JPH02256617A

JPH02256617A - 脳細胞機能障害改善剤

Info

Publication number: JPH02256617A
Application number: JP7659589A
Authority: JP
Inventors: Toshio Asano; 浅野　敏雄; Koji Yoshida; 幸司吉田
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1989-03-30
Publication date: 1990-10-17
Anticipated expiration: 2013-03-04
Also published as: JP2720348B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、脳機能改善剤に関するものである。

特には、下記−紋穴（Ｉ）で示される化合物またはその
酸付加塩を有効成分とする脳機能改善剤に〔式中、Ｒ１
は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ’が水素のとき、
Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１ない
し１０個のアルキル基、アリール基、またはアラ、ルキ
ル基で置換されている炭素数２ないし６個のアルキレン
基、Ｒ２は水素原子もしくは炭素数１ないし１０個の直
鎖もしくは枝分かれを有するアルキル基、またはベンジ
ル基、Ｒ３は水素原子もしくは炭素数１ないし６個の直
鎖もしくは枝分かれを有するアルキル基、アリール基、
アラルキル基、Ｒ４は水素原子もしくは炭素数１ないし
６個の直鎖もしくは枝分かれを有するアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、またはベンゾイル基、シンナミ
ル基、シンナモイル基、フロイル基、（式中、ＲＳは低級アルキル基）、（式中、Ｒ’　、Ｒ’は水素原子もしくは互いに直接結
合して炭素数２ないし４個のアルキレン基）、あるいは
Ｒｔ、Ｒｓは互いに直接結合して、無置換もしくは炭素
数１ないし１０個のアルキル基、マｆ、−はフェニル基
、ベンジル基で置換されている炭素数４個以下のアルキ
レン基、あるいはＲ３Ｒ４は直接もしくは酸素原子を介
して結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成す
る基を表す　Ｒ１が塩素または水酸基のとき、Ａは無置
換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個の
アルキル基で置換されている炭素数２ないし６個のアル
キレン基、Ｒｓ、Ｒｓは水素原子、炭素数１ないし６個
の直鎖もしくは枝分かれを有するアルキル基であるか、
または互いに直接結合し、炭素に結合した水素原子が炭
素数１ないし６個のアルキル基で置換されてもよいエチ
レン基、トリメチレン基を表し、Ｒ４は水素原子、炭素
数１ないし６個のアルキル基またはアミジノ基を表す。

〕（代謝能を含む）の障害およびそれに伴う症状、後遺症
を予防、改善し、もしくは当該障害の進行を緩やかにす
る薬剤として有望である。特に、脳代謝能の変化と関連
する脳機能障害の予防、改善に有望である。さらに、脳
細胞の壊死、脱落と関連する脳機能障害の予防、改善に
も有望である。

より具体的に言えば、脳出血、脳血栓、脳塞栓。

クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症。

脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、脳低酸素症、
脳浮′腫、脳炎、脳腫瘍１頭部外傷、精神病。

代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止９手術時の深麻
酔、物理学的障害等による精神症状、神経症状の改善薬
、および上記疾患等による後遺症。

注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞の予防、改
善薬、脳代謝賦活薬、脳神経賦活薬、健忘症薬、老人性
痴呆薬（脳血管性痴呆を含む）として有効に使用される
。

本発明の脳機能改善剤は、脳組織の機能、状態（従来の
技術およびその問題点）高齢化社会の到来と共に、深刻な問題となっているのが
、脳機能障害患者の増加である。

そして、脳機能障害患者の臨床では、急性的な脳障害後
何日か経過した後に、脳神経細胞が脱落。

壊死に至り始める現象が、特に最近注目されている。こ
の脳神経細胞の脱落、壊死は、脳組織の機能、状態（代
謝能を含む）の障害やこれに伴う症状、後遺症、もしく
は当該障害の進行と密接に関係している。勿論、慢性的
な脳障害患者でも、神経細胞の脱落は進行すると考えら
れる。

例えば、一過性に脳虚血状態にしたスナネズミの海馬領
域において、虚血状態による直接的な細胞壊死と共に、
この後血流が回復しても連発性の細胞壊死、脱落を生じ
ることが確認されている。

海馬は脳内において情緒、記憶などの知的活動に大きく
関与する領域であり、この領域の障害は痴呆の一因とも
考えられる。

従来、パルピッレートに脳保護作用があることが知られ
てし）る〔八ｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ　４７．２８
５　（Ｉ９７７）等〕。また、桐野らは、スナネズミの
脳虚血モデルにおいて、パルピッレートの一種であるベ
ンドパルビタールが、遅発性神経脱落を効果的に抑制す
ることを報告している（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｂｒ
ａｔｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　６３．３９　（Ｉ９８５
）　）。

しかし、パルピッレートは、麻酔作用が強く、意識低下
、呼吸・循環抑制、肝・腎機能障害などがみられ、厳重
な全身管理を必要とし、危険性も高い〔日本臨床４３．
　（２）、１８５　（Ｉ９８５））。パルピッレートは
、実用上、脳機能改善剤として使用できない。

麻酔状態をひきおこさない脳機能改善剤を開発すること
は、臨床上、非常に意義のあることは明白である。

本発明は、上記の課題を解決することを目的とする。

また、−触式（Ｉ）で示される化合物が血管平滑筋弛緩
作用、血流増加作用、血圧降下作用を示し、血管拡張薬
、脳循環改善剤、狭心症治療薬。

血圧降下剤、脳心血管系の血栓症の予防および治療等に
おいて有効な物質であることは既に公知である（特開昭
５７−１５６４６３．５７−２００３６６、　５８−１
２１２７８．　５８−１２１２７９、　５９−９３０５
４．　６０−８１１６８．　６１１５２６５８、　６１
−２２７５８１．　６２−１０３０６６、ＵＳＰ−４６
７８７８３）。

（問題点を解決するた冷の手段および作用）本発明者ら
は、−紋穴（Ｉ）で示される化合物について研究を重ね
た結果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加
作用、血圧降下作用からは全く予期できない脳機能改善
効果を有しており、かつ、麻酔作用を有していないこと
を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記−紋穴（Ｉ）で示される化合
物またはその酸付加塩を有効成分とする脳機能改善剤を
提供するものである。

上記（Ｉ）式において、Ｒ１は水素、塩素または水酸基
を表す。Ｒ１が水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に
結合する水素が炭素数１ないし１０個のアルキル基、ア
リール基例えばフェニル基、アラルキル基例えばベンジ
ル基で置換すれている炭素数２ないし６個のアルキレン
基を、Ｒｚは水素原子もしくは炭素数１ないし１０個の
直鎖もしくは枝分かれを有するアルキル基、またはベン
ジル基を、Ｒ３は水素原子もしくは炭素数１ないし６個
の直鎖もしくは技分がれを有するアルキル基、アリール
基、アラルキル基を、Ｒ４は水素原子もしくは炭素数１
ないし６個の直鎖もしくは技分がれを有するアルキル基
、アリール基、アラルキル基、またはベンゾイル基、シ
ンナミル基、シンナモイル基、フロイル基、（式中、Ｒ８は炭素数１ヤ６個の直鎖または技分かれし
た低級アルキル基）、（式中、Ｒ’、Ｒ″′は水素原子もしくは互いに直接結
合して炭素数２ないし４個のアルキレン基）をそれぞれ
表す、なお、Ｒｔ、Ｒｓは互いに直接結合して、無置換
もしくは炭素数１ないし１０個のアルキル基、またはフ
ェニル基、ベンジル基で置換されている炭素数４個以下
のアルキレン基となっていてもよい、また、Ｒ３とＲ４
は直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素
原子とともに炭素数４〜６個の複素環を形成する基であ
ってもよい、このような複素環基としては、例えば、ピ
ロリジル基、ピペリジル基、モルフォリル基等がある　
Ｒ１が塩素または水酸基のとき、Ａは無置換もしくは炭
素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基で
置換されている炭素数２ないし６個のアルキレン基を表
し、Ｒ”、Ｒｓは水素原子、炭素数１ないし６個の直鎖
もしくは枝分かれを有するアルキル基であるか、または
互いに直接結合し、炭素に結合した水素原子が炭素数１
ないし６個のアルキル基で置換されてもよいエチレン基
、トリメチレン基を表し、Ｒ４は水素原子、炭素数１な
いし６個のアルキル基またはアミジノ基を表す。

本発明の一般式（Ｉ）で示される具体的化合物としては
、次の化合物を挙げることができる。

（ＩＮ−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジ
ン（２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチ
ルホモピペラジン（３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチ
ルホモピペラジン（４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メチ
ルホモピペラジン（５Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−２，３−ジ
メチルホモピペラジン（６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３，３−
ジメチルホモピペラジン（７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチ
ルホモピペラジン（８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プロ
ピルホモピペラジン（９Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブ
チルホモピペラジン（ＩＩＩ−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フェ
ニルホモピペラジン００１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベンジ
ルホモピペラジン０２１１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エチ
ルホモピペラジン０３１１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プロ
ピルホモピペラジン０４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブチ
ルホモピペラジン０５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ペン
チルホモピペラジン０５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘキ
シルホモピペラジン０７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フェ
ニルホモピペラジン０ｆＤＩ−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベン
ジルホモピペラジン０９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチ
ルホモピペラジン＠１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−エチルホ
モピペラジン（２１Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プロ
ピルホモピペラジン（２２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブ
チルホモピペラジン（２３Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ヘキ
シルホモピペラジン（２４）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド（２５）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド（２６）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド（２７）Ｎ−
（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１−クロル−５
−イソキノリン（２８）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド（２９）Ｎ−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３０）Ｎ−（Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−メチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド（３１）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３２）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３３）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド（３４）
Ｎ−（Ｉ−グアニジノメチルペンチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３５）Ｎ−（２−グ
アニジノ−３−メチルブチル）−１−クロル−５−イソ
キノリンスルホンアミド（３６）Ｎ−（３−グアニジノ
−２−メチルプロピル）−１−クロル−５−イソキノリ
ンスルホンアミ（３７）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メ
チルブチル）−１−クロル−５−イソキノリンスルホン
アミド（３８）　２−メチル−４−（Ｉ−クロル−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（３９）　２−エチル−４−（Ｉ−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン（４０）２−イソブチル−４−（Ｉ−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（４１）２．　５−ジメチル−４−（Ｉ−クロル−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（４２）　１−メチル−４−（Ｉ−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン（４３）　１−アミジノ−４−（Ｉ−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（４４）　１−アミジノ−４−（ｌ−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ホモピペラジン（４５）　１−アミジノ−３−メチル−４−（Ｉ−クロ
ル−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（４６）
　１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（Ｉ−クロル
−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（４７）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド（４Ｂ）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド（４９）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５０）
Ｎ−（２−アミノ−１−メチルへブチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５１）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５２）
Ｎ−（３−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル〕−１
−ヒドロキシー５−イソキノリンスルホンアミド（５３）Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルツー１−ヒドロキシ−５−イソキノリン
スルホンアミド（５４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（５５）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（５６）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５７）Ｎ−（Ｉ−グアニジノメチルペンチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５８）
Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５９）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（６０）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（６１）　２−メチル−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（６２）　２−エチル−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（６３）　２−イソブチル−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（６４）２．５−ジメチル−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（６５）　ｌ−
メチル−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジン（６６）　１−アミジノ−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（６７）　１−アミジノ−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン（６８）　１
−アミジノ−３−メチル−４−（Ｉ−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（６９）　１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（Ｉ
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン（７０）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド（７１）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド（７２）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド（７３）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド＜７４）Ｎ−（２−へキシルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド（７５）１−（Ｉ−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン（７６）１−（Ｉ−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン（７７）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド（７８）Ｎ−（
２−エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホンアミド（７９）Ｎ−（２−プロピルア
ミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホンアミド（８０）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（８
１）Ｎ−（２−へキシルアミノエチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（８２）１−（Ｉ
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン（８３）１−（Ｉ−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン（８４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルピペラジン（８５）１−（５−イソキノリンスルホニル）　−４−
ｎ−へキシルピペラジン（８６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−シ
ンナミルピペラジン（８７）１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン（８Ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミ、Ｙ（８９）Ｎ−（４−アミノブチル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド（９０）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
５−イソキノリンスルホン酸アミド（９１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メ
チルピペラジン（９２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イ
ソブチルピペラジン（９３Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−２，５−
ジメチルピペラジン（９４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド（９５）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フェニルプロピル
）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（９６）Ｎ＝（
６−グアニジノ−ｌ−メチルへブチル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド（９７）２−　（２−（５−イソキノリンスルホンアミ
ド）エチルアミノコ−２−イミダシリン（９８）　４−
アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラ
ジン（９９）　４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（Ｉ００）　　４−アミジノ−１−（５−イソキノリン
スルホニル）ホモピペラジン（Ｉ０１）　　４−　（Ｎ’、Ｎ”−ジメチルアミジノ
）−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（
Ｉ０２）　　４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（Ｉ０３）　Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ブチル−
５−イソキノリンスルホンアミド（Ｉ０４）　Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヘキシル
５−イソキノリンスルホンアミド（Ｉ０５）　Ｎ−エチル−Ｎ−（２−へキシルアミノエ
チル）−５−イソキノリンスルホンアミドまた、前記−
紋穴（Ｉ）で示されるイソキノリン誘導体の酸付加塩は
、薬学上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、
クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることが
できる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法
、例えば、特開昭５７−１５６４６３゜５７−２００３
６６．５８−１２１２７８．５８１２１２７９、　５９
−９３０５４．６０−８１１６８．６１−１５２６５８
．　６１−２２７５８１．６２−１０３０６６、　　Ｕ
ＳＰ−４６７８７８３等に記載されている方法により合
成することができる。

一般式（Ｉ）に示される化合物またはその酸付加塩を脳
機能改善剤として用いる場合、単独または薬剤として許
容されうる担体と複合して投与される。その組成は、投
与経路や投与計画によって決定される。

投与量は患者の年令、健康状態３体重、症状の程度、同
時処置があるならばその種類、処置頻度。

所望の効果の性質等により決定される。

治療量は一般に、非経口投与で０．０１〜２０■／ｋｇ
・日、経口投与で０．０２〜４０■／ｋｇ・日である。

本発明の脳機能改善剤を経口投与する場合は、錠剤、カ
プセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等の形態
で、また、非経口投与の場合、液体の殺菌した状態の形
態で用いられる。上述のような形態で用いられる場合、
固体または液体の毒性のない製剤的担体を組成に含ませ
ることができる。

固体担体の例としては、通常ゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、ある
いはそれなしに錠剤化、顆粒化。

粉末包装される。これらの際に併用される賦形剤として
は、水：ゼラチン：乳糖、グルコース等の糖類：コーン
、小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類ニステアリン
酸等の脂肪酸ニステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリ
ルアルコールヘンジンアルコール等のアルコール：ガム
：ポリアルキレングリコール等が挙げられる。

これらのカプセル、錠剤、顆粒、粉末は、−船釣に１〜
８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の有効成分を含
む。

液状担体としては、一般に水、生理食塩水、デキストロ
ースまたは類似の糖類溶液、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコ
ール類が液状担体として好ましい。

非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与す
る場合、−紋穴（Ｉ）で示される化合物およびその酸付
加塩は溶液を等張にするために、食塩またはグルコース
等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用される。

注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リドカイン
溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖、静脈内
注射用液体、電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられ
る。これらの注射液の場合には、通常０．０１〜２０重
量％、好ましくは０゜１〜１０重量％の有効成分を含む
ようにすることがよい。

経口投与の液剤の場合、０．０１〜２０重量％の有効成
分を含む懸濁液またはシロップがよい。

この場合の担体としては、香料、シロップ、製剤学的ミ
セル体等の水様賦形剤を用いる。

（発明の効果）本発明の脳機能改善剤は、優れた脳機能改善効果を示す
。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付加塩は、
マウス低酸素脳障害モデルにおいて、エネルギー関連物
質量を維持し、また、マウスの生存時間を延長した。ス
ナネズミ海馬領域神経脱落モデルにおいては、遅発性の
神経脱落を阻害した。

さらに、ラット大脳から調製したミトコンドリア標本に
働き、ミトコンドリア呼吸調節率を光道した。

脳代謝能の維持、改善、賦活効果、脳細胞および機能の
保護効果、脳梗塞巣の形成抑制効果を持つ本発明の一般
式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成
分とする脳機能改善剤は、経口投与も可能であり、脳出
血、脳血栓、脳塞栓。

クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症。

脳動脈硬化症、硬膜上血腫、硬膜外血腫、脳低酸素症、
脳浮腫、脳炎、脳腫瘍２頭部外傷、精神病。

注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞の予防、改
善薬、脳代謝賦活薬、脳神経賦活薬、健忘症薬、老人性
痴呆薬（脳血管性痴呆を含む）として広く適用される。

しかも、−紋穴（Ｉ）で示される化合物およびその酸付
加塩は、パルピッレートのような正向反射消失作用を示
さず、麻酔作用がないという特長を有していた。

（実施例）以下、実施例に基づいて本発明の詳細な説明する。ただ
し、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
によりなんらの限定を受けるものではない。

実施例１ラット脳ミトコンドリア呼吸調節率に対する効果体重１８０〜３００ｇのＳＤ系の雄性ラットからすみや
かに大脳を取り出し、ミトコンドリア標品を調製した。

大脳のホモジナイズ、ミトコンドリアの遠心分離はＨｏ
ｌＬｚｍａｎの方法（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｓ。

３０、１４０９　（Ｉ９７Ｂ））にしたがった。

ミトコンドリア呼吸調節率は、以下の方法で測定した。

０’、３Ｍマニトール、　　１０ｍＭ　　Ｔｒｉｓ−塩
酸、　５ｍＭ　　ＫＨｚＰＯ４，１０ａ＋Ｍ　ＫＣｌ、
　０．　２ｍＭ　ＥＤＴＡ−２Ｎａを基本組成とした水
溶液（ＰＨ７，４）ｌＩｄを２５°Ｃに保った反応セル
に入れ、以後、グルタミン酸（終濃度８ｍＭ）、被験薬
を加え、さらに、調製したミトコンドリア標品約０．８
■蛋白量を添加した。ＡＤＰを終濃度２７５μＭとなる
ように加え、反応液中の酸素濃度の減少を酸素電極で測
定した。単位時間当たりの酸素消費量から、へ〇Ｐ促進
性呼吸（Ｓｔａｔｅ　３　）とＡＤＰ消費後の呼吸（Ｓ
ｔａｔｅ　４　）を求め、呼吸調節率（Ｓｔａｔｅ　３
　／５ｔａｔｅ４）を算出した。

結果を表１に示す。

本発明に係わる化合物を添加すると、呼吸調節率が有意
に増加することが示された。

比較のために、−紋穴（Ｉ）で示される化合物と同様に
平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧降下作用を有して
いるニカルジピンを添加して、呼吸調節率の変化を調べ
たが、ニカルジピンでは呼吸調節率は増加しなかった。

表表中の数値：平均値上標準誤差 ′″”ｐ　＜０．０１　　（Ｏ０Ｍ群と比較、　Ｐａ１
ｒｅｄ　を−検定）実施例２基準気圧低酸素症におちいらせたマウスの脳内エネルギ
ー関連物質濃度への効果６週令のｄｄｙ雄性マウスを約１８時間絶食後、実験に
使用した。

被験薬物を蒸留水に溶解し経口投与した。経口投与３０
分後に、９８％　Ｎ２−２％　０□混合ガスを５２／分
で、マウスを入れた常圧の容器に通気した。低酸素状態
に３０秒問おちいらせた後、すみやかにマウスをマイク
ロウェーブ処理した。

以後、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ、Ｂｉｏ、Ｃｈｅｍ、　２
３９．１８　（Ｉ９６３）　）にしたがい、脳エネルギ
ー関連物ｘ濃度を測定した。

結果を表２（Ｉ）、表２（２）に示す。

本発明に係わる化合物を投与したマウスの脳内ＡＴ　Ｐ
、クレアチンリン酸等は、非投与のマウスのそれらに比
べて有意に高かった。乳酸は、投与群と非投与群間に有
意差はなかった。−紋穴（Ｉ）で示される化合物の脳代
謝改善作用が示された。

比較のために行ったニカルジピン投与群では、グルコー
スのみ非投与群よりも高く、ＡＴＰ、クレアチンリン酸
、グリコーゲン、ピルビン酸は非投与群と有意差はなか
った。逆に、乳酸は、非投与群よりも有意に高かった。

実施例３基準気圧低酸素症におちいらせたマウスの生存時間への
効果６週令のｄｄｙ雄性マウスを約１８時間絶食後、実験に
使用した。

被験薬物を生理食塩水に溶解し静脈内投与した。

静脈内投与５分後に、９８％　Ｎ２−２％　０□混合ガ
スを５ｆ／分で、マウスを入れた常圧の容器に通気した
。あるいは蒸留水に溶解し経口投与し、その３０分後に
混合ガスを５１／分で通気した。

通気開始から呼吸停止に至るまでの時間〔生存時間（秒
）〕を測定した。

静脈内投与の結果を表３（Ｉ）、経口投与の結果を表３
（２）に示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、マウスの生存時間を
有意に延長した。パルピッレートにおいて認められてい
るような脳保護作用を、−紋穴（Ｉ）で示される化合物
は有していることが示された。

ニカルジピン投与群と非投与群間では、生存時間に有意
差はなかった。

表３（２）経口投与例表３（Ｉ）静脈内投与例表中の数値：平均値上標準誤差 ”　ｐ　＜０．０１　　（生理食塩水群と比較。

【−検定）Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ表中の数値：平均値上標準誤差 ”ｐ＜０．０５　　（蒸留水群と比較。

５ｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ−検定）実施例４スナネズミの遅発性神経脱落に対する効果本試験におけ
るスナネズミを用いた脳虚血モデルの作成は、桐野の方
法（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　２３９＋５７　
（Ｉ９Ｂ２）　）を一部改良して行った。

体重６５〜８０ｇのスナネズミを無麻酔下で手術台に部
位固定し、気管上部の皮膚を切開した。

手術用顕微鏡下に両側の総頚動脈を周囲の組織から分離
して露出させ、糸をかけた。移出式動脈クリップを用い
て、両側総頚動脈を５分間閉塞して、虚血状態を設定し
た。両側総頚動脈の再開通直後に、生理食塩水に溶解し
た被験薬物を腹腔内へ投与した。投与７日目にベンドパ
ルビタール麻酔下（５０■／ｋｇ　ｉ、ｐ、　）で部位
に固定し、頚部と胸部を切開した。片側頚動脈を切開放
血しながら、左心室に１０％中性ホルマリンを注入し、
脳の潅流固定を行った。海馬部位の病理組織標本を常法
により作成し、顕微鏡下に海馬ＣＡＩ部位の神経細胞数
を数え、１ｍｍ当たりの個数に換算した。

結果を表４に示す。

本発明に係わる化合物を投与した群の神経細胞数は、非
投与群よりも有意に多かった。−紋穴（Ｉ）で示される
化合物およびその酸付加塩が脳障害における脳神経細胞
の壊死、脱落を抑制し、そして、脳梗塞巣の形成を抑え
ることが示された。

ニカルジピン投与群と非投与群間では、神経細胞数には
有意差はなかった。

表４表中の数値：平均値上標準誤差 ”　Ｐ　＜０．０５　（生理食塩水群と比較、　５ｔｕ
ｄｅｎｔ’ｓｔ−検定）正常群値：２１３±５個／ｍｍ　（ｎ＝１１）表５実施例５マウスの正向反射に対する効果６週令のｄｄｙａ性マウスを約１８時間絶食後、実験に
使用した。

被験薬物を生理食塩水に溶解し静脈内投与３０分後に、
マウスの正向反射の消失の有無を調べた。

被験薬物の麻酔作用の有無を正向反射の消失を指標にし
て検討した。

結果を表５に示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付加塩は、
正向反射を消失せず、ベンドパルビタールのような麻酔
作用がないことが示された。

実施例６急性毒性６週令のウィスター系雄性ラットを使用し、ＬＤ、。値
を求めた。

被験薬物は、生理食塩水に溶解し静脈内投与した。ある
いは蒸留水に溶解し経口投与した。

結果を表６に示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付加塩の筒
、前値は、薬理効果発現量よりも高く、安全性が確認さ
れた。

表６（２）無菌注射剤以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量にする。この溶液２ｒｄをアンプルに密封し
、加熱殺菌する。

実施例７　　製剤化例（Ｉ）錠剤以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製できる。

戒−一二分化合物（Ｉ）塩酸塩塩化ナトリウム蒸留水 −」Ｌ− ３０■ １６　　■ 適量全量　２ｄとする。

戒−一二汰化合物（Ｉ）塩酸塩結晶セルロース乳糖ステアリン　酸マグネシウムｔＩｙ＆ポキンメチルセルロースカルシウム−」Ｌ− ２０■ ２５　　　■ ９８．５　■ １．５　　■ ５　　　■ （ほか１名）計１５０．０ ■

Claims

【特許請求の範囲】一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ＾
１が水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水
素が炭素数１ないし１０個のアルキル基、アリール基、
またはアラルキル基で置換されている炭素数２ないし６
個のアルキレン基、Ｒ＾２は水素原子もしくは炭素数１
ないし１０個の直鎖もしくは枝分かれをするアルキル基
、またはベンジル基、Ｒ＾３は水素原子もしくは炭素数
１ないし６個の直鎖もしくは枝分かれを有するアルキル
基、アリール基、アラルキル基、Ｒ＾４は水素原子もし
くは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分かれを有す
るアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはベン
ゾイル基、シンナミル基、シンナモイル基、フロイル基
、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は低級アルキル基）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７は水素原子もしくは互いに直接
結合して炭素数２ないし４個のアルキレン基）、あるい
はＲ＾２、Ｒ＾３は互いに直接結合して、無置換もしく
は炭素数１ないし１０個のアルキル基、またはフェニル
基、ベンジル基で置換されている炭素数４個以下のアル
キレン基、あるいはＲ＾３、Ｒ＾４は直接もしくは酸素
原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する基を表す。Ｒ＾１が塩素または水酸基のとき
、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１な
いし６個のアルキル基で置換されている炭素数２ないし
６個のアルキレン基、Ｒ＾２、Ｒ＾３は水素原子、炭素
数１ないし６個の直鎖もしくは枝分かれを有するアルキ
ル基であるか、または互いに直接結合し、炭素に結合し
た水素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換さ
れてもよいエチレン基、トリメチレン基を表し、Ｒ＾４
は水素原子、炭素数１ないし６個のアルキル基またはア
ミジノ基を表す。で示される置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導
体またはその酸付加塩を有効成分とする脳機能改善剤。