KR100476606B1 - 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 단일 결정질 형태인 (2S,3S)-N-(2-메톡시-5-t-부틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민 시트레이트(시트레이트 일수화물) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 구토 치료를 위한 제제화시에 이로운 안정성을 가지는 시트레이트 일수화물의 다형성 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 이 제약 조성물의 투여는 즉시 방출하는 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐, 또는 정맥주사 형태에 의한다.

Description

결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의 다형체 및 그의 제약 조성물 {Polymorphs of a Crystalline Azabicyclo(2,2,2)Octan-3-Amine Citrate and Their Pharmaceutical Compositions}

본 발명은 하기 화학식의 무수 (2S,3S)-N-(2-메톡시-5-t-부틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민 시트레이트 일수화물 염, 그의 단일 결정질 다형성 형태 A 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서 구토 치료를 위한 중추신경계 활성 NK-1 수용체 길항제에 관한 것이다. 본원에서 치료는 예방 및 치료로 정의된다.

그 내용이 모두 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,393,762호 및 미국 출원 제08/816,016호는 NK-1 수용체 길항제를 사용하는 약제학적 조성물과 구토 치료법을 기재하고 있다. 시트레이트 일수화물은 5℃에서 조차 불안정한 벤조에이트와 같은 기타 염 형태보다 탁월하게 향상된 안정성을 가진다. 메실레이트 형태는 조해성이다.

<발명의 요약>

본 발명은 (2S,3S)-N-(2-메톡시-5-t-부틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민의 시트레이트 일수화물에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시트레이트 일수화물은 안정한 결정질 비흡습성 단일 형태이다. 결정질 특성은 판상이고 하기 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다.

시트레이트 일수화물
피크 번호	1	2	3	4	5	6	7
d 스페이스	13.28	7.70	7.45	6.34	5.33	5.06	4.40

결정질 시트레이트 일수화물 염은 비흡습성이고, 약 116℃에서 물이 유실(휘발)되고 약 152.7℃에서 용융 개시하는 것으로 특성화된다. 무수 시트레이트는 물 중에서 일수화물로 전환되었다.

중추신경계 활성 NK-1 수용체 길항제 활성을 갖는 약제학적 조성물은 구토 치료 유효량의 다형성 형태 A와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 구토 치료 방법은 구토 치료가 필요한 대상에게 화합물의 다형성 형태를 구토 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.

(2S,3S)-N-(2-메톡시-5-t-부틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민 시트레이트 일수화물 염의 다형성 형태 A의 제조 방법은 시트르산을 아세톤 중의 유리 염기 용액에 가하는 것을 포함한다. 고체를 약 2시간 동안 용해하였다. 투명한 용액을 여과하고 밤새 교반하였다. 여과된 이소프로필 에테르를 가하고 여과된 물을 가하였다. 생성된 혼합물을 결정화가 시작 될 때까지 주위 온도에서 교반하고 약 16시간 동안 과립화시켰다. 백색 결정질 형태를 여과하여 수거하고, 약 45℃에서 진공하에 질소 퍼징과 함께 약 24시간 동안 건조시켰다.

결정질 시트레이트 일수화물 다형성 형태 A의 제조 방법은 아세톤(7.85L) 중 유리 염기(785mg)의 용액에 1.1 당량의 시트르산(무수, 99.5+%, 353.9mg)을 가하는 것을 포함한다. 약 2시간 동안 고체를 용해한 후, 투명한 용액을 여과하고 밤새 교반하여, 여과된 이소프로필 에테르(7.85L)를 가한 다음, 다시 여과된 물(334ml)를 가하였다. 생성된 혼합물을 결정화가 시작될 때까지 주위 온도에서 교반하고 추가로 16시간 동안 과립화시켰다. 형성된 백색 결정질 염을 여과하여 수거하고 45℃에서 진공하에 질소 퍼징과 함께 24시간 동안 건조시켜 생성물 (992mg, 89.9% 수율)을 수득하였다. 생성된 시트레이트 일수화물 염의 다형성 형태를 PLM, X-선 분말 회절, 양성자 NMR, 칼 피셔(Karl Fisher), DSC 및 원소 분석을 통하여 특성화하였다. X-선 분말 회절과 PLM은 생성물이 결정질임을 나타냈다. 나타난 결정질 특성은 판상이었다. X-선 분말 회절에 의해 관찰된 최강의 반사, d 스페이스는 13.280, 7.702, 7.446, 6.337, 5.332, 5.057 및 4.398Å이었다. 결정체는 116℃에서 물의 유실(휘발)을, 152.7℃에서 분해와 함께 용융 개시를 나타냈다. 조해도 측정은 2.52%(중량/중량)의 물이 90% RH에서 흡수되었음을 보였다. 칼 피셔 분석은 2.7%의 물(2.66% 이론치)의 존재가 일수화물이 합성되었음을 입증하였다. 원소 분석은 합성된 염의 순도를 확인하였다.

물 중의 무수 시트레이트의 슬러리화는 건조 조건, 예를 들면 45℃에서 진공하에 그의 물을 유실하지 않는 결정질 일수화물을 생산한다.

시트레이트 일수화물의 약제학적 조성물의 유효 용량은 의도한 투여 경로, 증상, 치료할 증상, 및 대상의 나이와 체중과 같은 기타 인자에 따라 변한다. 하기 투여량의 범위에서 용어 "mg A"는 일수화물의 밀리그람을 나타낸다. 경구 투여에 권장되는 용량은 1회 또는 분할 투여량으로 5 내지 300mg A/일, 바람직하게는 40 내지 200mg A/일, 더 바람직하게는 40 내지 80 mg A/일이다. 환약 또는 정제와 같은 경구 투여 형태로 경구 투여에 권장되는 용량은 2.5 내지 160 mg A/일, 바람직하게는 5 내지 80 mg A/일이다. 또한 정맥주사로 투여할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 방법과 화합물을 설명한다. 하지만, 본 발명이 특정 실시예에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다.

실시예 1

결정질 시트레이트 일수화물의 제조

유리 염기 47g을 이소프로필 에테르 470ml 중에 주위 조건하에 현탁하였다. 생성된 얇은 백색 슬러리에 무수 시트르산 21.42g을 실온에서 가하였다. 이 슬러리를 이어서 물 150ml에 18시간 동안 현탁시켜 일수화물로 전환시키기는데 사용하였다. 슬러리를 여과하여 백색 결정질 고체를 수득하였다. X-선 배열은 화합물이 시트레이트 일수화물임을 확증하는 것으로 나타났다.

Claims (10)

1. 하기 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 안정한 다형성 형태 A인, 하기 화학식의 (2S,3S)-N-(2-메톡시-5-t-부틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민 시트레이트 일수화물의 결정질 형태.

   피크 번호 1 2 3 4 5 6 7 d 스페이스 13.28 7.70 7.45 6.34 5.33 5.06 4.40
2. 제1항에 있어서, 결정질 특성이 판상인 시트레이트 일수화물 다형성 형태.
3. 제1항에 있어서, 시트레이트 일수화물이 비흡습성인 시트레이트 일수화물 다형성 형태.
4. 제1항에 있어서, 휘발이 약 116℃에서 일어나는 시트레이트 일수화물 다형성 형태.
5. 제1항에 있어서, 용융 개시가 약 152.7℃에서 일어나는 시트레이트 일수화물 다형성 형태.
6. 구토 치료 유효량의 제1항에 따른 다형성 형태와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구토 치료용 제약 조성물.
7. 구토 치료의 필요가 있는 인간을 제외한 포유동물에게 제1항에 따른 화합물의 다형성 형태 A의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 구토의 치료 방법
8. 시트르산을 아세톤 중 유리 염기의 용액에 가하는 단계, 고체를 약 2시간 동안 용해하는 단계, 여과 및 투명한 용액을 밤새 교반하는 단계, 여과된 이스프로필 에테르를 가한 다음 여과된 물을 가하는 단계, 생성된 혼합물을 결정화가 시작될 때까지 주위 온도에서 교반하고 약 16시간 동안 과립화시키는 단계, 및 여과하여 형성된 백색 결정질 염의 수거 후, 약 45℃에서 진공하에 질소 퍼징과 함께 약 24시간 동안 건조하는 단계를 포함하는, (2S,3S)-N-(2-메톡시-5-t-부틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민 시트레이트 일수화물 염의 결정질 다형성 형태의 제조 방법.
9. 제8항에 있어서, 슬러리화 단계를 주위 조건에서 약 1.5 내지 72시간 동안 이소프로필 에테르, 이소프로필 알콜 및 물 중에서, 과립화로 수행하는 방법.
10. 제8항에 있어서, 시트르산이 99.5%를 초과하는 무수 상태인 방법.