RU2214233C2 - Препараты ранолазина с пролонгированным действием - Google Patents
Препараты ранолазина с пролонгированным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2214233C2 RU2214233C2 RU2001109431/14A RU2001109431A RU2214233C2 RU 2214233 C2 RU2214233 C2 RU 2214233C2 RU 2001109431/14 A RU2001109431/14 A RU 2001109431/14A RU 2001109431 A RU2001109431 A RU 2001109431A RU 2214233 C2 RU2214233 C2 RU 2214233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ranolazine
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- form according
- methacrylic acid
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 214
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 211
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 48
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 54
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 38
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 30
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Chemical class 0.000 claims description 2
- CMOQUWVJLDSVBZ-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.N1CCCC1 Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.N1CCCC1 CMOQUWVJLDSVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 40
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 26
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 16
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 9
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XKLMZUWKNUAPSZ-HXUWFJFHSA-N (R)-ranolazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC[C@H](O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-FQEVSTJZSA-N (S)-ranolazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000027318 Congenital heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- SVBRCUFTYYYIOV-UHFFFAOYSA-N O=C1CCCN1.OC(=O)c1ccccc1C(O)=O Chemical compound O=C1CCCN1.OC(=O)c1ccccc1C(O)=O SVBRCUFTYYYIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- -1 methyl butyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармации и касается препарата ранолазина. Изобретение заключается в том. что препарат ранолазина с пролонгированным действием содержит однородную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества для образования пленки, которая обычно нерастворима в водной среде с рН ниже 4,5 и растворима в водной среде с рН выше 4,5. Препарат пригоден для введения ранолазиана два раза в день и может быть использован для регулирования скорости растворения ранолазина и для поддержания уровней ранолазина в плазме человека между 350 и 7500 нг/мл. Изобретение обеспечивает создание лекарственной формы с пролонгированным действием, при этом обеспечивая поддержание препарата в течение по меньшей мере 24 ч. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 9 табл.
Description
Уровень техники
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США, регистрационный номер 60/099804, поданной 10 сентября 1998 г.
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США, регистрационный номер 60/099804, поданной 10 сентября 1998 г.
1. Область техники
Настоящее изобретение относится к способу применения пероральных лекарственных препаратов ранолазина с пролонгированным действием (пролонгированным высвобождением) с целью поддержания концентраций ранолазина в плазме на уровне терапевтических концентраций.
Настоящее изобретение относится к способу применения пероральных лекарственных препаратов ранолазина с пролонгированным действием (пролонгированным высвобождением) с целью поддержания концентраций ранолазина в плазме на уровне терапевтических концентраций.
2. Описание предшествующего уровня техники
В патенте США 4567264, описание которого включено в данную заявку в качестве ссылки, описан ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, а также их применение при лечении сердечнососудистых заболеваний, включая аритмию, вариантную и вызванную физической нагрузкой стенокардию и инфаркт миокарда.
В патенте США 4567264, описание которого включено в данную заявку в качестве ссылки, описан ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, а также их применение при лечении сердечнососудистых заболеваний, включая аритмию, вариантную и вызванную физической нагрузкой стенокардию и инфаркт миокарда.
В патенте США 5506229, который включен в это описание в качестве ссылки, раскрыто применение ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров для лечения тканей, подвергающихся физическому или химическому повреждению, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или мозговой ткани, а также для применения в трансплантатах. Описаны обычные пероральные и парентеральные препараты, в том числе препараты с контролируемым высвобождением активного соединения. В частности, в Примере 7D патента США 5506229 описан препарат с контролируемым высвобождением в капсулированной форме, содержащий микросферы ранолазина и микрокристаллической целлюлозы, покрытые полимерами, контролирующими высвобождение.
В настоящее время предпочтительным способом введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров является пероральный способ. Обычно пероральная лекарственная форма представляет прессованную таблетку, твердую желатиновую капсулу, заполненную порошкообразной смесью или гранулированным материалом, или мягкую желатиновую капсулу (мягкий гель), заполненную раствором или суспензией. В патенте США 5472707, описание которого также включено в качестве ссылки, описан пероральный препарат с высокой дозой, использующий переохлажденный жидкий ранолазин в качестве заполняющего раствора для твердой желатиновой капсулы или мягкого геля.
Как представлено в Примере 3 заявки, первичные испытания ранолазина на людях, страдающих стенокардией, были неудачными. В этих испытаниях был использован препарат ранолазина с немедленным действием при уровне дозы 120 мг и при схеме приема три раза в день. Результаты этих первичных опытов не давали ясного ответа, можно или нельзя давать ранолазин людям в количестве и способом, которые эффективны против стенокардии.
Одной из проблем обычных пероральных лекарственных препаратов является то, что они не подходят идеально для ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей, так как растворимость ранолазина относительно высока при низких значениях рН, которые имеют место в желудке. Кроме того, ранолазин также имеет относительно короткий период полувыведения из плазмы. Высокая кислотная растворимость ранолазина приводит к его быстрой абсорбции и выведению из организма, что вызывает большие и нежелательные колебания концентрации ранолазина в плазме и короткую продолжительность действия и вынуждает, таким образом, к частому пероральному введению лекарства для достижения адекватного лечения.
Таким образом, существует необходимость в способе введения ранолазина в виде пероральной лекарственной формы один или два раза в день, который обеспечивает терапевтически эффективные концентрации ранолазина в плазме при лечении стенокардии у человека.
Сущность изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предлагает препарат ранолазина с пролонгированным действием, в котором большую часть препарата составляет активный ранолаэин.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предлагает препарат ранолазина с пролонгированным действием, в котором большую часть препарата составляет активный ранолаэин.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ лечения людей, которые страдают стенокардией или другими коронарными заболеваниями, путем введения больному препарата ранолазина с пролонгированным действием один или два раза в день.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающего, имеющего болезненное состояние, для которого предписано введение ранолазина, и этот способ включает введение один или два раза в день препарата ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения методом, который поддерживает содержание ранолазина в плазме, близкое к минимально эффективным уровням без максимальных колебаний.
Еще один объект настоящего изобретения составляет способ поддержания полезных уровней ранолазина в плазме человека путем введения содержащей ранолазин лекарственной формы только один или два раза в день.
Настоящее изобретение включает способы лечения людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, выбираемыми из аритмии, вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда. Способ включает введение человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным действием, содержащей, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина, не более чем в двух таблетках на дозу, с целью поддержания уровней ранолазина в плазме больного человека приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл в течение, по меньшей мере, 24 часов, где доза вводится с частотой, выбираемой из одного, двух или трех раз за 24 часа.
Изобретение дополнительно включает способ лечения больного человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбираемым из стенокардии, вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда. Способ включает введение больному человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным действием, содержащей приблизительно от 70 до 80 вес.% ранолазина, не более чем в двух таблетках на дозу, с целью поддержания уровней ранолазина в плазме больного человека приблизительно от 1000 до 3900 нг основания/мл в течение, по меньшей мере, 24 часов, где доза вводится с частотой, выбираемой из одного или двух раз за 24 часа.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические лекарственные формы, содержащие, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина и, по меньшей мере, одно рН-зависимое связующее вещество, которое ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным действием, когда эта лекарственная форма с пролонгированным действием подвергается воздействию водной среды, имеющей значение рН желудка, и которое способствует высвобождению терапевтически эффективного количества ранолазина в водном растворе, имеющем значение рН выше приблизительно 4,5.
Подробное описание изобретения
"Ранолазин"представляетсобойсоединение(±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид или его энантиомеры (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, а также их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Если не оговорено особо, то приводимые в описании и примерах концентрации ранолазина в плазме относятся к концентрациям свободного основания.
"Ранолазин"представляетсобойсоединение(±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид или его энантиомеры (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, а также их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Если не оговорено особо, то приводимые в описании и примерах концентрации ранолазина в плазме относятся к концентрациям свободного основания.
Определения "необязательный" и "необязательно" означают, что последовательно описанное событие или условие могут иметь место или могут не иметь места и что это определение включает случаи, когда событие или условия имеют место, и случаи, когда они отсутствуют. Например, определение "необязательные фармацевтические наполнители" указывает на то, что описанный таким образом препарат может включать, а может и не включать фармацевтические наполнители, отличные от наполнителей, которые конкретно указаны как присутствующие, и что описанный таким образом препарат включает примеры, в которых необязательные наполнители присутствуют, и примеры, в которых они отсутствуют.
Понятия "подвергаться лечению" и "лечение" относятся к любому лечению болезни у млекопитающего, в особенности у человека, и включает:
(I) предупреждение развития заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, но еще не диагностирован, как имеющий его;
(II) ингибирование заболевания, то есть, задержка его развития; или
(III) ослабление заболевания, то есть, его регрессию. Определение "с немедленным действием" (НД) относится к препаратам или стандартным лекарственным формам, которые легко растворяются in vitro и, как подразумевается, полностью растворяются и абсорбируются в желудке или верхней части желудочно-кишечного тракта. Обычно такие препараты высвобождают, по меньшей мере, 90% активного ингредиента в течение 30 минут после введения.
(I) предупреждение развития заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, но еще не диагностирован, как имеющий его;
(II) ингибирование заболевания, то есть, задержка его развития; или
(III) ослабление заболевания, то есть, его регрессию. Определение "с немедленным действием" (НД) относится к препаратам или стандартным лекарственным формам, которые легко растворяются in vitro и, как подразумевается, полностью растворяются и абсорбируются в желудке или верхней части желудочно-кишечного тракта. Обычно такие препараты высвобождают, по меньшей мере, 90% активного ингредиента в течение 30 минут после введения.
Определение "с пролонгированным действием" (ПД) относится к препаратам и стандартным лекарственным формам настоящего изобретения, которые медленно и непрерывно растворяются и абсорбируются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода приблизительно шесть часов и более. Предпочтительными препаратами с пролонгированным действием являются препараты, дающие концентрации ранолазина в плазме, приемлемые для введения не более чем два раза в день с использованием двух или менее таблеток на одно введение лекарственного средства, как это описано ниже.
Концентрация ранолазина в плазме означает концентрацию, определенную путем аналитического измерения концентрации ранолазина не менее чем у пяти человек и до десяти человек, которые принимали лекарство по одной и той же схеме. То, что концентрация ранолазина представляет собой среднюю величину, имеет большое значение из-за расхождения в концентрациях ранолазина у разных людей, которое может быть обусловлено разницей в весе, метаболизме или болезненных состояний, которые могут привести к тому, что у одного метаболизм ранолазина происходит быстрее или медленнее, чем в среднем. Уровни ранолазина в плазме определяют из отобранной крови на гепарине.
Ниже приведены определения терминов, используемых в описании:
ANOVA = дисперсионный анализ.
ANOVA = дисперсионный анализ.
АТФ = аденозинтрифосфат
ЭКГ = электрокардиографический
ТПФН = тест на переносимость однообразной физической нагрузки
ПДГ = пируватдегидронегаза
Смакс = максимальная концентрация
Сост. = остаточная концентрация через 8 часов после введения лекарства для препаратов в НД и через 12 часов после введения лекарства для препаратов с ПД А-С Примера 2.
ЭКГ = электрокардиографический
ТПФН = тест на переносимость однообразной физической нагрузки
ПДГ = пируватдегидронегаза
Смакс = максимальная концентрация
Сост. = остаточная концентрация через 8 часов после введения лекарства для препаратов в НД и через 12 часов после введения лекарства для препаратов с ПД А-С Примера 2.
т/д = три раза в день
д/д = два раза в день
Сх = концентрация при времени х
Тмакс = время до максимальной концентрации
ППКх = площадь под кривой через х часов или временной интервал.
д/д = два раза в день
Сх = концентрация при времени х
Тмакс = время до максимальной концентрации
ППКх = площадь под кривой через х часов или временной интервал.
Указанные проценты, если не оговорено особо, представляют собой весовые проценты. Настоящее изобретение включает лекарственные формы ранолазина с пролонгированным действием, а также способы введения лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения для обеспечения терапевтических уровней ранолазина в плазме.
Препараты настоящего изобретения с пролонгированным действием предпочтительно имеют форму прессованной таблетки, содержащей однородную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества, которое регулирует скорость растворения ранолазина в водной среде в интервале значений рН желудка (обычно приблизительно 2) и кишечника (обычно приблизительно около 5,5).
Для получения пролонгированного действия ранолазина выбирают один или более рН-зависимых связующих веществ, чтобы отрегулировать профиль растворения препарата ранолазина так, что препарат высвобождает ранолазин медленно и постоянно по мере прохождения через желудок и желудочно-кишечный тракт. Способность рН-зависимого(ых) связующего(их) вещества(в) регулировать растворение особенно важна в препаратах ранолазина с пролонгированным действием, так как препарат с пролонгированным действием ранолазина, который содержит достаточное количество ранолазина для введения два раза в день, может вызвать нежелательные побочные эффекты, если ранолазин высвобождается слишком быстро ("сброс дозы").
Таким образом, рН-зависимые связующие вещества, приемлемые для применения в настоящем изобретении, представляют собой связующие вещества, которые ингибируют быстрое высвобождение лекарства из таблетки во время ее нахождения в желудке (где значение рН составляет ниже приблизительно 4,5) и которые способствуют высвобождению терапевтического количества ранолазина из лекарственной формы в нижней части желудочно-кишечного тракта (где значение рН обычно больше чем приблизительно 4,5). Многие материалы, известные в фармацевтической области как "энтеросолюбильные" связующие вещества и покрывающие агенты, обладают растворимостью при желаемом значении рН. К ним относятся производные фталевой кислоты, такие как производные фталевой кислоты виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлоз, алкилцеллюлоз, ацетатов целлюлозы, ацетатов гидроксиалкилцеллюлозы, простых эфиров целлюлозы, ацетатов алкилцеллюлозы и их неполных сложных эфиров, и полимеров и сополимеров низших алкилакриловых кислот и низших алкилакрилатов и их неполных сложных эфиры.
Предпочтительными рН-зависимыми связующими материалами, которые могут быть использованы в сочетании с ранолазином для создания препарата с пролонгированным действием, являются сополимеры метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты представляют собой сополимеры метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными сложными эфирами, такими как этилакрилат или метилметакрилат. Наиболее предпочтительным сополимером является сополимер метакриловой кислоты. Тип С (Фармакопея США) (который представляет сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, содержащий от 46,0 до 50,6% звеньев метакриловой кислоты). Такой сополимер является коммерчески доступным продуктом фирмы Rohm
Pharma как Eudragit® L 100-55 (в виде порошка) или L 30D-55 (в виде 30%-ной дисперсии в воде). Другие рН-зависимые связующие материалы, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации в лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием, представляют собой фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и другие подобные материалы. Одно или более рН-зависимых связующих веществ присутствуют в лекарственных формах ранолазина настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 20 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 12 вес.%, и наиболее предпочтительно приблизительно в количестве 10%.
Pharma как Eudragit® L 100-55 (в виде порошка) или L 30D-55 (в виде 30%-ной дисперсии в воде). Другие рН-зависимые связующие материалы, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации в лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием, представляют собой фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и другие подобные материалы. Одно или более рН-зависимых связующих веществ присутствуют в лекарственных формах ранолазина настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 20 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 12 вес.%, и наиболее предпочтительно приблизительно в количестве 10%.
В пероральных лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием могут быть использованы одно или более рН-независимых связующих веществ. Следует отметить, что рН-зависимые связующие вещества и агенты, повышающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли-(мет)акриловые эфиры и т.д., сами по себе не обеспечивают необходимый контроль растворения, обеспечиваемый с помощью указанных рН-зависимых связующих веществ. рН-Независимые связующие вещества присутствуют в препарате настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 10 вес.%, предпочтительно в интервале приблизительно от 1 до 3 вес.%, и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 2,0 вес.%.
Как показано в Таблице 1, ранолазин относительно нерастворим в водных растворах, имеющих рН выше приблизительно 6,5, тогда как его растворимость начинает резко увеличиваться при значении рН ниже приблизительно 6.
Увеличение содержания рН-зависимого связующего вещества в препарате снижает скорость высвобождения ранолазина из препарата при значении рН ниже 4,5, обычном значении рН, найденном в желудке. Энтеросолюбильное покрытие, образованное связующим веществом, менее растворимо и увеличивает относительную скорость высвобождения при рН выше 4,5, где растворимость ранолазина ниже. Соответствующий выбор рН-зависимого связующего вещества делает возможным ускорить высвобождение ранолазина из препарата при рН свыше 4,5, при этом мягко воздействуя на скорость высвобождения при низких значениях рН. Частичная нейтрализация связующего вещества способствует превращению связующего вещества в похожую на латекс пленку, которая образуется вокруг отдельной гранулы ранолазина. Таким образом, тип и количество рН-зависимого связующего вещества и количество частично нейтрализованной композиции выбирают так, чтобы тщательно контролировать скорость растворения ранолазина из препарата.
Лекарственные формы настоящего изобретения должны иметь количество рН-зависимых связующие веществ, достаточное для получения препарата с пролонгированным действием, скорость высвобождения ранолазина из которого регулируется так, что при низких значениях рН (ниже приблизительно 4,5) скорость растворения значительно замедленна. В случае использования сополимера метакриловой кислоты, Тип С, Фармакопея США, (Eudragit® L 100-55) подходящее количество рН-зависимого связующего вещества находится в интервале между 5 и 15%. рН-зависимое связующее вещество будет обычно содержать приблизительно от 1 до 20% нейтрализованных карбоксильных групп метакриловой кислоты. Однако предпочтительно, чтобы степень нейтрализации находилась в интервале приблизительно от 3 до 6%.
Препарат с пролонгированным действием может также содержать фармацевтические наполнители, однородно смешанные с ранолазином и рН-зависимым связующим веществом. Фармацевтически приемлемые наполнители могут представлять, например, рН-независимые связующие вещества или пленкообразующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные эфиры (например, метилметакрилат/этилакрилатные сополимеры, продаваемые под торговой маркой Eudragit® NE фирмой Rohm Pharmal, крахмал, желатин, сахара, карбоксиметилцеллюлоза и др. Другими полезными фармацевтическими наполнителями являются разбавители, такие как лактоза, маннит, сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и другие подобные материалы; поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана, сложные эфиры сорбитана и др. , а также окрашивающие агенты и корригирующие вкус и запах агенты. Смазывающие вещества, такие как тальк и стеарат магния, и другие таблетирующие вспомогательные вещества, также могут необязательно присутствовать.
Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения имеют содержание ранолазина приблизительно выше 50 вес.% и приблизительно до 95 вес.% или более, более предпочтительно приблизительно между 70 и 90 вес. %, и наиболее предпочтительно приблизительно от 70 до 80 вес.%; содержание рН-зависимого связующего вещества находится между 5 и 40%, предпочтительно между 5 и 25%, и более предпочтительно между 5 и 15%; остальное количество лекарственной формы составляют рН-независимые связующие вещества, наполнители и другие необязательные наполнители.
Особенно предпочтительные препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения состоят по существу из компонентов, представленных в таблице А.
Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения могут быть получены следующим образом: ранолазин, рН-зависимое связующее вещество и любые необязательные наполнители тщательно смешивают (сухое смешение). Смешанную сухим способом смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляют на смешанный порошок. Гранулированный материал сушат, просеивают, смешивают с необязательными смазывающими веществами (такими, как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащего до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).
Полученные таблетки, содержащие ранолазин, могут быть покрыты необязательным пленкообразующим агентом для идентификации, маскировки вкуса и улучшения глотания. Пленкообразующий агент обычно будет присутствовать в количестве, лежащем в интервале между 2 и 4% из расчета на вес таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и к ним относятся гидроксипропилметилцеллюлоза, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилатный сополимер - Eudragit® Е - Rohm Pharma) и другие подобные материалы. Такие пленкообразующие агенты могут необязательно содержать красящие вещества, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.
Прессованные таблетки предпочтительно имеют достаточную твердость, чтобы выдерживать сжатие в 8 Кр. Размер таблетки будет зависеть главным образом от количества ранолазина в таблетке. Таблетки будут содержать от 300 до 1100 мг свободного основания ранолазина. Предпочтительно таблетки будут содержать количество свободного основания ранолазина в интервале 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.
Для того чтобы повлиять на скорость растворения, время, в течение которого порошок, содержащий ранолазин, смешивается во влажном состоянии, контролируется. Предпочтительно суммарное время смешения порошка, например, время в течение которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет находиться в интервале от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы извлекают из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем для сушки приблизительно при 60oС.
Неожиданно было установлено, что с помощью таких способов получают препараты ранолазина с пролонгированным действием, которые обеспечивают низшие максимальные уровни ранолазина в плазме и все еще эффективные концентрации ранолазина в плазме в течение до 12 часов и более после введения, когда ранолазин используется в виде его свободного основания, а не в виде более фармацевтически обычного дигидрохлорида ранолазина или другой соли и эфира. Использование свободного основания дает, по меньшей мере, одно преимущество: долю ранолазина в таблетке можно увеличить, так как молекулярный вес свободного основания ранолазина составляет только 85% от молекулярного веса дигидрохлорида ранолазина. Таким образом, доставка эффективного количества ранолазина достигается при ограничении физического размера стандартной лекарственной формы.
Другое преимущество препаратов ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения состоит в том, что их получают с помощью процесса, в котором по существу используется в качестве растворителя только вода и в котором применяются стандартные технологические методики и оборудование.
Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе аритмии вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда; для лечения тканей, подвергающихся физическому или химическому повреждению, в том числе кардиоплегии, гипоксического или реперфузионного повреждения сердечной или скелетной мышцы или мозговой ткани, и ишемии; и заболевания периферической артерии, такого как перемежающаяся хромота (синдром Шарко). Наиболее предпочтительно, чтобы лекарственный препарат с пролонгированным действием использовался в качестве противостенокардитического агента для млекопитающих, и наиболее предпочтительно в качестве противостенокардитического агента для человека.
Пероральные лекарственные препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения вводятся один, два или три раза в течение 24-часового периода с целью поддержания у больного уровня ранолазина в плазме выше порогового терапевтического уровня и ниже максимально переносимых уровней, приблизительно между 550 и 7500 нг основания/мл. Это соответствует количеству дигидрохлорида ранолазина, лежащему в интервале приблизительно от 644 до 8782 нг/мл. Кроме того, выбор времени перорального глотания пероральной лекарственной формы ранолазина необходимо регулировать, чтобы гарантировать, что уровни ранолазина в плазме не превысят приблизительно 7500 нг основания/мл, и предпочтительно так, чтобы уровень ранолазина в плазме не превышал приблизительно 5000 нг основания/мл, и наиболее предпочтительно так, чтобы он не превышал 3800 нг основания/мл. В некоторых случаях может быть полезным ограничить максимальный уровень ранолазина в плазме до не более чем приблизительно нг основания/мл. В то же время, остаточные уровни ранолазина в плазме предпочтительно не должны падать ниже приблизительно 1000 нг/основания/мл и в некоторых случаях не должны опускаться ниже 1700 нг основания/мл.
Для того чтобы получить предпочтительный уровень ранолазина в плазме приблизительно от 1000 до 3800 нг основания/мл, предпочтительно, чтобы пероральные лекарственные формы ранолазина, описанные в изобретении, вводились один или два раза в день. Если лекарственную дозу вводить два раза в день, то предпочтительно, чтобы пероральные лекарственные формы ранолазина вводились приблизительно с двенадцатичасовыми интервалами.
Кроме приготовления и введения пероральных лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения способом, который регулирует уровни ранолазина в плазме, также важно свести до минимума разницу между максимальными и остаточными уровнями ранолазина в плазме. Максимальные уровни ранолазина в плазме обычно достигаются приблизительно через 30 минут - 8 часов или более после глотания лекарственной формы, тогда как остаточные уровни ранолазина в плазме достигаются приблизительно к времени глотания следующей по схеме приема лекарственной формы. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы с пролонгированным действием настоящего изобретения вводились таким способом, который создает максимальный уровень ранолазина не более чем в 8 раз больше, чем остаточный уровень ранолазина, предпочтительно не более чем в 4 раза больше, чем остаточный уровень, и наиболее предпочтительно не более чем в 2 раза больше, чем остаточный уровень ранолазина.
Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения обеспечивают терапевтическое преимущество сведенных до минимума различий концентраций ранолазина в плазме, допуская в большинстве случаев введение дважды в день. Препарат может быть введен отдельно или (по меньшей мере, вначале) в сочетании с препаратом немедленного действия, если желательно быстрое достижение терапевтически эффективной концентрации в плазме, или с помощью растворимых препаратов IV и пероральных лекарственных форм.
Следующие Примеры иллюстрируют изобретение, но их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем формулы изобретения.
ПРИМЕРЫ
В этих Примерах подробно описаны способы изготовления лекарственных форм ранолазина, а также опыты, проведенные с целью оценки эффективности введения ранолазина и эффективности. Для всех этих Примеров необходимо отметить, что:
(1) Пероральные дозы препарата с немедленным действием (НД) давались в виде капсул или таблеток дигидрохлорида и представлены из расчета на дигидрохлорид.
В этих Примерах подробно описаны способы изготовления лекарственных форм ранолазина, а также опыты, проведенные с целью оценки эффективности введения ранолазина и эффективности. Для всех этих Примеров необходимо отметить, что:
(1) Пероральные дозы препарата с немедленным действием (НД) давались в виде капсул или таблеток дигидрохлорида и представлены из расчета на дигидрохлорид.
(2) Пероральные дозы препарата с пролонгированным действием (ПД) давались в виде таблеток основания ранолазина и выражены из расчета на его основание.
(3) При сравнении в одном и том же исследовании препаратов с НД и ПД дозы выражены из расчета, как на основание, так и на дигидрохлорид. Коэффициент пересчета дигидрохлорида на основание составляет 0,854 (например, 400 мг дигидрохлорида х 0,854=342 мг эквивалента свободного основания).
(4) Концентрации в плазме и фармакокинетические параметры выражены в виде концентраций свободного основания.
ПРИМЕР 1
В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с немедленным действием (НД). Порошки дигидрохлорида ранолазина (4000 г), микрокристаллической целлюлозы (650 г), поливинилпирролидона (100 г) и натриевой соли кроскармеллозы (100 г) тщательно смешивают друг с другом в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65 и затем при перемешивании добавляют достаточное количество воды, чтобы образовался гранулированный материал. Гранулированный материал сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают со стеаратом магния (100 г). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы до веса, например, 500 мг ранолазина на капсулу для достижения дозы 400 мг дигидрохлорида ранолазина (эквивалентной 342 г свободного основания ранолазина) на капсулу, но возможно заполнение и до насыпного веса от 30 до 400 мг дигидрохлорида ранолазина.
В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с немедленным действием (НД). Порошки дигидрохлорида ранолазина (4000 г), микрокристаллической целлюлозы (650 г), поливинилпирролидона (100 г) и натриевой соли кроскармеллозы (100 г) тщательно смешивают друг с другом в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65 и затем при перемешивании добавляют достаточное количество воды, чтобы образовался гранулированный материал. Гранулированный материал сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают со стеаратом магния (100 г). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы до веса, например, 500 мг ранолазина на капсулу для достижения дозы 400 мг дигидрохлорида ранолазина (эквивалентной 342 г свободного основания ранолазина) на капсулу, но возможно заполнение и до насыпного веса от 30 до 400 мг дигидрохлорида ранолазина.
ПРИМЕР 2
В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с пролонгированным действием (ПД).
В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с пролонгированным действием (ПД).
Препарат ранолазина с пролонгированным действием (ПД), обозначаемый как Препарат-ПД А и содержащий рН-зависимые и рН-независимые связующие вещества, получают путем смешения порошков Ранолазина (2500 г), сополимера метакриловой кислоты, Тип С (Eudragit® L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 г), микрокристаллической целлюлозы (Avicel®) (100 г) (710 г) и поливинилпирролидинона, которые тщательно смешивают в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65. Смесь гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде и к влажной массе добавляют 30%-ную водную дисперсию сополимера метилметакрилат/этилакрилат (Eudragit® NE 30D - Rohm Pharma) (1667 г.). Полученные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы (100 г) и со стеаратом магния (50 г). Смесь прессуют в таблетки весом 684 мг с помощью таблетирующей машины Manesty В, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 342 мг. Этот препарат обозначают как Препарат-ПД А.
Препарат-ПД В получают таким же способом, что и препарат-ПД А, за исключением того, что количество Eudragit® L 100-55 уменьшают до 500 г и Eudragit® NE 30 заменяют 40%-ной водной дисперсией сополимера метилметакрилат/этилакрилат (Eudragit® NE 40 D - Rohm Pharma) (2500 г). Полученный препарат-ПД содержит 342 мг свободного основания ранолазина на одну таблетку.
Для получения препарата-ПД С свободное основание ранолазина (342 мг) смешивают с микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидиноном К25, гранулируют с использованием воды, сушат и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки и покрывают энтеросолюбильным покрытием.
Препарат-ПД D, содержащий только рН-зависимое связующее вещество, получают путем тщательного смешения ранолазина
(7500 г), Eudragit® L 100-55 (1000 г), гидроксипропилметил-целлюлозы (Methocel® E5 - источник) (200 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel®) (1060 г). Смешанные порошки гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде (1900-2500 г). Гранулированный продукт сушат и просеивают, смешивают со стеаратом магния (200 г) и прессуют, например, в таблетки весом 667 мг, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 500 мг. На таблетки наносят покрытие путем распыления в 24-дюймовой цилиндрической тарелочной машине для нанесения покрытия Accelacota® раствора покрывающей пленки OPADRY до увеличения веса на 2-4%. Растворы покрывающей пленки OPADRY различных цветов являются коммерческими продуктами фирмы Colorcon, West Point, PA.
(7500 г), Eudragit® L 100-55 (1000 г), гидроксипропилметил-целлюлозы (Methocel® E5 - источник) (200 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel®) (1060 г). Смешанные порошки гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде (1900-2500 г). Гранулированный продукт сушат и просеивают, смешивают со стеаратом магния (200 г) и прессуют, например, в таблетки весом 667 мг, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 500 мг. На таблетки наносят покрытие путем распыления в 24-дюймовой цилиндрической тарелочной машине для нанесения покрытия Accelacota® раствора покрывающей пленки OPADRY до увеличения веса на 2-4%. Растворы покрывающей пленки OPADRY различных цветов являются коммерческими продуктами фирмы Colorcon, West Point, PA.
Постадийная методика получения Препарата-ПД D:
а) Смешать друг с другом ранолазин, микрокристаллическую целлюлозу, метакрилатный сополимер (Тип С) и гидроксипропилметилцеллюлозу с использованием подходящего смесителя.
а) Смешать друг с другом ранолазин, микрокристаллическую целлюлозу, метакрилатный сополимер (Тип С) и гидроксипропилметилцеллюлозу с использованием подходящего смесителя.
б) Растворить гидроксид натрия в очищенной воде.
в) Используя подходящее оборудование для гранулирования, медленно добавить к смеси при постоянном перемешивании раствор гидроксида натрия. Если необходимо, добавить дополнительную аликвоту воды.
г) Продолжить перемешивание до достижения дополнительного объединения массы. Добавить при необходимости еще одну аликвоту воды.
д) Высушить гранулированный материал в сушилке с псевдоожиженным слоем.
е) Просеять высушенные гранулы через подходящую мельницу.
ж) Добавить стеарат магния к просеянным гранулам и смешать друг с другом.
з) Пропустить гранулированный материал через ультразвуковое устройство с охлаждением (chilsonator), если это необходимо.
и) Спрессовать гранулы в таблетки с использованием соответствующим образом отрегулированного оборудования.
к) Диспергировать порошок OPADRY в воде и нанести пленочное покрытие с помощью соответствующим образом отрегулированного оборудования для нанесения покрытия до обычных 2-4 вес.%.
л) Отполировать с использованием карнаубского воска с использованием обычного уровня 0,002-0,003 вес.%.
ПРИМЕР 3
В этом опыте обобщены результаты исследования, опубликованные в Circulation 90: 726-734 (1994), которые показали, что ранолазин неэффективен как противостенокардитический агент и противоишемический агент, когда он используется в виде Препарата-НД Примера 1.
В этом опыте обобщены результаты исследования, опубликованные в Circulation 90: 726-734 (1994), которые показали, что ранолазин неэффективен как противостенокардитический агент и противоишемический агент, когда он используется в виде Препарата-НД Примера 1.
В исследовании принимали участие пациенты с устойчивой стенокардией. Прием любых предшествующих лекарств против стенокардии прекращали под медицинским наблюдением. Триста девятнадцать пациентов получали однократное слепое плацебо в течение до 18 дней и 318 прекращали физические упражнения из-за стенокардии средней тяжести, имели признаки ишемии миокарда ≥ 1-мм понижение ST сегмента) и были распределены случайным образом в одну из четырех экспериментальных групп, которым вводили: ранолазин.2HCl, 30 мг, три раза в день (n=81); ранолазин.2HCl, 60 мг, три раза в день (n=81); ранолазин.2HCl, 120 мг, три раза в день (n=78); и плацебо, три раза в день (n=79). После введения доз 30, 60 и 120 мг три раза в день средние максимальные концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 1 час после приема дозы составляли соответственно 94, 219 и 510 нг/мл, а средние остаточные концентрации ранолазина в плазме через 8 часов после введения дозы составляли соответственно 18, 37 и 90 нг/мл.
Через 4 недели фазы двойного слепого исследования ограничиваемые симптомами тесты на переносимость однообразной физической нагрузки были повторены через 1 час (тест при максимальной концентрации) и через 8 часов (тест при остаточной концентрации) после введения исследуемого лекарства. Общая продолжительность физической нагрузки при основном состоянии (±ср. квадратичная ошибка) составляла 5,9±0,2 минуты для группы, получавшей плацебо, и 6,4±0,3, 5,9±0,3 и 6,6±0,2 минуты соответственно для групп, принимавших ранолазин в дозах 30, 60 и 120 мг (Р=НД - не достоверно). Через 4 недели двойного слепого лечения в сравнении с основными значениями через 1 час после введения изучаемого лекарства (максимальный эффект) суммарная продолжительность физической нагрузки (±ср.кв. ошибка) увеличилась на 0,45±0,2 минуты в группе, получавшей плацебо, и на 0,3±0,2, 0,6±0,2 и 0,5±0,2 минуты соответственно для групп, получавших ранолазин в дозах 30, 60 и 120 мг (плацебо относительно ранолазина, Р=НД). Время до 1-мм понижения SТ-сегмента при основном значении было сходным в четырех группах и через 4 недели лечения в каждой группе увеличивалось значительно на сходные величины через 1 час после введения лекарства. Аналогичные изменения были отмечены для времени начала стенокардии. Через 8 часов после введения лекарства (остаточный эффект) никаких различий в суммарной продолжительности физической нагрузки или любых других физических переменных не наблюдалось между группами, получавшими плацебо, и группами, получавшими ранолазин. По сравнению с основными значениями число приступов стенокардии в неделю, а также число и продолжительность острых ишемических приступов за 48 часов во время наблюдения по Холтеру уменьшалось существенно на сходные величины в группе, получавшей плацебо, и группах, принимавших ранолазин.
Полученные результаты показывают, что лечение с помощью ранолазин.2HCl в дозах 30, 60 и 120 мг при схеме "три раза в день" не превосходит плацебо. Исследование также не выявило положительного действия аналогичных доз ранолазина ни на ишемию миокарда, ни на физическую активность или приступы стенокардии при ежедневной деятельности больных стенокардией.
ПРИМЕР 4
В этом Примере на большой группе больных стенокардией проведена оценка безопасности и противоишемического действия высоких концентраций ранолазина в плазме, а также определена продолжительность любого из эффектов при устойчивом режиме введения лекарства два раза в день и три раза в день. В этом Примере пациенты с хронической постоянной стенокардией, которые легко реагируют на обычные лекарственные средства против стенокардии, подвергались лечению с использованием трех схем введения ранолазина.2HCl: 267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день и 400 мг три раза в день в виде Препаратов-НД Примера 1. Параметры тестирования на физическую нагрузку и концентрации свободного основания ранолазина определяют при максимальной и остаточной концентрации в плазме.
В этом Примере на большой группе больных стенокардией проведена оценка безопасности и противоишемического действия высоких концентраций ранолазина в плазме, а также определена продолжительность любого из эффектов при устойчивом режиме введения лекарства два раза в день и три раза в день. В этом Примере пациенты с хронической постоянной стенокардией, которые легко реагируют на обычные лекарственные средства против стенокардии, подвергались лечению с использованием трех схем введения ранолазина.2HCl: 267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день и 400 мг три раза в день в виде Препаратов-НД Примера 1. Параметры тестирования на физическую нагрузку и концентрации свободного основания ранолазина определяют при максимальной и остаточной концентрации в плазме.
Способы
Исследование включает двойную слепую, контролируемую плацебо со случайной выборкой фазу лечения с использованием 4-х курсов лечения (плацебо; ранолазин. 2HCl, 400 мг, два раза в день; ранолазин.2HCl, 267 мг, три раза в день; и ранолазин. 2HCl, 400 мг, три раза в день), 4-х последовательностей лечения и 5-ти двойных слепых периодов лечения при длительном периоде планирования опыта по схеме латинского квадрата на предварительно подготовленных к исследованию пациентах, которые легко реагируют на известное лечение стенокардии и имеют устойчивую продолжительность физической нагрузки.
Исследование включает двойную слепую, контролируемую плацебо со случайной выборкой фазу лечения с использованием 4-х курсов лечения (плацебо; ранолазин. 2HCl, 400 мг, два раза в день; ранолазин.2HCl, 267 мг, три раза в день; и ранолазин. 2HCl, 400 мг, три раза в день), 4-х последовательностей лечения и 5-ти двойных слепых периодов лечения при длительном периоде планирования опыта по схеме латинского квадрата на предварительно подготовленных к исследованию пациентах, которые легко реагируют на известное лечение стенокардии и имеют устойчивую продолжительность физической нагрузки.
Кандидатами для исследования считаются больные с хронической постоянной стенокардией продолжительностью, по меньшей мере, 3 месяца, которые реагируют на обычное лечение стенокардии. Кроме того, больные должны иметь электрокардиографические признаки вызываемой физической нагрузкой ишемии, основанные на горизонтальном или отклоняющемся вниз понижении ST-сегмента в ≥ 1 мм, которое удерживается в течение 3 последовательных сокращений во время проведения теста на физическую нагрузку, и электрокардиограмму, интерпретации которой не мешают изменения ST-сегмента. Последний критерий фактически исключает больных с гипертрофией левого желудочка, предвозбуждением, нарушениями проводимости или пейсмекера ритма. Другими исключающими критериями являются непостоянная стенокардия или инфаркт миокарда в пределах предшествующих трех месяцев, сердечная недостаточность, относимая Нью-йоркской кардиологической ассоциацией к Классу III или IV, значительный порок сердечного клапана или врожденный порок сердечного клапана, который не был исправлен, потребность в дигоксине или лечении длительно действующими нитратами, лабильный сахарный диабет или другие серьезные состояния, которые могли бы запутать последующую оценку.
Указанные схемы введения ранолазина.2HCl с немедленным действием (267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день, 400 мг три раза в день) и плацебо проводят во время фазы лечения. Больным дают одну капсулу, содержащую или 267 мг или 400 мг дигидрохлорида ранолазина, или плацебо в 8:00 утра, 4:00 вечера, 8: 00 вечера и 12:00 утра. Все капсулы идентичны по внешнему виду. Больных распределяют случайным образом в одну из 4 последовательностей лечения, определяя 25% больных в каждую из последовательностей. Каждое лечение назначается на одну неделю при одном лечении, повторяемом во время пятого недельного периода.
С целью подготовки к проведению исследования больные, получающие их обычные медикаменты против стенокардии, проходят отборочный тест на однообразную физическую нагрузку (пробу на переносимость физической нагрузки, ТПФН-1) с использованием методики Брюса, модифицированной Шефилдом. Если время начала стенокардии составляет ≥ 3, но ≤ 13 минут, лекарство против стенокардии отклоняют и начинают лечение с использованием разового слепого плацебо. Через 1-2 недели пациенты снова проходят тест на переносимость физической нагрузки (ТПФН-2). Если время начала стенокардии снижается на 1 минуту по сравнению с ТПФН-1, пациент, как считается, выдерживает первый квалификационный тест на физическую нагрузку. Если уменьшение времени до начала стенокардии не составляет > 1 минуты, второе лекарство против стенокардии может быть отклонено и повторена описанная выше последовательность. Если необходимо, то третье лекарство против стенокардии может быть отклонено в соответствии с этой методикой в подходящем для пациента порядке. Длительно действующие нитраты всегда отклоняют первыми; бета-блокаторы и кальциевые антагонисты могут быть отклонены в любом порядке в случае пациентов, не получающих длительно действующие нитраты. После успешного выполнения пациентом первого квалификационного теста на переносимость физической нагрузки (ТПФН-2) проводят второй квалификационный тест (ТПФН-3), при котором время до начала стенокардии должно быть в пределах±15% от времени, наблюдаемом при ТПФН-1. Кроме того, каждый из успешно выполнивших ТПФН должен иметь электрокардиографические признаки ишемии (≥1 мм горизонтального или отклоняющегося вниз понижения ST-сегмента в течение 3 последовательных сокращений). Больные, отвечающие этим критериям, принимали участие в исследовании.
После каждого недельного периода больных направляли в лабораторию для оценки физических параметров утром, по меньшей мере, через 1 час после легкого завтрака, для проведения теста на переносимость физической нагрузки. Это условие моделирует ТПФН при остаточной концентрации; ТПФН при остаточной концентрации проводят в одно время дня для каждого пациента. После завершения ТПФН при остаточной концентрации пациент получает следующую запланированную дозу слепого медикамента из блистерной упаковки, используемой на этой неделе. Другой ТПФН проводят через 1 час после введения дозы лекарства. Это условие моделирует ТПФН при максимальной концентрации. Образцы крови отбирают при остаточной (приблизительно через 8 часов после введения лекарства) и при максимальной (через 1 час после введения лекарства) концентрации. В течение всего исследования регулярно проводят другие стандартные лабораторные тесты.
Кровяное давление (с помощью манжеты для измерения давления) и частоту сердечных сокращений проверяют перед всеми ТПФН, во время проведения ТПФН, в течение последней минуты каждой стадии теста, при начале стенокардии, в точке максимальной физической нагрузки и во время восстановления (каждую минуту в течение 4-х минут, затем каждые 5 минут до тех пор, пока значение не вернется к основному значению). Частоту сердечных сокращений контролируют постоянно и стандартные электрокардиограммы с 12 отведениями записывают непосредственно перед физической нагрузкой пациента, выполняющего однообразные физические упражнения, в конце каждой стадии упражнений, при максимально переносимой физической нагрузке и по окончании физических упражнений.
Средние значения времени при однообразных физических упражнениях для 3 изучаемых физических переменных во время приема плацебо и при различных схемах введения доз ранолазина (ранолазин-плацебо) для всех больных при максимальной и остаточной концентрациях обобщены ниже в Таблице 2.
При максимальных концентрациях ранолазина в плазме все ТПФН-ишемические параметры пролонгированы в сравнении с плацебо, причем это наиболее заметно для времени до начала 1-мм понижения SТ-сегмента. При анализе по всем больным увеличение времени до начала стенокардии в сравнении с плацебо лежит в интервале от 0,32 до 0,39 минут (р≤0,01) и времени до начала 1-мм понижения SТ-сегмента лежит в интервале от 0,28 до 0,41 минуты (р≤0,02) для каждой из 3 схем введения ранолазина и всех объединенных схем. Также общая продолжительность физической нагрузки значительно возрастает в случае всех объединенных схем и отмечены тенденции аналогичного направления и величины для каждой схемы введения лекарства. В анализе согласно прописи каждый из 3 параметров ТПФН был пролонгирован (р≤0,01) в случае всех объединенных схем введения ранолазина. Все отдельные схемы введения доз ранолазина значительно продлевали время до 1-мм понижения ST-сегмента и незначительные тенденции аналогичного направления и соотношений найдены для времени начала стенокардии и продолжительности физических упражнений. В целом результаты анализа согласно прописи, за исключением величины эффекта, как оказалось, несколько выше результатов, полученных при монотерапии.
При остаточных концентрациях в плазме ранолазин имеет меньшее влияние на параметры теста на переносимость физической нагрузки. Результаты анализа по всем больным и анализа согласно прописи сравнительно совместимы, показывая тенденции к увеличению времени физической нагрузки. Но только время до 1-мм понижения SТ-сегмента для всех объединенных схем введения ранолазина при анализе по всем больным имеет статистическую значимость.
Ввиду более явных повышений параметров физической нагрузки, наблюдаемых при монотерапии с использованием ранолазина, проанализированы реакции на ранолазин среди пациентов, получавших различные сопутствующие противостенокардитические медикаменты. Такие post-hoc анализы проведены на данных при максимальной концентрации ранолазина, когда эффект улучшения времени физической нагрузки наиболее очевиден. Так как длительно действующие нитраты были отклонены первыми во время проведения однократной слепой квалификационной фазы, ни один пациент, получавший длительно действующие нитраты, не попал на двойное слепое лечение. Из больных, имевших максимальные данные по эффективности, 34% (107/312) больных получали бета-блокаторы во время двойного слепого лечения и 24% (75/312) получали кальциевые антагонисты.
Параметры теста на физическую нагрузку улучшались при максимальных концентрациях ранолазина (ранолазин-плацебо), независимо от того, принимали или не принимали больные бета-блокаторы. Эти улучшения были немного больше по величине у 205 больных, не принимавших бета-блокаторы, по сравнению со 107 больными, которые принимали бета-блокаторы. Но различия между больными, принимавшими бета-блокаторы, и больными, не принимавшими их, не достигали статистической значимости в случае любого из параметров физической нагрузки. У пациентов, не принимавших бета-блокаторы, все параметры физической нагрузки были лучше значительно при каждой из 3 схем введения ранолазина и также для всех объединенных схем введения ранолазина. Аналогичные тенденции наблюдаются у меньшего количества больных, принимавших бета-блокаторы. Анализ данных по физической нагрузке для больных, принимавших кальциевые антагонисты, в сравнении с больными, не принимавшими кальциевые антагонисты, приводит к таким же выводам.
Ниже в Таблице 3 обобщены данные по максимальным и остаточным концентрациям ранолазина в плазме из расчета на ди-гидрохлорид ранолазина по всем больным с учетом пола и для каждой схемы введения лекарства.
Средние значения максимальных концентраций в плазме лежат в интервале от 1346 до 2128 нг/мл из расчета на свободное основание ранолазина. Схема введения 400 мг три раза в день ассоциируется с наиболее высокими концентрациями ранолазина в плазме. Средние значения остаточных концентраций в плазме находятся в интервале от 235 до 514 мг/мл. Средние значения максимальных концентраций в плазме отчасти выше у женщин, чем у мужчин, но различия в значениях остаточных концентраций в плазме в зависимости от пола отсутствует.
При максимальных концентрациях ранолазина в плазме нет статистически достоверной разницы между любой из схем введения дозы ранолазина и плацебо в случае двойного продукта. Аналогично, при остаточных концентрациях ранолазина в плазме отсутствует статистически достоверная разница между 3 схемами введения ранолазина и плацебо при анализе согласно прописи при стоянии или максимальной физической нагрузке для двойного продукта.
Результаты этого исследования подтверждают то, что ранолазин является эффективным противостенокардитическим и противоишемическим соединением для больных с хронической постоянной стенокардией. При максимальных концентрациях в плазме три использованные схемы введения ранолазина увеличивали время до начала стенокардии и продолжительность физической нагрузки, а также время до 1-мм понижения SТ-сегмента в среднем приблизительно на 0,33 минуты в сравнении со временем, наблюдаемом в случае плацебо. Улучшения физических параметров наблюдаются в данном исследовании не только у больных, получавших сопутствующее лечение стенокардии (например, бета-блокаторами или кальциевыми антагонистами), но также и в подгруппе, которая подвергалась монотерапии ранолазином. У последних больных лечебный эффект, как оказалось, был несколько выше по величине. Это подтверждает тот факт, что ранолазин также может быть использован при монотерапии больных хронической постоянной стенокардией.
Гемодинамические выводы указывают на то, что улучшения физических параметров при максимальных концентрациях ранолазина в плазме не связаны с изменениями кровяного давления или частоты сердечных сокращений. Негемодинамический механизм действия ранолазина, следовательно, отличается от механизма действия других противостенокардитических лекарств, которые в настоящее время находят клиническое применение.
Особенно важно то, что мы документально подтвердили, что противостенокардитическое и противоишемическое действие изученного препарата ранолазина с немедленным действием не сохраняется в течение всего интервала между приемами лекарственного средства. Хотя время до начала понижения ST сегмента ишемического типа значительно продлевается и тенденции аналогичного направления отмечены для параметров теста на физическую нагрузку, эффект был минимальным при остаточных концентрациях ранолазина в плазме. Средние значения концентраций свободного основания ранолазина в плазме лежат в интервале от 1346 до 2128 нг/мл, тогда как средние значения остаточных концентраций в плазме лежат в интервале от 235 до 514 нг/мл. Очевидно, что более высокие средние значения концентраций в плазме, наблюдаемые при максимальном значении, связаны со значительными клиническими противостенокардитическими и противоишемическими эффектами, тогда как при концентрациях, наблюдаемых при минимальном уровне, такой связи нет.
Исходя из результатов настоящего эксперимента можно заключить, что пороговая концентрация свободного основания ранолазина в плазме для проявления противоишемической активности, определяемой во время теста на переносимость физической нагрузки, по-видимому, находится приблизительно около 550 нг/мл. Кроме того, вероятно, что концентрации ранолазина в плазме должны поддерживаться около или выше порогового значения в течение всего интервала между приемами лекарственного средства, чтобы гарантировать противостенокардитическую и противоишемическую активность при физической нагрузке во всем этом интервале.
Ранолазин также хорошо переносим при концентрациях в плазме, достигаемых в настоящем исследовании. По степени проявления отрицательных эффектов нет различий между схемами введения ранолазина и плацебо и не отмечено связанных с лекарством изменений в интервалах ЭКГ или комплексной морфологии. Кроме того, отсутствуют существенные клинические изменения концентрации глюкозы в крови, тестов на липидное число и функции печени, что подтверждает тот факт, что метаболическое влияние ранолазина не распространяется на системную глюкозную регуляцию или липидный метаболизм.
Ранолазин улучшает физические параметры без заметного влияния на частоту сердечных сокращений и кровяное давление больного хронической постоянной стенокардией. Вероятно, что должна быть достигнута пороговая концентрация ранолазина в плазме приблизительно около 550 нг/мл, чтобы обнаружить такие противостенокардитические и противоишемические эффекты. Ранолазин хорошо переносится в широком интервале концентраций в плазме. Оправдано дополнительное исследование с использованием больших доз препарата с пролонгированным действием, чтобы полностью оценить новый взгляд на метаболизм при лечении ишемии.
ПРИМЕР 5
I. Сравнение in vitro Препарата с НД и Препаратов с ПД
Препарат с НД, приготовленный в соответствии с Примером 1, и Препараты с ПД, приготовленные в соответствии с Примерами 2А-2С, испытаны на приборе для изучения растворения USP Apparatus 2 с использованием 900 мл 0,1 М соляной кислоты в качестве растворяющей жидкости для моделирования растворения в желудке.
I. Сравнение in vitro Препарата с НД и Препаратов с ПД
Препарат с НД, приготовленный в соответствии с Примером 1, и Препараты с ПД, приготовленные в соответствии с Примерами 2А-2С, испытаны на приборе для изучения растворения USP Apparatus 2 с использованием 900 мл 0,1 М соляной кислоты в качестве растворяющей жидкости для моделирования растворения в желудке.
Результаты, приведенные в Таблице 4, показывают, что Препарат с НД полностью растворяется в течение не более чем 0,5 часа (как и ожидается в случае препарата с немедленным действием), Препараты с ПД А, В и С имеют более длительное растворение при низком значении рН, что желательно для препаратов с пролонгированным действием.
II. Сравнение in vivo Препарата с НД и Препаратов с ПД
Разовые дозы Препарата с НД, приготовленного в соответствии с Примером 1, и Препаратов с ПД А и В, приготовленных в соответствии с Примером 2, были даны одиннадцати здоровым добровольцам, и концентрации ранолазина в их плазме измерялись через 0, 20, 40, 60, 90 и 120 минут, ежечасно до 6 часов, каждые два часа до восемнадцати часов и через двадцать четыре часа после введения (только для Препаратов с ПД). Полученные результаты представлены ниже в Таблице 5.
Разовые дозы Препарата с НД, приготовленного в соответствии с Примером 1, и Препаратов с ПД А и В, приготовленных в соответствии с Примером 2, были даны одиннадцати здоровым добровольцам, и концентрации ранолазина в их плазме измерялись через 0, 20, 40, 60, 90 и 120 минут, ежечасно до 6 часов, каждые два часа до восемнадцати часов и через двадцать четыре часа после введения (только для Препаратов с ПД). Полученные результаты представлены ниже в Таблице 5.
Из данных Таблицы 5 очевидно, что Препараты-ПД А, В и С настоящего изобретения имеют растворимость, которая делает их приемлемыми для введения ранолазина два раза в день.
ПРИМЕР 6
В этом Примере подробно описано спланированное с перекрыванием исследование разовой возрастающей дозы, в котором оценивается безопасность и фармакокинетический профиль пероральной разовой дозы Препарата с ПД свободного основания ранолазина Примера 2D. Людей делят на три группы. Группа 1 принимает 500, 750 и 1000 мг ранолазина-ПД. Группа 2 получает 1250 и 1750 мг ранолазина-ПД. Группа 3 получает 1500 и 2000 мг ранолазина-ПД. Каждая группа также имеет фазу приема плацебо со случайной выборкой. Средние фармакокинетические параметры после пероральных разовых доз ранолазина-ПД представлены ниже в Таблице 6.
В этом Примере подробно описано спланированное с перекрыванием исследование разовой возрастающей дозы, в котором оценивается безопасность и фармакокинетический профиль пероральной разовой дозы Препарата с ПД свободного основания ранолазина Примера 2D. Людей делят на три группы. Группа 1 принимает 500, 750 и 1000 мг ранолазина-ПД. Группа 2 получает 1250 и 1750 мг ранолазина-ПД. Группа 3 получает 1500 и 2000 мг ранолазина-ПД. Каждая группа также имеет фазу приема плацебо со случайной выборкой. Средние фармакокинетические параметры после пероральных разовых доз ранолазина-ПД представлены ниже в Таблице 6.
Фармакокинетические результаты, представленные в Таблице 6, показывают, что ранолазин медленно высвобождается из препарата с ПД и поэтому абсорбция ранолазина ограничена скоростью растворения. Это приводит к пролонгированным профилям (концентрация лекарства в плазме)/время, наблюдаемым при всех уровнях доз с максимальными концентрациями в плазме через 4-6 часов после введения дозы. В интервале доз от 500 до 2000 мг средние значения Смакc и ППК0-30 час увеличиваются приблизительно пропорционально дозе, хотя оказалось, что есть некоторые отклонения от пропорциональности в Группе 2.
ПРИМЕР 7
В этом Примере подробно описано двойное слепое контролируемое плацебо спланированное с перекрыванием исследование на добровольцах многократной возрастающей дозы с целью оценки введения лекарства два раза в день. Шести человекам давали 4 дня препарат ранолазина с ПД, приготовленный в соответствии с Примером 2D, в дозах 500, 750 и 1000 мг два раза в день, после чего следовала утренняя доза на 5 день. Фармакокинетические результаты представлены ниже в Таблице 7.
В этом Примере подробно описано двойное слепое контролируемое плацебо спланированное с перекрыванием исследование на добровольцах многократной возрастающей дозы с целью оценки введения лекарства два раза в день. Шести человекам давали 4 дня препарат ранолазина с ПД, приготовленный в соответствии с Примером 2D, в дозах 500, 750 и 1000 мг два раза в день, после чего следовала утренняя доза на 5 день. Фармакокинетические результаты представлены ниже в Таблице 7.
В соответствии с данными Таблицы 7, ранолазин медленно высвобождается из препарата с ПД и поэтому фармакокинетика ограничена скоростью растворения. Это приводит к продленным профилям (концентрация лекарства в плазме)/время с максимальными уровнями в плазме, наблюдаемыми через 2-4 часа после введения дозы.
Полученные результаты показывают, что полезные уровни ранолазина в плазме человека могут быть достигнуты путем введения препарата с ПД по схеме приема два раза в день.
ПРИМЕР 8
В этом Примере проведена оценка безопасности и переносимости введения препаратов рацемического свободного основания ранолазина Примера 2D. Также определены отдельные и средние концентрации рацемического ранолазина и его энантиомеров, (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамида.
В этом Примере проведена оценка безопасности и переносимости введения препаратов рацемического свободного основания ранолазина Примера 2D. Также определены отдельные и средние концентрации рацемического ранолазина и его энантиомеров, (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамида.
Исследование проводят с использованием возрастающих доз лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием. До и в интервалах во время и после периода введения лекарства отбирают образцы крови для проведения оценки на содержание ранолазина и в продолжение всего опыта проверяют кровяное давление, частоту сердечных сокращений, ЭКГ и симптомы. Обобщенные данные рассматриваются после каждой фазы до проведения следующей фазы исследования.
Восемь человек, все здоровые добровольцы мужского пола возрастом от 18 до 40 лет, начали и закончили исследование и были в распоряжении для проведения фармакокинетического анализа и оценки безопасности. Каждый человек получал дозы различных типов свободного основания ранолазина в форме таблеток с пролонгированным действием, в том числе таблетки на 500 и 750 мг или с подобранным плацебо, как необходимо (2х750 мг плюс 1х500 мг), чтобы получить стандартные пероральные дозы 1500 и 2000 мг.
На каждой фазе: одна доза два раза в день в течение четырех дней с разовой дозой на 5 день. На 5 день у каждого добровольца оценивали полный фармакокинетический профиль, включая кровяное давление в положении лежа на спине и вертикальном положении (КД) и частоту сердечных сокращений, ЭКГ, отрицательные эффекты, клиническую биохимию и гематологические результаты, результаты исследования мочи.
Стабильную стадию оценивают для каждого уровня доз с использованием С48 час, С72 час и С96 час и логарифмически преобразованных данных путем ковариационного анализа и оценки, значительно ли отличается коэффициент для времени (определяется как р<0,05) от 0. Такие исследования проводятся с использованием двустороннего t-анализа с учетом отклонения от ANOVA моделей. Стабильную стадию также оценивают путем сравнения значений C48 час, С72 час и С96 час с использованием ANOVA модели для смешанных эффектов и не преобразованных и логарифмически преобразованных данных. Для гемодинамических параметров средние значения в первый день до обработки дозой и данные на пятый день сравнивают по всем видам обработки посредством двухсторонних t-анализов с оценкой отклонения от ANOVA моделей для смешанных эффектов. Для сравнения схем лечения рассчитывают доверительные интервалы 90 и 95%. Для множественных сравнений корректировка данных не проводится.
Средние значения и стандартные отклонения фармакокинетических параметров свободного основания ранолазина на 5 день подробно представлены ниже в Таблице 8, и цифрами показаны средние значения профилей в плазме. Устойчивые уровни свободного основания ранолазина в плазме, как оказывается, достигаются на 4 день. В пределах интервала между введением лекарства имеет место медленное повышение до максимальных уровней с максимальными значениями tмакс, находящими в интервале от 1 до 6 часов после введения дозы лекарства. Затем уровни медленно понижаются, давая небольшую степень колебаний концентраций в плазме в интервале между введением лекарства. Оказалось, что отсутствуют различия в фармакокинетических параметрах (+)R и (-)S энантиомеров ранолазина после многократного введения препарата с ПД.
У некоторых из испытуемых появилось слишком много симптомов, чтобы завершить измерения КД при дозе ранолазина 1500 мг (n=3 из 8) и 2000 мг (n=2 из 8), обычно через 2-6 часов после введения лекарства. Статистически значимое снижение ортостатического систолического КД отмечено на 5 день при дозе 1500 мг (-9,8 мм рт.ст., 4 часа после введения лекарства) и при дозе 2000 мг (-8,4 мм рт. ст, 6 часов после введения лекарства). Хотя модели неблагоприятных событий аналогичны при приеме и ранолазина и плацебо, головная боль, головокружение и заложенный нос оказались более обычными симптомами в случае ранолазина.
Claims (20)
1. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая по меньшей мере приблизительно 50 вес. % ранолазина и по меньшей мере одно рН-зависимое связующее вещество, которое ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным действием, когда лекарственная форма с пролонгированным действием подвергается воздействию водной среды, имеющей значение рН желудка, и способствует высвобождению терапевтического количества ранолазина в водном растворе, имеющем значение рН выше приблизительно 4,5.
2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что включает не более чем две таблетки на дозу.
3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма со держит приблизительно 50-95 вес.% ранолазина.
4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма содержит приблизительно 70-80 вес.% ранолазина.
5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рН-зависимое связующее вещество выбирают из сополимеров метакриловой кислоты, фталата гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата поливинилпирролидина, а также их смесей.
6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что рН-зависимое связующее вещество представляет сополимер метакриловой кислоты.
7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что сополимер метакриловой кислоты представляет сополимер метакриловой кислоты типа С (Фармакопея США).
8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма включает приблизительно 5-12 вес.% сополимера метакриловой кислоты типа С (Фармакопея США).
9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма включает приблизительно 10 вес.% сополимера метакриловой кислоты.
10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит рН-независимое связующее вещество.
11. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что рН-независимое связующее вещество выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поли(мет)акрилатных эфиров, поливинилпирролидона и их смесей.
12. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что рН-независимое связующее вещество представляет гидроксипропилметилцеллюлозу.
13. Фармацевтическая лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма содержит приблизительно 1-3 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
14. Фармацевтическая лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма содержит приблизительно 2 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
15. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 650-850 мг ранолазина.
16. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 900-1100 мг ранолазина.
17. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 400-600 мг ранолазина.
18. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит приблизительно 300-1000 мг ранолазина.
19. Фармацевтическая лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтическая лекарственная форма представляет прессованную таблетку.
20. Прессованная таблетка, содержащая приблизительно 70-80 вес.% ранолазина, по меньшей мере одно рН-зависимое связующее вещество, выбранное из сополимеров метакриловой кислоты, фталата гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата поливинилпирролидина и их смесей, и по меньшей мере одно рН-независимое связующее вещество, при этом прессованная таблетка содержит приблизительно 350-800 мг ранолазина.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
| US60/099,804 | 1998-09-10 | ||
| US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US09/321,522 | 2009-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001109431A RU2001109431A (ru) | 2003-05-20 |
| RU2214233C2 true RU2214233C2 (ru) | 2003-10-20 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001109431/14A RU2214233C2 (ru) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Препараты ранолазина с пролонгированным действием |
| RU2001109432/14A RU2207856C2 (ru) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001109432/14A RU2207856C2 (ru) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US6303607B1 (ru) |
| EP (3) | EP1527779A1 (ru) |
| JP (2) | JP3745621B2 (ru) |
| KR (1) | KR100475759B1 (ru) |
| CN (2) | CN1193757C (ru) |
| AR (3) | AR022085A1 (ru) |
| AT (2) | ATE285774T1 (ru) |
| AU (4) | AU744071B2 (ru) |
| BR (2) | BR9913626A (ru) |
| CA (2) | CA2343376C (ru) |
| CY (1) | CY2008020I2 (ru) |
| CZ (2) | CZ301341B6 (ru) |
| DE (3) | DE69922964T2 (ru) |
| DK (2) | DK1096937T3 (ru) |
| ES (2) | ES2234302T3 (ru) |
| FR (1) | FR09C0001I2 (ru) |
| GE (1) | GEP20053420B (ru) |
| HK (2) | HK1040060A1 (ru) |
| HU (2) | HUP0104088A3 (ru) |
| IL (6) | IL141893A0 (ru) |
| LU (1) | LU91504I2 (ru) |
| MX (2) | MXPA01002599A (ru) |
| NL (1) | NL300371I2 (ru) |
| NO (4) | NO319434B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ510386A (ru) |
| PL (3) | PL196263B1 (ru) |
| PT (2) | PT1109558E (ru) |
| RU (2) | RU2214233C2 (ru) |
| SI (2) | SI1096937T1 (ru) |
| TR (2) | TR200101261T2 (ru) |
| TW (1) | TWI241911B (ru) |
| UA (2) | UA75027C2 (ru) |
| WO (2) | WO2000013686A2 (ru) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| EP2033633A3 (en) | 2000-02-18 | 2009-07-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
| WO2002032427A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| IL164221A0 (en) * | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Flamel Tech Sa | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| CA2486712C (en) * | 2002-05-21 | 2012-01-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of treating diabetes |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| AU2006203890A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine |
| FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
| WO2007016350A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties |
| WO2007108362A1 (ja) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Konica Minolta Holdings, Inc. | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置 |
| FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
| JP2010518170A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
| US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| EP2136780A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-30 | CV Therapeutics Inc. | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| US20080193530A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
| US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| US7943620B2 (en) * | 2007-03-07 | 2011-05-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Anti-anginal compounds |
| WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| KR20100033490A (ko) * | 2007-05-31 | 2010-03-30 | 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 | 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진 |
| CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
| EP2155697B1 (en) * | 2007-06-13 | 2012-11-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazines |
| US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
| US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
| WO2009100380A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for treating pain |
| US20100292217A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Gilead Palo Alto, Inc. | Ranolazine for the treatment of cns disorders |
| EP2515880B1 (en) | 2009-05-28 | 2019-11-27 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
| US20120177729A1 (en) * | 2009-09-25 | 2012-07-12 | Lupin Limited | Sustained release composition of ranolazine |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
| EP2524688B1 (en) | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
| NO3175985T3 (ru) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| US20140221286A1 (en) | 2011-09-21 | 2014-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
| WO2014176557A2 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Chanrx Corporation | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals |
| CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
| TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
| AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
| US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
| CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
| JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン |
| CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
| GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
| DE69033967T2 (de) * | 1989-06-23 | 2002-12-19 | Syntex (U.S.A.) Llc, Palo Alto | Ranolazin und verwandte Piperazine zur Behandlung von Schockzuständen |
| US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
| JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
| JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
| JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/ru unknown
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/ru unknown
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I2/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2214233C2 (ru) | Препараты ранолазина с пролонгированным действием | |
| AU2001240092B8 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| JP2008069159A5 (ru) | ||
| AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090119 |
|
| ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: 1,2-6,9-14,16-19,20 Extension date: 20240909 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180920 |