량에 의한 소화불량 증상의 증가된 발생률 및 150mg 용량에 의한 증가된 위장 출혈 위험을 설명할 수 있다.

다비가트란의 이점은 다비가트란의 1일 2회 투여에 의해 부분적으로 설명될 수 있고, 이는 12 내지 17시간의 제거 반감기를 가지며, 특히 조절하기 어려운 와파린에 비하여 항응고제 효과에서의 변이성을 감소시킨다. 와파린은 광범위하게 (인자 II, VII, IX, X, 단백질 C 및 S를 억제하는) 응고를 억제한다. 단지 트롬빈을 선택적으로 억제함으로써, 다비가트란은 응고 시스템에서 일부 기타 지혈 메카니즘을 보존하여 강력한 출혈을 완화시키면서 항혈전 효능을 달성할 수 있다.

연구의 제한사항은 사건의 보고 또는 심사하는데 가능한 편견을 도입할 수 있는 이의 개방 표지 와파린의 사용; 및 이의 비교적 짧은 추적조사 기간이다. 조정된 용량의 와파린을 맹검화하지 않는 결정은 가장 실질적인 와파린 용량을 갖기 위한 목적 및 와파린 비맹검화가 사건 당시에 빈번히 발생할 것이라는 기대에 기초하였다. 환자의 반이 우수한 대조를 덜 가질 수 있는 와파린 순수 그룹이지만[참조: Rosendaal FR, et al ., supra; The ACTIVE Investigators, supra], 와파린 항응고제의 조절은 이전에 보고된 세계적 임상 시도(치료 시간 범위 64% 내)에서와 필적하였다.

총 이점 및 위험과 관련한 순수한 결과는 다비가트란의 두 용량 사이에서 필적하였다. 그러나, 이 전반적인 유사성은 다비가트란 150mg에 의한 보다 낮은 허혈 위험이 다비가트란 110mg에 의한 보다 낮은 출혈 위험에 의해 균형이 이룬다는 사실에 기인한다. 이러한 조사 결과는 다비가트란의 용량은 특정 환자의 위험 특성에 맞게 잠재적으로 조정될 수 있음을 제시하지만, 이 개념은 본 시도에서 구체적으로 시험되지 않았다. 임상 조사 결과는 150mg b.i.d 다비가트란의 가능하게는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 형태로의 사용이 상기 기술되고 정의된 대출혈에 대한 추가의 위험 인자를 갖지 않는 환자에게 특히 바람직하다고 제시한다.

결과적으로, 본 발명자들은 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자에서 다비가트란의 두 용량과 와파린을 비교하였다. 다비가트란 110mg은 뇌졸중 및 전신 색전증의 유사한 비율, 및 와파린보다 낮은 대출혈률과 관련되었다. 다비가트란 150mg은 보다 낮은 비율의 뇌졸중 및 전신 색전증, 및 유사한 비율의 대출혈과 관련되었다.

금기 사항 및 특별한 경고 및 주의 사항

다비가트란을 사용한 치료에는 수개의 금기 사항이 있다: 다비가트란 또는 다비가트란 에텍실레이트 또는 생성물의 부형제 중의 하나에 대한 공지된 과민성; 심각한 신장 손상 환자(크레아티닌 청소율 <30mL/min); 출혈 증상, 활성 출혈, 출혈 체질 환자, 또는 지혈의 자발적 또는 약물학적 손상 환자; 6개월 이내 출혈성 뇌졸중을 포함하는 임상적으로 중요한 출혈 위험에 있는 기관 병변; 내재성 척추 또는 경막외 카테터를 갖고 이의 제거후 처음 한 시간 동안의 환자; 및 퀴니딘, 베라파밀 등, 또는 대안적으로 concom P-gp 억제제를 사용하는 동시 치료.

간 손상: 중간정도의 및 심각한 간 손상을 갖거나(Child-Pugh 분류 B 및 C) 또는 정상 상한치(ULN) 2 초과의 간 효소의 지속적인 상승 또는 A형 간염, B형 간염 또는 C형 간염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 어떠한 충격을 생존시 가질 것으로 기대되거나, 생존시 임의의 충격을 가질 것으로 기대되는 간 질환 환자는 임상 시도에서 제외되었다. 따라서, 다비가트란 에텍실레이트의 사용은 일반적으로 이러한 집단에는 권장되지 않는다.

출혈 위험: 약물학적 작용 방식 때문에, 다비가트란 에텍실레이트의 사용은 원칙적으로 출혈 합병증의 위험을 증가시킨다. 또한, 인자, 예를 들어, 신장 기능 또는 강한 P-gp-억제제 코미디케이션(comedication)은 다비가트란 혈장 수준을 상이한 정도로 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 상이한 임상 설정에서 제시된 바와 같이, 다비가트란 혈장 수준의 증가는 자동적으로 출혈 위험의 증가를 유도하지 않는다. 이러한 인자가 출혈 위험을 증가시키고 임상적 이점을 능가하는 것으로 공지된 경우, 약량학 권장사항이 적합하게 제공된다. 상이한 복수 변수 인자가 미지의 출혈 위험을 유도할 수 있다면, 출혈 합병증의 징후에 대해 환자를 조심스럽게 모니터할 것이 권고된다.

본 발명은 바람직하게는 증가된 출혈 합병증의 위험을 특징으로 하지 않는 환자의 치료에 관한 것이다. 이들 환자에서, 뇌졸중을 예방하기 위한 권장된 약량학 및 용량은 150mg b.i.d.이다.

(출혈 또는 빈혈증 징후를 찾기 위한) 정밀한 관찰이 일반적으로 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 다음 상황에 필요하다: (a) 최근 생검, 큰 외상, 또는 뇌, 척수 또는 안과광역학적 수술 직후; (b) 지혈 또는 응고에 작용하는 치료와 다비가트란 에텍실레이트의 결합이 출혈 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 출혈 위험을 증가시킬 경향이 있는 치료; 및 (c) 세균성 심내막염, 선천성 또는 후천성 출혈 장애, 활성 궤양 및 혈관이형성 위장 질환, 및 출혈성 뇌졸중(6개월).

또한, 출혈 위험의 증가는 일부 수반되는 약제와 특이한 약동학적 또는 약력학적 상호작용을 통해 일어날 수 있고, 다음 치료제는 일반적으로 다비가트란 에텍실레이트와 동시에 투여되어서는 안된다: 비분화 헤파린 및 헤파린 유도체, 저분자량 헤파린(LMWH), 폰다파리눅스, 데시루딘, 혈전용해제, GPIIb/IIIa 수용체 길항제, 덱스트란, 설핀피라존, 리바록사반, 프라수그렐 및 비타민 K 길항제. 비분화 헤파린은 개방 중심 정맥 또는 동맥 카테터를 유지시키는데 필요한 용량으로 투여될 수 다는 것을 주의해야 한다. 다비가트란 에텍실레이트와 동시에 강한 P-gp 억제제 베라파밀, 퀴니딘 또는 아미오다론의 경구 적용은 출혈 위험의 증가를 유발할 수도 있는 다비가트란 혈장 농도를 상승시키는 것으로 공지되어 있다.

제형화

다비가트란 에텍실레이트는 바람직하게는 메탄설포네이트 염(WO 03/074056)으로서 제형화된다. 다음 실시예는 본 발명에 따르는 용량형 및 본원에서 언급된 임상 시도에 적용된 이의 제조방법을 예시하기 위한 것이다.

언급된 임상 시도에 사용된 약제학적 조성물의 제조방법은 일련의 부분 단계를 특징으로 한다. 먼저, 코어(1)를 약제학적으로 허용되는 유기 산으로부터 제조한다. 본 발명의 범위 내에서, 타르타르산이 코어(1)를 제조하는데 사용된다. 이어서, 이렇게 수득된 코어 물질(1)을 분리 현탁액(2) 상에 분무하여 소위 분리된 타르타르산 코어(3)로 전환시킨다. 후속적으로 제조된 다비가트란 현탁액(4)을 피복 공정에 의해 하나 이상의 공정 단계로 이들 피복된 코어(3) 상에 분무하였다. 최종적으로, 이렇게 수득된 활성 물질 펠릿(5)을 적합한 캡슐에 충전시킨다.

에어 젯 스크리닝에 의한 타르타르산의 입자 크기 측정

측정 장치 및 설정

측정 장치: 에어 젯 스크린, 예를 들어, Alpine A 200 LS

스크린: 필요한 경우

주입 중량: 10g/스크린

기간: 1분/스크린, 이어서, 각각 최대 중량 손실 0.1g 이하로 1분

샘플의 제조/생성물의 공급

물질을 막자사발로 옮기고, 존재하는 모든 덩어리를 강하게 두드려서 파괴시킨다. 고무 씰 및 커버를 갖는 스크린을 저울에 위치시키고, 0으로 설정하고, 10.0g의 파운딩된 물질을 스크린 상에서 칭량한다. 스크린을 이의 내용물, 고무 씰 및 커버와 함께 장치 상에 위치시킨다. 타이머를 1분으로 맞추고, 물질을 이 시간 동안 에어 젯 스크리닝으로 처리한다. 이어서, 잔사를 칭량하고, 기록한다. 이 공정을 에어 젯 스크리닝 후 잔사의 중량의 감소가 0.1g 미만일 때까지 반복한다.

실시예 1: 출발 펠릿의 제조

480kg의 물을 50℃로 가열하고, 120kg의 아라비아 고무(아라비아 검)를 접시형 말단(dished end) 및 교반기를 갖는 통상의 혼합 용기에서 교반하면서 첨가한다. 투명한 용액이 수득될 때까지 일정한 온도에서 계속 교반한다. 일단 투명한 용액이 되면(일반적으로 1 내지 2시간 후), 600kg의 타르타르산을 교반하면서 첨가한다. 타르타르산을 계속 교반하면서 일정한 온도에서 첨가한다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 약 5 내지 6시간 동안 더 교반한다.

1000kg의 타르타르산을 분무 및 분말 적용 장치가 장착된 느리게 회전하는(3회전/분) 비천공된 수평 팬(예: Driamat 2000/2.5)에 첨가한다. 분무 개시 전에, 산의 샘플을 스크리닝 분석을 위해 수집한다. 당해 산은 입자 크기 0.4 내지 0.6mm 범위내의 타르타르산 입자이다. 상기 방법으로 수득된 산 고무 용액을 이렇게 제공된 타르타르산 입자 상에 분무한다. 분무 동안, 공기의 공급량은 1000m³/h 및 35℃-75℃로 조정한다. 압력 차이는 2mbar이고, 팬의 회전 속도는 9회전/분이다. 노즐은 상기 충전제로부터 350 내지 450mm의 거리에 배열되어야 한다.

산 고무 용액은 다음 단계와 교호로 분무한다. 약 4.8kg의 산 고무 용액을 입자 크기 0.4 내지 0.6mm의 타르타르산 입자 위에 분무하고, 용액을 분배하고, 약 약 3.2kg의 타르타르산 분말을 축축한 타르타르산 입자 상에 살포한다. 당해 타르타르산 분말은 입자 크기 50㎛ 미만의 미세한 타르타르산 입자로 이루어진다. 모두 800kg의 타르타르산 분말이 필요하다. 타르타르산 분말을 살포하고, 분배한 후, 분무 물질을 생성물 온도 약 40℃에 도달할 때까지 건조시킨다. 이는 또한 산 고무 용액 상의 분무에 후속한다.

산 고무 용액이 완전히 사용될 때까지 이러한 주기를 반복한다. 공정이 종결되면, 산 펠릿을 240분 동안 3rpm에서 팬에서 건조시킨다. 건조 완료 후 케이킹을 방지하기 위해, 간헐적인 프로그램을 1시간 마다 3분 동안 3rpm에서 작동시킨다. 이러한 경우에, 이는 팬을 1시간 간격으로 3분 동안 3rpm에서 회전시킨 다음, 정치시킨다는 것을 의미한다. 이어서, 산 펠릿을 건조기로 옮긴다. 이어서, 이들을 60℃에서 48시간 동안 건조시킨다. 최종적으로, 입자 크기 분포를 스크린 분석으로 측정한다. 직경 0.6 내지 0.8mm의 입자 크기가 생성물에 상응한다. 이 분획이 85% 초과로 제조되어야 한다.

실시예 2: 출발 펠릿의 분리

분리 현탁액을 제조하기 위해, 666.1kg의 에탄올을 혼합 용기에 위치시키고, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(33.1kg)를 약 600rpm에서 교반하면서 첨가하고, 용해시킨다. 이어서, 동일 조건하에 0.6kg의 디메티콘을 첨가한다. 사용 직전에, 활석(33.1kg)을 다시 교반하면서 첨가하고, 현탁시킨다.

산 펠릿 1200kg을 피복 장치(예: GS-Coater Mod. 600/Mod. 1200)에 붓고, 회전 팬에서 1200kg의 혼합물의 경우 32kg/h 또는 600kg의 혼합물의 경우 21kg/h의 분무 속도에서 수시간 지속되는 연속 분무 공정으로 상기한 분리 현탁액으로 분무한다. 펠릿을 또한 70℃ 이하에서 공기 공급으로 연속 건조시킨다.

GS-피복기를 비운 후, 분리된 출발 펠릿을 스크리닝에 의해 분류한다. 직경 1.0mm 이하의 생성물 분획을 저장하고, 추가로 사용한다.

실시예 3: 다비가트란 에텍실레이트 현탁액의 제조

26.5kg의 하이드록시프로필셀룰로스를 프로펠러 교반기가 장착된 1200L 혼합 용기 중의 720kg의 이소프로판올에 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지(약 12 내지 60시간; 약 500rpm) 교반한다. 일단 용액이 투명해지면, 132.3kg의 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트(다형체 I)를 교반하면서(400rpm) 첨가하고, 혼합물을 추가로 약 20 내지 30분 동안 교반한다. 이어서, 21.15kg의 활석을 일정한 교반 속도에서 첨가하고, 추가로 약 10 내지 15분 동안 동일한 속도로 계속 교반한다. 상기 기술된 단계는 바람직하게는 질소 대기하에 수행한다.

형성된 모든 덩어리를 약 60 내지 120분 동안 UltraTurrax 교반기를 사용하여 균질화하여 파쇄한다. 현탁액 온도는 전체 제조 공정 동안 30℃를 초과하지 않아야 한다.

현탁액을 어떠한 침강도 일어나지 않음을 보장하기 위해 추가의 처리할 준비가 될 때까지(약 400rpm으로) 교반한다.

현탁액이 30℃ 이하에서 저장될 경우, 이는 48시간 이하 내에 추가로 처리되어야 한다. 예를 들어, 현탁액이 제조되어 22℃에서 저장되면, 60시간 내에 추가로 처리될 수 있다. 현탁액이, 예를 들어, 35℃에서 저장되면, 24시간 이하 내에 추가로 처리되어야 한다.

실시예 4: 다비가트란 에텍실레이트 활성 물질 펠릿의 제조

비천공된 용기를 갖는 수평 팬이 사용된다(GS Coater Mod. 600). 유동층 방법과 대조적으로, 현탁액을 "상부 분무" 방법에 의해 회전 팬 중의 펠릿의 유동층 위에 분무한다. 이는 직경 1.4mm 노즐을 통해 분무한다. 건조 공기를 소위 침지 블레이드를 통해 펠릿의 층으로 통과시키고, 피복기의 후벽 중의 개구부를 통해 수송한다.

수평 팬에 실시예 2에 따라 수득된 320kg의 타르타르산 펠릿을 충전시키고, 펠릿의 층을 가열한다. 43℃의 생성물 온도가 도달되면, 분무를 시작한다. 실시예 3에 따라 미리 제조된 900kg의 현탁액을 먼저 분무 속도 20kg/h에 이어, 24kg/h 및 분무 압력 0.8bar에서 2시간 동안 분무한다. 현탁액을 일정하게 교반한다. 공급된 공기의 온도는 75℃ 이하이다. 공급된 공기의 양은 약 1900m³/h이다.

이어서, 펠릿을 수평 팬(5회전/분)에서 공기 유입 온도 적어도 30℃, 50℃ 이하 및 공기 유입량 500m³/h에서 약 1 내지 2시간 동안 건조시킨다.

이어서, 이렇게 수득된 325kg의 펠릿을 수평 팬에 1회 이상 적재하고, 43℃로 가열한다. 실시예 3에 따라 미리 제조된 900kg의 현탁액을 먼저 2시간 동안 분무 속도 20kg/h에 이어, 24kg/h 및 분무 압력 0.8bar에서 분무한다. 현탁액을 일정하게 교반한다. 공급된 공기의 온도는 75℃ 이하이다. 공급된 공기의 양은 약 1900m³/h이다.

이어서, 건조된 펠릿을 메쉬 크기 1.6mm의 진동 스크린을 통해 통과시키고, 추가의 처리가 필요할 때까지 건조제와 함께 용기에서 저장한다.

본 발명의 특히 바람직한 양태는, 이미 상기에 언급되었지만, 이하 한번 더 요약한다. 본 발명은 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여함을 포함한다. 특히 바람직하게는, 당해 방법은 예시로써 상기에 기술된 약제학적 조성물 형태의 다비가트란 에텍실레이트 150mg을 b.i.d. 투여함을 포함한다.

본 발명은 추가로 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 다비가트란 에텍실레이트의, 임의로는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 용도에 관한 것으로서, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 용도는 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함한다. 특히 바람직하게는, 상기 용도는 예시로써 상기에 기술된 약제학적 조성물 형태의 다비가트란 에텍실레이트 150mg을 b.i.d. 투여함을 포함한다.

본 발명은 또한 심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제에 관한 것으로서, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 약제는 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 포함한다. 특히 바람직하게는, 상기 약제는 b.i.d. 투여용으로 개조된다. 특히 바람직하게는, 상기 약제는 예시로써 상기에 기술된 약제학적 조성물 형태의 다비가트란 에텍실레이트 150mg을 b.i.d. 투여함을 포함한다.

Claims

심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 상기 환자는 대출혈 사건(major bleeding event)에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않는, 방법.
심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 다비가트란 에텍실레이트의, 임의로는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 용도로서, 여기서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 용도가 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 용도.
심방세동을 앓고 있는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제로서, 상기 환자는 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않고, 상기 약제는 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 포함하는, 약제.
제3항에 있어서, b.i.d. 투여용으로 개조되는, 약제.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 대출혈 사건, 출혈성 뇌졸중, 두개내 뇌졸중 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하고, 상기 환자는 10일 이내에 수술받지 않는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 환자가 42일 이내에 수술받지 않는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 환자가 90일 이내에 수술받지 않는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 대출혈 사건이 생명을 위협하는 출혈 사건인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 환자가 일반 집단보다 증가된 출혈 위험 상태에 있는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 환자가 대출혈 사건에 대한 적어도 하나의 위험 인자를 갖는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 환자가 대출혈 사건에 대한 어떠한 위험 인자도 갖지 않는, 방법.
제5항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따라서, 혈전증의 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 치료하고, 대출혈 사건, 출혈성 뇌졸중, 두개내 뇌졸중 또는 사망의 위험을 감소시키는, 약제.
적어도 하나의 뇌졸중, 혈전증 또는 색전증 위험 인자를 갖는 환자에서 뇌졸중을 예방하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 대출혈 사건 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 뇌졸중, 혈전증 또는 색전증 위험 인자가
(a) 적어도 75세의 연령을 가짐;
(b) 뇌졸중 병력을 가짐;
(c) 일과성허혈발작의 병력을 가짐;
(d) 혈전색전증 사건의 병력의 가짐;
(e) 좌심실 부전을 가짐;
(f) 적어도 65세의 연령 및 고혈압을 가짐;
(g) 적어도 65세의 연령 및 당뇨병을 가짐;
(h) 적어도 65세의 연령 및 관상동맥 질환을 가짐; 및
(i) 적어도 65세의 연령 및 말초 동맥 질환을 가짐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 대출혈 사건이 생명을 위협하는 출혈 사건인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 환자가 심방세동을 갖는, 방법.
제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 출혈 유해 사례(adverse bleeding event)에 대해 상기 환자를 모니터링함을 추가로 포함하는, 방법.
제17항에 있어서,
(a) 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여하고;
(b) 상기 환자를 출혈 유해 사례에 대해 모니터링하고;
(c) 상기 모니터링이 출혈 유해 사례를 측정하는 경우, 상기 환자에게 다비가트란 에텍실레이트 110mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 모니터링이 적어도 3개월 동안 일어나는, 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 모니터링이 적어도 6개월 동안 일어나는, 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 모니터링이 적어도 1년 동안 일어나는, 방법.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하고, 상기 환자는 통상의 와파린 요법에 적합하지 않은, 방법.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하고, 통상의 와파린 요법이 금기되는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 환자가 30mL/min 초과의 크레아틴 청소율(creatine clearance)을 갖는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 환자가 30mL/min 이하의 크레아틴 청소율을 갖는 경우, 다비가트란의 투여를 중지함을 추가로 포함하는, 방법.
제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 3개월 동안 투여되는, 방법.
제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 9개월 동안 투여되는, 방법.
제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 12개월 동안 투여되는, 방법.
제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 48개월 동안 투여되는, 방법.
와파린으로 치료되는 상태를 갖는 환자에서 유해 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 환자에게 와파린의 투여를 중지하고;
(b) 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 상태가 SPAF인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 유해 사례가 출혈인, 방법.
심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서 다비가트란의 혈장 수준을 약 20ng/mL 내지 약 180ng/mL로 유지시키기 위해 필요한 만큼 상기 투여를 변형시킴을 포함하고, 상기 환자는 통상의 와파린 요법과 비교하여 대출혈 사건에 대한 위험이 감소되는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 43ng/mL 내지 약 143ng/mL인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 50ng/mL 내지 약 120ng/mL인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 50ng/mL 내지 약 70ng/mL인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 60ng/mL 내지 약 100ng/mL인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 대출혈 사건이 생명을 위협하는 출혈 사건인, 방법.
제34항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준을 표준화된 동결건조 다비가트란 방법을 사용하여 측정하는, 방법.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 대출혈 사건, 출혈성 뇌졸중, 두개내 뇌졸중 또는 사망을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d.로 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서 다비가트란의 혈장 수준을 약 20ng/mL 내지 약 180ng/mL로 유지시키기 위해 필요한 만큼 상기 투여를 변형시킴을 포함하고, 상기 환자는 통상의 와파린 요법과 비교하여 대출혈 사건에 대한 위험이 감소되고, 상기 환자는 10일 이내에 수술받지 않는, 방법.
제41항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 43ng/mL 내지 약 143ng/mL인, 방법.
제41항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 50ng/mL 내지 약 120ng/mL인, 방법.
제41항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 50ng/mL 내지 약 70ng/mL인, 방법.
제41항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준이 약 60ng/mL 내지 약 100ng/mL인, 방법.
제41항에 있어서, 상기 대출혈 사건이 생명을 위협하는 출혈 사건인, 방법.
제41항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 다비가트란의 혈장 수준을 표준화된 동결건조 다비가트란 방법을 사용하여 측정하는, 방법.
심방세동 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도로서, 여기서, 다비가트란 에텍실레이트, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태가 150mg b.i.d.의 다비가트란 에텍실레이트, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 투여되는, 용도.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 3개월 동안 투여되는, 용도.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 6개월 동안 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 9개월 동안 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 12개월 동안 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 24개월 동안 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 적어도 48개월 동안 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 10년 동안 투여되는, 방법.
다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 포함하는, 심방세동 치료용 용량 단위.
b.i.d. 치료 용법하에 제48항에 따르는 용량 단위와 관련하여 80% 내지 125% 내에서 생물학적으로 등가성인 심방세동 치료를 위한 약제.
(a) 150mg의 다비가트란 에텍실레이트, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 고체 용량 단위를 포함하는 심방세동 치료를 위한 약제 및
(b) 하나의 고체 용량을 1일 2회 사용하라는 지침을 포함하는, 키트.
150mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.와 등가인 다비가트란의 고정 용량(fixed doses)을 포함하는, 뇌졸중 위험이 있는 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제로서, 1차 결과(primary outcome)로서의 뇌졸중 또는 전신 색전증의 사건이 2.0년의 평균 추적조사 기간(median follow-up of 2.0 years) 내에서 비맹검 조정된 와파린 치료(unblinded adjusted warfarin treatment)와 비교하여 열등하지 않고, 뇌졸중 또는 전신 색전증이 통상의 와파린 요법 보다 열등하지 않은, 약제.
제59항에 있어서, 상기 1차 결과가 와파린에 대한 연간 1.70% 대 다비가트란에 대한 연간 1.11%(상대적 위험 0.66, 95% 신뢰 구간 0.53 내지 0.82; p[우위성]<0.001)인, 약제.
1차 결과로서의 대출혈률이 2.0년의 평균 추적조사 기간 내에서 비맹검 조정된 와파린 치료와 비교하여 감소된, 150mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.와 등가인 다비가트란의 고정 용량을 포함하는, 뇌졸중 위험에 있는 심방세동 환자의 뇌졸중을 위한, 약제.
제61항에 있어서, 대출혈률이 와파린에 대한 연간 3.46% 대 다비가트란 에텍실레이트 150mg에 대한 연간 3.22%(p= 0.32)인, 약제.
1차 결과로서의 사망률이 2.0년의 평균 추적조사 기간 내에서 비맹검 조정된 와파린 치료와 비교하여 감소된, 150mg의 다비가트란 에텍실레이트 b.i.d.와 등가인 다비가트란의 고정 용량을 포함하는, 뇌졸중 위험에 있는 심방세동 치료를 위한 약제.
제63항에 있어서, 사망률이 와파린에 대한 연간 4.13% 대 다비가트란 150mg에 대한 연간 3.63%(p<0.047)인, 약제.
제59항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트 150mg b.i.d.에 대해 80% 내지 125%의 범위 내에서 생물학적으로 등가성인 다비가트란 프로드럭을 포함하는, 약제.
제59항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, b.i.d. 치료 용법에 적용된 다비가트란 에텍실레이트 150mg에 상응하는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 양에 대해 80% 내지 125%의 범위 내에서 생물학적으로 등가성인 다비가트란 프로드럭을 포함하는, 약제.
제1항, 제5항, 제13항, 제22항, 제23항, 제34항 또는 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로, 항혈소판제와 함께 공투여되는, 방법.
제67항에 있어서, 상기 항혈소판제가 아스피린이고, 1일당 100mg 이하로 투여되는, 방법.
제67항에 있어서, 상기 항혈소판제가 아스피린, 디피리다몰, 클로피도그렐, 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 에포프로스테놀, 스트렙토키나제 또는 플라스미노겐 활성화제인, 방법.
제1항, 제5항, 제13항, 제22항, 제23항, 제34항 또는 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트가, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로, 항부정제와 함께 공투여되는, 방법.
제70항에 있어서, 상기 항부정맥제가 칼륨 채널 차단제, 나트륨 채널 차단제, 베타 차단제 또는 칼슘 채널 차단제인, 방법.
제70항에 있어서, 상기 항부정맥제가 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 멕실레틴, 토카이니드, 페니토인, 플레카이니드, 엔카이니드, 프로파페논, 모라시진, 프로프라놀롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 티몰롤, 아테놀롤, 미오다론, 소탈롤, 도페틸리드, 이부틸리드, 에라파밀, 딜티아젬, 아미오다론, 브레틸리움, 베라파밀, 딜티아젬, 아데노신 또는 디곡신인, 방법.
제72항에 있어서, 상기 항부정맥제가 퀴니딘인, 방법.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 심혈관으로 인한 사망(cardiovascular mortality)의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 방법.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 혈관으로 인한 사망(vascular death)의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 방법.
혈전증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하고, 통상의 와파린 요법과 비교하여 모든 원인에 의한 사망(all-cause-mortality)의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 다비가트란 에텍실레이트 150mg을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 b.i.d. 투여함을 포함하는, 방법.