KR20010012985A - 방향족 술폰산의 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:
6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤과 염 형성제와의 염에 관한 것으로, 상기 염 형성제는 방향족 술폰산이다. 개시된 염, 바람직하게는 베실레이트는 바람직한 특성을 갖고 있다. 따라서, 상기 염은 데포 주사 제제에 사용하기 적합하도록 요구되는 불용성 및 결정화도를 갖는다.
Description
이러한 염은 알려져 있다. 따라서, 예를 들면 상기 화합물(Org 5222)의 말레이트 뿐만 아니라 이것의 제조 방법은 본 명세서에서 그 개시 내용을 참고 인용하고 있는 미국 특허 제4,145,434호에 설명되어 있다.
상기 화합물은 CNS 억제 활성, 항히스타민 활성 및 항세로토닌 활성을 가지고 있는 것으로 설명되고 있다.
트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤의 약리학적 프로필, 즉 지원자 및 정신 분열 환자에 있어서 상기 약물의 속도론 및 물질 대사 뿐만 아니라 제1 안전성 및 효능 연구는 데 보에 등의 문헌[Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123]에 설명되어 있다. 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤(Z)-2-부텐디오네이트(1:1)인 Org 5222는 잠재적인 항정신병 활성을 갖는 매우 효과적인 도파민 및 세로토닌 길항 물질 그리고 항히스타민제인 것으로 입증되고 있다.
상기 화합물의 효용성을 살펴 볼 때, 상기 화합물은 모든 유형의 약학 조성물, 특히 정신 질환 환자에 투여할 경우 유용한 약학 조성물 내에 혼입시키는 것이 바람직하다. 이들 정신 질환은 그 특성이 다양하기 때문에, 이들 질환의 환자들은 약물을 복용하는 것을 종종 거부하거나, 예를 들어 무관심의 결과로서 약물을 복용하는 것을 단순히 잊어버리는 경향이 있다. 이러한 점에 비추어 볼 때, 상기와 같은 화합물은 데포 제제의 형태, 즉 장시간(예, 수 주) 동안에 충분할 정도 용량의 약물을 함유하고, 서방형 방출 방식에 의해 중추 신경계에서 그것의 목적하는 기능을 수행하는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것이 매우 바람직하다.
그러나, 공지된 화합물은 그러한 데포 제제에 그다지 적합하지 않다. 이러한 용도에 요구되는 주요 필수 요건은 상기 화합물이 결정질(그렇지 않을 경우, 상기 화합물은 특정한 시점에서 생물학적으로 요구되는 화합물의 양을 예측할 수 없다는 점에 기인하여 준안정성을 띠게 된다)이어야 하고, 수 용해도가 낮아야 한다는 것이다. 후자의 요건은 서방형 방출을 달성하는 데 있다. 예를 들어, 결정질인 말레이트[(Z)-2-부텐디오네이트 Org 5222]는 용해도가 3 mg/ml(21℃)인데, 이는 서방형 방출을 의도한 보다 많은 투여량이 환자의 혈중에 즉각적으로 흡수된다는 것을 의미한다. 상기 화합물의 유리 염기(Org 33254)는 0.1 mg/ml 미만의 비교적 낮은 용해도를 갖고 있으나, 불안정하다. 파모에이트(Org 33388)는 비결정질이고, 헤미파모네이트(Org 39058)는 비결정질 물질과 결정질 물질의 혼합물이다. 또한, 이들 물질의 융점은 너무 낮지 않는 것이 바람직한데(80℃ 이상인 것이 바람직함), 왜냐하면 융점이 너무 낮을 경우에는 정제 또는 과립제를 제조할 때 온도에 기인한 문제점들이 유발될 수 있기 때문이다.
해당 기술 분야에서는 미립자 염의 화학종이 모체 화합물의 작용에 어떠한 영향을 미치는 지를 예측할 수 있는 확실한 방법이 전혀 존재하지 않았음을 오랫동안 인지하고 있었다{문헌[J.Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977] 참조}. 그러므로, 염 형성제는 실험적으로 선택하는 것이 일반적이고, 또한 문헌[International Journal of Pharmaceutics, 33(1986) 201-217]에서도, 특히 흡습성, 안정성 및 용해도와 같은 특성을 고려하여 염 형성제를 미리 선택한다는 것은 어렵다는 것을 인지하였다.
본 발명은 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:
6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤 화합물과 염 형성제와의 염에 관한 것이다.
상기와 같은 사실은 본 발명의 화합물에도 적용되며, 더구나 본 발명에서는 결정화도까지 요구되므로 더욱 그러하다. 본 발명의 목적은 실질적으로 불수용성이고 결정질인 약물을 유도하는 상기 화합물을 위한 염 형성제를 선택하는 데 있다.
본 발명에 따라 선택된 염 형성제는 방향족 술폰산이다.
원칙상, 약학적으로 허용 가능한 방향족 술폰산이면 모두 적합하지만, 일부 방향족 부위가 특히 바람직하다. 따라서, 방향족 부위는 단일 페닐 고리를 갖는 유형이 유리할 수 있는데, 이러한 유형의 바람직한 산은 벤젠 술폰산 및 톨루엔 술폰산이고, 본 발명의 바람직한 염은 베실레이트 및 토실레이트이다. 대안으로, 방향족 부위는 비치환되는 것이 유리할 수 있다(물론 술폰산기는 제외함). 이러한 측면에서, 본 발명의 바람직한 염이 베실레이트이고, 산으로서 나프탈렌 술폰산을 사용해도 상응하는 나프실레이트가 형성된다. 그러나, 본 발명의 가장 바람직한 염은 베실레이트이다.
본 발명의 염은 미국 특허 제4,145,434호에 설명된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤 화합물의 제조 방법은 상기 문헌을 참조한다. 원하는 염을 얻기 위해서는 상기 화합물을 에탄올과 같은 적당한 용매 중에 용해시킨 후, 바람직하게는 상기 용매 또는 상기 화합물에 대한 용매와 혼화성이 있는 임의의 용매 중의 적당한 방향족 술폰산 용액과 혼합시킨다. 이어서, 이 혼합물을, 본 발명에 따른 해당 염이 결정화(자발적으로 발생)되기에 충분한 시간 동안 방치한다. 필요한 경우, 얻어진 결정에 대해 통상적인 세정 단계, 건조 단계 및/또는 정제 단계, 예를 들면 재결정화 단계와 연이은 건조 단계를 더 수행할 수 있다.
알려진 말레이트와 같이, 본 발명의 화합물은 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤로 치료 가능한 모든 질환을 가진 사람을 비롯한 포유 동물을 치료하는데 유용하다. 상기 질환들로는 정신 질환, 예를 들면 긴장, 흥분, 불안, 정신병 및 정신 분열증을 들 수 있다. 또한, 상기 조성물은 항도파민, 항히스타민 및 항세로토닌 관련된 질환에도 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 염은 그 자체가 약물로서 유용성을 갖고 있으며, 임의의 형태로 투여할 수 있지만, WO 95/23600호에서 설명한 바와 같이 경구 투여시에는 심장 독성 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, WO 95/23600호에 설명한 바와 같이, 다른 투여 형태, 예를 들면 피하내 투여, 주사, 또는 설하 또는 협측용 약학 조성물의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
이와 같이 본 발명의 염을 함유하는 모든 약학 조성물의 단일 투여 형태는 활성 성분으로서 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3
:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤의 단일 투여 단위를 포함한다. 투여 단위는 활성 성분을 0.005 mg 내지 15 mg 함유할 수 있다. 투여 단위는 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤을 약
0.03 mg 내지 0.50 mg으로 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 임의의 적당한 담체 물질을 사용할 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 보조제를 첨가할 수도 있다. 이러한 담체 및 보조제와 같이 약학적으로 허용 가능한 모든 부형제는 당업자에게 알려져 있으므로, 본 명세서에서는 더 이상 설명을 할 필요가 없다.
본 발명의 결과로서, 본 발명의 염은 데포 주사제, 즉 단일 투여 형태보다 많은 투여량의 주사제에 의해 투여하는 것이 바람직하며 유일하게 가능하다. 이와 같은 제제의 전형적인 투여량은 활성 성분을 10∼40 mg 포함한다. 가장 간단한 형태로서 본 발명의 데포 제제는 담체로서 물을 포함할 수 있는데, 이 염의 낮은 수 용해도는 이것을 용해시키는 것보다 분산시키는 것이 바람직할 수 있게 해준다. 안정한 분산액을 용이하게 제조하기 위해서는, 통상적인 보조제, 예를 들면 트윈(계면활성제), 프로필렌 글리콜, 레시틴 등을 사용할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 다른 담체, 예를 들면 카르복실메틸 셀룰로오스, 겔라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 또는 기타 공지된 부형제도 적당하게 사용할 수 있다. 데포 제제에 대한 기술적 배경에 대해서는, 레이베르만, 리거, 벤커 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System, Volume 2]을 참고할 수 있다.
이하 실시예들을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1
에탄올 15 ml 중의 벤젠 술폰산 940 mg 용액을, 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤 1.7 g 용액에 첨가하였다. 결정화가 발생하였으며, 얻어진 결정을 수집하고 끓는 에탄올 75 ml로 재결정화시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 결정을 수집하고, 진공 하에 염화칼슘 및 수산화칼륨으로 건조시켰다. 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤 벤젠 술포네이트(베실레이트)의 생성량은 1.9 g(72%)이었다. 이러한 염은 융점이 227.8℃이고, 수 용해도가 20℃에서 ≪ 1 mg/ml로 측정되었다.
비교예
약물에 대하여 염 형성제로서 그 적합성이 모두 공지되어 있는 다수의 다른 산들을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
| 염 | 형태 | 융점(℃) | 수 용해도(mg/ml) |
| 말레이트 | 결정질 | 141∼145 | 3 |
| 푸마레이트 | 결정질 | 185.5∼187 | 1 |
| 1-히드록시 나프토에이트 | 미결정화 | - | - |
| 팔미테이트 | 미결정화 | - | - |
| 파모에이트 | 비결정질 | 230∼240 | ＜0.35 |
| 헤미파모에이트 | 비결정질/결정질 | 167∼168 | ＜0.25 |
| 벤조에이트 | 미결정화 | - | - |
| 2-히드록시벤조에이트 | 미결정화 | - | - |
| 4-아세틸 아미노 벤조에이트 | 미결정화 | - | - |
| 3-히드록시-2-나프토에이트 | 미결정화 | - | - |
| 2-메톡시 페닐 아세테이트 | 미결정화 | - | - |
분명하게, 본 발명의 방향족 술포네이트는, 결정질이고, 높은 융점을 갖고 있으며, 불수용성을 유지하기 위한 낮은 수 용해도를 나타내는 소정의 특성을 모두 가진다는 점에서 예외적이다.
실시예 2
벤젠 술폰산을 톨루엔-4-술폰산으로 대체하여 실험 1의 절차를 반복하였다. 이로써, 상응하는 톨루엔 술포네이트(토실레이트)를 얻었다.
실시예 3
벤젠 술폰산을 나프탈렌-1-술폰산 및 나프탈렌-2-술폰산으로 대체하여 실험 1의 절차를 반복하였다. 이로써, 상응하는 나프탈렌 술포네이트(나프실레이트)를 얻었다.
Claims (10)
- 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤과 형 형성제와의 염으로서, 상기 염 형성제가 방향족 술폰산인 것을 특징으로 하는 염.
- 제1항에 있어서, 방향족 술폰산의 방향족 부위가 단일 페닐 고리인 것을 특징으로 하는 염.
- 제2항에 있어서, 토실레이트 또는 베실레이트인 것을 특징으로 하는 염.
- 제1항에 있어서, 방향족 술폰산의 방향족 부위가 비치환된 것임을 특징으로 하는 염.
- 제4항에 있어서, 나프실레이트 또는 베실레이트인 것을 특징으로 하는 염.
- 약물로서 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤의 방향족 술포네이트.
- 약물로서 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤 베실레이트.
- 의약적 활성 화합물로서 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 염은 방향족 술포네이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 방향족 술포네이트가 토실레이트, 베실레이트, 나프실레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 트란스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥스에피노[4,5-c]피롤의 방향족 술포네이트 및 데포 주사 제제에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 데포 주사 제제.
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