KR950009095B1 - 뇌세포 보호 작용을 가지는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

뇌세포 보호 작용을 가지는 의약 조성물
본 발명은 뇌세포 보호 작용을 가지는 의약 조성물에 관한 것이다.
최근에 응급조치 처리 체계가 발달한 이후로, 뇌경색 또는 뇌출혈로 인한 사망률은 감소하였다. 그렇지만 사망률의 감소는 뇌경색 또는 뇌출혈의 후유증으로 치매를 유발한다는 또 다른 문제를 일으킨다. 뇌혈관성 치매는 뇌경색 또는 뇌출혈로 유발되는 국소 빈혈의 과정에서 발생하는 뇌세포의 손상을 통하여 일어난다는 것이 공지되어 있다.
세포의 손상(또는 뇌세포의 변성)은 국소 빈혈의 직접적인 결과(즉, 국소 빈혈 세포 변화)로서 뿐만 아니라 심지어 혈류가 회복된 후에도 관찰되는 만발성 효과(즉, 만발성 뉴우런 죽음)에 의해 유발되는 것이 최근에 확인되었다. 키리노 등은 들쥐(meriones unguiculatus)를 전뇌에 짧은 시간 동안 국소 빈혈이 되게 처리하고 혈류를 회복시킬때, 어떤 기간의 경과 후에 헤마의 CA1 부위에서 추체 세포는 손상을 받아 소멸됨을 문헌(Brain Res. 239 : 57∼69(1982))에 보고하였다. 이것은 단시간의 국소 빈혈이 만발성 뉴우런 손상을 유발함을 의미한다. 해마는 감정 및 기억에 관계된 지적 활동이 조절되는 뇌의 부위이다. 따라서, 해마의 손상이 치매를 유발하는 하나의 원인이라는 것이 고려된다.
따라서, 뇌경색 및 뇌출혈 후에 나타날 수 있는 치매현상을 방지하거나 치료하는 방법이 절실히 요청되어져 왔다.
상기의 논제에 관하여, 키리노 등은 더 나아가서, 세포막 안정효과를 가지는 펜토바르비탈이 뇌세포 보호 효과를 나타내며 상기 언급된 만발성 뉴우런 손상을 뚜렷하게 억제하는데 도움이 되는 것을 문헌(progress in Brain Research, Vol. 63 : 39-58(1985))에 보고하였다.
상기 기술된 바와 같이, 펜토바르비탈은 만발성 뉴우런 손상을 진정시킴에 유용하다. 그렇지만, 펜토바르비탈은 선택적으로 작용하지 못하며, 중추신경계의 작용이 또한 강하게 진정되므로, 펜토바르비탈은 뇌세포 보호제로서는 실제로 사용될 수 없다.
본 발명자들은 효과적인 뇌세포 보호 작용을 보이는 화합물에 대한 연구를 행하여, 하기 일반식(I)를 갖는 피페라진 유도체가 선택적인 뇌세포 보호 작용을 가짐을 발견하였다.
Figure kpo00001
(상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬기이고, R2는 히드록시, 아르알킬옥시기, 1∼5 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기 또는 3∼5 탄소원자를 갖는 저급 알케닐옥시기이며, R3는 수소, 아르알킬옥시기, 1∼5 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기, 또는 3∼5 탄소원자를 갖는 저급 알케닐옥시기이고, R4는 수소 또는 1∼5 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기이다)
일반식(I)의 피페라진 유도체가 말초혈관과 특별하게는 추골동맥의 확장으로 혈류를 증가시키는 효과 및 혈소판 응집의 방해효과를 갖는 효과적인 뇌순환 개선제로 사용됨이 일본국 특허 공개 제58(1983)-124776호 및 제59(1984)-101475호에 공지되어 있다.
일반식(I)을 갖는 피페라진 유도체에서 R1의 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 있다. R2, R3및 R4의 저급 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시가 있다. R2및 R3의 저급 알케닐옥시기의 예로는 프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시 및 알릴옥시가 있다. R2및 R3의 아르알킬옥시기의 예는 벤질옥시, 펜에틸옥시 및 p-메톡시-벤질옥시가 있다.
일반식(I)의 피페라진 유도체는 염산, 황산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산과 같이 의약적으로 수용가능한 산과의 염형태로 존재할 수 있다. 일반식(I)의 피페라진 유도체는, 예를들면 하기의 반응식에 따라 일반식(Ⅱ)의 카르보닐 화합물을 환원시킴으로써 제조되어질 수 있다 :
Figure kpo00002
(상기 반응식에서, R1, R2, R3및 R4는 전술된 바와 같은 의미를 갖는다)
본 발명의 의약용 조성물에서 활성성분으로 사용되는 일반식(I)의 피페라진 유도체의 대표적인 예들은 하기 화합물과 같다.
화합물 l : 1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
화합물 2 : 1-(2,4-디벤질옥시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
화합물 3 : dl-트레오-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)프로판올 디히이드로클로라이드.
화합물 4 : 1-(2,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 디히드로클로라이드.
화합물 5 : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 디히드로클로라이드.
화합물 6 : 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)에탄올 디히드로클로라이드.
화합물 7 : 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
화합물 8 : 1-(4-알릴옥시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
화합물 9 : 1-(2-알릴옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 디히드로클로라이드.
화합물 10 : 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(4-히드록시페닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
화합물 11 : dl-에리트로-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(4-히드록시페닐)프로판올 1/2 타르타레이트.
화합물 12 : dl-트레오-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(4-히드록시페닐)프로판올 타르타레이트.
일반식(I)의 다른 유용한 화합물은 전술한 일본국 특허공개 제58(1983)-124776호 및 제59(1984)-101475호에 기재된 방식으로 제조되어질 수 있다.
일반식(I)의 활성성분에 의해 제공되는 만발성 뉴우런 손상 또는 죽음의 약학적인 감소효과는 시험화합물을 대순환계내로 투약한 약학적인 실험들의 하기의 결과들로 나타내진다. 독성실험의 결과도 나타낸다.
만발성 신경세포 질병에 대한 억제효과
[실험방법]
생후 약 12∼16주의 숫컷 들쥐를 마취시킨다. 목부위의 좌우 양측 통상의 경동맥을 노출하고, 클립으로 5분간 막아서 그들 전뇌에서 국소 빈혈을 유발한다. 이와 동시에 혈류가 회복되었을 때, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 디히드로클로라이드(이후 "약제 A"라고 칭함) 또는 0.2% 메틸셀룰로즈(이것은 상기 시험 화합물의 부형제로서 사용하였음)를 복강내에 1회분 30㎎/㎏(n=10)으로 각각 투약한다. 7일 후에, 치료된 동물들을 약 300㎖의 포르말린 10% 수용액을 좌심실에 120㎝·H2O의 압력으로 주입함으로 수행되는 관류 고정법으로 고정한 다음 단두(斷頭)한다. 두(頭)부위를 실온에서 한시간 동안 방치한 후, 뇌부위를 취득하여 상기 용액에 48시간 동안 침지한다. 뇌를 해부하여 관상으로 잘라 작은 토막으로 만든후에, 탈수하여 통상적인 방법에 따라 파라핀속에 파묻는다. 토막으로부터, 뇌의 장축에 대해 수직으로 5㎛ 두께의 관상동맥을 전정(bregma)의 2㎜ 후부에서 취득한다. 다음으로 표본을 니슬염색법(Nissle dyeing method)에 의해 염색한다.
국소 빈혈을 유발함에 대한 처치를 받지 않았던 동물 6마리로 이루어진 정상군에서 유사한 표본을 또한 수득한다.
표본을 광학 현미경으로 관찰하여 표본의 CA1 부위에 함유된 잘 성형된 추체 세포(즉, 뉴우런)의 수를 측정하고, 그 부위에서 추체 세포층의 길이를 관측하기 위해 촬영을 한다. 그 다음으로 1㎜당 추체 세포의 수를 계산하고 조사한다.
[실험결과]
저배율 현미경 측정시 CA1 부위의 추체 세포 염색이 정상군의 다른 부위염색과 동일하게 보존되고 있었고, 고배율 현미경 측정시 세포의 형태가 잘 보존되어 있었다. 30㎎/㎏의 약제 A가 투약된 군에서 정상군에서와 거의 동일한 조직적인 영상이 관찰되었다. 저 및 고배율의 현미경 관찰은 정상군의 실험결과와 동일하였으므로 세포가 살아있음을 나타냈다.
대조를 위한 부형체 투여군에서 세포는 융합 세포괴사인 불가역적인 변성을 하게 된다. 각 군의 CA1 부위에서 얻은 1㎜의 추체 세포층에 있는 세포의 수를 분석하니 부형제 투약군에 있는 것에 비하여 30㎎/㎏의 성분A를 투여한 군에서 세포의 추이가 저지되고 있었다. 이것은 약제의 효능을 분명히 나타내는 것이다(표 1). 덧붙여서 정상 대조군에 비하여, 부형제 투여군에서 세포의 수가 감소된다는 것을 알아냈다. 그러나 세포수의 통계학상 중요한 차이는 각 군간에 조사되지 않았으며 세포장애는 저지되었다.
[표 1]
Figure kpo00003
[급성독성]
약 20g의 체중을 갖는 ddN 수컷 생쥐에서 본 발명의 활성성분을 경구투여하고 7일간 관찰한다. 실험결과는 표 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure kpo00004
A : 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올 디히드로클로라이드.
B : 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
C : 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(4-히드록시페닐)에탄올 모노히드로클로라이드.
상기의 약리 실험으로, 일반식(I)의 피페라진 유도체가 펜토바르비탈 유도체와 비슷한 뇌세포 보호활성을 나타내며, 상당히 안전한 약제라는 것이 판명되었다.
더 나아가서, 일반식(I)의 피페라진 유도체는 정상적인 투여량 수준에서 필수적으로 어떤 마비작용도 없었으며 따라서 일반식(I)의 피페라진 유도체는 특별히 나이든 환자들의 뇌경색증이나 뇌출혈로 인한 만발성 신경손상을 감소시키는데 크게 효과적이다. 그러므로 일반식(I)의 피페라진 유도체는 치매를 방지하는데 효과가 있다.
뿐만 아니라, 물에서의 사고, 마취치료상의 사고, 외부상처, 약 등에 의한 일시적인 혈압 저하로부터 발생되는 일시적 치매의 후유증을 미리 방지하기 위해 일반식(I)의 피페라진 유도체를 사용할 수 있다.
일반적으로, 뇌의 치료제는 혈액-뇌장벽(BBB)을 통과해야 한다는 것이 공지되어 있는데 일반식(I)의 피페라진 유도체는 대순환계에 투여함으로써 효과가 있기 때문에 BBB를 쉽게 통과하는 것으로 이해되고 있다.
따라서 본 발명의 활성성분, 즉 일반식(I)의 피페라진 유도체는 경구투여 및 좌약이나 또는 주사 등을 사용한 비경구 투여 등의 일반적인 경로로 투약할 수 있다.
경구투여를 위한 제제형태의 예로는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 시럽이 있고, 비경구 투여를 위한 것으로는 좌약식이나 주사가 있다. 기술적으로 보통 사용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 색소, 희석제 등을 이들 제제의 제조시에 사용할 수 있다. 부형제로는 글루코즈, 락토오즈 및 미세결정 셀룰로오즈가 있고 붕해제에는 녹말 및 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘이 있으며, 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트 및 활석이 있고, 결합제로는 히드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈이 있다.
어른에 대한 주사 투여량은 보통 약 0.1∼100㎎/일, 바람직하게는 약 0.5∼100㎎/일이고, 어른에 대한 경구투여량은 보통 약 1∼1000㎎/일, 바람직하게는 약 5∼1000㎎/일이다. 이들 값은 생리학상 활성 화합물 즉 일반식(I)의 피페라진 유도체의 양에 대한 값으로 나타내진다. 사용량은 환자의 나이나 상태에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명에 대해 좀더 설명해 준다.
[참고예 1]
2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)에탄올
100㎖의 에탄올과 30㎖의 클로로포름의 혼합물에 13.8g(30밀리몰)의 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)에탄올을 용해시키고, 생성된 용액에 빙냉하면서 20여분에 걸쳐 2.27g(60밀리몰)의 수소화붕소나트륨을 가한다. 용액을 2시간동안 실온에서 교반한 후 50㎖의 포화 염화암모늄 수용액 및 100㎖의 물을 가한다. 수득된 용액을 200㎖의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 연속적으로 물 및 포화 염용액으로 세척을 하고 무수황산나트륨 위에서 건조시킨다. 용매는 증류 제거하고 잔류물은 클로로포름-에탄올로부터 재결정화하여 9.70g의 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)에탄올을 백색 결정 생성물로서 수득한다.
수율 : 70%
융점 : 128℃
Figure kpo00005
: 3420, 2940, 2805, 1600, 1485, 1460, 1420, 1270, 1140, 1100, 1020, 1000, 745, 700㎝-1
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 2.2∼3.0(10H, m,
Figure kpo00006
), 3.90(3H, s, OC
Figure kpo00007
), 3.92(3H, s, OCH3), 3.94(3H, s, OC
Figure kpo00008
), 4.21(1H, s, Ph2C
Figure kpo00009
), 4.94(1H, dd, J=8㎐, J=4㎐, C
Figure kpo00010
-OH), 6.5∼7.5(12H, m, 방향족 수소)
분석(C28H34N2O4)
계산치(%) : C ; 72.70, H ; 7.41, N ; 6.06
실측치(%) : C ; 72.48, H ; 7.60, N ; 5.86
2.31g(5밀리몰)의 상기 유리 염기를 가열하면서 231㎖의 아세톤에 용해시킨다. 이 용액에, 아세톤에 용해시킨 10㎖의 1-N HCl을 가하여 2.19g의 2-(4-디페닐메틸피페라지닐)-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)에탄올 모노히드로클로라이드를 백색 결정분말로서 수득한다.
수율 : 82%
융점 : 189℃
Figure kpo00011
: 3250, 2940, 2420, 1600, 1490, 1450, 1420, 1280, 1195, 1095, 1015, 750, 710㎝-1
[참고예 2]
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올을 참고예 1에서와 같은 방법으로 처리한다. 생성물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 에테르로부터 재결정화하여 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올을 수득한다.
수율 : 75%
융점 : 85℃
Figure kpo00012
: 3400, 2820, 1600, 1510, 1450, 1265, 1235, 1140, 1030, 860, 760, 705㎝-1
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 2.2∼2.9(10H, m,
Figure kpo00013
), 3.83(3H, s, OC
Figure kpo00014
), 3.86(3H, s, OC
Figure kpo00015
), 4.21(1H, s, Ph2C
Figure kpo00016
), 4.61(1H, t, J=7㎐, C
Figure kpo00017
OH), 6.7∼7.5(13H, m, 방향족 수소)
분석(C27H32N2O3)
계산치(%) : C ; 74.97, H ; 7.46, N ; 6.48
실측치(%) : C ; 75.19, H ; 7.62, N ; 6.68
상기된 유리염기를 참고예 1에서와 같은 방법으로 그의 염화수소로 전환시키고, 에탄올-에테르로부터 재결정화하여 1-(3,4-디메톡시페닐메틸피페라지닐)에탄올 디히드로클로라이드를 수득한다.
수율 : 74%
융점 : 175℃
Figure kpo00018
: 3360, 2950, 2550, 1600, 1505, 1450, 1260, 1230, 1160, 1140, 1020, 755, 700㎝-1
[실시예 1]
제제예(펠릿)
하기의 성분을 함유하는 1펠릿(220㎎)
활성성분 50㎎
락토오스 100㎎
녹말 50㎎
마그네슘 스테아레이트 5㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 15㎎
[실시예 2]
제제예(캡슐)
350㎎의 하기 성분을 함유하는 1캡슐
활성성분 40㎎
락토오스 200㎎
녹말 70㎎
폴리비닐피롤리돈 5㎎
결정화 셀룰로오스 35㎎
[실시예 3]
제조예(과립)
1g당 하기의 성분을 함유하는 과립
활성 성분 200㎎
락토오스 450㎎
옥수수 녹말 300㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 50㎎
[실시예 4]
제제예(주사)
약 600㎖의 증류수에 2.5g의 활성성분 및 3.5g의 D-만니톨을 교반하면서 용해한다. 생성된 용액에 인산염 완충액을 가하여 용액의 pH값을 4.0∼5.5로 조정하고, 증류수를 가하여 1000㎖의 용액으로 만든다. 용액을 여가하고, 통상적인 방법에 따라 각 앰플당 4㎖의 양으로 앰플을 채운다.
[실시예 5]
제제예(주사)
실시예 4에서와 같은 방법으로 제제하고 여과하여 만든 1000㎖의 용액을 바이알에 채워 통상적인 방법에 따라 동결 건조시킨다.
[실시예 6]
제제예(주사)
약 600㎖의 증류수에 0.3g의 활성성분 및 8.7g의 NaCl을 교반하면서 용해한다. 생성된 용액에 인산염 완충액을 가하여 용액의 pH값을 4.0∼5.5로 조정한다. 증류수를 가하여 1000㎖의 용액을 만들고 여가시켜 앰플에 채운다.
[실시예 7]
제제예(주사)
실시예 6에서와 같은 방법으로 제조하고 여과하여 만든 1000㎖의 용액을 바이알에 채워 통상적인 방법에 따라 동결건조시킨다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식을 갖는 피페라진 유도체를 활성성분으로서 함유하는 뇌에서 국소 빈혈로 발생하는 만발성 뉴우런 손상 억제용 의약 조성물.
    Figure kpo00019
    (상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬기이고, R2는 히드록시, 아르알킬옥시기, 1∼5개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기 또는 3∼5개의 탄소원자를 갖는 저급 알케닐옥시기이며, R3은 수소, 아르알킬옥시기, 1∼5개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기 또는 3∼5개의 탄소원자를 갖는 저급 알케닐옥시기이고, R4는 수소 또는 1∼5개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기이다).
  2. 제1항에 있어서, 활성성분이 1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-디페닐메틸피페라지닐)에탄올인 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 피페라진 유도체가 의약적으로 수용가능한 산과의 염형태인 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 펠릿, 캡슐, 과립 또는 주사제의 형태인 의약 조성물.
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