JPH08776B2 - 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 - Google Patents
脳細胞保護作用を有する医薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は脳細胞保護のために使用する医薬組成物、更
に詳細には、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を
示し、R3は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。） で表わされるピペラジン誘導体を活性成分として含有す
る脳細胞保護のために使用する医薬組成物に関する。
に詳細には、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を
示し、R3は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。） で表わされるピペラジン誘導体を活性成分として含有す
る脳細胞保護のために使用する医薬組成物に関する。
近年救急医療の体制が整備され脳梗塞や脳出血での直
接の死亡率が低下したことにより、その後の後遺症とし
ての痴呆が問題となっており、それを防止あるいは治療
することの重要性が増している。脳血管性痴呆は脳梗塞
や脳出血による虚血状態により細胞が破壊された結果、
その後遺症として生じる。
接の死亡率が低下したことにより、その後の後遺症とし
ての痴呆が問題となっており、それを防止あるいは治療
することの重要性が増している。脳血管性痴呆は脳梗塞
や脳出血による虚血状態により細胞が破壊された結果、
その後遺症として生じる。
近年この細胞脱落は、虚血状態による直接的な細胞壊
死とともにその後血流が回復しても遅発性の細胞壊死を
生ずることが確認されている。
死とともにその後血流が回復しても遅発性の細胞壊死を
生ずることが確認されている。
すなわちスナネズミ（meriones unguiculatus）前脳
虚血実験モデルにおいて短時間虚血にし、再開通させ、
一定期間経過後、海馬のCA1領域の錐体細胞が障害を起
こし、脱落することが知られている。（桐野ら、Brain
Res239:57−69,'82）。
虚血実験モデルにおいて短時間虚血にし、再開通させ、
一定期間経過後、海馬のCA1領域の錐体細胞が障害を起
こし、脱落することが知られている。（桐野ら、Brain
Res239:57−69,'82）。
これは一時的な虚血による遅発性の神経細胞障害が起
こることを示している。海馬は脳内において情緒、記憶
などの知的活動に大きく関与する領域であり、この領域
の障害は痴呆の一原因と考えられる。
こることを示している。海馬は脳内において情緒、記憶
などの知的活動に大きく関与する領域であり、この領域
の障害は痴呆の一原因と考えられる。
桐野らは、細胞膜安定化作用を有するペントバルビタ
ールが脳細胞の保護作用を有し、遅発性神経細胞障害を
効果的に抑制することを報告している。（桐野ら、Prog
ress in Brain Reserch,Vol.63:39−58,'85） しかしながら、ペントバルビタールは、非選択的に作
用するため、副作用として強度に中枢抑制作用があらわ
れ、実用上脳細胞保護剤として使用出来ない。
ールが脳細胞の保護作用を有し、遅発性神経細胞障害を
効果的に抑制することを報告している。（桐野ら、Prog
ress in Brain Reserch,Vol.63:39−58,'85） しかしながら、ペントバルビタールは、非選択的に作
用するため、副作用として強度に中枢抑制作用があらわ
れ、実用上脳細胞保護剤として使用出来ない。
本発明者らは、脳細胞保護作用を有する化合物を探索
研究した結果、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジ
ン誘導体が選択的な脳細胞保護作用を有することを見い
出し本発明を完成した。
研究した結果、上記一般式（Ｉ）で表わされるピペラジ
ン誘導体が選択的な脳細胞保護作用を有することを見い
出し本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体は、末梢
血管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加さ
せる作用と血小板凝集抑制作用を併有し、脳循環改善剤
として有用であることが知られている。（特開昭58−12
4776,59−101475） 一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体におい
て、R1で表わされる「低級アルキル基」としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基等
が挙げられる。また、R2,R3及びR4で表わされる「低級
アルコキシ基」としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ピルオキシ基等が、「低級アルケニルオキシ基」として
はプロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、アリルオ
キシ基等が、「アラルキルオキシ基」としてはベンジル
オキシ、ヘエネチルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキ
シ基等が挙げられる。
血管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加さ
せる作用と血小板凝集抑制作用を併有し、脳循環改善剤
として有用であることが知られている。（特開昭58−12
4776,59−101475） 一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体におい
て、R1で表わされる「低級アルキル基」としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基等
が挙げられる。また、R2,R3及びR4で表わされる「低級
アルコキシ基」としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ピルオキシ基等が、「低級アルケニルオキシ基」として
はプロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、アリルオ
キシ基等が、「アラルキルオキシ基」としてはベンジル
オキシ、ヘエネチルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキ
シ基等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、次の反応式に従っ
て、カルボニル化合物（II）を還元することによって製
造される。
て、カルボニル化合物（II）を還元することによって製
造される。
（式中、R1,R2,R3及びR4は前記と同じ意味を有する） 本発明医薬組成物の活性成分である一般式（Ｉ）の化
合物の代表化合物は、次のとおりである。
合物の代表化合物は、次のとおりである。
化合物1:1−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物2:1−（2,4−ジベンジルオキシフエニル）−２
−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・
一塩酸塩 化合物3:dl−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフエ
ニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）プ
ロパノール・二塩酸塩 化合物4:1−（2,4−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸
塩 化合物5:1−（3,4−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸
塩 化合物6:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノール・
二塩酸塩 化合物7:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エタノール・
一塩酸塩 化合物8:1−（４−アリルオキシフエニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物9:1−（２−アリルオキシ−４−メトキシフエ
ニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エ
タノール・二塩酸塩 化合物10:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール・一塩酸
塩 化合物11:dl−エリスロ−２−（４−ジフエニルメチ
ルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロパノール・1/2酒石酸塩 化合物12:dl−スレオ−２−（４−ジフエニルメチル
ピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
パノール・酒石酸塩 その他の有用化合物についても本発明者らの出願特許
（特開昭57−124776,59−101475）に記載の方法で合成
できる。
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物2:1−（2,4−ジベンジルオキシフエニル）−２
−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・
一塩酸塩 化合物3:dl−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフエ
ニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）プ
ロパノール・二塩酸塩 化合物4:1−（2,4−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸
塩 化合物5:1−（3,4−ジメトキシフエニル）−２−（４
−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸
塩 化合物6:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノール・
二塩酸塩 化合物7:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（3,4,5−トリメトキシフエニル）エタノール・
一塩酸塩 化合物8:1−（４−アリルオキシフエニル）−２−
（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エタノール・一
塩酸塩 化合物9:1−（２−アリルオキシ−４−メトキシフエ
ニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）エ
タノール・二塩酸塩 化合物10:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
−１−（４−ヒドロキシフエニル）エタノール・一塩酸
塩 化合物11:dl−エリスロ−２−（４−ジフエニルメチ
ルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プ
ロパノール・1/2酒石酸塩 化合物12:dl−スレオ−２−（４−ジフエニルメチル
ピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
パノール・酒石酸塩 その他の有用化合物についても本発明者らの出願特許
（特開昭57−124776,59−101475）に記載の方法で合成
できる。
次に、本発明の薬理作用である遅発性神経細胞障害に
対する抑制効果について、本発明の活性成分である一般
式（Ｉ）の化合物を大循環系に投与した薬理実験及び活
性成分の毒性試験を示す。
対する抑制効果について、本発明の活性成分である一般
式（Ｉ）の化合物を大循環系に投与した薬理実験及び活
性成分の毒性試験を示す。
遅発性神経細胞障害に対する抑制効果 実験方法 実験には12−16週齢の雄性スナネズミ（meriones ung
uiculatus）、両側総頭動脈５分間遮断による前脳虚血
モデルを用い、血流再開通と同時に１−（3,4−ジメト
キシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジ
ニル）エタノール・二塩酸塩（以下薬物Ａと称す）30mg
/kg（ｎ＝10）及び薬剤のVehicleである0.2％methyl ce
llulose（ｎ＝10）同体積を、それぞれ腹腔内投与し
た。７日後、これらの動物を10％ホルマリン溶液約300m
lを用い、左心室より120cm水柱圧で潅流固定し断頭し
た。１時間室温放置後脳を摘出し、同液中に48時間浸漬
した。定法に従って脱水、パラフィン包埋処理の後、こ
れらのブロックよりBregmaの後方約2mmで、脳の長軸に
ほぼ垂直な面の５μｍ冠状断切片を作成し、Nissle染色
を行った。また虚血負荷のされない正常群６匹も同様の
過程で作製された。次に光学顕微鏡にてそれぞれの切片
の左右の海馬CA1領域に存在する形態の良好に保存され
た錐体細胞を数え、写真撮影しその錐体細胞層の厚さを
測定、1mm当たりの細胞数を算出して比較検討を行っ
た。
uiculatus）、両側総頭動脈５分間遮断による前脳虚血
モデルを用い、血流再開通と同時に１−（3,4−ジメト
キシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジ
ニル）エタノール・二塩酸塩（以下薬物Ａと称す）30mg
/kg（ｎ＝10）及び薬剤のVehicleである0.2％methyl ce
llulose（ｎ＝10）同体積を、それぞれ腹腔内投与し
た。７日後、これらの動物を10％ホルマリン溶液約300m
lを用い、左心室より120cm水柱圧で潅流固定し断頭し
た。１時間室温放置後脳を摘出し、同液中に48時間浸漬
した。定法に従って脱水、パラフィン包埋処理の後、こ
れらのブロックよりBregmaの後方約2mmで、脳の長軸に
ほぼ垂直な面の５μｍ冠状断切片を作成し、Nissle染色
を行った。また虚血負荷のされない正常群６匹も同様の
過程で作製された。次に光学顕微鏡にてそれぞれの切片
の左右の海馬CA1領域に存在する形態の良好に保存され
た錐体細胞を数え、写真撮影しその錐体細胞層の厚さを
測定、1mm当たりの細胞数を算出して比較検討を行っ
た。
結 果 正常群では弱拡大の組織像から、CA1領域の錐体細胞
は他の領域と同様に染色性が一様に保たれ、強拡大像に
おいても細胞の形態は良く保たれている。薬物A30mg/kg
投与群においては正常群とほぼ同様の組織像が認められ
ており、弱拡大、強拡大像ともに正常群の所見と同等の
結果が得られ、細胞は明らかに生き残っている。
は他の領域と同様に染色性が一様に保たれ、強拡大像に
おいても細胞の形態は良く保たれている。薬物A30mg/kg
投与群においては正常群とほぼ同様の組織像が認められ
ており、弱拡大、強拡大像ともに正常群の所見と同等の
結果が得られ、細胞は明らかに生き残っている。
対照のVehicle投与群では、細胞は不可逆性の変性に
陥り、融解壊死している。各群CA1領域の錐体細胞層1mm
当たりの細胞数の分析結果より、薬物A30mg/kg投与群は
Vehicle投与群と比較し、細胞の脱落が抑制されていた
こと、つまり薬剤の有効性が明らかとなった（表１）。
またこの群は正常対照群と比較すると細胞数の減少傾向
は認められたが、統計学的に有位差はなく、細胞障害は
抑制された。
陥り、融解壊死している。各群CA1領域の錐体細胞層1mm
当たりの細胞数の分析結果より、薬物A30mg/kg投与群は
Vehicle投与群と比較し、細胞の脱落が抑制されていた
こと、つまり薬剤の有効性が明らかとなった（表１）。
またこの群は正常対照群と比較すると細胞数の減少傾向
は認められたが、統計学的に有位差はなく、細胞障害は
抑制された。
急性毒性 体重20g前後のddN系雄性マウスを用いて本発明の活性
成分を経口投与し７日間観察した結果を表２に示す。
成分を経口投与し７日間観察した結果を表２に示す。
A:1−（3,4−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフエ
ニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 B:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（3,4,5−トリメトキシフエニル）エタノール・一塩酸
塩 C:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（４−ヒドロキシフエニル）エタノール・一塩酸塩 以上の実験から一般式（１）で表されるピペラジン誘
導体がペントバルビタールと同様に脳細胞保護作用を示
し、安全性の高い薬物であることがわかった。従って一
般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体は、老人に多く
見られる脳梗塞や脳出血などの血管障害が原因となる脳
細胞障害、すなわち遅発性の細胞障害による後遺症の程
度を大巾に軽減し、また痴呆の予防として有用である。
ニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 B:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（3,4,5−トリメトキシフエニル）エタノール・一塩酸
塩 C:2−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（４−ヒドロキシフエニル）エタノール・一塩酸塩 以上の実験から一般式（１）で表されるピペラジン誘
導体がペントバルビタールと同様に脳細胞保護作用を示
し、安全性の高い薬物であることがわかった。従って一
般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体は、老人に多く
見られる脳梗塞や脳出血などの血管障害が原因となる脳
細胞障害、すなわち遅発性の細胞障害による後遺症の程
度を大巾に軽減し、また痴呆の予防として有用である。
また水に溺れた時、麻酔の事故、外傷、あるいは薬物
による一過性の血圧下降などによる一過性の虚血による
遅発性障害による後遺症の防止に使用できる。
による一過性の血圧下降などによる一過性の虚血による
遅発性障害による後遺症の防止に使用できる。
一般に脳に作用する薬物は血液・脳関門（BBB）通過
性が問題となる。本発明の医薬組成物は、大循環系投与
で効果を示すことから、BBBをよく通過していることを
示しており、このことは一般的な経口又は注射、坐剤の
ような非経口投与で良いので医薬品として有用である。
性が問題となる。本発明の医薬組成物は、大循環系投与
で効果を示すことから、BBBをよく通過していることを
示しており、このことは一般的な経口又は注射、坐剤の
ような非経口投与で良いので医薬品として有用である。
経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ、非経
口投与剤の剤型としては、注射剤、坐剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。
剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ、非経
口投与剤の剤型としては、注射剤、坐剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。
投与量は、通常成人において、注射剤で活性成分であ
る一般式（Ｉ）の化合物を１日約0.5mg〜100mg、経口投
与で１日5mg〜1000mgであるが、年令、症状等により増
減することができる。
る一般式（Ｉ）の化合物を１日約0.5mg〜100mg、経口投
与で１日5mg〜1000mgであるが、年令、症状等により増
減することができる。
次に参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。
する。
参考例1. ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノール13.8g（30
ミリモル）をエタノール（100ml）−クロロホルム（30m
l）に溶解させ氷冷下水素化ホウ素ナトリウム2.27g（60
ミリモル）を20分間で加えた。室温で２時間攪拌したの
ち飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）および水（100m
l）を加えた。酢酸エチル200mlで抽出し、有機層を水お
よび飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−エタノール
で再結晶し、白色結晶の２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）−１−（2,3,4−トリメトキシフエニル）
エタノール9.70gを得た（収率70％）。
（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノール ２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）−１−
（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノール13.8g（30
ミリモル）をエタノール（100ml）−クロロホルム（30m
l）に溶解させ氷冷下水素化ホウ素ナトリウム2.27g（60
ミリモル）を20分間で加えた。室温で２時間攪拌したの
ち飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）および水（100m
l）を加えた。酢酸エチル200mlで抽出し、有機層を水お
よび飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−エタノール
で再結晶し、白色結晶の２−（４−ジフエニルメチルピ
ペラジニル）−１−（2,3,4−トリメトキシフエニル）
エタノール9.70gを得た（収率70％）。
融点:128℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 3.90（3H,s,OCＨ ３） 3.92（3H,s,OCＨ ３） 3.94（3H,s,OCＨ ３） 4.21（1H,s,Ph2CＨ） 4.94（1H,dd,J＝8Hz,J＝4Hz,CＨ−OH） 6.5〜7.5（12H,m,芳香族水素） 元素分析:C28H34N2O4として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 72.70 7.41 6.06 実験値（％） 72.48 7.60 5.86 この遊離塩基2.31g（５ミリモル）をアセトン23mlに
加熱溶解させ、1NHClアセトン溶液10mlを加えることに
より白色粉末晶の２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ニル）−１−（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノ
ール・二塩酸塩を2.19g得た（収率82％）。
加熱溶解させ、1NHClアセトン溶液10mlを加えることに
より白色粉末晶の２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ニル）−１−（2,3,4−トリメトキシフエニル）エタノ
ール・二塩酸塩を2.19g得た（収率82％）。
融点:189℃（分解） 参考例2. １−（3,4−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）エタノール １−（3,4−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）エタノンを用い参考例１と
同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、エタールから再結晶して１−（3,4
−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチル
ピペラジニル）エタノールを得た（収率75％）。
エニルメチルピペラジニル）エタノール １−（3,4−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフ
エニルメチルピペラジニル）エタノンを用い参考例１と
同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、エタールから再結晶して１−（3,4
−ジメトキシフエニル）−２−（４−ジフエニルメチル
ピペラジニル）エタノールを得た（収率75％）。
融点:85℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 3.83（3H,s,OCＨ ３） 3.86（3H,s,OCＨ ３） 4.21（1H,s,ph2CＨ） 4.61（1H,t,J＝7Hz,CＨOH） 6.7〜7.5（13H,m,芳香族水素） 元素分析:C27H32N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 74.97 7.46 6.48 実験値（％） 75.19 7.62 6.68 この遊離塩基を参考例1.と同様に塩酸塩化し、エタノ
ール−エーテルで再結晶して１−（3,4−ジメトキシフ
エニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
エタノール・二塩酸塩を得た（収率74％）。
ール−エーテルで再結晶して１−（3,4−ジメトキシフ
エニル）−２−（４−ジフエニルメチルピペラジニル）
エタノール・二塩酸塩を得た（収率74％）。
融点:175℃（分解） 実施例１ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。
活性成分 50mg ラクトース 100mg でんぷん 50mg ステアリン酸マグネシウム 5mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg 実施例２ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（350mg）を含
有する。
有する。
活性成分 40mg ラクトース 200mg でんぷん 70mg ポリビニルピロリドン 5mg 結晶セルロース 35mg 実施例３ 製剤例（顆粒） 顆粒1g中に下記成分を含有する。
活性成分 200mg ラクトース 450mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mg
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アル
コキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を
示し、R3は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、R4は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。） で表わされるピペラジン誘導体を活性成分として含有す
る脳細胞保護のために使用する医薬組成物。 - 【請求項２】活性成分が１−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタ
ノールである特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
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