JP2720348B2

JP2720348B2 - 脳細胞機能障害改善剤

Info

Publication number: JP2720348B2
Application number: JP1076595A
Authority: JP
Inventors: 敏雄浅野; 幸司吉田
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1989-03-30
Publication date: 1998-03-04
Anticipated expiration: 2013-03-04
Also published as: JPH02256617A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、脳塞栓症、クモ膜下出血または脳血栓症等
の脳虚血により生ずる遅発性脳細胞機能障害の改善剤に
関するるものである。

（従来の技術およびその問題点）高齢化社会の到来と共に、深刻な問題となっているの
が、脳細胞機能障害患者の増加である。

そして、脳細胞機能障害患者の臨床では、急性的な脳
障害後何日か経過した後に、脳細胞が脱落、壊死に至り
始める現象が、特に最近注目されている。この脳細胞の
脱落、壊死は、脳組織の機能、状態（代謝能を含む）の
障害やこれに伴う症状、後遺症、もしくは当該障害の進
行と密接に関係している。勿論、慢性的な脳障害患者で
も、脳細胞の脱落は進行すると考えられる。

例えば、一過性に脳虚血状態にしたスナネズミの海馬
領域において、虚血状態による直接的な細胞壊死と共
に、この後血流が回復しても遅発性の細胞壊死、脱落を
生じることが確認されている。海馬は脳内において情
緒、記憶などの知的活動に大きく関与する領域であり、
この領域の障害は痴呆の一因とも考えられ、これらの遅
発性脳細胞機能障害が問題となっている。

従来、バルビツレートに脳保護作用があることが知ら
れている〔Anesthesiology 47,285（1977）等〕。ま
た、桐野らは、スナネズミの脳虚血モデルにおいて、バ
ルビツレートの一種であるペントバルビタールが、遅発
性細胞脱落を効果的に抑制することを報告している〔Pr
ogress in Brain Researoh,63,39（1985）〕。

しかし、バルビツレートは、麻酔作用が強く、意識低
下、呼吸・循環抑制、肝・腎機能障害などがみられ、厳
重な全身管理を必要とし、危険性も高い〔日本臨床43,
（２）、185（1985）〕。バルビツレートは実用上、遅
発性脳細胞機能障害の改善剤として使用できない。

麻酔状態をひきおこさない遅発性脳細胞機能障害の改
善剤を開発することは、臨床上、非常に意義のあること
は明白である。

本発明は、上記の課題を解決することを目的とする。

また、一般式（Ｉ）で示される化合物が血管平滑筋弛
緩作用、血流増加作用、血圧降下作用を示すことは既に
公知である（特開昭60−81168、特開昭61−152658、特
開昭61−227581、USP−4678783）。

（問題を解決するための手段および作用）本発明者らは、一般式（Ｉ）で示される化合物につい
て研究を重ねた結果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作
用、血流増加作用、血圧降下作用からは全く予期できな
い遅発性脳細胞機能障害の改善効果を有しており、か
つ、麻酔作用を有していないことを見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化
合物またはその酸付加塩を有効成分とする脳虚血により
生ずる遅発性脳細胞機能障害の改善剤を提供するもので
ある。

上記（Ｉ）式において、R¹は水素または水酸基を表
す。

本発明の一般式（Ｉ）で示される具体的化合物として
は、次の化合物を挙げることができる。

（１）１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラ
ジン（２）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホ
ニル）ホモピペラジンまた、前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノリン誘導
体は、その酸付加塩であってもよく、薬学上許容される
非毒性の塩であることが好ましく、例えば、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩を挙げることが
できる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方
法、例えば、特開昭60−81168、特開昭61−152658、特
開昭61−227581、USP−4678783等に記載されている方法
により合成することができる。

一般式（Ｉ）に示される化合物は、低毒性であること
が確認された。

本発明の脳虚血により生ずる遅発性脳細胞機能障害と
しては、例えば、脳塞栓症、クモ膜下出血または脳血栓
症等の脳虚血により生ずる遅発性脳細胞機能障害の改善
剤が例示され、脳組織の機能、状態（代謝能を含む）の
障害およびそれに伴う症状、後遺症を予防、改善し、も
しくは当該障害の進行を緩やかにする薬剤として有望で
ある。特に能代謝機能の変化と関連する遅発性能細胞機
能障害の予防、改善に有望である。さらに、脳細胞の壊
死、脱落と関連する脳細胞機能障害の予防、改善にも有
望である。

具体的に言えば、脳塞栓、クモ膜下出血または脳血栓
による精神症状、神経症状の改善薬、および上記疾患に
よる後遺症の予防、改善薬として有効に使用される。

また、別の表現をすれば、脳塞栓症特に好ましくは脳
塞栓症急性期によって生じる脳虚血により生ずる遅発性
脳細胞機能障害の改善剤である。

また、クモ膜下出血によって生じる脳虚血により生ず
る遅発性脳細胞機能の改善剤である。

また、脳血栓症特に好ましくは脳血栓症急性期によっ
て生じる脳虚血により生ずる遅発性脳細胞機能障害の改
善剤である。

一般式（Ｉ）に示される化合物またはその酸付加塩を
遅発性脳細胞機能障害の改善剤として用いる場合、単独
または薬剤として許容されうる担体と複合して投与され
る。その組成は、投与経路や投与計画によって決定され
る。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、症状の程度、
同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。

治療量は一般に、非経口投与で0.01〜20mg/kg・日、
経口投与で0.02〜40mg/kg・日である。

本発明の遅発性脳細胞機能障害の改善剤を経口投与す
る場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エ
リキシル剤等の形態で、また、非経口投与の場合、液体
の殺菌した状態の形態で用いられる。

上述のような形態で用いられる場合、固体または液体
の毒性のない製剤的担体を組成に含ませることができ
る。

固体担体の例としては、通常ゼラチンタイプのカプセ
ルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、あ
るいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装される。こ
れらの際に併用される賦形材としては、水：ゼラチン：
乳糖、グルコース等の糖類：コーン、小麦、米、とうも
ろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂肪酸：ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂
肪酸塩：タルク、植物油：ステアリルアルコール、ベン
ジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリアルキレン
グリコール等が挙げられる。

これらのカプセル、錠剤、顆粒、粉末は、一般的に１
〜80重量％、好ましくは１〜60重量％の有効成分を含
む。

液状担体としては、一般に水、生理食塩水、デキスト
ロースまたは類似の糖類溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリ
コール類が液状担体として好ましい。

非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与
する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸
付加塩は、溶液を等張にするために、食塩またはグルコ
ース等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用され
る。

注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リドカイ
ン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖、静脈
内注射用液体、電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げら
れる。これらの注射液の場合には、通常0.01〜20重量
％、好ましくは0.1〜10重量％の有効成分を含むように
することがよい。

経口投与の液剤の場合、0.01〜20重量％の有効成分を
含む懸濁液またはシロップがよい。この場合の担体とし
ては、香料、シロップ、製剤学的ミセル体等の水様賦形
剤を用いる。

（発明の効果）本発明の遅発性脳細胞機能障害の改善剤は、優れた脳
細胞機能改善効果を示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付加塩
は、マウス低酸素脳障害モデルにおいて、エネルギー関
連物質量を維持し、また、マウスの生存時間を延長し
た。スナネズミ海馬領域脳細胞脱落モデルにおいては、
遅発性の脳細胞脱落を阻害した。さらに、ラット大脳か
ら調製したミトコンドリア標本に働き、ミトコンドリア
呼吸調節率を亢進した。

脳代謝能の維持、改善、賦活効果、脳細胞および機能
の保護効果、脳梗塞巣の形成抑制効果を持つ本発明の一
般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩を有効
成分とする脳細胞機能障害改善剤は、経口投与も可能で
ある。

しかも、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸
付加塩は、バルビツレートのような正向反射消失作用を
示さず、麻酔作用がないという特長を有していた。

（実施例）以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。た
だし、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施
例によりなんらの限定を受けるものではない。

実施例１ラット脳ミトコンドリア呼吸調節率に対する効果体重180〜300gのSD系の雄性ラットからすみやかに大
脳を取り出し、ミトコンドリア標品を調製した。大脳の
ホモジナイズ，ミトコンドリアの遠心分離はHoltzmanの
方法〔J.Neurochem.30,1409（1978）にしたがった。

ミトコンドリア呼吸調節率は、以下の方法で測定し
た。0.3Mマニトール、10mM Tris−塩酸、5mM KH₂P
O₄、10mM KCl、0.2mM EDTA−2Naを基本組成とした水
溶液（pH7.4）1mlを25℃に保った反応セルに入れ、以
後、グルタミン酸（終濃度8mM）、被験薬を加え、さら
に、調製したミトコンドリア標品約0.8mg蛋白量を添加
した。ADPを終濃度275μＭとなるように加え、反応液中
の酸素濃度の減少を酸素電極で測定した。単位時間当た
りの酸素消費量から、ADP促進性呼吸（State 3）とADP
消費後の呼吸（State 4）を求め、呼吸調節率（State 3
/State 4）を算出した。

結果を表１に示す。

本発明に係わる化合物を添加すると、呼吸調節率が有
意に増加することが示された。

比較のために、一般式（Ｉ）で示される化合物と同様
に、平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧効果作用を有
しているニカルジピンを添加して、呼吸調節率の変化を
調べたが、ニカルジピンでは呼吸調節率は増加しなかっ
た。

実施例２基準気圧低酸素症におちいらせたマウスの脳内エネルギ
ー関連物質濃度への効果６週令のddy雄性マウスを約18時間絶食後、実験に使
用した。

被験薬物を蒸留水に溶解し経口投与した。経口投与30
分後に、98％ N₂−２％ O₂混合ガスを５／分で、マ
ウスを入れた常圧の容器に通気した。低酸素状態に30秒
間おちいらせた後、すみやかにマウスをマイクロウェー
ブ処理した。

以後、Lowryの方法〔J.Bio.Chem.239,18（1963）〕に
したがい、脳エネルギー関連物質濃度を測定した。

結果を表２（１）、表２（２）に示す。

本発明に係わる化合物を投与したマウスの脳内ATP、
クレアチンリン酸等は、非投与のマウスのそれらに比べ
て有意に高かった。乳酸は、投与群と非投与群間に有意
差はなかった。一般式（Ｉ）で示される化合物の脳代謝
改善作用が示された。

比較のために行ったニカルジピン投与群では、グルコ
ースのみ非投与群よりも高く、ATP、クレアチンリン
酸、グリコーゲン、ピルビン酸は非投与群と有意差はな
かった。逆に、乳酸は、非投与群よりも有意に高かっ
た。

実施例３基準気圧低酸素症におちいらせたマウスの生存時間への
効果６週令のddy雄性マウスを約18時間絶食後、実験に使
用した。

被験薬物を生理食塩水に溶解し静脈内投与した。静脈
内投与５分後に、98％ N₂−２％ O₂混合ガスを５／
分で、マウスを入れた常圧の容器に通気した。あるいは
蒸留水に溶解し経口投与し、その30分後に混合ガスを５
／分で通気した。通気開始から呼吸停止に至るまでの
時間〔生存時間（秒）〕を測定した。

静脈内投与の結果を表３（１）、経口投与の結果を表
３（２）に示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、マウスの生存時間
を有意に延長した。バルビツレートにおいて認められて
いるような遅発性脳細胞保護作用を、一般式（Ｉ）で示
される化合物は有していることが示された。

ニカルジピン投与群と非投与群間では、生存時間に有
意差はなかった。

実施例４ナスネズミの遅発性脳細胞脱落に対する効果本試験におけるナスネズミを用いた脳虚血モデルの作
用は、桐野の方法〔Brain Research,239,57（1982）〕
を一部改良して行った。

体重65〜80gのナスネズミを無麻酔下で手術台に背位
固定し、気管上部の皮膚を切開した。施術用顕微鏡下に
両側の総頚動脈を周囲の組織から分離して露出させ、糸
をかけた。杉田式動脈クリップを用いて、両側総頚動脈
を５分間閉塞して、虚血状態を設定した。両側総頚動脈
の再開通直後に、生理食塩水に溶解した被験薬物を腹腔
内へ投与した。投与７日目にペントバルビタール麻酔下
（50mg/kg i.p.）で背位に固定し、頚部と胸部を切開
した。片側頚動脈を切開放血しながら、左心室に10％中
性ホルマリンを注入し、脳の潅流固定を行った。海馬部
位の病理組織標本を常法により作成し、顕微鏡下に海馬
CAI部位の脳細胞数を数え、1mm当たりの個数に換算し
た。

結果を表４に示す。

本発明に係わる化合物を投与した群の脳細胞数は、非
投与群よりも有意に多かった。一般式（Ｉ）で示される
化合物およびその酸付加塩が脳障害における脳細胞の壊
死、脱落を抑制し、そして、脳梗塞巣の形成を抑えるこ
とが示された。

ニカルジピン投与群と非投与群間では、脳細胞数には
有意差はなかった。

実施例５マウスの正向反射に対する効果６週令のddy雄性マウスを約18時間絶食後、実験に使
用した。

被験薬物を生理食塩水に溶解し静脈内投与30分後に、
マウスの正向反射の消失の有無を調べた。被験薬物の麻
酔作用の有無を正向反射の消失を指標にして検討した。

結果を表５に示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付加塩
は、正向反対を消失せず、ペントバルビタールのような
麻酔作用がないことが示された。

実施例６急性毒性６週令のウイスター系雄性ラットを使用し、LD₅₀値を
求めた。

被験薬物は、生理食塩水に溶解し静脈内投与した。あ
るいは蒸留水に溶解し経口投与した。

結果を表６に示す。

一般式（１）で示される化合物およびその酸付加塩の
急毒値は、薬理効果発現量よりも高く、安全性が確認さ
れた。

実施例７製剤化剤（１）錠剤以下の成分を錠剤を既知の方法により調製できる。

成分量化合物（１）塩酸塩 20 mg 結晶セルロース 25 mg 乳糖 98.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 mg 計150.0mg （２）無菌注射剤以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必
要な最終重量にする。この溶液2mlをアンプルに密封
し、加熱殺菌する。

成分量化合物（１）塩酸塩 30 mg 塩化ナトリウム 16 mg 蒸留水適量全量 2mlとする。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素または水酸基を表す。）で示される置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導
体またはその酸付加塩を有効成分とする脳虚血により生
ずる遅発性脳細胞機能障害の改善剤。