DE69033967T2

DE69033967T2 - Ranolazin und verwandte Piperazine zur Behandlung von Schockzuständen

Info

Publication number: DE69033967T2
Application number: DE69033967T
Authority: DE
Inventors: Robert J. Dow; Pierre Ferrandon
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1989-06-23
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 2002-12-19
Anticipated expiration: 2010-06-22
Also published as: AU5761890A; EP0719558A1; GR3020976T3; ES2091211T3; EP0714660A1; JPH0348672A; CA2019580C; NZ247044A; US5906988A; ES2177601T3; CA2019580A1; ATE142497T1; DK0714660T3; DE69028457T2; DK0719558T3; EP0407780A2; NZ234184A; JP3232085B2; ZA904842B; ATE218344T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Anwendungen von Ranolazin oder einer anderen Piperazin-Derivat-Verbindung der Formel I, speziell Anwendungen von Ranolazin in Medikamenten zur Behandlung von Geweben, die physikalisch oder chemisch verletzt werden, und insbesondere zur Behandlung von Schockzuständen.
Ranolazin, d. h. ±N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]- 1-piperazinacetamid oder 1-[3-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-[(2,6-dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl]piperazin, das Dihydrochloridsalz davon und die Verbindungen der Formel I sind in dem U.S.-Patent Nr. 4567264 beschrieben. Ranolazin ist als eine den Calcium-Eintritt blockierende Verbindung offenbart, die zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Arrhythmie, brauchbar ist.
Die antiischämischen Wirkungen von Ranolazin wurden in mehreren Veröffentlichungen, wie beispielsweise Jain et al., "A PRELIMINARY STUDY OF A NEW ANTI- ANGINAL AGENT", Cardiovascular Drugs and Therapy, Bd. 1, Nr. 3, S. 252 (Oktober 1987); Allely und Alps, "THE EFFECTS OF THE NOVEL ANTI-ANGINAL AGENT RANOLAZINE (I.D.) IN A CANINE MODEL OF TRANSIENT MYOCARDIAL ISCHAEMIA", Br. J. Pharmacol., 1988, 93, S. 246; und von Ferrandon et al., "PROTECTIVE EFFECTS OF THE NOVEL ANTI-ISCHAEMIC AGENT RANOLAZINE (R&sup5;-43285) IN PERFUSED RAT HEARTS", Br. J. Pharmacol., 1988, 93, S. 247, beschrieben, in welchen die Verwendbarkeit zum Schutz des Herzens vor der durch Ischämie und/oder Reperfusion hervorgerufenen, möglicherweise letalen, biochemischen und funktionellen Verletzung berichtet wurde. Ein Schutz des Gewebes wird jedoch nicht durch eine Blockierung des Calcium-Eintritts und nicht durch einen beta-Blockierungs-Mechanismus (Brown et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 93, S. 248) erreicht, und von solchen wirksamen Mitteln wird auch nicht erwartet, daß sie eine Schutzwirkung auf das Gewebe aufweisen. Ferner wurde eine Herzdepression als einschränkender Faktor für eine ausgedehnte Verwendung von CEBs zur Behandlung von zum Herz in Beziehung stehenden ischämischen Erkrankungen identifiziert (Packer et al., Circn., 75(V), 56-64, 1987; Barjon et al., J. Am. Coll. Cardiol., 9, 622- 630, 1987).
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I: (Formel I)
und der pharmazeutisch annehmbaren Ester und Säureadditionssalze davon, worin:
R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, N-gegebenenfalls substituiertes Alkylamido stehen, mit der Ausnahme, daß wenn R¹ Methyl ist, R&sup4; nicht Methyl ist; oder
R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden;
R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Niederacyl, Aminocarbonylmethyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Diniederalkylamino stehen;
R&sup6; und R&sup7; zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden; oder
R&sup7; und R&sup8; zusammen -OCH&sub2;O- bilden;
R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen; und
W Sauerstoff oder Schwefel ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel I, in welcher R¹ und R&sup5; für Methyl stehen, speziell worin R², R³, R&sup4;, R¹¹ und R¹² für Wasserstoff stehen und im besonderen worin W Sauerstoff ist. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Ranolazin, d. h. worin R&sup6; für Methoxy steht und R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; für Wasserstoff stehen.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet eine Verwendung für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Schockzuständen (unter Einschluß von kardiogenem Schock), wobei das Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise Ranolazin, an einen Patienten, der einen Schock erfährt, umfaßt.
Ein anderer Aspekt der Erfindung beinhaltet eine Anwendung für eine Co-Verabreichung einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem anderen pharmazeutisch wirksamen Mittel, wie beispielsweise thrombolytischen Mitteln [besonders TPA (Gewebe-Plasminogen-Aktivator) oder Streptokinase] oder Mitteln gegen Angina pectoris (wie beispielsweise beta-Blockern, einschließlich Propranolol und Timolol).

Definitionen und allgemeine Parameter

Die folgenden Definitionen sind zur Veranschaulichung und Definition der Bedeutung und des Umfanges der vielfältigen Begriffe angegeben, die hier zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Behandlung" oder "Behandeln" irgendeine Behandlung einer Krankheit bei einem Säuger, einschließlich:
(i) Verhinderung der Krankheit, das heißt, daß die Entwicklung der klinischen Symptome der Krankheit verhindert wird;
(ii) Hemmen der Krankheit, das heißt, daß die Entwicklung der klinischen Symptome zum Stillstand gebracht wird; und/oder
(iii) Linderung der Krankheit, das heißt, daß der Rückgang der klinischen Symptome hervorgerufen wird.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "q.s." Zugabe einer Menge, die ausreicht, um eine angegebene Funktion zu erreichen, z. B. eine Lösung auf das gewünschte Volumen (d. h. 100%) einzustellen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "effektive Menge" eine Dosierung, die ausreicht, um eine Behandlung des zu behandelnden Krankheitszustandes bereitzustellen. Diese variiert abhängig von dem Patienten, der Krankheit und der durchzuführenden Behandlung.

Herstellung von Ranolazin

Ranolazin und die Piperazin-Verbindungen der Formel I können, zum Beispiel wie in dem U.S.-Patent Nr. 4567264 beschrieben, hergestellt werden.

Verwendbarkeit, Prüfung und Verabreichung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Ranolazin bei Behandlungsverfahren wirksam ist, die zu seinem ursprünglich festgestellten, den Calcium-Eintritt blockierenden Mechanismus und kardioselektiven Indikationen nicht in Beziehung stehen. Besonders interessant ist die Tatsache, daß nun gefunden wurde, daß Ranolazin Gewebe vor Ischämie (Verbesserung der Effizienz der zellulären Verwendung von Sauerstoff) in Dosen schützt, die keine kardiodepressiven Wirkungen erzeugen (siehe Allely und Alps, supra und Ferrandon et al., supra).

Allgemeine Verwendbarkeit

Die Piperazin-Verbindungen der Formel I, speziell Ranolazin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon (bevorzugt das Dihydrochlorid), sind zur Behandlung von Geweben brauchbar, die physikalisch oder chemisch verletzt werden. Eine solche Behandlung kann zum Beispiel gegen Kardioplegie oder gegen eine hypoxische Reperfusionsverletzung am Herzmuskel oder an den Skelettmuskeln oder am Hirngewebe sein. Die Verbindungen der Formel I, speziell Ranolazin und seine Salze, sind auch durch Verabreichung an den Transplantat-Spender, den Transplantat-Empfänger oder durch Perfusion der zu transplantierenden Gewebe zur Konservierung (z. B. Verhinderung der Zersetzung) von in Transplantaten verwendeten Spender-Geweben, speziell für Nieren-Transplantate, Haut-Transplantate, Herz- Transplantate, Lungen-Transplantate, Hornhaut-Transplantate und Leber-Transplantate, brauchbar.

Prüfung

Der Schutz des Myokards vor einer ischämischen Schädigung wird experimentell gezeigt, indem in einem geeigneten Versuchstier (z. B. einem Pavian) ein Infarkt induziert wird und anschließend die durch die Verletzung ausgelösten Erhöhungen der Enzym-Konzentrationen (speziell Kreatin-Kinase "CK" (auch als Kreatin-Phosphokinase, "CPK" bekannt) und Lactat-Dehydrogenase "LDH") untersucht werden. Es ist allgemein anerkannt, daß die Konzentrationen dieser Enzyme nach einer myokardialen Schädigung erhöht sind (Galen et al., J. A. M. A., 232, 145-147, 1975) und daß solche Enzym-Konzentrationen durch ein experimentelles Modell unter Bedingungen erhalten werden können, die den von Alps et al. (Arzneim. Forsch. Drug Res., 33, (1), 6, 868-876, 1983) beschriebenen angepaßt sind. Die tatsächliche Messung der Enzym-Konzentrationen wird durch das Verfahren von Galen (Med. Times, 105 2, 89-99, 1977) durchgeführt. Die Verbindungen der Formel I, wie durch Ranolazin veranschaulicht, reduzieren die Konzentrationen der Enzyme CK und LDH wirksam, wie durch diesen Assay gemessen wurde.
Der Schutz vor einer myokardialen Ischämie kann auch durch die Wirksamkeit, eine durch Ischämie induzierte Zunahme der Anzahl an alpha-1-Adrenozeptoren in dem Myokard zu verhindern, beurteilt werden. Es ist bekannt, daß die alpha-1-Adrenozeptor-Population in dem an Ischämie leidenden Myokard zunimmt (Heathers et al., Circulation Research, 61, 735-746, 1987). Es wurde auch gezeigt, daß alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten vorteilhafte Wirkungen während einer Ischämie in Tiermodellen aufweisen (Wilbur et al., J. Cardiovascular Pharmacol., 10, 96-106, 1987). Somit sind Mittel, welche die durch Ischämie induzierte Zunahme der Dichte an alpha-1-Adrenozeptoren verhindern, während einer myokardialen Ischämie vorteilhaft. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, wie durch Ranolazin veranschaulicht, die durch Ischämie induzierte Zunahme an alpha-1-Adrenozeptoren im Myokard zu inhibieren, wird im linken Ventrikel von Ratten unter Verwendung eines von Allely und Brown (Br. J. Pharmacol 95, S. 705, 1988) beschriebenen Ischämie-Modells und des Verfahrens von Williams et al. (Cardiovascular Pharmacology, 3, 522, 1981) zur Messung der Dichte an alpha-1-Adrenozeptoren beurteilt. Eine detaillierte Beschreibung ist in Beispiel 4 angegeben.
Der Schutz von Skelettmuskeln vor einer Schädigung, die sich zum Beispiel aus größeren chirurgischen Praktiken ergibt, wurde in demselben Modell experimentell beurteilt, das zur Beurteilung seiner Schutz-Wirkungen in dem myokardialen Bereich verwendet wurde. Für diesen Zweck wurden für Skelettmuskeln spezifische Isoenzyme CPK&sub3; und LDH&sub5; als Indikationen für einen geschädigten Muskel nach dem Verfahren von Galen (Med. Times, 105(2), 89-99, 1977) untersucht.
Der Schutz des Myokards vor den schädlichen Wirkungen einer Ischämie, die durch chirurgische Verfahren am offenen Herzen und andere herzchirurgische Verfahren, einschließlich Kardioplegie, induziert wird, wird durch ein modifiziertes Verfahren von Langendorff beurteilt, welches das Messen des pH-Wertes des koronaren Abflusses und der Lactat-Konzentration beinhaltet. Diese Tracer sind als Anzeige einer Gewebe-Schädigung anerkannt, die durch eine starke Reduzierung der Nährstoff-Zufuhr zum Herzen induziert wird (Armiger et al., Biochem. Med., 29, 265-267, 1983; von Gilst et al., Archives of Pharmacol., suppl., 330, S. 161, 1985). Eine detaillierte Beschreibung ist in Beispiel 2 angegeben.
Die Verwendbarkeit von Verbindungen der Formel I, wie durch Ranolazin veranschaulicht, bei Organ-Transplantaten wird durch Verabreichung der Test-Verbindung an Schweine vor einer Nephrektomie und/oder durch Zugabe der Verbindung zu dem Fluid, das zur Spülung und Aufbewahrung des Organs verwendet wurde, und durch Beurteilen der Funktionalität von transplantierten Nieren während einer Dauer von 14 Tagen gezeigt. Die Verbesserung der Nierenfunktion bei den behandelten Tieren wird durch Messung der glomerulären Filtrationsrate und auch durch die Höchstkonzentrationen von Kreatinin und Harnstoff im Serum beurteilt. Die glomeruläre Filtration ist ein gut etablierter Indikator der Nierenfunktion (siehe z. B. Mudge und Weiner in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman und Gilman, 879, 7. Aufl., 1985), und sie wird im allgemeinen durch Messung der Inulin- und/oder Kreatinin-Clearance (Textbook of Medicine, 1088-93, 14. Aufl., 1975 - Beeson und McDermott, Hrsg.) beurteilt.
Eine zerebrale Ischämie ist das Ergebnis entweder einer generalisierten oder einer lokalisierten längeren Verminderung des Blutflusses zum Gehirn. Eine solche Verminderung des Blutflusses kann sich aus vielfältigen pathologischen Zuständen, einschließlich einer zerebralen venösen Entzündung und Thrombose, Herzerkrankungen, Änderungen im Blut (Gerinnung, Viskosität, Anämie) oder aus herzchirurgischen Praktiken ergeben. Eines der Anzeichen einer durch zerebrale Ischämie erzeugten Schädigung ist die Zunahme des Isoenzyms Kreatinphosphokinase 1 (CPK&sub1;) im Plasma (Rossi et al., Am. J. Cardiol., 58(13), 1236-1241, 1986). Die Hemmung des peripheren Auftretens von CPK&sub1; ist ein Hinweis auf eine reduzierte Schädigung durch Ischämie am Gehirn. Dies wird durch Verabreichung einer Test- Verbindung vor der Ligatur der koronaren Arterie in dem Pavian als eine Bolus-i.v.- Injektion, gefolgt von einer Infusion während der Dauer der Reperfusion, gezeigt, wie von Alps et al. (Arzneim. Forsch. Drug Res., 33, (1), 6, 868-876, 1983) beschrieben.

Verabreichung

Die Verabreichung von Ranolazin in reiner Form oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann durch irgendeine der allgemein anerkannten Verabreichungsarten von Mitteln, die ähnlichen Verwendungszwecken dienen, durchgeführt werden. Somit kann die Verabreichung zum Beispiel oral, nasal, parenteral oder topisch, einschließlich durch Perfusion, sein. Die Verabreichung kann in Form von festen oder halbfesten Dosierungsformen, lyophilisiertem Pulver oder flüssigen Dosierungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, Aerosolen, Salben oder dergleichen, bevorzugt in Einheitsdosierungsformen, durchgeführt werden, die zur einfachen Verabreichung genauer Dosierungen geeignet sind. Die Zusammensetzungen schließen einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Exzipienten und eine effektive Menge an Ranolazin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ein und können zusätzlich andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien etc. einschließen. Formulierungen mit anhaltender Freisetzung oder Formulierungen mit langsamer Freisetzung zur Aufrechterhaltung von Bereichen hoher oder konstanter Dosierungen sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung brauchbar. Ranolazin kann auch zusammen mit anderen wirksamen Mitteln, wie beispielsweise thrombolytischen Mitteln [besonders TPA (Gewebe-Plasminogen-Aktivator) oder Streptokinase] oder Mitteln gegen Angina pectoris (wie beispielsweise beta-Blockern, einschließlich Propranolol oder Timolol), verabreicht werden.
Das bevorzugte Verfahren der Verabreichung ist parenteral, ausgenommen die Fälle, wenn der Patient vor der Operation vorbehandelt werden muß oder wenn der Patient nach akuten Episoden von Ischämie unter Therapie gehalten werden muß (wobei in diesen Fällen die orale Verabreichung der Zusammensetzung bevorzugt sein kann).
Abhängig von der beabsichtigten Art der Verabreichung enthalten die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen im allgemeinen etwa 1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% der pharmazeutisch wirksamen Verbindung dieser Erfindung und 99 Gew.-% bis 1 Gew.-% geeigneter pharmazeutischer Exzipienten. Bevorzugt besteht die Zusammensetzung aus etwa 5 bis 75 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung, wobei der Rest aus geeigneten pharmazeutischen Exzipienten besteht.
Für flüssige und halbfeste Formulierungen sind etwa 5 mg/ml als die maximale Konzentration für den wirksamen Bestandteil bevorzugt.
Die orale Verabreichung zieht die Verwendung eines bequemen täglichen Dosierungsschemas, welches nach dem Grad der Beschwerden eingestellt werden kann, nach sich. Für eine solche orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Zusammensetzung durch die Einverleibung irgendeines der normalerweise angewendeten Exzipienten, wie zum Beispiel Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumcarbonat in pharmazeutischer Qualität und dergleichen, gebildet. Solche Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit anhaltender oder langsamer Freisetzung und dergleichen an.
Bevorzugt nehmen die oralen Zusammensetzungen die Form einer Kapsel oder Tablette an, und somit enthält die Zusammensetzung zusammen mit dem wirksamen Bestandteil ein Verdünnungsmittel, wie Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat und dergleichen; ein Sprengmittel, wie Stärke oder Derivate davon; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und dergleichen; und ein Bindemittel, wie Stärke, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Cellulose und Derivate davon und dergleichen.
Die wirksamen Verbindungen können unter Verwendung von zum Beispiel etwa 0,5 % bis etwa 50% des wirksamen Bestandteils, der in einem Träger aus Polyethylenglykolen (PEG) [z. B. PEG 1000 (96%) und PEG 4000 (4%)] oder halbsynthetischen Glyceriden (WitepsolTM, SuppocireTM) verteilt ist, als Suppositorium formuliert werden.
Eine andere bevorzugte Art der Verabreichung ist parenteral. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können zum Beispiel durch Lösen, Dispergieren etc. einer wirksamen Verbindung (etwa 0,5% bis etwa 20%), wie vorstehend beschrieben, und fakultativer pharmazeutischer Adjuvantien in einem Träger, wie zum Beispiel Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen, hergestellt werden, wodurch eine Lösung oder eine Suspension gebildet wird.
Zur Konservierung von Geweben, die auf eine Transplantation warten, ist eine Perfusionslösung bevorzugt. Solche Lösungen schließen eine wirksame Verbindung in einem Träger, wie Eurocollins-Lösung (Fresenius, A. G., Bad Homburg, vdH, Deutschland), University of Wisconsin Fluid (Kalayoglu, M. et al., The Lancet, 1988 i, 617), Phosphat-gepufferte Saccharose (siehe z. B. Beispiel 7E) und hyperosmolares Citrat (Ross et al., Transplantation, 1976, 498-501), ein.
Falls gewünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie beispielsweise Netz- oder Emulgiermittel, den pH-Wert puffernde Mittel und dergleichen, wie zum Beispiel Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat etc., enthalten.
Tatsächliche Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder Fachleuten offensichtlich; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Aufl. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Die zu verabreichende Zusammensetzung enthält auf jeden Fall eine Menge der wirksamen Verbindung(en) in einer pharmazeutisch effektiven Menge zur Linderung des speziellen zu behandelnden Zustands, wenn sie nach der Lehre dieser Erfindung verabreicht wird.
Beispiel 5 beschreibt orale und parenterale Formulierungen, die Ranolazin enthalten. Solche Formulierungen sollten nicht als Einschränkung der Erfindung aufgefaßt werden. Speziell parenterale Formulierungen können als Verdünnungen mit Perfusionsfluiden, Dialysefluiden und/oder Fluiden verabreicht werden, die zur Spülung und Aufbewahrung von Organen verwendet werden. Es ist auch beabsichtigt, daß die Erfindung die Möglichkeit umfaßt, Ranolazin mit anderen pharmazeutischen Mitteln als Co-Verordnung oder durch gleichzeitiges Auflösen in Fluiden zu vereinigen.

Dosierung

Im allgemeinen wird Ranolazin in einer therapeutisch effektiven Menge, d. h. einer Dosierung verabreicht, die ausreicht, um eine Behandlung zu bewirken. Die Menge der verabreichten wirksamen Verbindung hängt natürlich von dem behandelten Patienten, dem Gewicht des Patienten, der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg und dem Gutdünken des verordnenden Arztes ab. Bei nicht vorhandener ausreichender Zeit, um die vorhergehenden Faktoren ausführlich abzuwägen, z. B. in Notfall-Situationen, liegen jedoch effektive i.v. Dosierungen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 5 mg/kg für eine Bolus-Injektion, gefolgt von einer Infusion, die im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 30 mg/kg/Stunde liegt. Bevorzugt liegt die Dosierung des i.v. Bolus im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2,5 mg/kg und die Dosierung der Infusion von etwa 1,5 bis etwa 15 mg/kg/Stunde. Für einen Menschen mit einem Durchschnittsgewicht von 70 kg liegt der i.v. Bolus im Bereich von etwa 3,5 bis etwa 350 mg oder bevorzugt von etwa 15 bis etwa 105 mg. In anderen Situationen liegt für einen Menschen mit einem Durchschnittsgewicht von 70 kg die orale Dosierung im Bereich von etwa 35 bis etwa 1400 mg pro Tag, bevorzugt etwa 70 bis etwa 700 mg/Tag. Für die Verabreichung durch ein Perfusionsfluid wird eine Konzentration von etwa 0,001 bis etwa 5 g pro Liter, bevorzugt etwa 0,005 bis etwa 2,5 g pro Liter und am meisten bevorzugt etwa 0,005 bis etwa 0,1 g pro Liter verwendet; die Perfusion kann von der Entfernung des Gewebes aus dem Spender bis zu seiner Verwendung zur Transplantation andauern.

Beispiele

Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sind angegeben, um es Fachleuten zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung klarer zu verstehen und anzuwenden. Sie sollten nicht als Einschränkung des Umfanges der Erfindung, sondern nur als Veranschaulichung und Darstellung davon betrachtet werden.

Beispiel 1

Schutz vor Herzischämie

Dies ist eine Anpassung des Modells, das von Alps et al. (Arzneim. Forsch. Drug Res., 33, (1), 6, 868-876, 1983) beschrieben wurde.
Acht männliche Paviane wurden anästhesiert und dann zufällig einer der beiden folgenden Gruppen zugeordnet:

Gruppe A (Kontrollgruppe)

Vier Tiere wurden einem 30-minütigen Verschluß der linken vorderen absteigenden Koronararterie (LAD), gefolgt von einer Reperfusionsperiode von 5,5 Stunden, unterzogen. Venöse Plasmaproben, die vor Thoraktomie, vor LAD-Ligatur und jede Stunde während der Reperfusionsperiode entnommen wurden, wurden auf CPK&sub2;- und LDH&sub1;-Isoenzym-Spiegel analysiert.

Gruppe B (behandelte Gruppe)

Wie in Gruppe A, mit der Ausnahme, daß die Tiere eine Anfangsdosis Ranolazin (500 ug/kg) intravenös 10 Minuten vor der LAD-Ligatur, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 50 ug/kg/min für eine Periode von 6 Stunden, beginnend zum Zeitpunkt der LAD-Ligatur, erhielten.

Ergebnisse

CPK&sub2;-Isoenzym-Spiegel im Plasma blieben unterhalb der Nachweisgrenze bis zur ersten Stunde nach dem Infarkt. LDH&sub1;-Plasma-Spiegel waren identisch zu Zeitpunkten vor dem chirugischen Eingriff und vor der Ligatur (Vor-Infarkt-Periode). Ergebnisse, wie sie in Tabelle I angegeben sind, sind in internationalen Einheiten von Isoenzym pro Liter Plasma ausgedrückt. Tabelle I
Wie vorstehend gezeigt, hemmte Ranolazin stark die Freisetzung von CPK&sub2; und LDH&sub1;, wobei ein solches Ergebnis auf einen effektiven Schutz des Myokard-Gewebes vor schädlichen Wirkungen des Ischämie hinweist.

Beispiel 2

Myokard-Schutz während Kardioplegie

Dieses Verfahren wurde von Ferrandon et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 93, S. 247, beschrieben.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Pentobarbiton-Natrium (50 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Nach Injektion von Heparin (200 Einheiten i.v.) wurde der Thorax geöffnet. Das Herz mit einem anhängenden Abschnitt der Aorta wurde entnommen und dann in eiskalte Krebs-Lösung (118 mM NaCl, 4,55 mM KCl, 1,2 mM KH&sub2;SO&sub4;, 1,2 mM MgSO&sub4;, 11,0 mM Glucose, 20,0 mM NaHCO&sub3;, 1,35 mM CaCl&sub2;, pH-Wert: 7,4) getaucht. Das Herz wurde vorsichtig abgetastet, um das Blut auszustoßen. Herzen wurden dann mit der vorstehenden Lösung, erwärmt auf 37ºC, und begast mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2;, retrograd über die Aorta (Langendorff-Modell) unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe, die so eingestellt war, daß die 14 ml/min abgab, perfundiert. Eine Mikroelektrode wurde in die Ventrikulär-Muskel-Wand eingeführt, und eine Referenzelektrode wurde in Kontakt mit dem Perfusionsfluid 3 cm oberhalb des Herzens gebracht. Die beiden Elektroden wurden mit einem pH-Meter verbunden.
Herzen wurden bei 14 ml/min für eine Periode von 15 Minuten perfundiert, um einen stabilen Basislinien-Ventrikulär-pH-Wert zu erhalten. Der Aorta-Durchfluß wurde dann auf 1 ml/min für 15 Minuten durch Senkung der Pumpengeschwindigkeit verringert. Der Durchfluß wurde dann erneut auf die anfängliche Rate für 15 Minuten eingestellt. Werte für koronaren Durchfluß und Ventrikulär-pH-Wert wurden in Intervallen von 5 Minuten gemessen. Nach Wiederherstellung der anfänglichen Durchflußrate erfolgten Messungen bei 30 Sekunden, 1 Minute und 5 Minuten. Proben des koronaren Ausflusses wurden aufgefangen und auf Eis gelagert. Infusionen von Ranolazin (1 uM) wurden 10 Minuten vor der Verringerung der Durchflußrate begonnen und für den Rest des Experiments fortgesetzt. Am Ende des Experiments wurden die Vorhöfe entfernt, und die Herzen wurden bei 75ºC für 2 Tage getrocknet.
Die biochemische Bestimmung von Lactat, das in den koronaren Ausfluß abgegeben wurde, erfolgte unter Anwendung eines spektrophotometrischen Verfahrens. Die Menge an Lactat, die in den Proben enthalten war, wurde unter Bezugnahme auf eine Eichkurve erhalten. Die Lactatfreisetzung aus der Herzmasse wurde unter Anwendung der folgenden Formel berechnet:
[Lactat] (uMol/ml) · koronarer Durchfluß (ml/min)/Trockengewicht des Herzens (g)
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Tabelle 2
Ranolazin hemmt also den durch Ischämie induzierten Abfall des pH-Werts um ungefähr 50%. Tabelle 3
* Werte sind ausgedrückt als Micromol Lactat, freigesetzt pro Minute in den koronaren Ausfluß von 1 g getrocknetem Herz.
Die zur Erfindung gehörenden Verbindungen verringerten also klar die Auswirkungen einer Perfusion bei geringem Durchfluß.

Beispiel 3

Schutz vor Gehirn-Ischämie

Das Auftreten von Isoenzymen im peripheren venösen Blut wurde entsprechend der experimentellen Bedingungen wie in Beispiel 1 bestimmt, mit der Ausnahme, dass die Plasma-Proben auf CPK&sub1; untersucht wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
Die Ergebnisse sind in Internationalen Einheiten pro Liter Plasma ausgedrückt und zeigen klar die schützende Rolle von Ranolazin bei zerebraler Ischämie.

Beispiel 4

Schutz vor Myokard-Ischämie

Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Pentobarbiton anästhesiert und mechanisch mit Raumluft beatmet. Es wurde dann eine linksseitige Thoraktomie durchgeführt, und die linke vordere absteigende Koronararterie (LAD) wurde für eine Periode von 30 Minuten verstopft. Bei Kontrolltieren wurde eine Ligatur in Position gebracht, aber nicht festgezogen.
Verbindungen (500 ug/kg Ranolazin, Kochsalzlösungs-Träger) wurden i.p. für 3 Tage (zweimal täglich) plus 15 Minuten vor der Verstopfung verabreicht.
Am Ende der Ischämie-Periode wurde die ischämische Zone des linken Ventrikels ausgeschnitten und auf die Dichte an alpha-1-Adrenozeptoren nach dem Verfahren, das von Williams et al. (Cardiovascular Pharmacology, 3, 522, 1981) beschrieben wurde, analysiert. Die scheinbare Dichte an alpha-1-Adrenozeptoren wurde bei 0,1 nM [³H]-Prazosin berechnet, und die Ergebnisse wurden als Femtomol Rezeptoren pro mg Protein ausgedrückt, wie es in Tabelle 5 gezeigt ist. Diese Ergebnisse zeigen, daß Ranolazin den durch Ischämie induzierten Anstieg in der Dichte an alpha- 1-Adrenozeptoren im linken Ventrikel bei Ratten hemmt und daher brauchbar zur Verhinderung von Gewebeschädigungen ist, die aus einer mykardialen Ischämie resultieren. Tabelle 5

Beispiel 5

Formulierungen

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung repräsentativer pharmazeutischer Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I, wie durch Ranolazin veranschaulicht, enthalten. A.I.V. FORMULIERUNG (niedrige Konzentration) B.I.V. FORMULIERUNG (hohe Konzentration)
Zur Herstellung der i.v. Formulierungen werden Ranolazin und Dextrosemonohydrat in Wasser gelöst (70 Prozent des gewünschten Endvolumens), anschließend wird Natriumhydroxid (10 N Lösung) unter Rühren zugegeben, bis der pH-Wert 4 ist, und das Volumen wird mit Wasser auf 100 ml ergänzt. Das Medium wird durch einen Membranfilter mit 0,2 um filtriert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen oder Phiolen abgepackt. Alternativ kann das Medium unter nicht-sterilen Bedingungen filtriert, in Ampullen abgepackt und anschließend durch Autoklavieren sterilisiert werden.

C. FILM-ÜBERZOGENE TABLETTEN-FORMULIERUNG

Bestandteile Gewichtsteile

Ranolazin HCl (A) 80,0
mikrokristalline Cellulose (B) 16,5
Polyvinylpyrrolidon (C) 1,0
Natriumcrosscarmellose (D) 2,0
Magnesiumstearat (E) 0,5
(A), (B) und die Hälfte von (D) werden gemischt, und anschließend werden (C) und Wasser zugegeben, um eine Naßgranulation zu erlauben. (E) und der restliche Teil von (D) werden schließlich zugegeben. Nach sorgfältigem Mischen wird die granulierte Mischung getrocknet, zu Tabletten geformt, die bis zu 250 mg der wirksamen Verbindung enthalten, und die Tabletten werden unter Verwendung von White OpadryTM mit einem Film überzogen, indem man geeigneten Verfahren folgt.

D. FORMULIERUNG MIT GESTEUERTER FREISETZUNG

Bestandteile Gewichtsteile

Ranolazin BASE (A) 90
mikrokristalline Cellulose (B) 10
Die beiden obigen Bestandteile werden trocken gemischt, dann wird Wasser zugegeben, um eine nasse Masse zu bilden, die zur Extrusion und anschließend zur Sphäronisation (0,5 bis 1,4 mm) geeignet ist. Mikrokugeln werden mit geeigneten, die Freisetzung steuernden Polymeren beschichtet und anschließend in Hartkapseln gegeben, die bis zu 250 mg des wirksamen Bestandteils pro Einheit enthalten.

E. PERFUSIONSFLUID

Bestandteile Gewichtsteile

Ranolazin 20 mg
Phosphat-gepufferte Saccharose:
Saccharose 48,0 g
Natriumdihydrogenphosphat 4,59 g
Natriummonohydrogenphosphat 6,53 g
Wasser zur Injektion (U.S.P.) q.s. auf 1000 ml
Die Bestandteile werden in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst, und sobald Lösung erfolgt ist, wird das restliche Volumen mit Wasser zur Injektion ergänzt.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

oder pharmazeutisch annehmbarer Ester oder Säureadditions-Salze davon, worin:

R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, N-gegebenenfalls substituiertes Alkylamido stehen, mit der Ausnahme, daß wenn R¹ Methyl ist, R&sup4; nicht Methyl ist; oder

R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden;

R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Niederacyl, Aminocarbonylmethyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Diniederalkylamino stehen;

R&sup6; und R&sup7; zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden; oder

R&sup7; und R&sup8; zusammen -OCH&sub2;O- bilden;

R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen; und W Sauerstoff oder Schwefel ist;

bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schockzuständen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R¹ und R&sup5; Methyl bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin R², R³, R&sup4;, R¹¹, R¹² Wasserstoff bedeuten.

4. Verwendung nach Anspruch 3, worin W für Sauerstoff steht.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin R&sup6; Methoxy ist und R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff darstellen, d. h. Ranolazin.

6. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-5, worin ein Medikament zur Behandlung von kardiogenem Schock hergestellt wird.

7. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-6, worin die Verbindung Ranolazin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

8. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1-7, welche die kombinierte Verwendung der Verbindung zusammen mit einem zweiten pharmazeutisch aktiven Mittel, wie beispielsweise TPA oder Streptokinase, umfaßt.