JPH07121864B2 - 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 - Google Patents
脳障害抑制作用を有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH07121864B2 JPH07121864B2 JP62159180A JP15918087A JPH07121864B2 JP H07121864 B2 JPH07121864 B2 JP H07121864B2 JP 62159180 A JP62159180 A JP 62159180A JP 15918087 A JP15918087 A JP 15918087A JP H07121864 B2 JPH07121864 B2 JP H07121864B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- pharmaceutical composition
- cerebral
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、脳障害抑制のために使用する医薬組成物、更
に詳細には、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を
示し、R3は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す） で表わされるピペラジン誘導体を活性成分として含有す
る虚血による脳組織のアシドーシスの改善もしくは脳浮
腫の抑制のために使用する医薬組成物に関する。
に詳細には、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を
示し、R3は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す） で表わされるピペラジン誘導体を活性成分として含有す
る虚血による脳組織のアシドーシスの改善もしくは脳浮
腫の抑制のために使用する医薬組成物に関する。
脳梗塞あるいは脳出血などにより脳虚血がおきると、嫌
気的解糖が亢進し、乳酸等の酸性代謝物が増加して脳組
織のアシドーシスを生じ、代謝機能を抑えるなどの機能
障害を起こすことが知られており、アシドーシスが一過
性脳虚血後の回復を抑制する重要な因子であるとされて
いる。
気的解糖が亢進し、乳酸等の酸性代謝物が増加して脳組
織のアシドーシスを生じ、代謝機能を抑えるなどの機能
障害を起こすことが知られており、アシドーシスが一過
性脳虚血後の回復を抑制する重要な因子であるとされて
いる。
また一方、脳浮腫（cerebral edema）は、脳組織の代謝
障害により細胞内外に異常に水分の貯留した状態をい
い、その発生機序によって血管性浮腫（vasogenic edem
a）と細胞障害性浮腫（cytotoxic edema）に分けられ
る。
障害により細胞内外に異常に水分の貯留した状態をい
い、その発生機序によって血管性浮腫（vasogenic edem
a）と細胞障害性浮腫（cytotoxic edema）に分けられ
る。
虚血性脳血管障害においては、まず細胞障害性浮腫が発
現し、次いで血管性浮腫が続発する。それにより神経症
状が増悪したり、また、頭蓋内圧が亢進し、脳ヘルニ
ア、二次的脳幹出血等の障害を引起して急死する例が少
なくない。特に重篤な脳卒中例では、脳浮腫対策が急性
期の第１の治療となる場合もある。また、近年、脳虚血
後の血流再開（re−flow）により脳浮腫が増強されるこ
とも知られており脳浮腫の抑制は重要である。
現し、次いで血管性浮腫が続発する。それにより神経症
状が増悪したり、また、頭蓋内圧が亢進し、脳ヘルニ
ア、二次的脳幹出血等の障害を引起して急死する例が少
なくない。特に重篤な脳卒中例では、脳浮腫対策が急性
期の第１の治療となる場合もある。また、近年、脳虚血
後の血流再開（re−flow）により脳浮腫が増強されるこ
とも知られており脳浮腫の抑制は重要である。
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結
果、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体が
脳障害抑制作用、すなわち虚血による脳組織のアシドー
シスの抑制作用を有し、また脳浮腫を抑制することを見
い出し、本発明を完成した。
果、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体が
脳障害抑制作用、すなわち虚血による脳組織のアシドー
シスの抑制作用を有し、また脳浮腫を抑制することを見
い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明の目的は、上記一般式（Ｉ）で表わされる
ピペラジン誘導体を含有する、脳障害抑制作用を有する
医薬組成物を提供するにある。
ピペラジン誘導体を含有する、脳障害抑制作用を有する
医薬組成物を提供するにある。
一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体は、末梢血
管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加させ
る作用と血小板凝集抑制作用を併有し、脳循環改善剤と
して有用であることが知られている。（特開昭58−1247
76,59−101475） 一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体において、
R1で表わされる低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基等が挙げら
れる。また、R2,R3及びR4で表わされる低級アルコキシ
基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ
基等が、低級アルケニルオキシ基としては、プロペニル
オキシ、イソプロペニルオキシ、アリルオキシ基等が、
アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げら
れる。
管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加させ
る作用と血小板凝集抑制作用を併有し、脳循環改善剤と
して有用であることが知られている。（特開昭58−1247
76,59−101475） 一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体において、
R1で表わされる低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基等が挙げら
れる。また、R2,R3及びR4で表わされる低級アルコキシ
基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ
基等が、低級アルケニルオキシ基としては、プロペニル
オキシ、イソプロペニルオキシ、アリルオキシ基等が、
アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げら
れる。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、次の反応式に従って、
カルボニル化合物（II）を還元することによって製造さ
れる。
カルボニル化合物（II）を還元することによって製造さ
れる。
（式中、R1,R2,R3及びR4は前記と同じ意味を有する） 本発明医薬組成物の活性成分である、一般式（Ｉ）の化
合物の代表化合物は、次のとおりである。
合物の代表化合物は、次のとおりである。
化合物1:1−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物2:1−（2,4−ジベンジルオキシフェニル）−２−
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物3:dl−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）プロ
パノール・二塩酸塩 化合物4:1−（2,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−
ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 化合物5:1−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−
ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 化合物6:2−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−
１−（2,3,4−トリメトキシフェニル）エタノール・二
塩酸塩 化合物7:2−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−
１−（3,4,5−トリメトキシフェニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物8:1−（４−アリルオキシフェニル）−２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・一塩酸
塩 化合物9:1−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタ
ノール・二塩酸塩 化合物10:2−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール・一塩酸塩 化合物11:dl−エリスロ−２−（４−ジフェニルメチル
ピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノール・1/2酒石酸塩 化合物12:dl−スレオ−２−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノール・酒石酸塩 その他の有用化合物についても、本特許出願人の出願特
許（特開昭58−124776,59−101475）に記載の方法で合
成できる。
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物2:1−（2,4−ジベンジルオキシフェニル）−２−
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物3:dl−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）プロ
パノール・二塩酸塩 化合物4:1−（2,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−
ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 化合物5:1−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−
ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 化合物6:2−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−
１−（2,3,4−トリメトキシフェニル）エタノール・二
塩酸塩 化合物7:2−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−
１−（3,4,5−トリメトキシフェニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物8:1−（４−アリルオキシフェニル）−２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・一塩酸
塩 化合物9:1−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタ
ノール・二塩酸塩 化合物10:2−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−
１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール・一塩酸塩 化合物11:dl−エリスロ−２−（４−ジフェニルメチル
ピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
パノール・1/2酒石酸塩 化合物12:dl−スレオ−２−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノール・酒石酸塩 その他の有用化合物についても、本特許出願人の出願特
許（特開昭58−124776,59−101475）に記載の方法で合
成できる。
次に、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体
が脳障害抑制作用を示すことが、活性成分として１−
（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェニル
メチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩（以下、活
性成分Ａと略す）を用いた、成熟砂ネズミの一過性脳虚
血モデルの実験により、明らかになった。
が脳障害抑制作用を示すことが、活性成分として１−
（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェニル
メチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩（以下、活
性成分Ａと略す）を用いた、成熟砂ネズミの一過性脳虚
血モデルの実験により、明らかになった。
即ち、後述の表１で示すように、虚血中の脳アシドーシ
スが、活性成分Ａ投与群ではコントロール（生理食塩水
投与群）に比べ比較的軽度であり、血流再開後、速やか
にアシドーシスが改善された。また、後述の表２で示す
ように、血流再開後に測定した脳水分含量は、活性成分
Ａ投与群がコントロールに比べ有意に低い値を示し、脳
浮腫の抑制効果が明らかになった。
スが、活性成分Ａ投与群ではコントロール（生理食塩水
投与群）に比べ比較的軽度であり、血流再開後、速やか
にアシドーシスが改善された。また、後述の表２で示す
ように、血流再開後に測定した脳水分含量は、活性成分
Ａ投与群がコントロールに比べ有意に低い値を示し、脳
浮腫の抑制効果が明らかになった。
なお、本実験系では、脳虚血時の脳血流量及び脳ATPレ
ベルは、活性成分Ａ投与群とコントロールとで有意な差
は無く、上記の効果は血流増加作用及びエネルギー代謝
改善作用によるものではない。
ベルは、活性成分Ａ投与群とコントロールとで有意な差
は無く、上記の効果は血流増加作用及びエネルギー代謝
改善作用によるものではない。
従って、脳機能及び代謝を抑制し、一過性脳虚血後の回
復を抑制する重要な因子であるアシドーシスを活性成分
Ａは改善し、脳水分含量も有意に低い値を示し、脳浮腫
の抑制効果を示し、虚血による脳障害を抑制する。
復を抑制する重要な因子であるアシドーシスを活性成分
Ａは改善し、脳水分含量も有意に低い値を示し、脳浮腫
の抑制効果を示し、虚血による脳障害を抑制する。
また、本発明の活性成分である一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物は、既にマウスあるいはラットにおける急性毒
性試験により、生体に対して安全性の高い物質であるこ
とが知られている。（特開昭58−124776,特開昭59−101
475） 一般に、脳に作用する薬物は血液・脳関門（BBB）通過
性が問題となる。本発明の医療組成物は、一過性脳虚血
モデルにおいて、大循環系（腹腔内）投与で効果を示し
たことから、BBBを通過していることを示しており、こ
のことは、一般的な経口又は注射、坐剤のような非経口
投与でいいので、医薬品として有用である。
る化合物は、既にマウスあるいはラットにおける急性毒
性試験により、生体に対して安全性の高い物質であるこ
とが知られている。（特開昭58−124776,特開昭59−101
475） 一般に、脳に作用する薬物は血液・脳関門（BBB）通過
性が問題となる。本発明の医療組成物は、一過性脳虚血
モデルにおいて、大循環系（腹腔内）投与で効果を示し
たことから、BBBを通過していることを示しており、こ
のことは、一般的な経口又は注射、坐剤のような非経口
投与でいいので、医薬品として有用である。
経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与
剤の剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。これ
らの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、
ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤
としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。
散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与
剤の剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。これ
らの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、
ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤
としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。
投与量は、通常成人において、注射剤で活性成分である
一般式（Ｉ）の化合物を１日約0.5mg〜100mg、経口投与
で１日5mg〜1000mgであるが、年齢、症状等により増減
することができる。
一般式（Ｉ）の化合物を１日約0.5mg〜100mg、経口投与
で１日5mg〜1000mgであるが、年齢、症状等により増減
することができる。
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。
実施例１ 実験方法 成熟砂ネズミを用い、ペントバルビタール軽麻酔下（40
mg/kg）に実験を行った。両側総頚動脈を30分間クリッ
プし、その後血流を再開させて、一過性脳虚血モデルを
作成した。
mg/kg）に実験を行った。両側総頚動脈を30分間クリッ
プし、その後血流を再開させて、一過性脳虚血モデルを
作成した。
１−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩（活性
成分Ａ）5mg/kg100μｌ又は生理食塩水100μｌを腹腔内
投与した二群において、一過性脳虚血前後の脳内pHの変
化を生体計測31P−NMRスペクトロスコピーを用いて測定
し、両群の比較を行った。その後、脳を摘出して脳水分
含量を測定し、脳浮腫の程度の検討を行った。
ニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩（活性
成分Ａ）5mg/kg100μｌ又は生理食塩水100μｌを腹腔内
投与した二群において、一過性脳虚血前後の脳内pHの変
化を生体計測31P−NMRスペクトロスコピーを用いて測定
し、両群の比較を行った。その後、脳を摘出して脳水分
含量を測定し、脳浮腫の程度の検討を行った。
表１は、虚血時及び血流再開後の、活性成分Ａ投与群及
びコントロールの脳内pHの変化を示す。
びコントロールの脳内pHの変化を示す。
表２は、血流再開60分後に測定した脳水分含量を示す。
結果 表１で示すように、31P−NMRにて測定した脳内pHは、両
群とも虚血中著明に低下したが、活性成分Ａ投与群の低
下はやや軽度である傾向があった。血流再開後、脳内pH
は徐々に正常へ回復したが、その回復は活性成分Ａ投与
群において有意に速やかであった（Ｐ＜0.05）。表２で
示すように、血流再開後に測定した脳水分含量は、活性
成分Ａ投与群において有意に低い値を示し、脳浮腫の抑
制効果が明らかに認められた。
群とも虚血中著明に低下したが、活性成分Ａ投与群の低
下はやや軽度である傾向があった。血流再開後、脳内pH
は徐々に正常へ回復したが、その回復は活性成分Ａ投与
群において有意に速やかであった（Ｐ＜0.05）。表２で
示すように、血流再開後に測定した脳水分含量は、活性
成分Ａ投与群において有意に低い値を示し、脳浮腫の抑
制効果が明らかに認められた。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を
示し、R3は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す） で表わされるピペラジン誘導体を活性成分として含有す
る虚血による脳組織のアシドーシスの改善もしくは脳浮
腫の抑制のために使用する医薬組成物。 - 【請求項２】活性成分が１−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタ
ノールである特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62159180A JPH07121864B2 (ja) | 1987-06-26 | 1987-06-26 | 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62159180A JPH07121864B2 (ja) | 1987-06-26 | 1987-06-26 | 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH013120A JPH013120A (ja) | 1989-01-06 |
| JPS643120A JPS643120A (en) | 1989-01-06 |
| JPH07121864B2 true JPH07121864B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=15688049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62159180A Expired - Lifetime JPH07121864B2 (ja) | 1987-06-26 | 1987-06-26 | 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07121864B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2219434A (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-06 | Philips Nv | A method of forming a contact in a semiconductor device |
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08776B2 (ja) * | 1986-08-20 | 1996-01-10 | 日本ケミフア株式会社 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
-
1987
- 1987-06-26 JP JP62159180A patent/JPH07121864B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS643120A (en) | 1989-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2720348B2 (ja) | 脳細胞機能障害改善剤 | |
| CA2149691A1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| JPH03215426A (ja) | 血糖上昇抑制剤 | |
| JPH05148143A (ja) | 抗糖尿病薬 | |
| JPH07121864B2 (ja) | 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 | |
| JPH08776B2 (ja) | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 | |
| JPH013120A (ja) | 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 | |
| RU2229885C2 (ru) | Средство для лечения нарушения функции эрекции | |
| JPH0952831A (ja) | 急性腎不全治療・予防剤 | |
| WO1990011080A1 (fr) | Medicament ameliorant les fonctions cerebrales | |
| WO2002078710A1 (fr) | Medicaments contre l'hyperactivite vesicale | |
| JPS6219405B2 (ja) | ||
| JP3450399B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| EP0591937B1 (en) | Use of isoquinolinone derivatives for treating hyperlipoproteinemia | |
| US20040180895A1 (en) | Use of a pyridazinone derivative | |
| JP3834089B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 | |
| JP4504465B6 (ja) | 肝線維化防止剤 | |
| JP4504465B2 (ja) | 肝線維化防止剤 | |
| CA2441804C (en) | Use of thiazole derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| JP5559696B2 (ja) | 糖尿病性腎症の治療剤 | |
| JPH0517357A (ja) | 血小板減少療法剤 | |
| JP2004538292A (ja) | ナトリウム・カルシウム交換系を阻害する医薬 | |
| JP5142991B2 (ja) | １−（３−クロロフェニル）−３−アルキルピペラジンを含む食欲障害治療用医薬組成物 | |
| CA1184494A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of chronic occlusive pulmonary diseases | |
| JP3388775B2 (ja) | 脳障害改善剤 |