JPH013120A

JPH013120A - 脳障害抑制作用を有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH013120A
Application number: JP62-159180A
Authority: JP
Inventors: 成富　博章
Original assignee: 日本ケミファ株式会社
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1989-01-06
Anticipated expiration: 2010-12-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、脳障害抑制作用を有する医薬組成物、更に詳
細には、次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級
アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ
基を示し　ＲＢは水素原子、アラルキルオキシ基、炭素
数１〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級ア
ルケニルオキシ基を示し　Ｒ＋は水素原子又は炭素数１
〜５の低級アルコキシ基を示す）で表ねされるピペラジ
ン誘導体を含有する、脳障害抑制作用を有する医薬組成
物に関する。

脳梗塞あるいは脳出血などにより脳虚血がおきると、嫌
気的解糖が冗進し、乳酸等の酸性代謝物が増加して脳組
織のアシド−シスを生じ、代謝機能を抑えるなどの機能
障害を起こすことが知られており、アシド−シスが一過
性脳虚血後の回復を抑制する重要な因子であるとされて
いる。

また一方、脳浮腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｅｄｅｍａ）は
、脳組織の代謝障害により細胞内外に異常に水分の貯留
した状態をいい、その発生機序によって血管性浮腫（ｖ
ａｓｏｇｅｎｉｃ　ｅｄｅｍａ）と細胞障害性浮腫（ｃ
ｙｔｏｔ。

ｐｉｅ　ｅｄｅｍａ）に分けられる。

虚血性脳血管障害においては、まず細胞障害性浮腫が発
現し、次いで血管性浮腫が続発する。それにより神経症
状が増悪したり、また、頭蓋内圧が冗進し、脳ヘルニア
、二次的脳幹出血等の障害を引起して急死する例が少な
くない。特に重篤な脳卒中例では、脳浮腫対策が急性期
の第１の治療となる場合もある。また、近年、脳虚血後
の血流再開（ｒｅ−ｆ　ｌｏｗ　）により脳浮腫が増強
されることも知られており脳浮腫の抑制は重要である。

本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果
、上記一般式（Ｉ）で表ねされるピペラジン誘導体が脳
障害抑制作用、すなわち虚血による脳組織のアシド−シ
スの抑制作用を有し、また脳浮腫を抑制することを見い
出し、本発明を完成した。

即ち、本発明の目的は、上記一般式（Ｉ）で表わされる
ピペラジン誘導体を含有する、脳障害抑制作用を有する
医薬組成物を提供するにある。

一般式（Ｉ）で表わきれるピペラジン誘導体は、末梢血
管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加きせ
る作用と血小板凝集抑制作用を併有し、脳循環改善剤と
して有用であることが知られている。（特開昭５８−１
２４７７６．５９−１一般式（Ｉ）で表わされるピペラ
ジン誘導体において、Ｒで表ねされる低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
　−プロピル基等が挙げられる。また、Ｒ”　、　Ｒ３
及びＲ４で表わされる低級アルコキシ基としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ基等が、低級アル
ケニルオキシ基としては、プロペニルオキシ、イソプロ
ペニルオキシ、アリルオキシ基等が、アラルキルオキシ
基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ｐ−
メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば、次の反応式に従って、
カルボニル化合物（ＩＩ　’）を還元することによって
製造される。

（ＩＩ）（式中、Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意
味を有する）本発明医薬組成物の活性成分である、一般式（Ｉ）の化
合物の代表化合物は、次のとおりである。

化合物１：１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・−
塩酸塩化合物２：　１−　（２，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタ
ノール・−塩酸塩化合物３７ｄｌ−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
プロパツール・二塩酸塩化合物４：１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二
塩酸塩化合物５：１−（３，４−ジメトキシフェニルル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタ
ノール・二塩酸塩化合物６：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
−１−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エタノー
ル・二塩酸塩化合物７：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノー
ル・−塩酸塩化合物８：１−（４−アリルオキシフェニル）−２−（
４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・−塩
酸塩化合物９：１−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エ
タノール・二塩酸塩化合物１０：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル
）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール・−塩
酸塩化合物１１：ｄｌ−エリスロー２−（４−ジフェニルメ
チルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパツール・１／２酒石酸塩化合物１２：ｄｌ−スレ
オ−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）プロパツール・酒石酸塩その他の有用化合物についても、本発明者らの出願特許
（特開昭５８−１２４７７６．５９−１０１４７５）に
記載の方法で合成できる。

次に、上記−数式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体
が脳障害抑制作用を示すことが、活性成分として１−　
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩（以下、
活性成分Ａと略す）を用いた、成熟砂ネズミの一過性脳
虚血モデルの実験により、明らかになフな。

即ち、後述の表１で示すように、虚血中の脳アシドーシ
スが、活性成分Ａ投与群ではコントロール（生理食塩水
投与群）に比べ比較的軽度であり、血流再開後、速やか
にアシド−シスが改善された。

また、後述の表２で示すように、血流再開後に測定した
脳水分含量は、活性成分Ａ投与群がコントロールに比べ
有意に低い値を示し、脳浮腫の抑制効果が明らかになっ
た。

なお、本実験系では、脳虚血時の脳血流量及び脳ＡＴＰ
レベルは、活性成分Ａ投与群とコントロールとで有意な
差は無く、上記の効果は血流増加作用及びエネルギー代
謝改善作用によるものではない。

従って、脳機能及び代謝を抑制し、一過性脳虚血後の回
復を抑制する重要な因子であるアシド−シスを活性成分
Ａは改善し、脳水分含量も有意に低い値を示し、脳浮腫
の抑制効果を示し、虚血による脳障害を抑制する。

また、本発明の活性成分である一般式（Ｉ）で表ねされ
る化合物は、既にマウスあるいはラットにおける急性毒
性試験により、生体に対して安全性の高い物質であるこ
とが知られている。（特開昭５８−１２４７７６、特開
昭５９−１０１４７一般に、脳に作用する薬物は血液・
脳関門（ＢＢＢ）通過性が問題となる。本発明の医薬組
成物は、一過性脳虚血モデルにおいて、大循環系（腹腔
内）投与で効果を示したことから、ＢＢＢを通過してい
ることを示しており、このことは、−船釣な経口又は注
射、坐剤のような非経口投与でいいので、医薬品として
有用である。

経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与
剤の剤型としては、注射剤、坐剤等が挙げられる。これ
らの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、ブ
ドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤と
してはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で活性成分である
一般式（Ｉ）の化合物を１日約０．５ｍｇ〜１００ｍｇ
１経口投与で１日５ｍｇ〜１０００ｍｇであるが、年齢
、症状等により増減することができる。

次に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１実験方法成熟砂ネズミを用い、ペンドパルビタール軽麻酔下（４
０ｍｇ／ｋｇ）に実験を行った。両側総頚動脈を３０分
間クリップし、その後血流を再開とせて、一過性脳虚血
モデルを作成した。

１−　（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジ
フェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩（
活性成分Ａ）５ｍｇ／ｋｇ　　１００μｍ又は生理食塩
水１００１．ｔｌを腹腔的投与した二群において、一過
性脳虚血前後の脳内ｐＨの変化を生体計測３１Ｐ−ＮＭ
Ｒスペクトロスコピーを用いて測定し、両群の比較を行
った。その後、脳を摘出して脳水分含量を測定し、脳浮
腫の程度の検討を行った。

表１は、虚血時及び血流再開後の、活性成分Ａ投与群及
びコントロールの脳内ｐＨの変化を示す。

表２は、血流再開６０分後に測定した脳水分含量を示す
。

亙米表１で示すように、３１Ｐ−ＮＭＲにて測定した脳内ｐ
Ｈは、両群とも虚血中著明に低下したが、活性成分Ａ投
与群の低下はやや軽度である傾向があった。血流再開後
、脳内ｐＨＩ、を徐々に正常へ回復したが、その回復は
活性成分Ａ投与群において有意に速やかであった（Ｐｒ
ｏ、０５）。表２で示すように、血流再開後に測定した
脳水分含量は、活性成分Ａ投与群において有意に低い値
を示し、脳浮腫の抑制効果が明らかに認められた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ＾２は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し、Ｒ＾３は水
素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コオキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し、Ｒ＾４は水素原子又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基
を示す）で表わざれるピペラジン誘導体を含有する、脳障害抑制
作用を有する医薬組成物。
（２）ピペラジン誘導体が１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
エタノールである、特許請求の範囲第１項記載の医薬組
成物。